LU86406A1

LU86406A1 - Imidazoquinoleines antithrombogenes cardiotoniques

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Publication number: LU86406A1
Application number: LU86406A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-25
Filing date: 1986-04-24
Publication date: 1986-11-05
Also published as: GB2174987A; NZ215885A; FI861684L; CN1016175B; IL78581A0; CA1298836C; DK190986D0; FI83316B; ES8802521A1; AU592983B2; PT82460B; DK81091D0; MY102086A; FR2581065A1; ES8708229A1; DK80291D0; NO861617L; IT8620206A0; DK165249C; EG18104A

Description

•Λ kj

Imidazoquinoléines antithrombogènes tardiotoniques.

•C

Domaine de l'invention

La présente invention concerne de façon générale des composés carbonés hétérocycliques ayant des propriétés médicamenteuses et biologiques, de même que leur préparation et leur utilisation. En particulier, elle concerne une série de nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one qui sont des

CD.MJ B 3F L 4 - 1 - MJ 612A

inhibiteurs de la phosphodiestérase, des inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes et des cardiotoniques. Etat connu de la question A la connaissance de la Demanderesse, des 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-ones relati-„ vement peu nombreuses sont décrites dans la littérature *iti chimique ci-après illustrant l'état connu de la question. „ Kozak et al. décrivent dans Bull. Intern.

Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) la 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one qui est le composé non substitué de formule (1).

rr'rK

I I /=o (i)

^ ^ H

Musial, voir Roczniki Chem. , 1951, 2b_, 46-52 (Chem. Abs., 1953, jT7, 4885f), a synthétisé des 1,3-dé-rivés du composé (1) qui répondent à la formule (2).

R2 I [ J*"0 (2) ^ ir R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br

Fryer et al. décrivent dans J. Org. Chem., 1977, 42^, 2212-2219 le composé 3,7,9-trisubstitué de formule (3).

CH, I <3

✓\χΝ>___M

fl y° (3)

Ph CD.MJ - 2 -

Reid et al. décrivent dans Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 la synthèse du dérivé 1,3-diphénylé de formule (4).

rr vv.

' kAA-iA (4)

"" I

Ph

Aucune utilité pharmacologique n'est indiquée pour les 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-ones décrites dans les références précitées qui concernent des aspects chimiques.

Différents dérivés de la tétrahydroimidazo-[2 ^-bjquinazoline-Z-one (5) ont été étudiés comme cardiotoniques et inhibiteurs des thrombocytes *OCX^° <5) 5 S 3 par exemple, Beverung, Jr. et al..décrivent dans le brevet EUA 3.932.407 une série de composés de la classe des tétrahydroimidazo[2,l-b]quinazoline-2-ones qui sont utiles comme agents bronchodilatateurs et/ou antihypertenseurs et/ou faisant obstacle à l'agrégation des thrombocytes. L'anagrélide (6), qui est un composé particulièrement préféré dans la série de Beverung, Jr., et al., a été étudié en détail, par exemple par J.S. Fleming et al. New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, pages 277-294, New York (1983)

CD.MJ - 3 T

V* N\ [ f ]/V0 ^ . ci *** Chodneke.r, et al. , décrivent dans le brevet EUA 4.256.748 une série de composés de formule (7) comme étant des inhibiteurs de 11 agrégation des thrombocytes et des cardiotoniques . « (7) h r4

Des exemples de composés de Chodneker sont les composés RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br) et RO 13 -6438 (r4=ch3, r3=h, r2=6-ch3, R^H).

Aperçu de l'invention

Sous son aspect le plus général, la présente invention concerne une nouvelle série de 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-ones ayant de précieuses propriétés pharmacologiques qui les rendent particulièrement utiles comme cardiotoniques et/ou inhibiteurs de la phosphodiestérase et de 1'agrégation des thrombocytes chez les mammifères. La formule I et la formule XII * (voir ci-après) illustrent les composés de l'invention et le système de numérotation utilisé 5 a «T Υ·>° CI)

8 9 H

CD.MJ - 4 -

Dans la formule I ci-dessus, est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention concerne des compositions pharmaceu-tiquement acceptables comprenant un composé de formule I ou de formule XII (voir ci-après) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention concerne un procédé pour inhiber la phosphodiestérase et l'agrégation des thrombocytes chez un mammifère, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir ci-après) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un mammifère requérant un tel traitement. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention concerne un procédé pour augmenter l'activité inotrope du coeur, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir ci-après) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un mammifère nécessitant un tel traitement.

Description détaillée de l'invention

Les composés de l'invention sont ceux de formule I

R, tj ïXXX^ où R^ est un atome d'halogène ou radical alcoyle infé-CD.MJ - 5 - rieur ou alcoxy inférieur, 1*2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, 1*2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Aux fins de l'invention, par "halogène" ou ~ "halo", on entend le fluor et l'iode et de préférence le brome et le chlore et par "radical alcoyle inférieur" on entend une chaîne hydrocarbonée saturée droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle etc. Les expressions "radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone" et "radical alcoyle inférieur" sont utilisées indifféremment et les termes spécifiques sont représentés par les symboles habituels, c'est-à-dire Me = CH^, Et = C2H5' etC*

Par "radical alcoxy inférieur", on entend des radicaux éther de 1 à 4 atomes de carbone tels que définis à propos des radicaux alcoyle comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, t-butoxy etc.

Conformément à l’invention, les composés de

formule I

V*.

R, . « H

ê V-y | >0 (I) vAAAr où est un atome d’halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2 est un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R^ est un atome d’hydrogène ou d’halogène ou radical CD.MJ - 6 - alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur sont obtenus par un procédé qui comprend

(a) la réduction d'une hydantoïne substituée de formule II

RW°2 , » r2—ï | )= 0 (II) „ AiA. /"-π

R, ^ H

3 I b a où a et b sont des atomes d'hydrogène ou bien ensemble une liaison covalente et , R£ et R^ sont tels que définis ci-dessus et (b) le traitement du produit réduit à l'aide d'un oxydant tel que l’iode, si nécessaire.

La réduction des hydantoïnes intermédiaires de formule II est exécutée suivant des procédés catalytiques ou chimiques classiques. Par exemple, les hydantoïnes de formule II peuvent être réduites chimiquement par réaction avec l'iodure d'hydrogène et le phosphore rouge suivant le procédé de Kozak et al., voir ci-dessus. L'hydrogénation catalytique est particulièrement préférée et est exécutée à l'aide d'un métal catalytique de tran-^ sition, de préférence le palladium sur carbone, dans un solvant approprié inerte à l'égard de la réaction tel ^ que le diméthylformamide. La réduction est exécutée à la température ambiante et lorsque l'absorption d'hydrogène est sensiblement achevée, le mélange de réaction est tiédi et filtré ou éventuellement chauffé à environ 100°C pendant 1 à 4 heures avant d'être filtré. Dans certains cas, le résidu obtenu par concentration du filtrat consiste principalement en le composé recherché de formule I produit par cyclisation et aromatisation spontanées donnant naissance au système cyclique con CD.MJ - 7 - dense de la quinoléine. Dans d'autres cas, le résidu consiste principalement en 1'amino-hydantoïne non cy-clisée de formule IIA (où a, b, , R2, R3 sont tels que définis ci-dessus) résultant de la réduction de la nitro-hydantoïne de formule XI ou de la 4,5-dihydro-quinoléine intermédiaire de formule IIB (où R^, R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus). Dans d'autres c cas, le résidu consiste principalement en un mélange des intermédiaires des formules IIA et IIB en présence du composé recherché de formule I. Sans se lier à la valeur d'une hypothèse, on peut envisager que la transformation d'une nitro-hydantoïne de formule II en le produit de formule I se fait par réduction du radical nitro et de la double liaison oléfinique donnant naissance à l'amine correspondante de formule IIA (où a et b sont des atomes d'hydrogène). La cyclisation se fait ensuite ou a lieu simultanément en le produit de formule I ou en la 1,3,9,9a-tétrahydroquinoléine intermédiaire de formule IIB qui est aromatisée par déshydrogénation

Y"Vn 'vV

R, I b R, 7\ H H1

a H H

s» ΠΑ IIB

Dans les cas où la réaction n'atteint pas son terme, le résidu est traité au moyen d'un oxydant tel que l'iode dans un solvant tel que le méthanol ou le dimé-thylformamide ou un composé analogue à la température du reflux. Dans ces conditions, il y a cylisation des amines de formule IIA en les produits de formule I ou en les tétrahydroquinoléines intermédiaires de formule IIB avec oxydation de ces dernières en les 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléines-2-ones de formule I recher- CD.MJ - 8 - chées. Les composés de formules IIA et IIB font l'objet de la présente invention. Lors du recours à l'iode, le produit de formule I est isolé sous forme de base par traitement du mélange de réaction successivement avec du thiosulfate de sodium aqueux et un carbonate de métal ; alcalin tel que le carbonate de sodium. La conversion de la base en les sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables est exécutée de manière classique.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables faisant l'objet de l'invention sont ceux dont 1'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et qui sont à ce titre les équivalents pharmacologiques des bases de formule I et de formule XII (voir ci-dessous). Ils sont généralement préférés pour un usage médical. Parfois, ils ont des propriétés physiques qui lës rendent plus intéressants pour la présentation en compositions pharmaceutiques, comme la solubilité, l'absence d'hygroscopicité, la compressibilité pour le façonnage en comprimés et la compatibilité avec d'autres constituants avec lesquels le principe actif peut être utilisé à des fins pharmaceutiques. Comme indiqué ci-dessus, les sels sont préparés de façon classique, par exemple par réaction d'une base de formule I ou de formule XII (voir ci-dessous) avec l'acide choisi, de préférence en solution. Ils peuvent être obtenus aussi par double décomposition ou traitement sur une résine échangeused ’ ions de façon que l'anion d'un sel du composé de formule I soit remplacé par un autre anion dans des conditions qui permettent de séparer l'espèce souhaitée, par exemple par précipitation à partir d'une solution ou extraction dans un solvant ou bien élution d'une résine échangeused'ions ou rétention sur celle-ci. Des acides pharmaceutiquement acceptables pour la formation des sels des composés de formule I sont notamment CD.MJ - 9 - l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iod-hydrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzoïque, l'acide mandélique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide mucique, l'acide iséthionique, l'acide έ méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesuifonique, l'acide palmitique, l'acide hepta-noïque etc.

Les hydantoïnes de formule II où a et b sont des atomes d'hydrogène qui sont utilisées dans le procédé pour préparer les composés de l'invention peuvent être obtenues suivant les modes opératoires décrits par Connors et al. dans J. Chem. Soc., 2994-3007 (1960) et illustrés par le schéma de réaction ci-après.

Procédé A

èOC * ·**»**' -3 NHCOCH.

III IV 3 R, Λ MX, HCl ; d ^°°2Η

Stade 2 NH^Cl

V

KCNO ΡΚ^2 °°2Η HCl n stade3 Stade4> (a-fe-H>

*3 H

CD.MJ - 10 -

Dans le procédé A, le symbole "X" dans les intermédiaires de formule III représente un radical partant approprié tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate ou halogéno, de préférence chloro ou bromo. Ces composés sont commercialisés ou peuvent être préparés suivant des procédés connus. Par exemple, le chlorure de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzyle intermédiaire de formule III peut être préparé à partir de la 2,3-diméthyl-6-nitroaniline suivant des procédés classiques conformément au schéma ci-après ^ NO, Ν°2 ^ I) diazotation jj BH^ ^ ^uCH tétrahydrofuranne CH3 «3 sÇC·* .pC.^CC*

1 ^ PU QiO

CHo œ3 3 J III (2,3-dimethyie, X = Cl) ^ L'alcool 2,3-diméthyl-6-nitrobenzylique précurseur du chlorure de benzyle (III) peut être estérifié aisément t pour donner d'autres intermédiaires de formule III tels que le mésylate, le tosylate, le phosphate, le sulfate etc. Au stade 1 du procédé A, le composé de départ (III) benzyl-X, par exemple le chlorure d'orthonitrobenzyle ,1*2 jR^-substitué, est condensé avec 1 ' acétamidomalonate de diéthyle dans un solvant de réaction inerte, comme l'éthanol, le méthanol, le n-propanol, 1'acétonitrile ou le diméthylformamide, en présence d'une base de métal alcalin convenable, comme l'éthylate de sodium, l'hydro- CD.MJ - 11 - xyde de sodium, le carbonate de sodium etc., à des températures de 50 à 150°C pour donner les malonates de diéthyl-alpha-acétamido-2-nitrobenzyle intermédiaires de formule IV. La durée de réaction dépend quelque peu de la nature du solvant, de la base de métal ~ alcalin et de la température qui sont utilisées.

Dans le cas de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, - la réaction est exécutée à la température du reflux pendant 1 à 24 heures. Au stade 2, les phénylalanines de formule V sont obtenues par chauffage au reflux des malonates de benzyle (IV) dans un acide fort tel que l'acide chlorhydrique à 50%. Au stade 3, la phényl-alanine (V) est mise à réagir avec le cyanate de potassium à environ 100°C et le mélange est acidifié pour donner les aminocarbonylphénylalanines intermédiaires de formule VI. Au stade 4, les intermédiaires de formule VI sont cyclisés en les hydantoïnes substituées de formule II où a et b sont des atomes d'hydrogène.

La cyclisation en les hydantoïnes intermédiaires est effectuée dans des conditions acides, par exemple avec de l'acide chlorhydrique à 50% à 100°C ou bien par chauffage au reflux dans l'éthanol avec du chlorure d'hydrogène.

Les hydantoïnes de formule II (où a et b sont des atomes d'hydrogène) peuvent être obtenues aussi par le procédé illustré au schéma de réaction ci-après.

~ Procédé B

R, _ nd o h *i v NO, η H

’çCXi · £· m VIII CO^t -5°:-» Il (a-b-H)

Stade 2 CD.MJ - 12 -

Le procédé B comprend 1 ' alcoylation du sel de sodium de 1'hydantoïne-5-carboxylate d'éthyle au moyen d'un dérivé de benzyle intermédiaire de formule III, puis la décarboxylation hydrolytique de l'intermédiaire alcoylé. Au stade 1, le dérivé de benzyle intermédiaire de formule III est mis à réagir avec le sodiohydan-toïne-5-carboxylate d'éthyle (VII) dans un solvant inerte. Des solvants appropriés sont notamment des alcools, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropa-nol etc. outre d'autres solvants d'usage général pour une réaction d'alcoylation, comme 1'acétonitrile, le diméthylformamide et ainsi de suite. Outre le sel de sodium de l'ester d'hydantoïne qui est préféré, d'autres sels de métaux alcalins tels que les sels de potassium et de lithium conviennent. La conversion des hydantoïne- 5-carboxylates intermédiaires de formule VIII en les hy-dantoïnes de formule II est exécutée dans les conditions habituelles d'hydrolyse et décarboxylation, par exemple par chauffage de l'hydantoïne de formule VIII avec de l'acide chlorhydrique à 50%.

