[go: up one dir, main page]

RU2158138C2 - Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии - Google Patents

Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2158138C2
RU2158138C2 RU97116843/14A RU97116843A RU2158138C2 RU 2158138 C2 RU2158138 C2 RU 2158138C2 RU 97116843/14 A RU97116843/14 A RU 97116843/14A RU 97116843 A RU97116843 A RU 97116843A RU 2158138 C2 RU2158138 C2 RU 2158138C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
granules
dosage form
proton pump
pump inhibitor
Prior art date
Application number
RU97116843/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97116843A (ru
Inventor
Депюи Элен
Йохан Лундберг Пер
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2158138(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU97116843A publication Critical patent/RU97116843A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2158138C2 publication Critical patent/RU2158138C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для перорального приема, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько средств нестероидной противовоспалительной терапии в виде дозированного препарата, в котором ингибитор протонного насоса защищен энтеросолюбильным покрытием, к средству нестероидной противовоспалительной терапии, к способу получения дозированной лекарственной формы и к способу лечения побочных эффектов, возникающих в желудочно-кишечном тракте вследствие лечения средствами нестероидной противовоспалительной терапии. Дозированный препарат имеет форму таблетки с энтеросолюбильным покрытием, капсулы или таблетированной лекарственной формы со сложной структурой. Лекарственные формы со сложной структурой являются наиболее предпочтительными. Новый дозированный препарат особенно полезен для лечения побочных эффектов, возникающих в желудочно-кишечном тракте вследствие лечения средствами нестероидной противовоспалительной терапии. 6 с. и 22 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам для перорального приема, предназначенным для профилактики и лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом средств нестероидной противовоспалительной терапии - СНПТ (NSAID). Препараты по настоящему изобретению содержат кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в сочетании с одним или несколькими средствами нестероидной противовоспалительной терапии в виде новой дозированной лекарственной формы, в частности таблетированной лекарственной формы.
Предпосылки изобретения
Средства нестероидной противовоспалительной терапии (СНПТ), в частности ацетилсалициловая кислота, являются наиболее часто прописываемыми и принимаемыми лекарственными препаратами в мире. Несмотря на лечебные достоинства СНПТ, их применение часто приходится ограничивать из-за большой вероятности возникновения побочных эффектов, главным образом, нарушений в верхнем отделе желудочно- кишечного тракта, таких как пептические язвы и расстройство пищеварения.
Вероятность образования язвы желудка во время лечения СНПТ увеличилась в 40-50 раз, а вероятность образования язвы двенадцатиперстной кишки увеличилась в 8-10 раз (McCarty DM. Gastroenterology 1989; 96:662). Вероятность возникновения осложнений, вызванных язвой, таких как кровотечение и перфорация язвы желудка, увеличилась в 1,5-5 раз (Hawkey C. BMJ 1990; 300:278). Кроме того, симптомы расстройства пищеварения наблюдаются у 30-60% субъектов, проходящих курс лечения СНПТ (Larkai EN. AmJGas 1987; 82:1153).
По свидетельству службы здравоохранения, в Великобритании на СНПТ приходится 25% случаев вредных реакций, вызываемых лекарственными средствами, а в США этот показатель равен 21%. Поэтому необходимы методы лечения, позволяющие избежать побочных эффектов, возникающих в желудочно-кишечном тракте под действием СНПТ.
Попытки изменить структуру СНПТ с тем, чтобы устранить такие побочные эффекты, все еще остаются безуспешными. Наиболее эффективным решением проблемы лечения и профилактики заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вызываемых СНПТ, таких как язвы и расстройство пищеварения у субъектов, нуждающихся в постоянном лечении СНПТ, является прием СНПТ в сочетании с проти- воязвенными лекарственными средствами, рекомендованными для лечения и/или профилактики побочных эффектов, вызываемых СНПТ в желудочно-кишечном тракте, таким как аналоги простагландина, антагонисты H2-рецепторов или ингибиторы протонного насоса.
Факторами риска, способствующими возникновению побочных эффектов в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта под действием СНПТ, являются, например, преклонный возраст, имевшаяся раньше пептическая язва и/или кровотечение, высокие дозы СНПТ, одновременное лечение стероидами и антикоагулянтами. Это значит, например, что ослабленные и престарелые субъекты, страдающие таким серьезным осложнением, как кровотечение или перфорация, должны пройти профилактический курс лечения в связи с приемом СНПТ.
Средства нестероидной противовоспалительной терапии используют главным образом для лечения хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, которыми чаще всего страдают старые люди. Подобный режим лечения особенно важен для престарелых и ослабленных субъектов, у которых особенно велика вероятность возникновения опасных для жизни осложнений, связанных с лечением СНПТ, таких как кровотечение или перфорация. Известно, что 50% всех смертей от пептической язвы приходится на субъекты, принимающие СНПТ, и 68% этих субъектов являются людьми старше 75 лет (Catford: Health Trends 1986; 18:38). Это подтверждено другим исследованием, которое позволяет сделать вывод о том, что СНПТ вызывает прежде всего смерть людей старше 75 лет (Guess. J Clin Epidemiol 1988; 41:35). Важность подобного режима лечения далее подтверждается открытием того, что у большинства пептических язв, вызываемых приемом СНПТ, отсутствуют какие-либо симптомы до самого момента их возникновения.
Установлено, что омепразол, являющийся известным ингибитором протонного насоса, способен предотвратить эрозию желудка и двенадцатиперстной кишки у здоровых добровольцев во время лечения ацетилсалициловой кислотой. Клинические исследования показали, что омепразол позволяет излечивать язвы желудка и двенадцатиперстной кишки как у субъектов, постоянно принимающих СНПТ, так и у субъектов, не принимающих этот препарат (Walan A. N Engl J Med 1989; 320: 69). Эти результаты стали основой для пересмотра рекомендаций относительно прописываемых доз омепразола для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки во время приема СНПТ, одобренных службами здравоохранения в Великобритании и Швеции.
Недавно проведенные исследования подтверждают, что омепразол значительно снижает вероятность образования язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, а также расстройства пищеварения у субъектов, постоянно принимающих СНПТ.
В европейском патенте N 0426479 описываются таблетированные композиции, содержащие СНПТ, такой как ибупрофен, и средство, ингибирующее образование кислоты в желудке, такое как циметидин и т.д. В этих композициях не предусмотрена защита активного вещества, если ингибитором кислоты в желудке является кислоточувствительное соединение, такое как ингибитор протонного насоса.
В предлагаемых схемах лечения с использованием СНПТ и кислоточувствительного ингибитора протонного насоса разные активные вещества вводят отдельно. Хорошо известно, что соблюдение больным режима и схемы лечения является основным фактором достижения хорошего результата в процессе консервативного лечения. Поэтому прием двух или большего количества разных таблеток создает определенные неудобства для нуждающегося субъекта и не позволяет получить наиболее оптимальные результаты. Настоящим изобретением предусматриваются новые лекарственные препараты для перорального приема, содержащие два или больше разных активных веществ в виде одной дозированной лекарственной формы, предпочтительно таблетки.
Некоторые противоязвенные препараты, такие как ингибиторы протонного насоса, подвержены разрушению и трансформации в кислых и нейтральных средах, как указывалось выше. С точки зрения стабильности очевидно, что одно из активных веществ, которым является ингибитор протонного насоса, должно быть защищено от соприкосновения с кислым желудочным соком при помощи энтеросолюбильного покрытия. Описаны разные препараты с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ингибиторы протонного насоса (см., например, заявку на патент США N 4786505 (AB Hassle)).
Сложно получить дозированную лекарственную форму, содержащую достаточно большое количество активного вещества. Объединение в одном препарате активных веществ с разными физическими свойствами создает дополнительные проблемы. При изготовлении лекарственных форм в виде таблеток со сложной структурой особые проблемы возникают тогда, когда гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие кислоточувствительный ингибитор протонного насоса, прессуют в таблетки. Если энтеросолюбильное покрытие не выдерживает давления, создаваемого в процессе прессования гранул в таблетки, то чувствительное активное вещество разрушается в результате соприкосновения с кислым желудочным соком, то есть кислотостойкость энтеросолюбильного слоя гранул оказывается недостаточной после прессования таблетки.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к дозированным лекарственным формам для перорального приема, т.е. к таблетированным лекарственным формам со сложной структурой, таблеткам с энтеросолюбильным покрытием, многослойным таблеткам или капсулам, заполненным несколькими фармацевтически активными веществами. Активными соединениями предпочтительно являются кислоточувствительный ингибитор протонного насоса и одно или несколько средств нестероидной противовоспалительной терапии, при этом, по крайней мере, ингибитор протонного насоса защищен энтеросолюбильным покрытием. Эти новые лекарственные формы упрощают схему лекарственного лечения и облегчают соблюдение больным режима и схемы лечения.
Описание фигур
Фиг. 1 изображает поперечное сечение таблетированной лекарственной формы со сложной структурой, содержащей кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде гранул (1) с энтеросолюбильным покрытием в смеси с быстро распадающимся гранулированным веществом, содержащим СНПТ (2). На таблетку нанесено пленочное покрытие (13).
Фиг. 2 - поперечное сечение таблетированной лекарственной формы со сложной структурой, содержащей кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде гранул (1) с энтеросолюбильным покрытием и СНПТ в виде циклодекстринового комплекса (3) в быстро распадающемся гранулированном веществе (4). На таблетку нанесено пленочное покрытие (13).
Фиг. 3 - поперечное сечение таблетки с двумя разными слоями, из которых один слой содержит кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде гранул (1) с энтеросолюбильным покрытием в смеси с эксципиентами (5), а другой слой содержит СНПТ (6) в гелеобразующей матрице с пролонгированным действием. Разные слои отделены друг от друга разделительным слоем (12), и на таблетку нанесено пленочное покрытие (13).
Фиг. 4 - поперечное сечение таблетированной лекарственной формы со сложной структурой, содержащей кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде гранул (1)с энтеросолюбильным покрытием и СНПТ в виде гранул (7) с энтеросолюбильным покрытием в смеси с эксципиентами (5). На таблетку нанесено пленочное покрытие (13).
Фиг. 5 - поперечное сечение таблетки с энтеросолюбильным покрытием, содержащей кислоточувствительный ингибитор (8) протонного насоса в смеси с одним или несколькими СНПТ (9) и эксципиентами (5). На таблетку нанесено энтеросолюбильное покрытие (11), а между сердцевиной таблетки и энтеросолюбильным слоем расположен разделительный слой (10).
Фиг. 6 - таблетку, сердцевина которой состоит из кислоточувствительного ингибитора протонного насоса в виде гранул (1) с энтеросолюбильным покрытием в смеси с быстро распадающимся гранулированным веществом (4) и покрыта слоем СНПТ и гранулированного вещества (2). На таблетку нанесено пигментированное пленочное покрытие (13).
Подробное описание изобретения
Целью данного изобретения является создание таблетированной лекарственной формы со сложной структурой для перорального приема, содержащей противоязвенное средство, предпочтительно кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде отдельных структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием, спрессованное в таблетку с одним или несколькими СНПТ и эксципиентами. Энтеросолюбильное покрытие, защищающее отдельные структурные единицы кислоточувствительного ингибитора протонного насоса, обладает такими свойствами, что прессование указанных структурных единиц в таблетку не оказывает существенного влияния на кислотостойкость отдельных структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, таблетированная лекарственная форма со сложной структурой обеспечивает хорошую стабильность активных веществ во время длительного хранения.
Альтернативно полученная таблетка состоит из разных слоев, из которых один слой содержит кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде спрессованных структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием, а другой слой содержит одно или несколько СНПТ.
Новая дозированная лекарственная форма предпочтительно представляет собой таблетированную лекарственную форму со сложной структурой, содержащую структурные единицы кислоточувствительного вещества с энтеросолюбильным покрытием и другое гранулированное активное вещество (или несколько активных веществ), образующее остальную часть прессованной таблетка, как показано на фиг. 1.
Альтернативно разные активные вещества могут быть смешаны друг с другом и спрессованы в обычную таблетку с энтеросолюбильным покрытием, см. фиг. 5, либо оба активные вещества имеют форму гранул с энтеросолюбильным покрытием, спрессованных в таблетированную форму со сложной структурой вместе с предпочтительно быстро распадающимися гранулами инертных эксципиентов, как показано на фиг. 4.
Другими возможными вариантами являются описанные в примерах лекарственные формы со сложной структурой, которые содержат ингибитор протонного насоса в виде отдельных структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием и СНПТ в виде а) комплекса с целью достижения лучшей биологической доступности, см. фиг. 2, или b) гелеобразующей матрицы, позволяющей получить препарат с пролонгированным высвобождением СНПТ, см. фиг. 3. Другим вариантом является лекарственная форма со сложной структурой, содержащая ингибитор протонного насоса в виде отдельных структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием, спрессованных в таблетку, на которую нанесен распылением отдельный слой СНПТ. Эту таблетку покрывают пигментированным пленочным покрытием для защиты СНПТ, см. фиг. 6, так как некоторые СНПТ являются светочувствительными и требуют нанесения светозащитного покрытия.
В соответствии с другим вариантом разные активные вещества смешивают в сухом состоянии и заполняют ими капсулу. В последнем препарате кислоточувствительный ингибитор протонного насоса имеет форму структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием, а СНПТ имеет форму гранул или альтернативно форму структурных единиц с измененным режимом высвобождения, таких как структурные единицы с энтеросолюбильным покрытием или структурные единицы с покрытием, обеспечивающим регулируемое высвобождение.
СНПТ можно получить в виде препаратов с немедленным действием, отсроченным или пролонгированным действием. Альтернативно из составляющих компонентов может быть получен растворимый шипучий препарат. Кроме того, поскольку некоторые СНПТ являются светочувствительными веществами, препарат предпочтительно защищают пигментированным пленочным покрытием, как показано на фиг. 6, или посредством включения пигмента в одно из покрытий, наносимых на таблетированную лекарственную форму.
Другой целью данного изобретения является создание делимой лекарственной формы, такой как делимые таблетки.
Еще одной целью данного изобретения является создание таблетированной лекарственной формы со сложной структурой, которая является делимой и простой в обращении. Некоторые таблетированные лекарственные формы со сложной структурой можно диспергировать в слегка кислой водной жидкости и давать субъектам с нарушениями глотания и маленьким детям. Такую суспензию диспергированных структурных единиц гранул соответствующего размера можно использовать для перорального введения, а также для кормления через назогастральный зонд.
Ниже описываются другие активные компоненты, используемые в лекарственных формах по настоящему изобретению.
Активные вещества
Противоязвенным средством предпочтительно является кислоточувствительный ингибитор протонного насоса. Такими ингибиторами протонного насоса являются, например, соединения общей формулы I:
Figure 00000001

