MC1288A1 - N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl)2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives,leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire - Google Patents
N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl)2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives,leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaireInfo
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Description
2
La présente invention concerne un nouveau vératramide, le N-(1-méthyl 2-pyrrolidinyl mêthyl)-2, 3-diméthoxy-5-méthylsulfamoyl benzamide, ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaire, son oxyde et ses isomères lévogvre et 5 dextrogyre.
Le composé de l'invention, de formule :
10
çonh ch,
15
h3chno2s och-
och3 ch3
20
peut être préparé par réaction d'un composé de formule :
25
.COX
h chn02s och-
och.
30
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe capable de former un dérivé réactif d'acide,
35
avec la 1-méthyl 2~amino mêthyl pyrrolidine ou ses dérivés réactifs»
3
Dans le composé de départ, le groupe capable de former un dérivé réactif d'acide est choisi parmi les groupes pouvant former des esters d'alkyle inférieur tels que méthylique, éthylique, propy-lique, butylique, isobutylique, pentylique, isopentylique ; des 5 esters d'acide réactifs tels que l'ester méthoxyméthylique,
l'ester cyanométhylique, des esters aromatiques substitués ou non, des N-hydroxy.iraide esters ,* des azides d'acide 7 des hydrazides d'acide ; des anhydrides symétriques ; des anhydrides mixtes tels que, par exemple, ceux formés à partir des esters de l'acide 10 carbonique et des esters haloformiques ; des azolides tels que triazolides, tétrazolides et spécialement imidazolides, des w-trihaloacétophénones substituées ; des ^ -oxo benzêneacétoni-triles substitués ; des benzamides substitués sur le noyau, ou autres équivalents, ou le composé de formule générale : ;25 (formé à partir de l'acide 2,3-dimëthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoique et d'un sel d'isoxazolium). ;L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus. ;30 Selon le procédé de l'invention, 1'aminé peut réagir sous forme d'un de ses dérivés réactifs. A titre d'exemple, on peut citer les produits de réaction de 1'aminé avec les chlorures de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore, les dialkyl, diaryl, ortho-phénylëne chlorophosphites, les alkyl ou aryl dichlorophosphites, 35 ou 1'isothiocyanate de la 1-méthyl 2-aminomethylpyrrolidine ou les N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) sulfamides symétriques ou non, ou la N;N*bis-(1-méthyl 2-pyrrolidinylmëthyl) urée, ou la N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) ênamine, ou tout autre c équivalent.
15
20
och
3
J
4
Les dérives réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés réactifs décrits ci-dessus .
5
Il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de 1'aminé libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphorique ou un carbodiimide comme le dlcyclohexyl carbodiimide 10 ou des allcoxyacëtylène comme le méthoxy ou 1 ' éthoxyacétylêne.
La réaction d'amidification peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant, éventuellement sur résine ëchangeuse d'ions.
15 Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-àvis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylëneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de 1'aminé employée comme matière première. Il peut être 20 préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant 1'amidification., par exemple, jusqu'au point d'êbullition des solvants cités ci-dessus.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si 25 nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-suifonique, pour donner des sels d'addition d'acide.!
30
Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.
Il peut aussi être oxydé par un procédé connu en soi, par exemple 35 au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse, pour donner le N-oxyde.
Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits,
0 V-
5
étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
EXEMPLE 1 :
5 N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl)-2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide
Stade I : A.clde .2,3-diméthoxy 5-chlorosulfonyl benzoïque Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un
3
10 thermomètre, 1620 cm de chlorhydrine sulfurique ont été introduits, puis 146g d'acide 2,3-diméthoxy benzoïque ont été ajoutés par portions en maintenant la température entre 10 et 15°C.
Après avoir laissé remonter la température, le mélange a été 15 agité pendant quatre heures entre 22 et 28°C puis maintenu à la température ambiante.
La solution a ensuite été versée goutte à goutte dans un ballon contenant 600g de glace pilée, refroidi extérieurement de façon 20 à maintenir la température entre 0 et 5°C. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau et séché à l'air.
