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KR900006124B1 - Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 - Google Patents

Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 Download PDF

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KR900006124B1
KR900006124B1 KR1019860006896A KR860006896A KR900006124B1 KR 900006124 B1 KR900006124 B1 KR 900006124B1 KR 1019860006896 A KR1019860006896 A KR 1019860006896A KR 860006896 A KR860006896 A KR 860006896A KR 900006124 B1 KR900006124 B1 KR 900006124B1
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KR
South Korea
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diaza
dodecane
diamino
toluene
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Application number
KR1019860006896A
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Inventor
프리츠 게르하르트
삐에레 마몽
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
가리 디.스트리트
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Filing date
Publication date
Application filed by 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드, 가리 디.스트리트 filed Critical 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR870002046A publication Critical patent/KR870002046A/ko
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Publication of KR900006124B1 publication Critical patent/KR900006124B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

Gem-디할로 및 테트라할로- 1, 12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법
본 발명은 스페르민의 특정한 선택적 gem-디할로 및 테트라 할로 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 다음 일반식(1)의 gem-디할로- 또는 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 X 및 Y는 수소 또는 할로겐을 나타내며, 단 디할로 유도체의 경우에는 두 할로겐이 하나의 탄소원자상에 존재하여야 하고, 테트라할로 유도체의 경우에는 화합물이 2,2, 11,11-할로-치환되어야 한다.
푸트레신, 스페르미딘 및 스페르민과 같은 천연 폴리아민의 생합성은 정상적인 무활동 세포에 비하여 빨리 증식하는 세포내에서 증진됨이 잘 알려져 있다. 반대로, 푸트레신 및 스페르미딘이 소모되면 세포 증식이 저하된다는 것도 공지되어 있다.
오르니틴은 푸트레신의 대사 전구체이고, 푸트레신은 스페르미딘의 대사 전구체이며, 스페르미딘은 스페르민의 대사전구체이다. 이들 생화학적 전환은 효소들, 오르니틴 데카복실라제, 스페르미딘 신타제 및 스페르민 신타제에 의해 각각 대사적으로 촉매화된다. 또한, 스페르미딘 및 스페르민 신타제 효소는 공-기질로서 S-아데노실-L-메티오닌 데카복실라제 효소의 반응 생성물인 탈카복실화된-S-아데노실-L-메티오닌을 이용한다. 그러므로 S-아데노실-L-메티오닌 데카복실라제의 억제제를 포함하는 이들 효소의 억제제는 푸트레신 및 이로부터 유도된 고급 폴리아민, 즉 스페르미딘 및 스페르민의 생합성을 억제하는 작용을 해야하며, 이론적으로 증식 억제제 및/또는 종양 억제제로서 효과적이어야 한다.
그러나, 과거에, 불가역적인 오르니틴데카복실라제 억제제 또는 S-아데노실-L-메티오닌 데카복실라제, 스페르미딘 신타제 및 스페르민 신타제의 억제제는 전체적으로 효과적이 아닌 것으로 판명되었다. 그러므로, 예를들면, 푸트레신 및 스페르미딘은 선재하는 스페르민 풀(pool)이 특정한 임계 농도 이상으로 유지되는 한 세포 생존능력의 유지에 필수적인 것은 아니다. 또한, 데카복실라제효소의 총 생체내 억제작용은 이들 효소의 신속한 변경 때문에 어렵다.
출원인은 세포내에서의 스페르민 기능을 길항하는 종류의 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 신속히 증식하는 세포 내에서 세포성장에 대하여 고도로 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증식억제제 및 제암 물질로서 유용하다.
또한, 본 발명의 특정한 관점은 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하는 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제암물질로서의 용도에 관한 것이다.
상기 일반식(1)로 나타낸 바와같이, 본 발명의 화합물은 특정한 종류의 gem-디할로 또는 gem-테트라할로-스페르민 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 그러나 본 명세서에 시종 사용된 바와같이 더욱 명확한 명칭을 사용할 수 있으며, 이 화합물들은 gem-디할로 또는 gem-테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자 도데칸의 유도체로서 표시할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로 및 플루오로 유도체만을 의미한다.
본 발명내에 포함되는 모든 화합물은 특정한 gem-디할로 유도체 또는 특정한 gem-테트라할로 유도체이다. 말하자면, 본 발명의 화합물은 단서에 의해 제한한 바와같이 1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸의 2,2-디할로, 6,6-디할로 또는 2,2,11,11-테트라할로 유도체로 제한된다. 분자의 대칭성의 관점에서, 2,2-디할로 유도체는 11,11-디할로 유도체와 일치하며, 이들 유도체는 시종 2,2-디할로 유도체로서 표시할 수 있다.
2,2, 11,11-테트라할로 유도체의 경우 제조방법으로 인하여 2 및 11 탄소에서의 치환은 대칭적임을 알 수 있다. 다시 말하면 2-위치에서 일어나는 동일한 치환이 11-위치에서도 일어날 수 있다.
본 발명의 특허 청구범위 제1항 내에 속하는 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다 :
2,2-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 2,2-디클로로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 2-클로로-2-플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 6,6-디클로로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 6-클로로-6-플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 2,2, 11,11-테트라플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸, 2,2, 11,11-테트라클로로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 2,11-디클로로-2,11-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸.
