UA46012C2 - Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії - Google Patents

Abstract

Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса й один або декілька засобів нестероїдної протизапальної терапії (СНПТ) у вигляді дозованого препарату, у якому інгібітор протонного насоса захищений ентеросолюбільним покриттям. Дозований препарат має форму таблетки з ентеросолюбільним покриттям, капсули або таблетованої лікарської форми зі складною структурою. Лікарським формам зі складною структурою надається найбільша перевага. Новий дозований препарат особливо корисний для лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами СНПТ.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових фармацевтичних препаратів для перорального прийому, призначених для 2 профілактики і лікування порушень діяльності шлунково-кишкового тракту, пов'язаних з прийомом засобів нестероїдної протизапальної терапії - НПЗЗ (МАЮ). Препарати згідно з даним винаходом містять кислоточутливий інгібітор протонного насоса в поєднанні з одним або декількома засобами нестероїдної протизапальної терапії у вигляді нової дозованої лікарської форми, зокрема, таблетованої лікарської форми.

Засоби нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ), зокрема, ацетилсаліцилова кислота, є лікарськими 70 препаратами, які прописуються і приймаються у світі найбільш часто. Незважаючи на лікувальні переваги НПЗЗ, їхнє застосування часто доводиться обмежувати Через значну ймовірність виникнення побічних ефектів, головним чином, порушень у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту, таких як пептичні виразки і розлад травлення.

Ймовірність утворення виразки шлунка під час лікування НПЗЗ збільшилась у 40 - 50 разів, а ймовірність 12 утворення виразки дванадцятипалої кишки збільшилась у 8 - 10 разів (МсСапйу ОМ. Савігоепіегоіоду 1989; 96:662). Ймовірність виникнення ускладнень, викликаних виразкою, таких як кровотеча і перфорація виразки шлунка, збільшилась у 1,5 - 5 разів (Нажкеу С. ВМ 1990; 300:278). Крім того, симптоми розладу травлення спостерігаються у 30 - 6095 суб'єктів, які проходять курс лікування Нп3З3З (І агкаі ЕМ. АтубСаз 1987; 82:1153).

За свідченням служби охорони здоров'я, у Великобританії на Н пЗЗ3 припадає 2595 випадків шкідливих 20 реакцій, викликаних лікарськими засобами, а в США цей показник дорівнює 2195. Тому існує необхідність у методах лікування, які дозволяють уникнути побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті під дією НПЗЗ.

Спроби змінити структуру НПЗЗ з метою усунення таких побічних ефектів все ще не мають успіху. Найбільш ефективним вирішенням проблеми лікування і профілактики захворювань верхнього відділу шлунково-кишкового сч 25 тракту, що викликаються НПЗЗ, таких як виразки і розлад травлення у суб'єктів, які потребують постійного о лікування НПЗЗ, є прийом НПЗЗ у поєднанні з противиразковими лікарськими засобами, рекомендованими для лікування і/або профілактики побічних ефектів, які викликаються НПЗЗ у шлунково-кишковому тракті, такими як аналоги простагландину, антагоністи Но-рецепторів або інгібітори протонного насоса.

Факторами ризику, які сприяють виникненню побічних ефектів у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту см 30 під дією НПЗЗ, є, наприклад, похилий вік, пептична виразка і/або кровотеча, які були перенесені раніше, ч високі дози НПЗЗ, одночасне лікування стероїдами й антикоагулянтами. Це означає, наприклад, що ослаблені суб'єкти і суб'єкти похилого віку, які страждають від такого серйозного ускладнення, як кровотеча або о перфорація, повинні пройти профілактичний курс лікування у зв'язку з прийомом НПЗ3. (Се)