207g d'acide 2,3-diméthoxy 5-chlorosulfonyl benzoïque ont été obtenus (P.F. = 155-156°C - Rdt => 92 %)
25
f
Stade XI ; Acide 2-, 3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoïque
Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre, 200 g 30 d'une solution aqueuse de méthylamine à 33 % ont été Introduits, puis 98,5g d'acide 2,3-diméthoxy 5-chlorosulfonyl benzoïque ont été ajoutés par portions, en maintenant la température entre 0 et 5°C.
35 Après avoir laissé remonter la température, le mélange a été
versé dans 1,7 1 d'eau glacée. La solution a été filtrée puis
3
^ traitée par 130 cm d'acide chlorhydrique concentré.
6
Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et sèches 3 50°C.
83g d'acide 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoïque ont été obtenus (P.F. = 164-1Ô5°C - Rdt : 84 %)
5
Stade III : 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoate de méthyle
3
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, 310 cm d'alcool methylique ont été introduits, puis, en refroidissant, 15,5g d'acide sulfu-rique à 93 % ont été versés par portions et enfin, 76g d'acide 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoïque ont été ajoutés.
Après chauffage au reflux pendant six heures, la solution a été 15 refroidie puis versée dans 3 litres d'eau contenant 20g de carbonate de sodium. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et séchés à l'air.
76g de 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoate de méthyle ont 20 été obtenus (P.F. = 76°C - Rdt : 95 %)
Stade IV : N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide
25 Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre, 95 g de
3
2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoate de méthyle et 443 cm de glycol êthylénique ont été introduits en chauffant à 90°C.
Le mélange a ensuite été refroidi à 50°C puis 45g de 1-méthyl 30 2-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés. La solution a été
agitée à 50°C puis maintenue à cette température pendant quelques heures. La solution a ensuite été reprise par 1,8 1 d'eau et acidifiée par 50 cm d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide a été filtrée puis traitée par 75 cm^ d'ammoniaque â 20 %.
35
Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et séchés à 50°C.
7
Après purification par passage au chlorhydrate et recristallisation de la base dans l'alcool isopropylique, 66g de N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide ont été obtenus (P.F. = 120-12l°C - Rdt = 54 %)
5
EXEMPLE 2 :
N-(1-méthyl 2-pyrrolidlnylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide lévogyre
Dans un ballon de deux litres, 170g de 2,3-diméthoxy 5-méthyl-10 sulfamoyl benzoate de méthyle et 850 cm de glycol éthylénique ont été introduits.
Le mélange a été chauffé à 60°C jusqu'à dissolution complète puis refroidi à 50°C. 80g de 1-méthyl 2-aminométhyl pyrrolldine lévogyn 15 ont été ajoutés et la solution a été maintenue à 50°C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides dilués.
Le mélange réactionnel a ensuite été repris par 3,5 1 d'eau puis 20 les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau et séchés à
3
40°C. Les 150 g de base obtenus ont été dissous dans 500 cm
O
d'alcool absolu puis 155 cm d'une solution d'alcool chlorhydrique ont été ajoutés.
25 La solution a été chauffée puis filtrée après addition de noir végétal. Après refroidissement, le précipité de chlorhydrate a été essoré, lavé à l'alcool absolu et séché à 50°C.
141g de chlorhydrate ont été obtenus (P.F = 156-158°C) . Les-141 g de chlorhydrate ont été dissous dans 423 cm d'eau, la solution 30 obtenue a été filtrée en présence de noir végétal puis la base a ete précipitée par addition de 35 cm d'ammoniaque à 20 %. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau puis séché à 50°C.
108,5g de N-(1-méthyl 2-pyrrolidinyliuéthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthyl 35 sulfamoyl benzamide lévogyre ont été obtenus (P.F = 111-112°C -
Rdt 49,5 % , 20 ® dans une solution de diméthyl-
A j formamide à 5 %).
