DE69231281T2

DE69231281T2 - Zusammensetzung und verfahren zur ulcusprävention und -behandlung

Info

Publication number: DE69231281T2
Application number: DE69231281T
Authority: DE
Inventors: C. Fuisz
Original assignee: Biovail Technologies Ltd
Current assignee: Valeant International Bermuda
Priority date: 1991-12-17
Filing date: 1992-12-16
Publication date: 2001-03-01
Anticipated expiration: 2012-12-17
Also published as: AU3328193A; US5811123A; EP0661966A1; CA2125579A1; WO1993011750A1; JP3802555B2; JPH07502276A; DK0661966T3; CA2125579C; DE69231281D1; US5651987A; EP0661966A4; US5622717A; EP0661966B1; PL170554B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Ulkus-Behandlungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Dosierungsform, die anti-Ulkus-Mittel in einer löslichen Matrix dispergiert enthalten.
Sucralfat ist eine therapeutische Verbindung, die zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler Störungen geeignet ist. Sucralfat beschleunigt die Heilung von Magen- und Duodenal-Ulkus und findet auch zur symptomatischen Behandlung von Störungen, wie z. B. Dyspepsie und Reflux, Verwendung.
Sucralfat entwickelt seine Wirkung im sauren Medium des Verdauungstraktes, wo es mit Ulkus befallene Schleimhautmembranen des Magens und Duodenums mit einer schützenden Schicht auskleidet. Die bevorzugte Bindungsaffinität von Sucralfat für mit Ulkus befallene Bereiche der Schleimhautmembran führt zu einem erhöhten Schutz und einer beschleunigten Heilung des Ulkus sowie zu einer Wiederherstellung der Schleimhautmembran.
Obwohl Sucralfat üblicherweise oral in Form von Tabletten eingenommen wird, sind auch andere Dosierungsformen bekannt. z. B. beschreibt das US-Patent 4885281 eine wässerige Suspension, die Sucralfat, Xanthangummi und ein "Peptisiermittel" enthält. Peptisiermittel, wie z. B. Salze anorganischer oder organischer Säuren, werden zugesetzt, um sicherzustellen, daß der Xanthangummi nicht durch Gelbildung aus der Suspension ausfällt.
Das Belgische Patent 900605 beschreibt eine Zusammensetzung aus Sucralfat und einem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel. Die Zusammensetzungen wurden zur Verabreichung an Brusttestproben hergestellt durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem wässerigen Medium, das 0,5% Natrium-CMC (Carboxymethylcellulose) enthält.
Die Herstellung von schmelzgesponnene Arzneimittel enthaltenden Produkten ist bekannt. Z. B. beschreibt das US-Patent 4855326, daß unter Bezugnahme darauf Bestandteil dieser Beschreibung ist, die Kombination eines Medikaments mit einem schmelzspinnbaren Trägermaterial, vorzugsweise einer Mischung aus Sucrose und Lactose, und nachfolgendes Schmelzspinnen der Mischung unter Bildung eines gesponnenen Produkts.
Das US-Patent 4997856, das durch Bezugnahme darauf ebenfalls Bestandteil dieser Beschreibung ist, beschreibt ebenfalls schmelzgesponnene kompaktierte dispergierbare Systeme, die ein Arzneimittel, Saccharid und eine ölige Substanz, wie z. B. ein Speiseöl, enthält.
Bei den vorstehend genannten Zusammensetzungen wurden kontinuierlich Verbesserungen versucht unter Verwendung einer Verarbeitung mit hoher Scherung und/oder Wärme, um die Abgabe von Arzneimitteln zu erhöhen. Im Falle von anti-Ulkus-Arzneimitteln, wie z. B. Sucralfat, wird die Untersuchung zur Verbesserung der schützenden und therapeutischen Wirkung des Arzneimittels auf von Ulkus befallenen Bereichen von Schleimhautmembranen durchgeführt.
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Behandlung unter Verwendung von in einem Matrixträgermaterial versponnenen Arzneimitteln.
Eine weitere Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Verfahren und Zusammensetzungen zur Vorbeugung und Behandlung von mit Ulkus befallenen Schleimhäuten.
Andere und weitere Aufgabenstellungen werden für einen Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich, und der Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist nicht auf die vorstehend angegebenen Aufgabenstellungen begrenzt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfaßt Zusammensetzungen zur Ulkustherapie, die ausgebildet wurden durch Dispersion eines Arzneimittels in einer löslichen Matrix. Die lösliche Matrix wird ausgebildet, indem man das Einsatzmaterial physikalischen und/oder chemischen Veränderungen unterwirft, die mit der Flashfluß- Verarbeitung verbunden sind, wie z. B. durch Schmelzspinnen des Arzneimittels mit einer Mischung aus einem Trägermaterial und einem Hydrogel. Die Zusammensetzungen zur Ulkustherapie können entweder direkt auf das Ulkus-tragende Gewebe/Schleimhaut gegeben werden, oder in einer. Flüssigkeit dispergiert werden, bevor sie mit dem befallenen Gewebe in Kontakt kommen.