в которой
Het1 обозначает
Figure 00000002
или
Figure 00000003

Het2 обозначает
Figure 00000004
или
Figure 00000005
или
Figure 00000006

X=
Figure 00000007
или
Figure 00000008

где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, необязательно можно заменить атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 имеют одинаковые или разные значения, и их выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкокси, необязательно замещенный фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галоген, фенил и фенилалкокси;
R4 и R5 имеют одинаковые или разные значения, и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси;
R6-R9 имеют одинаковые или разные значения, их выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкокси, галоген, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, оксазолил, трифторалкил, либо смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть далее замещены;
R10 является водородом или образует алкиленовую цепь вместе с R3; и
R11 и R12 имеют одинаковые или разные значения, и их выбирают из группы, включающей водород, галоген или алкил, алкильные группы, алкоксильные группы и их части, они могут быть разветвленными или прямыми C1-C9 цепями либо могут обозначать циклические алкильные группы, такие как циклоалкилалкил.
Примерами ингибиторов протонного насоса формулы I являются:
Figure 00000009

Figure 00000010
Ланзопразол
Figure 00000011
Пантопразол
Figure 00000012
Парипразол
Figure 00000013
Леминопразол
Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019
Омепразол
Figure 00000020

Кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса, входящие в состав лекарственных форм по данному изобретению, можно использовать в нейтральной форме или в форме соли щелочного металла, такой как, например, соли Mg2+, Ca2+, Na+, К+ или Li+, предпочтительно соли Mg2+. Кроме того, приведенные выше соединения можно использовать, при желании, в виде рацемической смеси, в виде чистого энантионера или солей щелочных металлов отдельных энантиомеров.
Пригодные ингибиторы протонного насоса рассматриваются, например, в заявках на европейский патент EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287, в заявке Великобритании N 2163747 и заявках WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, а другие особенно пригодные соединения описываются в заявках WO 95/01977 и WO 94/27988.
В дозированных лекарственных формах по настоящему изобретению можно использовать целый ряд СНПТ в сочетании с пригодным ингибитором протонного насоса и необязательно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие СНПТ включают, например, производные пропионовой кислоты, оксикамы, производные уксусной кислоты и ацетамида, производные салициловой кислоты и производные пиразолидина.
Кроме того, препарат по настоящему изобретению может содержать другие средства нестероидной противовоспалительной терапии, например, СНПТ, избирательные в отношении циклооксигеназы 2 и NO-высвобождающие СНПТ (de Soldato P, NO-releasing NSAD:s, A new class of safer antiinflammatory analgesic and anti-pyrretic agents; The IV International meeting on side-effects of antiifinflammatory drugs 7-9, 1995).
В следующих примерах приведены некоторые пригодные СНПТ: ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, пироксикам, теноксикам, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, сулиндак, дифлунизал, тиапрофеновая кислота, производные подофиллотоксина, ацеметацин, ацеклофенак, дроксикам, оксапрозин, флоктафенин, фенилбутазон, проглуметацин, флурбипрофен, толметин и фенбуфен.
Активные СНПТ можно использовать в стандартной форме или в виде солей, гидратов, сложных эфиров и т.д. Можно использовать комбинацию из двух или большего количества вышеуказанных лекарственных средств. Предпочтительными СНПТ для новой дозированной лекарственной формы являются диклофенак, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
Предпочтительную таблетированную лекарственную форму со сложной структурой, содержащую ингибитор протонного насоса (в виде рацемата, соли щелочного металла или одного из его отдельных энантиомеров) и один или несколько СНПТ, можно охарактеризовать следующим образом. Отдельные структурные единицы с энтеросолюбильным покрытием (маленькие шарики, гранулы или пилюли), содержащие ингибитор протонного насоса и необязательно щелочной реагент, смешивают с СНПТ и обычными эксципиентами для таблеток. СНПТ и эксципиенты для таблеток предпочтительно имеют форму гранулированного вещества. Сухую смесь, состоящую из структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием, гранул СНПТ и необязательно эксципиентов, прессуют с получением таблетированных лекарственных форм со сложной структурой. Выражение "отдельные структурные единицы" означает маленькие шарики, гранулы или пилюли, которые далее определяются как гранулы кислоточувствительного ингибитора протонного насоса.
Процесс прессования (уплотнения) с целью получения таблетированной лекарственной формы со сложной структурой не должен существенно влиять на кислотостойкость гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих кислоточувствительный ингибитор протонного насоса. Другими словами, механические свойства, как пластичность и твердость, а также толщина энтеросолюбильного покрытия должны отвечать требованиям, предъявляемым фармакоцеей США к изделиям с энтеросолюбильным покрытием, в соответствии с которыми кислотостойкость не должна уменьшаться более чем на 10% во время прессования гранул в таблетки.
Кислотостойкость определяется количеством ингибитора протонного насоса в таблетках или гранулах после воздействия на них искусственным желудочным соком по определению фармакопеи США или 0,1 М раствором HCl (водный раствор) по сравнению соответственно с не подвергнутыми воздействию таблетками и гранулами. Испытание выполняют следующим образом. Отдельные таблетки или гранулы погружают в искусственный желудочный сок при температуре 37oC. Таблетки быстро распадаются и высвобождают гранулы с энтеросолюбильным покрытием в эту среду. Через два часа гранулы с энтеросолюбильным покрытием удаляют и анализируют на содержание ингибитора протонного насоса при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения.
Далее описываются другие характерные компоненты, используемые в дозированных лекарственных формах по настоящему изобретению.
Вещество сердцевины - для гранул и структурных единиц с энтеросолюбильным покрытием
Вещество сердцевины для отдельных гранул с энтеросолюбильным покрытием можно получить различными способами. В качестве вещества сердцевины, подвергаемого дальнейшей обработке, можно использовать затравочные кристаллы, на которые нанесен ингибитор протонного насоса необязательно в смеси со щелочными веществами.
Затравочные кристаллы, на которые наносят ингибитор протонного насоса, могут быть не растворимыми в воде кристаллами, представляющими собой разные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы, используемые отдельно или в виде смесей, либо они могут быть водорастворимыми кристаллами, представляющими собой разные неорганические соли, сахара, совершенные кристаллы и другие материалы, используемые отдельно или в виде смесей. Кроме того, затравочные кристаллы могут содержать ингибитор протонного насоса в виде кристаллов, агломератов, спрессованных веществ и т.д. Размер указанных кристаллов не имеет существенного значения для настоящего изобретения и может изменяться от примерно 0,1 до 2 мм. Кристаллы, покрытые ингибитором протонного насоса, получают путем нанесения покрытия из порошка или раствора/суспензии, например, при помощи оборудования для нанесения покрытия распылением.
Прежде чем нанести ингибитор протонного насоса на кристаллы, его, при желании, смешивают с другими компонентами. Такими компонентами могут быть связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтеграторы, щелочные добавки или тому подобные и/или фармацевтически приемлемые ингредиенты, используемые отдельно или в виде смесей. Связующими веществами являются, например, такие полимеры, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или сахара, крахмалы или другие фармацевтически приемлемые вещества, обладающие когезионными свойствами. Пригодными поверхностно-активными веществами являются фармацевтически приемлемые неионные или ионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, лаурилсульфат натрия.
Альтернативно вещество сердцевины можно получить из ингибитора протонного насоса, смешанного со щелочными веществами, а затем с приемлемыми компонентами. Указанное вещество сердцевины можно получить путем экструзии и сферообразования, комкования или прессования при помощи известного технологического оборудования. Вещество сердцевины получают в размере от около 0,1 до 4 мм, предпочтительно от 0,1 до 2 мм. На полученное вещество сердцевины можно далее нанести дополнительные ингредиенты, содержащие ингибитор протонного насоса, и/или использовать для дальнейшей обработки.
Ингибитор протонного насоса смешивают с фармацевтическими компонентами, чтобы получить необходимые для обращения и обработки свойства и требуемую концентрацию вещества в конечном препарате. Можно использовать такие фармацевтические компоненты, как наполнители, связующие вещества, смазки, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки.
Кроме того, ингибитор протонного насоса может быть смешан со щелочным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами). Такими веществами являются, но не ограничиваются ими, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других приемлемых слабых неорганических или органических кислот; копреципитат гидроксида алюминия и бикарбоната натрия; вещества, обычно используемые в антацидных препаратах, такие как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксид магния и композиционные вещества, такие как Al2O3 • 6MgO • CO2 • 12H2O, (Mg6Al2(OH)16 CO3 • 4H2O), MgO • Al2O3 • 2SiO2 • nH2O или аналогичные соединения; органические pH-буферные вещества, такие как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные фармацевтически приемлемые pH-буферные вещества.
Альтернативно вышеуказанное вещество сердцевины можно получить методом сушки или замораживания распылением.
Энтеросолюбильное покрытие
Прежде чем нанести энтеросолюбильное покрытие на вещество сердцевины в виде отдельных гранул, эти гранулы можно покрыть одним или несколькими разделительными слоями, состоящими из фармацевтических эксципиентов, необязательно содержащих щелочные соединения, такие как pH-буферные соединения. Такой разделительный слой отделяет вещество сердцевины от наружных слоев, представляющих собой энтеросолюбильные покрытия. Разделительный слой, защищающий вещество сердцевины из ингибитора протонного насоса, должен быть водорастворимым или быстро распадающимся в воде.
Один или несколько разделительных слоев можно нанести на вещество сердцевины при помощи методов нанесения покрытий или пленок с применением соответствующего оборудования, такого как устройство для нанесения покрытий, гранулятор для нанесения покрытий или аппарат с псевдоожиженным слоем, в котором для нанесения покрытий используют воду и/или органические растворители. В качестве возможного варианта один или несколько разделительных слоев можно нанести на вещество сердцевины при помощи метода нанесения покрытия из порошкового материала. Для разделительных слоев используют фармацевтически приемлемые соединения, такие как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, водорастворимые соли полимеров для энтеросолюбильных покрытий и тому подобные, применяемые отдельно или в виде смесей. В разделительный слой могут быть включены такие добавки, как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, вещества, препятствующие слипанию, и антистатики, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки.
Необязательный разделительный слой, наносимый на вещество сердцевины, может иметь различную толщину. Максимальная толщина разделительного слоя обычно ограничивается лишь условиями технологического процесса. Разделительный слой может служить в качестве барьера диффузии и быть pH-буферной зоной. pH-Буферные свойства разделительного слоя можно далее усилить введением в него веществ, выбираемых из группы соединений, обычно используемых в антацидных препаратах, таких как, например, оксид, гидроксид или карбонат магния, гидроксид, карбонат или силикат алюминия или кальция; композиционные соединения алюминия и магния, такие как, например, Al2O3 • 6MgO • CO2 • 12H2O, (Mg6Al2 (OH)16CO3 • 4H2O), Mg•Al2O3 • 2SiO2•nH2O, копреципитат гидроксида алюминия и бикарбоната натрия или подобные соединения; либо другие фармацевтически приемлемые pH-буферные соединения, такие как, например, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной, угольной, лимонной кислот или других приемлемых слабых неорганических или органических кислот; или приемлемые органические основания, в том числе основные аминокислоты и их соли. Можно добавить тальк или другие соединения, чтобы увеличить толщину слоя и, таким образом, сделать более прочным барьер диффузии. Необязательный разделительный слой не имеет существенного значения для данного изобретения. Однако разделительный слой может улучшить химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства новой таблетированной лекарственной формы со сложной структурой.
Альтернативно разделительный слой можно получить на месте в результате взаимодействия энтеросолюбильного полимерного покрытия, нанесенного на вещество сердцевины, со щелочным реагентом в веществе сердцевины. Полученный таким образом разделительный слой представляет собой водорастворимую соль, образовавшуюся в результате взаимодействия полимеpa, входящего в состав энтеросолюбильного покрытия, со щелочным реагентом, находящимся в месте образования соли.
На вещество сердцевины или на вещество сердцевины с разделительным слоем наносят одно или несколько энтеросолюбильных покрытий при помощи пригодного метода нанесения покрытия. Вещество энтеросолюбильного покрытия может быть диспергировано или растворено в воде или в приемлемых органических растворителях. В качестве одного или нескольких полимеров для энтеросолюбильного покрытия, применяемых отдельно или в сочетании, можно использовать следующие вещества, например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловых кислот, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, ацетотримеллитата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака и других приемлемых полимеров для энтеросолюбильного покрытия.
Энтеросолюбильные покрытия могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы, используемые для получения требуемых механических свойств, таких как пластичность и твердость энтеросолюбильных покрытий. Такими пластификаторами являются, но не ограничиваются ими, например, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.
