CZ42495A3 - DERIVATIVES OF IMIDAZO/1,2-a/PYRIDINE AS SUCH AND FOR SUPPRESSION OF DISEASES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED THEREON AND PROCESS OF THEIR PREPARATION - Google Patents

Description

Deriváty imidazo[ 1,2-a]pyridinu, jako takové—a-pr-o- po.tla č o4 vání chorob, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů imidazo[1,2-aJpyridinu, jako takových a pro potlačování chorob, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Výše uvedené deriváty jsou účinné jako antagonisty receptoru adheze.

Dosavadní stav techniky

Sloučeninám podle vynálezu se svými účinky podobají sloučeniny popsané v EP-A1-0 381 033, jejich základní struktura je však jiná.

Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové sloučeniny, kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Předmětem vynalezu jsou deriváty ir.ičizr[l, Ξ-aJpyridinu obecného vzorce I

jakož i odpovídající deriváty 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a Jpyridinu, kde

R

R' představuje zbytek obecného vzorce Q nebo COX;

představuje zbytek obecného vzorce Q, pokud R představuje zbytek vzorce COX, nebo R' předstazbytek obecného vzorce COX, pokud R představuje q;

představuje zbytek N0₂, NH₂, CN, csnh₂, C(=NH)S-A, C(=NH)NHOH, c(=NH)-NH₂, CH₂-NH₂, Cíí₂Níí-C(=NH)-nk₂ , NH-CC=NH)-NH₂, CH₂NHCO-alk-NH₂, CH₂NHCO-Ar-C(=NH)NH₂ CH₂NHCO-Ar-CH₂-NH₂ nebo D, představuje zbytek obecného vzorce

r>-w

V · « představuje zbytek OH, OA,

N-R^{3 neb0}

AS, AS-AS’, .4 nr

N-(CH₂)_n.

AS nebo AS' každý navzájem nezáv'sle předst?.vvja zbynak aminokyseliny zvolené - jubcru zahrnujícího Ala, 0-Ala, Arg, Asn, Asp, G_n, C-lu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzyl-Gly, N-fenethyl-Gly, N-benzyl-0-Ala, N-mefhyl-p-Ala ^a N-fenethvl— 6—Ala , přičemž volná aminoskupina nebo karboxylová skupina je také popřípadě chráněna o sobě známou chránící skupinou,

R“ představuje hydroxyskupinu, A nebo Ar,

R³ představuje “(CH₂)_m-COOR⁵,

R⁴ představuje skupinu -(CH₂)_p-COOR⁵ nebo

-(CH₂) -0-(CH₂)_r-COOR⁵,

R⁵ představuje atom vodíku nebo A, m představuje číslo 1, 2 nebo 3, n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, p představuje číslo 0, 1 nebo 2, q představuje číslo 0 nebo 1, r představuje číslo 1 nebo 2,

A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-alk- představuje alkylenskupinu s l až 6 atomy uhlíku, a

Ar představuje fenylenskupinu, jakož i jejich fyziologicky vhodné soli a/nebo solváty,

Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich solváty a soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti, současně s dobrou snásítelností, Tyto sloučeniny zejména inhibují vazbu fibrinop--nu, f ibror.ektinu a vazbu Wíllebrandcva faktoru na receptar fibrinocenu krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), jakož i vazbu těchto látek a dalších adhesivních proteinů, jako je vitronektin, kolagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu buněk různého typu. Tyto sloučeniny tedy ovlivňují vzájemné působení typu buňka - buňka a buňka - matrice. Zabraňují zejména vzniku thrombů z krevních destiček a může se jich proto používat pro léčbu thrombos, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerosy. Tyto sloučeniny mají dále účinek na nádorové buňky v tom, že inhibují jejich metastázy. Proto se jich také může používat jako protinádorových prostředků.

Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí pro profylaxi a léčbu osteolytických onemocnění, zejména osteoporosy, antiogenese a restenosy po angioplastice.

Sloučeniny podle vynálezu kromě toho vykazují anti mikrobiální účinek a mohou se používat při všech druzích léčby a zákroků, při nichž se musí zabránit mikrobiologické mu napadení.

Vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat způsoby, které jsou popsány v EF-A1-0 462 360. Inhibici vazby fibrinogenu na receptor fibrinogenu je možno prokázat způsobem, který je popsán v EP-A1-0 381 033. Inhibiční účinek na agregaci thrombocytů je možno prokázat metodou in vitro způsobem popsaným v Born, Nátuře, 4832, strana 927 až 929 (1962). Inhibici vzájemného působení receptoru β-j-integrinu a vhodných ligandu je možno prokázat způsobem popsaným v J. W. Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990).

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů imidazo[1,2-a]pyridinu obecného vzorce I a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se ze svých funkčních hydrogenolytickéhc na obecného vzorce I uvolní z některého srivátú působením sclvolytíckého nebo nif j.a neoo se

b) sloučenina obecného vzorce II co-ch₂y (II) kde

R' má shora uvedený význam a

Y představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nebo hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s derivátem pyridinu obecného vzorce III

nh₂ kde R má shora uvedený význam, nebo se

c) zbytek R a/nebo R' převede na jiný zbytek R a/nebo R¹ tak, že se

- zmýdelní ester obecného vzorce I, nebo

- karboxylové kyselina obecného vzorce

I esterifikuje, převede na amid nebo se za podmínek peptidové syntézy zkondenzuje ξ aminokyselinou nebo dipeptidem, nebo se

- nitroskupina a/nebo nitrilová skupina katalyticky hydrogenuje, nebo se

- nitrilová skupina adiční reakcí s amoniakem převede na skupinu Cí^NHj-NHj, nebo se

- nitrilová skupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo se

- thiokarbamoylskupina převede na methylsulfimidoskupinu, nebo se

- methylsulfimidoskupina převede na amidinovou skupinu, nebo se

- nitrilová skupina převede adiční reakcí s hydroxylaminem na skupinu C(=NH)-NHOH, nebo se

- skupina C(=NH)-říHOH převede na amidinovu skupinu nebo se

- skupina CH₂NH2 převede na alkanoylaminomethylskupinu, nebo se

- 1,2,4-oxadiazolová nebo 1,2,4-oxadiazolinonová skupina převede na amidinovou skupinu, a/nebo se

d) sloučenina obecného vzorce I působením kyseliny nebo báze převede na svou sůl.

Zkratky zbytků aminokyselin, které jsou uvedeny v předcházejícím nebo následujícím popisu, znamenají tyto zbytky:

Ala β-Ala

Arg

Asn

Asp

Asp (0 But)

Gin

Glu

Gly

Leu

Lys

Orn

Phe

Pro alanin β-alanin arginin asparagin kyselina asparagová β-butylester kyseliny asparagové glutamín kyselina glutamová glycin leucin lysin ornithin fenylalanin prolin

Sar sarkosin (N-methylglycin)

Ser serin

Thr threonin

Tyr tyrosin

Val valin

Další zkratky mají tyto významy:

Boc terč.butoxykarbonyl

CBZ benzyloxykarbonyl

DCCI dicyklohexylkarbodiimid

DMF dimethylformamid

EDCI hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu

Et ethyl

Me methyl

OMe methylester

OEt ethylester

TFA kyselina trifluoroctová

Zbytky R a R' uvedené v předchozím a následujícím textu mají význam uvedený u obecného vzorce I. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centrum, mohou se vyskytovat ve více enantiomerních formách. Všechny tyto formy a jejich směsi, zejména racenáty, spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

V předchozím i následujícím textu skupiny A mají 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Jednotlivě skupiny A představují přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč. butyl, dále též pentyl, 1-, 2- nebo 3-raethylbutyl, 1,1-, 1,2 nebo 2,2-dimethylpropyl, l-ethylpropyl, ‘nexyl, 1-, 2- nebo 3-methylpentyl.

X představuje přednostně zbytek -OH, -OCH^, -O-CH₂“CH₃-, 4-karboxypiperidino, 4-karboxymethoxypiperidino, 4-karboxymethylpiperazino-, 4-karboxyethylpiperazino-, nebo zvláště přednostně zbytek aminokyseliny nebo dipeptidu, který je amidovou vazbou spojen s karbonylskupinou. Pokud X představuje zbytek aminokyseliny nebo dipeptidu, pak představuje zvláště přednostně Ala, β-Ala, Gly, Arg, jakož i β-Ala-Asp nebo Sar.

Skupina Q představuje přednostně zbytek -NH₂,

-Cf-ΝΗΪ-NK. . -ΓΗ_-ΝΗ_ WU-fn-a1V-WW. -(Ή -ΜΗ-ΓΛ-ϊν, ....— ........2' ^-“2 —

-C(=NH)-NH₂, -CH₂NH-CO-alk-C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH-CO-Ar-CH₂-NH₂ N0₂ nebo CN. Kromě toho Q dále přednostně představuje zbytek -C(=NH)-S-A, -CSNH₂ nebo -C(=NH)-NHOH.

Zbytek Ar představuje přednostně fenylen, který je přednostně v poloze 1 nebo 4 vázán k jinému zbytku.

Skupina ”-aik-^:: představuje aikyien ε i až 5 atomy uhlíku, zvláště přednostně -CH₂-, “(CH₂)2~/ -CH(CH₃)-, —(CH₂)₃-, —(CH₂)₄- nebo -(CH₂)^—.

Parametry man mají přednostně hodnotu 1, dále však také 2 nebo 3. Proměnna p mi přednostně hodnotu o neb? 1, zatímco q a r mají hodnotu přednostně 1.

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, v nichž alespoň jeden z uvedených zbytků, skupin a/nebo parametrů má některý z výše uvedených přednostních významů. Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce la a Ib, které odpovídají obecnému vzorci i, přičemž však v obecném vzorci Ia R představuje zbytek Q a R' zbytek COX;

v obecném vzorci Ib R představuje zbytek COX a R' zbytek Q.