Das Arzneimittel, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, ist vorzugsweise Sucralfat. Alternativ können auch H&sub2;-blockierende Mittel, wie z. B. Cimetidin oder Omeprazol, enthalten sein.
Die in der Mischung vorhandenen Trägermaterialien sind solche auf Saccharid-Basis, und vorzugsweise Materialien wie z. B. Maltodextrin, Maltooligosaccharide oder Polydextrose. Das Hydrogel wird ausgewählt aus Materialien, wie z. B. Xanthanlösung, Guar Gum und Carrageengummi. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung zum Schmelzspinnen auch eine ölige Substanz, wie z. B. ein Pflanzenöl. Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen zur Ulkustherapie beschrieben.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein Analgetikum und nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAI) enthalten. Das nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel kann ausgewählt sein aus verschiedenen Klassen solcher Verbindungen, z. B. Salicylaten, Essigsäuren, Propionsäuren, Fenamaten, Oxicamen, und Oxindolen. Zur Herstellung der Zusammensetzung kann ein Verarbeitungshilfsmittel, wie z. B. Glycerin, verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt auch Steroide oder andere magenreizende Arzneimittel. Die Steroide können sein Andrenocorticoide, wie z. B. Betamethason, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon oder Corticotropin und dergleichen. Beispiele von Steroiden umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Arzneimittel mit den nachstehend angegebenen Handelsnamen: Aristocort - Lederle; Hydrocorton - Merck Sharp & Dohme; Kenalog (in Orabase) - Squibb; Cortone- Merck Sharp & Dohme; Decadron - Merck Sharp & Dohme; und Medrol - Upjohn.
In einer weiteren Ausführungsform kann in der Zusammensetzung ein Antacidum enthalten sein. Das Antacidum kann in das Ausgangsmaterial eingearbeitet werden, bevor es unter Flashfluß-Bedingungen verarbeitet wird, oder, alternativ, kann es unter Flashfluß- Bedingungen getrennt verarbeitet und in einem Abgabesystem kombiniert werden. Das Antacidum kann z. B. getrennt unter Ausbildung von Flocken verarbeitet werden, die dann mit Flocken, die das anti-Ulkus-Arzneimittel enthalten, und gegebenenfalls einem Analgetikum, kombiniert werden können, indem man die Flocken zu einer einzigen Tablette tablettiert.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung von Ulkus-tragendem Gewebe. Das Verfahren umfaßt das in-Kontakt-bringen des befallenen Gewebes mit einem anti-Ulkus-Arzneimittel, das in einer löslichen Matrix, wie vorstehend angegeben, dispergiert ist. Vorzugsweise wurde die das Arzneimittel enthaltende Matrix in einer Flüssigkeit, z. B. Wasser, dispergiert, bevor sie in Kontakt mit dem Ulkus-tragenden Gewebe gebracht wird.
Mit der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen zur Ulkustherapie bereitgestellt, die therapeutische Mittel in einer rasch löslichen Form darstellen. Da die therapeutischen Mittel mit einem Hydrogel zusätzlich zu einem löslichen Trägermaterial schmelzgesponnen werden, zeigt die Zusammensetzung Adhäsionsvermögen an Ulkus- tragender Schleimhaut und ruft aufgrund der Verdickungswirkung des Hydrogels ein verstärktes Mundgefühl hervor. Diese zusätzlichen Merkmale verleihen einen erhöhten therapeutischen Effekt sowie ein rasches in-Kontaktkommen des anti-Ulkus-Arzneimittels mit dem befallenen Gewebe, und fixieren es dort eine Zeit lang. Das Hydrogel wirkt auch zur Unterstützung der Suspension des Medikamentes während des Schmelzspinnens innerhalb der gesponnenen Matrix.
Wenn die vorstehend angegebenen Wirkstoffe erfindungsgemäß hergestellt werden, besitzt das Produkt eine beträchtlich erhöhte Tablettierungsfähigkeit. Dieses Produkt ist ideal zur Herstellung von tablettierten Abgabesystemen, wie z. B. Pillen.
Ein weiterer Vorteil ist der, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aufgrund ihres im wesentlichen gleichmäßigen Adhäsionsvermögens an Schleimhautgewebe eine gute Beschichtungswirkung für innere Körpergewebsoberflächen bereitstellen.
Für ein besseres Verstehen der vorliegenden Erfindung wird auf die nachstehende Beschreibung bezuggenommen, und ihr Rahmen wird in den anliegenden Ansprüchen festgelegt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Ulkustherapie werden durch Schmelzspinnen von Arzneimitteln mit einer Mischung eines Trägermaterials und eines Hydrogels hergestellt, wodurch das Arzneimittel in einer löslichen Matrix suspendiert wird.
Wenn ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel enthalten ist, werden Sucralfat und die NSAI-Mittel vor der Verarbeitung gemischt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Trägermaterial vor der Verarbeitung auch mit den wirksamen Bestandteilen gemischt. Um Masse für ein sorgfältiges Mischen bereitzustellen, kann auch ein Verarbeitungsmittel verwendet werden. Glycerin ist als Verarbeitungshilfsmittel geeignet.
