MXPA02001834A - 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas sustituidas y su uso como inhibidores de lipasa. - Google Patents
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas sustituidas y su uso como inhibidores de lipasa.Info
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Abstract
La invencion se relaciona a las 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la formula 1 (ver formula) y sus sales fisiologicamente compatibles e isomeros opticos, en donde Rl significa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C9, ambos de los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos, y R° y R° significan, independientemente entre si, hidrogeno, arilo de C6-C10, cicloalquilo de C3-C8, ariloximetilo de C6-C10, O-bencilo, O- arilo de C6-C10, O-cicloalquilo de C3-C6, O-alquilo de C1-C6, SO2-NH-alquilo de C1 C6, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo), SO2-NH-cicloalquilo de C3-C8, SO2-N(alquilo de C1-C6)2, o COX, X representa O-alquilo de C1-C6, NH-alquilo de C1-C6, NH-cicloalquilo de C3-C8 o N(alquilo de C1-C6)2; con la condicion de que los sustituyentes R2 y R3 pueden ser de manera parcial y opcionalmente sustituidos y no significan hidrogeno al mismo tiempo. La invencion tambien se relaciona a un metodo para producir las 3-fenil-5-alcoxi- 1,3,4-oxdiazol-2-onas. Los compuestos presentan un efecto inhibidor en la hormona sensible lipasa HSL.
Description
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3-FENIL-5-ALCOXI-l,3,4-OXDIAZOL-2-ONAS SUSTITUIDAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LIPASA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La invención se relaciona a las 3-fenil-5-alcoxi- 1, 3, -oxdiazol-2-onas sustituidas, las cuales tienen un efecto inhibidor en la hormona sensible lipasa HSL. Ciertas 5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-onas tienen un anillo de fenilo sustituido por orto como sustituyente o
tiene anillos de cinco- o seis- miembros fusionados tienen acción vermífuga (DE-A 26 04 110) e insecticida (DE-A 26 03
877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471) . Ciertas 5-fenoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-onas que tienen un anillo de fenilo sustituido por orto como sustituyente 15 tienen acción endoparasiticida (EP-A 0 419 918) . Este es un objeto de la presente invención para proporcionar compuestos que tienen un efecto inhibidor en la hormona sensible lipasa HSL. Este objeto se logró con las 3-fenil-5-alcoxi- 20 1, 3, 4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1.
en la cual R1 es alquilo de C?-C6 o cicloalquilo de C3-C9, en donde ambos grupos están sin sustituir o mono- o polisustituidos por O-alquilo de C1-C4. S-alquilo de C_-C4, N (alquilo de C?-C4)2 y/o fenilo el cual por su parte puede ser mono- o polisustituido por halógeno, alquilo de C1-C4. 0- alquilo de C1-C4, nitro, CF3, y R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno, arilo de C6-C?o, cicloalquilo de C3-Ce, ariloximetilo de C6-C?o opcionalmente sustituido por alquilo de C1-C4, O-cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de C6-C?o u 0- bencilo, sin sustituir o mono o polisustituido por halógeno, CF3 o alquilo de C_-C4, O-alquilo de C?~C6 el cual es mono- o polisustituido por flúor, arilo de Cß-Cio o amino, en donde el amino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, son S02-NH-alquilo de C?~C6, sin sustituir o sustituido por N (alquilo de C?-C6)2, son S0-NH- (2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-4-ilo) , S02-NH-cicloalquilo de C3-C8, sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C_-C , son SO2-N (alquilo de C_-C6)2 o COX,
liA^__:g_ __-A^^_____i___¿___ en donde X es O-alquilo de C]-C0, NH-alquilo de d-C, NH-cicloalquilo de C,-C„ o N (alquilo de C?-C)2. Y N (alquilo de Ci-C,,) _ puede también ser pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C_-C, bencilo, arilo de C6-C10, CO-alquilo de C?-C4, CO-arilo de C6-C?o, CO-0-alquilo de C_-C, SO^-alquilo de C1-C o S02-arilo de Cg—Cío, con la condición de que R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos. Los radicales arilo mencionados pueden estar sin sustituir o mono- o polisustituidos por alquilo de C_-C4, alcoxi de C_-C4, halógeno, trifluorometilo. Los radicales cicloalquilo mencionados pueden estar sin sustituir o mono- o polisustituidos por alquilo de C_-C4, y los radicales alquilo mencionados pueden estar sustituidos por hidroxilo, dialquilamino de C?-C y flúor. Halógeno denota flúor, cloro, bromo, preferiblemente flúor y cloro. Se da preferencia a las 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1 , en la cual uno de los radicales R2 o R3 es hidrógeno. Se da preferencia particular a las 3-fenil-5-alcoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1 , en la cual R1 es alquilo de C.-C., que puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo. Además se da preferencia particular a las 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, -oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1, en la cual R2 y R3 independientemente una de la otra son hidrógeno, arilo de C.-C_o, cicloalquilo de C3-Cs. ariloximetilo de C6-C?0 sin sustituir o sustituido por alquilo de C_-C4, O-cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de C6-C_o u O-bencilo, sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C?-C4 o halógeno, O-alquilo de C?_-C6 el cual es mono- o polisustituido por flúor, arilo o amino de Cß-Cio, en donde el amino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, son S02-NH-alquilo de C?-C6, opcionalmente sustituido por N (alquilo de C?-Cfa)2. son S0-NH- (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo) , S02-NH-cicloalquilo de C3-C8, sustituido por alquilo de C?-C4 son S02-N (alquilo de C?-C6)2 o