Přednost se dává sloučeninám obecných vzorců Iaa až lan, které odpovídají obecnému vzorci Ia, přičemž však navíc v obecném vzorci Iaa Q představuje zbytek C(=NH)-NH₂;

v obecném vzorci Iab Q představuje zbytek C(=NH)-S-A;

v obecném vzorci Iac Q představuje zbytek CSNH₂?

v obecném vzorci lad Q představuje zbytek CN;

v obecném vzorci lae Q představuje zbytek CH₂-NH₂;

v obecném vzorci laf Q představuje zbytek CH₂-NH₂, kde skupina NH₂ je substituována chránící skupinou aminoskupiny;

v obecném vzorci Iag Q představuje zbytek N0₂ nebo NH₂;

v obecném vzorci lah Q představuje zbytek CH₂-NH-CO-alk-NH₂, přičemž zbytek -alk- má řetězec přímý nebo rozvětvený;

v obecném vzorci Iai Q představuje zbytek obecného vzorce CH₂-NH-CO—<^-C(=NH)NH₂ v obecném vzorci laj Q přečsza.uje zbytek czecného vzorce ch₂-nh-co—θ— ch₂nh₂ v obecném vzorci lak X představuje zbytek β-Ala nebo β-Al-Asp, přičemž volná skupiny kyseliny aminokyselinového zbytku je popřípadě zároveň esterifikována;

v obecném vzorci Ial X představuje zbytek OH nebo OA;

v obecném vzorci lam X představuje piperidinový nebo piperazinový zbytek substituovaný v poloze 4;

v obecném vzorci lan X představuje zbytek obecného vzorce

_z ⁿ-(CH₂)„.

kde R⁴ představuje skupinu COOH.

Dále se dává přednost sloučeninám obecných vzorců Iba až Ibf, které odpovídají obecnému vzorci Ib, přičemž však navíc v obecném vzorci Iba Q představuje zbytek C(=NH)-NH₂;

v obecném vzorci Ibb Q představuje zbytek C(=NH)-SA nebo CSNH₂;

v obecném vzorci lbe Q představuje zbytek CN, NH₂, N0₂, C(=NH)-NHOH nebo zbytek vzorce

v obecném vzorci Ibd X představuje zbytek Ala, β-Ala, β-Ala-Arg nebo některý z těchto zbytku aminokyseliny nebo dipeptidu, který je esterif i'·'' ván v c-terminální poloze;

v obecném vzorci lbe X představuje skupinu obecného vzorce kde R⁴ představuje přednostně zbytek cuuh nebo COúA a v obecném vzorci Ibf X představuje zbytek OH nebo OA.

Dále se dává přednost sloučeninám, které odpovídají obecným vzorcům Iaa až lan, popřípadě Iba až Ibf, v nichž je však imidazopyridinová skupina nahrazena 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-aJpyridinovou skupinou.

V souladu s tím do rozsahu vynálezu také spadají všechny sloučeniny podle vynálezu, jejichž aminoskupina je chráněna o sobě známou chránící skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se obecně mohou vyrábět o sobě známými způsoby, které jsou známy a popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; a dále v J. March, Adv. Org. Chem., 3. vyd. (1985), J. Wiley & Sons), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se také může použít o sobě známých variantních postupů, které zde nejsou blíže zmíněny.

Výchozí látky je možno, pokud je to žádoucí, vytvářet také in sítu tak, že se neizolují z reakčni směsi, nýbrž se jich ihned používá na reakci, kterou vznikají sloučeniny obecného vzorce I.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I je možno získat uvolněním z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou r.ebo též hydrogenolýzou.

Přednostními výchozími látkami pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo jedné nebo více volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, vázaného k atomu dusíku, nesou chránící skupinu aminoskupiny, zejména pak takové sloučeniny, které místo skupiny HN nesou skupinu obecného vzorce R'-N-, kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny a/nebo takové sloučeniny, které místo vodíkového atomu hydroxylové skupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, například takové sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo skupiny obecného vzorce -COOH nesou skupinu obecného vzorce -COOR, kde R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny.

V molekule výchozí látky může být také přítomno více stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin. Pokud se přítomné chránící skupiny od sebe liší, je možné je v mnoha případech odštěpovat selektivně.

Výraz chránící skupina aminoskupiny je všeobecně známý a používá se ho pro skupiny, které se hodí k ochraně (blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi a které jsou však snadno odštěpitelné poté, co požadovaná chemická reakce na jiném místě molekuly proběhla. Jako typické skupiny tohoto typu je zejména možno uvést nesubstituované nebo substituované acylové skupiny, arýlové skupiny [například 2,4-dínitrofenylskupinu (DNP)], aralkoxymethylskupiny [například benzylcxymethylskupinu (BOM)] a aralkylskupiny (například her...ylskupir.u, 4-nitrober.zylskupinu a trifenylmethylskupinu) . Vzhledem k ternu, že cr.ri.n?'.''', skupiny aminoskupiny se po požadované reakci (nebo s&kven „kcí) odštěpují, nejsou jejicn druh a velikost obvykle . _^.<é. Přednost se však dává skupinám, které obsahují 1 až 20, zejména l až 8 atomů uhlíku. Pojmu acylskupina se v sonvisins-Κ ςρ způsobem podle vvnálezu používá v nejširším slova smyslu. Tento pojem zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin nebo též sulfonových kyselin, jakož i zejména alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové skupiny. Jako příklady takových acylskupin je možno uvést alkanoylskupiny, jako je acetyl, propionyl a butyryl; aralkanoylskupiny, jako je fenylacetyl; aroylskupiny, jako je benzoyl nebo toluyl; aryloxyalkanoylskupiny, jako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonylskupiny, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny, jako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC). Přednostními chránícími skupinami aminoskupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.

Výraz chránící skupina hydroxyskupiny je rovněž všeobecně známý a používá se ho pro označování skupin, které se hodí k ochraně (blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi a které jsou však snadno odštépitelné poté, co požadovaná chemická reakce na jiném místě molekuly proběhla. Jako typické skupiny tohoto typu je zejména možno uvést nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, aralkylové skupiny nebo acylové skupiny a dále též alkylskupiny. Vzhledem k tomu, že chránící skupiny hydroxyskupiny se po požadované reakci (nebo sekvenci reakcí) opět odštěpují, nejsou jejich druh a velikost obvykle kritické. Přednost se však dává skupinám, které obsahují 1 až 23, zejména 1 až 10 atomů uhlíku. Jako příklady chránících skupin hydrcxyskupiuy je mj. možno uvést terc.butylskupinu, benzylskupinu, p-nitro benzoylskupinu, p-toiuensulforylskupinu a acetylskupinu, přičemž benzylskupiné a acetylskupině se dává obzvláštní přednost.

Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, kterých se používá jako výchozích látek, je možno vyrobit obvyklými postupy, které jsou například popsány ve výše uvedených standardních publikacích a patentových přihláškách, například reakcí sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje místo atomu vodíku chránící skupinu.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se, v závislosti na použité chránící skupině, provádí například působením silných kyselin, účelně kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chloristé, nebo též působením jiných silných anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselin, jako je kyselina trichloroctová nebo sulfonových kyselin, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nutná.

Jako inertní rozpouštědla se přednostně hodí organické, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a dále též alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropylalkohol a též i voda.

V úvahu přicházejí dále také směsi výše uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se přednostně používá v nadbytku bez přísady jakéhokoliv dalšího rozpouštědlo. Kyseliny chloristé se přednostně používá ve formě směsi kyseliny octová a 70% kyseliny chloristé v poměr.: l;l. Reakční teploty pro štěpení leží účelně v rozmezí od asi 0 do asi 50°C, přičemž přednostně se pracuje v rozmezí cd 15 do 30°c (při teplotě místnosti).

Skupina BOC se například může přednostně odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60°C. Skupina FMOC se přednostně odštěpuje pomocí 5 až 20% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50°c.

Odštěpení skupiny DNP je například možné také pomocí přibližně 3 až 10% roztoku 2-merkaptoethanolu ve směsi dimethylformaraidu a vody při teplotě 15 až 30°C.

Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (například BOM, CBZ nebo benzylskupina) se také mohou odštěpovat působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, účelně na nosiči, jako je aktivní uhlí). Přitom se jako rozpouštědla hodí výše uvedená rozpouštědla zejména například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, nebo amidy, jako je dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 100°C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, přednostně při teplotě 20 až 30°C a za tlaku 0,1 až 1,0 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se například dobře provádí za přítomnosti 5 až 10% paladia na uhlíku v methanolu při 20 až 30°C.

Dále je například možno hydrogenolyticky, katalytickou hydrogenací, převést l,2,4-oxdiazolin-5-on-3-ylovou nebo 5-alkyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu na amidinovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I je přednostně také možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s derivátem pyridinu obecného vzorce III. Při této reakci se pracuje účelně podle o sobě známých metod nukleofilní substituce a/nebo N-alkylace aminů, popřípadě reakcí, kterými vznikají amidové vazby.

Odstupující skupina Y v obecném vzorci II představuje přednostně atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxyskupinu, popřípadě od nich odvozené skupiny, jako je například trifluormethansulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina.

Reakce se provádí přednostně za přítomnosti přídavné báze, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý, nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, etheru, jako THF nebo dioxanu, amidu, jako DMF nebo dimethylacetamidu, nitrilu, jako acetonitrilu, při teplotě v rozmezí asi -10 až 200, přednostně 0 a 120*C, Pokud odstupující skupina Y nepředstavuje jod, je vhodné přidat jodid, jako jodid draselný.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla známé, nebo je možno je připravit v analogii se známými sloučeninami. Je možno je například připravit reakcí substituovaného derivátu benzenu s chloridem kyseliny obecného vzorce C1-CO-CH₂-Y (Friedel-Craftsova acylace) za přítomnosti Lcvisovy kyseliny. Dále je možno sloučeniny obecného vzorce II získat tak. že se například ve výchozím acetofenonu, který obsahuje odpovídajícím způsobem substituovanou methylskupinu elektrofilní substitucí modifikuje fenylový kruh, nebo že se zbytek R¹ převede na jiný zbytek R¹, například tak, že se skupina kyseliny esterifikuje nebo zkondenzuji £ aminokyselinou nebo dipeptiden, nebo že se například nitrilová skupina převede na skupinu CShl-ΐ-,.