약제학적으로 허용되는 염에는 상기 일반식(1)의 염기 화합물의 무독성 유기 또는 무기산 부가염이 포함된다. 무기산염에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 뿐 아니라 나트륨 모노하이드로겐 오르토 포스페이트 및 황산수소 칼륨과 같은 금속염도 포함된다. 적절한 염을 형성하는 유기산에는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, p-하이드록시 벤조산, 페닐 아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시 벤조산과 같은 모노, 디 및 트리 카복실산 ; 및 메탄설폰산 및 2-하이드록시 에탄 설폰산과 같은 설폰산이 포함된다. 이들 염은 수화물 형태 또는 거의 무수형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 상응하는 일반식(2)의 2,2-디할로-1,4-부탄디올을 출발물질로 하여 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서 X1및 Y1은 염소 또는 불소를 나타낸다. 이들 화합물은 적절한 2,2-디할로석신산을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 상응하는 2,2-디할로 석신산무수물을 형성시킴으로써 용이하게 제조한다. 무수물을 메탄올로 분해시키면 상응하는 메틸 2,2-디할로 석시네이트가 생성된다. 상응하는 유리산기를 보란-메틸 설파이드 착화물로 환원시키면 상응하는 알코올류, 즉 메틸 2,2-디할로-4-하이드록시부타노에이트가 생성된다. 예를 들어, 나트륨 보로 하이드라이드를 사용하여 에스테르기를 환원시키면 목적하는 출발 물질, 즉 2,2-디할로-1,4-부탄디올(2)이 생성된다.
본 발명의 6,6-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 유도체는 다음 합성 경로에 따라 제조할 수 있다. 여기에서 X1및 Y1=염소 또는 불소
Figure kpo00003
화합물 2,2-디할로-1,4-부탄디올(2)을 피리딘의 존재하에서 2당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하면 상응하는 1,4-비스-메탄설포닐옥시-2,2-디할로부탄(3)이 생성된다. (3)을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 2당량의 칼륨 프탈이미드와 반응시키면 상응하는 2,2-디할로-1,4-디프탈이미도-부탄(4)이 생성된다. 에탄올과 같은 용매 중에서(4)를 하이드라진과 함께 가열하면 프탈로일 보호 그룹이 제거되어 주요 중간체, 즉 2,2-디할로-1,4-디아미노부탄(5)가 생성되며, 이는 이의 디하이드로 할라이드 염으로서 용이하게 분리될 수 있다. 화합물 2,2-디플루오로-1,4-디아미노부탄은 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 제조하는데 유용한 주요 중간체이다. 이들 2,2-디할로-1,4-디아미노부탄은 이들 유용한 신규 화합물을 나타내므로, 이들은 본 발명의 일부로서 본 발명에서 특정하게 청구한다.
더욱 고급의 알킬화 생성물을 수득하는 것을 피하기 위하여, (5)의 1급 아민을 P-톨루엔 설포닐 클로라이드에 의해 표준 방법으로 보호시키면 상응하는 2,2-디할로-1,4-디-p-툴루엔 설포닐 아미노-부탄(6)이 생성된다. 디메틸포름아미드와 같은 적절한 비양성자성 용매 중에서 요오드화 나트륨 및 칼륨 3급 부톡사이드의 존재하에 무수 조건하에서 보호된 아민(6)을 2당량의 3-브로모 프로필 프탈이미드로 알킬화 시키면 상응하는 6,6-디할로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-툴루엔 설포닐 -4,9-디아자-도데칸(7)이 생성된다. 이들 4,9-디아자-도데칸 유도체(7)는 2단계로 탈보호 되며, 제1단계에서는 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진으로 가열하여 프탈로일 그룹을 제거한다. 그후 이와같이 수득된 생성물을 수성 HBr과 함께 가열하여 보호성 토실 잔기를 제거한다.
이러한 방법으로 수득된 최종 생성물은 상응하는 6,6-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸(1)이며, 이는 상응하는 테트라하이드로 할라이드 염으로서, 바람직하게는 테트라하이드로 브로마이드염으로서 용이하게 분리될 수 있다.
본 발명의 2,2-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 유도체는 적절한 2,2-디할로-1,4-부탄디올(2)을 출발 물질로 하여 다음 반응 경로에 따라 제조한다. 이 반응 경로에서 X1, Y1, Pht, Mes 및 Tos는 전술한 바와같은 의미를 갖는다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
2,2-디할로-1,4-부탄디올(2)을 피리딘의 존재하에서 2당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하면 상응하는, 1,4-비스-메탄설포닐옥시-2,2-디할로부탄(3)이 생성된다. (3)을 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 디아자비사이클로 운데션과 함께 가열하면 상응하는 1-메탄설포닐옥시-2,2-디할로-3-부텐(8)이 수득된다.
디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 (8)을 칼륨프탈이미드와 반응시키면 상응하는 1-프탈이미도-2,2-디할로-3-부텐(9)이 형성된다. 알코올성 용매중에서 프탈로일 유도체(9)를 하이드라진으로 분해시키면 상응하는 1-아미노-2,2-디할로-3-부텐(10)이 생성된다.
1급 아민(10)을 표준 방법으로 p-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 보호시키면 상응하는 N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔 설폰아미드(11)이 수득된다.
디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 무수조건하에 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 보호된 아민(11)을 4-브로모 부틸 프탈이미드로 알킬화시키면 상응하는 N-(4-프탈이미도 부틸)-N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔 설폰아미드(12)가 생성된다. 에탄올과 같은 용매 중에서(12)에 대하여 하이드라진이 작용하면 상응하는 9-아미노-3,3-디할로-5-p-톨루엔 설포닐-5-아자-1-노넨 (13)이 형성되며, 이를 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 처리하면 상응하는 9-p-톨루엔 설포닐 아미노-3,3-디할로-5-p-톨루엔 설포닐-5-아자-1-노넨(14)이 수득된다.