Количество пластификатора должно быть оптимальным для каждой структурной формулы энтеросолюбильного покрытия в зависимости от выбранного полимера для энтеросолюбильного покрытия, выбранного пластификатора и используемого количества указанного полимера, с тем чтобы механические свойства, т.е. пластичность и твердость энтеросолюбильного покрытия, например, выраженные в виде твердости по Виккерсу, можно было отрегулировать с таким расчетом, чтобы кислотостойкость гранул с энтеросолюбильным покрытием существенно не ухудшалась во время прессования гранул в таблетки. Количество пластификатора обычно составляет более 10 вес. % от количества полимера для энтеросолюбильного покрытия, предпочтительно это количество равно 15-50% и более предпочтительно 20-50%. Энтеросолюбильное покрытие может также содержать такие добавки, как диспергаторы, красители, пигменты, полимеры, например, поли(этилакрилат, метилметакрилат), вещества, препятствующие слипанию, и противовспениватели. Для увеличения толщины пленки и уменьшения диффузии кислого желудочного сока в кислоточувствительное вещество могут быть добавлены другие соединения. Чтобы защитить кислоточувствительное вещество, в частности, ингибитор протонного насоса, и получить приемлемую кислотостойкость лекарственной формы по данному изобретению, толщина энтеросолюбильного покрытия должна быть равна, по крайней мере, около 10 мкм, предпочтительно более 20 мкм. Максимальная толщина нанесенного энтеросолюбильного покрытия обычно ограничивается лишь условиями технологического процесса и требуемым профилем растворения.
Энтеросолюбильное покрытие можно также использовать для нанесения слоя СНПТ. Альтернативно энтеросолюбильное покрытие, описанное выше, можно также использовать в качестве энтеросолюбильного покрытия для обычных таблеток, содержащих композицию из ингибитора протонного насоса и одного или нескольких СНПТ, причем сердцевина таблетки может быть также покрыта одним из вышеописанных разделительных слоев, который позволяет отделить сердцевину таблетки от энтеросолюбильного покрытия.
Защитное покрытие
На гранулы с энтеросолюбильным покрытием можно дополнительно нанести одно или несколько защитных покрытий. Защитное покрытие должно быть водорастворимым или быстро распадающимся в воде. Защитное покрытие может быть нанесено на гранулы с энтеросолюбильным покрытием при помощи методов нанесения покрытий или пленок на соответствующем оборудовании, таком как устройство для нанесения покрытий, гранулятор для нанесения покрытий или аппарат с псевдоожиженным слоем, в котором для нанесения покрытий или пленок используют воду и/или органические растворители. Вещества для защитных покрытий выбирают из фармацевтически приемлемых соединений, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые отдельно или в виде смесей. Защитное покрытие может также содержать такие добавки, как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, вещества, препятствующие слипанию, антистатики, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки. Указанное защитное покрытие может далее препятствовать возможной агломерации гранул с энтеросолюбильным покрытием, оно может защищать энтеросолюбильное покрытие от растрескивания во время прессования и улучшать процесс таблетирования. Максимальная толщина нанесенного защитного покрытия обычно ограничивается лишь условиями технологического процесса и требуемым профилем растворения. Защитное покрытие можно также использовать в качестве пленочного покрытия таблетки.
Получение средства нестероидной противовоспалительной терапии (СНПТ)
Активное вещество, представляющее собой одно или несколько средств нестероидной противовоспалительной терапии (СНПТ), смешивают в сухом состоянии с инертными эксципиентами, при этом один или несколько наполнителей возможно являются дезинтегратором. Полученную смесь смачивают гранулирующей жидкостью и перемешивают. Мокрую массу сушат предпочтительно до потери при сушке менее 3 вес.%.
После этого сухую массу измельчают с получением гранул требуемого размера, в частности, менее 4 мм и предпочтительно менее 1 мм. Приемлемыми инертными эксципиентами для гранулированного СНПТ являются, например, гликолят натриевого крахмала, кукурузный крахмал, сшитый поливинилпирролидон, низкомолекулярная замещенная гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит и безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil®) и тому подобные. Сухую смесь, содержащую СНПТ, смешивают с приемлемой гранулирующей жидкостью, которая может содержать, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу и необязательно смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, растворенный в дистиллированной воде, приемлемом спирте или их смеси.
В некоторых случаях можно прибегнуть к механической обработке, чтобы получить комплекс между СНПТ и комплексным пенообразователем, таким как бета- гидроксипропилциклодекстрин, подобным тому, который описывается в приводимом ниже примере 3. Известно, что циклодекстриновые комплексы СНПТ увеличивают биологическую доступность СНПТ, см., например. Drug Dev. Ind. Pharm. 19(7), 843-852, (1993).
Кроме того, СНПТ может быть смешан во время грануляции с гелеобразователем, таким как гидрофильный полимер. Приемлемыми гелеобразующими гидрофильными полимерами являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиоксиэтилен (полиэтиленгликоль), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и ксантан. Гранулы могут также содержать буферные вещества. См., например, приводимый ниже пример 4. Некоторые СНПТ вызывают раздражение слизистой оболочки желудка, поэтому на них лучше наносить защитное энтеросолюбильное покрытие и получать в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием.
Таблетки со сложной структурой
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ингибитор протонного насоса, смешивают с гранулами, содержащими СНПТ, и эксципиентами для таблеток. Из этой смеси прессуют таблетированную лекарственную форму со сложной структурой. На прессованную таблетку можно нанести пленочное покрытие, чтобы сделать поверхность таблетки гладкой и увеличить ее стабильность во время упаковки и транспортировки. Такое пленочное покрытие таблетки может далее содержать такие добавки, как вещества, препятствующие слипанию, красители и пигменты или другие добавки, придающие таблетке привлекательный внешний вид и защищающие от света светочувствительные компоненты.
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие защитное покрытие или без него, и гранулы СНПТ смешивают с такими эксципиентами для таблетки, как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы, смазки и другие фармацевтически приемлемые добавки, и прессуют в таблетки. Приемлемыми смазками в процессе таблетирования являются, например, стеарилфумарат натрия, стеарат магния и тальк.
Альтернативно СНПТ можно смешивать в сухом состоянии с гранулами с энтеросолюбильным покрытием, содержащими ингибитор протонного насоса, возможно вместе с инертными эксципиентами, и прессовать в таблетки (прямое прессование), либо из разных активных веществ можно сформировать отдельные слои, причем СНПТ может входить в состав слоя с регулируемым высвобождением.
Кроме того, как СНПТ, так и ингибитор протонного насоса в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием можно смешивать с инертными эксципиентами и прессовать в таблетку. На прессованную таблетку можно нанести пленочное покрытие, чтобы придать ей привлекательный вид.
В качестве другого возможного варианта на таблетированную лекарственную форму со сложной структурой, содержащую ингибитор протонного насоса, можно нанести покрытие распылением из суспензии или раствора, содержащего СНПТ. На полученную таблетку затем наносят пигментированное пленочное покрытие.
Доля гранул с энтеросолюбильным покрытием составляет менее 75 вес.% от общей массы таблетки, предпочтительно менее 60%. Увеличивая в лекарственной форме со сложной структурой количество гранул, содержащих СНПТ, в ней можно уменьшить долю гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса. Выбирая для препарата по настоящему изобретению маленькие гранулы с энтеросолюбильным покрытием, можно увеличить количество гранул в каждой таблетке, что, в свою очередь, позволяет делить таблетку с сохранением точности дозирования.
Таким образом, предпочтительная таблетка со сложной структурой состоит из гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих одно активное вещество в виде кислоточувствительного ингибитора протонного насоса, необязательно в смеси с одним или несколькими щелочными реагентами, которые спрессованы в таблетку вместе с гранулами, содержащими СНПТ, и необязательно эксципиентами для таблеток. К ингибитору протонного насоса необязательно добавлять щелочной реагент, но такое вещество может еще больше увеличить стабильность ингибитора протонного насоса, к тому же некоторые щелочные реагенты могут взаимодействовать на месте с веществом энтеросолюбильного покрытия, образуя разделительный слой. Энтеросолюбильное покрытие препятствует растворению гранул лекарственной формы в кислых средах, но позволяет им распадаться/растворяться в почти нейтральных и щелочных средах, таких как, например, жидкости, присутствующие в проксимальном отделе тонкой кишки, где желательно растворение ингибитора протонного насоса. СНПТ может высвобождаться в желудке. На гранулы с энтеросолюбильным покрытием может быть далее нанесено защитное покрытие, прежде чем они будут спрессованы в таблетку, при этом они могут иметь один или несколько разделительных слоев между веществом сердцевины и энтеросолюбильным покрытием.
Способ получения
Дополнительным объектом данного изобретения является способ получения лекарственной формы. После получения гранул методом распыления ингибитора протонного насоса на затравочные кристаллы либо путем экструзии и сферообразования или грануляции, например, путем ротационной грануляции однородных гранул, на эти гранулы сначала необязательно наносят разделительный слой, а затем энтеросолюбильное покрытие либо разделительный слой формируют на месте в результате взаимодействия между щелочным веществом сердцевины и веществом энтеросолюбильного покрытия. Покрытие наносят так, как описано выше, и в приводимых далее примерах. Способ получения гранул, содержащих СНПТ, и гранул СНПТ с энтеросолюбильным покрытием также описан выше и в примерах. Методы получения фармацевтических препаратов предпочтительно должны полностью осуществляться на водной основе.
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие защитное покрытие или без него, смешивают с предварительно полученными гранулами СНПТ, эксципиентами и другими фармацевтически приемлемыми добавками и прессуют в таблетки. Альтернативно разные активные вещества в виде порошков можно смешивать в сухом состоянии до однородного состояния с эксципиентами для таблеток, смачивать и прессовать в обычные таблетки до нанесения необязательного разделительного слоя и энтеросолюбильного покрытия. СНПТ можно также ввести в покрытие, наносимое на лекарственную форму со сложной структурой, содержащую ингибитор протонного насоса, либо СНПТ и ингибитор протонного насоса в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием смешивают с инертными эксципиентами для таблеток и прессуют в таблетированную лекарственную форму со сложной структурой.
Из разных активных веществ можно также сформировать два отдельных слоя, из которых один слой, содержащий СНПТ, может быть препаратом с регулируемым высвобождением. В качестве другого возможного варианта кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием может быть введен в капсулу вместе с СНПТ в виде гранул или гранул с энтеросолюбильным покрытием, при желании в смеси с фармацевтическими эксципиентами.
Применение препарата
Лекарственные формы по данному изобретению особенно эффективны для лечения побочных эффектов, вызываемых СНПТ в желудочно-кишечном тракте, которые обычно возникают при постоянном приеме средств нестероидной противовоспалительной терапии. Новые лекарственные формы принимают один или несколько раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Обычная суточная доза активных веществ может быть различной в зависимости от таких факторов, как индивидуальные потребности нуждающихся субъектов, режим приема и характер заболевания. Как правило, каждая лекарственная форма содержит 0,1- 200 мг ингибитора протонного насоса и 0,1-1000 мг СНПТ. Каждая лекарственная форма предпочтительно содержит 10-80 мг ингибитора протонного насоса и 10-800 мг СНПТ, более предпочтительно 10-40 мг ингибитора протонного насоса и 10-500 мг СНПТ. Особенно предпочтительные препараты содержат, например, 10 мг омепразола и 50 мг диклофенака, 10 мг омепразола и 250 мг напроксена, 10 мг омепразола и 10 мг пироксикама или 10 мг омепразола и 400 мг ибупрофена.
Таблетированный препарат со сложной структурой можно также диспергировать в воде со слегка кислым показателем рН перед пероральным приемом или вводить через назогастральный зонд.
Данное изобретение более подробно иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая магний-омепразол и ибупрофен.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 12,00 кг
Совершенные кристаллы - 12,00 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,8 кг
Дистиллированная вода - 35,4 кг
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 23,50 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2,35 кг
Тальк - 4,03 кг
Стеарат магния - 0,34 кг
Дистиллированная вода - 48,00 кг
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы с разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 38,70 кг
Сополимер метакриловых кислот (30% суспензия) - 38,70 кг
Триэтилцитрат - 3,48 кг
Моно- и диглицериды (NF) - 0,58 кг
Полисорбат 80 - 0,06 кг
Дистиллированная вода - 22,68 кг
3ащитное покрытие
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием (в соответствии с вышеуказанным) - 44,7 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,58 кг
Стеарат магния - 0,017 кг
Дистиллированная вода - 11,6 кг
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы с защитным покрытием, содержащие омепразол - 47,85
Ибупрофен - 400
Микрокристаллическая целлюлоза - 273,6
Сшитый поливинилпирролидон - 100,4
Поливинилпирролидон К-25 - 33,3
Лаурилсульфат натрия - 26,7
Дистиллированная вода - 297
Стеарилфумарат натрия - 4,0
Суспензионное покрытие получают в аппарата с псевдоожиженным слоем. Магний-омепразол наносят распылением на инертные совершенные кристаллы из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
На полученное вещество сердцевины в аппарате с псевдоожиженным слоем наносят разделительный слой из раствора гидроксипропилцеллюлозы, содержащего тальк и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят распылением на гранулы (с нанесенным разделительным слоем) в аппарате с псевдоожиженным слоем. В аппарате такого же типа на гранулы с энтеросолюбильным покрытием наносят покрытие из суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы и стеарата магния. Полученные гранулы сортируют грохочением.
