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KR840002087B1 - 설포닐 우레아의 제조방법 - Google Patents

설포닐 우레아의 제조방법 Download PDF

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KR840002087B1
KR840002087B1 KR1019840005313A KR840005313A KR840002087B1 KR 840002087 B1 KR840002087 B1 KR 840002087B1 KR 1019840005313 A KR1019840005313 A KR 1019840005313A KR 840005313 A KR840005313 A KR 840005313A KR 840002087 B1 KR840002087 B1 KR 840002087B1
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KR
South Korea
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ethyl
oxo
carboxamido
melting point
methyl
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Application number
KR1019840005313A
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English (en)
Inventor
베이어 루디
히트젤 볼케르
게이센 칼
레지쯔 귄테르
Original Assignee
훽스트 아크티엔 게젤샤프트
베른하르트 벡, 하인리히 벡커
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Filing date
Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

설포닐 우레아의 제조방법
본 발명은 혈당 강하제로 사용할 수 있는 일반식(I)의 설포닐 우레아 및 생리학적으로 무독한 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 X는 각각 탄소수 1내지 4의 알킬그룹 3개까지로 임의 치환된 탄소수 3내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌 이거나,
Figure kpo00002
의 비사이클 시스템이고 ;
Y는 탄소수 2내지 3의 알킬렌이며,
R1을 탄소수 4내지 6의 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 디알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 탄소수 4내지 9의 사이클로알케닐 또는 알킬 사이클로알케닐, 메틸 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실닐메틸, 클로로사이클로헥실, 메톡시 사이클로헥실, 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 비사이클로헵틸메틸, 비사이클로헵테메틸, 비사이클로옥틸, 노르트리사이크릴, 아다맨틸 또는 벤질이다.
상기 식에서 X는 탄소수 3내지 4이며 탄소수 1내지 2의 알킬그룹 1내지 2개로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌 래디칼이 바람직하고, Y는 -CH2-CH2- 또는 -
Figure kpo00003
특히 -CH2-CH2-가 바람직하다.
R1을 메틸 사이클로펜틸, 사이클로펜틸 메틸, 사이클로헥실, 4-메틸-, 4-에틸-, 또는 4-이소프로필사이클로헥실이 바람직하다.
사용 가능한 비사이클 래디칼은 다음과 같다. 비사이클로[2.2.1]휨틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸메틸 및 상응하는 불포화 래디칼과 비사이클로[2.2.2]옥틸 래디칼.
본 발명은 일반식(I)의 설포닐 우레아의 제조방법에 관한 것으로 그들을 함유하거나 그들로 구성된 약학적 제제 및 당뇨병 치료제로서의 그들의 용도도 포함한다. 본 발명의 일반식(I) 화합물은 상응하게 치환된 벤젠 설포닐 할라이드를 R1-치환된 우레아 또는 그의 알카리 금속염과 반응시키거나, 상응하는 치환된 벤젠설핀산 할라이드, 또는 산성 축합제의 존재하에 상응하는 치환된 설핀산 또는 그의 알카리 금속염을 N-R1-N'-하이드록시 우레아와 반응시키고, 필요시 반응 생성물을 알카리제로 처리하여 염을 제조하는 방법으로 제조한다.
제조방법에 따른 설포닐 할라이드 및 설피닐 할라이드로는 특히 클로라이드가 적당하다. 티오닐 클로라이드 또는 다중인산은 산성 축합제로 사용할 수 있다.
생리적으로 무독한 염은 기지의 방법으로 제조한다. 염의 생성에는 특히 알카리금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 및 알카리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 생리적으로 무독한 유기염기가 적절하다.
본 발명에 따른 제조 방법의 태양은 반응 조건에 따라 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 반응은 용매의 존재하에서나 부재하에서, 실온 또는 승온에서 진행시킬 수 있다.
출발물질의 특성에 따라, 상술한 제조방법중 어떤 방법으로는 목적하는 벤젠설포닐 우레아의 수율이 낮거나, 본 화합물을 합성하는데는 적당하지 않을 수도 있다. 비교적 드물지만, 그와 같은 경우에도 이 분야의 전문가라면 상술한 제조방법중 다른 방법을 사용하여 바라는 생성물을 합성할 수 있다. 생성된 화합물을 재침전 및/또는 재결정으로 정제할 수 있다. 이들은 적당한 용매내에서 결정성(알카리금속)염으로 부터 유리시켜 정제할 수도 있다.
본 발명 화합물은 약학적으로 매우 유효한 활성, 즉 혈당 강하작용을 가지고 있다. 그러므로 본 화합물은 약제, 특히 당뇨병 치료제로 사용하는 것이 바람직하다. 상술한 벤젠 설포닐우레아의 혈당 강하 작용을 측정하기 위해 통상의 사료를 주는 토끼에게 본화합물을 유리화합물 또는 나트륨염 형태로 공급하고 공지방법(Hagedorn-Jensen의 방법) 또는 자동분석기를 사용하여 장시간 동안 혈당치를 측정한다.
혈당 강하 작용을 기지의 방법으로 시험 동물 체중 1kg당 활성물질 10, 2 또는 0.4mg의 용량을 사용하여, 정규 방법으로 측정한다.
하기 화합물 I 내지 Ⅲ을 토끼에 2mg/kg의 용량으로 경구 투여하고 혈당치를 자동분석기로 장시간 동안 측정한다. 혈당치의 저하를 %로 표시하였다.
I. N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아.
Ⅱ. N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-메틸사이클로 헥실우레아.
Ⅲ. N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-메틸 사이클로헥실 우레아.
[표]
Figure kpo00004
본 발명에 따른 아실 우레이도-알킬벤젠 설포닐 우레아는 강력한 혈당 강하 작용을 나타낸다. 또한, 본화합물은 독성을 나타내지 않는다. 본 화합물의 특성은 증가된 혈당량에 대한 췌장의 감소된 반응도를 단지 재정상화하는 그러한 낮은 용량으로 당뇨병을 치료할 수 있다는 점이다.
우레이도 알킬기가 함유되어 었는 벤젠설포닐 우레아는 이미 수차례에 걸쳐서 기술된 바있다(독일연방 공화국 공개공보 제 1,670,700호, 독일연방공화국 특허 1,443,911호, 1,618,389호, 2,238,870호 참조). 그러나 본 발명 화합물이 상술한 바와 같은 현저한 특성을 나타낸다고 예측되지 못했다.
