SE434835B - N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid - Google Patents

Description

im! Mix* vsààåà 7:-'- :I I utgångsföreningen väljes den grupp som kan bilda ett reak- tivt syraderivat bland grupper som kan bilda làgalkylestrar, såsom av metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl och isopentyl, ' reaktiva syraestrar, såsom metoxímetylestrar, cyanometylestrar, substituerade eller osubstituerade, aromatiska-estrar och N-hydroxiímidestrar, syraazider, syrahydrazider, symmetriska an- hydrider, blandade anhydrider, exempelvis sådana som_bíldas av karboxylsyraestrar och halomyrsyraestrar, azolíder, såsom tri- azolider, tetrazolider och speciellt imidazolider, substítuerade CJ-trihalogenacetofenoner, substituerade âßoxobensenacetonitriler, i kärnan snbstituerade bensamider eller andra ekvivalenter, eller föreningen med den allmänna formeln HSCHNOZS OO----¶C=CH-CO-NH-CZ 5 U ' ' ICH3 I W ocH . 3 g \ soån vilken är framställd från 2,3-dimetoii-É-mety1sulfamoy1bensoe- syra och ett isoxazoliumsalt. Uppfinningen är dock icke begränsad till de reaktiva derivat som angivits i det föregående.ö I enlighet med sättet enligt uppfinningen kan aminen.reagera i form av ett reaktivt_derivat.iSom.exempel kan nämnas_reaktions- prodnkter av amínen med fosforklorider, fosforokikloríd, dialkyl- eller diarylortofenylenklorofosfíter, alkyl- eller aryldikloro- fosfiter.eller T-metyl-2-aminometylpyrrolidínisotiocvanat, eller symmetriska eller osymmetríska N-(T-mety1-2-pyrrolidínylmetyl)- sulfamider eller N,N'-bis-(T-mety1-2~pyrrolídinylmetyl)-karbamíd eller N-(I-metyl-2-pyrrolídinylmetyl)-enamín eller någon annan ekvivalent. _ De reaktiva derivat som angivits i det föregående kan reagera lmed syran in situ eller efter föregående isolering. Uppfínningen är dock icke begränsad till de reaktiva derivat som angivits i det föregående. I Det är även möjligt att genomföra reaktionen av den fria sy- ,ran med den fria aminen i närvaro av ett kondensationsmedel, så- som.kiseltetraklorid, fosforsyraanhydrid eller en karbodiímid, såsom.dicyklohexylkarbodiímid,eller alkoxiacetylener, såsom met- oxiacetylen eller etoxíacetylenl i i Amideríngsreaktionen kan genomföras i närvaro eller frånvaro 'qi f- ”J” _ 40 - les vid rumstemperatur. 7908227-7 av ett lösningsmedel, eventuellt på jonbytarhartser.

De system som användes som lösningsmedel, vilka är inerta med avseende på amideringsreaktionen, utgöres exempelvis av alkoholer, polyoler, bensen, toluen, dioxan, kloroform, dietylenglykol eller dimetyleter. Lösningsmedlet kan även föreligga i form av ett över- skott av den amín som användes som utgångssubstans. Det kan vara lämpligt att under amideringen värma reaktionsblandningen, exem- pelvis upp till kokpunkten hos de lösningsmedel som angives i det föregående. ' i En förening som erhålles i enlighet med sättet enligt uppfin- ningen kan om så erfordras bringas att reagera med farmakologiskt godtagbara, organiska eller oorganiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, oxalsyra, ättiksyra, vin- syra, citronsyra och metansulfonsyror, för erhållande av syra- additionssalter.

Om så erfordras, kan föreningen även bringas att reagera med alkylhalogenider eller -sulfater för erhållande av kvaternära am- moniumsalter. Den kan även oxideras medelst en i och för sig känd process, exempelvis med väteperoxíd och mangandioxid, för erhål- lande av N-oxiden. D Uppfinningen åskådliggöres närmare av de följande exemplen, vilka dock icke i något avseende har någon begränsande innebörd.

Exemgel 1. iN-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid 2,3-dimetoxi-5-klorsulfonylbensoesyra I en rundkolv, försedd med omrörare, kylare och termo- meter, satsas T620 ml klorsulfonsyra, varefter 164 g 2,3-dimetoxi- bensoesyra portionsvis tillsättes under det att temperaturen hål- les mellan.10 och ISOC. Efter det att temperaturen åter fått sti- ga, omröres blandningen i 4 minuter vid 22-28°C, varefter den hâl- Steg I: Lösningen hälles sedan droppvis i en rundkolv, innehållande 600 g krossad is och kyld från utsidan så, att temperaturen hål- les mellan 0 och 5°C. Den bildade fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas med luft. 20] g 2,3-dimetoxi-5-klorsulfony1ben- soesyra erhålles i 92 % utbyte och med smältpunkten 155-l56°§.