Les hydantoïnes de formule II où a et b représentent ensemble une liaison covalente peuvent être préparées suivant les procédés décrits par Billek, Monatsh, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, 56, 394b) illustrés . au schéma de réaction suivant.

Procédé C

Rn N09 ^_g I—/ stade 1

*3 CBO H

IX X

CD.MJ - 13 - %—f- I T >»-lw>V4 T i >o ^AAy-f staâe 2 XI II (a+b= liaison covalente)

Le procédé C comprend la condensation d'un benzaldéhyde substitué de formule IX avec l'hydantoïne (X) en présence d'acétate de sodium fondu dans l'anhydride acétique à une température élevée (par exemple 100-160°C). L'hydrolyse du N-acétyl-intermédiaire (XI) obtenu au stade 1 est exécutée classiquement au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, et donne la benzylidène-hydantoïne de formule II où a et b forment ensemble une liaison covalente.

Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont des propriétés pharmacologiques qui les rendent particulièrement précieux comme inhibiteurs de la phosphodiestérase,inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes et/ou cardiotoniques. Sous ce dernier rapport, les composés de l'invention augmentent sélectivement la force de contraction du myocarde avec laquelle les ventricules cardiaques propulsent le sang vers la péri-_ phérie. Par conséquent, les composés de l'invention sont utiles pour le traitement curatif ou prophylactique des affections cardiaques comme la défaillance du myocarde où une augmentation de l'activité inotrope positive est souhaitable. Les composés préférés augmentent la force de contraction sans faire monter exagérément le rythme cardiaque.

L'agrégation des thrombocytes est considérée comme faisant partie du mécanisme physiologique com CD.MJ - 14 - plexe de la formation d'un thrombus dans le système vasculaire. Les phénomènes thrombo-emboliques, c'est-à-dire la formation d'un thrombus, interviennent dans l'hémostase et dans un certain nombre d'affections chez les mammifères, notamment la thrombophlébite, ^ . la phlébothrombose, la thrombose cérébrale, la throm bose des artères coronaires et la thrombose des vaisseaux de la rétine. Une augmentation de la propension à l'agrégation des thrombocytes, parfois appelée adhésivité des plaquettes,est observée après l'accouchement, les interventions chirurgicales comme le pontage chirurgical des artères coronaires, la transplantation d'organes, l'angioplastie et l'implantation de valvules cardiaques artificielles, entre autres, de même que l'ischémie cardiaque, l'athérosclérose, la sclérose multiple, les tumeurs intracrâniennes, le thrombo-embolisme et l'hyperlipémie, comme indiqué par A. Poplawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Par conséquent, les composés de l'invention qui sont antithrombogènes (qui inhibent l'agrégation des thrombocytes) et qui inhibent la phosphodiestérase sont utiles pour la prévention ou le traitement d'affections mettant en jeu l'agrégation des thrombocytes et des thromboses ci-dessus. La littérature relative aux effets prophylactiques et ^ thérapeutiques des inhibiteurs de la phosphodiestérase comprend notamment: S.M. Amer, "Cyclic Nucléotides as Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, volume 12, 1977, Academie Press, Londres, pages 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sei., pages 1556-1567 (1972); S.M. Amer, et al., J. Pharm. Sei. , volume 64, pages 1-37 (1975); et D.N. Harris, et al. , Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Ständler, pages 127-146, (1980). Les composés de l'invention sont considérés comme ayant un potentiel antimétastatique vu leurs propriétés inhibitrices sur les thrombocytes.

CD.MJ - 15 -

Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être démontrées par des épreuves biologiques in vitro et in vivo classiques telles que les suivantes.

Inhibition in vitro de l'agrégation des thrombocytes

On recourt au procédé à 1'agrégomètre de Born (1), tel que modifié par Mustard et al. (2) pour évaluer l'activité in vitro des différents composés pour ce qui est de l'inhibition de l'agrégation des thrombocytes induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et le collagène. On sépare du plasma riche en thromoocytes (PRP) par centrifugation de sang de lapin citraté (3,8%). Pour induire l'agrégation, on utilise 1'ADP à une concentration finale de 0,5 ^ug/ml ou bien 0,05 ml d'une suspension de collagène préparée suivant le procédé décrit par Evans et al. (3). On dissout les divers composés expérimentaux dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) de façon qu'un volume de 5 ^ul ajouté au PRP établisse la concentration souhaitée en composé expérimental. On exécute des essais de contrôle avec le véhicule pour la comparaison avec l'agrégation induite dans le plasma riche en thrombocytes contenant différentes concentrations des composés expérimentaux.On établit les courbes de l'effet en fonction de la dose et on calcule les concentrations efficaces (CE^q). Dans ce modèle, les CEj.q pour le dipyridamole, qui est un antithrombogène cliniquement utile, sont > 512 ^ug/ml versus ADP et 245 ^ug/ml versus collagène. Les résultats sont rassemblés au tableau I ci-après pour différents composés des formules I et XII. (voir ci-après): 1. Born, G.V.R., J. Physiol., Londres 162, 67P (1962).

2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. et MacMillan, R.L., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).

3. Evans, G., Marian M.C., Packham, M.A. , Nishizawa, E.E., Mustard, J.F. et Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, CD.MJ - 16 - 877 (1968).

Inhibition de l'agrégation des thrombocytes après administration par voie orale

Cet essai est parfois appelé procédé Esc vivo et a été décrit initialement par Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). En résumé, l'essai est exécuté en substance de la façon suivante.

On exécute une agrégométrie in vitro comme décrit ci-dessus sur des échantillons de plasma riche en thrombocytes collectés chez des rats auxquels ont été administrés soit des composés expérientaux, soit le véhicule. Dans tous les cas, on détermine l'activité 2 heures après administration par voie orale du principe actif en différentes doses par gavage à l'état de suspension dans de l'eau salée à 0,9% additionnée de quelques gouttes de Tween 20. L'activité du principe actif est exprimée par la DE5Q (dose nécessaire pour inhiber de 50% l'agrégation induite) calculée d'après les résultats relevés sur des groupes de 10 animaux recevant différentes doses des composés expérimentaux, en comparaison de groupes témoins distincts.

Dans ce modèle, la DE5Q du dipyridamole est supérieure à 100 mg/kg et celle de 1'anagrélide est de 4,9 mg/kg. Les résultats sont rassemblés au tableau I pour différents composés de formule I et de formule XII (voir ci-dessous).

Inhibition de l'action de la phosphodiestérase sur 1ΆΜΡ cyclique

On exécute cet essai en substance comme décrit par Thompson et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). En résumé, de l'adénosine monophosphate cyclique tritié (cAMP) est mis à incuber avec une phosphodiestérase (PDE) isolée de thrombocytes humains qui convertit une fraction du cAMP en 5'AMP,dans des tubes de culture. On arrête la réaction en immergeant les CD.MJ - 17 - tubes dans un bain-marie à l'ébullition, après quoi on conserve les tubes sur glace et on introduit dans chacun de ceux-ci une aliquote de venin de serpent. Ce dernier, au cours d'une seconde incubation, convertit le 5'AMP en adénosine. On ajoute une résine échangeuse d'ions pour combiner le cAMP résiduel. On centrifuge les tubes pour faire sédimenter la résine et on soumet une aliquote du liquide surnageant limpide (qui contient de 1'adénosine radio-active) au comptage dans un compteur à scintillation en milieu liquide. On détermine l'activité avec laquelle un composé expérimental inhibe l'action de la phosphodiestérase sur le cAMP en mettant la préparation de PDE à pré-incuber avec le composé expérimental. On détermine les effets en fonction de la dose et on explicite l'activité du composé expérimental sous la forme de la concentration molaire (M) du composé expérimental qui inhibe de 50% l'activité de la PDE (CI5Q). Dans ce modèle, la CI5Q de la milrinone, qui est un agent inotrope connu, est _7 de 2 x 10 M. Les résultats sont rassemblés au tableau I ci-après pour différents composés de formule I et de formule XII (voir ci-après).

Activité inotrope in vitro L'essai fondamental est une variante de celui .. décrit par Anderson, Drug Development Research, 3_, 443- 457 (1983). En résumé, des cobayes sont sacrifiés par dislocation du cerveau et le coeur est rapidement dégagé. Des ligatures en fil de soie sont posées sur l'oreillette gauche qui est prélevée par dissection de l'animal et montée dans un bain d'organe où elle est stimulée électriquement. Après une mise à l'équilibre initiale, l'oreillette est soumise à l'effet du propanolol en -5 -5 une concentration de 10 M (10 molaire). Ce traitement affaiblit la force de contraction naturelle de l'oreillette mais la rend aussi plus sensible à l'effet CD.MJ - 18 - inotrope positif des inhibiteurs de la phosphodiestérase. On évalue l'aptitude des composés expérimentaux à augmenter la force de contraction de l'oreillette. On établit les courbes des effets en fonction de la dose pour les composés expérimentaux et on exprime les résultats en pourcentage de la valeur relevée sur le propa- c nolol qui est le témoin. Lorsque la chose est souhaitée, on peut évaluer aussi la réponse chronotrope de l'oreillette droite en pulsation spontanée. Les résultats sont rassemblés au tableau II ci-après pour différents composés de formule I et de formule XII (voir ci-après). Activité inotrope in vivo

On exécute cet essai sur des furets de la façon suivante.

On monte sur des furets à jeun anesthésiés les instruments nécessaires pour étudier les paramètres hémodynamiques de même que la force de contraction du ventricule droit (FCVD) en utilisant un système à extenso-mètre ouvert de Walton-Brodie. On administre les composés expérimentaux dans le duodénum sous forme de solutions dans du DMSO (1 ml sinon moins) et on surveille pendant 60 minutes après l'administration les effets sur la force de contraction du myocarde ainsi que les autres paramètres. On exprime l'évolution de la force de contraction sous l'effet de l'administration du médi-cament en pour-cent de la différence par rapport à la valeur étalon relevée avant l'administration.

Dans ce modèle, la milrinone induit une augmentation de 52% de FCVD à 3 mg/kg. Les résultats sont rassemblés au tableau II ci-après pour différents composés de formule I et de formule XII (voir ci-dessous).

CD.MJ - 19 -

TABLEAU I

Inhibition de l'agrégation des thrombocytes et de l'action de la phosphodiestérase sur le CAMP

Ex.a Inhibition des thrombocytes cAMP

In vitro - PRP de lapin Ex vivo Phosphodiestérase CE,-n (/Ug/ml) DEcn (rog/kg) Thrombocytes humains / ρτ _ vs. ADP vs.collagène vs. ADP__oO_ 1 0,8 0,2 12,6 3 x 10"7 2 0,75 0,08 18,9 3 x 10-7 3 0,08 0,03 13,3 3 x 10~9 4 0,18 0,06 12,2 5 x 10-8 5 0,4 0,125 14,9 5 x 10~8 6 0,5 0,1 18,3 3 x 10-8 7 0,1 0,03 3,2 1,5 x 10~9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 10~8 9 0,15 0,1 8,4 1 x 10"7 10 0,1 0,1 7,3 4 x 10"8 11 0,11 0,09 32 2 x 10~8 12 0,04 0,02 5 2 x 10-8 13 0,13 0,08 6 x 10"9 14 0,96 0,94 10b 5 x 10~9 22 0,3 0,2 1 x 10“7 23 0,15 0,1 8,2 8 x 10~9 24 0,25 0,13 2 x 10"6 25 0,4 0,7 >10 3 x 10~7 26 10 10 7 x 10“6 27 7 7 3 x 10"6 28 4 3 2 x 10"6 29 7 3 1 x 10“6 20-3 0,05 0,03 1 x 10-7 35 0,1 0,04 >10 3 x 10-8 36 20 12 9 x 11-6 a. Renvoi aux exemples ci-après pour l'identification du composé 1 CD.MJ - 20 _

Inhibition de 33%.

TABLEAU II Activité inotrope

Exemple3 In vitro In Vivo - Furet

Oreillette de cobaye*5 Evolution % FCVD _ 3 mg/kg, i.d.c -- 1 ++ -6+6 2 + 25 + 3d 3 ++++ 27+2 4 ++ -8 + Ie 5 + 2+2 6 0 -12 + 2f 7 ++++ 24+2 8 0 18+13 9 + 17+9 10 0 21 + 3g 11 0 6 12 ++ 11 + 4 20-3 15 + 4h a. Renvoi aux exemples ci-après pour l'identification du composé.

b. Activité - augmentation de la force de contraction -4

0 - non significatif à 10 M

+ - 50% d'augmentation de 10-4 à 10~5M

++ - 50% d'augmentation de 10 ^ à 10"^M

+++ - 50% d'augmentation de 10-^ à 10~^M

_7

++++ - 50% d'augmentation au-dessous de 10 M

- c. Moyenne + écart-typef quand le nombre (n) est supérieur à 1.

d. 8 + 6 à 10 mg/kg e. 2 à 10 mg/kg f. 12 + 12 à 10 mg/kg g. 14 + 8 à 10 mg/kg h. 30 + 5 à 0,3 mg/kg

Comme indiqué ci-dessus, suivant un aspect, l'invention a pour objet un procédé thérapeutique pour CD.MJ - 21 - inhiber la phosphodiestérase et l'agrégation des thrombocytes chez un mammifère, qui comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir ci-après) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un mammifère nécessitant un tel traitement. Suivant un autre aspect, comme indiqué ci-dessus, l'invention a pour objet un procédé thérapeutique pour augmenter l'activité inotrope du coeur, qui comprend l'administration, à un animal homéotherme, notamment l'homme, nécessitant un tel traitement, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir ci-après) et de préférence d'un composé choisi parmi la 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one la 8-méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2Hi-imidazo[ 4,5-b]quinoléine-2-one la 1,3-dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one la 8-méthyl-l,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one

La dose choisie pour les procédés thérapeutiques de l'invention varie avec le mode d'administration, la nature du composé, l'identité du receveur et l'effet recherché. Les doses efficaces convenables pour les animaux s'échelonnent de 0,5 à 30 mg/kg du poids du corps par voie orale et de 0,05 à 10 mg/kg de poids du corps par voie parentérale (en général sous forme d'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse). Il est considéré que la dose unitaire efficace pour l'être humain s'échelonne de 0,1 à 30 mg et de préférence de 0,5 à 20 mg, à administrer une à trois fois par jour. Suivant la pratique clinique traditionnelle, la dose CD.MJ - 22 - efficace peut être déterminée par administration d'un composé de formule I en une dose sensiblement inférieure à celle présumée appropriée,puis par augmentation de la dose peu à peu jusqu'à ce que le résultat souhaité soit atteint.