8
EXEMPLE 3 :
N-(1-méthyl 2-pyrrolidlnylméthyl) 2, 3-diméthoxy 5-méthylsulf amoy] benzamide dextrogyre
Dans un ballon de deux litres, 170g de 2,3-diméthoxy 5-méthylsul-5 famoyl benzoate de méthyle et 850 cm de glycol éthylénique ont été introduits, le mélange a été chauffé à 50°C jusqu'à dissolution puis 82g de 1-méthyl 2-aminométhyl pyrrolidine dextrogyre ont été ajoutés. La solution a été maintenue à 50°C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans les acides 10 dilués.
Après refroidissement, le mélange rëactionnel a été repris par
3
3,4 1 d'eau et 80 cm d'acide chlorhydrique concentré. La solutior a été filtrée après addition de noir végétal puis traitée par
3
15 70 cm d'ammoniaque à 20 %. Le précipité formé après addition de 300 g de carbonate de potassium, a été essoré, lavé à l'eau et séché. Les 180 g de base obtenus ont été purifiés suivant ie procédé de l'exemple 2.
20 133g de N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide dextrogyre ont été obtenus (P.F = 109-110°C Rdt = 61 % ; _ 2Q
[ } = 38°, 15 dans une solution de dlmëthylform-
amlde à 5 %).
25
EXEMPLE 4 :
N-oxyde de N-(1-méthyl 2-pyrrolidlnylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide
30 Dans un ballon de deux litres, ont été introduits 261g de
N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl
3 3
benzamide et 875 cm d'éthanol absolu, puis 142 cm d'eau oxygénée
à 110 volumes. La solution a été chauffée à 45°C pendant quelques heures puis refroidie à 40°C.
35
2g de bioxyde de manganèse ont ensuite été ajoutés par fractions / puis le mélange a été agité pendant une demi-heure.
9
Après addition de 20g de noir végétal et filtration, le filtrat a été évapore.
Le produit obtenu a été recristallisé dans l'eau.
5 97g de N-oxyde de N-(1-méthyl 2-pyrroliainylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide ont été obtenus (P.F. = 142°C -Rdt = 35/5 %).
Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de gélules 10 comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis 'des composes de l'invention, telles que lè lactose stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les lauryl-sulfates de métal alcalin, le saccharose et 15 les véhicules usuels dans les préparations médicinales.
Pour préparer des comprimés, on m g lange le compose choisi avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives ; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le 20 stéarate de magnésium- et le talc sont ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression.
Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthyl-25 cellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon, la gomme arabique ... L'amidon peut également être remplacé par un agent de désintégration différent, tel que la fécule de maïs, des amylacées carboxyméthyliques, des alginates, la cellulose microcristalline etc...
30
Pour préparer des solutions injectables, il est possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants : acide chlorhydrique ou acide lévulinique, ou acide gluconique, ou acide glucoheptonique.
La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées.
35
Il est également possible de préparer la même solution sans ajoi de substances de conservation : l'anioou.le est; remo.l.ie sovis et stérilisée une demi-heure à 10 0,;>C.
de l'invention peuvent être adrainistx-és aux doses c par jour, le dosage quotidien préféré étant de 150 suivants concernent des préparations pharmaceutique façon conventionnelle, à partir des composés de
EXEMPLE 5 :
Gélules
- N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl)
2,3-diméthoxy 5-jnethylsulfamoyl benzamide 50 mg
- Pécule desséchée . . 30 mg
- Lactose >...113 __ mg
- Méthylcellulose 1500 ■ 1,6 mg
- Talc 2,7 mg
- Stéarate de magnésium 2,7 mg pour 1 gélule de ... 200 mg
EXEMPLE 6
Solution injectable
- N-(1-mëthyl 2-rpyrrolidinylmëthyl)
2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide 100 mg
- Acide chlorhydrique N . » . , 0,27 mg
- Chlorure de sodium „ . 8 mg
- eau pour préparation injectable 2 ml pour 2 ml de solution
Les composés de l'invention ont d'intéressantes propriétés pharruacologiques et sont particulièrement actifs dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire. Leur faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine sans risque d'effets secondaires.