CO-N (alquilo de C?-Ce)2. y N (alquilo de C?-C6)2 puede también ser piperidino, morfolino o piperazino el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4. Se da también muy particular preferencia a las 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxadiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1 , en la cual R^ es hidrógeno, arilo de Ce-Cío, O-arilo de Cs-Cm sin sustituir o ariloximetilo de Ce-Cío sustituido por alquilo de C?-C4/ O-bencilo, es O-alquilo de Ci-C,., el cual es mono- o polisustituido por flúor o amino, en donde el a ino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C]-C4, es O-cicloalquilo de C.-C,., el cual está sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, y RJ es hidrógeno, arilo de C6-C_0, cicloalquilo de C3- C8, O-cicloalquilo de C3-C8 u O-arilo de C6-C10 el cual está sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4 o halógeno, es O-alquilo de C?-C«. el cual es mono- o polisustituido por flúor, es S02-NH-alquilo de C?-Cd, sin sustituir o sustituido por N (alquilo de C?-Cß)2, es S02-NH(2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo) , S02-NH-cicloalquilo de C-C8, mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, es SO;-N (alquilo de C?-C6)2 o CO-N (alquilo de C?-C6)2, y N (alquilo de C?~C6)2 es también piperidino, morfolino o piperazino, el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C . Se da preferencia muy particular a las 3-fenil-5- alcoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1 , en la cual R1 es metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo y
R"' es hidrógeno, trifluorometoxi, trifluorobutoxi, 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, fenoxi, fenilo, 2-dietilaminoetiloxi o 3-metilfenoxi etilo, y
?. í _ _. _t_ _ -I- - R- es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, 4-clorofenoxi, ciciohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonilo, 2- (diisopropilaminoetil) aminosulfonilo, 4-metilpiperazin-1-il-sulfonilo, 3, 3-dimetilpiperidinocarbonilo o 3, 5-diclorofenoxi . Se da además preferencia muy particular a las 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1 , en la cual R1 es metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo y
R2 es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi o fenoxi y R° es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, ciciohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo o 3, 3, 5-trimetilciclohexilaminosulfonilo. Los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo a la invención tienen un efecto inhibidor inesperado en la hormona sensible lipasa HSL, una enzima alostérica en adipocitos que se inhiben por insulina y son responsables para la degradación de grasas en células grasas y asi para la transferencia de componentes grasos en la corriente sanguínea. Asi, una inhibición de esta enzima corresponde a un efecto similar a insulina de los compuestos de acuerdo a la invención, el cual en los resultados finales en una
,-.- i í reducción de ácidos grasos libres en la sangre y de azúcar sanguínea. Por consiguiente, pueden utilizarse para trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, para diabetes mellitus no dependiente de insulina, para síndrome diabético y en casos en donde el páncreas es directamente dañado. Los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo a la invención
pueden prepararse por diferentes rutas utilizando métodos conocidos per se. Por ejemplo, las 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, -oxdiazol-2-onas sustituidas de la fórmula 1^ pueden prepararse haciendo reaccionar hidrazinas de la fórmula 2 con esteres clorofórmicos de la fórmula 3 u otros derivados de éster de ácido carbónico reactivo, en donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, para dar los compuestos de la fórmula 4 los cuales son acilados con fosgeno, carbonildiimidazol o difósgeno y ciclizado para dar los compuestos de la fórmula 1 . Ya que en general son liberados ácidos en estas reacciones, se recomienda agregar bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido de sodio acuoso o carbonatos de metal álcali para acelerar la reacción. Las reacciones pueden llevarse a cabo en amplios rangos de temperatura. En general, se ha encontrado ser ventajoso llevar a cabo las reacciones de 0°C al punto de ebullición del solvente utilizado. Los solventes adecuados son, por ejemplo, cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, dietiléter. Las hidrazinas de la fórmula 2 están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos, por ejemplo por diazotización de las anilinas correspondientes.