Dále je možné ve sloučenině obecného vzorce II převést zbytek Y na jiný zbytek Y, například tak, že se hydroxyskupina (Y představuje OH) nechá reagovat s thionylchloridem, thionylbromidem, methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem.

Deriváty pyridinu obecného vzorce III jsou zpravidla známé a dostupné na trhu.

Reakce sloučenin obecného vzorce II s pyridiny obecného vzorce III se provádí o sobě známým způsobem, přednostně v protickém nebo aprotickém polárním inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 20*C do teploty varu rozpouštědla. Reakční doba činí 10 minut až 24 hodin, přednostně 2 až 10 hodin.

Jako rozpouštědla jsou vhodné zejména také alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butanol nebo terč.butanol; ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako ethylenglykolmonomethyl- nebo monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (Diglyme); ketony, jako aceton nebo butanon; nitrily, jako acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako ethylacetát nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DHSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Zvláštní přednost se dává N-methylpyrrolidonu.

Derivátů s volnými primárními nebo sekundárními aminoskupinami se používá účelně v chráněné formě. Jako chránící skupiny přicházejí v úvahu shora uvedené skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno dále získat tak, že se zbytek R a/nebo R' ve sloučenině obecného vzorce I převede na jiný zbytek R a/nebo R*.

Zejména je možno kyanoskupiny redukovat na aminomethylskupiny nebo je převést na amidinoskupiny, esterifikovat karboxylové skupiny, štěpit esterové skupiny, hydrógenolyticky odštěpovat benzylskupiny a aminomethylskupiny převádět na guanidinomethylskupiny.

Redukce kyanoskupin na aminomethylskupiny se provádí účelně katalytickou hydrogenací, například za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 0 až 100, přednostně 10 až 30’C a tlaku 0,1 až 20 MPa, přednostně při normálním tlaku, v inertním rozpouštědle, například nižším alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, účelně za přítomnosti amoniaku. Pokud se pracuje se například při asi 20C a tlaku 0,1 MPa, zůstanou zachovány benzylesterové nebo N-benzylové skupiny obsažené ve výchozích látkách. Pokud se mají tyto skupiny odštěpovat hydrogenolyticky účelně se používá katalyzátoru na bázi drahého kovu, například palladia na uhlíku, přičemž je možno k roztoku přidat kyselinu, například kyselinu octovou, jakož i vodu.

Amidiny obecného vzorce I je možno vyrobit adicí amoniaku na nitrily obecného vzorce I. Tato adice se přednostně provádí v několika stupních tak, že se o sobě známým způsobem a) nitril převede působením sirovodíku na thioamid, který se dále převede působením alkylačního činidla, například methyljodidu na odpovídající S-alkylimidothioester a ten se podrobí reakci s amoniakem za vzniku požadovaného amidinu, nebo se b) nitril převede působením alkoholu, například ethanolu za přítomnosti kyseliny chlorovodík:vé na odpovídající imidoester, který se nechá reageva·. s amoniakem, nebo se c) nitril nechá reagovat s litr.íumbis( tr ;.methylsilylJamidem a vzniklý produkt se hydrolyzuje.

Podobným způsobem jsou z nitrilů dostupné odpovídající N-hydroxyamidiny obecného vzorce X, pokud se při postupu a) nebo b) použije místo amoniaku hydroxylaminu.

Při esterifikací se může kyselina obecného vzorce I nechat reagovat s nadbytkem alkoholu, účelně za přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 0 do 100, přednostně od o do 20*C,

Dále je možno N-hydroxyamidiny převést reakcí s chloridy alifatických karboxylových kyselin na 1,2,4-oxadiazoly nebo 1,2,4-oxadiazolinony a vzniklé produkty lze katalytickou hydrogenací, například za použití Raneyova niklu, palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého, přednostně v methanolu, dioxanu, ledové kyselině octové, směsi ledové kyseliny octové a acetanhydridu nebo dimethylformamidu, převést na amidiny.

Estery obecného vzorce I lze naopak převádět na odpovídající kyseliny obecného vzorce I účelné solvolýzou prováděnou výše popsanými způsoby, například pomocí hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi vody a dioxanu při teplotě v rozmezí od 0 do 40, přednostně od 10 do 30’C.

Báze obecného vzorce I se může převést působením kyseliny na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci s.e hodí zejména takové kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírová, kyseliny dusičné, halogenevodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bremovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofesforečná, amidosulfonevé kyseliny a dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických. aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sirové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselině’trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, které nejsou nezávadné z fyziologického hlediska, jako například nikrátů, se múze používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.

Volné báze obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí působením silných bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.

Také je možno karboxylové kyseliny obecného vzorce I převádět reakcí s odpovídajícími bázemi na soli kovů nebo amonné soli, například sodné, draselné nebo vápenaté soli.

Sloučeniny obecného vzorce I, především tetrahydroderiváty, mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, a mohou se proto vyskytovat v racemické nebo opticky akti”ní formě. Získané racemáty je možno o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky štěpit na enantiomery. Z racemických směsí se přednostně reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem vyrábějí diastereomery. Jako štěpící činidla se hodí například opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a Lformy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různých opticky aktivních kafrsulfonových kyselin, jako je β-kafrsulfonová kyselina.

Oddělování enantiomerů se také s výhodou může provádět pomocí kolony naplněné opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylfenylglycinem). Jako mobilní fáze se k tomuto účelu například hodí směs hexanu, isopropylalkoholu a acetonitrilu.

Přirozeně je také možné získávat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce 1 výše popsanými způsoby, při nichž se používá výchozích látek (například sloučenin obecného vzorce II), které jsou již samy opticky aktivní.

Nových sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných solí se může používat při výrobě farmaceutických prostředků. Při této výrobě se postupuje tak, že se sloučeniny obecného vzorce I mísí spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami a vzniklá směs se zpracovává na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných prostředků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosičové látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů. S těmito látkami nesmějí sloučeniny podle vynálezu reagovat. Jedná se například o vodu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatinu, sojový lecitin, uhlohydráty, jako je laktoza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a celulózu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zajímavé jsou zejména lakované tablety a kapsle, které mají povlaky nebo obaly kapslí odolné proti žaludečním šťávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky a dále suspenze, emulze nebo implantáty.

Při aplikaci ve formě inhalačních sprejů se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku bud rozpuštěnu nebo suspendovánu ve směsi hnacích plynů. Účelné se při tom používá účinné složky v mikronisované formě, přičemž se popřípadě může dodatečně přidávat jedno nebo více fyziologicky snášenlivých rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se potom může používat při výrobě injekčních přípravků. Uvedené prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mísit s pomocnými látkami, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumiče pH, barvicí činidla a/nebo aromatizační činidla. Přípravky mohou obsahovat též jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.

Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiná známá obchodně dostupná farmaka, zejména podobně jako sloučeniny popsané v EP-A-459 256, přičemž přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 5 mg do 1 g, zejména od 50 do 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka.,, přednostně leží v rozmezí od asi 0,1 do 10 mg/kg, zejména cd 1 do 10 mg/kg c.-.esr.é hmconosti. Konkrécní dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí však na nejrůznějšich faktorech, například na účinnosti konkrétné podávané sloučeniny, svaří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, použité kombinaci léčiv a závažnosti léčené choroby, na kterou je léčba orientována. Orální aplikaci se dává přednost.

Ve výše a dále uvedeném popisu jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. V dále uvedených příkladech, které mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu, představuje výraz obvyklé zpracování následující postup: Pokud je to zapotřebí, přidá se ke směsi voda, podle složení konečného produktu se pH nastaví na hodnotu v rozmezí od 2 do 8, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Pokud se uvádějí molární hmotnosti, označují se běžné hodnoty z hmotnostní spektroskopie symbolem M a hodnoty získané technikou Fast Atom Bombardment, tzv. hodnoty FAB, symbolem M+l,

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Roztok 0,54 g terc.butylesteru 3-[4-(7-amidinoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzamido)propionové kyseliny [který lze získat například postupem podle příkladu 2] v 6 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se smísí s diethyletherem a směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný produkt se rozetře s diethyletherem a opět vysuší za sníženého tlaku. Získá se hydrát bistrif luoracetátu 3-[4-{7-amidinoiridazo[ 1,2-a jpyridin-2yl)benzamido]propionové kyseliny o teplotě tání 307*C.

Podobným způsobem se reakcí kyseliny trifluoroctové s terc.butylesterem 3-[4-(6-amidinoimidazo[l,2-a]pyridin-2yl)benzamido]propíonové kyseliny získá bistrifluoracetát 3-[ 4-(6-amidinoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny.

Příklad 2

Roztok 1,8 g terč.butylesteru 3-[4-(7-methylsulfimidoylimidazo[l, 2-a]pyridin-2-yl)benzamidojpropionové kyseliny ve formě hydrojodidu [který lze získat podle příkladu 4] se rozpustí ve 150 ml methanolu. Roztok se míchá za přítomnosti 1,5 g octanu amonného po dobu 3 dnú při teplotě místosti a poté se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá terč. butylester 3- [ 4- (7-amidinoimidazo[1,2-a )pyridin-2-yl) benzamidojpropionové kyseliny o teplotě tání 172*C.

Podobně se z terč.butylesteru 3-[4-(6-methylsulfimidoylimidazo[l, 2-aJpyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu získá terč.butylester 3-[4-(6-amidinoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzamido)propionové kyseliny; a z terč.butylesteru 3-[4-(8-methylsulf imidoylimidazo[ 1,2-a Jpyridin-2-yl )benzamido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu získá terč.butylester 3-[4-(8-amidinoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny.