Засоби нестероїдної протизапальної терапії використовують головним чином для лікування хронічних 35 захворювань, таких як ревматоїдний артрит і остеоартрит, від яких найчастіше страждають старі люди. Подібний З режим лікування особливо важливий для суб'єктів похилого віку і ослаблених суб'єктів, у яких особливо значна ймовірність виникнення небезпечних для життя ускладнень, пов'язаних із лікуванням НПЗЗ, таких як кровотеча або перфорація. Відомо, що 5095 усіх смертей від пептичної виразки припадає на суб'єктів, що приймають НПЗЗ, « дю і 6895 цих суб'єктів є людьми старшими 75 років (Сайога: Неаййп Тгепаз 1986; 18:38). Це підтверджено іншим з дослідженням, яке дає змогу дійти висновку про те, що НПЗЗ спричиняє у першу чергу смерть людей старших 75 с років (Сцевзв. У Сіїп Ерідетіо! 1988; 41:35). Важливість подібного режиму лікування далі підтверджується :з» відкриттям того, що у більшості пептичних виразок, які спричинені прийомом НПЗЗ, відсутні будь-які симптоми до самого моменту їхній виникнення.

Встановлено, що омепразол, який є відомим інгібітором протонного насоса, здатний запобігти ерозії шлунка 1» і дванадцятипалої кишки у здорових добровольців під час лікування ацетилсаліциловою кислотою.

Клінічні дослідження показали, що омепразол дає змогу виліковувати виразки шлунка і дванадцятипалої (о) кишки як у суб'єктів, які постійно приймають НПЗЗ, так і у суб'єктів, які не приймають цей препарат (УУаїап А. о М Епаоїі У Меа 1989; 320:69). Ці результати стали основою для перегляду рекомендацій щодо прописуваних доз омепразолу для лікування виразок шлунка і дванадцятипалої кишки під час прийому НПЗЗ, схвалених службами - 70 охорони здоров'я у Великобританії і Швеції. "з Нещодавно проведені дослідження підтверджують, що омепразол значно знижує ймовірність утворення виразок шлунка, виразок дванадцятипалої кишки, а також розлади травлення у суб'єктів, які постійно приймають

НПЗ.

У європейському патенті Мо 0426479 описуються таблетовані композиції, що містять НПЗЗ, такий як ібупрофен, і засіб, що інгібує утворення кислоти в шлунку, такий як циметидін і т.д. У цих композиціях не

ГФ) передбачений захист активної речовини, якщо інгібітором кислоти у шлунку є кислоточутлива сполука, така як 7 інгібітор протонного насоса.

У пропонованих схемах лікування з використанням і кислоточутливого інгібітору протонного насоса різні активні речовини вводять окремо. Добре відомо, що дотримання хворим режиму і схеми лікування є головним бо чинником досягнення хорошого результату в процесі консервативного лікування. Тому прийом двох або більшої кількості різних таблеток створює певні незручності для суб'єкта, який потребує допомоги, і не дає змоги одержати найбільш оптимальні результати. Даним винаходом передбачаються нові лікарські препарати для перорального прийому, що містять дві або більше різні активні речовини у вигляді однієї дозованої лікарської форми, переважно таблетки. бо Деякі противиразкові препарати, такі як інгібітори протонного насоса, піддаються руйнації і трансформації в кислих і нейтральних середовищах, як вказувалося вище. З погляду стабільності очевидно, що одна з активних речовин, якою є інгібітор протонного насоса, повинна бути захищена від зіткнення з кислим шлунковим соком за допомогою ентеросолюбільного покриття. Описано різні препарати з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітори протонного насоса, див., наприклад, заявку на патент США Мо. 4786505 (АВ Наззіє).

Складно одержати дозовану лікарську форму, що містить достатньо велику кількість активної речовини.

Об'єднання в одному препараті активних речовин із різними фізичними властивостями створює додаткові проблеми. При виготовленні лікарських форм у вигляді таблеток із складною структурою особливі проблеми виникають тоді, коли гранули з ентеросолюбільним покриттям, які містять кислоточутливий інгібітор протонного /о насоса, пресують у таблетки. Якщо ентеросолюбільне покриття не витримує тиску, створюваного у процесі пресування гранул у таблетки, чутлива активна речовина руйнується в результаті зіткнення з кислим шлунковим соком, тобто кислотостійкість ентеросолюбільного шару гранул виявляється недостатньою після пресування таблетки.

