DE3017684A1

DE3017684A1 - Epoxysuccinylaminosaeurederivate und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE3017684A1
Application number: DE19803017684
Authority: DE
Inventors: Takashi Adachi; Kazunori Hanada; Shigeo Morimoto; Kiyoshi Oguma; Sadafumi Omura; Masaharu Tamai
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-05-17
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1980-11-20
Also published as: FR2456739A1; GB2052484A; DE3017684C2; IT8048625A0; GB2052484B; JPS6320820B2; US4418075A; JPS55153778A; IT1143918B; FR2456739B1

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PAT E N TAN WALT E

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · DIPL-I N G. W. EITLE · D R. RER. NAT. K. H OFFMANN · Dl PL.-1 NG. W. LEHN

DIPL.-ING. K.FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) . D-8000 MD N CH E N Sl · TELEFO N (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)

33 435 o/fi

TAISHO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Tokyo / Japan

Epoxysuccinylaminosäurederivate und Arzneimittel, welche diese enthalten

Die Erfindung betrifft neue Epoxysuccinylaminosäurederivate der allgemeinen Formel

H C0NHCHC0NH(CH_o) NHR³ ,_t.

ν / 2 η (I)

worin R Wasserstoff, ein Alkalimetall, Benzyl oder Cyclo-

2 alkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, R mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder Benzoyl und η eine ganzen Zahl von 2 bis 7 bedeuten.

Aus US-PS 3 911 111 ist E-64, nämlich N-/N-(L-3-transcarboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucyjyagmatin bekannt. Dessen Zwischenprodukte werden in Chemical Abstracts,87,

030047/0821

2O21O8y (1977), 87, 58238c (1977), 87, 202125b (1977) und 87, 68128z (T977) beschrieben und Epoxysuccinsäurederivate werden auch in der DE-OS 28 09 036 und in Chemical Abstract, 87, 681239a (1877) beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen durch die Inhibierungsaktivität gegenüber Thiolprotease, insbesondere Kalzium-aktivierter neutraler Thiolprotease (nachfolgend CANP) genannt, die im Überschuß im Muskelgewebe von von Muskeldystrophie befallenen Säugetieren vorkommt und durch gute Absorption und Verteilung im Gewebe, nachdem man sie solchen Säugern (einschließlich Menschen) verabreicht hat, ohne daß die vaskulare Permeabilität beschleunigt wird.

Wenn nicht anders angegeben, bedeutet nachfolgend der Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als verzweigtkettige Alkylgruppen und die Epoxybernsteinsäurederivate sind Transisomere, d.h. daß zwei Carbonylgruppen an dem Oxiran- ring in Transkonfiguration vorliegen.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff,

2
R ein Alkyl mit 4. Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.

Eine Verbindung der Formel (I) kann man hergesteilen, indem man beispielsweise folgendes Verfahren anwendet:

Ein Epoxybernsteinsäuremonoester der allgemeinen Formel

'COOR⁴

(ID

030047/0821

4 5

worin R Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R R ausgenommen Wasserstoff oder ein Alkalimetall, bedeutet, mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen behandelt unter Ausbildung des entsprechenden Säurechlorids. Zu dem Säurechlorid gibt man dann eine Aminosäureverbindung der allgemeinen Formel

H₀NCHCONH(CH₀) NHR^{3 (III)}

R²

2 3

worin R , R und η die vorher angegebene Bedeutung haben, tropfenweise unter Eiskühlung unter Bildung der Formel (I), in welcher R gleich R ist.

Bei dieser Amidierung kann man zu der Verbindung der Formel (III) eine Base, wie Triäthylamin, Pyridin, Methylmorpholin und dergleichen zugeben. Wird die Verbindung der Formel (III) direkt in Form ihres Säureadditionssalzes verwendet, so erhält man sie für die Umsetzung nach der Entfernung der Säure mit einer Base, wie einem Alkali hydroxid, Triäthylamin, Pyridin oder Methylmorpholin; alternativ kann man sie auch in Gegenwart einer der vorerwähnten Basen umsetzen.

4 Die Verbindung der Formel (II), in welcher R Wasserstoff bedeutet, kann man auch direkt in eine Verbindung der Formel (I), in welcher R gleich R ist, ohne Chlorierung überführen. In diesem Fall wird die Verbindung der

030047/0821

Formel (Ix), in welcher R Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N/N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Äthyl-3(3-dimethylaminopropy1)-carbodiimid und dergleichen umgesetzt. Vorzugsweise gibt man bei dieser Umsetzung eine N-Hydroxyverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxy-benzotriazol und dergleichen hinzu.

