[go: up one dir, main page]

RU2265600C2 - Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы - Google Patents

Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы Download PDF

Info

Publication number
RU2265600C2
RU2265600C2 RU2002108509/04A RU2002108509A RU2265600C2 RU 2265600 C2 RU2265600 C2 RU 2265600C2 RU 2002108509/04 A RU2002108509/04 A RU 2002108509/04A RU 2002108509 A RU2002108509 A RU 2002108509A RU 2265600 C2 RU2265600 C2 RU 2265600C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
phenyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
RU2002108509/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002108509A (ru
Inventor
Штефан ПЕТРИ (DE)
Штефан Петри
Карл ШЕНАФИНГЕР (DE)
Карл ШЕНАФИНГЕР
Гюнтер МЮЛЛЕР (DE)
Гюнтер Мюллер
Карл-Хайнц БАРИНГХАУС (DE)
Карл-Хайнц Барингхаус
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU2002108509A publication Critical patent/RU2002108509A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2265600C2 publication Critical patent/RU2265600C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, в частности к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам формулы 1
Figure 00000001
где R1 означает (C1-C6)-алкил, причем может быть однократно или многократно замещен фенилом; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ; причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода, а также к их физиологически приемлемым солям и оптическим изомерам. Соединения оказывают ингибирующее действие в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL). Также описывается способ их получения. 2 н. и 7 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к замещенным З-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам, оказывающим ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).
Определенные 5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя или с наконденсированными пяти-или шестичленными циклами обладают антигельминтным (заявка DE А-2604110) и инсектицидным действием (заявка DE А-2603877, Европейский патент ЕР-В-0048040, Европейский патент ЕР-В-0067471).
Определенные 5-фенокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны с замещенным в ортоположении фенильным кольцом в качестве заместителя проявляют эндопаразитицидное действие (заявка на патент ЕР-А-0419918).
Задачей изобретения являлось нахождение соединений, которые оказывают ингибирующее действие на чувствительную к гормонам липазу (HSL).
Поставленная задача достигнута с помощью замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов общей формулы 1
Figure 00000003
где R1 означает (C1-C6)-алкил, (С3-С9)-циклоалкил, причем обе группы могут быть однократно или многократно замещены фенилом, который в свою очередь может быть однократно или многократно замещен галогеном, (C1-C4)-алкилом, О-(C1-C4)-алкилом, нитрогруппой, CF3; О-(C1-C4)-алкилом, S-(C1-C4)-алкилом, группой N-[(C1-C4)-алкил]2; и
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3 или (C1-C4)-алкилом О-бензил, О-(C6-C10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (С6-С10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-С4)-алкилом; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или СОХ;
причем Х означает О-(C1-C6)-алкил, NH-(C1-C6)-алкил, NH-(С3-С8)-циклоалкил или N-[(C1-C6)-алкил]2; и
N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом, бензилом, (С6-С10)-арилом, СО-(C1-C4)-алкилом, СО-(С6-С10)-арилом, СО-О-(C1-C4)-алкилом, SO2-(C1-C4)-алкилом или SO2-(С6-С10)-арилом;
при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода;
а также их физиологически приемлемых солей и оптических изомеров.
Указанные арильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкоксилом, галогеном, трифторметилом. Указанные циклоалкильные остатки в случае необходимости могут быть однократно или многократно замещены (C1-C4)-алкилом, и указанные алкильные остатки могут быть замещены гидроксилом, ди[(C1-C4)-алкил]аминогруппой и фтором. Галоген означает фтор, хлор, бром, предпочтительно фтор и хлор.
Предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где один из остатков R2 или R3 означает атом водорода.
Особенно предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает (C1-C6)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен фенилом.
Особенно предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-бензил, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный фтором, (C6-C10)-арилом или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и
N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
В высшей степени предпочтительны также замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R2 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, О-(С6-С10)-арил, возможно замещенный (C1-C4)-алкилом (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой О-(C1-C6)-алкил, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом О-(С3-С8)-циклоалкил; и
R3 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом или галогеном О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил; однократно или многократно замещенный фтором О-(C1-C6)-алкил; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-C6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-C6)-алкил]2; и
N-[(C1-C6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
В высшей степени предпочтительны замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3 4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;
R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил; и
R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметилпиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу.