Гранулирующую жидкость для таблеток получают, растворяя 26,7 частей лаурилсульфата натрия и 33,3 части поливинилпирролидона К-25 в 267 частях дистиллированной воды. 400 частей ибупрофена, 226 частей микрокристаллической целлюлозы и 10,4 части сшитого поливинилпирролидона смешивают в сухом состоянии. К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость и полученную массу смешивают в мокром состоянии. Добавляют 30 частей воды до требуемого количества.
Мокрую массу сушат в печи при температуре 60oC в течение примерно 6 часов. Сухие гранулы измельчают так, чтобы они проходили через сито с ячейками размером 0,8 мм.
Гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием, измельченные гранулы ибупрофена, 47,6 части микрокристаллической целлюлозы, 4,0 части стеарилфумарата натрия и 90 частей сшитого поливинилпирролидона смешивают и прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с 15 мм пуансонами. Твердость таблеток массой 886 мг, измеренная в аппарате Шленигера, составляет от 5,3 до 5,9 кП. Время распадаемости, определяемое в искусственном желудочном соке (фармакопея США, без ферментов), равно 49-52 сек (n = 2).
Пример 2
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая магниевую соль S-омепразола и напроксен
Вещество сердцевины
Магниевая соль S-омепразола - 120 г
Совершенные кристаллы - 150 г
Полисорбат 80 - 2,4 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 18 г
Дистиллированная вода - 562 г
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 200 г
Гидроскипропилцеллюлоза - 30 г
Тальк - 51,4 г
Стеарат магния - 4,3 г
Дистиллированная вода - 600 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы с разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 250 г
Сополимер метакриловых кислот, 30% суспензия - 333,7 г
Триэтилцитрат - 30 г
Моно- и диглицериды (NF) - 5,0 г
Полисорбат 80 (=Твин 80) - 0,5 г
Дистиллированная вода - 195,8
Защитное покрытие
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием - 371 г
Натрийкарбоксилметилцеллюлоза - 5,0 г
Дистиллированная вода - 191 г
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы с защитным покрытием, содержащие 55 магниевую соль S- омепраэола - 55
Напроксен - 250
Микрокристаллическая целлюлоза - 150
Гидроксипропилцеллюлоза, низкомолекулярная замещенная - 40
Поливинилпирролидон К-90 - 5,0
Дистиллированная вода - 250
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Магниевую соль S-омепразола наносят распылением на инертные кристаллы сахара (совершенные кристаллы) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество и полисорбат 80.
На полученное вещество сердцевины в аппарате с псевдоожиженным слоем наносят разделительный слой из раствора гидроксипропилцеллюлозы, содержащего тальк и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят распылением на гранулы (с разделительным слоем) в аппарате с псевдоожиженным слоем. В аппарате подобного типа на гранулы с энтеросолюбильным покрытием наносят раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Гранулы с защитным покрытием сортируют грохочением.
5 частей поливинилпирролидона К-90 растворяют в 150 частях дистиллированной воды с получением гранулирующей жидкости. Напроксен, микрокристаллическую целлюлозу и низкомолекулярную замещенную гидроксипропилцеллюлозу смешивают в сухом состоянии. К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость и полученную массу перемешивают в мокром состоянии. Добавляют 100 частей воды до требуемого количества.
Мокрую массу сушат в печи при температуре 60oC в течение примерно 5-6 часов. Сухие гранулы измельчают так, чтобы они проходили через сито с ячейками размером 1,0 мм.
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием смешивают с измельченными гранулами и прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с 18х8,5 мм пуансонами. Средняя твердость таблеток массой 500 мг, измеренная (вдоль наибольшей оси) в аппарате Шленигера, равна 9,4 кП. Время распадаемости, определяемое в дистиллированной воде при температуре 37oC, равно 15-30 секундам (n = 2).
Пример 3
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая пантопразол и пироксикам- -β- гидроксипропилциклодекстрин.
Вещество сердцевины
Пантопразол - 100 г
Совершенные кристаллы - 200 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза (LF) - 25 г
Дистиллированная вода - 607 г
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 200 г
Гидроксипропилцеллюлоза (LF) - 20 г
Тальк - 34,3 г
Стеарат магния - 2,9 г
Дистиллированная вода - 400 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы с разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 200 г
Сополимер метакриловых кислот, 30% суспензия - 333 г
Триэтилцитрат - 30 г
Моно- и диглицериды (NF) - 5,0 г
Полисорбат 80 - 0,5 г
Дистиллированная вода - 281,5 г
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы, содержащие пантопразол - 133
Пироксикам - 20
β Гидроксипропилциклодекстрин, (90%) - 72
Микрокристаллическая целлюлоза - 276
Сшитый поливинилпирролидон - 36,8
Дистиллированная вода - ≤ 2
Стеарилфумарат натрия - 3,9
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Пантопразол наносят распылением на инертные кристаллы сахара (совершенные кристаллы) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
На полученное вещество сердцевины в аппарате с псевдоожиженным слоем наносят разделительный слой из раствора гидроксипропилцеллюлозы, содержащего тальк и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят распылением на гранулы (с разделительным слоем) в аппарате с псевдоожиженным слоем. Гранулы сортируют грохочением.
Пироксикам добавляют к β--гидpoкcипpoпилциклoдекстрину во время механической обработки и смачивания водой. Полученную массу сушат в сушильной печи при температуре 50oC, а затем измельчают так, чтобы она проходила через сито с ячейками размером 0,8 мм.
Пироксикам -β- -гидроксипропилциклодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон и стеарилфумарат натрия смешивают в сухом состоянии, после чего эту смесь смешивают с гранулами пантопразола. Таблетки прессуют в таблеточной машине с 18х8,5 мм пуансонами. Средняя твердость таблеток массой 577 мг, измеренная в аппарате Шленигера вдоль наибольшей оси, равна 16,7 кП, причем она может изменяться от 14,8 до 18,7 кП. Время распадаемости, определяемое в воде, равно примерно 4 минутам.
Таблетки покрывают пигментированной дисперсией так же, как в примере 7.
Пример 4
Двухслойная таблетированная лекарственная форма, в которой один слой является быстро распадающейся частью и содержит 20 мг ланзопразола в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием, а другой слой обладает пролонгированным действием и выполнен в виде матрицы гидрофильного геля, содержащей 250 мг напроксена.
Гранулы ланзопразола с энтеросолюбильным покрытием
Вещество сердцевины
Ланзопразол - 400 г
Совершенные кристаллы - 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза (LF) - 80 г
Лаурилсульфат натрия - 3 г
Дистиллированная вода - 1360 г
Промежуточное покрытие
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 100 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 9 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 1 г
Этанол, 95% - 250 г
Дистиллированная вода - 250 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы с промежуточным покрытием (в соответствии с вышеуказанным) - 100 г
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - 39,9 г
Ацетилтрибутилцитрат - 8 г
Цетанол - 2,1 г
Этанол, 95% - 162 г
Ацетон - 378 г
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Ланзопразол наносят распылением на инертные совершенные кристаллы из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество и смачивающее вещество.
На полученное вещество сердцевины в специально оснащенном аппарате с псевдоожиженным слоем Вюрстера наносят промежуточное покрытие из талька, суспендированного в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. Полиэтиленгликоль выполняет также функцию пластификатора гидроксипропилметилцеллюлозы.
Энтеросолюбильное покрытие наносят в аналогичном аппарате из раствора веществ, образующих энтеросолюбильный слой, в органических растворителях.
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы, содержащие ланзопразол - 94
Микрокристаллическая целлюлоза - 181,8
Сшитый поливинилпирролидон - 18,2
Напроксен - 250
Полиоксиэтилен (молекулярная масса примерно равна 4000000) - 200
Алюмосиликат натрия - 50
L-аргинин - 190
Этанол, 95% (в отношении веса к объему), примерно - 280
Напроксен, полиокс WSR 301®, L-аргинин и алюмосиликат натрия смешивают в сухом состоянии. К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость и этанол, после чего полученную массу перемешивают в мокром состоянии. Мокрую массу сушат в печи при температуре 60oC в течение примерно 8 часов. Сухие гранулы измельчают так, чтобы они проходили через сито с ячейками размером 1,0 мм.
В процессе изготовления таблеток сначала предварительно прессуют 690 мг гранул, содержащих напроксен, после чего на верхнюю поверхность этого слоя наносят из расчета на одну таблетку 281 мг смеси, содержащей 81 мг гранул ланзопразола, 181,8 мг микрокристаллической целлюлозы и 18,2 мг сшитого поливинилпирролидона. Эти вещества затем прессуют в таблеточной машине Диафа с 9х20 мм пуансонами с получением двухслойных таблеток. Твердость таблетки, измеренная в аппарате Шленигера вдоль наибольшей оси, равна примерно 14 кП.
Растворимость напроксена испытывали в фосфатном буфере с pH 6,8. Получены следующие результаты:
1 час растворилось - 14%
3 часа растворилось - 34%
5 часов растворилось - 58%
7 часов растворилось - 79%
24 часа растворилось - 102%
Пример 5
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая магний-омепразол и пироксикам.
Вещество сердцевины (омепразол)
Магний-омепразол - 5,00 кг
Совершенные кристаллы - 10,00 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,75 кг
Дистиллированная вода - 19,65 кг
Разделительный слой (омепразол)
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 14,60 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,46 кг
Тальк - 2,5 кг
Стеарат магния - 0,21 кг
Дистиллированная вода - 29,2 кг
Энтеросолюбильное покрытие (омепразол)
Гранулы с разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 9,00 кг
Сополимер метакриловых кислот (30% суспензия) - 15,00 кг
Триэтилцитрат - 1,35 кг
Моно- и диглицериды (NF) - 0,22 кг
Полисорбат 80 - 0,02 кг
Дистиллированная вода - 8,8 кг
Защитное покрытие (омепразол)
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием - 9,0 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,18 г
Стеарат магния - 0,005 кг
Дистиллированная вода - 3,6 кг
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Магний-омепразол наносят распылением на инертные кристаллы сахара (совершенные кристаллы) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
На полученное вещество сердцевины в аппарате с псевдоожиженным слоем наносят разделительный слой из раствора гидроксипропилцеллюлозы, содержащего тальк и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят распылением на гранулы с промежуточным покрытием в аппарате с псевдоожиженным слоем. В аппарате такого же типа на гранулы с энтеросолюбильным покрытием наносят покрытие из суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы и стеарата магния. Гранулы с защитным покрытием сортируют грохочением.
Вещество сердцевины (пироксикам)
Пироксикам, очень тонко измельченный - 35 г
Кристаллы сахара - 100 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 25 г
Дистиллированная вода - 250 г
Этанол 99% (в отношении веса к объему) - 250 г
Энтеросолюбильное покрытие (пироксикам)
Гранулы пироксикама (в соответствии с вышеуказанным) - 100 г
На гранулы пироксикама наносят покрытие из суспензии следующего состава с получением продукта, содержащего 163 мг/г активного вещества:
Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) - 14,38 части
Триэтилцитрат - 2,87 части
Лаурилсульфат натрия - 0,43 части
Тальк - 4,32 части
Дистиллированная вода - 183,3 части
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Очень тонко измельченный пироксикам наносят распылением на инертные совершенные кристаллы из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, триэтилцитрата, лаурилсульфата натрия и талька, наносят распылением на гранулы пироксикама в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Таблетки (на 1000 штук)
Гранулы, содержащие омепразол - 95,7 г
Гранулы, содержащие пироксикам - 122,7 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 240 г
Сшитый поливинилпирролидон - 20 г
Гидроксипропилцеллюлоза, низкомолекулярная замещенная - 40 г
Стеарилфумарат натрия - 4,6 г
Микрокристаллическую целлюлозу, низкомолекулярную замещенную гидроксипропилцеллюлозу и сшитый поливинилпирролидон смешивают до однородного состояния. После этого смешивают гранулы с энтеросолюбильным покрытием двух типов. Затем добавляют стеарилфумарат натрия, используемый в качестве смазки, и эту смесь прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с 8,5х16 мм пуансонами. Твердость таблеток массой 523 мг, измеренная в аппарате Шленигера, составляет от 8 до 9 кП. Время распадаемости, определяемое в воде при температуре 37oC, равно менее 1 минуты.
На эти таблетки наносят покрытие из пигментированной дисперсии так же, как в примере 7.
Пример 6
Быстро распадающаяся таблетка с энтеросолюбильным покрытием, содержащая магний-омепразол и диклофенак.
Таблетки (на 2000 штук)
Магний-омепразол (соответствует 20 мг омепразола) - 45,0 г
Натрий-диклофенак (соответствует 20 мг диклофенака) - 43,2 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 110 г
Сшитый поливинилпирролидон - 50 г
Гидроксипропилцеллюлоза, низкомолекулярная замещенная - 50 г
Стеарилфумарат натрия - 8, 6 г
Дистиллированная вода, примерно - 170 г
Омепразол, диклофенак, микрокристаллическую целлюлозу, низкомолекулярную замещенную гидроксипропилцеллюлозу, 30 г сшитого поливинилпирролидона и 5,6 г стеарилфумарата натрия смешивают и, продолжая перемешивать, добавляют воду. Гранулированное вещество сушат в сушильной печи при температуре 60oC в течение примерно 1,5 часов. Сухое гранулированное вещество измельчают так, чтобы оно проходило через сито с ячейками размером 1,0 мм.
Измельченные гранулы смешивают с 20 г сшитого поливинилпирролидона и 3,0 г стеарилфумарата натрия. Из этой смеси прессуют таблетки массой 153 мг при помощи таблеточной машины с 7 мм пуансонами. Средняя твердость таблетки равна 7,4 кП (n = 6). Время распадаемости в воде при температуре 37oC равно 1 минуте 20 секундам (n = 1).
В специально оснащенном аппарате с псевдоожиженным слоем Вюрстера на таблетки наносят разделительный слой, состоящий из гидроксипропилметилцеллюлозы и талька.
Нанесение разделительного слоя
Таблетки 7 мм - 100,1 г
Дисперсия для нанесения покрытия:
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 5,5 г
Тальк - 1,15г
Et OH 99% (в отношении веса к объему) - 46,7 г