Alternativ kann man die Verbindung der Formel (I)/ in welcher R . gleich R ist,
der Verbindung der Formel

welcher R . gleich R ist, herstellen durch Amidierung

CONHCHCOOH

R²

2 5

in welcher R und R die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

in welcher R und η die vorher angegebene Bedeutungen haben. Diese Amidierung kann in gleicher Weise wie bei

der Umsetzung der Verbindung (II), in welcher R Wasserstoff bedeutet, mit der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden.

030047/0821

Gemäß einer weiteren Alternative kann man die Verbindung der Formel (I), in welcher R gleich R ist, herstellen durch eine Esteraustauschreaktion der Verbindung der Formel (I), worin R eine andere Gruppe innerhalb des Umfangs von R ist, mit einem Alkohol, welcher die gewünschte Gruppe R bilden kann, wie Benzylalkohol, Cyclopentanol oder Cyclohexanol, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwefelsäure, einem Alkalialkoholat oder einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid und dergleichen erfolgt.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R ein Alkalimetall bedeutet, kann man erhalten, indem man eine Verbindung

ι ς der Formel (I), in welcher R gleich R ist, mit einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen umsetzt, worauf man dann erforderlichenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, Azeton, Äthyläther oder Petroläther zugibt.

Die Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R ein Alkalimetall bedeutet, mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure ansäuert und dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, wie Äthylacetat, Äthyläther, Benzol oder Chloroform.

Falls die Verbindung der Formel (I) eine mit Benzyloxicarbonyl geschützte Aminogruppe hat, kann man eine solche Schutzgruppe durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle oder Palladium-Schwarz entfernen.

030047/0821

Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) erhält man gemäß dem in der DE-OS 28 09 036 beschriebenen Verfahren oder in ähnlicher Weise.

Die Verbindung der Formel (III) erhält man wie folgt: Die Verbindung der Formel

R⁶NHCHCOOH

2 (VI)

2

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Schutzgruppe ist, wird mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt, worauf man nach Entfernung der Schutzgruppe die gewünschte Verbindung erhält. Beispiele für die Schutzgruppe sind übliche auf dem Gebiet der Peptidsynthese verwendete Gruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzoxy oder Methylbenzyloxycarbonyl. Die Amidierung der Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (V) kann in gleicher Weise ausgeführt werden wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff bedeutet, mit der Verbindung der Formel (III). Die Entfernung der Schutzgruppe wird in der auf dem Gebiet der Peptidchemie üblichen Weise vorgenommen. Die folgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Herstellung.

BEISPIEL 1

•In 80 ml Tetrahydrofuran werden 1,00 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat, 1,70 g N-L-Leucyl-N'-benzyloxycarbonyl-1,7-diaminoheptan, 0,73 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,55 g N-Methylmorpholin gelöst. Zu der Lösung gibt

030047/0821

301768A

man langsam 0,95 g i-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren. Die Mischung wird zwei Stunden unter Eiskühlung und dann zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und dazu werden 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegeben und die Mischung wird kräftig geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und nacheinander mit einer 10 %-igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Chloroform:Azeton = 10 : 1) gereinigt und aus Äthylazetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,50 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-Ieucy_l7-N ' -benzyloxycarbonyl-1 ,7-diaminoheptan, F. 134 C in einer Ausbeute von 67 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,30 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,75 g N-L-Leucyl-N'-benzyloxycarbonyl-1,5-diaminopentan, wobei man 1,80 g NyN(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl) -L-leucy_l7-N' -benzyloxycarbonyl-1 ,5-diaminopentan, F. 145 bis 146 C in einer Ausbeute von 66 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,33 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,84 g N-L-Leucyl-N ' -benzyloxycarbonyl-1 ,2-diaminoäthan, wobei man 1,87 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl) L-leucyl-N'-benzyloxycarbonyl-1,2-diaminoäthan, F. 148 bis 149°C in einer Ausbeute von 61 % erhält.

030047/0821 - 10 -

BEISPIEL 4

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,83 g DL-trans-Renzylhydrogenepoxysuccinat und 1,38 g N-L-Valyl-N'-benzyloxycarbonyl-i,4-diaminobutan, wobei man 1,73 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-valyl7-N'-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutanj F. 179 bis 180⁰C in einer Ausbeute von 58 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,00 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,54 g N-L-Xsoleucyl-N'-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, wobei man 1,65 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxirah-2-carbonyl) -L-isoleucyl_/-N' -benzyloxycarbonyl-1 ,4-diaminobutan, F. 167 bis 168°C in einer Ausbeute von 69 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,15 g DL-trans-Cyclohexylhydrogenepoxysuccinat und 1,68 g N-L-Leucyl-N'-benzyloxycarbony1-1,4-diaminobutan, wobei man 1,71 g N-/N-(DL-3-trans-Cyclohexyloxycarbonyloxiran-1-carbonyl)-L-leucyl7-N'-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, F. 139 bis 141°C in einer Ausbeute von 63 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,07 g DL-trans-Cyclopentylhydrogenepoxysuccinat und 1,68 g N-L-Leucyl-N¹-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,

030047/0821

wobei man 1,56 g N-/N-(DL-3-trans-Cyclopentyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl/-N'-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, F. 137 bis 139°C, in einer Ausbeute von 58,8 % erhält .