Pour l'application des procédés thérapeutiques de 1 ' invention , le constituant actif de formule I ou de formule XII (voir ci-après) et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont de préférence administrés avec un excipient pharmaceutiquement acceptable sous forme de compositions qui font aussi l'objet de l'invention. Des formes dosées appropriées à usage oral sont notamment les comprimés, poudres dis-persables, granules, capsules, sirops et élixirs. Des exemples de formes à usage parentéral sont les solutions, suspensions, dispersions, émulsions etc. Les compositions à usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, comme des édulcorants, des aromatisants, des colorants et des conservateurs donnant un aspect agréable à la composition. Les comprimés peuvent contenir le constituant actif en mélange avec des excipients pharmaceutiques traditionnels, notamment des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc; des agents de granulation et de désintégration comme l'amidon et l'acide alginique; des liants comme l'amidon, la gélatine et la gomme arabique; outre des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou être enrobés suivant des techniques connues pour ralentir la désagrégation et l'absorption dans le tube digestif et assurer ainsi une action plus longue. De même, les suspensions, sirops et élixirs peuvent contenir le constituant actif en mélange avec l'un quelconque des excipients traditionnels pour la préparation de telles compositions, CD.MJ - 23 - comme des agents de mise en suspension (par exemple, méthylcellulose, gomme adragante ou alginate de sodium), des mouillants (par exemple lécithine ou stéarate de polyoxyéthylène) et des conservateurs (par exemple p-hydroxybenzoate d'éthyle). Les capsules peuvent contenir le constituant actif seul ou mélangé à un diluant solide inerte comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le kaolin. Les compositions à injecter sont préparées de manière connue et peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés et des agents de mise en suspension identiques ou semblables à ceux mentionnés ci-dessus.

Les exemples ci-après illustrent non limitativement l'invention. Toutes les températures sont en degré Celsius et les points de fusion, relevés dans un appareil à capillaire Thomas Hoover, ne sont pas corrigés. Les abréviations classiques sont utilisées pour l'explicitation des spectres de résonance magnétique nucléaire dont l'étalon interne est le tétraméthylsi-lane et les déplacements chimiques sont exprimés en parties par million.

EXEMPLE 1 8-Chloro-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one

^ N H

^vV\ I >°

Cl

On hydrogène de la 5-[(2-chloro-6-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (2 g, 7,4 millimoles) dans du diméthylformamide (40 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,2 g) sous 414 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 2 heures, on le filtre CD.MJ - 24 - sur une couche de terre d'infusoires et on le concentre sous vide pour obtenir un solide. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient la 8-chloro-l, 3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one hydratée (1,20 g, 56%). P.F. > 360°.

Analyse pour c^0HgClN3O.0,1(^0: calculé C, 52,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H90, 0,81% <- L· trouvé C, 54,18; H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; H20, 0,75% RMN (DMSO-dg): 7,44 à 7,65 (2,m); 7,69 (l,s); 7,80 (1,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (1, si); 11,70 (1, si).

EXEMPLE 2 7-Fluoro-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2-one

^ N H

YNv°

On hydrogène de la 5-[ ( 5-fluoro-2-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (6g, 23 millimoles) dans du diméthylformamide (120 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,6 g) sous 414 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2,5 heures, on le filtre sur une couche de terre d'infusoires et on le concentre sous vide pour obtenir un solide qu'on met en suspension dans du méthanol à l'ébullition (750 ml). Après 18 heures, on filtre le mélange à chaud et on en évapore le solvant pour laisser subsister un solide qu'on dissout dans du méthanol à l'ébullition (500 ml), après quoi on ajoute de l'iode (2,0 g, 7,9 millimoles) en 2 fractions égales. Après 15 minutes, on évapore le solvant et on ajoute au résidu une solution de thiosulfate de sodium (10 g) CD.MJ - 25 - dans de l'eau (100 ml) et une solution de carbonate de sodium (5g) dans de l'eau (50 ml). On sépare par filtration un précipité brun grenu (2,80 g) qu'on dissout dans du diméthylsulfoxyde (30 ml). Par addition de dichlorométhane, on fait précipiter la 7-fluo-^ ro-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one sous la forme d'un solvaté de l'eau, solvaté du dichlorométhane et solvaté du diméthylsulfoxyde (2,18 g, 45%), P.F. * 360°.

Analyse pour CgHgFNjO.0,2H20 0,05CH2C12.0,05C2HgOS: calculé C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; H20, 1,68% trouvé C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; Η,Ο, 1,66%

O

RMN (DMSO-dg): 2,60 (si, CH3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2, si).

EXEMPLE 3 8-Méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-bjquinoléine-2-one ch3

On hydrogène de la 5-[(2-méthyl-6-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (5g, 20 millimoles) dans du diméthylformamide (200 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,5 g) sous 414 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 2 heures, on le filtre sur une couche de terre d'infusoires et on en évapore le solvant. On met le solide résiduel en suspension dans du méthanol à l'ébullition et on y ajoute de l'iode (4 g, 15 millimoles) en quatre fractions égales en 10 minutes. On chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes, on le concentre sous vide et on ajoute au CD.MJ - 26 - résidu une solution de thiosulfate de sodium (45 g) dans de l'eau (150 ml) et une solution de carbonate de sodium (15 g) dans de l'eau (150 ml). On recueille par filtration le solide insoluble (4,75 g) qu'on dissout dans du chlorure d'hydrogène à 10% dans du 6 méthanol. Par addition d'éther, on fait précipiter la 8-méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazot4,5-b]quinoléine-2-one sous la forme d'un chlorhydrate hydraté (3,38 g, 71%), P.F. 350-355° (décomposition).

Analyse pour C^HgN^O.HCl.O ,35(^0: calculé C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; Cl, 14,61; H20 2,61% trouvé C, 54,30; H, 4,15; N, 17,49; Cl, 14,54; H20, 0,38% RMN (DMSO-dg): 2,62 (3,s); 7,35 (l,d, 8Hz) ; 7,54 (1 ,d, 8Hz); 7,80 (l,s); 7,83 (l,d, 8Hz); 9,72 (l,sl); 11,70 (l,sl).

EXEMPLE 4 7-Méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one rrrv

On hydrogène de la 5-[(5-méthyl-2-nitrophényl)-méthyll-2,4-imidazolidinedione (5 g, 20 millimoles) dans du diméthylformamide (200 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,5 g) sous 414 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 2 heures, on le filtre sur de la terre d'infusoires et on le concentre sous vide. On ajoute au résidu solide du méthanol à l'ébullition (300 ml) et de l'idode (4 g, 15 millimoles) en 2 frac CD.MJ - 27 - tions égales en 10 minutes. On poursuit le chauffage au reflux pendant 25 minutes avant d'évaporer le solvant et d'ajouter au résidu une solution de thiosulfate de sodium (17 g) dans de l'eau (170 ml) et une solution de carbonate de sodium (10 g) dans de l'eau (100 ml).

0 On recueille par filtration un solide brun clair (4,09 g) qu'on dissout dans du chlorure d'hydrogène à 10% dans du méthanol. Par addition d'éther, on fait précipiter la 7-méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one sous forme d'un chlorhydrate hydraté (3,60 g, 74%), P.F. > 360e.

Analyse pour C-^Hgt^O.HCl.O ,3H2o: calculé C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; H20, 2,24% trouvé C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; H20, 0,69% RMN (DMS0-d6): 2,45 (3,s); 7,44 (l,d, 8Hz) ; 7,75 (2,s); 7,90 (1,d, 8Hz); 11,00 (1, si); 11,62 (1, si).

EXEMPLE 5 7-Chloro-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b3-quinoléine-2-one

H

i» CX y

H

On hydrogène de la 5-[(5-chloro~2-nitrophényl )-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (3 g, 11,1 millimoles) dans du diméthylformamide (60 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,3 g) sous 414 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2 heures, on le filtre sur la terre d'infusoires et on le concentre à environ 10 ml.

Par addition de dichlorométhane, on obtient la 7-chloro- CD.MJ - 28 - 113-dihydro-2H-imidazo[4 , 5~b]quinoléine-2-one hydratée (1,22 g, 50%), P.F. > 350°.

Analyse pour cioH6C1N3° Ο,χπ^Ο: calculé C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H20, 0,81% trouvé C, 54,36; H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; H20, 0,52% v RMN (DMSO-dg): 7,46 (1, dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (l,d, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (1, si); 11,50 (1, si).

EXEMPLE 6 1,3-Dihydro-6,7-diméthyl-2H-imidazo[4,5,blquinoléine-2-one

CH0 ^ H

CH

ch3 H

On hydrogène une solution de 5-[(4,5-diméthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (3 g, 11,4 millimoles) dans du dimethylformamide (100 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,3 g) jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 3 heures avant de le filtrer sur de la terre d'infusoires. Par évaporation du solvant, on obtient une huile qu'on dissout dans du méthanol à l'ébullition (150 ml) et à laquelle on ajoute de l'iode (2g, 7,5 millimoles) en 2 fractions égales en 15 minutes. Après encore 15 minutes au reflux, on évapore le solvant et on ajoute une solution de carbonate de sodium (9 g) et de thiosulfate de sodium (9g) dans de l'eau (180 ml). On recueille par filtration un solide jaune pâle qu'on CD.MJ —29 - dissout dans du chlorure d'hydrogène à 10% dans du méthanol. On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir la 1,3-dihydro-6,7-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one sous la forme d'un chlorhydrate hydraté (1,04 g, 47%), P.F. > 360°.

Analyse pour ci2HllN3°*HCl.0,15H20: calculé C, 57,10; H, 4,91; N, 16,65; H20, 1,07% trouvé C, 57,04; H, 5,01; N, 16,57; HzO, 1,02% RMN (DMSO-dg): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s). EXEMPLE 7 1,3-Dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2- one

H

i^xr'”V'N\ i Γ >° CH3 1 CD.MJ - 30 -

Chlorhydrate de 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imida-zo[4,5-b]quinoléine-2-one

On hydrogène de la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitro-phényl )méthyl]-2,4-imidazolidinedione (2,15 g, 8,2 mil- « limoles) dans du diméthylformamide (30 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,2 g) sous 379 kPa. Après 4 heures, on ajoute du palladium à 10% sur charbon (0,2 g) et on poursuit l'hydrogénation. Après 18 heures, on chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant 1,5 heure, on le refroidit, on le filtre sur de la terre d’infusoires et on en évapore le solvant. On met le solide résiduel en suspension dans du méthanol à l'ébullition (100 ml) et on y ajoute de l'iode (1 g). Après 30 minutes, on concentre le mélange de réaction à environ 30 ml et on y ajoute une solution de thiosulfate de sodium (10 g) et de carbonate de sodium (10 g) dans de l'eau (100 ml). On recueille par filtration un précipité brun qu'on lave à l'eau et au méthanol et auquel on ajoute du chlorure d'hydrogène , à 10% dans du méthanol. On met le solide brun insoluble en suspension dans du méthanol à l'ébullition et on le _ filtre pour obtenir la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H- imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one sous la forme d'un chlorhydrate hydraté (1,0 g, 49%), P.F. >360°.

Analyse pour 2^11^3^ ' ^1 * 0 » 2^0 : calculé C, 56,90; H, 4,93; N, 16,59; H20, 1,42% trouvé C, 57,01; H, 4,89; N, 16,33; t^O, 1,07% RMN (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2 ,q AB, 9Hz ) ; 7,89 (l,s); 11,50 (3, si).

(b) 1,3-Dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one hydratée

On hydrogène de la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitro-phényl)méthyl]-2,4-imidazoline (40,18 g, 0,15 mole) dans du diméthylformamide (500 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (6 g) sous 414 kPa. Après 66 heures, on dilue le mélange au diméthylformamide (300 ml), on le chauffe pour dissoudre une certaine quantité de précipité, on y ajoute du charbon, on le filtre sur de la terre d’infusoires et on le concentre. On met le résidu * en suspension dans du méthanol à l'ébullition (2 litres) - et on y ajoute de l'iode (38,7 g, 0,15 mole) peu à peu en 30 minutes. On poursuit le chauffage au reflux pendant 10 minutes, on concentre le mélange à environ 400 ml et on y ajoute une solution de thiosulfate de sodium (60 g) et de carbonate de sodium (60 g) dans de l'eau (600 ml). On collecte le précipité qu'on lave à l'eau et au méthanol et qu'on triture ensuite dans de l'eau (500 ml). On recueille le solide trituré qu'on met en suspension dans du méthanol à l'ébullition (200 ml), CD.MJ - 31 - on refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir la 1.3- dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one hydratée (29,44 g, 88%), P.F. > 310°.

Analyse pour ^^2^11^30^ ®H2^: calculé C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; H20, 1,66% ^ trouvé C, 66,14; H, 5,12; N, 19,32; H20, 1,0 % RMN (DMSO-dg): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45 (2,q AB, 9Hz); 7,62 (l,s); 10,90 (l,s); 11,30 (1, si).

EXEMPLE 8 1.3- Dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one

CH, Λ « H

YyY>.

On hydrogène de la 5-[(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (2g, 7 millimoles) dans du diméthylformamide (30 ml) sur du platine à 5% sur charbon (0,4 g) sous 379 kPa jusqu'à fin de l'absorption d'hydrogène. On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 2 heures, on le concentre sous vide et on ajoute du diméthylsulfoxyde chaud (90°) au résidu. Par filtration sur terre d'infusoires et évaporation du solvant, on obtient un solide qu'on lave à l'éther et qu'on met en suspension dans du méthanol à l'ébullition. Par filtration, on obtient la 1,3-dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one (1,40 g, 84%), P.F. > 360°.

Analyse pour C^HgClN^O: calculé C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98; Cl, 15,17% trouvé C, 56,34; H, 3,42; N, 17,71; Cl, 14,83% RMN (DMSO-dg): 2,45 (3,s); 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); CD.MJ - 32 - 7,98 (l,s).