Дистиллированная вода - 46,7 г
На полученные таблетки с покрытием далее наносят энтеросолюбильное покрытие в аналогичном аппарате.
Нанесение энтеросолюбильного покрытия
Таблетки с разделительным слоем - 100 г
Дисперсия для нанесения покрытия:
Сополимер метакриловых кислот, 30% суспензия - 26,4 г (7,92 г сухого вещества)
Полиэтиленгликоль 400 - 0,9 г
Диоксид титана - 0,83 г
Оксид железа, красновато-коричневый - 0,28 г
Дистиллированная вода - 55,1 г
На стадии нанесения энтеросолюбильного покрытия масса таблетки увеличивается примерно на 11 мг/таблетку, что соответствует примерно 7% массы загруженных таблеток.
Пигменты, входящие в состав энтеросолюбильного покрытия, защищают активные вещества от воздействия света.
Пример 7
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, состоящая из магний-омепразола, внутреннего покрытия, содержащего натрий-диклофенак, и защитного пигментированного покрытия, защищающего активные вещества от воздействия света.
Гранулы магний-омепразола с энтеросолюбильным покрытием по примеру 5.
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы, содержащие омепразол - 83,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 181,4
Сшитый поливинилпирролидон - 3,7
Стеарилфумарат натрия - 0,4
Гранулы получают так же, как в примере 5.
Микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон и гранулы, содержащие омепразол, смешивают в сухом состоянии. 3атем к полученной смеси добавляют стеарилфумарат натрия.
Эту смесь прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с 9 мм пуансонами. Твердость таблеток Массой 269 мг, измеренная в аппарате Шленигера, составляет от 8 до 9 кП.
На таблетки наносят покрытие в псевдоожиженном слое из приведенного ниже раствора, пока средняя масса таблетки не становится равной 298 мг.
Натрий-диклофенак - 20,0 вес. частей
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 11,4 вес.части
Этанол, 99% (в отношении веса к объему) - 113,6 вес.части
Дистиллированная вода - 113,6 вес.части
На последней стадии на эти таблетки наносят покрытие из пигментированной суспензии в том же аппарате. Суспензия для нанесения покрытия имеет следующий состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 10,0 вес.частей
Полиэтиленгликоль, молекулярная масса 6000 - 2,5 вес.части
TiO2 - 1,83 вес.части
Оксид железа, желтый - 0,40 вес.части
Этанол, 99% (в отношении веса к объему) - 85 вес.частей
Дистиллированная вода - 85 вес.частей
Средняя масса полученной таблетки равна 303 мг. Время распадаемости, определяемое в воде при температуре 37oC, составляет менее 4 минут (n = 4).
Пример 8
Капсулированный препарат, содержащий магний-омепразол и пироксикам.
Капсулы
Гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием (способ получения и композиция в соответствии с примером 5) - 95,7 мг/капсулу
Гранулы пироксикама с энтеросолюбильным покрытием (способ получения и композиция в соответствии с примером 5) - 122,7 мг/капсулу
Полученными гранулами заполняют твердые желатиновые капсулы, размер 3. Прежде чем заполнить капсулы гранулами, к ним необязательно добавляют небольшое количество смазки. Количество омепразола в каждой капсуле составляет примерно 20 мг, а количество пироксикама составляет примерно 20 мг.
Пример 9
Капсулированный препарат, содержащий магниевую соль S-омепразола и напроксен.
Капсулы
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием (способ получения и композиция в соответствии с примером 2) - 55,2 мг/капсулу
Гранулированный напроксен (способ получения и композиция в соответствии с примером 2) - 445 мг/капсулу
Полученными гранулами и гранулами с энтеросолюбильным покрытием заполняют твердые желатиновые капсулы, размер 00. Прежде чем заполнить капсулы гранулами, к ним необязательно добавляют небольшое количество смазки. Количество S-омепразола в каждой капсуле составляет примерно 10 мг, а количество напроксена составляет примерно 250 мг.
Пример 10
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая магний-омепразол и натрий-диклофенак.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 5 кг
Сферические кристаллы сахара - 10 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,75 кг
Дистиллированная вода - 19,7 кг
Разделительный слой
Вещество сердцевины - 10,2 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,02 кг
Тальк - 1,75 кг
Стеарат магния - 0,146 кг
Дистиллированная вода - 21,4 кг
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем - 11,9 кг
Сополимер метакриловых кислот (30% суспензия) - 19,8 кг
Триэтилцитрат - 1,79 кг
Моно- и диглицериды (NF) - 0,297 кг
Полисорбат 80 - 0,03 кг
Дистиллированная вода - 11,64 кг
Защитное покрытие
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием - 20,0 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,238 кг
Стеарат магния - 0,007 кг
Дистиллированная вода - 6,56 кг
Таблетки
Гранулы с защитным покрытием, содержащие омепразол - 82,4
Натрий-диклофенак - 50,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 261
Сшитый поливинилпирролидон - 5,6
Стеарилфумарат натрия - 0,56 \\2 Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Магний-омепразол наносят распылением на сферические кристаллы сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество. Размер сферических кристаллов сахара равен 0,25-0,35 мм. Полученное вещество сердцевины покрывают раствором гидроксипропилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят распылением на гранулы, покрытые разделительным слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем. В аналогичном аппарате на гранулы с энтеросолюбильным покрытием наносят покрытие из раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащего стеарат магния. Гранулы с защитным покрытием сортируют грохочением.
Гранулы с энтеросолюбильным и защитным покрытиями, натрий-диклофенак, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон и стеарилфумарат натрия смешивают в сухом состоянии и прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с эксцентриком и 11 мм пуансонами. Количество омепразола в каждой таблетке составляет примерно 10 мг, а количество натрий-диклофенака составляет примерно 50 мг. Измеренная твердость таблетки равна 80 Н.
Пример 11
Быстро распадающаяся таблетированная лекарственная форма со сложной структурой, содержащая магний-омепразол и пироксикам.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 10,00 кг
Сферические кристаллы сахара - 10,00 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,5 кг
Дистиллированная вода - 29,9 кг
Разделительный слой
Вещество сердцевины - 20,00 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2,0 кг
Тальк - 3,43 кг
Стеарат магния - 0,287 кг
Дистиллированная вода - 41,0 кг
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем - 24,5 кг
Сополимер метакриловых кислот (30% суспензия) - 32,7 кг
Триэтилцитрат - 2,94 кг
Моно- и диглицериды (NF) - 0,49 кг
Полисорбат 80 - 0,049 кг
Дистиллированная вода
Защитное покрытие
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием - 37,8 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,49 кг
Стеарат магния - 0,0245 кг
Дистиллированная вода - 11,6 кг
Таблетки - мг/таблетка
Гранулы с защитным покрытием, содержащие омепразол - 94,9
Пироксикам - 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 280
Сшитый поливинилпирролидон - 5,6
Стеарилфумарат натрия - 0,56
Гранулы магний-омепразола с энтеросолюбильным и защитным покрытиями получают так же, как в примере 10.
Гранулы с энтеросолюбильным и защитным покрытиями, пироксикам, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон и стеарилфумарат натрия смешивают в сухом состоянии и прессуют в таблетки при помощи таблеточной машины с эксцентриком и 11 мм пуансонами. Количество омепразола в каждой таблетке составляет примерно 20 мг, а количество пироксикама составляет примерно 20 мг. Измеренная твердость таблетки равна 110 Н.
Результаты
"Кислотостойкость", то есть % активного вещества, оставшегося после воздействия 0,1 н раствором HCl в течение 2 часов - Таблетки
Пример 1 - 95%
Пример 2 - 95%
Пример 3 - 99%
Пример 4 - 91%
Пример 5 - 92%
Пример 6 - 96%
Пример 7 - 93%
Пример 10 - 91%
Пример 11 - 91%
Наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются лекарственные формы, описанные в примерах 5, 7 и 10.
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие ингибитор протонного насоса, можно также получить так, как описано в следующих примерах.
Пример 12
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием путем экструзии и сферообразования.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 600 г
Маннит - 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 100 г
Лаурилсульфат натрия - 6 г
Дистиллированная вода - 802 г
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 48 г
Дистиллированная вода - 960 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 200 г
Сополимер метакриловых кислот - 100 г
Триэтилцитрат - 30 г
Моно- и диглицериды (NF) - 5 г
Полисорбат 80 - 0,5 г
Дистиллированная вода - 309 г
Лаурилсульфат натрия растворяют в дистиллированной воде с получением гранулирующей жидкости. Магний-омепразол, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в сухом состоянии. К порошкообразной смеси добавляют гранулирующую жидкость и полученную массу перемешивают в мокром состоянии.
Мокрую массу пропускают через экструдер, снабженный сотами с размером ячеек 0,5 мм. Экструдату придают сферическую форму на фрикционной плите в сферообразующем аппарате. Вещество сердцевины сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и сортируют. В аппарате с псевдоожиженным слоем полученное вещество сердцевины покрывают разделительным слоем из раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и воды.
Энтеросолюбильное покрытие наносят на гранулы, покрытые разделительным слоем, из водной дисперсии сополимера метакриловых кислот, пластифицированного триэтилцитратом, к которой добавлена дисперсия моно- и диглицеридов и полисорбата. Гранулы сушат в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Пример 13
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием путем нанесения порошка на сферические кристаллы сахара.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 1500 г
Сферические кристаллы сахара - 1500 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 420 г
Аэрозил ® - 8 г
Дистиллированная вода - 4230 г
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 500 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 40 г
Тальк - 67 г
Стеарат магния - 6 г
Дистиллированная вода - 800 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 500 г
Сополимер метакриловых кислот - 200 г
Триэтилцитрат - 60 г
Дистиллированная вода - 392 г
Магний-омепразол, часть гидроксипропилметилцеллюлозы и аэрозил ® смешивают в сухом состоянии с получением порошка. На сферические кристаллы сахара (0,25-0,40 мм) наносят порошок в центробежном грануляторе для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при одновременном распылении раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (6 вес.% отношении).
Полученное вещество сердцевины сушат и покрывают разделительным слоем в центробежном грануляторе для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Энтеросолюбильное покрытие наносят в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Пример 14
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием на основе кристаллов диоксида кремния.
Вещество сердцевины
Магний-омепразол - 8,00 кг
Диоксид кремния - 8,00 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,41 кг
Лаурилсульфат натрия - 0,08 кг
Дистиллированная вода - 28,00 кг
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 10,00 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,80 кг
Дистиллированная вода - 10,00 кг
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 300 г
Сополимер метакриловых кислот - 124 г
Полиэтиленгликоль 400 - 25 г
Моно- и диглицериды (NF) - 3 г
Полисорбат 80 - 1 г
Дистиллированная вода - 463 г
Суспензионное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Магний-омепразол наносят распылением на кристаллы диоксида кремния из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество и поверхностно-активное вещество. Полученное вещество сердцевины покрывают разделительным слоем из раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в аппарате с псевдоожиженным слоем. Энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловых кислот, моно- и диглицеридов, полиэтиленгликоля 400 и полисорбата, наносят распылением на гранулы, покрытые разделительным слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Пример 15
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (способ получения и композиция в соответствии с примером 12) - 500 г
Сополимер метакриловых кислот - 250 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 75 г
Моно- и диглицериды (NF) - 12,5 г
Полисорбат 80 - 1,2 г
Дистиллированная вода - 490 г
Пример 16
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием.
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (способ получения и композиция в соответствии с примером 1) - 500 г
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - 250 г
Цетанол - 50 г
Этанол, 95% - 1000 г
Ацетон - 2500 г
Пример 17
Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием.
Вещество сердцевины
Омепразол - 225 г
Маннит - 1425 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 60 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 40 г
Безводная лактоза - 80 г
Лаурилсульфат натрия - 5 г
Дигидрат динатрийфосфата - 8 г
Дистиллированная вода - 350 г
Разделительный слой
Вещество сердцевины (в соответствии с вышеуказанным) - 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 30 кг
Тальк - 51 г
Стеарат магния - 4 г
Энтеросолюбильное покрытие
Гранулы, покрытые разделительным слоем (в соответствии с вышеуказанным) - 300 г
Сополимер метакриловых кислот - 140 г
Триэтилцитрат - 42 г
Моно- и диглицериды (NF) - 7 г
Полисорбат 80 - 0,7 г
Сухие ингредиенты, предназначенные для получения вещества сердцевины, тщательно смешивают в смесителе. Добавляют гранулирующую жидкость, после чего полученную смесь перемешивают и гранулируют до получения требуемой консистенции. Мокрую массу продавливают через сито экструдера и полученным гранулам придают сферическую форму в сферообразователе. Вещество сердцевины сушат в аппарате с псевдоожиженным слоем и отсортировывают частицы требуемого размера, например 0,5-1,0 мм. На вещество сердцевины наносят разделительный слой и энтеросолюбильное покрытие в соответствии с описанием, приведенным в предыдущих примерах.
Получение активного вещества
Магний-омепразол, используемый в некоторых примерах, получают в соответствии со способом, описанным в заявке WO/95/01977, отдельные энантиомеры солей омепразола получают так, как описано в заявке WO/94/27988, и омепразол получают в соответствии со способом, описанным в заявке на европейский патент N EP-A10005129. Эти документы включены в это описание изобретения в качестве справочных материалов.