Даний винахід стосується дозованих лікарських форм для перорального прийому, тобто таблетованих 7/5 лікарських форм із складною структурою, таблеток з ентеросолюбільним покриттям, багатошарових таблеток або капсул, заповнених декількома фармацевтичне активними речовинами. Активними сполуками переважно є кислоточутливий інгібітор протонного насоса й один або декілька засобів нестероїдної протизапальної терапії, при цьому принаймні інгібітор протонного насоса захищений ентеросолюбільним покриттям. Ці нові лікарські форми спрощують схему лікарського лікування і полегшують дотримання хворим режиму і схеми лікування.

Фіг1 зображує поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з швидкорозпадною гранульованою речовиною, що містить НПЗЗ (2). На таблетку нанесене плівкове покриття (13).

Фіг2 - поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить сч кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді циклодекстринового комплексу (3) у гранульованій речовині, що швидко розпадається, (4). На таблетку і) нанесене плівкове покриття (13).

Фіг.3 - поперечний переріз таблетки з двома різними шарами, із яких один шар містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієнтами (5), с зо. а інший шар містить НПЗЗ (6) у гелеутворюючій матриці із пролонгованою дією. Різні шари відділені один від одного розділювальним шаром (12) і на таблетку нанесене плівкове покриття (13). --

Фіг4 - поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить о кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді гранул (7) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієнтами (5). На таблетку нанесене плівкове ісе)

Зв покриття (13). «Е

Фіг.5 - поперечний переріз таблетки з ентеросолюбільним покриттям, що містить кислоточутливий інгібітор (8) протонного насоса в суміші з одним або декількома НПЗЗ (9) і ексципієнтами (5). На таблетку нанесене ентеросолюбільне покриття (11), а між серцевиною таблетки і ентеросолюбільним шаром міститься розділювальний шар (10). «

Фіг.6 - таблетку, серцевина якої складається з кислоточутливого інгібітору протонного насоса у вигляді з с гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з гранульованою речовиною, що швидко розпадається, (4) і покрита шаром НПЗЗ і гранульованої речовини (2). На таблетку нанесене пігментоване плівкове покриття (13). ;» Метою даного винаходу є створення таблетованої лікарської форми зі складною структурою для перорального прийому, що містить противиразковий засіб, переважно кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресований в таблетку з одним їх або декількома НПЗЗ і ексципієнтами. Ентеросолюбільне покриття, яке захищає окремі структурні одиниці кислоточутливого інгібітору протонного насоса, має такі властивості, що пресування вказаних структурних

Ме. одиниць у таблетку не чинить істотного впливу на кислотостійкість окремих структурних одиниць з о ентеросолюбільним покриттям. Крім того, таблетована лікарська форма зі складною структурою забезпечує Хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання. - Альтернативно, отримана таблетка складається з різних шарів, із яких один шар містить кислоточутливий

Із інгібітор протонного насоса у вигляді спресованих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар містить одне або декілька НПЗЗ.

Нова дозована лікарська форма переважно є таблетованою лікарською формою зі складною структурою, що дв Містить структурні одиниці кислоточутливої речовини з ентеросолюбільним покриттям і іншу гранульовану активну речовину (або декілька активних речовин), яка утворює іншу частину пресованої таблетки, як показано

Ф) на фіг.1. ка Альтернативно, різні активні речовини можуть бути змішані одна з одною і спресовані в звичайну таблетку з ентеросолюбільним покриттям, див. фіг.5, або обидві активні речовини мають форму гранул з бор ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетовану форму зі складною структурою переважно разом із гранулами інертних ексципієнтів, які швидко розпадаються, як показано на фіг.4.

Іншими можливими варіантами є описані в прикладах лікарські форми зі складною структурою, що містять інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді а) комплексу з метою досягнення кращої біологічної доступності, див. фіг.2, або 5) гелеутворюючої 65 матриці, що дає змогу одержати препарат із пролонгованим вивільненням НПЗЗ, див. фіг.3. Іншим варіантом є лікарська форма зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетку, на якій нанесений розпиленням окремий шар

НІПЗ33. Цю таблетку покривають пігментованим плівковим покриттям для захисту НПЗЗ, див. фіг.б, тому що деякі

НПЗЗ є світлочутливими і потребують нанесення світлозахисного покриття.