EXEMPLE 9 1.3- Dihydro-8-méthoxy-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2-one

^ .Ns. H

Πττ> 0CH3

On prépare ce composé comme dans l'exemple 7(b) à partir de 5-[(2-méthoxy-6-nitrophényl)méthyl]- 2.4- imidazolidinedione. On obtient le composé annoncé au titre sous la forme d'un hydrate (91%), P.P. > 300°. Analyse pour C11H9N302. 0,25 H20: calculé C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; t^O, 2,05% trouvé C, 59,85; H, 4,12; N, 18,78; H20, 1,26% RMN (DMSO-dg): 3,97 (3,s); 6,88 (l,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35- 7,50 (2,m); 7,71 (l,s); 10,98 (1, si); 11,45 (1, si). EXEMPLE 10 1.3- Dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one Cï v>

Cl

On prépare ce composé comme dans l'exemple 2 à partir de 5-[(2-chloro-3-méthyl-6-nitrophényl)méthyl]- 2.4- imidazolidinedione. On obtient le produit annoncé au titre sous la forme d'un hydrate (55%), P.F. ^ 360e.

CD.MJ - 33 -

Analyse pour C-^HgClN^O. 0,2^0 : calculé C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; H20, 1,52% trouvé C, 54,61; H, 3,47; N, 17,11; 1,43% RMN (DMSO-dg): 2,50 (3,s); 7,57 (2, q AB, 8Hz ) ; 7,69 (1, s ) ; 11,10 (1, si); 11,60 (1, si).

EXEMPLE 11 7-Chloro-l,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one CH3

On prépare ce composé comme dans l'exemple 8 à partir de 5-[(2,4-diméthyl-3-chloro-6-nitrophényl)-mçthyl]-2,4-imidazolidinedione (70%), P.F. >300°.

Analyse pour ^2^0^^3°: calculé C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97% trouvé C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03% RMN (CF3C02H); 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (l,s); 8,90 (1,s ).

EXEMPLE 12 * 7-Méthoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one

Λ K H

JCO>

ch3o K

On hydrogène une solution de 5-[(2-nitro-5-méthoxyphényl)méthylène]-2,4-imidazolidinedione (4,5 g, 17 millimoles) dans du diméthylformamide (120 ml) sur CD.MJ - 34 - du palladium à 10% sur charbon (0,45 g) sous 414 kPa. Après 42 heures, on filtre le mélange sur de la terre d'infusoires et on évapore le solvant pour obtenir un solide brun. On chauffe un mélange de ce solide et de méthanol (150 ml) au reflux et on y ajoute de l'iode (3,65 g, 14 millimoles) peu à peu en 15 minutes. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 45 > minutes, on le refroidit et on le concentre à 20 ml avant d'y ajouter une solution de thiosulfate de sodium (10 g) et de carbonate de sodium (10 g) dans de l'eau (200 ml). On recueille par filtration le précipité qu'on met en suspension dans de l'eau chaude (80°) (200 ml) et qu'on filtre. Par recristallisation dans le diméthylformamide aqueux, on obtient la 7-méthoxy- 1.3- dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one (1,61 g, 43%), P.F. > 360°.

Analyse pour cnH9N3°2: calculé C, 61,39; H, 4,22; N, 19,53% trouvé C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53% RMN (DMSO-dg): 3,79 (3,s); 7,10 (1, dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (1 ,d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (1, si); 11,32 (1, si).

EXEMPLE 13 1.3- Dihydro-6,7-diméthoxy-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one “3°^γ«γΝ

On prépare ce composé comme dans l'exemple 7(b) à partir de la 5-[(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione. On obtient sous la CD.MJ - 35 - forme d'une poudre blanche (34%), le composé annoncé au titre, P.F. > 320°.

Analyse <-i2^11^3°3: calculé C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13% trouvé C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09% RMN (DMSO-dg): 3,88 (6,s); 7,20 (l,s); 7,30 (l,s); 7,49 (1,s ) ; 10,50 à 11,50 (2, si).

EXEMPLE 14 7-Bromo-l,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one

CH3 n H

Ίι^ Il I— I I ><> ch3

On prépare ce composé comme dans l'exemple 5 à partir de la 5-[(2,4-diméthyl-3-bromo-6-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (74%), P.F.>300°.

Analyse pour c;L2HioBrN3°: calculé C, 49,34; H, 3,45; N, 14,38% trouvé C, 49,27; H, 3,50; N, 14,42% RMN (CF3C02H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s); 7,81 (l,s); 8,90 „ (l,s).

EXEMPLE 15

On prépare d'autres composés de formule I en réduisant l'hydantoïne convenablement substituée de formule II (obtenue par le procédé A, B ou C) comme dans les exemples précédents.

R, s H

NV'N\ *2-4 I J >° r3 a h CD.MJ - 36 -

Exemple n° Rj_ r2 r3

15-1 5“CH3 H H

15-2 5-0Η^0 h H

15-3 5-Cl h H

15-4 7_£-c4H70 H H

15-5 Ί-(CH^)^CO H H

15-6 7-^cH3)2CHO H H

15-7 7_C2H5° h h 15-8 5_CH3 7-CH3 h

15-9 5_CH3 8_CH3 H

EXEMPLE 16 Procédé A -

Préparation d 'hydantoïnes intermédiaires de formule II où a et b sont des atomes d'hydrogène suivant une variante du procédé de Conners, et al., voir ci-dessus.

Κ1·γ^γΚ)2 V-t5 \o 11' (II, 6-R1, 7-R2, 8-R3, h a = b = H) R3 (a) 5—C(2,3-Diméthyl-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imida-zolidinedione (R^ = H, R2 = R3 = CHj).

Stade 1. 2-( Acétylamino)-2-C ( 2,3r-diméthyl-6-nitrophé- nyl)méthyl]propanedioate de diéthyle On dissout du sodium (3,38 g, 0,15 atome-gramme) dans de l'éthanol (600 ml) et on y ajoute en une fois de 1'acétamidomalonate de diéthyle (29,04 g, 0,13 mole).

On agite le mélange pendant 10 minutes et on y ajoute une solution de chlorure de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzyle (26,70 g, 0,13 mole) dans de l'éthanol (30 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on l'agite à la température ambiante pendant 12 heures et on le concentre ensuite sous vide. On dilue le résidu à l'eau et CD.MJ - 37 - on l'extrait au dichlorométhane. On sèche le mélange des extraits sur du sulfate de sodium et on en évapore le solvant pour obtenir une huile visqueuse qu'on filtre à travers une colonne courte de gel de silice de 152 mm x 38 mm qu'on élue à l'éther diéthylique. Après élimination du solvant, on dissout le résidu dans du dichlorométhane et on dilue la solution à l'hexane pour obtenir le 2-(acétylamino)-2-[(2,3-diméthyl-6-nitrophé-nyl)-méthyl]propanedioate de diéthyle (28,90 g, 56%).

On recueille ensuite une seconde récolte (2,3 g, 4%), P.F. 112-113°. Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Analyse pour cigH24N2°7: calculé C, 56,84; H, 6,36; N, 7,36% trouvé C, 56,79; H, 6,32; N, 7,30%

Stade 2. Chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6-nitrophé-nylalanine

On chauffe au reflux un mélange de 2-(acétyl-amino)—2—[(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthyl]propane-dioate de diéthyle (28,75 g, 75 millimoles), de solution d'acide chlorhydrique concentré (150 ml) et d'eau (150 ml). Après 19 heures, on évapore le solvant et on dissout le résidu solide dans du méthanol (environ 150 ml). Par addition d'éther diéthylique (environ 800 ml), on fait précipiter le chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6-nitrophénylalanine hydraté (16,50 g, 79%), P.F. 215-217° (décomposition) dont les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Analyse pour C]_]_h;l4N204.HCl.0,25 t^O: calculé C, 47,32; H, 5,60; N, 10,03; Cl, 12,70; H20, 1,61% trouvé C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; H20, 1,52% CD.MJ - 38 -

Stade 3. DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-diméthyl-6-nitro-phénylalanine

On ajoute du cyanate de potassium (17,5 g, O, 21 mole) à une solution agitée de chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6-nitrophénylalanine (15 g, 0,05 mole) dans de l'eau (125 ml). On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes, on le refroidit et on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air pour obtenir la DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-diméthyl-6-nitrophénylala-nine sous la forme d'un hydrate (16,0 g, 100%), P.F. 223-224° (décomposition). Les données spectroscopiques sont compatibles avec la structure attribuée.

Analyse pour ci2H15N3°5 H20: calculé C, 50,60; H, 5,45; N, 14,75; H20, 1,27% trouvé C, 50,45; H, 5,31; N, 15,15; H20, 1,28%

Stade 4. 5 — [(2,3-Diméthyl-6-nitrophényl)méthyl]-2,4- imidazolidinedione

On chauffe au reflux pendant 19 heures un mélange de DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-diméthyl-6-nitrophényl-alanine hydratée (15,5 g, 50 millimoles) et de chlorure d'hydrogène à 10% dans de l'éthanol (200 ml). On dilue le mélange de réaction au méthanol (100 ml) et on le filtre pour obtenir la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)-méthyl]-2,4-imidazolidinedione (3,35 g). Par concentration des liqueurs mères, on obtient un solide qu'on met en suspension dans du méthanol et qu'on filtre pour obtenir une seconde récolte (3,76 g). Production totale (7,20 g, 50%). Par cristallisation d'un échantillon dans du méthanol, on obtient le composé intermédiaire recherché analytiquement pur sous la forme d'un hydrate, P. F. 172-174°f dont les données spectroscopiques sont en accord avec la structure attribuée.

CD.MJ - 39 -

Analyse pour 0,2 H2° calculé C, 54,01; H, 5,06; N, 15,75; Η2<0, 1,35% trouvé C, 53,90; H, 4,93; N, 15,84; H20, 1,32% (b) 5 — [(2-Chloro-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione (R^ = R2 = H, Rg = Cl)

On chauffe au bain de vapeur un mélange de DL-N-(aminocarbonyl)-2-chloro-6-nitrophénylalanine (6,15 g, u' 21 millimoles) préparé à partir du chlorure de 2-chloro- 6-nitrobenzyle suivant les stades 1, 2 et 3 ci-dessus, d'acide chlorhydrique concentré (70 ml) et d'eau (70 ml). Après 45 minutes, on refroidit le mélange, on le filtre et on lave le solide à l'eau, puis on le sèche à l'air pour obtenir la 5-[(2-chloro-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione (4,90 g, 85%) qu'on utilise sans autre purification. On prépare un échantillon analytique en dissolvant un échantillon du composé brut (0,6 g) dans de l'éthanol à l'ébullition (30 ml) et en ajoutant de l'éther pour faire précipiter le composé pur (0,48 g), P.F. 210-212° (décomposition). Les données spectroscopiques sont en accord avec la structure attribuée.

Analyse pour C^HgClN^O^ : calculé C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15% trouvé C, 44,57; H, 3,07; N, 15,42; Cl, 13,08% (c ) 5-[(5-Fluoro-2-nitrophényl)méthyl]-2-imidazolidine-dione ( R^ *= Rg = H, R2 = F). Préparée à partir de chlorure de 5-fluoro-2-nitrobenzyle par le procédé A, P.F.186-188° après cristallisation dans le méthanol.

Analyse pour c^oH8FN304 calculé C, 47,44; H, 3,19; N, 16,60% trouvé C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90% (d) 5-[(2-Méthyl-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidine dione (R^ = R2 = H, Rg = CHg). Préparée à partir CD.MJ - 40 - de chlorure de 2-méthyl-6-nitrobenzyle suivant le procédé A, P.F. 225-226° (décomposition), cristallisée dans 11 éthanol.

Analyse pour : calculé. C, 53,01; H, 4,45; .N, 16,86% ^ trouvé C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80% (e) 5-[(5-Méthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazoli-dine-dione (R^ = = H, R£ = CH^). Préparée à partir du chlorure de 5-méthyl-2-nitrobenzyle suivant le procédé A, P.F. 222-225° (décomposition) cristallisée dans 11 éthanol.

Analyse pour cnHnN3°4: calculé C, 53,01; H, 4,45; N, 16,86% trouvé C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78% (f ) 5-[(5-Chloro~2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione ( R^ = R3 = H, R2 = Cl ). Préparée à partir du chlorure de 5-chloro-2-nitrobenzyle suivant le procédé A, P.F. 184-186°, cristallisée dans le HCl aqueux.

Analyse pour C^HgClN^O^: calculé C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15% trouvé C, 44,35; H, 3,01; N, 15,25; Cl, 13,66% ^ (g) 5-[(4,5-Diméthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imida- zolidine-dione (R^ = H, R^ = R£ = CH^). Préparée à partir du chlorure de 4,5-diméthyl-2-nitrobenzyle suivant le procédé A, P.F. 248-249° (décomposition), cristallisée dans l'éthanol.

Analyse pour cj_2H13N3°4: calculé C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96% trouvé C, 54,48; H, 5,11.; N, 15,64% EXEMPLE 17 Procédé B -

Préparation d1hydantoïnes intermédiaires de formule II CD.MJ - 41 - où a et b sont des atomes d'hydrogène

R Λ H

N°2 Ck^ N

T I Vo ir (II; a = b » H)

*2 T

r3

O

(a) 5-[(5-Chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (R^ = CH^, R2 = Cl, = H).

Stade 1. 4-[(5-Chloro-4-méthyl-2-nitrophényl) méthyl]-2,5-dioxoimidazolidine-4-car-boxylate d'éthyle

On ajoute du sel de sodium de 2,5-dioxoimi-dazolidine-4-carboxylate d'éthyle (15,50 g, 80 millimoles ), obtenu suivant Garner, et al., J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964), à une solution de chlorure de 5-chloro-2-nitrobenzyle (17,57 g, 80 millimoles) dans de l'éthanol (250 ml) et on chauffe le mélange au reflux en atmosphère d'argon pendant 16 heures. On évapore le solvant, on dilue le résidu à l'eau et on l'extrait au dichlorométhane. On sèche le mélange des extraits sur du sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour obtenir un solide qu'on dissout dans du dichlorométhane. Par addition d'hexane, on fait précipiter le 4-[(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]- 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate d'éthyle (12,35 g, 43%), P.F. 176-178° dont les données spectroscopiques sont en accord avec la structure attribuée.