칼륨-3급-부톡사이드의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 무수 조건하에 보호된 아민(14)을 3-브로모프로필 프탈이미드로 알킬화시키면 상응하는 3,3-디할로-13-프탈이미도-5,10-디-p-톨루엔 설포닐-5,10-디아자-1-트리데센(15)이 수득된다. 아세트산 수용액 중에서 2중결합(15)을 KMnO4로 산화시키면 상응하는 2,2-디할로-12-프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데카노산(16)이 형성된다. (16)을 보란-메틸설파이드 착화합물로 환원시키면 상응하는 2,2-디할로-12-프탈이미도-4,9-디 - P-툴루엔설포닐 -4,9-디아자-도데칸을 (17)이 형성된다.
(17)을 디클로로 메탄과 같은 무수용매를 이용하여 피리딘의 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키면 상응하는 2,2-디할로-1-메탄설포닐옥시 -12-프탈이미도-4,9-디 -p-톨루엔 설포닐 -4,9-디아자-도데칸 (18)이 형성된다.
무수 디메틸포름아미드 중에서(18)을 칼륨 프탈이미드와 추가로 반응시키면 상응하는 2,2-디할로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸(19)이 형성되며, 이는 2단계로, 즉 처음에는 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진과 함께 가열하여 프탈로일 그룹을 제거한 후, 이어서 이와같이 수득한 생성물을 수성 HBr과 함께 가열하여 보호성 토실잔기를 제거함으로써 탈보호시킬 수 있다. 이로부터 생성되는 목적 생성물은 상응하는 2,2-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸(1)이며, 이는 상응하는 테트라 하이드로 할라이드로서, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로 브로마이드 염으로서 분리될 수 있다.
본 발명의 2,2,11,11-테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자 도데칸 유도체는 다음 반응 경로에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 이때 X1, Y1, Pht, Mes 및 Tos는 상기 정의한 바와 같으며, 단 2개의 X1및 2개의 Y1은 동일해야 한다.
Figure kpo00006
전술한 반응 경로에 따라 제조한 화합물, N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔 설포닐 아미드(11), 2당량을, 디메틸포름아미드와 같은 용매를 사용하여 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에서 무수 조건하에 1당량의 1,4-디브로모 부탄으로 대칭적으로 디알킬화시켜 상응하는 3,3,12,12-테트라할로-5,10-디-p-톨루엔 설포닐-5,10-디아자-1,13-테트라데카디엔(19)을 생성시킬 수 있다.
아세트산 수용액 중에서 KMnO4를 사용하여 (19)의 2중결합을 산화시키면 상응하는 2,2, 11,11-테트라할로-4,9-디-p-톨루엔-설포닐-4,9-디아자-1,12-도데칸 디오산(20)이 형성된다. (20)을 보란-메틸설파이드 착화합물로 환원시키면 상응하는 2,2,11,11-테트라할로-4,9-디-p-톨루엔-설포닐-4,9-디아자-1,12-도데칸 디올(21)이 형성된다.
디클로로메탄과 같은 무수용매를 이용하여 피리딘의 존재하에서 (21)을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키면 상응하는 1,12-메탄설포닐옥시 -2,2,11,11-테트라할로-4,9-디 -p-톨루엔 설포닐옥시 -4,9-디아자-도데칸(22)이 제조된다. 무수 디메틸포름아미드 중에서(22)를 칼륨 프탈이미드와 추가로 반응시키면 상응하는 1,12-디프탈이미도-2,2,11,11-테트라할로-4,9-디 -p-툴루엔설포닐-4,9-디아자-도데칸 (23)이 수득된다.
화합물(23)는 2단계로, 즉 처음에는 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진과 함께 가열하여 프탈로일 그룹을 제거하고, 두번째에는 이와같이 수득된 생성물을 수성 HBr과 함께 가열하여 보호성 토실 잔기를 제거함으로써 탈보호시킨다. 이와같이 수득한 생성물은 상응하는 목적 2,2,11,11-테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸(1)이며, 이는 데트라하이드로 브로마이드 염(1)으로서 용이하게 분류될수 있다.
본 발명의 화합물은 증식 억제제 및 제암물질로서 유용하다. 이들 화합물이 작용하는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 그러나 알려져 있는 것은 본 발명의 화합물을 성장하는 래트 간암 조직 배양(HTC) 세포에 가할때 세포 성장이 현저히 감소된다는 점이다. 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노 펜타노산(DFMO) 또는 [2R,5R]-6-헵틴-2,5-디아민(R,R-MAP)와 같은 공지된 오르니틴 데카복실라제 억제제와 결합시키면 세포성장이 추가로 억제된다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 동물 종양 모델에서 시험할 경우 신생 세포 증식을 느리게 할 수 있는 것으로 발견되어 왔다. 이들 화합물을 이용하는 바람직한 방법에서는 DFMO 또는[R.R]-MAP와 결합시키거나 공지된 기타 치료법 또는 치료제와 결합시켜 동물에 있어서 신생물을 치료할 경우 폴리아민 대사작용에 영향을 준다. 본 명세서에서 사용되는 용어 동물은 마우스, 래트, 개, 고양이, 기니아피그, 암소, 말 및 인간과 같은 온혈동물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 예방 및 치료 양 분야에 사용될 수 있다. 치료적 투여시 활성성분의 양은 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 치료 동물의 종류, 동물의 나이, 건강, 성, 체중, 성질 및 치료되는 증상의 경중과 같은 인자에 달려 있다. 일반적으로, 투여되는 활성 성분의 치료학적으로 유효한 양은 일일 약 0.2 내지 5g, 바람직하게는 0.5 내지 3g의 범위일 수 있다. 예방적 투여시, 일일 0.05 내지 2g의 상응하는 저용량을 이용할 수 있다.