Příklad 3

1,5 g terč.butylesteru 3-[4-(7-kyanimidazo[1,2-a ]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny [kterou je možno získat postupem podle příkladu 5] se rozpustí ve směsi rozpouštědel sestávající z 22 ml pyridinu, 2,7 ml triethylaminu a 3 ml DMF. Roztok se míchá 1,5 hodiny za chlazení v ledové lázni, přičemž se během tohoto kroku do roztoku kontinuálně uvádí plynný sirovodík. Poté se reakční směs míchá ještě 20 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá terč.butylester 3-[4-(7-thio karbamoylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny o teplotě tání 215*C (za rozkladu).

Příklad 4

Terč.butylester 3-[4-(7-thiokarbamoylimidazo [ 1,2-a ] pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny [který lze získat postupem podle příkladu 3] se suspenduje v 65 ml acetonu. K získané suspenzi se přidá 3,3 ml methyljodidu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá usazenina se odsaje, promyje 20 ml acetonu a vysuší. Získá se terč. butylester 3 - [ 4 - (7-methylsulf imidoylimidazo[ 1,2-a)pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 193’C (za rozkladu).

Příklad 5

8,5 g 2-amino-4-kyanpyridinu a 27,5 g 4-bromacetylbenzoové kyseliny se 20 hodin vaří ve 260 ml ethanolu, načež se směs ochladí. Vzniklá usazenina se odsaje a podrobí obvyklému zpracování. Získá se hydrobromid 4-(7-kyanir.idazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzccvé kyseliny o teplené tání nad 310*C.

Podobným způsobem se reakcí 4-bromacetylbenzoové kyseliny s 2-amino-3-kyanpyridinem získá hydrobromid 4-(8-kyanimidazo [l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny; a s 2-amino-5-kyanpyridinem získá hydrobromid 4-(6-kyanimidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Podobné se reakcí 3-bromacetylbenzoové kyseliny s 2-amino-3-kyanpyridinem získá hydrobromid 3-(8-kyanimidazotl,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Příklad 6

6,6 g 4-(7-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny [kterou lze získat postupem podle příkladu 5] ve 100 ml dichlormethanu a 25 ml DMF se míchá se 4,5 g terč.butylesterem β-alaninu za přítomnosti 5,25 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 6 ml N-methylmorfolinu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs extrahuje 3 až 4 x vždy 30 ml vody, extrakt se odpaří a zby tek se podrobí obvyklému zpracování. Získá se terc.butylester 3-[4-(7-kyanimidazo[1,2-aJpyridin-2-yl)benzamido)propionové kyseliny o teplotě tání 212‘C (za rozkladu).

Podobným způsobem se reakcí

4-(6-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s terč.butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terč.butylester 1-[4-(6-kyanimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 247 *C (za rozkladu);

4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s terč.butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terč.butylester 1-[4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

4-(7-amidinoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s terč.butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terč.butylester l-[4-(7-amidinoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny; a

4-(8-amidinoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s terc.butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terč. butylester 1-[4-(8-amidinoimidazo[1,2-a ]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 7

1,4 g terc.butylesteru l-[4-(6-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny [který je možno získat podle příkladu 6] se hydrogenuje ve 140 ml methanolu za přítomnosti 1,1 g diterc.butyldikarbonátu a 5% palladia na uhlíku. Poté se katalyzátor odfiltruje reakční směs se zkoncentruje a podrobí obvyklému zpracování. Chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá terč.butylester l-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo [ 1,2-a ]pyridin-2-yl)benzoyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 158 až 162*C.

Navíc je možno při chromatografickém dělení, za použití směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla, získat terč.butylester l-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [ 1,2-aJpyridin2-yl)benzoyljpiperidin-4-karboxylové kyseliny, jako polárnější složku.

Podobným způsobem se z 4-(7-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá terč.butylester 4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny a terč.butylester 4- (7-terc.butoxykarbonylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

z 4-(8-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá terc.butylester 4-(8-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny a terc.butylester 4-(8-terc.butoxykarbonylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazofl,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

z 4-(6-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá terc.butylester 4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazof1,2-a]pyrídin-2-yl}benzocvé kyseliny a terc.butylester 4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny; a z 3-(8-kyanimidazoLl,2-a]pyridin-2_yl)benzoové kyseliny získá terc.butylester 3-(8-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny a terc.butylester 3-(8-terc.butoxykarbonylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Příklad 8

Roztok 0,64 g terč.butylesteru l-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[ 1,2-a1pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny [který lze získat podle příkladu 7] se míchá'0,5 hodiny v 7 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Poté se k roztoku přidá 50 m toluenu a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se rozetře s di ethyletherem a vysuší. Získá se bistrifluoracetát l-[4-(6-aminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 148*C {za rozkladu).

Podobným způsobem se reakcí kyseliny trifluoroctové s terc.butylesterem l-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[1,2-a ]pyridin-2-yl)benzoyl ]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá bistrifluoracetát l-[4-(7-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

s terc.butylesterem l-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-alpyridin-2-yl)benzovl]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá bistrifluoracetát 1—[4{7-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

s terc.butylesterem l-[4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo(1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá bistrifluoracetát l—[4— (6-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

s terc.butylesterem 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazof1,2-a]pyridin-2-ylJbenzamido]propionové kyseliny získá bistrifluoracetát 3-[4-(7-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido)propionové kyseliny;

s terc.butylesterem 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminor.ethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzamido]propionové kyseliny získá bistrifluoracetát 3-(4-(7-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a ]pyridin-2-yl) benzamido]propionové kyseliny; o teplotě tání 183’C (za rozV Ί ti 1 1 · >·κ j. »-* v* / f s terc.butylesterem 4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(7-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

s terč.butyiesterem 4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(7-aminomethyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

s terč.butyiesterem 4-(8-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(8-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

s těru.butyiesterem 4 -(δ-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(8-aminomethyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

s terč.butyiesterem 4-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(6-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny;

s terč.butyiesterem 4-( 6-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 4-(S-aminomechyl-S,6 , , Ξtetrahydroimidazo[1,2-ajpyridin-2-yl)benzoové kyseliny:

s terč.butyiesterem 3-(3-terc.butoxykarbonylar.inomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yiJoenzoové kyseliny 2iská bistrifluoracetát 3-(8-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny; a s terč.butyiesterem 3-(8-terc.butoxykarbonylaminomethyl5.6.7.8- tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá bistrifluoracetát 3-(3-aminomethyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Příklad 9

Podobně jako v příkladu 7 se z terc.butylesteru 3-(4-(7-kyanimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny (který lze získat podle příkladu 6) reakcí s diterc.butyldikarbonátutem a hydrogenací za přítomnosti 5% palladia na uhlíku získá terč. butylester 3-(4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethy1imidazo [ 1,2-a]pyridin2-yl )benzoyl ]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

Jako polárnější složka se navíc získá terc.butylester 3-[4-(7-terc.butoxykarbonylaminomethy1-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl]piperidin-4karboxylové kyseliny, M+l: 498 (FAB).

Příklad 10

Podobně jako v příkladu 5 se z 2,3-diaminopyridinu reakcí se 4-bromacetylbenzoovou kyselinou získá hydrobromid 4-(8-aminoimidazo(l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny o teplotě tání nad 280*C (za rozkladu) (X: 253 ).

Podobně se z 2,3-diaminopyridinu reakcí s 3-bror.acetylbenzoovou kyselinou získá hydrobromid 3-(8-aminoimidazo[l, 2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny o teplotě tání nad 300’C (za rozkladu) (M: 253).

Příklad 11

2,2 g hydrobromidu 4-(8-aminoimidazo[1,2-a]pyridin2-ylJbenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 ml DMF. K roztoku' se přidá jeden ekvivalent terc.butyloxykarbonylazidu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá hydrobromid 4-(8-terc.butoxykarbonylaminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Podobným způsobem se z hydrobromidu 3-(8-aminoimida zo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny získá hydrobromid

3-(8-terc.butoxykarbonylaminoimidazo[ l , 2-a]pyridin-2-yl)* fc· W » U *

Příklad 12

Podobně jako v příkladu 6 se z 4-(8-BOC-aminoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny [kterou lze získat podle příkladu 11] reakcí s terc.butylesterem β-alaninu za přítomnosti 5,25 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 6 ml N-methylmorfolinu za teploty místosti a po obvyklém zpracování získá terč.butylester 3-[4-(8-BOC-amincimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny,

Podobným způsobem se reakcí terč.butylesteru β-alaninu s 3-(8-B0C-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl Jbenzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[~-(S-ECC-amineimidazof1,2-2]pyridin-2-yl)tinzamidcjprcpionové kyseliny.

Podobným ztl;:bem se reakcí terč.butylesteru β-Ala-AspfOBut) s 3-(8-BOC-aminoimidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-(8-BOC-aminoimidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-β-Ala-Asp(OBut) ;

s 4-(8-BOC-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 4-(8-BOC-aminoimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl^-Ala~Asp(OBut);

s 3-( 8-B0C-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin2-yl)benzoovou kyselinou získá terc.butylester 3-(8-BOC-amino

5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l, 2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-p-AlaAsp(OBut); a s 4 -(8-BOC-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin2-yl)benzoovou kyselinou získá terc.butylester 4-(8-BOC-amino 5,6,7, S-tetrahydroimidazof 1,2-a j pyridin-2-yl j benzoyl-p-AlaAsp(OBut).