В высшей степени предпочтительны, далее, замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1, где
R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил;
R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу; и
R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 обладают неожиданным ингибирующим действием на чувствительную к гормонам липазу (HSL), аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и является ответственным за деструкцию жиров в жировых клетках и вместе с тем за перенос жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование этого фермента, следовательно, соответствует инсулиноподобному действию предлагаемых согласно изобретению соединений, которое в конце концов приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Следовательно, их можно использовать при нарушениях обмена веществ, как, например, в случае не являющегося инсулинзависимым сахарного диабета, при диабетическом синдроме и в случае прямого повреждения поджелудочной железы.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 можно получать само по себе известными способами различными путями.
Figure 00000004
Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1, например, можно получать путем введения во взаимодействие гидразинов общей формулы 2 с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1. Так как в случае этих реакций, как правило, высвобождаются кислоты, для ускорения рекомендуют добавлять основания, как пиридин, триэтиламин, раствор гидроксида натрия или карбонаты щелочных металлов. Реакции можно осуществлять в широком диапазоне температур. Как правило, оказывается предпочтительная температура от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. В качестве растворителей используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, этилацетат, н-гептан, диоксан, диэтиловый эфир.
Гидразины формулы 2 имеются в продаже или их можно получать известными способами, например путем диазотирования соответствующих анилинов с последующим восстановлением или путем нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенных фенильных производных формулы 6 (Х=F, Cl, Br, I, OSO2CF3) с помощью гидразингидрата.
Figure 00000005
Такими пригодными фенильными производными могут быть, например, замещенные нитрогруппой галогенбензолы, предпочтительно фтор- и хлорнитробензолы, из которых в пригодном месте в процессе синтеза за счет восстановления и введения во взаимодействие с ацилирующими или алкилирующими средствами, как, например, хлорангидриды кислот, ангидриды, изоцианаты, эфиры хлормуравьиной кислоты, хлорангидриды сульфокислот или алкил- и арилалкилгалогениды, можно получать предлагаемые согласно изобретению соединения.
Действие предлагаемых согласно изобретению соединений формулы 1 определяли при использовании следующей ферментной тест-системы.
Получение фермента
Получение частично очищенной HSL.
Изолированные жировые клетки крыс получают из жировой ткани придатка яичка необработанных самцов крыс (Wistar; 220-250 г) путем обработки коллагеназой согласно опубликованным способам (например, S.Nilsson и др., Anal., Biochem., 158, 399-407 (1986); G.Fredrikson и др., J. Biol. Chem., 256, 6311-6320 (1981); H.Tomquist и др., J. Biol. Chem., 251, 813-819 (1976)). Жировые клетки из 10 крыс промывают трижды путем флотации с помощью каждый раз 50 мл буфера для гомогенизации (25 мл Трис/HCl, рН 7,4, 0,25 М сахарозы, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл антипаина, 20 мкг/мл пепстатина) и наконец обрабатывают с помощью 10 мл буфера для гомогенизации. Жировые клетки гомогенизируют в гомогенизаторе типа тефлон-в-стекле (Braun-Melsungen) путем 10 ходов при скорости 1500 оборотов в минуту и температуре 15°С. Гомогенизат центрифугируют (пробирки Sorvall SM24, 5000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С). Супернатант, находящийся между верхним слоем жира и осадком после центрифугирования, отбирают и повторяют центрифугирование. Полученный в результате этого супернатант снова центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 20000 оборотов в минуту, 45 минут, температура 4°С). Супернатант отбирают и смешивают с 1 г гепаринсефарозы (Pharmacia-Biotech, CL-6B, промывают пятикратно с помощью 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 150 мМ NaCl). После инкубации в течение 60 минут при температуре 4°С (при взбалтывании в интервалы 15 минут) смесь центрифугируют (пробирки Sorvall SM24; 3000 оборотов в минуту; 10 минут; температура 4°С). Путем добавления ледяной уксусной кислоты супернант доводят до значения рН, равного 5,2, и инкубируют в течение 30 минут при температуре 4°С. Преципитаты собирают путем центрифугирования (Sorvall SS34; 12000 оборотов в минуту, 10 минут, температура 4°С) и суспендируют в 2,5 мл 20 мМ Трис/HCl, рН 7,0, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 65 мМ NaCl; 13% сахарозы, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина/пепстатина/антипаина. Суспензию диализуют в течение ночи при температуре 4°С против 25 мМ Трис/HCl, рН 7,4, 50% глицерина, 1 мМ дитиотреитола, 10 мкг/мл лейпептина, пепстатина, антипаина и затем наносят на колонку с гидроксиапатитом (0,1 г на 1 мл суспензии, уравновешено с 10 мМ фосфата калия, рН 7,0, 30% глицерина, 1 мМ дитиотреитола). Колонку промывают с помощью 4 объемов уравновешивающего буфера при скорости потока 20-30 мл/час. HSL элюируют с помощью 1 объема уравновешивающего буфера, который содержит 0,5 М фосфата калия, затем диализуют (см. выше) и концентрируют в 5-10 раз путем ультрафильтрации (фильтр Amicon Diaflo PM 10) при температуре 4°С. Частично очищенную HSL можно хранить в течение 4-6 недель при температуре - 70°С.