Згідно з іншим варіантом різні активні речовини змішують у сухому стані і заповнюють ними капсулу. В останньому препараті кислоточутливий інгібітор протонного насоса має форму структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а НПЗЗ має форму гранул або, альтернативно, форму структурних одиниць із зміненим режимом вивільненням, таких як структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям або структурні одиниці з покриттям, що забезпечує регульоване вивільнення. 70 НІИЗЗ можна одержати у вигляді препаратів із негайною дією, відстроченою або пролонгованою дією.

Альтернативно, із складових компонентів може бути отриманий розчинний шипучий препарат. Крім того, оскільки деякі НПЗЗ є світлочутливими речовинами, препарат переважно захищають пігментованим плівковим покриттям, як показано на фіг.б, або за допомогою включення пігменту в одне з покриттів, які наносяться на таблетовану лікарську форму.

Іншою метою даного винаходу є створення подільної лікарської форми, такої як поділювані таблетки.

Ще однією ціллю даного винаходу є створення таблетованої лікарської форми зі складною структурою, яка є подільною і простою у вжитку. Деякі таблетовані лікарські форми зі складною структурою можна диспергувати у слабко кислій водяній рідині і давати суб'єктам із порушеннями ковтання та маленьким дітям. Таку суспензію диспергованих структурних одиниць/гранул відповідного розміру можна використовувати для перорального 2о введення, а також для годування через назогастральний зонд.

Нижче описуються інші активні компоненти, використовувані в лікарських формах згідно з даним винаходом.

Активні речовини

Переважно противиразковим засобом є кислоточутливий інгібітор протонного насоса. Такими інгібіторами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1: сч о (о)

Нек,-Х-5-Неє,

Що с зо у якій ней позначає - в, К о г

Ки ув М. ге!

І к « -

М "у або 6

Ней позначає - . 2 В, А -23 е М Жов їх 8 або -Щ М о ) 6 - - 70

Ко) щі - - сн - Ні, в або о А іме) 60 Де

М в бензімідазольній частині означає, що один з атомів вуглецю, заміщених Ко-Ко, необов'язково можна замінити атомом азоту без яких-небудь замісників;

Ку, К» і Кз мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, необов'язково заміщений фтором, алкілтіо, алкоксиалкокси, діалкіламіно, піперидино, морфоліно, галоген, феніл 65 ії фенілалкокси;

ЕК, і К5 мають однакові або різні значення, і їх вибирають із водню, алкілу й аралкілу;

Кв є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом і алкокси;

Ке-Ко мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, галоген, галогеналкокси, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, оксазоліл, трифторалкіл, або суміжні групи Ка-Ко утворюють кільцеві структури, які можуть бути далі заміщені;

Ко є воднем або утворює алкіленовий ланцюг разом з Кз; і

Кія4 Її Ку» мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, галоген або алкіл, алкільні групи, алкоксильні групи і їх частини, вони можуть бути розгалуженими або прямими С 14-Со ланцюгами або можуть позначати циклічні алкільні групи, такі як циклоалкіл -алкіл. 70 Прикладами інгібіторів протонного насоса формули 1 є: с щі 6) с «- «в) (Се) « - . и? щ» (о) («в) - 70

Ко) іме) 60 б5

І (г;

А ЇЇ її сни-5

Б

ОСН,СЕ, сн,

О о

М Й Ії Л сч в сН.А- 5 - ачзопразол о

Н см «- о

З5 осн, їй

Ф, о ОСНЕ,

ЇЇ М « с- 5 А Пантопразол но с ;» н їх

Ф їй 50 рай шк й з о

Ф, о 59 М сно! ви Парипразол

Ф) 75 М їй 60 н бо

; 9, Її м сн, СН,-- с - Лемінопразол -М о

Ї" Нн сн ях ся, сн, 2 осн, о

Й М - сч 2 ой сн,- 8-Х І ): о сч

Нн «- о

ХО М (Се) о М «І

СН М 8-4 ій «

Н - с з

Нз те М з НА с о Ну / ме о у цу шк Н

Пе) (Ф. по) бо б5

Осн, не с СН. о сна-5- сс

Осн н

Осн, ї5 НС СН о, с І М Зх сно--5-4

М

І н с (8)