BEISPIEL 8

Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von DL-trans-benzylhydrogenepoxysuccinat und 0,21 g N-L-Leucyl-N'-acetyl-1,4-diamonobutan, und behandelt das Produkt säulenchromatografisch über Kieselgel (ChloroformrMethanol= 50:1) und kristallisiert dann aus Chloroform /η-Hexan um, wobei man 0,26 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyjL/-N'-acetyl-1 ,4-diaminobutan, F. bis 183°C, in einer Ausbeute von 59 % erhält.

BEISPIEL

Man arbeitet wie im Beispiel 8 unter Verwendung von 2,22 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 2,20 g N-L-Leucyl-N"-benzoyl-1,4-diaminobutan, wobei man 2,60 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl) -L-IeUCyI₁/-N ' benzoyl-1,4-diaminobutan, F. 146 bis 148°C in einer Ausbeute von 64,7 % erhält.

BEISPIEL 10

In 100 ml Tetrahydrofuran werden 2,90 g N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucin, 2,46 g N-Benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutancarbonat, 1,92 g N-Methylmorpholin und 1,30 g 1-Hydroxybenzotriazol gelöst. Zu der Lösung gibt man langsam unter Eiskühlung

030047/0821

und Rühren 1,8 g T-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid. Die Mischung wird zwei Stunden unter Eiskühlung und dann zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 150 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird kräftig geschüttelt und die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wird dann nacheinander mit einer 10 %-igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,00 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl) -L-leucyV-N' -benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, F. 169 bis 170⁰C, in einer Ausbeute von 65 % erhält.

BEISPIEL 11

In 20 ml Äthanol werden 2,1 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl/-N'-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Rühren tropfenweise 10 ml einer äthanolischen Lösung von 0,24 g Kaliumhydroxid. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man zu der Lösung Petroläther und das ausgefallene Produkt aus N-/N-(DL-3-trans-Carboxyiran-2-carbonyl)-L-leucyiy-N'-benzyloxycarbonyl-i,4-diaminobutan-Kaliumsalz wird auf einem Filter gesammelt. Der Niederschlag wird in 50 ml Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereint, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das er-

030047/0821

haltene Pulver wird aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,30 g N-/N-(DL-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl) -L-leucy]^7~N ' -benzyloxycarbonyl-1 ,4-diaminobutan, F. 56°C,,in einer Ausbeute von 72 % erhält.

BEISPIEL 12

In 120 ml Methanol wurden 2,00 g N-/N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl7-N'-benzyloxycarbonyl-1 ,4-diaminobutan suspendiert und dazu wurden 0,20 g Palladium-Schwarz gegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt und es wurde ein schwacher Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 4 Stunden eingeleitet. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf etwa 20 ml konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Petroläther kristallisiert, wobei man 1,10 g N-/N-(DL-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucyiy-1,4-diaminobutan, F. 178 bis 181 C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 95 % erhielt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine überlegende Inhibierungsaktivität gegenüber CANP, das im Überschuß in den Muskeln von Säugern, die unter Muskeldistrophie leiden, vorkommt und weisen eine verbesserte Absorption und Verteilung in dem Gewebe nach der Verabreichung an Säugern auf, verglichen mit den Epoxybernsteinsäurederivaten gemäß der DE-OS 2 809 03 6 und Chemical Abstracts, 87, 68129a (1977). Die Muskeldistrophie-inhibierende Aktivität wurde nach der Methode von Ishiura und Mitarbeitern (J. of Biochem. 84, 225 (1978) ) unter Verwendung von CANP, das aus den Muskeln von an erblicher Muskeldistrophie leidenden Küken gewonnen worden war, erprobt, und die gemessenen Werte für eine 50 %-ige Inhibierung in Mol-Verhältnissen für das Enzym, ausgedrückt als IDj. (Mol/Mol) werden in Tabelle 1 gezeigt.

030047/0821

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden von Säugern, wie Ratten oder Kaninchen besser bei subkutaner Verabreichung absorbiert als die Epoxybernsteinsäurederivate gemäß der DE-OS 2 809 036 und Chemical Abstracts, 87, 68129a (1977). Zur Messung der Absorption wurden diese Verbindungen subkutan Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht, und die Konzentration der Versuchsverbindung im Rattenplasma nach einer Stunde nach der Verabreichung wird in Tabelle 1 gezeigt.