DFMO 또는 [R,R]-MAP와 같은 기타의 오르니틴 데카복실라제 억제제와 결합하여 투여할 경우, 0.1 내지 4g의 양의 특정한 gem-디할로 또는 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 0.5 내지 10g의 오르니틴 데카복실라제 억제제를 하루에 투여한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여시 용량 범위를 예시하면 체중 k9당 2 내지 50mg이다.
바람직하게는, kg당 10 내지 20mg의 gem-디할로 또는 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 1일 수회 분할하여 경구 투여한다. 약제를 비경구적으로 투여할 경우 상응하는 보다 낮은 용량을 사용한다. 오르니틴 데카복실라제 억제제와 결합하여 투여할 경우, 화합물은 정제, 캅셀제, 당의정, 로젠지제(lozenges), 엘릭서제, 유제, 현탁제 및 여러가지의 정맥내, 근육내 또는 피내 현탁제와 같은 표준 용량 단위 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여할 경우, 바람직한 용량 형태는 정제 또는 캅셀제의 형태이다. 각 복용 단위에 함유되어 있는 활성성분의 양은 물론 사용되는 특정 종류의 gem-디할로 또는 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이용되는 특정 복용 형태에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 주어진 복용단위는 10 내지 500mg의 활성성분 및 다양한 약제학적 부형제를 함유할 수 있다. 100 내지 400mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 바람직한 복용 단위이며 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여할 수 있다.
정제와 같은 고체 복용량 형태를 제조할 경우, 활성 성분은 일반적으로 젤라틸, 다양한 전분, 락토스, 인산칼슘 또는 분말당과 같은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 혼합시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 담체"에는 또한 정제 과립화의 유동성을 개선시키는데 사용되며, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제물질이 접착되는 것을 방지해 주는 윤활제가 포함된다. 적절한 윤활제는 예를들면, 탈크, 스테아르산, 칼슘, 스테아레이트, 마그네슘, 스테아레이트 및 아연 스테아레이트가 있다.
또한 본 명세서에 사용된 약제학적 담체의 정의에 속하는 물질은 투여후 정제의 파괴 및 용해를 돕기 위해 가하는 붕해제, 및 정제의 미적 성질을 증진시키고 환자에게 더욱 호감이 가게 할 수 있는 착색제 및/또는 방향제가 있다.
액체 복용 단위 형태를 제조하는데 적절한 액체 부형제로는 물, 에탄올, 벤질알코올 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알코올이 있으며 계면활성제가 첨가되거나 첨가되지 않은 것이다. 일반적으로, 특히 주입제제의 경우 바람직한 액체 부형제로는 물, 염수용액, 덱스트로스 및 수성 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액과 같은 글리콜 용액이 있다.
멸균 주입 액제로서 사용되는 액체 제제는 통상적으로 용액중에 활성성분을 약 0.5 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량% 함유할 수 있다. 특정한 국부적인 비경구적 제제에 있어서, 여러가지 오일을 담체 또는 부형제로서 이용할 수 있다. 이들 오일의 예를 들면 광유, 라드오일과 같은 글리세리드 오일, 간유, 땅콩유-참깨유, 옥수수유 및 콩 오일이 있다. 불용성 화합물의 경우에는, 현탁제 뿐 아니라 점도를 조절하는 물질, 예를들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 카복시 메틸 셀룰로스를 가할 수 있다.
이들 부형제외에도, 완충제, 방부제 및 유화제도 가할 수 있다.
비경구적 복용 단위 형태에 사용되는 활성성분의 비율은 총 액체 조성물을 기준하여 0.05 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10중량%의 범위이며, 나머지 성분은 전술한 바와같은 여러가지의 약제학적 부형제중 어느 것이나로 이루어진다. 주입 부위에서의 자극을 극소화시키거나 제거하기 위하여, 이들 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성기평형(HLB)을 갖는 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 이들 제형에서 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량%의 범위이다. 계면 활성제는 전술한 바와같은 HLB를 갖는 단일 성분이거나 바람직한 HLB를 갖는 2개이상 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구적 제형에 유용한 계면 활성제의 예로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량의 부가물이 있다.
본 명세서에 기술된 발명은 더욱 특히 다음의 특정 제조예에 의해 설명되며 이로서 제한되지 않는다.
[6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸의 제조]
[2,2-디플루오로-1,4-부탄디올]
2,2-디플루오로 석신산(120g, 0 78몰) 및 트리플루오로 아세트산 무수물(540m1)을 2시간 동안 환류시킨다(베드 온도 80℃), 대부분의 트리플루오로 아세트산을 짧은 Vigreux 칼럼을 이용하여 증류시키고 최종의 흔적량은 진공(12mmHg, 50℃)하에 마지막에는 4염화탄소에 의해 2회 처리하여 제거한다. 오일상 잔사를 석유 에테르로 스크래칭시켜 고화시킨다. 여과시키고 석유 에테르로 세척하면 연보라색 결정의 2,2-디플루오로 석신산 무수물 98g(92%)이 수득된다.
2,2-디플루오로 석신산 무수물(98g, 0.72몰)을 디클로로메탄 중에 용해시키고 교반시키면서 메탄올에 서서히 가하고 빙욕하에 냉각시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지하고 증발시킨 후 4염화탄소로 2회 처리하면 메틸 2,2-디플루오로석시네이트가 연갈색 오일, 121g(100%)로서 수득된다.