Analyse pour C^H^ClN^Og : calculé C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81; Cl, 9,97% trouvé C, 46,95; H, 3,90; N, 11,79; Cl, 10,38%

Stade 2. 5-[(5-Chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]- 2,4-imidazolidinedione

On chauffe au reflux pendant 2 heures un mé-CD.MJ - 42 - lange de 4-[(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]- 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate d’éthyle (11,85 g, 33 millimoles), d'acide chlorhydrique concentré (175 ml) et d'eau (175 ml). Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide à 78° pour obtenir la 5-[(5-chloro-4-méthyl~2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (8,75 g, 95%), P.F. 211-214° dont les données spectroscopiques sont en accord avec la structure attribuée.

Analyse pour C^^H^^CIN^O^: calculé C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81; Cl, 12,50% trouvé C, 46,68; H, 3,47; N, 14,88; Cl, 12,72% (b) 5-[(2-Méthoxy-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazoli-dine-dione (R^=R2=H, R^CH^O). Préparée à partir du bromure de 2-méthoxy-6-nitrobenzyle comme dans le procédé B, P.F. 193-194°.

Analyse pour cnHnN305: calculé C, 49,82; H, 4,18; N, 15,84% trouvé C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91% (c) 5-[(6-Chloro-5-méthyl-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione (R^=H, R2=CH3 » R3=C1). Préparée à partir du bromure de 2-chloro-3-méthyl-6-nitrobenzyle comme dans le procédé B, P.F. 203-205°.

Analyse pour C-^H^qCIN^O^ : calculé C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81% trouvé C, 46,31; H, 3,53; N, 14,80% (d) 5-[(2,4-Diméthyl-3-chloro-6-nitrophényl)méthylJ-2,4-imida-zolidine-dione (R1=R3=CH3, R2=C1). Préparée à partir du bromure de 2,4-diméthyl-3-chloro-6-nitrobenzyle comme dans le procédé B, P.F. 200-201,5°.

(e) 5—C(4,5-Diméthoxy-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazo- CD.MJ - 43 - lidine-dione (^=1^=0^0, R3=H). Préparée à partir du bromure de 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle comme dans le procédé B, P.F. 207-208°.

Analyse pour ci2Hl3N3°6: calculé C, 48,82; H, 4,44; N, 14,23% trouvé C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31% (f ) 5-[ ( 2,4-Diméthyl-3-bromo-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imi- i) dazolidine-dione (R^=R3=CH3, R2=Br). Préparée à partir du chlorure de 2,4-diméthyl-3-bromo- 6 -nitrobenzyle comme dans le procédé B, P.F. 199-201°..

EXEMPLE 18 Procédé C -

Préparation d1hydantoïnes intermédiaires de formule II où a et b forment ensemble une liaison covalente, suivant une variante du procédé de Billek, voir ci-dessus.

«ul | J \=0 (II, 6-Rr 7-R2, 8-R3 D a+b * liaison covalente) »3 (a) 5-[(2-Nitro-5-méthoxyphényl)méthylène]-2,4-imidazo-* lidine-dione (R^ = R^ = H, R2 = CH^O). On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 5-méthoxy-2-nitro-benzaldéhyde (10,0 g, 55 millimoles), d'imidazolidine- 2,4-dione (5,52 g, 55 millimoles), d'acétate de sodium fondu (4,53 g, 55 millimoles) et d'anhydride acétique (75 ml). On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau (30 ml) qui provoque une réaction exothermique.

On dilue le mélange avec un supplément d'eau (270 ml) qu'on ajoute peu à peu en 15 minutes, après quoi on fait une extraction au dichlorométhane (2 x 100 ml).

On sèche le mélange des extraits sur du sulfate de CD.MJ - 44 - sodium et on le concentre pour obtenir la 5-[(2-nitro- 5-méthoxyphényl)méthylène >2,4-imidazolidine-dione acylée sous la forme d'une huile qu'on utilise sans autre purification ci-après. On dissout l'huile dans du méthanol (150 ml) et on y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 4N (150 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure, on l'acidifie jusqu'à pH 2 avec du HCl 2N et on recueille par filtration un précipité brunâtre qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air. On met ce solide en suspension dans du méthanol et on filtre le mélange pour recueillir la 5-[(2-nitro- 5-méthoxyphényl)méthylène ]-2,4-imidazolidine-dione (8,0 g, 55%), P.F. 294-295° (décomposition) dont les données spectroscopiques sont en accord avec la structure attribuée.

Analyse pour cnH9N305: calculé C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96% trouvé C, 49,94; H, 3,51; N, 15,64% EXEMPLE 19

Préparation de composés de formule IIA où a et b sont des atomes d'hydrogène Mode opératoire général

On hydrogène une solution d'une nitro-hydan-toïne de formule II (8 millimoles) dans du diméthylfor-mamide (60 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,4 g) sous 414 kPa. Au terme de l'absorption d'hydrogène, on filtre le mélange sur de la terre d'infusoires et on en évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu consiste en 1'amino-hydantoïne de formule IIA qu'on peut utiliser sans autre purification pour préparer les composés de formule IIB. si la chose est souhaitée, on peut purifier davantage le résidu en appliquant des procédés classiques comme la trituration ou la cristallisation dans un solvant approprié.

Les composés du tableau ci-après peuvent être CD.MJ - 45 - préparés suivant ce mode opératoire à partir de la nitro-hydantoïne de formule II correspondante.

TABLEAU III

oJ

^ 1 )=D IIA (a*b*H) J 6 J b H a

Exemple R^ R^ 19-1 H H 6-Cl

19-2 H 5-F H

19-3 H H 6"CH3

Triturée dans l'éther diéthylique, rendement de 90%, P.F. 308-310° (décomposition). Le spectre RMN indique un solvaté partiel du diméthylformamide

Analyse pour cuHi3N3°2* °<2 CjH-jNO: calculé C, 59,58; H, 6,21; N, 19,17% trouvé C, 59,30; H, 6,17; N, 18,75%

19-4 H 5~CH3 H

19-5 H 5-C1 H

19-6 4-CH3 5-CH3 h 19-7 H 5“CH3- 6-CH s

19-8 4-CH3 5-Cl H

19-9 H H 6-CH30 19-10 H 5-CHg 6-Cl 19-11 4~CH3 5-Cl 6-CH3

19-12 H 5-CH3O H

19-13 H-CH3O 5-CH3O H

19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3 EXEMPLE 20

Préparation de 1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-ones intermédiaires de formule IIB

CD.MJ - 46 -

Mode opératoire général

On chauffe un mélange d'une amino-hydantoïne de formule IIA où a et b sont des atomes d'hydrogène (16 millimoles) et d'acide p-toluènesulfonique monohy-draté (0,25 g) dans du méthanol (180 ml) au reflux en atmosphère inerte (par exemple d'argon) pendant 1,25 heure. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient la tétrahydroquinoléine de formule IIB. On exécute la purification suivant des procédés classiques comme la cristallisation ou la trituration du résidu dans des solvants tels que le méthanol, l'éther etc. Si la chose est souhaitée, on peut préparer les sels d'addition d'acides des tétrahydroquinoléines de formule IIB par acidification du résidu dans un solvant convenable.

Les composés repris au tableau ci-après peuvent être préparés suivant ce mode opératoire à partir des aminohydantoïnes correspondantes de formule IIA où a et b sont des atomes d'hydrogène.

TABLEAU IV *1 5 fl R2—Ύ j V° ««)

K 8 S\ H

Exemple R^ R2 R3 20-1 H H 8-Cl

20-2 H 7-F H

20-3 H H 8~CH3 CD.MJ - 47 - TABLEAU IV (suite)

Par acidification du résidu au moyen du chlorure d'hydrogène méthanolique et précipitation à l'éther diéthylique, on obtient, avec un rendement de 62%, le chlorhydrate de 8-méthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one hydraté, P.F.220-225° (décomposition)

Analyse pour C^H^N^O. HCl. 0,55 H20 : calculé C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; H20 4,00% trouvé C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H20,3,49% RMN (DMSO-dg): 2,29 (3,s); 2,78 (l,t, J=15 Hz), 3,30 (1,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 4,92 (l,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15 à 7,60 (3,m); 9,20 (1, sl);9,80 (2,si).

20-4 H 7_CH3 h

20-5 H 7-C1 H

20-6 6_CH3 7"CH3 H

20-7 H 7_CH3 8_CH3 20-8 6_CH3 7-cl h 20-9 H H 8-CH30 20-10 H 7-CH3 8-Cl 20-11 6-CH3 7-C1 8-CH3

20-12 H 7-CH30 H

20-13 6-CH30 7-CH30 H

„ 20-14 6-CH3 7-Br 8-CH3 EXEMPLE 21

Préparation de 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-ones de formule I à partir de 1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazot4,5-b]quinoléine-2-ones intermédiaires de for- mule IIB_

Mode opératoire général

On ajoute de l'iode (0,63 g, 2,5 millimoles)peu à peu en 30 secondes à une suspension d'une 1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one de formule CD.MJ - 48 - IIB (2,5 millimoles) dans du méthanol au reflux (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes, on le refroidit, on le concentre à environ 5 ml et on l'additionne sous vive agitation d'une solution de thiosulfate de sodium (1 g) et de carbonate de sodium (1 g) dans de l'eau (20 ml). On recueille le produit insoluble qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. D'autres techniques de purification classiques sont applicables, comme la concentration du mélange de réaction sous pression réduite et la trituration du résidu dans un solvant approprié tel que l'eau, un alcanol inférieur etc.

Si la chose est souhaitée, les sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être préparés par acidification du résidu dans un solvant approprié.

Par exemple, la réaction de la 8-méthyl-l,3,9,9a-tétra-hydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one avec l'iode comme ci-dessus, puis la dissolution du produit insoluble dans du chlorure d'hydrogène méthanolique à 10% et ensuite l'addition d'éther diéthylique donnent, avec un rendement de 72%,le chlorhydrate de 8-méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one, P.F. 360-363“. Analyse pour C^^HgN^O.HCl: calculé C., 56,06; H, 4,28; N, 17,83% trouvé C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65% RMN (DMSO-dg): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J = 8 Hz); 7,50 (1,t, J = 8 Hz) ; 7,76 (l,s); 7,82 (l,d , J = 8 Hz); 11,60 (1 ,s ) ; 11,90 (2, si).

V;

Description plus détaillée de l'invention

La formule XII ci-dessous redéfinit le cadre de l'invention de façon à inclure les composés de formule I et d'autres composés qui leur sont semblables.

En particulier, la formule XII est représentative de composés dont "11hétérocycle imidazo-2-one" apparaissant dans la formule I porte en position 1 un radical alcoyle inférieur (de préférence méthyle) ou bien un CD.MJ - 49 -

atome d'hydrogène. En outre, le substituant R1 peut aussi être un radical trifluorométhyle. La présente invention a donc aussi pour objet un composé de formule XII

VyVîî | T <XII> R3 T i4 où R^ est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R4 est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Il convient d'entendre que les indications déjà données à propos des composés de formule I sont applicables aux composés de formule XII.

Une classe préférée de composés comprend ceux de formule XII où R^, R2 et occupent les positions 6, 7 et 8 respectivement et une classe spécialement préférée comprend les composés où R^, R2 et R^ occupent les mêmes positions et R^ est un atome d'hydrogène.

Les composés de formule XII sont obtenus par le procédé indiqué à propos des composés de formule I. Ainsi, les composés de formule XII

R\^rvN^N N

r2—ΊΓ I J V0 (xii) R, v v ! 3 R4 CD.MJ - 50 - ou est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et R^ est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, * sont obtenus par un procédé gui comprend (a) la réduction d'une hydantoïne substituée de formule Xlli

\^V°2 VA

R2—IJ (XIII) R, Tl* 3 I b a où a et b sont des atomes d'hydrogène ou sont ensemble une liaison covalente, , R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, et (b) le traitement du produit de réduction à l'aide d'un oxydant tel que l'iode, si nécessaire.

Le procédé ci-dessus est analogue au procédé décrit précédemment pour la réduction d'une hydantoïne de formule II et le traitement du produit de réduction à l'aide d'un oxydant tel que l'iode, lorsque la chose est nécessaire. Par conséquent, la réduction des hydan-toïnes intermédiaires de formule XIII est exécutée par des procédés chimiques ou catalytiques classiques. Par exemple, les hydantoïnes de formule XIII peuvent être réduites chimiquement par réaction avec l'iodure d'hydrogène et le phosphore rouge suivant le procédé de Kozak et al., voir ci-dessus. L'hydrogénation catalytique est particulièrement préférée et est exécutée à l'aide d'un métal de transition catalytique, de préfé CD.MJ - 51 - rence le palladium sur carbone, dans un solvant de réaction inerte approprié tel que le diméthylformamide.

La réduction est exécutée à la température ambiante et jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit sensiblement achevée, puis le mélange de réaction est chauffé et filtré ou éventuellement chauffé jusqu'à environ 100°C pendant 1 à 4 heures avant d'être filtré. Dans certains cas, le résidu obtenu par concentration du filtrat consiste principalement en le produit recherché de formule XII en raison de la cyclisation et de l'aromatisation spontanées donnant le système quinoléine condensée. Dans d'autres cas, le résidu consiste principalement en 1'amino-hydantoïne non cyclisée de formule XIIIA (où a, b, , R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus) résultant de la réduction de la nitro-hydan-toïne de formule XIII ou de la 4,5-dihydroquinoléine intermédiaire de formule XIIIB (où , R£, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus). Dans d'autres cas, le résidu consiste principalement en un mélange des intermédiaires des formules XIIIA et XIIIB avec le produit recherché de formule XII. Sans se lier a la valeur d'une hypothèse, on peut envisager que la transformation d'une nitro-hydantoïne de formule XIII en le produit de formule XII se fait par réduction du radical nitro et de la double liaison oléfinique donnant naissance à l'amine correspondante de formule XIIIA (où a et b sont des atomes d'hydrogène). La cyclisation se fait ensuite ou a lieu simultanément en le produit de formule XII ou en la 1,3-9,9a-tétrahydroquinoléine intermédiaire de formule XIIIB qui est aromatisée par déshydrogénation.

R3 I » xiiiA ma CD.MJ - 52 -

Dans les cas où la réaction n'atteint pas son terme, le résidu est traité au moyen d'un oxydant tel que l'iode dans un solvant tel que le méthanol ou le di-méthylformamide ou un composé analogue à la température du reflux. Dans ces conditions, il y a cyclisation des amines de formule XIIIA en les produits de formule XII ou en les tétrahydroquinoléines intermédiaires de formule XIIIB avec oxydation de ces dernières en les 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-ones de formule XII recherchées. Les composés des formules XIIIA et XIIIB font l'objet de la présente invention. Lors de l'utilisation de l'iode, le produit de formule XII est isolé sous forme de base par traitement du mélange de réaction successivement avec du thiosulfate de sodium aqueux et un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium. La conversion de la base en les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables est exécutée de manière classique.