Оси, сн с сн, 9 «--

Ф о осн, ром о

М остен «--Ї Омепразол Ге)

Ї « їй « ші с . г» осн, 9 й З СОС, 1 ЩО о М "и

Ф Мм7ссн,-5-ї 2 М св, - 70 Нн

Ко)

Кислоточутливі інгібітори протонного насоса, що входять до складу лікарських форм згідно з даним винаходом, можна використовувати в нейтральній формі або у формі солі лужного металу, такої як, наприклад, вв солі Маг", Са?", Ма", К'" або Іі", переважно солі Му". Крім того, наведені вище сполуки можна використовувати, при бажанні, у вигляді рацемічної суміші, у вигляді чистого енантіомера або солей лужних

Ф, металів окремих енантіомерів. ко Придатні інгібітори протонного насоса розглядаються, наприклад, у заявках на європейський патент

ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287, у заявці Великобританії Мо 2163747 і заявках У/090/06925, во. М091/19711, М/О91/19712, а інші особливо придатні сполуки описуються в заявках УУО95 /01977 і М/094 /27988.

У дозованих лікарських формах згідно з даним винаходом можна використовувати цілий ряд НПЗЗ у сполученні з придатним інгібітором протонного насоса і, необов'язково, із фармацевтичне прийнятними ексципієнтами. Такі НПЗЗ включають, наприклад, похідні пропіонової кислоти, оксиками, похідні оцтової кислоти й ацетаміду, похідні саліцилової кислоти і похідні піразолідину. 65 Крім того, препарат згідно з даним винаходом може містити інші засоби нестероїдної протизапальної терапії, наприклад, НПЗЗ, вибіркові у відношенні циклооксигенази 2, і МО-вивільнюючі НПЗЗ (де Зоідаю Р,

МО-геІеазіпда М5БАЮ:5, А пем/ сіазв ої заїег апійпйаттайогу апаІдезіс апа апіі-ругейс адепів; Те ІМ

Іпіегпайопа! теейпд оп зіде-еПесів ої апійпПаттайогу агоидзв 7 - 9,1995).

У наступних прикладах наведені деякі придатні НПЗЗ: ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, Піроксикам, теноксикам, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамова кислота, толфенамова кислота, суліндак, дифлунізал, тіапрофенова кислота, похідні подофілотоксину, ацеметацин, ацеклофенак, дроксикам, оксапрозин, флоктафенін, фенілбутазон, проглуметацин, флурбіпрофен, толметин і фенбуфен.

Активні НПЗЗ можна використовувати в стандартній формі або у вигляді солей, гідратів, складних ефірів і 7/0. /7.д. Можна використовувати комбінацію з двох або більшої кількості вищевказаних лікарських засобів. Кращими

НПЗЗ для нової дозованої лікарської форми є диклофенак, ібупрофен, напроксен і піроксикам.

Кращу таблетовану лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса (у вигляді рацемату, солі лужного металу або одного з його окремих енантіомерів) і один або декілька НПЗЗ, можна охарактеризувати в такий спосіб. Окремі структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям (маленькі кульки, /5 транули або пілюлі), що містять інгібітор протонного насоса і, необов'язково, лужний реагент, змішують із

НПЗЗ ї звичайними ексципієнтами для таблеток. НПЗЗ і ексципієнти для таблеток, переважно, мають форму гранульованої речовини. Суху суміш, що складається із структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, гранул НПЗЗ і, необов'язково, ексципієнтів, пресують з одержанням таблетованих лікарських форм із складною структурою. Вираз "окремі структурні одиниці" означає маленькі кульки, гранули або пілюлі, що далі 2о визначаються як гранули кислоточутливого інгібітору протонного насоса.