환류 응축기 및 1ℓ 적정 깔대기가 장치된 4ℓ들이 플라스크 중에 무수 디클로로메탄(11)중에 BH3, · Me2S 착화합물(10M, 88m1)을 용해시킨 용액을 무수 테트라하이드로푸란 중에 메틸 2,2-디플루오로 석시네이트(120g, 0.714몰)을 용해시킨 교반용액에 20℃에서 2시간에 걸쳐 서서히 가한다. 약 15시간 동안 환류시킨 후(베드 온도 80℃), 혼합물을 실온에서 냉각시키고 메탄올(11)을 서서히 가한다. 증발시키면 메틸 2.2-디플루오로-4-하이드록시 부티레이트가 오일로서 수득되며, 이를 메탄올(11)로, 마지막에는 CCl4,로 처리하면 황색 오일, 100g(92%)이 생성된다.
에탄올 중에 나트륨 보로하이드라이드(10.3g, 0.272몰)를 용해시킨 냉각(0℃)용액에, 에탄올 중에 메틸 2,2-디플루오로-4-하이드록시 부티레이트(55g, 0.36몰)을 용해시킨 용액을 서서히 가하면서 반응 혼합물의 내부온도는 -5℃ 내지 0℃로 유지한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 메탄올(200ml)중에 염화수소기체를 용해시킨 약 4N 용액을 주의깊이 가한다. 염화나트륨을 여과시키고 메탄올을 진공하에 제거하고 잔사를 에탄올 중에 용해시킨다. 추가의 NaCl은 여과(막여과)시켜 다시 제거하고 여액을 증발시키면 화합물 2,2-디플루오로-1,4-부탄디올이 무색 오일로서 수득되며 Kugelrohr에서 150℃/0.05mmHg 하에 증류시킨다(41g : 90%).
[2,2-디플루오로-1,4-디 아미노부탄]
2,2-디플루오로-1,4-부탄디올(12.97g. 103mM), 무수피리딘(65m1) 및 디클로로메탄(200m1)의 교반 화합물에, 디클로로메탄(50m1)중에 메탄설포닐 클로라이드(23.6g)을 용해시킨 용액을 서서히 가한다. 밤새 교반시키고 혼합물을 2N HCl(2회)로 세척하고 중성이 될때까지 10% 수성 NaHCO3로, 마지막으로 물로 세척한다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시키면 연황색 오일로서 1,4-비스-메탄 설포닐옥시-2,2-디플루오로부탄(25.4g, 87.5%)이 수득되며 이를 무수 에테르로 스크래칭시켜 결정화한다 : 백색결정, 22.3g(77%).
화합물 1,4-비스-메탄설포닐옥시-2,2-디플루오로-부탄(66g,234mM), 칼륨 프탈이미드(97g, 10%과량) 및 무수 DMF(700ml)를 교반시키고 110시간 동안 질소하에 가열(베드 온도 110℃)한다. 대부분의 DMF를 진공(오일굉프)하에 제거하고 물을 잔사에 가한다. 침전물질을 여과하고 물로 3회 세척하고 클로로포름 중에 용해시킨 후 1N NaOH(2회) 및 염수(2회)로 세척한다. 유기용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시키면, 화합물 2,2-디플루오로-1,4-디프탈이미도-부탄이 결정화되기 시작한다. 헥산을 가하고 생성된 고체물질을 수집하여 에테르로 세척하면 백색결정(69.55g 77%)이 수득되다.
질소하에 효율적으로 교반시키면서 2,2-디플루오로-1.4-디프탈이미도-부탄(69.55g, 180.6mM), 테트라하이드로푸란(361m1) 및 에탄올 중에 하이드라진 수화물을 용해시킨 1N 용액을 361m1의 혼합물을 90℃(베드 온도)에서 밤새 가열한다. 6N HCl(700m1)을 가한 후
Figure kpo00007
시간 동안 계속 교반시키고 가열한다. 반응 혼합물을 냉각(빙욕)시키고 침전을 여과시키고 에탄올로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔사를 물 중에 용해시키고 여과시켜 다시 증발시킨다. 이 과정을 막여과(Millipore)를 이용하여 다시 한번 반복한다. 잔사를 이소프로판올로 2회, 에탄올로 2회 처리하여 마지막 흔적량과 물을 제거한다. 이와같이 수득된 생성물을 에탄올로 처리하고 이어서 여과시키면 백색 결정이 형성되며, 이를 연속적으로 에탄올, 아세톤 및 에테르로 세척하면 30.9g(87%)이 수득된다. 이 물질을 최소량의 열수(약 50m1)에 용해시키고 재결정화시킨 후 여과시키고 에탄올을 가하면 순수한 2,2-디플루오로-1,4-디아미노부탄이 디하이드로 클로라이드 염(22g, 61.8%)으로서 형성된다.
C4H12Cl2F2N2에 대한 분석
계산치 : C ; 24.38, H ; 6.14, N ; 14.22
실측치 : C ; 24.33, H ; 5.19, N ; 14.24
[6,6-디플루오로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐 -4,9-디아자-도데칸]
2,2-디플루오로-1,4-디아미노부탄 디하이드로 클로라이드(1.57g, 8mM), 트리에틸아민(3.23g, 4당량) 및 무수 디클로로메탄의 혼합물에 디클로로메탄 중에 톨루엔 설포닐 클로라이드(3.04g, 2당량)을 용해시킨 용액을 교반시키면서 서서히 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 디클로로메탄올 추가로 가한다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 2회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4,상에서 건조시키고 증발시키면 백색결정(3g)이 수득된다. 생성물질을 에테르로 침지시키고 에테르로 충분히 세척하면 순수한 2,2-디플루오로-1,4-디-p-톨루엔 설포닐 아미노-부탄(2.45g, 71%)이 수득된다.