Un autre procédé de préparation des composés de formule XII comprend (a) l'alcoylation d'un thio-composé de formule

XIV

R, ^ B

R-I }=S (XIV) s it

où , R2, Rß et R^ sont tels que définis ci-dessus, au moyen de R^X où R,. est un radical alcoyle inférieur et X représente un radical partant tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate et halogéno, de préférence chloro ou bromo, pour la formation d’un thio-composé alcoylé de formule XV

CD.MJ - 53 - R ^

Jl /s~*5 (xv> : 3 *4 (b) puis l'hydrolyse du composé de formule XV, de préférence dans des conditions acides, en le composé de formule XII.

Pour la préparation des hydantoïnes de formule XIII où a et b représentent une liaison covalente, le mode opératoire décrit par Billek, voir ci-dessus, est applicable. En outre, les hydantoïnes de formule XIII peuvent être obtenues par réaction d'un hydantoïne-5-phosphonate de formule XVI où est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur avec un 2-nitrobenzaldéhyde de formule IX1 (où R^, R2 et R^ sont tels que définis à propos de la formule XII) comme illustré au schéma de réaction suivant.

Procédé D

0 H

R1 N°2 ^—\ J + 0 - fFi-ΓΛ P —I W (a+b=Uaison R3 ^^CHO (E 0 2 R4 covalente) <IX') (XVI)

La réaction est exécutée avantageusement à la température ambiante par addition du phosphonate (XVI) à un équivalent molaire de sodium en solution dans un alcanol tel que l'éthanol, puis par addition du benzaldéhyde (IX' où R^, R2 et R3 sont tels que définis à propos du composé XIII). Une durée relativement brève suffit pour l'achèvement de la réaction (par exemple 0,5 à 2 heures) et CD.MJ - 54 - 1'hydantoïne (XIII où a + b représente une liaison covalente) est isolée par concentration du mélange de réaction et lavage du résidu avec de l'eau. Les hy-dantoïnes (XIII où a + b représente une liaison covalente) ainsi obtenues consistent fréquemment en un mélange d'isomères géométriques dans lequel l'isomère prépondérant comprend le proton vinylique (lorsqu'il existe) résonant au champ inférieur dans le spectre RMN. Dans le procédé de l'invention de préparation des composés de formule XII à partir des hydantoi'nes (XIII où a + b représente une liaison covalente) il est sans importance d'utiliser un isomère plutôt que l'autre, puisque la double liaison est réduite.

Pour la préparation des 1,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinoléine-2-thiones de formule XIV, les réactions suivantes sont exécutées.

Procédé E

o 0 +o-cs R, _ NHCO-f- O H \ HH h \XXho * t>^ 3 r4 ^ à4 ^τ) (XVIII) (XK) ^ anisole/CF^CO^ n w Ά t > =3- <”*>

* CH^N

R, (XX) u

Au stade 1 du procédé E, l'aldéhyde (XVII où R^, R2 et R3 sont tels que définis à propos du composé XIV) est condensé avec la R^-2-thiohydantoïne (XVIII où R^ est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur) dans l'éthanol aqueux et la morpholine ou la pipéridine à la CD.MJ - 55 - température du bain de vapeur. Au stade 2, la fonction amino du composé (XIX) est déprotégée par dissolution du composé dans l'acide trifluoro-acétique non dilué en présence d'anisole, ce qui donne naissance à l'aniline intermédiaire (XX). La cyclisation du composé (XX) est effectuée par réaction avec le tosylate de pyridinium dans l'éther diphénylique à 180° et donne la thione (XIV).

Dans une variante du procédé E, une hydantoïne appropriée remplace la R^-tniohydantoïne au stade I et la condensation est faite avec le phosphonate (XVI). L'hydrolyse ultérieure (stade 2) et la cyclisation (stade 3) donnent les composés recherchés de formule XII. Par exemple, les réactions ci-après donnent la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

" I -fo-c

aNHCO —J— H 'hj n H

_ · 3>—jçcrv * CH3 <£«>2r ” ^ 5

Stade 2^ I jl JL Stade 3

®3 I H

* -3 I ou “3 EXEMPLE 22 7-Bromo-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2-one

H

Br ^ ^ H

Stade 1. N-C 2[(2,4-Dioxo-5-imidazolidinyl)méthyl]-phénylüacétamide hydraté CD.MJ - 56 -

On hydrogène du N-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin- 5-ylidène)méthyl]phényl]acétamide, obtenu par condensation du 2-acétamidobenzaldéhyde avec le phosphonate (XVI), (47 g, 0,19 mole) dans du diméthylformamide (400 ml) sous 345 kPa sur du palladium à 10% sur charbon (3 g). Après 7 heures, on filtre le mélange à travers de la terre de diatomées, on évapore le solvant et on triture le résidu dans de l'eau (100 ml). Après repos jusqu'au lendemain à 5°, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau froide et on le sèche sous vide à 80° pour obtenir le N-[2-[(2,4-dioxo-5-imi-dazolidinyl)méthyl]phényl]acétamide (47,15 g, 100%) qu'on utilise au stade 2 sans autre purification. Un échantillon analytique hydraté, purifié par cristallisation dans l'éthanol aqueux, a un P.F. de 200-202°. Analyse pour 3N3O2 · 0,09 f^O: calculé C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; H20, 0,65% trouvé C, 57,59; H, 5,38; N, 16,91; f^O, 0,63%

Stade 2. N-[4-Bromo-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)mé~ thyl]phényl]acétamide

On ajoute du brome (23,26 g, 0,146 mole) dans de l'acide acétique (10 ml) goutte à goutte à une solution agitée de N-[2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)méthyl]-phényllacétamide (34,24 g, 0,139 mole) et d'acétate de sodium (12,54 g, 0,153 mole) dans de l'acide acétique (300 ml) qu'on maintient à 65°. On agite le mélange à 65° pendant 18 heures au cours desquelles un précipité épais se forme. On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau (1 litre) et une solution de sulfite de sodium (ajoutée jusqu'à disparition de la couleur du brome), puis on le filtre pour obtenir un solide blanc (environ 17 g). On concentre le filtrat sous vide pour obtenir un solide blanc qu'on triture dans de l'eau (100 ml) et qu'on collecte par filtration pour obtenir un supplément de 17 g du composé. On lave le mélange CD.MJ - 57 - des solides à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide à 50° pour obtenir le N-[4-bromo-2-L(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)méthyljphényl]acétamide (30,78 g, 94%) qu'on utilise au stade 3 sans autre purification. Un échantillon analytique préparé par cristallisation dans l'éthanol a un P.F. de 216-220°.

Analyse pour ci2Hi2BrN3°3: calculé C, 44,19; H, 3,71; N, 12,88% trouvé C, 44,30; H, 3,79; N, 12,84%

Stade 3. 5 — [(2-Amino-5-bromophényl)méthy1]-2,4-imida- zolidinedione

On chauffe au reflux pendant 2,5 heures un mélange de N-[4-bromo-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-méthyl]phényl]acétamide (30,78 g, 94 millimoles), d'éthanol (375 ml) et de solution d'acide chlorhydrique à 10% (190 ml). On refroidit le mélange à 5° et on en sépare le solide (18,58 g) par filtration. On concentre le filtrat sous vide, on le neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium et on recueille par filtration le précipité qu'on mélange avec de l'éthanol (15 ml) et une solution d'acide chlorhydrique à 10% (10 ml). Après 1,5 heure de chauffâge au reflux, on refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir un supplément de 1,95 g du composé qu'on mélange avec le solide déjà recueilli pour obtenir la 5-[(2-amino-5-bromophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (20,53 g, 77%), P.F.> 310°.

Analyse pour C10H10BrN3°2: calculé C, 42,28; H, 3,55; N, 14,79% trouvé C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70%

Stade 4. 7-Bromo-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one

On ajoute de l'iode (8,93 g, 35 millimoles) en une fois à une solution de 5-[(2-amino-5-bromophé-nyl )méthyl]-2,4-imidazolidinedione (10,00 g, 35 mil- CD.MJ - 58 - limoles ) dans du diméthylformamide (150 ml) qu'on maintient au reflux. Après 5 minutes, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on le dilue à l'eau (300 ml) et on ajoute une solution de sulfite de sodium jusqu'à décoloration. On ajoute ensuite une solution de carbonate de sodium (à 10%) jusqu'à pH 9 et on sépare par filtration le solide qu'on lave à l'eau et à l'éthanol, puis qu'on sèche sous vide à 78° jusqu'au lendemain pour recueillir la 7-bromo-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one (8,45 g, 90%), P.F. > 310°.

Analyse pour Ο^^Η^ΒγΝ^Ο: calculé C, 45,49; H, 2,30; N, 15,92% trouvé C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85% RMN (DMSO-dg): delta 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique), 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz).

EXEMPLE 23 1,3-Dihydro-7-(l-méthyléthoxy ) -2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one

K H

^/CH-O K

X H

ch3

On prépare ce composé (déjà décrit dans l'exemple 15-6) comme dans l'exemple 12 à partir de la 5-[[5-(1-méthyléthoxy)-2-nitrophényljméthylène j-2,4-imidazoli-dinedione (39%), P.F.> 320°.

Analyse pour C]_3Hi3N3°2: calculé C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27% trouvé C, 64,31; H, 5,40; N, 17,11% . CH0 RMN (DMSO-dg): delta 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, (X 3) 4 68 ^ch3 CD.MJ - 59 - (1H, m, OCH), 7,16 (1H, d, J=9Hz, H aromatique, ortho par rapport à -0-), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, fl aromatique, ortho par rapport à NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, ii aromatique, ortho par rapport à -0-), 11,04 (1H, si, NH), 11,45 (1H, si, NH).

EXEMPLE 24 1.3- Dihydro-6,7,8-triméthoxy-2H-imidazo[ 4,5-b]quinoléine- 2-one CH30

On prépare ce composé comme dans l'exemple 12 à partir de la 5-[(4,5,6-triméthoxy-2-nitrophénylMéthylène ]-2 ,4-imidazolidine-dione (rendement de 61%), P.F.

> 320°.

Analyse pour ci3Hi3N3°4: calculé C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27% trouvé C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20% RMN (DMSO-dg): delta 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCHg), 3,95 (3H, s, OCH^), 7,08 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à OCH^). 7,51 (1H, s, aromatique, ortho par rapport à NCO), 10,89 (1H, s, NHj 11,42 (1H, s, NH).

EXEMPLE 25 1.3- Dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one CD.MJ - 60 - (a) 2-(Méthylthio)-6-(trifluorométhyl)-lH-imidazo-[4,5-b]quinoléine

On ajoute de 1'hydroxyde de sodium aqueux à 50% (0,18 g) à une suspension de 1,3-dihydro-6-(tri-fluorométhyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-thione (0,53 g, 2 millimoles) dans du méthanol (5 ml) pour obtenir une solution qu'on refroidit au bain de glace.

On ajoute de l'iodure de méthyle (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 millimoles) et on agite le mélange pendant 90 minutes avant de le filtrer. On lave le solide au méthanol et on le sèche à l'air pour obtenir la 2-(méthylthio)- 6-(trifluorométhyl)-lH-imidazo[4,5-b]quinoléine (0,34 g, 61%), P.F. > 270°.

Analyse pour ci2HsF3N3S: calculé C, 50,88; H, 2,85; N, 14,83% trouvé C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01% RMN (DMSO-dg): delta 2,81 (3H, s, S-CH3>, 7,70 (1H, dd, J=8,5Hz, J'=2Hz, aromatique, ortho par rapport à CF^), 8,29 (2H, m, H aromatique), 8,46 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à N-C-SMe) et 13,30 (1H, si, NH ) - (b) 1,3-Dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo[4,5-bj-quinoléine-2-one

On chauffe pendant 4 heures au bain de vapeur un mélange de 2-(méthylthio)-6-(trifluorométhyl)-lH-imi-dazo[4,5-b]quinoléine (1,77 g, 6 millimoles), d'acide acétique (25 ml) et de solution d'acide chlorhydrique 3N (25 ml). On dilue la solution à l'eau chaude (250 ml), on la refroidit et on la filtre. On concentre le filtrat pour obtenir une seconde récolte. On mélange les solides avec de l'acide acétique (25 ml) et de la solution d'acide chlorhydrique 3N (25 ml), puis on chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'au lendemain. On dilue le mélange à l'eau chaude (250 ml), on le refroidit, on recueille le solide et on le sèche sous vide pour obtenir la 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo- CD.MJ - 61 - [4,5-b]quinoléine-2-one (1,38 g, 83%), P.F.> 250°.

Analyse pour cnH6F3N30: calculé C, 52,18; H, 2,39; N, 16,60% trouvé C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64% EXEMPLE 26 1.3- Dihydro-l,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2-one i T>°

T CH

CH3 3

On obtient ce composé sous la forme du chlorhydrate partiellement hydraté comme dans l'exemple 7b à partir de la l-méthyl-5-[(2-méthyl-6-nitrophényl)mé-thylène]-2,4-imidazolidine-dione (rendement de 49%), P.F. 340-341° (décomposition).

Analyse pour ^i2^11N3O*HCl*0,ΙΙ^Ο: calculé C, 57,31; H, 4,89; N, 16,71% trouvé C, 57,11; H, 4,75; N, 16,57% RMN (DMSO-dg): delta 2,66 (3H, s, CH3 aromatique), 3,41 (3H, s, N -C 2 ) , 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatique, ortho par rapport à CH3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatique, méta par rapport à CH3 ), 7,71 (1H, d, J=7Hz, H_ aromatique, para par rapport à CH3), 7,87 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à NH.CO).

EXEMPLE 27 1.3- Dihydro-l,7-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one

N H

j30>° CH.

CD.MJ - 62 -

On prépare ce composé comme dans l’exemple 7b à partir de la l-méthyl-5-[(5-méthyl-2-nitrophényl )-méthylène]-2,4-imidazolidine-dione (rendement de 46%), P.F. > 320°.