Тест
Для получения субстрата, 25-50 мкКи [3Н]триолеоилглицерина (в толуоле) смешивают с 6,8 мкмоль немеченого триолеоилглицерина и 0,6 мг фосфолипидов (фосфатидилхолин/фосфатидилинозит в соотношении 3:1 масса/объем), сушат в токе N2 и затем обрабатывают с помощью 2 мл 0,1 М KPi (pH 7,0) путем ультразвуковой обработки (Branson 250, микрошприц, позиция 1-2, 2 раза по 1 минуте с 1-минутным интервалом). После добавления 1 мл KPi и осуществленной снова ультразвуковой обработки (4 раза по 30 секунд на льду с интервалами 30 секунд) добавляют 1 мл 20%-ного бычьего сывороточного альбумина (в KPi) (конечная концентрация триолеоилглицерина составляет 1,7 мМ). Для реакции к 100 мкл раствора HSL (HSL получена, как описано выше, разведена в 20 мМ KPi, pH 7,0, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 20 мкг/мл пепстатина, 10 мкг/мл лейпептина) добавляют пипеткой 100 мкл раствора субстрата и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37°С. После добавления 3,25 мл смеси метанола с хлороформом и гептаном (в соотношении 10:9:7) и 1,05 мл 0,1 М раствора К2СО3, 0,1 М борной кислоты (pH 10,5) хорошо смешивают и наконец центрифугируют (ускорение 800 g, 20 минут). После разделения фаз отбирают один эквивалент верхней фазы (1 мл) и определяют радиоактивность путем измерения сцинтилляции жидкости.
Оценка
Вещества обычно тестируют в четырех независимых составах. Ингибирование ферментативной активности HSL за счет тестируемого вещества определяют путем сравнения с неингибированной контрольной реакцией. Расчет значений ИК50 (ингибирующая на 50% концентрация) осуществляют при использовании кривой ингибирования на основе по меньшей мере 10 концентраций тестируемого вещества. Для анализа данных используют пакет программ GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT).
В этом тесте соединения проявляют следующее действие:
Соединение согласно примеру № ИК50 (мкмоль)
8 15
10 6
11 10
12 10
13 10
14 50
15 2
16 2
17 2
18 <1
19 5
33 4
34 3
35 3
36 2
37 3
38 <1
39 60
Нижеследующие примеры подробнее поясняют способы получения, но не ограничивают объема охраны изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Морфолид 4-фторбензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
К охлажденному льдом раствору 19,5 г хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты в 100 мл толуола добавляют по каплям 20 г морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения концентрируют в вакууме, перемешивают с водой, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 16,9 г. Т.пл.: 140°С
Пример 2
Морфолид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
5 г Морфолида 4-фторбензолсульфокислоты растворяют в 15 мл N-метилпирролидона, смешивают с 2,5 г гидразингидрата и нагревают в течение 1 часа при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 75 мл воды и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 3,2 г. Т.пл.: 164°С
Аналогичным образом получают соединение согласно следующему примеру.
Пример 3
(3,3,5-Триметилциклогексил)амид 4-гидразинобензолсульфокислоты (промежуточный продукт)
Т.пл.: 129°С
Пример 4
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензол (промежуточный продукт)
К раствору 7,8 г 3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в 50 мл диметилформамида добавляют 1,3 г гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 40-50°С. Затем порциями добавляют в целом 7,0 г 4-фторнитробензола и смесь после этого нагревают в течение 3 часов при температуре 100°С и охлаждают до комнатной температуры. После добавления 250 мл воды со льдом перемешивают и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.
Выход: 8,6 г. Т.пл.: 70°С
Пример 5
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)анилин (промежуточный продукт)
8,3 г 4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)нитробензола гидрируют в 500 мл метанола в присутствии 400 мг диоксида платины при нормальном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора из раствора удаляют растворитель в роторном выпарном аппарате и остаток, постепенно затвердевающее коричневатое масло, без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений.