Die wirksamen Bestandteile werden einer Flashfluß- Verarbeitung unterworfen. Die Flashfluß-Verarbeitung kann auf mehreren Wegen durchgeführt werden. Flash-Erhitzen und Flash-Scheren sind zwei solche Verfahren, die verwendet werden können. Beim Flash-Erhitzen wird das Einsatzmaterial ausreichend erhitzt, um einen Zustand eines inneren Flusses auszubilden, der es einem Teil des Einsatzmaterials erlaubt, sich in einem Subpartikel- Zustand im Hinblick auf den Rest der Masse zu bewegen, und aus den in Perimeter des Spinnkopfes vorhandenen Öffnungen auszutreten. Die im Spinnkopf erzeugte Zentrifugalkraft schleudert das fließende Einsatzmaterial vom Kopf nach außen, um mit einer veränderten Struktur reformiert zu werden. Die zur Trennung und Abgabe des fließfähigen Einsatzmaterials erforderliche Kraft ist die Zentrifugalkraft, die sich aus dem Spinnkopf ergibt. Das Flash-Erhitzen ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts.
Bei der Flash-Scherung wird eine Scherform-Matrix ausgebildet, indem man die Temperatur des Einsatzmaterials, das einen nicht löslichen Träger enthält, auf einen Punkt erhöht, wo der Träger, z. B. ein Material auf Saccharid-Basis, bei Applikation einer Fluid-Scherkraft einen inneren Fluß aufweist. Das Einsatzmaterial wird, während es im Zustand eines inneren Flusses ist, beschleunigt und ausgestoßen, und zertrümmernden Fluid-Scherkräften unterworfen, um mehrere Teile oder Massen auszubilden, die eine Morphologie besitzen, die von der des ursprünglichen Einsatzmaterials verschieden ist.
Die Massen werden im wesentlichen sofort nach in-Kontaktkommen mit der Fluid-Scherkraft abgekühlt und es wird ihnen bis zur Verfestigung ein freifließender Zustand ermöglicht.
Beim Flash-Erhitzen wird ein Spinnverfahren verwendet, bei dem das Arzneimittel mit einem Träger kombiniert wird und mit einer Ausrüstung zur Herstellung von "gesponnenem Zucker" versponnen wird. Die verwendete Spinnvorrichtung kann eine Vorrichtung zur Herstellung von gesponnenem Zucker sein, wie z. B. das Econofloss Model 3017, hergestellt von Gold Metal Products Company, Cincinnati, Ohio. Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist es aus der vorliegenden Beschreibung erkennbar, daß irgendeine Vorrichtung oder ein physikalisches Verfahren, das ähnliche Kräfte- und Temperaturgradient-Bedingungen liefert, ebenfalls verwendet werden kann. Zur Vereinfachung der Offenbarung und Beschreibung dieser Erfindung soll der Ausdruck "Schmelzspinnen" ein Verfahren bedeuten, das eine Kombination aus Temperatur-, Scher-, Fluß-, Fließraten-, mechanischen Kräfte- und thermischen Gradienten derart ist, wie sie in einer Vorrichtung zur Herstellung von gesponnenem Zucker verwendet wird.
Beim Schmelzspinnen wird das Einsatzmaterial, historisch Sucrose, geschmolzen und durch Spinndüsen gezwungen. Konventionelle Vorrichtungen weisen einen rotierenden Spinnkopf auf, der von einem Schleuderraum umgeben ist, in den die Fasern gesponnen werden. Typischerweise beträgt die Temperatur der Spalten in der Spinnvorrichtung, die zum Spinnen von Sucrose erforderlich ist, 82ºC (180ºF) bis 130ºC (266ºF) bei Geschwindigkeiten von ca. 3800 UpM. Andere Saccharide, wie z. B. Maltodextrin und Polydextrose, können jedoch bei Temperaturen gesponnen werden, die 30 bis 40% niedriger sind, und erlauben es dadurch, viele verschiedene wärmeempfindliche Materialien sicher schmelzzuspinnen. Es wurde auch festgestellt, daß die extrem kurze Zeitdauer, während der die Arzneimittel, Saccharide und Hydrogele der Schmelzspinntemperatur und der Scherung ausgesetzt sind, die Bildung der erfindungsgemäßen Matrix ohne Beschädigung ermöglicht.
Die Flash-Scherung kann in einer Vorrichtung durchgeführt werden, die Mittel zur Erhöhung der Temperatur eines nicht gelösten Einsatzmaterials aufweist, und Mittel, die es gleichzeitig für den Ausstoß beschleunigen. Zur Erhöhung der Temperatur und Beförderung des Einsatzmaterials kann ein Mehrfachheizzonen- Doppelschneckenextruder verwendet werden. Das zweite Element der Vorrichtung ist ein solcher zum Ausstoßen des Einsatzmaterials unter Scherbedingungen, um das Produkt zu ergeben. Die Einrichtung zum Ausstoßen ist in Fluidkommunikation mit der Einrichtung zur Erhöhung der Temperatur, und zur Aufnahme des Einsatzmaterials an dem Punkt angeordnet, bei dem es im Zustand eines inneren Flusses ist. Die Einrichtung zum Ausstoßen des Einsatzmaterials ist vorzugsweise eine Düse, die ein Hochdruck-Ausstoßen des Einsatzmaterials ermöglicht.
Verschiedene Mittel zur Ulkustherapie, wie z. B. H&sub2;- Blocker, können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Ulkustherapie enthalten sein. Eine nicht beschränkende Auflistung solcher Mittel umfaßt Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin und Famotidin.