Analyse pour ,04H2O: calculé C, 67,36; H, 5,22; N, 19,63% trouvé C, 67,04; H, 5,21; N, 19,64% RMN (DMSO-dg): delta 2,46 (3H, s, CH^ aromatique), 3,35 (3H, s, N-CH^), 7,35 (1H, d, J=7Hz, H_ aromatique, ortho par rapport à C fi 3 ) , 7,62 ( 1H, s, Fi aromatique), 7,65 (1H, s, F[ aromatique), 7,70 ( 1H, d, J=7FFz, H aromatique, méta par rapport à CH^ ) * EXEMPLE 28 1.3- Dihydro-7-méthoxy-l-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one

N H

X χν° “3

On prépare ce composé, obtenu sous la forme d'un hydrate partiel, comme dans l'exemple 7b à partir de la 5-[(5-méthoxy-2-nitrophényl)méthylène]-l-méthyl- 2.4- imidazolidine-dione, (rendement de 54%), P.F. >310°.

Analyse pour ci2HllN302* 0,02^0: calculé C, 62,77; H, 4,85; N, 18,30; F^O, 0,157% trouvé C, 62,43; H, 4,85; N, 18,14; H20, 0,094% RMN (DMSO-dg): delta 3,34 (3H, s, NCH_3 ) , 3,86 (3H, s, OCH3 ) , 7,18 ( 1H, d, J=9Fiz, H aromatique, ortho par rapport à OCHj), 7,30 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à OCH^), 7,66 ( 1H, s, H aromatique, ortho par rapport à NFiCO) , 7,71 (1H, d, J=9Hz, H_ aromatique, méta par rapport à OCH3).

CD.MJ - 63 - EXEMPLE 29 1.3- Dihydro-l,7,8-triméthyl-2H-imidazo[4,5-b3quinoléine-2-one

/ N. H

r r VA I I I

CH Y I

J I ch3 OT3

On prépare ce composé comme dans l'exemple 7b à partir de la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène]- 2.4- imidazolidine-dione, (rendement de 73%), P.F. > 300°, (cristallisée dans le diméthylacétamide ) .

Analyse pour C^3H^gN30: calculé C, 68,70; H, 5,77; N, 18,49% trouvé C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46% RMN (DMSO-dg): delta 2,42 (3H, s, CH3 ) , 2,55 (3H , s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz, H aromatique, ortho par rapport à CH3), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz, aromatique, méta par rapport à CH 3 ) , 7,86 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à NCO), 11,62 (1H, s, NH). EXEMPLE 30 Procédé D -

Préparation d'hydantoïnes intermédiaires de formule XIII où a et b forment ensemble une liaison covalente par réaction de 2-nitrobenzaldéhydes substitués de formule IX' (IX; 4-R^, 5-Rp, 6-R3) avec un hydantoïne-5-phosphonate R1\^\/N0 0 « XIII' (XIII; 6-R1 , 7-R. , 8-R-,

Il C \ i/o I Vtq a + b = liaison covalente) R3 R4 (a) 5-[(2,3-Diméthyl-6-nitrophényl)méthylène 3-2,3- imidazolidine-dione (R^=R^=H, ^2=R3=CH3^’

On dissout du sodium (0,41 g, 0,018 atome-gramme) dans de l’éthanol (40 ml) et on y ajoute du CD.MJ - 64 - 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle (4,21 g, 18 millimoles). Après 5 minutes, on ajoute du 2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde (2,66 g, 15 millimoles) en une fois et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On dilue le mélange à l'eau, on le filtre et on lave le solide à l'eau, puis on le sèche à l'air pour obtenir la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitrophénylJméthylèneJ-2,4-imidazolidine-dione à l'état d'isomère géométrique unique (3,35 g, 86%).

Un échantillon analytique préparé par cristallisation dans le méthanol a un P.F. de 293-295°.

Analyse pour ci2HllN3°4: calculé C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09% trouvé C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09% RMN (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH^), 6,62 (1H, s, vinylique), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatique ).

Après repos jusqu'au lendemain, on collecte à partir de la couche aqueuse une seconde récolte consistant en un mélange 1:1 d'isomères géométriques (0,5 g, 12%), P.F. 267-270° (décomposition).

RMN (DMSO-dg): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, H vinylique, trans par rapport à C=0), 6,62 (1H, s, H_ vinylique, cis par rapport à C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, Jî=8Hz ) , 7,81 (1H, d, J=8Hz ) .

(b) 5-[(2-Méthyl-6-nitrophényl)méthylène]-2,4-imida- zolidine-dione (R^=R2=R^=H; R3=CH3).

Par réaction du 2-méthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec le 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle suivant le procédé D, on obtient, à l'état d'isomère géométrique unique, le composé annoncé au titre, P.F. 238-239° (décomposition) avec un rendement de 81%.

Analyse pour C]_iH9N3°4: calculé C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00% CD.MJ - 65 - trouvé: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92% (c) 5-[(2,3-Diméthyl-6-nitrophényl)méthylène]-1-méthyl- 2.4- imidazolidine-dione (R^=H; R =R =R =^3 ) ·

Par réaction du 2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldé-hyde avec le l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phospho-„ nate de diéthyle suivant le procédé D on obtient, à l'état de mélange d'isomères géométriques, le composé annoncé au titre (hydrate partiel), P.F. 195-198°, avec un rendement de 88%.

Analyse pour C]_3H]_3N3°4 . 0,1 H20: calculé C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20, 0,65% trouvé C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54; H20, 0,16% (d ) 5-Ç (5.-Méthoxy-2- nitrophényDméthylène ]-l-méthyl-2,4- imidazolidine-dione (R^=R2=H; R^OCH^; R^CH^)

Par réaction du 3-méthoxy-6-nitrobenzaldéhyde avec le l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle suivant le procédé D on obtient, à l'état de mélange d’isomères géométriques, le composé annoncé au titre, P.F. 257-260°, avec un rendement de 93%.

Analyse pour ci2HllN3°5: calculé C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16% trouvé C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90% (e ) l-Méthyl-5-[(5-méthy1-2-nitrophényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione (R^=R2=H; R2=R4=CH2)

Par réaction du 2-méthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec le l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle suivant le procédé D, on obtient, à l'état de mélange d'isomères géométriques, le composé annoncé au titre (hydrate partiel), P.F. 261-262°, avec un rendement de 66%.

Analyse pour C]_2H11N3°4 * ®ΊΗ20: calculé C, 54,97; H, 4,29; N, 15,97; H20, 0,68% trouvé C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; H2<D, 0,24% (f ) 5—[(4,5,6-Triméthoxy-2-nitrophényl)méthylène]- 2.4- imidazolidine-dione (R^=R2=R2=OCH2; R^=H).

CD.MJ - 66 -

Par réaction du 2,3,4-triméthoxy-6-nitroben-zaldéhyde avec le 2,4-dioxo-imidazolidine-5-phosphonate de diéthyle suivant le procédé D, on obtient, à l'état d'isomère géométrique unique, le composé annoncé au titre, P.F. 206-208°, avec un rendement de 91%.

Analyse pour ci3H^3N307: calculé C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00% trouvé C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00% (g) l-Méthyl-5-[(2-méthy1-6-nitrophényl)méthylène ]-2,4-imidazolidine-dione (R^=R7=H; Rg=R^=CH3)

Par réaction du 2-méthy1-6-nitrobenzaldéhyde avec le l-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle suivant le procédé D, on obtient, à l'état de mélange d'isomères géométriques, le composé annoncé au titre, P.F. 194-197°, avec un rendement de 80%.

Analyse pour ci2HllN3°4: calculé C, 55,18; H, 4,25; N, 16,09% trouvé C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82% EXEMPLE 31 Procédé E -

Préparation d1imidazot4,5-b]quinoléine-2-thiones de formule XIV

R_Il V S (XIV) 1 CD.MJ - 67 - 1,3-Dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo[4,5-b]- quinoléine-2-thione (XIV, = ô-CF^, R2=R3=R^=H)

Stade 1. [2-[(5-Oxo-2-thioxo-4-imidazolidinylidène)- méthy1]-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamate de 1,1-di-méthyléthyle

On chauffe au bain de vapeur un mélange de [2-formyl-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle (20 g, 60 millimoles), de 2-thiohydan-toïne (8,02 g, 60 millimoles), d'éthanol (60 ml), d'eau (60 ml) et de morpholine (6 ml). Après 90 minutes, on refroidit le mélange, on le laisse reposer jusqu'au lendemain et on recueille par filtration le précipité qu'on sèche sous vide pour obtenir le [2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinylidène )méthyl]-5 - ( tri-fluorométhyl)phényljcarbamate de 1,1-diméthyléthyle (20,65 g, 11%), P.F. 216° (décomposition).

Analyse pour cigHigF3N3°3S: calculé C, 49,60; H, 4,16; N, 10,85; S, 8,27% trouvé C, 49,56; H, 4,10; N, 10,92; S, 7,96%

Stade 2. 5—L[2-Amino-4-(trifluorométhyl)phényl]méthy- lèneJ-2-thioxo-4-imidazolidinone

On ajoute de l'acide trifluoroacétique (90 ml) à un mélange de [2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyli- dène)méthyl]-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle (18 g, 46 millimoles) et d'anisole (36 g, 0,3 mole). Après dissolution, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol (65 ml) et de chloroforme (135 ml) pour obtenir la 5-C[2-amino-4-(trifluorométhyl)phényl]méthylène 3-2-thi- oxo-4-imidazolidinone (9,85 g, 73%), P.F. 240°.

Analyse pour C.. .. H. „F^N^OS : 11 lo 6 6 + calculé C, 45,99; H, 2,81; N, 14,63% trouvé C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54%

Stade 3. 1,3-Dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo- [4,5-bjquinoléine-2-thione

On chauffe à 180° en atmosphère d'argon un mélange de 5-[[2-amino-4-(trifluorométhyl)phényl3mé-thylène3-2-thioxo-4-imidazolidinone (3,63 g, 12 millimoles), de tosylate de pyridinium (1,8 g) et d'éther diphénylique (5,4 g). Après 18 minutes, on refroidit le mélange, on y ajoute du chloroforme (60 ml) et on chauffe le mélange au reflux. Après 30 minutes, on CD.MJ - 68 - recueille par filtration le solide qu'on dissout dans un mélange d'eau (80 ml) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (5 ml) par chauffage. Par addition d'acide acétique, on obtient un précipité épais qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide pour obtenir la 1,3-dihydro-6-(trifluo-rométhyl )-2H-imidazo[ 4,5-b]quinoléine-2-thione (1,79 g, 52%), P.F.> 320°.

Analyse pour C^HgF^N^S: calculé C, 49,07; H, 2,25; N, 15,61% trouvé C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58% (b) 1,3-Dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quino- léine-2-thione (XIV, R =R =H , R2=7-CH3,R3=8-CH3 ).

Préparée suivant le procédé E au moyen de 2-amino-5,6-diméthylbenzaldéhyde au lieu de 2-amino-4-trifluorométhylbenzaldéhyde comme décrit ci-dessus à propos de la préparation dans l'exemple 31(a).

EXEMPLE 32 2,3-Diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde

Stade 1. 2,3-Diméthy1-6-nitrobenzylamine

On ajoute goutte à goutte une solution du complexe borane-tétrahydrofuranne (94,6 g, 1,1 mole) dans du tétrahydrofuranne (1100 ml) à une solution agitée de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzonitrile (96 g, 0,55 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (650 ml) qu'on maintient sous atmosphère d'argon. Après agitation jusqu'au lendemain, on ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique à 10% (1300 ml) et on chauffe le mélange au reflux. Après 30 minutes, on chasse le tétrahydro-furanne par distillation, on filtre le résidu pour séparer un insoluble et on alcalinise le filtrat avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium (350 ml).

On extrait le mélange à l'éther diéthylique (2 x 500 ml), on lave le mélange des extraits à l'eau (2 x 400 ml), on le sèche sur du carbonate de potassium et on le con- CD.MJ - 69 - centre pour obtenir la 2,3-diméthyl-6-nitrobenzylamine (93,85 g, 95%) sous la forme d'une huile qu'on utilise sans autre purification ci-après.

Stade 2. 2,3-Diméthyl-6-nitrobenzèneméthanol

On ajoute goutte à goutte du nitrite de sodium (36,5 g, 0,53 mole) dans de l'eau (125 ml) à un mélange agité de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzylamine (63,5 g, 0,35 mole), d'acide acétique (165 ml) et d'eau (165 ml) qu'on refroidit au bain de glace. Au terme de l'addition, on agite le mélange pendant 10 minutes, on le réchauffe jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant encore 10 minutes avant de le diluer avec de l'eau (1000 ml). On extrait le mélange au dichlorométhane (3 x 500 ml), on sèche le mélange des extraits sur du sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir une huile qu'on dissout dans du méthanol (400 ml). On y ajoute goutte a goutte en 20 minutes une solution d'hydroxyde de sodium IN (400 ml). On chasse le méthanol sous pression réduite et on dilue le résidu à l'eau (1200 ml), puis on l'extrait au dichlorométhane (3 x 700 ml). On sèche le mélange des extraits sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant pour obtenir l'alcool 2,3-diméthyl-6-nitrobenzylique (59,3 g, 93%) sous la forme d'un solide brun qu'on utilise au stade 3 ci-après sans autre purification. On prépare un échantillon analytique par cristallisation dans l'he-xane/éther diéthylique, P.F. 48-51°.

Analyse pour C^H^NO^: calculé C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73% trouvé C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67%

Stade 3. 2,3-Diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde

On ajoute une solution de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzèneméthanol (34,88 g, 0,192 mole) dans du dichlorométhane (150 ml) à un mélange agité de chloro-chromate de pyridinium (62,2 g, 0,288 mole) dans du CD.MJ - 70 - dichlorométhane (250 ml). On agite le mélange vivement pendant 4 heures, on le dilue à l'éther diéthy-lique (500 ml) et on décante la couche organique. On lave le résidu à l'éther diéthylique (500 ml) et on filtre le mélange des solutions organiques sur une colonne courte de gel de silice (152 mm x 38 mm).

Par évaporation du solvant, on obtient le 2,3-dimé-thyl-6-nitrobenzaldéhyde (32,08 g, 93%). Par cristallisation dans l'éther diisopropylique, on prépare un échantillon analytique ayant un P.F. de 66-68°. Analyse pour C^H^NO^: calculé C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82% trouvé C, 60,19; H, 5,27; N, 8,27% EXEMPLE 33 5-[(6-Amino-2,3-diméthylp hény1)méthyl]-2,4-imidazoli-dine-dione

On hydrogène de la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitro-phényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione (2,40 g, 9,2 millimoles) dans du diméthylformamide (40 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0,24 g) sous 414 kPa dans un appareil d'hydrogénation de Parr.