Příklad 13

Podobně jako v příkladu 8 se odštěpením chránících skupin aminoskupiny a zmýdelněním terc.butylesteru 3-[4-(8-SOC-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2yl)benzamído]propionové kyseliny získá bistrifluoracetát

3-(4-(8-B0C-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl Jbenzamido]propionové kyseliny o teplotě tání 128 až 130*C (za rozkladu);

terc.butylesteru 3-[3-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2- .. yl)benzamido]propioncvé kyseliny získá bistrifluoracetát 3-[ 3- (S-BOC-amir.oimidazo[ 1,2-a ]pvridin-2-yl ;benzamido Jrropionové kyseliny o teplotě tání 250 až 262’C (za rozkladu);

terč.butylesteru 3-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získá 3-(8-aminoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluoracetát) o teplotě tání 308*C (za rozkladu) (M: 439);

terč.butylesteru 4-(8-B0C-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získá 4-(8-aminoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluoracetát) o teplotě tání nad 150*c (za rozkladu) (M+l: 440);

terč.butylesteru 3-(8-BOC-amino-5,6,7,8-tetrahyderoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získá 3-(8amino-5,6,7,8-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl )benzoyl-p-Ala-Asp-OH (bistrifluoracetát); a terč.butylesteru 4-(8-BOC-amino-5,6,7, 8-tetrahyderoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoyl-p-Ala-Asp-(OBut) získá 4 —(8 — amino-5,6,7,8-imidazor 1. 2-alpyridin-2-vl )benzovl-6-Ala-Asp-OH (bistrifluoracetát).

Příklad 14

Podobně jako v příkladu 1 se zmýdelněním esterů uvedených v příkladu 6 získají následující imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty:

bistrifluoracetát l-[4-(6-kyanimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

bistrif luoracetát l-(4-(6-amidinoimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl )benzoyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

bistrif luoracetát 1-[ 4 - (7-amidinoimida2o[ 1,2-a] pyridin-2-yl) benzoyl)piperidin-4-karboxylcvé kyseliny; a bistriflucras atét 1- [ 4- (a-amidincir.iáazc] 1,2-a]pyričín-2-yl; benzoyljpiperidín-4-karboxylově kyseliny.

Příklad 15

K roztoku 2,1 g terč.butylesteru 4-(8-aminomethylimidazo[ 1,2-a ]pyridin-2-yl) benzoové kyseliny v 80 ml dichlormethanu se přidá jeden ekvivalent BOC-Ala-OH. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti za přítomnosti 3,25 g N-(3-dimethyl aminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 6 ml N-methylmorfolinu.

Poté se směs extrahuje 3 až 4 x vodou, načež se odpaří.

Zbytek se podrobí obvyklému zpracování, čímž se získá terc.butylester 4 - [ 8 - (BOC-Ala-aminomethyl) imidazo [ 1,2-a Jpyridin2- yl]benzoové kyseliny.

Podobným způsobem se reakcí terc.butylesteru

4-(8-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl )benzoové kyseliny s 6-BOC-aminohexanovou kyselinou získá terc.butylester

4-[ 8-( 6-BOC-aminohexanoylaminomethyl) imidazo[1,2-a]pyridin-2yljbenzoové kyseliny.

Podobným způsobem se reakcí terc.butylesteru

3- (8-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s 6-BOC-aminohexanovou kyselinou získá terc.butylester

3- [ 8- (6-BOC-aminohexanoylaminomethyl) imidazo[ 1,2-a ]pyridin-2yljbenzoové kyseliny a s 3-BOC-aminopropionovou kyselinou získá terc.butylester

3- [ 8- (3-BOC-aminopropionylaminomethyl)imidazof 1,2-a]pyridin-2 yljbenzoové kyseliny.

Podobným způsobem se reakcí terč.bucylestsru

4- (8-aminomethyí-5,6,7,3-tetrahydro-imidazo l 1,2-a i pyridín2-ylJbenzoové kyseliny s 6-BOC-aminohexanovou kyselinou získá terc.butylester

4- Γ r- (fi-BOC-aminoheYanoylaminomethyl }-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl]benzoové kyseliny;

s 3-BOC-aminopropionovou kyselinou získá terc.butylester 4 - [ 8- ( 3-BOC-aminopropionylaminomethyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl]benzoové kyseliny a s 4-BOC-aminomethylbenzoovou kyselinou získá terc.butylester 4 - [8-(4-BOC-aminoroethylbenzoylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny.

Příklad 16

PnHnbnš iakn v nříkladu 15 se reakcí ethvlesteru * 4-(8-aminomethylimidazo[1,2-aJpyridin-2-yl)benzoové kyseliny s 4-BOC-amidinobenzoovou kyselinou získá ethvlester 4 — [8 — (4-B0C-amidinobenzoylaminomethyl)iínidazo[ 1,2-a ]pyridin2-yl]benzoové kyseliny; a reakcí 3-[3-(8-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl )benzamido)propionové kyseliny s 3-BOC-aminopropionovou kyselinou získá 3-( 3-(8-(3-BOC-arainopropionylaminomethyl) imidazo[ 1,2-a)pyridin-2-yl)benzamido]propionová kyselina.

Příklad 17

Podobně jako v příkladu 8 se odštěpením chránících skupin aminoskupiny a rrýfelněním terc.butylesterú reakcí s kyselinou trifluoroctovou získají následujici sloučeniny ve formě triflucracetátú:

z 4-(8-(BOC-Ala-aminomethyl)imidazo[l,2-a)pyridin-2-yl jbenzoové kyseliny se získá 4-[8-(Ala-aminomethyl)imidazo[l,2-a)pyridin-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání nad 210*C (za rozkladu) (M+l; 339);

z 4-[8-(6-BOC-aminohexanoylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá 4-[8-(6-aminohexanoylaminomethyl)imidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání nad 234 až 240‘C ;

z 3-(8-(6-BOC-aminohexanoylaminomethyl)imidazof1,2-aJpyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá 3-[8-(6-aminohexanoylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoová kyselina o teplotě tání 105*c (za rozkladu);

z 3-(8-(3-BOC-aminopropionylaminomethyl)imidazo[l,2-aJpyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá 3-[8-(3-aminopropionylaminometnyi)imidazoí i,2-ajpyridin-2-yljbenzoová kyselina o teplotě tání 118’C (za rozkladu);

z 4-(8-(6-BOC-aminohexanoylaminomethyl)-5.6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá 4-[8(6-aminohexanoylaminomethyl)-5,6,7,8-imidazo[1,2-a Jpyridin2-ylJbenzoová kyselina;

z 4-(8-(3-BOC-aminopropionylaminoroethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl]benzoové kyseliny se získá 4-[8(3-aminopropionylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoová kyselina;

z 4-(8-(4-BOC-aminomethylbenzoylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá 4-(8-( 4-aminomethylbenzoylamincrnethyl )-5,5,7,8-tetrahvdroimidazo[l,2-aJpyridin-2-ylJbenzoová kyselina o teplotě tání 150*C (za rozkladu) (M+l; 405);

z ethylesteru 4-[3-(4-BOC-amidinobenzoylaminomethyl)imidazo[ 1,2-aJpyridin-2-ylJbenzoové kyseliny se získá ethylester 4-[8-(4-amidinobenzoylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylJbenzoové kyseliny o teplotě tání 233 až 235‘C; a z 3- [ 3n (8- (3-BOC-aminopropionylaminomethyl) imidazo[ 1,2-a Jpyridin-2-ylJbenzamido)propionové kyseliny se získá 3-[3-(8-(3aminopropionylaminomethyl) imidazo(1,2-a]pyridin-2-yl]bénzamido propionová kyselina, ve formě amorfní pevné látky (M+l:410).

Příklad

Podobně jako v příkladu 12 se z 4-(8-BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) benzoové kyseliny [kterou lze získat postupem podle příkladu 7] reakcí s terc.butylesterem β-alaninu za přítomnosti 5,25 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 6 ml N-methylmorfolinu při teplotě místosti a po obvyklém zpracování získá tore.butylester 3 [4 (3-BCC-aminoiucthyl-S, 5,7,5tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl )benzamido)propionové

Podobným způsobem se reakcí terc.butylesteru β-alaninu se 4- (7-B0C-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a ]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[4-(7BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a ]pyridin-2yl)benzamido]propionové kyseliny;

se 4-( 7-BOC-arninomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl Jbenzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[4-(7-BOC-aminomethylimidazo [1,2-a)pyridin-2-ylJbenzamidoJpropionové kyseliny se 4-( 6-BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [ 1,2-a ]pyridin-2-yl)benzoovou ' selinou zís?<á cerc.butylester 3-[4-(6BOC-aminomethyl-5,c , 7,5-teurahydrcimidazo[ 1,2-a]pyridin-2yl)benzamido]propicrové kyseliny;

se 4-(6-B0C-aminomethylimidazo[ 1,2-aJpyridin-2-ylJbenzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[4-(6-BOC-aminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny;

se 3-(7-BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a jpyridin-2-ylJbenzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[3-(7BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a Jpyridin-2ylJbenzamidoJpropionové kyseliny;

se 3-(7-B0C-aroinomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[3-(7-BOC-aminomethylimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzamidojpropionové kyseliny;

se 3-(6-BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[3-(6BOC-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2yl)fcenzamido]propionové kyseliny; a se 3-(6-BOC-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzoovou kyselinou získá terč.butylester 3-[3-(6-BOC-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionové kyseliny.

Příklad 19

Podobně jako v příkladu 8 se odštěpením chránících skupin aminoskupiny ze sloučenin uvedených v příkladu 18 reakcí s kyselinou trifluoroctovou získají následující sloučeniny ve formě trifluoracetátů:

3-[4-(8-aminomethy 1-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l, 2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionová kyselina; o teplotě tání nad 87’C (za rozkladu) (M+l: 343);

3-[4-(7-amincmethyl-5,6,7,3-tetrahydroimidazc[1,2-a]pyridin-2 yl)benzamidc)propioncvá kyselina;

3-[4-(7-aminomethylimidazo[l, 2-a Jpyridin-2-yi )benzamido]propionová kyselina;

- [ 4 - (6-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a ] pyridin-2 yl)benzamido]propionová kyselina;

3- [ 4- (6-aminomethylimi<Jazo[ 1,2-a )pyridin-2-yl) benzamido ] propionová kyselina;

3-[ 3-( 7-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin2-yl)benzamido]propionová kyselina;

3-(3-(7-aminomethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl) benzamido ] propionová kyselina;

— [3 — (6-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a)pyridin2- yl)benzamidojpropionová kyselina; a

3- C 3 — (6-aminomethylimidazo(1,2-a ]pyridin-2-yl)benzamido]propionová kyselina.