Alternativ können anti-Ulkus-Mittel, wie z. B. Omeprazol, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das anti-Ulkus-Mittel Sucralfat. Mischungen der vorstehend angegebenen Arzneimittel sind ebenfalls möglich.
Das anti-Ulkus-Mittel ist in Mengen von bis zu 50 Gew.-%, und insbesondere von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden. In erster Linie ist das Arzneimittel jedoch in Mengen von 0,5 bis 15 Gew.-% der Matrix enthalten. Die Menge des Arzneimittels in der Matrix ist eine solche Menge, die ausreicht, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen. Die optimale Dosierung der anti-Ulkus-Medikamente wird dem Fachmann überlassen.
Das anti-Ulkus-Arzneimittel wird mit einer Mischung aus einem Trägermaterial und Hydrogel schmelzgesponnen. Das Trägermaterial ist vorzugsweise ein Material auf Saccharid-Basis. Eine nicht beschränkende Auflistung geeigneter Saccharide umfaßt Sucrose, Maltose, Fructose, Glucose und Lactose. Alternativ können die Trägermaterialien ausgewählt sein aus Maltodextrinen, Polydextrose, Stärkezuckersyrup-Festsubstanzen, Maltooligosacchariden und Mischungen davon.
Die in der dem Schmelzspinnen zu unterwerfenden Mischung enthaltenen Hydrogele sind ausgewählt aus Materialien wie z. B. Xanthanlösung, Guar Gum, Carrageengummi, Traganthgummi, ähnlichen Materialien und Mischungen davon. Das Hydrogel ist in einer Menge von 0,2 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden, wobei Mengen von 0,8 bis 2,5% bevorzugt sind.
Hydrogele, die auch als wasserlösliche Polymere, Hydrokolloide oder hydrophile Polymere bezeichnet werden können, weisen die Eigenschaft auf, daß sie an Schleimhautmembranen haften können. Materialien, wie z. B. Pectine, Gelatine, Cellulose und Polycarbophil sind ebenfalls geeignet. Indem man solche an der Schleimhaut haftende Materialien in der Matrix einbaut, kann das anti-Ulkus-Arzneimittel in Kontakt mit dem befallenen Bereich, d. h. dem Ulkus-tragenden Gewebe, gehalten werden. Beim Kontakt mit Ulkus-tragendem Schleimhautgewebe löst sich der Saccharid-Anteil der Matrix z. B. rasch auf, und das Arzneimittel und Hydrogel bleiben im befallenen Bereich zurück. Auch wenn die Matrix vor der Verabreichung in einer Flüssigkeit dispergiert ist, ist ein Adhäsionsvermögen des Arzneimittels an den Schleimhautbereichen feststellbar. Die therapeutischen Eigenschaften des Medikaments können somit dem bestimmten Bereich zugeführt und dort fixiert werden.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die Mischung aus dem Trägermaterial und Hydrogel auch eine ölige Substanz enthalten, deren Funktion es ist, sicherzustellen, daß während der Ausbildung der Matrix beim Schmelzspinnen der Wirkstoff im wesentlichen gleichmäßig im Träger verteilt wird. Dazu können ölige Substanzen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Pflanzenöle, wie z. B. Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl und Mischungen davon in Mengen von 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden sein, wobei Mengen von 5 bis 15% bevorzugt sind.
Das Arzneimittel, Hydrogel und Trägermaterial können vor oder während des Schmelzspinnens kombiniert werden. Die den Träger und das Hydrogel enthaltende Mischung wird z. B. zuerst zu einer gleichmäßigen Mischung kombiniert, bevor das Arzneimittel und irgendwelche gegebenenfalls vorhandenen Materialien, wie z. B. Geschmacksmittel, Süßungsmittel oder ölige Materialien, zugegeben werden.
In einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung auch ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAI) enthalten, das ausgewählt ist aus den verschiedenen Klassen solcher Verbindungen. Solche Klassen umfassen z. B. Salicylate, wie z. B. Acetylsalicylsäure und Diflunisal; Essigsäuren, wie z. B. Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Diclofenac, und Etodolac; Propionsäuren, wie z. B. Flurbiprofen, Indoprofen, Naproxen und Ketoprofen; Fenamate, wie z. B. Meclofenamat; Oxicame, wie z. B. Piroxicam; und Oxindole, wie z. B. Tenidap.
Wenn die Zusammensetzung ein NSAI-Mittel enthält, werden die Wirkstoffe vorzugsweise vor dem Flashfluß-Verfahren gemischt. Die Wirkstoffe können mit einem Verarbeitungshilfsmittel gemischt werden, das z. B. Glycerin sein kann.