Steg II: 2,3-dimetoxí-5-metylsulfamoylbensoesyra I I en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, sat- sas 200 g 33-procentig vattenlösning av metylamin, varefter 98,5g 2,3-dimetoxi-S-klorsulfonylbensoesyra tillsättes portionsvis, 0-1.

G7 40 7908227=7 varunder temperaturen hålles mellan 0 och 5°C.

Efter det att temperaturen åter fått stiga, hälles blandningen ut på 1,7 liter krossad is, Det hela filtreras sedan och behandlas med 130 ml koncentrerad saltsyra. De bildade kristallerna avsuges, ttvättas med vatten och torkas vid 50°C. 83 g 2,3-dímetoxi-5-mety1- sulfamoylbensoesyra erhålles i 84 % utbyte och med smältpunkten 164-16s°c. - Steg III: Metyl-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoat - i en rundkolv, försedd med kylare, satsas 310 ml metyl- alkohol, varefter under kylning 15,5 g 93-procentig svavelsyra portionsvis tillsättes och slutligen tillsättes 76,g 2,3-dímetoxi- -5-metylsulfamoylbensoesyra. ' Efter återloppskokning i 6 timmar kyles lösningen och hälles ut i 3 liter vatten, innehållande 20 g natriumkarbonat. De bilda- de kristallerna avsuges, tvättas med vatten och torkas i luft. 76 g metyl-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoat erhålles i 95 % utbyte och med smältpunkten 76°C.

Steg IV: N-(1-metyl-2-pyrrolidínylmetyl)-2,3-dimetoxi-S-metyl- sulfamoylbensamid ' ' I en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, satsas 95 g metyl-2,3-dimetoxí-5-metylsulfamoylbensoat och 443 ml etylenglykol, och det hela värmes till 90°C.' 0 Blandningen kyles sedan till SOOC, varefter tillsättes 45 g 1-metyl-2-aminometylpyrrolidin. Lösningen omröres vid 50°C och hålles vid denna temperatur under nâgra timmar. Därefter tages lösningen upp i 1,8 liter vatten och surgöres med 50 ml koncentre- rad saltsyra. Den sura lösningen filtreras och behandlas sedan med 75 ml 20-procentig ammoniak. De bildade kristallerna avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 50°C. _ Efter rening genom överföring till hydrokloríd och omkrístal- lisation av basen i ísopropylalkohol erhålles 66,g N-(1-metyl-2- pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utby- tet S4 % och med smältpunkten 120-12T°C.: Exempel 2; Vänstervridande N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamíd I-en 2 liters rundkolv satsas 170 g mety1-2,3-dimet- oxi-5-metylsulfamoylbensoat och 850 ml etylenglykol. Blandningen värmes vid 60°C till fullständig upplösning, och kyles sedan till 50°C. 80 g vänstervrídande 1-metyl-2-aminometylpyrrolídin.till- sättes, och lösningen hålles vid 50°C tills ett prov är fullstän- 40 7908227-7 digt lösligt i utspädda syror.

Reaktionsblandningen tages sedan upp med 3,5 liter vatten, och de bildade kristallerna sugfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 40°C. De erhållna 150 g bas löses i S00 ml absolut alkohol, varefter 155 ml alkoholisk saltsyralösning tillsättes.

Lösningen värmes och filtreras sedan efter tillsats av vegetabie lískt kol. Efter kylning avsuges hydrokloridfällningen, tvättas med absolut alkohol och torkas vid 50°C. 141 g hydroklorid erhålles med smältpunkten 156-15800. Denna hydroklorid löses sedan i 423 ml vatten, den erhållna lösningen filtreras i närvaro av vegetabiliskt kol, och basen utfälles ge- nom tillsats av 35 ml 20-procentig ammoniak. Den erhållna fäll- ningen sugfiltreras, tvättas med vatten och torkas sedan vid 50°C. 108,5 g vänsrervridande N-(1-metyi-z-pyrrolidinylmeryi)-2,3-di- metoxi-5-metylsulfamoylbensamid erhålles i 49,5 % utbyte, med smältpunkten 111-11200, och fikjšo = -380 i 5~procentig lösning i dimetylformamid.