Přiklad 20

17,25 g 2-aminopyridin-4-karboxylové kyseliny a 28 g 4-bromacetylbenzonitrilu se rozpustí ve 200 ml N-methylpyrrolidinu a roztok se zahřívá 7 hodin na 160*C. Poté se reakční směs ochladí, přefiltruje a nalije do 2 litrů ledově chladné vody. Vzniklá usazenina se odsaje a postupně promyje 100 ml vody, 50 ml ethanolu a 50 ml etheru. Získá se hydrobromid 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboxylově kyseliny o teplotě tání 310’C (za rozkladu).

Podobným způsobem se reakcí

2-aminopyridin-5-karboxylové kyseliny se 4-broraacetylbenzonitrilem získá hydrobromid 2-(4-kyanóenyl;imidazc[1,2-a) pyridin-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání nad 330* (M+l: 264);

2-aminopyridin-6-karboxylové kyseliny se 4-bromacetylbenzonitrilem získá hydrobromid 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-5-karboxylové kyseliny;

2-aminopyridin-3-karboxylové kyseliny se 4-bromacetylbenzonitrilem získá hydrobromid 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-karboxylové kyseliny; a methylesteru 2-aminopyridin-5-karboxylové kyseliny se

4-bromacetylbenzonitrilem získá hydrobromid methylesteru 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 21

1,32 y 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-ajpyxiuin-7karboxylové kyseliny a 1,1 g hydrochloridu hydroxylaminu se 2 hodiny vaří ve 125 ml ethanolu za přítomnosti 2,24 g methoxidu sodného. Poté se reakční směs přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH vzniklého roztoku se pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 3. Vyloučená usazenina se odsaje a překrystaluje se ze směsi vody a ledové kyseliny octové, čímž se získá 2- [ 4-amino(hydroxyimino)methylfenyl]imidazo[1,2-a]pyridin7-karboxylová kyselina o teplotě tání nad 300'C (za rozkladu) (M+l: 297).

Podobným způsobem se reakcí hydrochloridu hydroxylaminu s 2-( 4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-5-karboxylovou kyselinou získá 2-[ 4-arair.c( hydroxyimino Jmathyl feny 1 j imidaoctl, 2-a)pyridin-6-karboxyiová kyselina;

s 2-(4-kyanfenyl)imitíazo[1,2-a]pyridin-5-karboxylovou kyselinou získá 2-[4-amino(hydroxyimino)methylfenyl]imidazo[ 1,2-a]pyridin-5-karboxylová kyselina;

s methylesterem 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny získá methylester 2-[4-amino(hydroxyimino)^: methylfenyl]imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny; a s 2-(4-kyanfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-8-karboxylovou kyselinou získá 2-[4-amino(hydroxyimino)methylfenyl]imidazo[ 1,2-a]pyridin-8-karboxylová kyselina.

Příklad 22

5,2 g 2-{4-kyanfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-karboxylové kyseliny se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a 15 ml DMF. Ke směsi se přidá 2,8 g terč.butylesteru 4-piperidinkarboxylové kyseliny za přítomnosti 3,2 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 3,6 ml N-methylmorfolinu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování a po rozetření s etherem se získá terč.butylester 1- [ 2- (4-kyanfenyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 209’C (za rozkladu).

Podobně se z 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a)pyridin-7-karboxylově kyseliny a Gly-terc.butylesteru získá terč.butylester

2- [ 2-(4-kyanfenyI )imidazo[ 1.2-a]pyridin-7-ylkarbcvamidc] octové kyseliny teplotě tání 214C;

z 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-karbox. „ové kyseliny a β-Ala-terc.butyleseeru získá terč.butylester

3- [ 2- (4-kyanfenyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido ] propionové kyseliny o teplotě tání 138 až 140’C;

z 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny a terč.butylesteru 4-piperidinkarboxylové kyseliny získá terč.butylester l-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a ]pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 183C;

z 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny a Gly-terc.butylesteru získá terc.butylester

2-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylkarboxamido]octové kyseliny o teplotě tání 321’C (za rozkladu);

z 2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny a β-Ala-terc.butylesteru získá terc.butylester 3-(2-- (4-kyanf enyl) imidazo [ 1,2-a ] pyridin-S-ylkarboxamidc ] propionové kyseliny o teplotě tání 187 až 190*C.

Příklad 23

3,4 g terc.butylesteru l-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny se ve směsi obsahující 44 ml pyridinu, 5,4 ml triethylaminu a 6 ml DMF, za chlazení v ledové lázni, nechá 1,5 hodiny reagovat s plynným sirovodíkem. Poté se směs míchá 21 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí obvyklému zpracování. Získá se terc.butylester l-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 170*C (za rozkladu).

Podobným způsobem se z terc.butylesteru 2-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin7-ylkarboxamidoJoctové kyseliny získá terc.butylester

2- (2-( 4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a ]pyridin-7-ylkarboxamido]octové kyseliny o teplotě tání 178*C;

z terc.butylesteru 3-[ 2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin7-ylkarboxaroido]propionové kyseliny získá terc.butylester

3- [ 2-(4-thiokarbamoylf enyl) imidazo [1,2-a ]pyridin-7-ylkarboxamido]propionové kyseliny o teplotě tání 180’C;

terc.butylesteru l-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terč.butylester l-[ 2-(4-thiokarbamoylfenyl )imidazo[ 1,2-a] pyridin-6-ylkarbonyl ]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 186’C;

z terc.butylesteru 2-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[l, 2-a]pyridin6-ylkarboxamido]octové kyseliny získá terč.butylester

2- [ 2-( 4-thiokarbamoylfenyl ) imidazo[ 1,2-a jpyridin-6-ylkarboxamidojoctové kyseliny o teplotě tání 278*C (za rozkladu); a z terc.butylesteru 3-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin6-ylkarboxamido]propionové kyseliny získá terč.butylester

3- [ 2-(4-thiokarbamoylfenyl) imidazof 1,2-a ] pyridin-6-ylkarboxamidoJpropionové kyseliny o teplotě tání 296*C.

D v- < V 1 3 /1 *> Λ i Λ 4¼ A W U Λλ ~X

3,3 g terc.butylesteru l-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[ 1,2-a)pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 140 ml acetonu. K suspenzi se přidá 19,2 ml methyljodidu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. ’.ý loučená usazenina se pcué odsaje, promyje 30 ml acetonu a vysuší za sníženého ulaku. Získá se terč . butylester l-[ 2- (4-methylsulfimidoylfenyl) imidazo [1,2-a ] pyridin-7-ylkarbonyljpíperidin-4-xarboxylove kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 203'C (za rozkladu).

Podobným způsobem se z terc.butylesteru 2-[ 2-(4-thiokarbamoylfenyl) imidazof 1,2-a ]pyridin-7-ylkarboxamidoJoctové kyseliny získá terč.butylester 2-[ 2- (4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a ]pyridin-7-ylkarboxamido]octové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 158’C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 3-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo(l,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]propionové kyseliny získá terc.butylester 3-[2-(4-methylsulf iraidoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyridin7-ylkarboxaraido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 169 *C (za rozkladu);

z terc.butylesteru l-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-fi-ylkarbonyl lpi per i din-4-karboxylové kysel iny získá terč.butylester 1-[ 2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[ 1,2-a] pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 205’C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 2-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)ímidazo[1,2-a]pyridin-6-ylkarboxaraido]octové kyseliny získá terc.butylester 2 - [ 2-( 4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo(1,2-a]pyridin-6-ylkarbox amido]octové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 185 *C (za rozkladu);

z terc.butylesteru 3-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo(1,2-a ]pyridin-6-ylkarboxamido]propionové kyseliny získá terc.butylester 3-[ 2-(4~methylsulfimidoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-6ylkarboxamido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 178*C (za rozkladu).

Příklad 25

5,1 g terc.butylesteru l-[2-(4-methylsulfimidoylf enyl) imidazo [1,2-a ] pyrídin-7-ylkarbony1 j piperidin-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 400 ml methanolu. K roztoku se přidá 3,3 g octanu amonného a směs se míchá 21 hodin při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním a po rozetření s etherem se získá terc.butylester l-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 221*C.

Podobným způsobem se z terč.butylesteru 2-[2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]octové kyseliny získá terc.butylester 2-[2-(4-amidinofenyl) imidazof1,2-a]pyridin-7-ylkar boxamidp]octové kyseliny o teplotě tání 243*C;

z terč.butylesteru 3-f2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[ 1,2-ajpyridin-7-yikarboxamido3propionové kyseliny získá terč. butylester 3- [ 2- (4-amidinof enyl) imidazo [ 1,2-a ] pyridin7-ylkarboxamido]propionové kyseliny o teplotě tání 220‘C;

z terč.butylesteru l-[2-(4-methylsulfimidoylfenylJimidazo[ 1,2-a]-pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[ 1,2-a]-pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 189’C (za rozkladu);

z terc.fc-oylesteru 2-f 2-( 4-methylsulf imidoylfenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yikarboxamido]octové kyseliny získá terc.butylester 2-(2-(4-amidinofenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-y1karboxamido]octové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 281'C (za rozkladu);

z terč.butylesteru 3-[2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidarotí, 2-a] pyridin-6-ylkarboxamidojpropionové kyseliny zís.uá terc.butylester 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6ylkarboxamido]propionové kyseliny ve formě hydrojodidu o teplotě tání 172*C (za rozkladu).

Příklad 26

0,5 g terč.butylesteru l-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyše47 líny se míchá 5 hodin při teplotě místosti s 25 ml ethylacetátu nasyceného plynným chlorovodíkem. Vzniklá usazenina se odsaje, promyje 5 ml ethylacetátu a suspenduje ve 30 ml vody. Hodnota pH suspenze se nastaví na 10, načež se míchá l hodinu v ledové lázni. Vyloučená usazenina se odsaje, promyje 10 ml vody a za vakua vysuší. Získá se sodná sůl 1—(2 (4-amidinofenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin4-karboxvlové kvselinv ve formě hvdrátu o tenlotě tání 275*C (za rozkladu).