TABELLE

Verbindung	CANP-Inhibierungsakti- vitat ID₅₀(Mol/Mol)	Konzentration im Rattenplasma (ug/ml)
2 4 5 6 8 9 10 11 12	121 113 92 75 100 89 78 19 55	1,5 1,2 1,4 " 1,5 1,8 1,3 1,6 13 25
A B C D E	5,400 410 580 574 4,600	unter 1,0 ¹¹ 1,0 1,0 " 1,0 1,0

030047/082

Anmerkung:

Die Ziffer in der linken Spalte in der' Tabelle 1 bezieht sich auf die Numerierung der entsprechenden Beispiele. Die Symbole A bis E bezeichnen folgende bekannte Verbindungen:

A: Äthylhydrogenepoxysuccinat B: Benzylhydrogenepoxysuccinat

C: N- (3-A'thoxycarbonyloxiran-2-carbonyl) -L-leucin-benzylester

D: N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-phenylalanin-benzylester

E: N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wirksam und spezifisch Thiolproteasen, wie Papain, Bromelain und einige Arten Kathepsin, bei denen einige Sulfhydrylgruppen für deren Aktivität wesentlich sind. Andererseits zeigen sie keine Inhibierungsaktivität gegenüber Proteolyse von Kasein durch Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin, einer Säureprotease von Paecilomyces varioti oder Nagase (Handelsprodukt der Nagase Industry) gegen Esterolyse von Benzoylargininäthylester durch Kallikrein noch gegen Fibrinolyse durch Humanplasrnin.

Die Papain-inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem Verfahren von K. Hanada und Mitarbeitern (Argic. Biol. Chem., 42, (3) 523 (1978) ) unter Verwendung von Papain (80 ug/ral, Sigma Chem. Co., 2 χ kristallisiert) untersucht. Die für eine 50 %-ige Inhibierung benötigte Inhibitormenge wird als ID₅ ausgedrückt, in der Tabelle 2 gezeigt.

- 16 -

030047/0821

TABELLE 2

Verbindung	^ID5o ⁽/»*>	Verbindung	^ID5o ψ^
1	0,303	7	0,164
2	0,481	8	0,123
3	0,203	. 9	0,181
4	0,436	10	0,260
5	0,323	11	0,118
6	0,142	12	0,106

Anmerkung;

Die Bezifferung in Tabelle 2 entspricht der von Tabelle 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine Nebenwirkungen, wie eine Beschleunigung der vaskulären Permeabilität, und sind gegenüber E-64 und dessen Zwischenprodukten in dieser Hinsicht überlegen.

Geeignete pharmakologische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen pharmakologischen Verbindungen für orale, parenterale oder rektale Anwendungen, sind z.B. Tabletten, Pulver, Pillen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Zäpfchen und dergleichen. Der Träger kann z.B. ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für geeignete Träger sind z.B. Laktose, Terra-Alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agär, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind

030047/0821

Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Ausserdem können die Träger oder Verdünnungsmittel auch retardierende Stoffe enthalten, wie sie bekannt sind, z.B. Glyzerylmonostearat oder Glyzeryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Inhibieren von CANP, da im Überschuß der Muskel von unter Muskeldystrophie leidenden Säugern vorkommt, angewendet werden, indem man etwa 5 bis 400 mg/kg/Tag in Einzeldosen oder in zwei bis vier, unterteilten Dosen oral oder in Form von injizierbaren Zubereitungen verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine außerordentlich niedrige Toxizität. Sie zeigen praktisch keine orale akute Toxizität bei Mäusen in Dosierungen unterhalb 2 g/kg Körpergewicht. Nach oraler Verabreichung von 1 g/kg/Tag an Versuchstiere während 30 Tagen wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

030047/08^1

Claims

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PAT E N TAN WALTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . D I PL-I N G. W. E ITLE · D R. RE R. N AT. Κ» H O FFMAN N · D I PL. -I N G. W. LEH N

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MO N C H E N 81 · TELEFON (089) 911087 . TE LEX 05-29619 (PATH E)

33 435 o/fi

TAISHO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Tokyo ./ Japan

Epoxysuccinylaminosäurederivate und Arzneimittel, welche diese enthalten·

Patentansprüche :

1J Epoxysuccinylaminosäurederivate der allgemeinen

CONHCHCONH(Ch₉) NHR³

(D 2

worin R Wasserstoff, ein Alkalimetall, Benzyl oder

2 Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, R Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder Beizoyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeuten.

030047/0821

·— 2 —
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch g e r

1 2

kennzeichnet , daß R Wasserstoff, R Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetall K oder Na ist.
4. Arzneimittel mit Thiolprotease-inhibierender Wirkung, g e k e η η ζ e Ϊ" c h η e t durch eine wirksame Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem inerten Träger.

03 0CK 7 /082 1