Exempel 3r Högervridande N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid 170 g metyl-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoat och 850 ml etylenglykol satsas i en Z liters rundkolv. Blandningen värmes vid 50°C till upplösning, varefter tillsättes 82 g höger- vridande 1-mety1-2-aminometylpyrrolidin. Lösningen hålles-vid gS0°C tills ett prov är fullständigt lösligt i utspädda syror.

Efter avsvalnande tages reaktionsblandningen upp i 3,4 liter vatten och 80 ml koncentrerad saltsyra, Lösningen filtreras efter tillsats av vegetabiliskt kol och behandlas sedan med 70 ml -procentig ammoniak. Den fällning som bildas efter tillsats av 300 g kaliumkarbonat sugfiltreras, tvättas med vatten och torkas.

De erhållna 180 g bas renas på samma sätt som angivits i exempel2. 133 g högervridande N-(T-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi- -5-metylsulfamoylbensamid erhölls i 60 % utbyte, med smältpunkten 109-11o°c, Och med fixfšo = ss° 15' 1 metylformamid.

N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmety1)~2,3-dimetoxi-5- metylsulfamoylbensamid-N-oxid 261 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxí- -5-metylsulfamoylbensamid och 875 ml absolut etanol satsas i en 2-liters rundkolv, varefter tillsättes 142 ml av 110 volymer Lösningen värmes vid 45°C under några timmar och -procentíg lösning i di- Exempel 4. väteperoxid. 7908227-.7 'kyles sedan till 40°C.

Därefter tillsättes portionsvis 2 g mangandioxid, och blund- ningen omröres i en halvtimme. Efter tillsats av 20 g vegetabiliskt kol och filtrering, indrives filtratct, och den erhållna produkten omkristalliseras i vatten. 97 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)- -2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid-N-oxid erhålles i 35,5 % utbyte och med smältpunkten 142°C. 0 Produkterna enligt uppfinningen användes i form av gelatinkaps- lar, tabletter, pastor, piller, granuler och injicerbara lösning- ar, vilka beredes på i och för sig känt sätt. Det är möjligt att använda substanser som är inerta gentemot föreningarna enligt upp- finniiigen, (excipienter) såsom laktos, magnesiumstearat, stärkelse, talk, cel- lulosa, levilit, alkalimetall-laurylsulfater, sackaros och bärare som konventionellt användes i medicinska preparat.

För framställning av tabletter blandas den valda föreningen med stärkelse och laktos medelst förfarandet med successiva utspäd- ningar. Blandningen granuleras med metylcellulosa. Levilit, magne- siumstearat och talk sättes till det granulerade materialet innan tablettering genomföres. _ Det är möjligt att utbyta metylcellulosa mot något annat lämp- ligt granuleringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, stärkelsepasta, gummi arabicum, etc. Stärkelsen kan även ersättas med ett annat sönderfallsmedel, såsom majsstärkelse, karboximetyl- amylaser, alginater, mikrokristallin cellulosa, etc.

För framställning av en injicerbar lösning är det möjligt att lösa föreningen enligt uppfinningen i någon av syrorna saltsyra, levulinsyra, glukonsyra eller glukoheptonsyra. Den på steril väg framställda lösningen göres isoton medelst en alkalimetallklorid, såsom natriumklorid, varefter konserveringsmedel tillsättes. Det är även möjligt att framställa samma lösning utan tillsats av kon- serveringsmedel, varvid ampullen fylles under kvävgas och sterili- seras i 30 minuter vid 100°C.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i doser om 100-300 mg per dag, varvid.den föredragna dagsdosen är 150 mg.

I de följande exemplen beskrives farmakologiska preparat, vilka på konventionellt sätt framställts från föreningarna enligt upp- finníngen. I UI 7908227-7 7 'Exempel 5. Gelatinkapslar N-(1-metyl-Z-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- _ metoxi-5-metylsulfamoylbensamid 50 mg Torr potatisstärkelse 30 mg Laktos 113 mg Metylcellulosa 1500 1,6 mg Talk 2,7 mg Magnesiumstearat 2,7 mg till en kapsel på 200 mg Exempel 6. Injicerbar lösning N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- metoxi-5-metylsulfamoylbensamid 100 mg N-saltsyra 0,27 mg Natriumklorid e 8 mg Vatten för injicerbar beredning 2 ml till 2 ml lösning Föreningarna enligt uppfinningen har intressanta farmakologiska egenskaper och är speciellt aktiva vid behandling av sjukdomar i de lägre urinvägarna. Deras låga toxícitet är kombinerbar med be- handling av människor utan risk för biverkningar: Den akuta toxicíteten hos föreningarna enligt uppfinningen be- stämdes på Swiss-möss parenteralt (intravenöst, intraperitonealt; subkutant) och oralt. Bestämningar av de letala doserna av N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-mety1sulfàmoyl- bensamid (förening 1) och dess vänstervridande ísomer (förening 2) gav följande resultat: Toxiciteter Förening LD50 i mg/kg i.v. s.c. i¿p¿ p¿g¿ 1 130-135 936-960 315-323 992-2050 2 90-94,6 741-780 310-336 1080-1152 Farmakologisk undersökning av föreningen enligt uppfinningen, bestående av en undersökning av dess verkan på resultaten av cystomanometri på kanin och råtta-genomfördes under följande be- tingelser: 0 Üjuren bedövades med pentobarbitol och gavs konstgjord andning.