Выход: 7,3 г.
Пример 6
4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенилгидразингидрохлорид (промежуточный продукт)
К охлажденной до тепературы -10°С перемешиваемой смеси, состоящей из 3,7 г 4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси)-анилина, 7,5 мл воды и 15,5 мл концентрированной HCl, добавляют по каплям раствор 1,13 г нитрита натрия в 7,5 мл воды и смесь дополнительно перемешивают в течение 45 минут при температуре -10°С и затем к суспензии добавляют по каплям 9,3 г дигидрата дихлорида олова в 7 мл концентрированной HCl. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, суспендируют под током азота в 200 мл воды и при температуре 10-15°С разлагают с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Снова образующийся осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, растворяют в 200 мл диэтилового эфира и сушат над сульфатом натрия. Затем продукт осаждают с помощью раствора HCl в диэтиловом эфире, отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме.
Выход: 2,1 г. Т.пл.: 171°С
Пример 7
Этиловый эфир N'-(4-морфолиносульфонилфенил)гидразиномуравьиной кислоты (промежуточный продукт)
К смеси, состоящей из 0,275 г морфолида 4-гидразинобензолсульфокислоты, 5 мл дихлорметана и 1 мл пиридина, при охлаждении льдом осторожно добавляют по каплям 114 мг этилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают при медленном нагревании вплоть до комнатной температуры. После разбавления с помощью 10 мл воды продукт экстрагируют путем встряхивания с этилацетатом, этилацетатную фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким образом полученный маслянистый сырой продукт без дальнейшей очистки превращают дальше. Выход: 0,25 г.
Пример 8
3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Полученное согласно примеру 3 масло растворяют в 5 мл дихлорметана и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 1 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Эту смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и разбавляют с помощью дальнейших 10 мл дихлорметана и затем промывают 3 раза водой. После высушивания над сульфатом натрия смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель; растворитель: метанол: дихлорметан = 2:98).
Выход: 130 мг. Т.пл.: 195°С
Соединения согласно следующим примерам получают аналогично методике примера 4.
Пример 9
3-(4-Морфолиносульфонилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 164°С.
Пример 10
3-(Трифторметоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 52°С.
Пример 11
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 63°С.
Пример 12
3-(Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 13
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бутокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 14
3-(4-Трифторметоксифенил)-5-бензилокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 15
3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 164°С.
Пример 16
3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 111°С.
Пример 17
3-(3-Бензилоксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 18
3-(3-Бензилоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т. пл.: 85°С.
Пример 19
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 20
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-метокси-3,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 21
3-(3-Трифторметоксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 22
3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)-фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 23
3-(4-(2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-иламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 24
3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 25
3-(4-(2-(Диизопропиламиноэтил)аминосульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 26
3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 27
3-(4-(4-Метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 28
3-(3-(4,4,4-Трифторбутилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т. пл.: масло.
Пример 29
3-(3-(2-диэтиламиноэтилокси)фенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 30
3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 68°С.
Пример 31
3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 32
3-(4-(3,3,5-Триметилциклогексиламиносульфонил)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: масло.
Пример 33
3-(3-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 89°С.
Пример 34
3-(3-Феноксифенил)-5-этокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 50°С.
Пример 35
3-(3-Феноксифенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 58°С.
Пример 36
3-(4-Феноксифенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиаэол-2-он
Т.пл.: 83°С.
Пример 37
3-(4-Циклогексилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 38
3-(3-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 68°С.
Пример 39
3-(4-Фенилфенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.:>260°С (разложение).
Пример 40
3-(3-(3-Метилфеноксиметил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 47°С.
Пример 41
3-(3-Фенилфенил)-5-метокси-1,3, 4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: 80°С.
Пример 42
3-(4-(3,3-Диметилпиперидинокарбонил)фенил)-5-метокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.
Пример 43
3-(4-(3,3,5,5-Тетраметилциклогексилокси)фенил)-5-изопропокси-1,3,4-оксадиазол-2-он
Т.пл.: смола.

Claims (9)

1. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны общей формулы 1
Figure 00000006
где R1 означает (C1-C6)-алкил, который может быть однократно или многократно замещен фенилом;
R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном или группой CF3, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2 или СОХ, причем Х означает N-[(C1-C6)-алкил]2 и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода;
а также их физиологически приемлемые соли и оптические изомеры.
2. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1, где один из остатков R2 или R3 означает атом водорода.
3. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по п. 1 или 2, где R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, О-(С6-С10)-арил или О-(С3-C8)-циклоалкил; О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, замещенный (C1-C4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2; CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
4. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-3, где R2 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, О-(С6-С10)-арил, (С6-С10)-арилоксиметил, О-бензил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена (C1-C4)-алкилом; О-(С3-C8)-циклоалкил, и R3 означает атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, О-(C6-С10)-арил, О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-C6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором; SO2-NH-(C1-C6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, однократно или многократно замещенный (С1-С4)-алкилом; SO2-N-[(C1-С6)-алкил]2 или CO-N-[(C1-С6)-алкил]2; и N-[(C1-С6)-алкил]2 также может означать пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые, в случае необходимости, могут быть замещены (C1-C4)-алкилом.
5. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-4, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, трифторбутоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу, феноксигруппу, фенил, 2-диэтиламиноэтилоксигруппу или 3-метилфеноксиметил и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил, 3,3,5-триметилциклогексил-аминосульфонил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил-аминосульфонил, 2-(диизопропиламиноэтил)аминосульфонил, 4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил, 3,3-диметил-пиперидинокарбонил или 3,5-дихлорфеноксигруппу.
6. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-5, где R1 означает метил, этил, бутил, изопропил или бензил; R2 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, бензилоксигруппу или феноксигруппу и R3 означает атом водорода, трифторметоксигруппу, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилоксигруппу, феноксигруппу, циклогексил, фенил, морфолиносульфонил или 3,3,5-триметилциклогексиламиносульфонил.
7. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, обладающие ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL).
8. Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны формулы 1 по любому из пп. 1-6, пригодные в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении чувствительной к гормонам липазы (HSL).
9. Способ получения замещенных 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онов формулы 1 по пп. 1-6, отличающийся тем, что
Figure 00000007
гидразины общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эфирами хлормуравьиной кислоты формулы 3 или другими реакционноспособными производными угольной кислоты, где R1, R2 и R3 имеют указанное в пп. 1-6 значения, с получением соединений формулы 4, которые ацилируют с помощью фосгена, карбонилдиимидазола или дифосгена и циклизуют с получением соединений формулы 1.
RU2002108509/04A 1999-09-04 2000-08-22 Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы RU2265600C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19942354A DE19942354A1 (de) 1999-09-04 1999-09-04 Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19942354.7 1999-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002108509A RU2002108509A (ru) 2003-11-10
RU2265600C2 true RU2265600C2 (ru) 2005-12-10

Family

ID=7920884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002108509/04A RU2265600C2 (ru) 1999-09-04 2000-08-22 Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6596742B1 (ru)
EP (1) EP1214302B1 (ru)
JP (1) JP2003508522A (ru)
KR (1) KR100723817B1 (ru)
CN (1) CN1152024C (ru)
AR (1) AR032430A1 (ru)
AT (1) ATE253059T1 (ru)
AU (1) AU781330B2 (ru)
BR (1) BR0013765A (ru)
CA (1) CA2383731A1 (ru)
CZ (1) CZ2002772A3 (ru)
DE (2) DE19942354A1 (ru)
DK (1) DK1214302T3 (ru)
EE (1) EE04811B1 (ru)
ES (1) ES2204685T3 (ru)
HK (1) HK1048318B (ru)
HR (1) HRP20020187A2 (ru)
HU (1) HUP0202988A3 (ru)
IL (2) IL148275A0 (ru)
MX (1) MXPA02001834A (ru)
NO (1) NO323129B1 (ru)
NZ (1) NZ517551A (ru)
PL (1) PL197314B1 (ru)
PT (1) PT1214302E (ru)
RU (1) RU2265600C2 (ru)
SK (1) SK285924B6 (ru)
TR (1) TR200200553T2 (ru)
WO (1) WO2001017981A1 (ru)
YU (1) YU10402A (ru)
ZA (1) ZA200201594B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102265C1 (de) * 2001-01-18 2002-08-08 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