Les composés 100 à 300 mg Les exemples réalisées de 1'invention.
11
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez la Souris Swiss par voie parentérale (intraveineuse, intra-péritonéale, sous-cutanée) et par voie oxale.
5 La mesure des doses léthales du N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide (composé 1) et de son isomère lévogyre (composé 2) a donné les résultats suivants :
10
15
TOXICITES
Composé
DLç-g en mg/kg
I.V,
S.C.
• t
H
P.O.
1
130-135
936-960
315-323
992-1050
2
90-94,6
741-780
310-336
1080-1152
20 une étude pharmacologique du composé de l'invention qui a consisté à étudier son action sur les résultats de la cystomanométrie,
chez lé lapin et le rat, a été réalisée dans les conditions suivantes :
25 - les animaux ont été anesthésiés au pentobarbital et soumis à la respiration artificielle puis la veine jugulaire externe gauche
✓
a été cathétérisée pour permettre l'injection I.V. du produit étudié. La vessie est ensuite extériorisée et les deux uretères sont liés et munis de deux; cathéters dont l'un est utilisé pour 30 la mesure de la pression intravésicale et l'autre pour le remplissage vésical.
- la vessie a été remplie par perfusion d'eau salée à 0,9 % à débit constant, de 40 mi/mn pour le lapin et 5 ml/mn pour le 35 rat.
la pression intravésicale avant perfusion et le volume d'eau perfusé ont été mesurés.
1 2
les paramètres suivants ont été étudiés :
. la pression intravésicale avant perfusion P^
. la pression intravésicale au moment du déclenchement de. la miction, P2
. îaA? = différence P2 - P^
. le volume d'eau salée perfusé,
. la quantité émise à la miction,
. la quantité résiduelle dans la vessie.
l'étude de la cystomanométrie a été fai£e dans les conditions suivantes :
. une première perfusion a été réalisée après 5 minutes de stabilisation de la préparation . une deuxième perfusion a été réalisée 15 minutes après la première
. une troisième perfusion a été réalisée 5 minutes après la deuxième.
'étude a été réalisée en administration chronique et aigUe chez e lapin et en administration aiguë chez le rat.
'étude chez le lapin a été réalisée de la façon suivante :
+
. 10 lapins mâles de poids moyen 2500 - 100 g ont servi de lot témoin
. pour l'étude en administration chronique, 10 lapins mâles
4. /
de poids moyen 2500 - 100g ont été traités tous les matins pendant 8 jours par le N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide injecté par voie intramusculaire â la dose de 10 mg/Kg/jour.
v La dernière injection a été faite 30 minutes avant 1'expérimentation.
. pour l'étude en administration algue, deux lots de
"t"
10 lapins mâles de poids moyen 2500 - 100g ont été traités par le N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylmëthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide injecté par voie intra-veineuse ^ aux doses de 5 mg et 50 rag/kg.
1 ->
L'étude en administration aiguë chez le rat a été réalisée de la façon suivante :
. 10 rats mâles de poids moyen 490 - 20g ont servi de lot témoin
. 20 rats mâles de poids moyen 480 - 20g ont été traités par le N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-mëthyl-sulfamoyl benzamide injecté par voie,intra veineuse aux doses de 50 et 100 mg/kg.
Pour les lots témoins ainsi que pour tous les lots traités, la première perfusion sert de référence pour les perfusions suivantes (chaque animal étant son propre témoin).
Dans le cas de l'administration aiguë du N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide chez le lapin comme chez le rat, l'injection de produit est faite dès la fin de la première perfusion.
Un délai de 15 minutes est respecté avant les deux autres perfusions (ce délai a également été respecté pour les témoins afin de rester dans les mêmes conditions expérimentales).
Les résultats suivants ont été observés :
- chez le lapin
^ l'administration pendant 8 jours de N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide à la dose de 10 mg/kg/jour en I.M. modifie comme suit les paramètres, par référence au lot témoin ;
. diminution d'environ un tiers de la A P , ceci dès la première perfusion ; la différence avec le lot témoin s'amenuise à la troisième perfusion.