Die Zusammensetzung zur Ulkustherapie kann gegebenenfalls einen Geschmacksstoff enthalten. Geschmacksstoffe umfassen Geschmacksmittel, Süßmittel und Kombinationen davon. Die Geschmacksmittel können natürliche, künstliche oder Mischungen davon sein, und die Süßmittel können natürliche, künstliche oder hochintensive Süßmittel oder Mischungen davon sein. Solche Geschmacksstoffmaterialien können mit dem Arzneimittel und der Träger/Hydrogel- Mischung so versponnen werden, daß der Geschmacksstoff ebenfalls innerhalb der gesponnenen Matrix dispergiert ist. Die Menge des in der Matrix enthaltenen Geschmacksstoffs ist für einen Fachmann auf diesem Gebiet Beurteilungssache. Üblicherweise ist der Geschmacksstoff in Mengen von 0,01 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, enthalten. Zusätzlich können die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zur Ulkustherapie auch Materialien wie z. B. Farbstoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel und dergleichen, enthalten.
Abhängig von dem zum Einbau in die Matrix ausgewählten Saccharid liegt das schmelzgesponnene Arznemittelprodukt in Form eines Flaums, von Flocken oder Nadeln und dergleichen vor. Der erfindungsgemäße Rahmen ist keinesfalls auf die physikalische Form des Produktes beschränkt, so lange das anti-Ulkus-Arzneimittel ausreichend dispergiert ist.
In einer alternativen Ausführungsform kann auch ein Antacidum enthalten sein. Antacida sind alkalische Substanzen, die zur Neutralisation der Magensäure eingenommen werden können. Substanzen, die als Antacidum verwendet werden können, umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Aluminiumoxid in Form oraler Suspensionen, Magnesiumoxid, Magnesiumtrisilicat, Magaldadrat, Simethicon und Natriumbicarbonat. Es können auch andere Substanzen verwendet werden, und der Rahmen der Erfindung ist nicht auf die vorstehend angegebenen Substanzen beschränkt.
Die Ausführungsform, die Antacida enthält, kann hergestellt werden, indem das Antacidum im Einsatzmaterial mit dem anti-Ulkus-Arzneimittel und/oder Analgetikum vor der Flashfluß-Verarbeitung kombiniert wird. In einer anderen Alternative kann das Antacidum getrennt einer Flashfluß-Verarbeitung unterworfen und dann in einem Abgabesystem, wie z. B. einer Tablette, Kapsel oder einem Pulver, kombiniert werden. Wenn das Flashfluß-Produkt in Form von Flocken vorliegt, können getrennt anti-Ulkus-Flocken und Antacidum-Flocken gemischt und dann tablettiert werden. Die resultierenden Tabletten enthalten beide Wirkstoffe in enger Verbindung miteinander in einem Abgabesystem, und doch physikalisch getrennt, um eine chemische Wechselwirkung zu verringern. Für den Praktiker sind auch noch andere Methoden, um das Antacidum mit dem anti-Ulkus-Arzneimittel und gegebenenfalls analgetischen Verbindungen unter Verwendung des Flashfluß-Verfahrens zu versehen, und diese andere Verfahren sind ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Wenn gewünscht, kann die resultierende, das Arzneimittel enthaltende gesponnene Matrix auf weniger als 15% des Volumens, in dem es in gesponnener Form vorliegt, kompaktiert werden. Ein Beispiel für solche Kompaktierverfahren wird im US-Patent 4997856 angegeben, dessen Beschreibung durch Bezugnahme Bestandteil dieser Beschreibung ist. Zusätzlich kann die gesponnene Matrix auch in ihrer Teilchengröße verringert werden, wie z. B. durch Vermahlen, um ein Arzneimittel bereitzustellen, das "Partikel" oder "Teilchen" enthält.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Ulkus-tragendem Gewebe. Das Verfahren umfaßt das in-Kontakt-bringen von Ulkus- tragendem Gewebe mit einem in einer löslichen Matrix dispergierten anti-Ulkus-Arzneimittel, ausgebildet durch Schmelzspinnen des Arzneimittels mit einer Mischung aus einem Trägermaterial und einem Hydrogel, wie z. B. mit einer vorstehend als Zusammensetzung für die Ulkustherapie angegebenen Zusammensetzung.
Die das Arzneimittel enthaltende Matrix kann in Kontakt mit dem Ulkus-tragenden Gewebe in einer Form wie versponnen, als kompaktierter Wafer oder nach Dispersion in einer Flüssigkeit gebracht werden. In den Situationen, in denen die Matrix direkt an Ulkus-tragendes Gewebe fixiert wird, ermöglicht es das Vorhandensein des Hydrogels in der Matrix, daß das Arzneimittel an der Stelle der Behandlung fixiert wird. Alternativ kann eine wirksame Menge der Zusammensetzung zur Ulkustherapie in Wasser dispergiert werden und nach dem Auflösen zur Behandlung von Mund- oder einem anderen gastrointestinalen Schleimhaut-tragenden Gewebe-Ulkus oral eingenommen werden. Die Dosierung kann abhängig von den Bedürfnissen des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Die Feststellung der optimalen Dosis liegt im Können eines Fachmanns.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch als Antacidum-Ersatz zur Linderung von Dyspepsie, Reflux, Gastritis und dergleichen verwendet werden. Kurz zusammengefaßt ist anzunehmen, daß die das Arzneimittel enthaltende gesponnene Matrix für irgendeine therapeutische Indikation, für die das in der Matrix enthaltene Arzneimittel geeignet ist, verwendet werden kann. Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen NSAI- Mittel enthalten, besitzt die Kombination auch vorbeugende Wirkung.