질소하에 칼륨-3급-부톡사이드(1.3g, 2당량)를 무수 디메틸포름아미드(5ml)중에 2.2-디플루오로-1,4-디-p-톨루엔 설포닐 아미노-부탄(2.45g, 5.67mM)을 용해시킨 교반용액에 가한다. 실온에서 30분후 추가의 디메틸포름아미드(5ml), N-3-브로모 프로필 프탈이미드(3.04g, 2당량) 및 요오드화 나트륨(170mg)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반시키고 디메틸포름아미드를 진공(오일 펌프)하에 제거한다. 물(250ml)을 잔사에 가하고 침전을 여과시키고 물로 세척한 후 P2O5(4.57g)상에서 건조시킨다. 조물질을 클로로포름/에테르로부터 재결정화하면 순수한 6,6-디플루오로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸이 백색결정(3.45g, 75%)으로서 수득된다.
[6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸]
6,6-디플루오로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4.9-디아자-도데칸(3.4g, 4.22mM), 에탄올(8.5ml) 및 에탄올 중 하이드라진 수화물의 1N 용액(8.5ml)의 혼합물을 밤새 교반시키고 가열한다(베드 온도 : 90℃). 증발시키고 메탄올로 2회 처리하면 잔사가 생성되며 이를 물(20m1), 메탄올(20ml) 및 농염산(40m1)의 혼합물 중에 용해시키고 환류하에 3시간 동안 가열(베드 온도 : 90℃)한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 증발시킨 후 잔사를 1N 고온 HCl에 용해시킨다. 용액을 여과시키고 여액을 증발시킨 후 잔사를 이소프로판올로 2회, 에탄올로 2회 처리한다. 잔사를 에탄올 중에 용해시키고 에테르를 가한후 용매를 증발시키면 1,12-디아미노-6,6-디플루오로-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸이 백색결정성 기포로서 수득된다(2.7g).
화합물 1,12-디아미노-6,6-디플루오로-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4.9-디아자-도데칸(2.7g, 4.36mM) 및 47% 수성 HBr을 17시간 동안 110℃(베드 온도)에서 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 용액을 에테르로 3회, 마지막으로 클로로포름으로 주의깊이 추출한다. 수성상을 증발시키고 이어서 이소프로판올로 2회, 에탄올로 2회 처리하면, 고체잔사가 생성되며 이를 아세톤으로 처리하고 회수하여 아세톤으로 3회, 에탄올로 3회, 마지막에 에테르로 세척하면 백색결정(1.8g, 74%)이 수득된다. 이 물질을 고온(80℃) 수성 에탄올(100ml, H2O : 에탄올=1 : 9)중에 용해시켜 재결정화 시키고 여과지에 의해 여과시키고 추가의 에탄올(10 내지 20m1)을 가하면 목적하는 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸이 테트라하이드로 브로마이드 염으로 수득된다(백색결정 1.2g, 49%).
C10H28Br4F2N4에 대한 분석
계산치 : C ; 21.37, H ; 5.02, N ; 9.97
실측치 : C ; 20.97, H ; 4.75, N ; 10.01
[2,2,11,11-테트라플루오로-4,12-디아미노-4,9-디아자-옥탄의 제조]
[1-프탈이미도-2,2-디플루오로-3-부텐]
2,2-디플루오로-1,4-부탄디올(12.97g, 103mM), 무수 피리딘(65ml) 및 디클로로메탄(200ml)의 교반 혼합물에 디클로로메탄(50m1)중에 메탄설포닐 클로라이드(23.6g)을 용해시킨 용액을 서서히 가한다. 밤새 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 2N HCl로 2회, 이어서 중성이 될때까지 10% 수성 NaHCO3로 세척한 후 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시키면 연황색 오일이 수득된다. 무수 에테르로 오일을 스크래칭시켜 결정화시키면 화합물 1,4-비스-메탄설포닐옥시 2,2-디플루오로부탄이 백색결정(22.3g, 77%)으로서 생성된다.
화합물 1,4-비스-메탄설포닐옥시-2,2-디플루오로-부탄(20g, 71mM) 및 디아자비사이클로 운데센(21.6g, 142mM)을 무수 테트라하이드로푸란(150ml)과 함께 교반시키고 질소하에 80℃에서 밤새 가열한다. 용매는 진공하에 제거하고 잔류오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1N HCl로 2회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 화합물 1-메탄설포닐-2,2-디플루오로-3-부텐이 오일로서 수득된다(11.2g, 85%).
화합물 1-메탄설포닐-2,2-디플루오로-3-부텐(11.2g, 60.2mM), 칼륨 프탈라이드(12.3g, 66.4mM) 및 무수 디메틸포름 아미드(30ml)을 질소하에서 120시간 동안 교반시키고 가열한다(베드 온도 110℃). 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 생성물을 물(약 300m1)을 첨가한 후 침전시키고 여과시킨 후 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액을 1N 수산화칼륨으로 2회, 물로 2회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시키면 1-프탈이미도-2,2-디플루오로-3-부텐이 베이지식 결정으로서 수득된다(11.9g, 83%).
[1-P-톨루엔설폰아미노-2,2-디플루오로-3-부텐]
화합물 1-프탈이미도-2,2-디플루오로-3-부텐(11.4g, 48.1mM)을 20시간 동안 가열한다. 빙욕중에서 냉각시킨 후 프탈산을 여과시켜 제거하고 여액을 증발시킨다. 이와같이 수득한 잔사를 수중에 용해시키고 에테르로 2회 추출한 후 증발 건조시키고 이소프로판올로 처리한다. 에테르로 처리하면 1-아미노-2,2-디플루오로-3-부텐의 흡습성결정이 염산염으로서 수득된다 : 6.12g(88%).