con reducción subsecuente o por sustitución nucleofilica de derivados fenilo apropiadamente sustituidos 6 (X= F, Cl, Br, I, OS02CF3) con hidrato de hidrazina. Tales derivados de fenilo adecuados pueden ser bencenos halogenados sustituidos con nitro, preferiblemente fluoro- y cloronitrobencenos, a partir de los cuales, en un punto adecuado en la trayectoria de síntesis, los compuestos de acuerdo a la invención pueden prepararse por reducción y reacción con agentes de acilación o alquilación, tales como, por ejemplo, cloruros ácidos, anhídridos, isocianatos, esteres clorofórmicos, cloruros de sulfonilo o haluros de alquilo y haluros de arilalquilo. La actividad de los compuestos de la fórmula 1_ de acuerdo a la invención se examinaron utilizando el siguiente sistema de prueba de enzima: Preparación de enzima:
Preparación de la HSL parcialmente purificada: Se obtuvieron células grasas de rata aisladas a partir de tejido graso epididimario de ratas macho no tratadas (Wistar, 220-250 g) por tratamiento de colagenasa de acuerdo a los procesos publicados (por ejemplo, S. Nilsson et al. Anal. Biochem. 158, 1986 399 - 407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311 - 6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813 - 819) . Se lavaron las células grasas de 10 ratas tres veces por flotación con 50 ml de cada amortiguador de homogenización (25 ml de tris/HCl, pH 7.4, 0.25 M de sacarosa, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 10 µg/ml de leupeptina, 10 µg/ml de antipaina, 20 µg/ml de pepstatina) y finalmente ocupados en 10 ml de amortiguador de homogenización. Las células grasas se homogenizaron en un homogenizador de Teflón en vidrio (Braun-Melsungen) por 10 golpes a 1500 rpm y 15°C. El homogenizado se centrifugó
_______.__-_, ___!-_ _ ._£__-_. _ . #. fc _ _ _._a (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 minutos, 4°C) . La capa inferior entre la capa grasosa subyacente y la pella se remueve y la centrifugación se repitió. La capa inferior que resultó de esto se centrifugó nuevamente (tubos Sorvall SM24, 20,000 rpm, 45 minutos, 4°C) . La capa inferior se removió y trató con 1 g de heparina-Sepharose (Pharmacia Biotech, CL-6B, se lavó 5 x con 25 mM de tris/HCl, pH 7.4, 150 mM de NaCl) . Después de la incubación durante 60 minutos a 4°C (agitar a intervalos de 15 minutos) , el lote se centrifugó (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 minutos, 4°C) . El sobrenadante se llevó a pH 5.2 por adición de ácido acético glacial y se incubó a 4°C durante 30 minutos. Los precipitados se recolectaron por centrifugación (Sorvall SS34, 12,000 rpm, 10 minutos, 4°C) y se suspendieron en 2.5 ml de 20 mM de tris/HCl, pH 7.0, 1 mM de EDTA, 65 mM de NaCl, 13% de sacarosa, 1 mM de DTT, 10 µg/ml de leupeptina/pepstatina/antipaina. La suspensión se dializó durante la noche a 4°C contra 25 mM de tris/HCl, pH 7.4, 50% de glicerol, 1 mM de DTT, 10 µg/ml de leupeptina, pepstatina, antipaina y luego se aplicó a una columna de hidroxilapatita
(0.1 g por 1 ml de suspensión, equilibrado con 10 mM de fosfato de potasio, pH 7.0, 30% de glicerol, 1 mM de DTT). La columna se lavó con cuatro volúmenes de amortiguador de equilibrio a una relación de flujo de 20 a 30 ml/horas. La HSL se eluyó con un volumen de amortiguador de equilibrio el cual contiene 0.5 M de fosfato de potasio, luego se dializó
(ver anteriormente) y se concentró 5 a 10 veces por ultrafiltración (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. La HSL parcialmente purificada puede almacenarse a -70°C durante 4 a 6 semanas.