Beispiele

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne den Rahmen der Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, wurde zur Ausbildung des Flashfluß-Produkts die Econofloss- Vorrichtung, die vorstehend beschrieben wurde, verwendet.

Beispiel 1

Zusammensetzung zur Ulkustherapie

Bestandteile Gewicht (g)
Sucralfat (Pulver) 25,0
Xanthangummi 2,0
Maiskeimöl 12,5
Pfefferminzöl 0,5
Maltodextrin 35R (Stärkezuckersyrup-Festsubstanz) 209,5
In diesem Beispiel wurde eine Sucralfat enthaltende Zusammensetzung zur Ulkustherapie hergestellt. Das Trägermaterial wurde zunächst durch Mischen des Xanthangummis und des Maltodextrins bis zu einer im wesentlichen homogenen Mischung hergestellt. Dann wurde das Sucralfat, Maiskeimöl und der Pfefferminzöl- Geschmacksstoff zugegeben während das Mischen fortgesetzt wurde. Die resultierende Mischung wurde dann unter langsamem Festwerden gesponnen. Es wurden weiße nadelförmige Flocken erhalten.
Ein Eßlöffel der resultierenden Matrix wurde einem Glas Leitungswasser bei Raumtemperatur zugegeben. Nach rascher Auflösung bildete sich eine kolloidale Suspension mit einer dickeren Viskosität als Leitungswasser.
Die resultierende Mischung wurde von einem Patienten, der an einem von Ulkus befallenen Magen litt, eingenommen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ergab sofort ein dramatische Linderung des Magenulkus-Schmerzes. Die unikale Kombination der Bestandteile, die der hohen Scher- und Hitzebehandlung unterworfen wurde, scheint eine beachtliche Wirkung auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Behandlung zu besitzen.
Im Falle der Behandlung von Mundulkus wird ein Eßlöffel der resultierenden Matrix zur Herstellung einer viskosen Lösung mit hervorragenden Beschichtungseigenschaften zu zwei Eßlöffeln Leitungswasser gegeben. Die viskose Lösung ergibt eine sehr gute sofortige und bleibende Linderung, wenn sie für Mundhöhlen-Ulkus verwendet wird.

Beispiel 2

Zusammensetzung zur Ulkustherapie

Bestandteile Gewicht (g)
Sucralfat (Pulver) 25,0
Xanthangummi 1,68
Glycerin 11,25
Maltodextrin 35R (Stärkezuckersyrup-Festsubstanz) 212,07
In diesem Beispiel wurde eine Sucralfat enthaltende Zusammensetzung zur Ulkustherapie hergestellt. Zunächst wurde das Trägermaterial durch Mischen von Xanthangummi, Sucralfat und Glycerin bis zum Erhalt einer im wesentlichen homogenen Lösung hergestellt. Dann wurde, während das Mischen fortgesetzt wurde, Maltodextrin zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann unter langsamen Festwerden gesponnen. Es wurden weiße nadelförmige Flocken erhalten.
Drei Eßlöffel der gesponnenen Matrix wurden mit 6 Eßlöffeln Wasser zur Herstellung einer viskosen flüssigen Mischung gemischt. Die viskose Mischung wurde von einem Patienten mit schwerem Mund-Ulkus als Mundspülung verwendet. Einen Tag nach Anwendung der viskosen Spülung stellte der Patient eine wesentlich geringere Reizung der von Ulkus befallenen Bereiche fest, insbesondere beim Essen.