Podobným způsobem se z terc.butylesteru 3-[2(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido ] propionové kyseliny získá trihydrát bishydrochloridu

3- [ 2-(4-amidinofenyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]propionové kyseliny o teplotě tání 283’C (za rozkladu).

Příklad 27

Podobně jako v příkladu 1 se reakcí kyseliny trifluoroctové a terc.butylesteru 2-[ 2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]ocťové kyseliny získá bistrifluoracetár 2-(2-(4-amidincfenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkartcxamidc]octové kyseliny ve formě seskvihydrátu o teplotě tání 255^eC (za rozkladu);

a terč. butylesteru i-( 2-(4-amidinofenyl) imidazo[1,2-a j-pyridin-6-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny získá bistrif luoracetát 1-(2-(4 -amidinof enyl) imidazo [ 1,2-a ] -pyridin-6ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 230’C (za rozkladu);

a terč.butylesteru 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylkarboxamido]octové kyseliny získá bistrifluoracetát

2-[ 2-(4-amidinofenyl)imidazof1,2-a]pyridin-6-ylkarboxamido]octové kyseliny o teplotě tání 256 *C (za rozkladu);

a terč.butylesteru 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylkarboxamido]propionové kyseliny získá bistrifluoracctát 2-[ 2-( 4-amidincfenyl)imidazo[1,2-a ]pyridin-6-ylk*rboxamido]propionové kyseliny o teplotě tání 255’C (za

V-ZN iVl a /A 1Ί

Příklad 28

1,6 g terč.butylesteru 3-(2-aminopyridin-3-ylkarboxamido)propionové kyseliny [který lze získat reakcí 2-aminopyridin-3-karboxylové kyseliny s 0-Ala-terc.butylesteremj a 1,1 g 4-bromacetylbenzonitrilu se vaří ve 25 ml ethanolu. Po skončení reakce (kontrola chromatografií na tenké vrstvě) se usazenina odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se terc.butylester 3-[2-(4-kyanfenyl)imidazof l, 2-a ]pyridin-8-ylkarboxamido]propionové kyseliny ve formě hydrobrcmidu o teplete tání 213 až 211'C (M+l: 391).

Pcáobné se .kcí 4-bromacctyibenzonit_ ilu s terc.butylesterem 3-(2-aminopyridin-4-ylkarboxamido)propionové kyseliny získá terc.butylester 3-[2-(4-kyanf enyl) imidazo [ 1,2-a )pyridin-7-ylkarboxamido ] propionové kyseliny;

s terc.butylesterem 2-(2-aminopyridin-4-ylkarboxamido)octové kyseliny získá terc.butylester 2-[2-(4-kyanf enyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]octové kyseliny;

s terc.butylesterem 2-(2-aminopyridin-4-yl-N-methylkarboxamidojoctové kyseliny získá terc.butylester 2-[2-(4-kyanfenyl)imidazot1,2-a]pyridin-7-yl-N-methylkarboxamido]octové kyseliny;

s terc.butylesterem 3-(2-aminopyridin-4-yl-N-methylkarboxamido)propionové kyseliny získá terc.butylester 3-[2-(4-kyanfenyl) imidazot1,2-a ]pyridin-7-yl-N-methylkarboxamido] propionové kyseliny;

s bis-terc.butylesterem 2(S)-(2-aminopyridin-4-ylamido)jantarové kyseliny získá bis-terc.butylester 2(S)-[2-(4-kyanfenyl)imidazot1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido)jantarové kyseliny;

s bis-terc.butylesterem 2(R)-(2-aminopyridin-4-ylamido)jantarové kyseliny získá bis-terc.butylester 2(R)-[2-(4-kyanfenyl)imidazot1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]jantarové kyseliny;

s terc.butylesterem l-(2-aminopyridin-4-ylkarbonyl)piperidin4-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-[2-{4-kyanfenyl) imidazot 1,2-a ]pyridin-7-ylkarbonyl ]piperidin-4-karboxylové kyseliny;

s 1-(2-aminopyridin-4-ylkarbonyl)-4-( terč.butoxykarbonylmethoxy)piperidinem získá l-[2-(4-kyanfenyl)imida2o[1,2-a ]pyridin-7-ylkarbcny 1]-4-(terč. butylcxykarbcnylmethoxy) piperidin;

s 1- (2-aminopyridi..-4-ylkarbonyl )-4-( terč. buuoxykarbcnyimethyl)piperazinem získá l-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yikarbonyi j-4-(terc.butyloxykarbonyimethyl)piperazin;

s 1-(2-aminopyridin-4-ylkarbonyl)-4-[2- (terč.butoxykarbonyl) ethyl]piperazinem získá l-[2-(4-kyanfenyl)imidazot1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl ] -4- [ 2- (terč. butyloxykarbonyl) ethyl ]piperazin.

Příklad 29

K 0,5 g terč.butylesteru 3-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylkarboxamido]propionové kyseliny v 10 ml směsi THF a dioxanu v poměru 1 : 1 se přidají 2 ml DMF. Směs se za přítomnosti 0,14 g hydroxidu draselného a 0,76 g uhličitanu draselného míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se ze směsi odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do vody a přefiltruje. Po obvyklém zpracování se získá 3-[2-(4-kyanfenyl) imidazof 1,2-a ]pyridin-8-ylkarboxamido ]propionová kyselina o teplotě tání 243 až 248‘C (za rozkladu) (M+l; 335).

Podobným způsobem se zmýdelněním odpovídajících esterů uvedených v příkladu 28 získá:

3-[ 2-(4-kyanfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]propionová kyselina;

2—[ 2— (4-kyanf enyl) imidazo [1,2-a] pyridin-7-ylkarboxamidojoctová kyselina;

2— [ 2— ( 4-kyanfenyl) imidazo [ 1,2-a ]pyridin-7-yl-N-methylkarboxamido]octová kyselina;

3- (2-( 4-kyanfenyl )imidazo[ 1,2-a]p”ridin-?-yl-h'-r.ethylkarboxamidojpropionová kyselina;

(£)-[ 2-(4-kyanfenyl)imidazoΓl, 2-a]pyridin-7-ylkarboxamid? ]jantarová kyselina;

(R) - [ 2 - (4-kyanf enyl) imidazo [ l, 2-a]pyridin-7-ylkarboxamido ] jantarová kyselina;

1- [ 2- (4-kyanfenyl) imidazo[ 1,2-a ]pyridin-7-ylkarbonyl ]piperidin-4-karboxylová kyselina;

l-[ 2-(4-kyanfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymethoxyJpiperidin;

1-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]-4-(karboxymethylJpiperazin;

1-(2-(4-kyanfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]-4-(2-kar boxyethylJpiperazin.

Příklad 30

0,27 g 3-[2-(4-kyanfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-8-ylkarboxamido]propionové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 3 nechá reagovat s plynným sirovodíkem. Získá se 3—[2— (4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-8-ylkarboxamido]propionová kyselina o teplotě tání 267 až 268’C (za rozkladu) (M+l: 369).

Podobně se reakcí sloučenin uvedených v příkladu 29 se sirovodíkem získá

3-[ 2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]propionová kyselina;

2-[ 2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

2-(2-(4-thiokartamcylfenyl)imidazo[1,2-alpyridi karboxamido)octová kyselina;

3-[ 2-(4-thiokarbamcyIfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-yl-N-methyl karboxamido]propionové kyselina;

(S)-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-ylkarboxamido]jantarová kyselina;

(R)-[ 2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-ylkarboxamido]jantaróvá kyselina;

1-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-ylkarbonyl] piperidin-4-karboxylová kyselina;

1-(2-(4-thiokarbamoylfenyl) imidazo(l, 2-a ] pyridin-7-ylkarbonyl ]

4-(karboxymethoxy)piperidin ;

1-(2-(4-thiokarbamoylfenyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbony1]-4-(karboxymethyl) piperazin ;

1- [ 2- (4-thiokarbarooylf enyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl )-4-( 2-karboxyethyl)piperazin.

Příklad 31

0,2 g 3-[2-(4-thiokarbamoylfenyl)imidazo[l,2-a)pyridin-8-ylkarboxamido]propionové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 4 v acetonu nechá reagovat s methyljodidem. Získá se 3-[2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[l,2-a]pyr idin-8-ylkarboxamido )propionová kyselina.

Podobně se reakcí sloučenin uvedených v příkladu 30 s methyljodidem získá

3-( 2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a)pyridin-7-ylkarboxamido]propionová kyselina;

2-[ 2-(4-roethy 1 s olf imidoylfenyl) imidazo(1,2-a )pyridin-7-ylkarboxamido]octové kyselina ;

2-[ 2-(4-methylsulf imidoylf enyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7-ylN-methylkarboxamido]octová kyselina;

- [ 2- (4-methylsulf imidoylf enyl) imidazo [ 1,2-a ]pyridin-7-ylN-methylkarboxamido]propionová kyselina;

(s) - [ 2-(4-methylsulf imidoylf enyl) imidazo [ 1,2-a]pyridin-7ylkarboxamido]jantarová kyselina;

(R) — £2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl karboxaraido]jantarová kyselina;

l-[2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl]piperidin-4-karboxylová kyselina;

l-[ 2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl) -4- (karboxymethoxy) piperidin;

_ Γ O — ( A ~ „ ζ \ ·» Mie. Vlij XIUIUVJ*

Xx cm ·γχ· karbonyl ] -4- (karboxymethyl) pipera zin ;

l-[ 2-(4-methylsulfimidoylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarbony 1 ] -4- (2-karboxyethyl) piperazin.

Příklad 32

4,0 g 4-(8-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny a 2,14 g ethylesteru 3-aminopropionové kyseliny se ve 40 ml DMF za přítomnosti 2,28 g hydroxybenztriazolu, 3,0 g N-methylmorfolinu a 2,9 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'ethylkarbodiimidu míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Poté se ke směsi přidá 400 ml vody. Vyloučená usazenina se odsaje a promyje postupně zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Získá ss methyleste;; 3-[ 4-(c-kyanir.icazoiridazo[ 1,2-a]pyrÍGÍn-2-ylbenzamicojprcpicnové kyseliny o teplotě tání 201 až 204*C.