. diminution importante, par rapport aux témoins, environ de moitié, du volume de perfusion.
Des variations de même sens des mêmes paramètres et' dans les mêmes proportions sont constatées lors des 2ème et 3ôme perfusions
après administration I.V. aiguë de N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide aux doses de 5 et 50 mg/kg. Les différences avec le lot témoin sont hautement significatives. On en conclut que le N-(l-méthvl 2-pyrroli-5 dinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide chez le lapin anesthésié abaisse le seuil mictionnel.
- chez le rat
On n.'observe pas le même phénomène que chez le lapin.
10
Une augmentation significative du volume de la miction apparaît par contre lors des deuxième et troisième perfusions, en particulier à la posologie de 50 mg/kg en I.V.
\.
Ces résultats chez l'animal, montrant un comportement vésical modifié d'ailleurs variable avec les espèces, ont fait rechercher une action sur la miction chez l'homme.
L'étude cystomanométrique gazeuse chez l'homme a permis de
20
démontrer une augmentation de la tolérance vésicale dans deux cas de vessie neurologique grave.
. un homme de 34 ans atteint de sclérose en plaques présente une incontinence, une pollakiurie, des mictions impérieuses .
l'injection intra musculaire de 2 ampoules de 100 mg chacune du composé de l'invention retarde le besoin
3 3
d'uriner pour un volume de 150 cm contre 80 cm avant traitement.
. une femme de 58 ans présentant des troubles mictionnels psychogènes avec incontinence et pollakiurie reçoit 2 ampoules de 100 mg du composé de l'invention en intra mus-■
3
culaire. Son besoin d'uriner anoarait pour 4 00 cm contre 3
200 cm avant traitement. Elle peut inhiber volontairement sa miction pendant deux minutes contre quinze secondes seulement avant traitement.
30
35
1 J
1. ETUDES OUVERTES
Elles ont porté sur plus de deux cents malades et ont abouti à faire retenir deux indications :
5
- Troubles fonctionnels du bas appareil urinaire chez l'homme et notamment ce qu'il est convenu d'appeler "Prostatisme".
- Cystalgies à urines claires chez la femme.
10
2. Pour vérifier ces impressions on a réalisé deux études selon le protocole du DOUBLE-INSU STRICT :
a) chez la FEMME
15
du fait de l'absence de produit de référence, on a compar l'activité du produit avec celle du placebo. La supériorité du N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylinéthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide est très significa-2q tive p < 0,001.
b) chez 1'HOMME
25 l'étude a été réalisée contre le seul produit pouvant sen de référence : complexe lipido-stérolique extrait de pv-géum africanum.
Là aussi, la supériorité du produit est statistiquement significative : p < 0,05.
30 !
- Dans les deux indications ci-dessus ont été apprécié la "commodité du .traitement oral et la tolérance parfaite.
Le produit s'est montré également remarquablement actif par voie 35 injectable intramusculaire ou intraveineuse dans le traitement de;
spasmes pelviens sur sonde après chirurgie urologique ou gynéco-tv £ logique.
Claims (1)
1 6
REVEND ICATIONS
1/ N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-mëthylsulfa-moyl benzamide, son oxyde, ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables, ses sels d'ammonium quaternaire et ses isomères lévogyre et dextrogyrei
2/ Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 qui consiste à traiter un composé de formule :
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe capable de former un dérivé réactif d'acide,
avec la 1-méthyl 2-aminométhylpyrrolidine ou ses dérivés réactifs.
C0NHCHo — x J
2 - N /
COX
1 7
3/ A titre de médicament nouveau, le composé suivant la revendication 1 caractérisé par son activité notamment dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire.
4/ Composition pharmaceutique contenant le composé selon la revendication 1, comme principe actif, associé à un excipient pharmacologiquement acceptable.
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Oocunaî co^pceoaaV feotfîeYs
Sç\.n$» reo\JOv£ n i mcY ov| n> tnoV
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