Beispiel 3

Zusammensetzung zur Ulkustherapie

Bestandteile Gewicht (g)
Cimetidin (Pulver) 5,0
Xanthangummi 2,0
Maiskeimöl 12,5
Pfefferminzöl 0,5
Maltodextrin 35R (Stärkezuckersyrup-Festsubstanz) 209,5
In diesem Beispiel wurde das im Beispiel 1 angegebene Verfahren wiederholt, mit der Ausnahme, daß Cimetidin als anti-Ulkus-Mittel verwendet wurde. Ein Eßlöffel der resultierenden gesponnenen Matrix wird einem Glas Wasser zugegeben und löst sich rasch unter Bildung einer etwas viskosen kolloidalen Suspension.
Die Suspension wurde von einem an Gastritis leidendem Patienten eingenommen. Dadurch wurde rasch eine Linderung der mit Gastritis und Dyspepsie einhergehenden Magenschmerzen erhalten. Die viskose Suspension war auch zur Linderung der mit gastrointestinalem Reflux verbundenen Beschwerden wirksam, weil die viskose Flüssigkeit am oberen Teil der Magenschleimhaut sowie am Mageninhalt anhaftet.

Beispiel 4

Zusammensetzung zur Ulkustherapie

Bestandteile Gewicht (g)
Sucralfat (Pulver) 25,0
Xanthangummi 2,0
Olivenöl 12,5
Pfefferminzöl 0,5
Maltodextrin 35R (Stärkezuckersyrup-Festsubstanz) 209,5
In diesem Beispiel wurde die das Arzneimittel enthaltende Matrix wie im Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß sie nach Bildung der Matrix auf ca. 15% ihres Volumens nach dem Spinnen in Form eines Wafers kompaktiert wird.
Die Wafer wurden dann auf Ulkus-tragendes Gewebe der Mundhöhle eines Patienten gegeben, ohne sie vorher in Wasser zu lösen. Nach Anbringen am Ulkus-tragendem Gewebe löst sich der Saccharid-Anteil der Matrix rasch, der Hydrogelanteil der Zusammensetzung, Xanthangummi, verbleibt zusammen mit dem Arzneimittel auf dem Ulkus- tragenden Gewebe der Mundhöhle fixiert, und ergibt eine sofortige Linderung der Beschwerden, die mit dem vom Ulkus befallenen Gewebe der Mundhöhle verbunden sind.

Beispiel 5

In diesem Beispiel wurde das anti-Ulkus-Arzneimittel Sucralfat mit dem NSAI-Mittel Acetylsalicylsäure gemischt. Als Verarbeitungshilfsmittel wurde Glycerin verwendet, und die Wirkstoffe mit Mörser und Pistill gemischt. Stärkezuckersyrup-Festsubstanzen (D. E. = 36.5), Maltrin-365, wurde zugegeben und gut gemischt. Außerdem wurde zur Ausbildung des Einsatzmaterials auch Xanthangummi zugegeben. Die Bestandteile wurden in den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Mengen gemischt. NSAI plus Sucralfat/Hydrogel
Das Einsatzmaterial wurde verarbeitet, indem es in einer Tornado-Spinnvorrichtung, die zur Kontrolle von zwei Parametern: Temperatur des Heizelements, und Geschwindigkeit (UpM) des rotierenden Kopfes, modifiziert wurde, Flashfluß-Bedingungen unterworfen wurde, verarbeitet. Der Durchmesser des Kopfes betrug 13,75 cm (5,5 Inch). Das Einsatzmaterial wurde bei 3600 UpM und 135ºC verarbeitet.
Das resultierende Produkt lag in Form von Flocken vor, die eine im wesentlichen gleichförmige Dispersion der Wirkstoffe aufwiesen. Das Produkt besaß außerdem die richtige Farbe und Textur, wodurch es sich gut für ein Abgabesystem, wie z. B. eine Tablette, eignet.
Das vorstehende Beispiel kann auch mit Ibuprofen als NSAI-Mittel hergestellt werden. Dabei werden Flocken erhalten, die zur Ausbildung eines Abgabesystems, wie z. B. einer tablettierten Pille oder Kapsel, gut geeignet sind.