Ensayo : Para la preparación del sustrato, se mezclaron 25- 50 µCi de [3H] trioleoilglicerol (en tolueno), 6.8 µMoles de trioleoilglicerol no etiquetado y 0.6 mg de fosfolipidos
(fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), se secaron sobre N2 y luego se ocuparon 2 ml de 0.1 M de KP (pH 7.0) por tratamiento ultrasónico (Branson 250, microtipo, fijador 1-2,
2 x 1 minutos a intervalo de 1 minuto) . Después de la adición de 1 ml de KPX y tratamiento ultrasónico reciente (4 x 30 segundos en hielo a intervalos de 30 segundos) , 1 ml de BSA al 20% (en KP se agregó (concentración final de trioleoilglicerol, 1.7 mM) . Para la reacción, se pipetearon 100 µl de solución de sustrato en 100 µl de solución de HSL (HSL preparada como en lo anterior, diluida en 20 mM de KPX, pH 7.0, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0.02% de BSA, 20 µg/ml de pepstatina, 10 µg/ml de leupeptina) y se incubó a 37°C durante 30 minutos. Después de la adición de 3.25 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y de 1.05 ml de 0.1 M de K2CO3, ácido bórico al 0.1 M (pH 10.5), el lote se mezcló bien
s4 -« ¿. __ _. &____,& ____&-« y finalmente centrifugó (800 x g, 20 minutos) . Después de la separación de fase, un equivalente de la fase superior (1 ml) se tomó y la radioactividad se determinó por medición de centelleo liquido.
Análisis : Se probaron habitualmente sustancias en cuatro lotes independientes. La inhibición de la actividad enzimática de la HSL para una sustancia de prueba se determinó en comparación con una reacción de control no inhibida. El valor IC50 se calculó por medio de una curva de inhibición utilizando por lo menos 10 concentraciones de la sustancia de prueba. Para el análisis de los datos, el paquete de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT se usó. En esta prueba, los compuestos tuvieron la siguiente actividad:
__. _:., < *?~*.* é.l JiJ
<-* h i.t-* Los ejemplos posteriores ilustran los métodos de preparación en mayor detalle sin limitarlos.
Ejemplos : Morfolida del ácido 4-fluorobencensulfónico (intermediario) Se agregaron en gotas 20 g de morfolina a una solución, enfriada con hielo, de 19.5 g de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo en 100 ml de tolueno, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se agitó con agua y el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y recristalizó a partir de isopropanol . Rendimiento: 16.9 g p.f.: 140°C.
Ejemplo 2: Morfolida del ácido 4-hidrazinobencensulfónico (intermediario) Se disolvieron 5 g de morfolida del ácido 4-fluorobencensulfónico en 15 ml de N-metilpirrolidona y mezclaron con 2.5 g de hidrato de hidrazina, y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 75 ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el
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sólido se filtró con succión y recristalizó a partir de isopropanol . Rendimiento: 3.2 g, p.f.: 164°C. El siguiente ejemplo se preparó en una forma similar:
Ejemplo 3: N- (3, 3, 5-Trimetilciclohexil) -4-hidrazinobencensulfonamida (intermediario) p.f.: 129°C
Ejemplo 4 4- (3, 3, 5, 5-Tetrametilciclohexiloxi) nitrobenceno (intermediario) Se agregaron 1.3 g de hidruro de sodio a una solución de 7.8 g de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexanol en 50 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 40-50°C durante 30 minutos. Se agregaron entonces un total de 7.0 g de 4-fluoronitrobenceno un poco a la vez, y la mezcla se calentó subsecuentemente a 100°C durante tres horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 250 ml de agua helada, la mezcla se agitó y el sólido resultante se filtró con succión y secó bajo presión reducida. Rendimiento: 8.6 g p.f.: 70°C >*_ Ejemplo 5 4- (3, 3, 5, 5-Tetramet?lciclohex?loxi) anilina (intermediario) Bajo presión atmosférica, se hidrogenaron 8.3 g de 4- (3, 3, 5, 5-tetramet?lc?clohex loxi) nitrobenceno en 500 ml de
metanol en la presencia de 400 mg de dióxido de platino hasta que la incorporación de hidrógeno finalizó. El catalizador se filtró, la solución se concentró entonces utilizando un evaporador giratorio y el residuo, un aceite pardusco el cual solidificó lentamente, se usó para las reacciones adicionales
sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 7.3 g
Ejemplo 6: Clorhidrato de 4- (3, 3,5,5- 15 tetrametilciclohexiloxi) fenilhidrazina (intermediario) Una mezcla agitada, enfriada a -10°C de 3.7 g de 4- (3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexiloxi) anilina, 7.5 ml de agua y 15.5 ml de HCl concentrado se mezcló en gotas con una solución de 1.13 g de nitrito de sodio en 7.5 ml de agua, y
la mezcla se agitó a -10°C durante 45 minutos y se agregó en gotas subsecuentemente a una suspensión de 9.3 g de dihidrato de dicloruro de estaño en 7 ml de HCl concentrado. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua, se suspendió bajo nitrógeno en 200 ml de agua y se descompuso a
10-15°C utilizando 100 ml de 30% de solución de hidróxido de
sodio acuoso resistente. El precipitado que se formó entonces se filtró con succión, se lavó con agua, se ocupo 200 ml de éter y se secó con sulfato de sodio. El producto se precipitó utilizando HCl etéreo, se filtró con succión y secó bajo presión reducida. Rendimiento: 2.1 g p.f.: 171°C
Ejemplo 7: N'- (4-morfolinosulfonilfenil) hidrazinoformiato de etilo (intermediario) Se agregaron en gotas cuidadosamente 114 mg de cloroformiato de etilo con enfriamiento en hielo, a una mezcla de 0.275 g de morfolida del ácido 4- hidrazinobencensulfónico, 5 ml de cloruro de metileno y 1 ml de piridina, y la mezcla se agitó entonces y calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la dilución con 10 ml de agua, el producto se extrajo con acetato de etilo y la fase de acetato de etilo se lavó repetidamente con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto sin purificar aceitoso resultante se hizo reaccionar además sin purificación adicional. Rendimiento: 0.25 g
Ejemplo 8: 3- (4-Morfolinosulfonilfenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona
Se ocuparon del Ejemplo 3 el aceite en 5 ml de cloruro de metileno y, se mezclaron con agitación y enfriamiento con hielo con 1 ml de una solución resistente al 20% de fosgeno y tolueno. Esta mezcla se permitió permanecer a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con 10 ml adicionales de cloruro de metileno y luego se lavó 3 veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografia en columna (gel de silice, solvente: metanol: cloruro de metileno - 2 : 98) . Rendimiento: 130 mg, p.f.: 195°C. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 4:
Ejemplo 9: 3- (4-Morfolinosulfonilfenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 164°C
Ejemplo 10: 3- (4-Trifluorometoxifenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 52°C
Ejemplo 11: 3- (4-Trifluorometoxifenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 63°C Ejemplo 12: 3- (4-Trifluorometoxifenil) -5-isopropoxi-l, 3, -oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 13: 3- (4-Trifluorometoxifenil) -5-butoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 14: 3- (4-Trifluorometoxifenil) -5-benciloxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f. : Aceite
Ejemplo 15: 3- (4- (3, 3, 5-Trimetilciclohexilaminosulfonil) fenil) -5-metoxi- 1, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 164°C
Ejemplo 16: 3- (4- (3, 3, 5, 5-Tetrametilciclohexiloxi) fenil) -5-etoxi-l, 3, 4- oxdiazol-2-ona p.f.: 111°C
Ejemplo 17: 3- (3-Benciloxifenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona
___-__. _ . I i - A.& i ? j fe p.f.: Aceite
Ejemplo 18: 3- (3-Benciloxifenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 85°C
Ejemplo 19: 3- (3-Trifluorometoxifenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 20: 3- (3-Trifluorometoxifenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 21: 3- (3-Trifluorometoxifenil) -5-isopropoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 22: 3- (4- (2, 2, 6, 6-Tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonil) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Resina