Claims (28)

1. Фармацевтическая лекарственная форма для перорального приема, содержащая кислоточувствительный ингибитор протонного насоса, по меньшей мере, одно средство нестероидной противовоспалительной терапии (СНПТ) и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что она является дозированной лекарственной формой, которая содержит, по меньшей мере, два фармацевтически активных вещества и в которой, по меньшей мере, ингибитор протонного насоса защищен энтеросолюбильным покрытием.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что является таблеткой.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что является капсулой.
4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса защищен двумя слоями: энтеросолюбильным покрытием и слоем, отделяющим энтеросолюбильное покрытие от ингибитора протонного насоса.
5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит ингибитор протонного насоса и одно средство нестероидной противовоспалительной терапии.
6. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса является омепразолом, его солью щелочного металла, S-омепразолом или его солью щелочного металла.
7. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса является ланзопразолом, одним из его отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемой солью.
8. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса является пантопразолом или одним из его отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемой солью.
9. Лекарственная форма по любому из пп.6 и 5, отличающаяся тем, что средство нестероидной противовоспалительной терапии является ибупрофеном, диклофенаком, пироксикамом или напроксеном или их фармацевтически приемлемой солью.
10. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что количество ингибитора протонного насоса составляет 10 - 80 мг и количество СНПТ составляет 10 - 800 мг.
11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что количество ингибитора протонного насоса составляет 10 - 40 мг и количество СНПТ составляет 10 - 500 мг.
12. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что таблетка состоит из двух отдельных слоев, из которых один слой содержит ингибитор протонного насоса, а другой слой содержит одно или несколько СНПТ.
13. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что является таблетированной лекарственной формой со сложной структурой, содержащей ингибитор протонного насоса в виде отдельных гранул с энтеросолюбильным покрытием, спрессованных вместе с гранулами, содержащими СНПТ, в таблетку, причем энтеросолюбильное покрытие, нанесенное на отдельные гранулы, обладает такими механическими свойствами, что таблетирование указанных гранул вместе с гранулами, содержащими СНПТ, и, необязательно, фармацевтически приемлемыми эксципиентами не оказывает существенного влияния на кислотостойкость отдельных гранул с энтеросолюбильным покрытием.
14. Таблетированная лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что кислотостойкость гранул с энтеросолюбильным покрытием не снижается более чем на 10% во время прессования указанных гранул в таблетированную лекарственную форму со сложной структурой.
15. Таблетированная лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие отдельных гранул состоит из пластифицированного вещества энтеросолюбильного покрытия.
16. Таблетированная лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что на гранулы с энтеросолюбильным покрытием дополнительно наносят защитное покрытие, содержащее фармацевтически приемлемые эксципиенты.
17. Таблетированная лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что является таблеткой, диспергируемой с получением водной суспензии, содержащей СНПТ и гранулы ингибитора протонного насоса с энтеросолюбильным покрытием.
18. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что является таблеткой, состоящей из двух отдельных слоев, из которых один слой содержит ингибитор протонного насоса в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием, спрессованных в слой вместе с эксципиентами для таблетки, а другой слой содержит одно или несколько СНПТ с пролонгированным действием.
19. Таблетированная лекарственная форма по п.18, отличающаяся тем, что слой, содержащий одно или несколько СНПТ представляет собой гелеобразующую матрицу с пролонгированным действием.
20. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что является таблеткой с энтеросолюбильным покрытием, состоящей из смеси ингибитора протонного насоса и гранул, содержащих СНПТ, и, необязательно, имеющей водорастворимый или быстрораспадающийся в воде разделительный слой между сердцевиной таблетки и энтеросолюбильным покрытием.
21. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что является таблеткой, содержащей гранулы ингибитора протонного насоса с энтеросолюбильным покрытием, спрессованные в таблетку, на которую нанесен разделительный слой, содержащий одно или несколько СНПТ, и, необязательно, пигментированным пленочным покрытием.
22. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что таблетка состоит из двух типов гранул с энтеросолюбильным покрытием: гранулы одного типа содержат ингибитор протонного насоса, а гранулы другого типа содержат СНПТ, которые спрессованы в таблетку вместе с эксципиентами для таблетки.
23. Таблетированная лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что таблетка состоит из гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, содержащих СНПТ, покрытых пленкой с пролонгированным действием, которые спрессованы в таблетку вместе с эксципиентами для таблетки.
24. Способ получения дозированной лекарственной формы, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько СНПТ в капсуле, отличающийся тем, что ингибитор протонного насоса получают в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием, этими гранулами наполняют капсулу вместе с полученными гранулами СНПТ, или гранулами СНПТ с энтеросолюбильным покрытием, или гранулами СНПТ с пленочным покрытием с пролонгированным действием, необязательно, смесь упомянутых гранул смешивают с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и вводят в капсулу.
25. Способ получения дозированной лекарственной формы, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько СНПТ в таблетированной лекарственной форме со сложной структурой, отличающийся тем, что ингибитор протонного насоса получают в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием и смешивают с полученными гранулами СНПТ и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для таблетки, после чего сухую смесь прессуют в таблетку со сложной структурой без существенного изменения кислотостойкости энтеросолюбильного покрытия.
26. Способ получения дозированной лекарственной формы, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько СНПТ в таблетированной лекарственной форме со сложной структурой, отличающийся тем, что ингибитор протонного насоса получают в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием, СНПТ получают в виде гранул с покрытием, которое является покрытием с пролонгированным действием или энтеросолюбильным покрытием, полученные гранулы смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетку.
27. Способ получения дозированной лекарственной формы, содержащей ингибитор протонного насоса и одно или несколько СНПТ в таблетке с энтеросолюбильным покрытием, отличающийся тем, что ингибитор протонного насоса смешивают с СНПТ и фармацевтически приемлемыми эксципиентами, после чего смесь прессуют в таблетку, на которую наносят энтеросолюбильное покрытие и, необязательно, покрывают разделительным слоем до нанесения энтеросолюбильного покрытия.
28. Способ лечения побочных эффектов, возникающих в желудочно-кишечном тракте вследствие лечения средствами нестероидной противовоспалительной терапии у млекопитающих и человека, в частности, в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, вследствие лечения СНПТ посредством введения нуждающемуся субъекту терапевтически эффективной дозы таблетированной лекарственной формы со сложной структурой по любому из пп.1 - 28.
RU97116843/14A 1996-01-08 1996-12-20 Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии RU2158138C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600070A SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600070-8 1996-01-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97116843A RU97116843A (ru) 1999-08-10
RU2158138C2 true RU2158138C2 (ru) 2000-10-27