빙욕하에 냉각시킨, 1-아미노-2,2-디플루오로-3-부텐 하이드로 클로라이드(6.1g, 42.5mM), 50ml의 무수 디클로로메탄 및 트리에틸아민(8.74g, 2당량)의 교반 혼합물에 50ml의 디클로로메탄 중에 토실클로라이드(8.1g, 1당량)을 용해시킨 용액을 서서히 가한다. 실온에서 밤새 교반시키고 추가의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 가하고 생성되는 유기층을 1N HCl로 2회, 물로 3회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면 갈색의 반고체 물질(9.66g)이 수득되며, 이를 실리카겔(300g, 용출제 : 에틸 아세테이트/석유 에테르 20 내지 80 : 분획크기 100ml)상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제한다. 분획 17 내지 25를 혼합하고 증발시키면 1-P-톨루엔설폰아미노-2,2-디플루오로-3-부텐이 백색 결정으로서 생성된다 : 4.8g(43%). 목적 화합물을 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시키면 매우 순수한 목화모양의 침상이 수득된다.
C11H13F2NO2S에 대한 분석
계산치 : C ; 50.56, H ; 5.02. N ; 5.36
실측치 : C ; 50.93, H ; 5.02, N : 5.45
2,2-디플루오로-4,12-디아미노-4,9-디아자도데칸을 제조하는 동일한 절차에 따라, 상기 제조한 1-P-톨루엔 설폰아미노-2,2-디플루오로-3-부텐 2당량을 1당량의 1,4-디브로모부탄으로 알킬화시키고 2중결합을 수성 아세트산 중에서 KMnO4에 의해 상응하는 디카복실산으로 산화시키고, 생성되는 디카복실산을 보란-메틸설파이드 착화합물에 의해 상응하는 1급 디올로 환원시키며 : 디올을 메탄설포닐 클로라이드에 의해 메실화시키고 : 에실 유도체를 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 상응하는 1,12-디프탈이미도 유도체를 수득하고 : 프탈로일 및 토실 보호그룹을 제거하면 목적하는 2,2,11,11-테트라플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸이 수득된다.
[6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸의 증식억제효과의 증명]
모리스(Morris)래트 헤파토마 7288c(HTC)세포를 일정하게 10%(V/V)투석된 말혈청, 11.0mM의 글루코스, 2mM의 글루타민, 0.057mM의 시스틴, 5.9mM의 NaHCO3및 5mM의 N-트리스(하이드록시메틸)메틸 글리신으로 보충된 Swim's 77배지 중에서 현탁배양물로서 성장시킨다. HTC 세포 배양물을 1m 또는 10m의 화합물 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸의 존재 또는 부재하에 배양시키고 11일간에 걸쳐 관찰한다.
세포 배양 배지를 2일째 되는날 교체하여 세포가 대수상의 성장을 유지하도록 한다. 실질적인 세포수는 세포를 계산함으로써 측정하고 상대적인 세포성장은 사용되는 여러가지의 희석인자를 고려하여 계산한다.
세포 성장 억제율(%)은 다음 방정식에 따라 계산한다.
Figure kpo00008
상기 식에서 NcO는 시간 O에서 대조군 배양물의 상대적인 성장이며, Ncn은 시간 n에서 대조군 배양물의 상대적인 성장이며, NtO은 시간 O에서 시험 배양물의 상대적인 성장이며, Ntn은 시간 n에서 시험 배양물의 상대적인 성장이다.
표 I은 1㎛의 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 배양물 매질에 투여하면 4일의 말에 세포성장이 54%로 억제되는 반면, 10㎛의 약제를 투여하면 4일말에 세포성장이 77%로 억제됨을 나타낸다.
[표 I]
Figure kpo00009
본 발명의 또 하나의 관점은 F19NMR 생체내 분광학에 의해 종양조직을, F19NMR 단층사진술에 의해 조상되는 종양을 탐지하고 진단하는데 유용한 핵자기 공명(NMR) 조상제로서의 본 명세서에 기술된 불화 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 모든 불화 화합물이 진단되며/되거나 치료될 포유동물에 존재하는 어떤 종양의 정확한 위치를 탐지하고 정확히 측정하기 위한 이들 NMR 물질로서 유용하지만, 증식 억제제 및 제암물질로서 유용한 이들 대부분의 활성 화합물은 NMR 종양 조상제로서 가장 바람직하다. 포유동물의 종양을 탐지하고 위치를 확인하는데 유용한 NMR 조상제 중 또 하나의 바람직한 종류는 일반식(I)의 불화 화합물을 제조하기 위해 사용되는 디플루오로중간체. 특히 2,2-디플루오로-1,4-부탄디아민이다. 이 화합물들은 최종 용도의 경우 0.2 내지 5g의 범위로 투여할 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식(1)의 gem-디할로 또는 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00010
    상기 식에서. X 및 Y는 수소 또는 할로겐이며 ; 단 디할로 유도체의 경우에는 두 할로겐이 하나의 탄소 원자상에 존재해야 하고, 테트라할로 유도체의 경우에는 화합물이 2,2,11,11-할로 치환되어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐이 6,6-위치에 존재하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 할로겐이 2,2-위치에 존재하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 할로겐이 2,2,11,11-위치에 존재하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 6,6-디플루오로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 화합물 2,2-디할로-1,4-디아미노부탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 2.2-디플루오로-1,4-디아미노부탄인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. (a) 일반식 (2)의 2,2-디할로-1,4-부탄디올을 메탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 1,4-비스-메탄 설포닐옥시-2.2-디할로부탄올 제조하고 ; (b) 상기 1,4-비스-메탄설포닐옥시-2,2-디할로부탄올 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 상응하는 2,2-디할로-1,4-디프탈이미도-부탄을 수득하고 ; (c)상기 1,4-디프탈이미도-부탄 유도체를 하이드라진과 함께 가열하여 상응하는 2,2-디할로-1,4-디아미노-부탄을 생성시키고 ; (d) 유리아민을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 보호시켜 상응하는 2,2-디할로-4,9-디-p-톨루엔 설포닐 아미노-부탄을 생성시키고 (e) 상기 4,9-디-p-톨루엔 설포닐 아미노부탄올 2당량의 3-브로모프로필 프탈이미드로 알킬화시켜 상응하는 6,6-디할로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔설포닐-4,9-디아자-도데칸을 생성시키고 ; (f) 상기 4,9-디아자-도데칸을 하이드라진과 함께 가열하여 프탈로일 보호 그룹을 제거하고, 이어서 수성 HBr과 함께 가열하여 P-톨루엔 설포닐 보호 그룹을 제거하고, 이로부터 목적하는 6,6-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 6,6-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기 식에서, X 및 Y는 수소 또는 할로겐이며 ; 두 할로겐은 하나의 탄소원자상에 존재하며, X' 및 Y'는 염소 또는 불소이다.