Beispiele 6 und 7

Stärkezuckersyrup-Festsubstanz (D. E. = 36.5) wurden in Kombination mit drei Arzneimitteln unter Herstellung einer erfindungsgemäß geeigneten flockenartigen Matrix schmelzgesponnen. Zwei Beispiele dieser Zusammensetzung weisen das Arzneimittel Sucralfat als üblichen Wirkstoff auf. Zusätzlich zu Sucralfat wurde in Beispiel 6 Aspirin eingebaut; und in Beispiel 7 wurde Ibuprofen eingebaut.
Jede Zusammensetzung wurde gebildet, indem man zuerst die Arzneimittel mit einem Verarbeitungshilfsmittel (Glycerin) mit Mörser und Pistill mischte. Der Träger, Stärkezuckersyrup-Festsubstanz (Maltrin-365) wurde langsam zugegeben und gut gemischt. Die gesamte Mischung wurde dann in einer Cuisinart-Vorrichtung bis zur Homogenisierung verarbeitet.
Die Mischungen beider Beispiele wurden mit einer modifizierten Tornado-Spinnvorrichtung schmelzgesponnen, um die Kontrolle der zwei Parameter: Temperatur des Heizbandes, und Geschwindigkeit (UpM) des rotierenden Kopfes, zu ermöglichen. Der Durchmesser des Kopfes betrug 13,75 cm (5,5 Inch).
Die nachstehende Tabelle gibt die relativen Gewichtsprozent der schmelzgesponnenen Komponenten sowie die Temperatur und Rotationsgeschwindigkeit des Spinnkopfes an. NSAI plus Sucralfat
Die Flocken wurden auf das Vorhandensein der Arzneimittel mit einem Mattson Galaxy 5020 FTIR gegen einen Stickstoffspülung-Hintergrund analysiert. Die Proben wurden mit den FTIR-Spektren der einzelnen Bestandteile verglichen.
Je 2 g der Flocken jedes Beispiels wurden in einer SPEX Wig L Bug-Kugelmühle gemahlen. 5 mg des resultierenden Pulvers wurden zu 400 mg kristallinem KBr zugegeben und wieder in der SPEX-Mühle gemahlen. Dieses Material wurde zur Bereitstellung von zwei Analysenproben in zwei gleiche Anteile aufgespalten. In einer SPECAC-Presse wurden Pellets ausgebildet, indem man während 60 Sekunden (eine Minute) einen Druck von 10 Tonnen ausübte.
Die IR-Spektraldaten des schmelzgesponnenen Materials bestätigen das Vorhandensein von Sucralfat in beiden Beispielen. Die Spektraldaten bestätigen auch, daß in der Probe des Beispiels 6 Aspirin vorhanden war, und in der Probe des Beispiels 7 Ibuprofen vorhanden war.
Das aus den Beispielen 6 und 7 erhaltene Produkt besitzt somit an der Stelle der Abgabe sowohl eine vorbeugende als auch eine therapeutische Wirkung.

Claims

1. Freisetzbare Zusammensetzung zur Ulkustherapie mit Adhäsionsvermögen an Ulkus-tragendem Gewebe, umfassend:

eine feste Matrix, die darin suspendiert ein Arzneimittel zur Ulkustherapie enthält, wobei die Matrix gebildet wurde durch Flashfluß-Schmelzspinnen einer Mischung aus:

(i) einem schmelzspinnbaren Trägermaterial, das in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um eine Flashfluß- Matrix auszubilden, wenn das Arzneimittel zur Ulkustherapie darin dispergiert ist;

(ii) einem Arzneimittel zur Ulkustherapie, das in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung zu erzeugen; und

(iii) einem Hydrogel, das ein Schleimhaut- Adhäsionsvermögen zeigt und in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, um das Suspendieren des Arzneimittels zur Ulkustherapie in der Matrix zu unterstützen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zur Ulkustherapie ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Sucralfat, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin, Famotidin, Omeprazol und Mischungen davon.

3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden ist.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Sacchariden, Maltodextrinen, Stärkezuckersyrup-Festsubstanzen, Polydextrose, Maltooligosacchariden und Mischungen davon.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Xanthanlösung, Guar Gum, Karrageengummi, Tragantgummi, Natriumalginat, Karayagummi, Johannisbrotgummi, Akaziengummi und Mischungen davon.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel in einer Menge von 0,2 bis 4 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein öliges Material umfaßt, das ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, pflanzlichen Ölen und Mischungen davon.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Substanz in einer Menge von 2 bis 20 Gew.- %, bezogen auf die Matrix, enthalten ist; und die ölige Substanz gegebenenfalls in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, vorhanden ist.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein die Magenreizung biologisch beeinflussendes Mittel umfaßt, wobei das biologisch beeinflussende Mittel gegebenenfalls ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. einem nicht- steroidalen entzündungshemmenden Mittel (NSAI), gegebenenfalls einem Steroid, wobei das NSAI ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Salicylat-NSAI-Mittel, Essigsäure-NSAI-Mittel, Oxicam-NSAI-Mittel, Oxidol-NSAI- Mittel und Mischungen davon; und das Steroid gegebenenfalls ausgewählt ist aus Substanzen wie z. B. Andrenocorticoiden und Corticotropinen.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix ein Antacidum umfaßt, indem man das Antacidum Flashfluß-Bedingungen zusammen mit dem Arzneimittel und der Mischung unterwirft und die Matrix gegebenenfalls außerdem ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAI) umfaßt, das zusammen mit dem Antacidum und dem Arzneimittel und der Mischung Flashfluß-Bedingungen unterworfen wird.

11. Arzneimittelzubereitung zur Ulkustherapie umfassend:

(a) ein Arzneimittel zur Ulkustherapie, das in einer ersten Matrix dispergiert ist, die ausgebildet wurde, indem man ein erstes Einsatzmaterial, das das Arzneimittel und eine Mischung eines Trägermaterials und eines Hydrogels umfaßt, Flashfluß-Bedingungen unterwirft;

(b) ein Antacidum, das in einer zweiten Matrix dispergiert ist, die ausgebildet wurde, indem man ein zweites Einsatzmaterial, das das Antacidum und ein Trägermaterial enthält, Flashfluß-Bedingungen unterwirft.

12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Einsatzmaterial außerdem ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAI) enthält; und das zweite Ausgangsmaterial außerdem ein nicht- steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAI) enthält.