Den vänstra.yttre halsvencn kateteriserades för att möjliggöra intravenös injektion av den undersökta produkten. Urinblåsan blottlades sedan, och de två urinledarna förbands med och försågs med två katetrar, av vilka en användes för mätning av trycket i 40 ' 7908227-7 8 -blåsan och den andra för fyllning av blâsan. Blâsan fylldes genom perfusion med 0,9-procentig saltlösning med en konstant strömníngs- hastighet av 40 ml/min för kanin och 5 ml/min för råtta. Trycket i blåsan före perfusion och den perfunderade vattenvolymen uppmät- tes. ' _ Följande parametrar undersöktes: - trycket i blåsan före perfusion PI - trycket i blåsan vid tiden för urineringens början P2 -¿šP= skillnaden P2 - P1 - volymen perfunderad saltlösning - avgiven mängd vid urinering - återstående mängd i blâsan .

Den cystomanometriska undersökningen genomfördes under föl- jande betingelserz- En första perfusion genomfihdes efter stabilisering av bered- ningen under 5 minuter. En andra perfusion genomfördes 15 minuter efter den första, och en tredje perfusion genomfördes S minuter efter den andra.

Undersökningen genomfördes medelst kronisk och akut administre- ring till kanin och akut administrering till råtta. gUndersökningen av kanin genomfördes på följande sätt: 10 han- kaniner med en medelvikt av 2500 f T00 g användes som kontrollgruppe För undersökningen av den kroniska administreringen behandlades hankaniner med en medelvikt av 2500 3 100 g varje morgon under 8 dagar med N-(1-mety1-Z-pyrrolidínylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metyl- sulfamoylbensamíd intramuskulärt ínjicerad i en dos av 10 mg/kg och dag. Den slutliga injektionen genomfördes 30 minuter före ex- perimentet. 0 För undersökningen av akut administrering behandlades Z satser om 10 hankaniner med en medelvikt av 2500 f IOO g med N-(1-metyl- -2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-S-metylsulfamoylbensamíd intra- venöst, administrerat i doser av 5 och 50 mg/kg.

Undersökningen av den akuta administreringen hosråtta genom- fördes på följande sätt: 10 hanråttor med en medelvikt av 490 f g användes som kontrollgrupp. 20 hanråttor med medelvikten 4sc I” zo g behandlades med N- (1 -metyl-z-pyrreiidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-S-metylsulfamoylbensamid, administrerad intravenöst i doser av 50 och 100 mg/kg. 7 _ För kontrollgrupperna och för alla de behandlade grupperna användes den första perfusionen som standard för de följande 55 40 7908227-7 perfusionerna (varje djur tjänar som kontroll för sig själv).

Vid den akuta administreringen av N~(1-metyl-2-pyrrolidinyl- metyl)-2,3~dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid till såväl kanin som råtta injicerades produkten vid slutet av den första perfusionen.

Ett dröjsmål om 15 minuter gjordes före de två övriga perfusioner- na. Detta gällde även kontrollgrupperna för att samma experimen- tella betingelser skulle följas.

Följande resultat observerades: - hos kanin modífierar en intramuskulär administrering av N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-S-metylsulfamoylbens- amid under 8 dagar i en mängd av 10 mg/kg och dag parametrarna på följande sätt i jämförelse med kontrollgruppenz En minskning av ZXP erhölls med cirka T/3 från den första perfusionen, varvid skillnaden i jämförelse med kontrollgruppen minskades vid den tredje perfusionen. En avsevärd minskning av cirka hälften erhölls även i jämförelse med kontrollgruppen ifråga om perfusionsvolymen.