Ejemplo 23: 3- (4- (2,2, 6, 6-Tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonil) fenil) - 5-isopropoxi-l, 3, -oxdiazol-2-ona p.f.: Resina Ejemplo 24: 5 3- (4- (2-Diisopropilaminoetil) aminosulfonil) fenil) -5-metoxi- 1,3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 25: 10 3- (4- (2- (Diisopropilaminoetil) aminosulfonil) fenil) -5- isopropoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 26: 15 3- (4- (4-Metilpiperazin-l-il-sulfonil) fenil) -5-isopropoxi- 1, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f . : Resina
Ejemplo 27: 20 3- (4- (4-Metilpiperazin-l-il-sulfonil) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4- oxdiazol-2-ona p.f.: Resina
Ejemplo 28:
3- (3- (4, 4, 4-Trifluorobutiloxi) fenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol- 2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 29: 3- (3- (2-Dietilaminoetiloxi) fenil) -5-etoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f . : Resina
Ejemplo 30: 3- (4- (4-Clorofenoxi) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 68°C
Ejemplo 31: 3- (4- (4-Clorofenoxi) fenil) -5-isopropoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f. : Aceite
Ejemplo 32: 3- (4- (3, 3, 5-Trimetilciclohexilaminosulfonil) fenil) -5-isopropoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Aceite
Ejemplo 33: 3- (3-Fenoxifenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p . f . : 89°C
Ejemplo 34: 3- (3-Fenoxifenil) -5-etoxi-l, 3, -oxdiazol-2-ona p.f.: 50°C 5 Ejemplo 35: 3- (3-Fenoxifenil) -5-isopropoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 58°C
Ejemplo 36: 10 3- (4-Fenoxifenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 83°C
Ejemplo 37: 3- (4-Ciclohexilfenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona 15 p. f. : Resina
Ejemplo 38: 3- (3- (3, 3, 5, 5-Tetrametilciclohexiloxi) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4- oxdiazol-2-ona 20 p.f.: 68°C
Ejemplo 39: 3- (4-Fenilfenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: >260°C (descomposición) 25
Ejemplo 40: 3- (3- (3-Metilfenoximetil) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 47°C
Ejemplo 41: 3- (3-Fenilfenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: 80°C
Ejemplo 42: 3- (4- (3, 3-Dimetilpiperidinocarbonil) fenil) -5-metoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Resina
Ejemplo 43: 3- (4- (3, 3, 5, 5-Tetrametilciclohexiloxi) fenil) -5-isopropoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-ona p.f.: Resina
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Una 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1, 1
- R1 es alquilo de C?-Cb o cicloalquilo de C-C9, en donde ambos grupos están sin sustituir o mono- o polisustituidos por O-alquilo de C?-C, S-alquilo de C1-C4, N (alquilo de C?-C )2 y/o fenilo el cual por su parte puede ser mono- o polisustituido por halógeno, alquilo de C1-C4, 0-alquilo de C?-C , nitro, CF3, y R2 y R3 independientemente uno del otro son hidrógeno, arilo de C6-C?o, cicloalquilo de C3-CB, ariloximetilo de C6-C?0 opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C4, O-cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de CT-CIO U 0-bencilo, sin sustituir o mono o polisustituido por halógeno, CF3 o alquilo de C1-C4, O-alquilo de C?-C6 el cual es mono- o polisustituido por flúor, arilo de C6-C?0 o amino, en donde el amino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, son S02-NH-alquilo de C?-C6, sin sustituir o sustituido por N (alquilo de C?~C6) . son SO2-NH- (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo) , SOj-NH-cicloalquilo de Cs-Cy, sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C?-C4, son SO;-N (alquilo de C?-C6)= o COX, en donde X es O-alquilo de C?-C6, NH-alquilo de Ci-C6, NH-cicloalquilo de C3-C8 o N (alquilo de C?-C6)2, y N (alquilo de C?-C6)2 puede también ser pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazino el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4, bencilo, arilo de C6-C?0. CO-alquilo de C1-C4, CO-arilo de C6-C10. CO-0-alquilo de C?-C4 S02-alquilo de C?-C o S02-arilo de con la condición de que R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos. 2. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula X_ como se reivindicó en la reivindicación 1, en la cual uno de los radicales R2 o R3 es hidrógeno.