본 발명의 설포닐 우레아는 당뇨병 치료를 위하여 경구 투여할 수 있는 제제를 제조하는데 사용하는 것이 바람직하다. 상기 화합물을 그대로 투여하거나 그들의 염형태 또는 염생성을 촉진시켜 주는 물질의 존재하에 투여할 수 있다. 염을 생성시키기 위해 알카리제(예를들면 알카리금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알카리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염)를 사용할 수 있다. 설포닐 우레아 또는 그의 염 이외에도, 제제에는 다른 활성화합물을 함유시킬 수도 있다.
적당한 치료제제로는 설포닐 우레아 또는 그의염 이외에도 통상 사용하는 담체 및 보조제(예를들면 탈크, 전분, 유당 또는 스테아르산 마그네슘)를 함유하는 정제가 바람직하다. 마쇄 또는 미세하게 분산된 형태의 활성화합물 또는 2가지 형태의 혼합물 형태의 활성화합물을 사용하는 것이 유리할 것이다.
상술한 벤젠 설포닐 우레아를 제제중에 활성물질로서 함유하는 정제 또는 산제등의 제제는 적당한 용량형태로 만드는 것이 바람직하다. 사용하는 벤젠설포닐 우레아의 활성도와 바라는 효과를 조합시켜 복용량을 선택한다. 단위당 0.5내지 50mg, 바람직하게는 1내지 20mg이 적당하며, 복용 단위는 상기량을 초과하거나 그 이하일 수 있으며, 필요시 분할투여하거나 배가하여 사용할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명의 설포닐 우레아의 합성에 사용할 수 있는 제조방법을 보여준다. 그러나, 하기 실시예로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸)]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아
조생성물로 융점이 113내지 115℃인 4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설핀산(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포클로라이드와 아황산나트륨을 반응시켜 제조) 0.6g과 N-하이드록시-N'-부틸우레아 0.3g을 디옥산 50㎖에 용해시킨다. 디옥산 10㎖중의 티오닐 클로라이드 0.4g을 이 용액에 적가하고, 뱃취를 60℃로 2시간 가열한다. 이어서, 용매를 감압하여 증발시키고 물을 잔사에 적가하고 오일상의 물질을 불리하고 암모니아로 재침전시키면 융점이 155 내지 157℃인 표제화합물이 수득된다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다. N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠-설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 180내지 182℃(수성 에탄올로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미드-)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-부틸 우레아, 융점 156내지 158℃(아세톤/물로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N°-사이클로펜틸 우레아, 융점 167내지 169℃(수성 메탄올로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-이소부틸우레아, 융점 179내지 181℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-사이클로옥틸 우레아, 융점 170내지 172℃(아세톤/물로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠 설포닐-N'-사이클로헥실 우레아, 융점 197내지 199℃, N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠 설포닐-N'-3,4-디메틸사이클로헥실우레아, 융점 139내지 141℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠-설포닐)-N'-메틸-사이클로펜틸-메틸우레아, 융점 172내지 174℃(아세톤/물로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-노르트리데실 우레아, 융점179내지 181℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-비사이클로 [2.2.1]헵트-5-엔-2-일-메틸 우레아, 융점 184내지 186℃(아세톤/물로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-헥실 우레아, 융점 142내지 144℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-3-메틸-사이클로펜틸우레아, 융점 166내지 168℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-사이클로헥스-3-에닐-메틸 우레아(X 1/2H2O) 융점 136내지 138℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠-설포닐)-N'-4-이소프로필-사이클로헥실 우레아, 융점 158내지 160℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥부메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 179내지 181℃(에탄올로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 181내지 182℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아, 융점 117내지 119℃(에탄올로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥부메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-에틸-사이클로헥실 우레아, 융점 162내지 164℃(묽은 아세톤으로 부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3-메틸-사이클로펜틸우레아, 융점 161내지 163℃(묽은 아세톤으로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로펜틸우레아, 융점 148내지 150℃(아세톤＼물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-헥실우레아, 융점 142내지 144℃(아세톤/물로부터), N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-이소프로필-사이클로헥실우레아, 융점 173내지 175℃(묽은 아세톤으로부터), N-(4-[2-(1-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아 융점 176내지 177℃, N-(4-[2-(1-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아,융점 180내지 182℃(에탄올로부터), N-(4-[2-(1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-카복스 