Příklad 33

0,55 g benzylesteru 3-[4-(8-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylbenzamido]propionové kyseliny [který lze získat reakcí 4-(8-kyanimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny s benzylesterem 3-aminopropionové kyseliny podle příkladu 32] ve 30 ml methanolu se 4 hodiny vaří s 0,27 g hydrochlo54 ridu hydroxylaminu za přítomnosti 0,72 g uhličitanu draselného. Poté se směs ochladí, sraženina se odsaje a postupně promyje vodou a methanolem. Získá se 3-[4-(8-kyanimidazo(1,2-a ]pyridin-2-yl )benzamido]propionová kyselina o teplotě tání 212 až 215*C.

Příklad 34

Podobně jako v příkladu 25 se z odpovídajících methylsulfimidoylderivátů uvedených v příkladu 31 získají následující amidinoderiváty:

3-[2-(4-amidinofenyl) imidazo (l, 2-a )pyridin-7-ylkarboxamido] propionová kyselina;

2-[ 2-( 4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido] octová kyselina;

2- [ 2-(4-amidinofenyl) imidazo(1,2-a]pyridin-7-yl-N-methylkar boxamido]octová kyselina;

3- [2-(4-amidinofenyl) imidazo[ 1,2-a]pyridin-7-yl-N-methylkar boxamido]propionová kyselina;

2(S)-[2-(4-amidincfenyl)inidam[l, 2-a do]jantarová kyselina:.

idin-7—ylk

O>

(R) - [ 2-(4-amidinofenyl )imidazc[ 1,2-a]pyridin-7-v? k?rbcxami do]jantarová kyselina;

1—[ 2-( 4-amidinofenyl) imidazo(1,2-a]pyridin-7-ylkarbonyl )piperidin-4-karboxylová kyselina;

1—[ 2- (4-amidinofenyl) imidazo [ 1,2-a ]pyridin-7-ylkarbonyl ]-4(karboxymethoxy)piperidin;

1—[ 2-( 4-amidinofenyl) imidazo [ 1,2-a ]pyridin-7~ylkarbonyl ]-4(karboxymethylJpiperazin;

1-(2- (4-amidinofenyl) imidazo[ 1,2-a ]pyridin-7-ylkarbonyl ]-4(2-karboxyethyl)piperazin.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.

Příklad A Injekce

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného ve 3 1 redestilované vody se nastaví přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, potom se sterilizuje filtrací a naplní do injekcí. Obsah injekcí se za sterilních podmínek lyofilizuje a potom se injekce za sterilních podmínek uzavřou. Každá injekce obsahuje 5 mg účinné látky.

Přiklad B Čípky

Směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla se roztaví, nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad c Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce

T O O O #·» 4 V*« »*3 «4 4» « J ·! V, » J -w μ λ» λ« £ λ m £ ** «- λ λ·* n « , < « λ f IŤ —i T_ř

-l f j _ř-> v y uxiijwmůu uiiijULuyciii^ůXUic^iiailu auuncuvj . 2H₂O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na₂HP0₄ . 12Η₂θ) a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6,8 a jeho objem se doplní do 1 litru. Poté se roztok sterilizuje ozářením. Tohoto roztoku je možno používat ve formě očních kapek.

Příklad D Mast

Za antiseptických podmínek se smísí 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny.

Příklad E TaXl o-t-v • -----* 1 Vrr iiřinnp 1 átkv nhp.nnphn vzorce T. 4 ko “ ’---— - - J -------- ---- - r -r laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu horečnatého se obvyklým způsobem zpracuje lisováním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F Dražé

Podobným způsobem jako v příkladu E se vylisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

? ' í k 1 a d G Kapsle * 2 kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, aby * každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

Příklad H Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 ml redestilované vody se naplní do ampulí, obsah ampulí se za aseptických podmínek se lyofilizuje a ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ

   Deriváty imidazo[l,2-a]pyridinu obecného vzorce I

   JQAUŮ X ‘JUpUVXUQ JXVX [1,2-a Jpyridinu,

   Iqv·! C fZ *7 Q _+-λ r oS rn ΐ πι Ί <1 a 7 r><<di i. vd vj- □ _f O _t v f G t-<— uj-uiíj kde

   R představuje zbytek obecného vzorce Q nebo COX;

   R¹ představuje zbytek obecného vzorce Q, pokud

   R představuje zbytek vzorce COX, nebo R' předstazbytek obecného vzorce COX, pokud R představuje Q;

   představuje zbytek N0₂, ^2' CN, CSNH₂, C(=NH)S-A, C(=NH)NHOH, C(=NH)-NH₂, CH₂-NH₂, CH₂NH-C(=NH)-NH₂, NH-C (=NH) -NH , , C?:₂N?:CO-a lk-NH- , CH₂NHCD-?.r-C (=NH) NH₂ , CH₂NHCO-Ar-.h₂-h?:₂ -⁵¾° , představuje zbytek obecného vzorce

   0N představuje zbytek OH, OA, AS, AS-AS',

   N-R³ nebo r^r

   N-(CHJ

   AS nebo AS' každý navzájem nezávisle představuje zbytek aminokyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího Ala, β-Ala, Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, Gly, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Tyr, Val, C-allyl-Gly, C-propargyl-Gly, N-benzyl-Gly, N-fenethyl-Gly, N-benzyl-p-Ala, N-methyl-p-Ala a N-fenethyl-p-Ala, přičemž volná aminoskupina nebo karboxylové skupina je také popřípadě chráněna o sobě známou chránící skupinou,

   R² představuje hydroxyskupinu, A nebo Ar,

   X-J.

   R³ představuje -(CH₂)_n-COOR⁵, R⁴ představuje skupinu -(CH₂)p-COOR⁵ -(CH₂)_q-0-(CH₂)_r-COOR⁵, nebo R⁵ představuje atom vodíku nebo A, m představuje číslo 1, 2 nebo 3, n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, P představuje číslo 0, 1 nebo 2, q představuje číslo 0 nebo 1, r představuje číslo 1 nebo 2, A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhl -alk- představuje alkylenskupinu s 1 až 6 aicmy u. Ar Q představuje fenylenskupinu, 4 *5 V λ iX í j cl í, 4, jejich fyziologicky vhodné soli a/nebo t>olvá
2. 2. Enantiomery a diastereomery derivátů imidazo[ 1,2-a]pyridinu obecného vzorce I podle nároku 1.
3. 3. Deriváty imidazo[l,2-a]pyridinu obecného vzorce

   I podle nároku 1, v nichž jsou volné aminoskupiny, amidi60 noskupiny nebo guanidinoskupiny zčásti nebo zcela chráněny konvenčními chránícími skupinami aminoskupiny.
4. 4. Deriváty imidazof1,2-a]pyridinu podle níroku 1, kterými jsou (a) 3-[4-(7-amidinoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido ]propionová kyselina;

   (b) terč.butylester 3-[4-(7-amidinomethylimidazo[1,2-alpyridin-2-yl)benzaroido]propionové kyseliny;

   (c) l-[4-(6-aminomethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl Jbenz oyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ;

   (d) 3-[4-(6-amidinoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzamido]propionová kyselina;

   (e) 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamido]octová kyselina;

   (f) 3-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylkarboxamidojpropionová kyselina;

   (g) 2-[2-(4-amidinofenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylkarboxamido]propionová kyselina;

   jakož i jejich soli a/nebo solváty.
5. 5. Způsob výroby derivátů iridazo;1,2-a[pyridinu obecného vzorce I a jejich selí podle nároku 1, v v z n a čující se tím, že se

   a) sloučenina obecného vzorce I uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla nebo se

   b) sloučenina obecného vzorce II

   R'

   CO-CH,Y (ií) kde

   R’ má shora uvedený význam a představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nebo hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovancu hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s derivátem pyridinu obecného vzorce III R

   NHj kde R má shora uvedený význam, nebo se (III)

   c) zbytek R a/nebo R' převede na jiný zbytek R a/nebo R' tak, že se

   - zmýdelní ester obecného vzorce I, nebo

   - karboxylová kyselina obecného vzorce

   I esterifikuje, převede na amid nebo se za podmínek peptidové syntézy zkondenzuje s aminokyselin/:u. nebo dipeptidem, nebo se

   - nitroskupina a/nebo nítrilová skupina katalyticky hydrogenuje, nebo se

   - nítrilová skupina adiční reakcí s amoniakem převede na skupinu C(=NH)-NH₂, nebo se

   - nítrilová skupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo se

   - thiokarbamoylskupina převede na methylsulfimidoskupinu, nebo se

   - methylsulfimidoskupina převede na amidinovou skupinu, nebo se

   - nitrilová skupina převede adiční reakcí s hydroxylaminem na skupinu C(=NH)-NHOH, nebo se

   - skupina C(=NH)-NHOH převede na amidinovu skupinu, nebo se

   - skupina CH₂NH₂ převede na alkanoylaminomethylJlťL/U Í>tÍ

   - 1,2,4-oxadiazolová nebo 1,2,4-oxadiazolinonová skupina převede na amidinovou skupinu, a/nebo se

   d) sloučenina obecného vzorce I působením kyseliny nebo báze převede na svou sůl.
6. 6. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se derivát imidazo[1,2-aJpyridinu obecného vzorce I a/nebo některá z jejích fyziologicky nezávadných solí podle nároku 1 převede spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou aplikační formu.
7. 7. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c se tím, že obsahuje přinejmenším jeden derivát imidaz (1,2-aJpyridinu obecného vzorce I a/nebo některou z jeho fyziologicky nezávadných solí podle nároku 1 .
8. 8. Deriváty imidazof1,2-aJpyridinu obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli podle nároku

   1 pro potlačování chorob.

   8. Použití derivátů imidazo[1,2-a)pyridinu obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.