- 3. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2 en la cual R1 es alquilo de C?-C6 que puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo.
- 4. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la cual Rz y R' independientemente una del otro son hidrógeno, arilo de C(.-C?0, cicloalquilo de C3-Ca, ariloximetilo de Ce-Cío sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4, O-cicloalquilo de C3-C8, O-arilo de Ce-Cío u O-bencilo, sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4 o halógeno, O-alquilo de C?-C6 el cual es mono- o polisustituido por flúor, arilo de C6-C?0 o amino, en donde el amino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, son S0-NH-alquilo de C?-Cd, opcionalmente sustituido por N (alquilo de C?-C6)2, son S02-NH- (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo) , S02-NH-cicloalquilo de C3-C8 sustituido por alquilo de C?~C4, son S02-N (alquilo de C?-C6)2 o CO-N (alquilo de C?-C6.2. y N (alquilo de C?-C6)2 puede también ser piperidino, morfolino o piperazino el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4.
- 5. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la cual R es hidrógeno, arilo de C6-C?o, O-arilo de Cd-Cio, ariloximetilo de C6-C?0 sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4, O-bencilo, es O-alquilo de C?-C6, el cual es mono- o polisustituido por flúor o amino, en donde el amino por su parte puede ser mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, es O-cicloalquilo de C3-C8, el cual está sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, y j RJ es hidrógeno, arilo de C.-Cm, cicloalquilo de C_- Cñ, O-cicloalquilo de C3-Cß u 0-ar?lo de C(_-C?o el cual está sin sustituir o mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4 o halógeno, es O-alquilo de C?-C6 el cual es mono- o polisustituido por flúor, es SO--NH-alquilo de Ci-Ce, sin sustituir o sustituido por N (alquilo de C?-C6)2. es S02-NH- (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo) , S0-NH-cicloalquilo de C3-C8) , mono- o polisustituido por alquilo de C1-C4, es S02-N(alquilo de C?-C6.2 o CO-N(alquilo de C?-C6)2 y N (alquilo de C?-C6)2 es también piperidino, morfolino o piperazino, el cual puede estar sin sustituir o sustituido por alquilo de C1-C4.
- 6. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la cual R1 es metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo y R2 es hidrógeno, trifluorometoxi, trifluorobutoxi, 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi, fenoxi, fenilo, 2-dietilaminoetiloxi o 3-metilfenoximetilo, y R3 es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, 4-clorofenoxi, ciciohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo, 3, 3, 5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il-aminosulfonilo, 2- (diisopropilaminoetil) aminosulfonilo, 4- -._. _ .£.*>_ fc __ i metilpiperazm-1-il-sulfonilo, 3, 3-dimetilpiper?dmocarbon?lo o 3, 5-diclorofenox? .
- 7. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera 5 de las reivindicaciones 1 a 6 en la cual R1 es metilo, etilo, butilo, isopropilo o bencilo y R2 es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5- tetrametilciclohexiloxi, benciloxi o fenoxi y R° es hidrógeno, trifluorometoxi, 3,3,5,5- 10 tetrametilciclohexiloxi, fenoxi, ciciohexilo, fenilo, morfolinosulfonilo o 3, 3, 5-trimetilciclohexilaminosulfonilo.
- 8. Un proceso para preparar la 3-fenil-5-alcoxi- 1, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la 15 cual comprende haciendo reaccionar hidrazinas de la fórmula 2 con esteres clorofórmicos de la fórmula 3 u otros derivados de _ _i.__¿ j-. _ ..;&_<«__-._. -.-:_-»-__ .. ß £ _t . . . _ . •_ _ ._ éster de ácido carbónico reactivos, en los cuales R1, R" y R son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para dar los compuestos de la fórmula _4 en la cual se acilan con fosgeno, carbonildiimidazol o difósgeno y ciclizan para dar los compuestos de la fórmula _1.
- 9. La 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene un efecto inhibidor en la hormona sensible lipasa HSL.
- 10. Un medicamento, que comprende una 3-fenil-5-alcoxi-1, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula _1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
- 11. El uso de la 3-fenil-5-alcoxi-l, 3, 4-oxdiazol-2-ona sustituida de la fórmula 1 como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un terapéutico. E^__fc,__*_ A. ___>______&& _.l_f..»*_3______>_- _.__& .
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