Family

ID=20400968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97116843/14A RU2158138C2 (ru) 1996-01-08 1996-12-20 Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6365184B1 (ru)
EP (3) EP1352660A1 (ru)
JP (1) JP4638964B2 (ru)
KR (1) KR100483870B1 (ru)
CN (1) CN1116899C (ru)
AR (1) AR005282A1 (ru)
AT (1) ATE242006T1 (ru)
AU (1) AU712571B2 (ru)
BR (1) BR9607476A (ru)
CA (1) CA2213987C (ru)
CZ (1) CZ294255B6 (ru)
DE (1) DE69628551T2 (ru)
DK (1) DK0814839T3 (ru)
EE (1) EE04003B1 (ru)
ES (1) ES2201211T3 (ru)
HU (1) HU228569B1 (ru)
IL (1) IL121650A (ru)
IS (1) IS2368B (ru)
MX (1) MX9706767A (ru)
MY (1) MY119212A (ru)
NO (1) NO327245B1 (ru)
NZ (1) NZ325975A (ru)
PL (1) PL187074B1 (ru)
PT (1) PT814839E (ru)
RU (1) RU2158138C2 (ru)
SA (1) SA96170540B1 (ru)
SE (1) SE9600070D0 (ru)
SI (1) SI0814839T1 (ru)
SK (1) SK283871B6 (ru)
TR (1) TR199700915T1 (ru)
TW (1) TW452495B (ru)
UA (1) UA46012C2 (ru)
WO (1) WO1997025064A1 (ru)
ZA (1) ZA9610936B (ru)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2397756C2 (ru) * 2004-12-22 2010-08-27 Астразенека Аб Твердая лекарственная форма, содержащая ингибитор протонного насоса, и получаемая из нее суспензия
WO2010151216A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
WO2011152754A3 (ru) * 2010-03-09 2012-01-26 Gavrilov Andrey Urievich Набор лечебных средств
RU2493832C2 (ru) * 2008-01-25 2013-09-27 Дюо-Же Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
US10086047B2 (en) 2010-12-16 2018-10-02 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US10335369B2 (en) 2012-03-22 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US11034746B2 (en) 2011-04-12 2021-06-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
US11123296B2 (en) 2012-03-22 2021-09-21 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
RU2790691C1 (ru) * 2021-11-15 2023-02-28 Федеральное Бюджетное Учреждение «Государственный Институт Лекарственных Средств И Надлежащих Практик» Способ получения фармацевтической композиции, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, фармацевтическая композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, применение фармацевтической композиции
US11833248B2 (en) 2018-02-02 2023-12-05 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US12239739B2 (en) 2013-05-02 2025-03-04 Novo Nordisk A/S Oral dosing of GLP-1 compounds