US6900233B2 (en) 2002-02-28 2005-05-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadiazol-2-ones, pharmaceutical composition and method for treating obesity thereof
DE10208987A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxidiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen
DE10208986A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
JP2008515986A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
EP2178821A2 (en) * 2007-07-12 2010-04-28 Deviris Inc. Hormone sensitive lipase modulators and methods of use
TW200932732A (en) * 2007-12-27 2009-08-01 Bial Portela & Companhia S A 5-O-substituted 3-N-phenyl-1,3,4-oxadiazolones for medical use
WO2010074587A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Bial - Portela & Ca., S.A. 5-o-substituted 3-n-aryl-1,3,4-oxadiazolones for medical use
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
CN114163351B (zh) * 2020-09-11 2024-01-23 江苏优嘉植物保护有限公司 噁虫酮中间体2-(2-甲氧基)苯肼甲酸甲酯合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013264A1 (en) * 1994-11-01 1996-05-09 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB518042A (en) 1937-09-15 1940-02-15 Ljungstroms Angturbin Ab Improvements in elastic fluid turbines of the double rotation type
US4076824A (en) 1975-02-03 1978-02-28 Rhone-Poulenc Industries Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
FR2299328A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Derives de l'alcoyloxy-5 phenyl-3 oxyde azo
FR2299028A1 (fr) 1975-02-03 1976-08-27 Rhone Poulenc Ind Nouvea
DK156439C (da) 1980-09-15 1990-01-22 Shell Int Research 7-substituerede 2,3-dihydrobenzofuranderivater samt pesticidpraeparater indeholdende disse og en fremgangsmaade til bekaempelse af skadelige organismer
EP0067471B1 (en) 1981-06-15 1985-11-06 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. 7-substituted 2,3-dihydrobenzofurans, their preparation and their use as pesticides or as chemical intermediates
JPS60115502A (ja) * 1983-11-28 1985-06-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd 殺虫剤
US5236939A (en) 1989-09-23 1993-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,4-oxa(thia)diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
DE3931843A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-oxa(thia)diazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung der bekaempfung von endoparasiten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996013264A1 (en) * 1994-11-01 1996-05-09 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200109A (et) 2003-06-16
HUP0202988A2 (hu) 2002-12-28
SK285924B6 (sk) 2007-11-02
EE04811B1 (et) 2007-04-16
CN1152024C (zh) 2004-06-02
IL148275A (en) 2008-08-07
SK3012002A3 (en) 2002-06-04
KR20020024336A (ko) 2002-03-29
DK1214302T3 (da) 2004-02-16
TR200200553T2 (tr) 2002-06-21
DE19942354A1 (de) 2001-03-08
CA2383731A1 (en) 2001-03-15
AU7411200A (en) 2001-04-10
NO20021007D0 (no) 2002-02-28
BR0013765A (pt) 2002-04-30
NZ517551A (en) 2003-10-31
HUP0202988A3 (en) 2004-12-28
PL353214A1 (en) 2003-11-03
US6596742B1 (en) 2003-07-22
PT1214302E (pt) 2004-03-31
HRP20020187A2 (en) 2004-02-29
CZ2002772A3 (cs) 2002-05-15
AU781330B2 (en) 2005-05-19
ZA200201594B (en) 2003-04-30
HK1048318B (zh) 2004-12-10
HK1048318A1 (en) 2003-03-28
DE50004274D1 (de) 2003-12-04
EP1214302A1 (de) 2002-06-19
CN1371369A (zh) 2002-09-25
WO2001017981A1 (de) 2001-03-15
JP2003508522A (ja) 2003-03-04
YU10402A (sh) 2004-11-25
PL197314B1 (pl) 2008-03-31
AR032430A1 (es) 2003-11-12
MXPA02001834A (es) 2002-08-12
NO20021007L (no) 2002-02-28
NO323129B1 (no) 2007-01-08
EP1214302B1 (de) 2003-10-29
KR100723817B1 (ko) 2007-06-04
ATE253059T1 (de) 2003-11-15
ES2204685T3 (es) 2004-05-01
IL148275A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265600C2 (ru) Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы
RU2080321C1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена
RU2281283C2 (ru) Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение для ингибирования гормоночувствительной липазы
JP2003525931A6 (ja) 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用
BRPI0823228B1 (pt) moduladores de cassete de ligação a atp
LU86406A1 (fr) Imidazoquinoleines antithrombogenes cardiotoniques
KR20060002728A (ko) 벤조티아졸 유도체의 신규한 용도
US6114537A (en) Process for scavenging thiols
CN115368352A (zh) 一种葡萄糖激酶激动剂及其制备方法和应用
RS57802B1 (sr) Ukrasni veštački nokti šake za višekratnu upotrebu
DE10010968A1 (de) Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090823