  9. (a) 제8항의 단계 (a)에서 수득된 1,4-비스-메탄 설포닐옥시-2,2-디할로부탄을 디아자비사이클로운데센과 함께 가열하여 상응하는 1-메탄설포닐옥시-2,2-디할로-3-부텐을 생성시키고 ; (b) 상기 1-메탄설포닐옥시 유도체를 칼륨 프탈 이미드와 반응시키고 생성되는 프탈로일 잔기를 하이드라진으로 분해시켜 상응하는 1-아미노-2,2-디할로-3-부텐을 생성시키고 ; (c) 상기 1-아미노-2,2-디할로-3-부텐을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 보호시켜 상응하는 N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔 설포닐 아미드를 형성시키고 ; (d) 상기 보호된 유도체를 4-브로모부틸 프탈이미드로 알킬화시켜 상응하는 N-(4-프탈이미도부틸)-N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔설폰아미드를 수득하고 ; (e) 상기 p-톨루엔 설폰아미드 유도체를 하이드라진과 함께 가열하여 상응하는 9-아미노-3,5-디할로-5-p-톨루엔-3,3-디할로-5-p-톨루엔설포닐-5-아자-1-노넨을 생성시키고 ; (f) 상기 9-아미노-5-아자-1-노넨 유도체를 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 보호시키고, 이 보호된 유도체를 3-브로모 프로필 프탈리드로 알킬화시켜 상응하는 3,3-디할로-13-프탈이미도-5,10-디-p-톨루엔 설포닐-5,10-디아자-1-트리데센을 생성시키고 ; (g) 상기 1-트리데센의 말단 2중결합을 산화시키고, 이어서 보란-메틸설파이드 착화합물로 환원시켜 상응하는 2,2-디할로-12-프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸올을 생성시키고 ; (h) 상기 도데칸올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 2,2-디할로-1-메탄설포닐옥시-12-프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸을 생성시키고, 상기 도데칸을 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 상응하는 2,2-디할로-1,12-디프탈이미도-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸을 수득하고 ; (i) 상기 1,12-디프탈이미도-도데칸을 에탄올 중에서 하이드라진과 함께 가열하여 프탈로일 보호 그룹을 제거하고, 이어서 수성 HBr과 함께 가열하여 P-톨루엔 설포닐 보호 그룹을 제거하고, 이로부터 목적하는 2,2-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 2,2-디할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, X 및 Y는 수소 또는 할로겐이며 ; 두 할로겐은 하나의 탄소원자상에 존재한다.
  10. (a) 제10항의 단계 (c)에서 수득한 2당량의 상응하는 N-(2,2-디할로-3-부테닐)-p-톨루엔설포닐아미드를 1당량의 1,4-디브모부탄으로 알킬화시켜 상응하는 3,3,12,12-테트라할로-5,10-디-p-톨루엔 설포닐-5,10-디아자-1,13-테트라데카디엔을 생성시키고 ; (b) 상기 1,13-테트라데카디엔의 알단 2중결합을 KMnO4로 산화시키고, 이어서 보론-메틸설파이드 착화합물로 환원시켜 상응하는 2,2,11,11-테트라할로-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-1,12-도데칸디올을 생성시키고 ; (c) 상기 1,12-도데칸디올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 생성시키고, 상기 1,12-메탄설포닐옥시-4,9-디아자-도데칸을 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 상응하는 1,12-디프탈이미도-2,2,11,11-테트라할로-4,9-디-p-톨루엔 설포닐-4,9-디아자-도데칸을 수득하고 ; (d) 상기 1,12-디프탈이미도-4,9-디아자-도데칸을 에탄올중에서 하이드라진과 함께 가열하여 프탈로일 보호 그룹을 제거하고, 이어서 수성 HBr과 함께 가열하여 p-톨루엔 설포닐 보호 그룹을 제거하고, 이로부터 목적하는 2,2,11,11-테트라할로-4,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(1)의 2,2,11,11-의 테트라할로-4,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기 식에서, X 및 Y는 수소 또는 할로겐이며, 두 할로겐은 2,2,11,11-할로-치환된다.
  11. 치료학적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 배합물 또는 혼합물 형태로 함유하는 증식 억제성 또는 항암성 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노펜타노산 또는 [2R,5R]-6-헵틴-2,5-디아민을 추가로 함유하는 증식 억제성 또는 항암성 조성물.
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