아미도)-에틸] 벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우렌아, 융점 139내지 140℃, N-(4-[2-(1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-카복스 아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-(4-메틸-사이클로헥실) 우레아, 융점 153내지 155℃(에탄올로부터), N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸사이클로헥실우레아, 융점 190내지 191℃(묽은 아세톤으로부터), N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 177내지 178℃, N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-에틸사이클로헥실우레아, 융점 178내지 180℃(묽은 에탄올로부터), N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸사이클로헥실-3-에틸우레아, 융점173내지175℃(묽은 아세톤으로부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도) -에틸]-벤젠설포닐) -N' -4- 사이클로펜틸우레아, 융점 177내지 179℃(묽은 메탄올로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐) -N' -4- 이소프로필사이클로헥실우레아, 융점 171내지 173℃(메탄올로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헵틸우레아, 융점 142내지 143℃(묽은 메탄올로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3-메틸사이클로펜틸우레아, 융점 145내지 147℃(묽은 아세톤으로부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠설포닐)-N'-비사이클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일-메틸우레아, 융점 164내지 166℃(묽은 아세톤으로부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠설포닐)-N'-3-메틸사이클로펜틸메틸우레아, 융점 152내지 154℃(묽은 아세톤으로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠설포닐)-N'-아다만틸우레아 융점, 176내지 178℃(묽은 아세톤으로 부터),
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 123내지 125℃(메탄올로 부터),
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸] 벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 131내 지 133℃(메탄올로 부터),
N-(4-[2-옥소-피롤리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 189내지190℃,
N-(4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 179내지 181℃(묽은 에탄올로 부터),
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 200내지 202℃(메탄올/디옥산으로 부디),
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 208내지 210℃(묽은 메탄올로 부터),
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아, 융점 198내지 200℃(메탄올/디옥산으로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 195내지 197℃(묽은 메탄올/디옥산으로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 199내지 201℃(묽은 디옥산으로 부터),
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아, 융점 189내지 191℃(묽은 메탄올/디옥산으로 부터),
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-프로필]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아, 융점 176내지 177℃
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아, 융점 185내지 187℃(묽은 아세톤으로 부터),
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 168내지 170℃(묽은 아세톤으로 부터),
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스 아미도)-에틸]-벤젠설포닐) -N'-부틸우레아, 융점 151내지 153℃(메탄올로 부터),
N-(4-[2-(3-부틸-4-베틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐) -N'-사이클로헥실우레아, 융점 173내지 175℃,
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐) -N'-4-메틸-사이클로헥실우레아, 융점 178내지 180℃(묽은 메탄올로 부터),
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-N1-부틸 우레아, 융점 127내지 129℃(묽은 메탄올로 부터),
N -(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐) -N' -4-에틸-사이클로헥실우레아, 융점 203내지 205℃(메탄올/디옥산으로 부터).

Claims (1)

  1. 일반식(1)의 벤젠설핀산의 할라이드 또는, 산 축합제의 존재하에, 일반식(1)의 벤젠설핀산 또는 그의 알칼리금속염을 N-R1-N'-하이드록시우레아와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 설포닐 우레아 또는 그의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서
    X는 각각 탄소수 1내지 4의 알킬그룹 3개 까지로 임의 치환된 탄소수 3내지 6의 알킬렌 또는
    알케닐렌이거나,
    Figure kpo00006
    그룹이 구조식
    Figure kpo00007
    비사이클 시스템이며,
    Y는 탄소수 2내지 3의 알킬렌이고
    R1은 탄소수 4내지 6의 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 디알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 탄소수 4내지 9의 사이클로알케닐 또는 알킬사이클로알케닐, 메틸 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥세닐 메틸, 클로로사이클로헥실, 메톡시 사이클로헥실, 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 비사이클로헵틸메틸, 비사이클로헵테닐메틸, 비사이클로옥틸, 노르트리사이크릴, 아다맨틸 또는 벤질이다.
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