Après 18 heures, on filtre le mélange sur de la terre d'infusoires et on évapore le solvant sous vide à 40° pour obtenir, sous la forme d'un hydrate partiel, la 5- [(6-amino-2,3-diméthylphényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione déjà décrite (exemple 19-7) (2,04 g, 100%) sous la forme d'un solide kaki, P.F.>360°.

Analyse pour ci2Hi5N3°2·^^ calculé C, 60,76; H, 6,60; N, 17,35; H^, 2,82% trouvé C, 60,39; H, 6,59; N, 17,61; H20, 2,26% EXEMPLE 34 l-Méthyl-5-[(2-amino-6-méthylphényl)méthyl]-2,4-imidazolidine-dione

Préparée à partir de la l-méthyl-5-[(2-méthyl- 6- nitrophényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione suivant CD.MJ - 71 - le mode opératoire de l'exemple 19.

EXEMPLE 35 7,8-Diméthyl-l,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one

/ N ^ H

ŒS

On chauffe au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'argon un mélange de 5-[(6-amino-2,3-diméthyl-phényl)méthyl3-2,4-imidazolidine-dione (2,52 g, 10 mi-limoles), d'acide p-toluènesulfonique (0,25 g) et de méthanol (50 ml). On refroidit le mélange et on en sépare par filtration un solide gris qu'on dissout par chauffage dans du chlorure d'hydrogène méthanoli-que à 10%. Par addition d'éther, on obtient la 7,8-diméthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one déjà décrite (exemple 20-7), sous la forme du chlorhydrate (1,68 g, 87%), P.F. > 230e.

Analyse pour ci2Hl3N3°'HC1 : calculé C, 57,26; H, 5,61; N, 16,70% trouvé C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44% RMN. (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3 ) , 2,27 (3H, s, CH 3 ) , 2,80 (1H, t, J=14Hz, il benzylique ) , 3,34 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, H benzylique), 4,84 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, CH.CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, H aromatique), 7,31 (1H, d, J=8Hz, H aromatique) et 9,22 (2H, s, NH).

EXEMPLE 36 1,3,9,9a-Tétrahydro-l,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one CD.MJ - 72 - ' CH, CH, 3 3

Préparée à partir de la l-méthyl-5-[(2-amino- 6-méthylphényl)méthyl]-2,4-imidazolidine suivant le mode opératoire de l'exemple 20, P.F. 340-345° (décomposition). Analyse pour C]_2Hi3N30* HC-*-: calculé C, 57,27; H, 5,61; N, 16,70% trouvé C, 57,47; H, 5,55; N, 16,64% EXEMPLE 37 1,3-Dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one

H

Y v° €Π3

On hydrogène de la 5-[(2,3-diméthyl-6-nitro-phényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione (19,95 g, 76 millimoles) dans du diméthylformamide (350 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (3 g) sous 414 kPa dans un appareil d'hydrogénation de Parr. Au terme de l'absorption de l'hydrogène, on filtre le mélange sur de la terre de diatomées et on en évapore le solvant pour obtenir un solide qu'on met en suspension dans du méthanol bouillant au reflux (1 litre). On ajoute de l'iode (19,4 g, 76 millimoles) peu à peu en 5 minutes et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes avant de le concentrer sous vide à environ 100 ml. On ajoute sous vive agitation une solution de thiosulfate de sodium (21 g) et de carbonate de sodium CD.MJ - 73 - (11 g) dans de l'eau (300 ml) pour obtenir un précipité beige qu'on recueille, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air pour isoler 15,7 g de solides. On mélange ceux-ci avec le produit brut d'expériences exécutées sur 40 g et 4,16 g de composé de départ, on met le tout en suspension dans de l'eau chaude (80°), on filtre et on remet les solides en suspension dans du méthanol au reflux, puis on filtre le mélange. Par cristallisation dans le diméthylacétamide, on obtient la 1,3-dihydro- 7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one (53,4 g, 65%), P.F. > 300°.

Analyse pour C]_2HnN30: calculé C, 67,59; H, 5,20; N, 19,71% trouvé C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51% RMN (DMSO-dg); delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CHg), 7,31 (1H, d, J=8Hz, H aromatique), 7,55 (1H, d, J=8Hz, H aromatique) et 7,61 (1H, s, H_ aromatique). EXEMPLE 38 5-[(5-Ethoxy-2-nitrophényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione

Par réaction du 2-nitro-5-éthoxybenzaldéhyde avec 1'imidazolidine-2-dione suivant le procédé C (exemple 18), on obtient, à l'état d'isomère géométrique unique, le composé annoncé au titre, P.F. 243-245°, avec un rendement de 51%.

Analyse pour cj2^11N3°5: calculé C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16% trouvé C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91% EXEMPLE 39 5 —[ Ç5-(1-Méthyléthoxy)-2-nitrophényl]méthylène]-2,4-imidazolidine-dione

Par réaction du 2-nitro-5-(l-méthyléthoxy)-2-benzaldéhyde suivant le procédé C (exemple 18) on obtient, à l'état d'isomère géométrique unique, le composé annoncé au titre, P.F. 223-230°, avec un ren- CD.MJ - 74 - dement de 69%.

Analyse pour ci3Hi3N3°5: calculé C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43% trouvé C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25% EXEMPLE 40 1,3-Dihydro-7-éthoxy-2H-imidazol[4,5-b]quinoléine-2-one

N iS

f Ύ χ>° c2h5o^^/\/ h

On prépare ce composé (déjà décrit dans l'exemple 15-7) comme dans l'exemple 12 à partir de la 5 — C(5 — éthoxy-2-nitrophényl)méthylène]-2,4-imidazolidine-dione (43%), P.F. > 320°.

Analyse pour cx2HllN3°2: calculé C, 62,88; H, 4,84; N, 18,33% trouvé C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16% RMN (DMSO-dg): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, H aromatique, ortho par rapport à OEt) , 7,08 (1H, d, J=2,6Hz, H aromatique, ortho par rapport à OEt), 7,26 (1H, s, H aromatique, ortho par rapport à NCO), 7,64 (1H, d, J=9Hz, H aromatique, méta par rapport à OEt).

" EXEMPLE 41 [2-Formyl-5-(trifluorométhyl)phénylIcarbamate de 1,1-diméthyléthyle (a ) [5-(Trifluorométhyl)phénylIcarbamate de 1,1-dimé- thyléthyle

On agite à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on chauffe au reflux pendant 90 minutes un mélange de 3-trifluorométhylaniline (16 g, 0,1 mole) et de dicarbonate de di-t-butyle (32 g, 0,15 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) (25 ml). On dilue le mélange CD.MJ - 75 - à l'eau (10 ml), on le laisse reposer jusqu'au lendemain et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'hexane (100 ml) au reflux, on y ajoute du charbon activé, on filtre le tout et on refroidit le filtrat à 0° pendant 16 heures. Par filtration, on obtient le [5-(trifluorométhyl)phényl]carbamate de 1,1-diméthyl- ta* « éthyle (rendement de 75-80% sur plusieurs expériences), : P.P. 75-76°.

Analyse pour ci2H14F3N02: calculé C, 55,17; H, 5,40; N, 5,36% trouvé C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33% (b) [2-Formy1-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle

On ajoute goutte à goutte 15 ml d'une solution 1,45M de £-butyllithium dans du THF (22 millimoles) à une solution agitée de [5-(trifluorométhyl)phényl]car-bamate de 1,1-diméthyléthyle (2,61 g, 10 millimoles) dans du THF sec (40 ml) qu'on maintient à -40° sous atmosphère d'argon. Après 40 minutes, on ajoute du N,N-diméthylformamide (1,15 ml, 15 millimoles) et on agite le mélange à -40° pendant 10 minutes avant de le diluer à l'éther diéthylique (30 ml). On lave le mélange avec une solution d'acide acétique à 10% (30 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (30 ml), puis on le.sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (95:5) pour obtenir, avec un rendement de 70-84%, le [2-formyl-5-(trifluorométhyl)phé~ nyljcarbamate de 1,1-diméthyléthyle.

Analyse pour 3HX4F3N°3: calculé C, 53,98; H, 4,87; N, 4,84% trouvé C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85% EXEMPLE 42 l-Méthyl-2,4-dioxo-imidazolidine-5-phosphonate de diéthyle CD.MJ - 76 -

On chauffe à 90° au bain d'huile un mélange de l-.méthylimidazolidine-2,4-dione (202,5 g, 1,8 mole) et d'acide acétique glacial (1 litre). On introduit dans une ampoule à robinet du brome (311,5 g) 100 ml, 1,95 mole) et on ajoute une petite quantité de brome au mélange de réaction. Après dissipation de la coloration orange, on ajoute goutte à goutte le reste du brome à un débit tel qu'il y ait décoloration instantanée. Au terme de l'addition, on agite le mélange à 90° pendant 60 minutes, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on l'agite jusqu'au lendemain.

On décante l'acide acétique d'un précipité blanc, on concentre la phase liquide sous vide et on mélange le résidu avec le précipité, puis on met le tout en suspension dans de l'éther diéthylique (environ 2 litres).

On ajoute du phosphite de triéthyle (295 g, 320 ml, 1,8 mole) peu à peu sous agitation. Il en résulte une réaction exothermique qu'on maîtrise en refroidissant le récipient de réaction avec de l'eau de distribution.

Il se forme une solution qui, lors de la poursuite de l'agitation, dépose un précipité blanc. Après 60 minutes de repos, on verse le mélange dans de l'éther diéthylique (4 litres) et on le laisse reposer jusqu'au lendemain. Par filtration, on recueille le 2-méthyl-i 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle (331,7 g, 75%), P.F. 95-96°. Un échantillon analytique 1 cristallisé dans le méthanol/éther diéthylique a un P.F. de 95-96°.

Analyse pour C8Hi5N2°5P: calculé C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20% trouvé C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04%

On peut préparer les hydantoïne - 5-phospho-nates intermédiaires ci-après de façon analogue en remplaçant la l-méthylimidazolidine-2,4-dione par l'imi-dazolidine-2,4-dione appropriée dans le procédé ci-dessus: CD.MJ - 77 - 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, P.F. 161-163°, cristallisé dans l'éthanol, l-éthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, l-propyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, l-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle , l-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, l-isobutyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle , l-t-butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle .

CD.MJ - 78 -

Claims

1. Composé de formule: R1 H r2_4 F [ )=0 WD 3 *4 H où est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R4 est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur , ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1 de formule X X 1 S3 où R^ est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

3. Composé suivant la revendication 1 ou sel CD.MJ - 79 - pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 8-chloro-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

4. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 7- fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one. .. 5 - Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 8- méthyl-l, 3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

6. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 7-méthyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

7. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 7-chloro-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

8. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 1.3- dihydro-6,7-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

9. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 1.3- dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

10. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 1.3- dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolé-ine-2-one.

11. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 1.3- dihydro-8-méthoxy-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

12. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 1.3- dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]quino-léine-2-one.

13. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la CD.MJ - 80 - 7-chloro-l,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one.

14. Composé suivant la revendication 1 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui est la 7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

15. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-6,7-diméthoxy-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one.

16. Composé suivant la revendication 1 qui est la 7-bromo-l,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-imidazo- [4,5-b]quinoléine-2-one.

17. Composé suivant la revendication 1 qui est la 7-bromo-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

18. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-7-(1-méthyléthoxy)-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one.

19. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-6,7,8-triméthoxy-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one.

20. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo- [4,5-b]quinoléine-2-one.

21. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-l,8-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]qui-noléine-2-one.

22. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-l,7-diméthyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one.

23. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-7-méthoxy-l-méthyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one.

24. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-l,7,8-triméthyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one. CD.MJ - 81 -

25. Composé suivant la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro-7-éthoxy-2H-imidazo[4,5-b]quinoléine-2-one.

26. Composé de formule rVy ύ>ο ÇV1xtf où est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur .

27. Composé suivant la revendication 26 qui est la 8-méthyl-l,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinoléine-2-one.

28. Composé suivant la revendication 26 qui est la 7,8-diméthyl-l,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo- [4,5-b]quinoléine-2-one.

29. Composé suivant la revendication 26 qui est la 1,3,9,9a-tétrahydro-l,8-diméthyl-2H-imidazo- [4,5-b]quinoléine-2-one.

30. Composé de formule 8lW5YV R2—f I )=s (XIV) R R3 H CD.MJ - 82 - où est un atome d'halogène ou radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou d’halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur , ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

31. Procédé pour inhiber la phosphodiestérase et l'agrégation des thrombocytes chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

32. Procédé pour augmenter l'activité inotrope du coeur, caractérisé en ce qu'on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un homéotherme nécessitant un tel traitement.

33. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, outre un excipient pharmaceutique.

34. Procédé de préparation d'un composé de formule XII N H Jf ΊΓ (XII) R, 3 *4 où R^ est un atome d’halogène ou radical alcoyle infé-CD.MJ - 83 - rieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ; ï*2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et ^ est un atome d'hydrogène ou radical alcoyle in férieur , ^ ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend (a) la réduction d'une hydantoïne substituée de formule XIII *2—f | R3 T \ a où a et b sont des atomes d'hydrogène ou ensemble une liaison covalente et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et (b) le traitement du produit réduit au moyen d'un oxydant si nécessaire, ou (c) la déshydrogénation d'un composé de formule XIIIB V^v1 v"* *2-^ί T «O"0

3. H \ où R^, R2, Rg et R4 sont tels que définis ci-dessus,ou (d) l'alcoylation d'un thio-composé de formule XIV CD.MJ - 84 - Rr_^ T T Vs w) où Rlf R2, R3 et sont tels que définis ci-dessus au moyen d'un composé R^X où R^ est un radical alcoyle inférieur et X est un radical partant tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate ou halogène pour la formation d'un thio-composé alcoylé de formule XV v¥lf T V-s-*< ot») R

3. I *4 où , R2, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, et ensuite (e) la conversion du composé de formule XV en composé de formule XII ou,lorsque la chose est souhaitée (f) la conversion d'un composé de formule XII en un sel pharmaceutiquement acceptable.

35. Procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce qu’il comprend V. la réduction d'une hvdantoïne de formule XIII en un composé de formule XIIIA R2^U\zH>0 (xiiia) *3 I b h J a CD. MJ - 85 - où a et b sont des atomes d'hydrogène et R^, R£, R3, R4 sont tels que définis à propos de la formule XIII, et ensuite ,· la cyclisation du composé de formule XIIIA en un composé de formule XIIIB WH1 I " R2~Î T 9-)=° r3//^nX/3^h|1

3 HH où R^, R2, R3 et R4 sont tels que définis. CD.MJ - 86 - MJ 612A