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
WO1999059544A2 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
TW585786B (en) * 1998-07-28 2004-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Lansoprazole-containing rapidly disintegrable solid pharmaceutical composition
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
WO2001078721A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
CZ302448B6 (cs) * 2000-07-20 2011-05-25 Lauras As Farmaceutický prostredek
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
BRPI0210096B1 (pt) * 2001-05-30 2015-06-30 Euro Celtique Sa Composição farmacêutica compreendendo bissacodil e poloxâmero, processo para a preparação de composição farmacêutica na forma de cápsula cheia e uso de poloxâmero e bissacodil
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
EP2163241A1 (en) * 2001-06-01 2010-03-17 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CN1592610A (zh) 2001-09-28 2005-03-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 改良的释放剂型
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
CA2503284A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
PT1575566E (pt) * 2002-12-26 2012-03-29 Pozen Inc Formas de dosagem em multicamada contendo naproxeno e triptanos
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
CA2554012A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
DE602004007315D1 (de) * 2003-03-03 2007-08-16 Personnes A Responsibilite Lim Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen NSAID und einen Prostaglandin
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CN101524336B (zh) * 2003-05-08 2013-12-18 塔科达有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
EP1675619A4 (en) * 2003-09-29 2010-10-06 Palmetto Pharmaceuticals Llc EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1667681A4 (en) 2003-10-03 2009-09-30 Astron Res Pvt Ltd NEW TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION SYSTEM
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
CA2554271A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
JP5438898B2 (ja) * 2004-06-29 2014-03-12 タケダ ファーマ アクティーゼルスカブ 水不溶性薬剤の速放性医薬組成物の製造と、本発明の方法で得られた医薬組成物
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006137839A2 (en) * 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
CA2595651A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-03 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating various conditions by administration of sustained release l-arginine
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070003490A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
CA2615496C (en) * 2005-07-18 2014-11-18 Horizon Therapeutics, Inc. Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP1909777A2 (en) * 2005-07-22 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
WO2007016563A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078874A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) * 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
US11510894B2 (en) * 2006-01-27 2022-11-29 John P. Geibel Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
PL2007362T3 (pl) 2006-04-04 2019-02-28 Kg Acquisition Llc Doustne postacie leku obejmujące czynnik przeciwpłytkowy i inhibitor kwasu
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
ES2466441T3 (es) * 2006-04-28 2014-06-10 Wockhardt Limited Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
WO2008027963A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Horizon Therapeutics, Inc. Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
GB2444593B (en) * 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2007323674B2 (en) * 2006-11-21 2013-05-23 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
CA2765866C (en) * 2008-06-20 2016-06-21 Alphapharm Pty Ltd Single phase pharmaceutical composition of a 5-ht1 inhibitor and an nsaid
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
WO2011001228A1 (en) * 2008-08-14 2011-01-06 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
BRPI0918492A2 (pt) 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2010078543A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
US8246988B2 (en) * 2009-01-05 2012-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
CA2750196C (en) * 2009-01-05 2017-06-20 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
NZ595986A (en) 2009-04-24 2014-04-30 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
EP2421525B1 (en) 2009-04-24 2017-06-07 Iceutica Pty Ltd. Diclofenac formulation
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
US20100330169A1 (en) * 2009-06-29 2010-12-30 Frank Bunick Pharmaceutical Tablet Containing A Liquid Filled Capsule
WO2011144994A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
WO2012018056A1 (ja) * 2010-08-03 2012-02-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 圧縮組成物
DE102010052847A1 (de) 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
AU2011337549A1 (en) * 2010-12-03 2013-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
AU2012213056A1 (en) * 2011-02-02 2013-07-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
CA2835293C (en) * 2011-06-08 2020-08-18 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
TWI630002B (zh) 2011-11-30 2018-07-21 武田藥品工業股份有限公司 乾塗覆錠
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID
CA2899664C (en) * 2012-03-20 2019-07-09 Laboratorios Bago S.A. Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
HK1221899A1 (en) * 2013-05-21 2017-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral disintegrating tablets
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
WO2016102661A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical tablet composition
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CR20180119A (es) 2015-07-30 2018-03-21 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
JP2023521197A (ja) * 2020-04-13 2023-05-23 エイチケー イノ．エヌ コーポレーション ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物
CN111728949B (zh) * 2020-07-17 2022-10-04 广州帝奇医药技术有限公司 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
JP7454692B2 (ja) * 2021-08-26 2024-03-22 寧徳時代新能源科技股▲分▼有限公司 液体カプセル、電池単体、電池および電力使用装置
EP4456889A4 (en) * 2021-12-29 2025-12-31 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING NAPROXEN AND ESOMEPRAZOLE
TR2021021734A2 (tr) * 2021-12-29 2023-07-21 Abdi̇ İbrahi̇m İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Naproksen ve esomeprazol içeren bir farmasötik bileşim.
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001977A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Astra Aktiebolag Magnesium omeprazole

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
JPH0759499B2 (ja) 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ／エス 拡散被覆された複合単位服用剤
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
IN171746B (ru) 1989-11-02 1992-12-26 Mcneil Ppc Inc
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
CA2083606C (en) 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
DE69231281T2 (de) * 1991-12-17 2001-03-01 Biovail Technologies Ltd.(N.D.Ges.D.Staates Delaware), Chantilly Zusammensetzung und verfahren zur ulcusprävention und -behandlung
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
ATE217188T1 (de) 1992-08-05 2002-05-15 Faulding F H & Co Ltd Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
EP0722434B1 (en) 1993-10-06 1998-07-29 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
AU683092B2 (en) 1993-10-12 1997-10-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Tablet containing enteric granules
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
EP0759899B1 (en) 1994-05-10 1999-09-15 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SI1078628T1 (sl) 1994-07-08 2009-04-30 Astrazeneca Ab Večenotska tabletirana dozirna oblika
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CN1238694A (zh) 1996-11-22 1999-12-15 普罗克特和甘保尔公司 治疗肠胃病用的含铋和nsaid的组合物
WO1998022117A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
UA74339C2 (ru) * 1999-06-07 2005-12-15 Алтана Фарма Аг Лекарственная форма ингибитора протонного насоса в виде отдельных единиц, включенных в матрикс, и способ ее получения
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001977A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Astra Aktiebolag Magnesium omeprazole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч. 1, с. 205 - 208. *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2397756C2 (ru) * 2004-12-22 2010-08-27 Астразенека Аб Твердая лекарственная форма, содержащая ингибитор протонного насоса, и получаемая из нее суспензия
RU2493832C2 (ru) * 2008-01-25 2013-09-27 Дюо-Же Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки
WO2010151216A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
WO2011152754A3 (ru) * 2010-03-09 2012-01-26 Gavrilov Andrey Urievich Набор лечебных средств
US10960052B2 (en) 2010-12-16 2021-03-30 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid
US10086047B2 (en) 2010-12-16 2018-10-02 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US11382957B2 (en) 2010-12-16 2022-07-12 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US11034746B2 (en) 2011-04-12 2021-06-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
US11117947B2 (en) 2011-04-12 2021-09-14 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
US10335369B2 (en) 2012-03-22 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
US11759501B2 (en) 2012-03-22 2023-09-19 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US11759503B2 (en) 2012-03-22 2023-09-19 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US11759502B2 (en) 2012-03-22 2023-09-19 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US11123296B2 (en) 2012-03-22 2021-09-21 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
US11033499B2 (en) 2012-06-20 2021-06-15 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a GLP-1 peptide and a delivery agent
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
US12239739B2 (en) 2013-05-02 2025-03-04 Novo Nordisk A/S Oral dosing of GLP-1 compounds
US12514822B2 (en) 2013-05-02 2026-01-06 Novo Nordisk A/S Oral dosing of GLP-1 compounds
US11833248B2 (en) 2018-02-02 2023-12-05 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US12396953B2 (en) 2018-02-02 2025-08-26 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
RU2790691C1 (ru) * 2021-11-15 2023-02-28 Федеральное Бюджетное Учреждение «Государственный Институт Лекарственных Средств И Надлежащих Практик» Способ получения фармацевтической композиции, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, фармацевтическая композиция, содержащая нестероидный противовоспалительный препарат, ингибитор протонной помпы и антацид, применение фармацевтической композиции

Also Published As

Publication number Publication date
HU228569B1 (en) 2013-04-29
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08
MY119212A (en) 2005-04-30
EP1352660A1 (en) 2003-10-15
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
US7488497B2 (en) 2009-02-10
HK1017991A1 (en) 1999-12-10
EP0814839B1 (en) 2003-06-04
DE69628551T2 (de) 2004-05-06
CA2213987A1 (en) 1997-07-17
IL121650A0 (en) 1998-02-08
MX9706767A (es) 1997-11-29
JP4638964B2 (ja) 2011-02-23
HUP9904095A3 (en) 2002-03-28
IL121650A (en) 2003-03-12
SA96170540B1 (ar) 2005-12-18
PT814839E (pt) 2003-10-31
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
AU712571B2 (en) 1999-11-11
CA2213987C (en) 2006-08-15
BR9607476A (pt) 1997-12-23
IS4546A (is) 1997-08-19
EE9700194A (et) 1998-02-16
UA46012C2 (uk) 2002-05-15
EE04003B1 (et) 2003-04-15
US6613354B2 (en) 2003-09-02
US6365184B1 (en) 2002-04-02
US8114435B2 (en) 2012-02-14
KR19980702827A (ko) 1998-08-05
ZA9610936B (en) 1997-07-08
NZ325975A (en) 1999-02-25
NO327245B1 (no) 2009-05-18
DK0814839T3 (da) 2003-09-22
US20020155153A1 (en) 2002-10-24
NO974069D0 (no) 1997-09-04
PL322174A1 (en) 1998-01-19
SI0814839T1 (en) 2003-12-31
WO1997025064A1 (en) 1997-07-17
CZ294255B6 (cs) 2004-11-10
ATE242006T1 (de) 2003-06-15
NO974069L (no) 1997-10-17
HUP9904095A2 (hu) 2000-06-28
US20040022846A1 (en) 2004-02-05
JPH11501948A (ja) 1999-02-16
CN1183048A (zh) 1998-05-27
IS2368B (is) 2008-06-15
KR100483870B1 (ko) 2005-09-30
SK283871B6 (sk) 2004-03-02
EP0814839A1 (en) 1998-01-07
AR005282A1 (es) 1999-04-28
PL187074B1 (pl) 2004-05-31
ES2201211T3 (es) 2004-03-16
TW452495B (en) 2001-09-01
EP2275139A1 (en) 2011-01-19
AU1323997A (en) 1997-08-01
SK117797A3 (en) 1998-04-08
US20090297594A1 (en) 2009-12-03
CZ274897A3 (cs) 1998-01-14
HK1001761A1 (en) 1998-07-10
CN1116899C (zh) 2003-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158138C2 (ru) Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии
RU2179453C2 (ru) Пероральные фармацевтические лекарственные формы, включающие ингибитор протонного насоса и антацидное вещество или альгинат
JP3878669B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
HUP0200618A2 (hu) Orális gyógyszerkészítmény pulzáló hatóanyag-kibocsátású formája és eljárás az előállítására
US20100178334A1 (en) Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid
HK1152887A (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
HK1001761B (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
MX2008006727A (en) Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131221