Variationer i samma riktning av samma parametrar och vid samma proportioner kan noteras'under de andra och tredje perfusionerna efter den akuta, intravenösa administreringen av N-(1-metyl-2- pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi+5-metylsulfamoylbensamid i doser på 5 och 50 mg/kg. Skillnaderna i jämförelse med kontrollgrupperna är starkt signifikanta, och på basis av detta kan den slutsatsen dragas, att N-(I-metyl-2-pyrrolidínylmetyl)-2,3-dimetoxí-5-metyl- sulfamoylbensamid sänker urineringströskeln hos bedövad kanin.

Hos råtta observeras icke samma verkningar som hos kanin.

En signifikant ökning av urinvolymen uppkommer dock under de andra och tredje perfusionerna, speciellt vid en intravenös dos av 50 mg/kg.

Dessa resultat från djurförsök visar ett modifierat uppträdan- de hos blåsan, vilket varierar med arten, och har lett till en undersökning av inverkan på urineringen hos människa. En gasformig cystomanometrisk undersökning hos människa visade en ökning av blåstoleransen i två fall av allvarlig neurologisk urinblåsa.

En 34 år gammal man med multipel skleros led av inkontinens, pollakisuri och ett mycket ofta återkommande behov att urinera.

En intramuskulär hflektfln1avtvå100ng ampuller av föreningen enligt uppfinningen fördröjde behovet att urinera för en volym av 150 ml, jämfört med 80 ml före behandling.

En 58 år gammal kvinna med psykogena urinbesvär med inkonti- nens och pollakisuri erhöll två 100 mg ampuller av föreningen -20 ' 7908227-7 1-0 enligt uppfinningen admínístreradesintramnskulärt. Hon behövde endast urinera för en volym av 400 ml, jämfört med 200 ml före behandling, och kunde frivilligt fördröja urineríng under 2 minu- ter, jämfört med 15 sekunder före behandling. Öppna undersökningar: ' Dessa undersökningar avsåg mer än 200 patienter och visade sig ge retention av två indikationer, nämligen funktionella besvär i de lägre urinvägarna hos män, speciellt i fall av prostatit,och cystalgi med klar urin hos kvinnor.

För bekräftande av dessa iakttagelser genomfördes två under- sökningar medelst dubbelblindtest. a) Hos kvinnor: Eftersom någon referensprodukt icke fanns till- gänglig, jämfördes aktiviteten hos föreliggande produkt med place- bo. Överlägsenheten hos N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- metoxi-5-metylsulfamoylbensamider är mycket signifikant med ' p < 0,001. b) Hos män: Undersökningen genomfördes med jämförelse med den enda möjliga referensprodukten, nämligen lipidosterolkomplex, extraherat från Pygeum Africanum. Även här är överlägsenheten hos produkten statistiskt signifikant med p < 0,05.

För båda de ovan nämnda indikationerna uppskattades lättheten med oral behandling, och toleransen var utmärkt. Produkten visade sig även vara anmärkningsvärt verksam på intramuskulär eller intra- venös väg vid behandling av underlívsspasmer vid undersökning ef- ter urologisk eller gynekologisk kirurgi.

Claims (4)

H 7908227-7 Batentkrav

1. N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsu1f- amoylbcnsamid, k ä n n e t e c k n a d av formeln cormclirtí 1 N ocH I H cn No s ocns C113 s z 3 - samt dess oxid, farmakologískt godtagbara syraaddítionssalt, kva- ternära ammoniumsalter och vänstervridande och högcrvridandc iso- merer.

2. Sätt att framställa en förening enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t därav, att en förening med formeln COX OCH3 S OCH H3CHNO 3 2 vari X betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp eller en grupp som kan bilda ett reaktivt syraderivat, behandlas med 1-mety1~2- aminometylpyrrolidin eller dess reaktiva derivat.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av dess aktivitet speciellt vid behandling av sjukdomar i de lägre urin- vägarna.

4. Farmakologisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt krav 1, i kombination med en farmakologiskt godtagbar excipíent(mot före- ningen inert bärare eller tillsats). 7908227-7 Sammandrag Uppfinningen avser N-(l-metyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2,3-di- metoxi-5-metylsulfamoylbensamíd, samt dess additíonssalter med farmakologískt godtagbara syror, dess kvaternära ammoniumsalt, dess N-oxíd och dess vänster- och högervridande ísomerer, liksom även förfaranden för dess framställning. Föreningen enligt uppfinningen är användbar för behandling av åkommor i de nedre urínvägarna.