Процес пресування (ущільнення) із метою одержання таблетованої лікарської форми із складною структурою, не повинен істотно впливати на кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять кислото-чутливий інгібітор протонного насоса. Іншими словами, механічні властивості, такі як пластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим с фармакопеєю США до виробів з ентеросолюбільним покриттям, відповідно до яких кислотостійкість не повинна зменшуватися більше ніж на 1095 під час пресування гранул у таблетки. і)

Кислотостійкість визначається кількістю інгібітору протонного насоса в таблетках або гранулах після впливу на них штучним шлунковим соком за визначенням фармакопеї США, або 0,1М розчином НСЇІ (водний розчин) у порівнянні відповідно з непідданими впливу таблетками і гранулами. Випробування проводять таким с зо чином. Окремі таблетки або гранули занурюють у штучний шлунковий сік при температурі 37"С. Таблетки швидко розпадаються і вивільняють гранули з ентеросолюбільним покриттям у це середовище. Черездвігодини (87 гранули з ентеросолюбільним покриттям видаляють і аналізують на вміст інгібітору протонного насоса за о допомогою рідинної хроматографії високої роздільної здатності.

Далі описуються інші характерні компоненти, використовувані в дозованих лікарських формах згідно з даним ісе)

Зз5 ВИНАХОДОМ. «г

Речовина серцевини - для гранул і структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям

Речовину серцевини для окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям можна одержати різними способами. Як речовину серцевини, що піддається подальшій обробці, можна використовувати затравні кристали, на які нанесений інгібітор протонного насоса необов'язково в суміші з лужними речовинами. «

Затравні кристали, на які наносять інгібітор протонного насоса, можуть бути нерозчинними у воді з с кристалами, що представляють різні оксиди, целюлози, органічні полімери й інші матеріали, використовувані

Й окремо або у вигляді сумішей, або вони можуть бути водорозчинними кристалами, що представляють різні и?» неорганічні солі, цукри, досконалі кристали та інші матеріали, використовувані окремо або у вигляді сумішей.

Крім того, затравні кристали можуть містити інгібітор протонного насоса у вигляді кристалів, агломератів, спресованих речовин і т.д. Розмір вказаних кристалів не має істотного значення для даного винаходу і може їх змінюватися від приблизно 0,1 до 2мм. Кристали, покриті інгібітором протонного насоса, одержують шляхом нанесення покриття з порошку або розчину/суспензії, наприклад, за допомогою устаткування для нанесення

Ме. покриття розпиленням. о Перед тим, як нанести інгібітор протонного насоса на кристали, його, при бажанні, змішують з іншими

Компонентами. Такими компонентами можуть бути зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, - наповнювачі, дезінтегратори, лужні добавки або подібне і/або фармацевтичне прийнятні інгредієнти,

Ге використовувані окремо або у вигляді сумішей. Зв'язувальними речовинами є, наприклад, такі полімери, як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, або цукри, крохмалі або інші фармацевтичне прийнятні речовини, що мають когезійні властивості. Придатними в поверхнево-активними речовинами є фармацевтичне прийнятні неіонні або іонні поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, лаурилсульфат натрію. (Ф, Альтернативно, речовину серцевини можна одержати з інгібітору протонного насоса, змішаного з лужними ка речовинами, а потім із прийнятними компонентами. Вказану речовину серцевини можна одержати шляхом екструзії і сфероутворення, комкування або пресування за допомогою відомого технологічного устаткування. бо Речовину серцевини одержують у обсягу від близько 0,1 до 4мм, переважно від 0,1 до 2мм. На отриману речовину серцевини можна далі нанести додаткові інгредієнти, що містять інгібітор протонного насоса, і/або використовувати для подальші обробки.

Інгібітор протонного насоса змішують із фармацевтичними компонентами, щоб одержати необхідні для обігу й обробки властивості і необхідну концентрацію речовини в кінцевому препараті. Можна використовувати такі 65 фармацевтичні компоненти, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувачі, дезінтегратори, поверхнево-активні речовини та інші фармацевтично прийнятні добавки.

Крім того, інгібітор протонного насоса може бути змішаний із лужною фармацевтично прийнятною речовиною (або речовинами). Такими речовинами є, але не обмежуються ними, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот; копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію; речовини, звичайно використовувані в антацидних препаратах, такі як гідроксиди алюмінію, кальцію і магнію; оксид магнію і композиційні речовини, такі як АІ»2Оз: 6МдО . СО» : 12Н50, (МавАІ(ОН) СО»: 4Н20), МООАОз 25105 0 пНоО, або аналогічні сполуки; органічні рН-буферні речовини, такі як тригідроксиметиламінометан, основні амінокислоти і їхні солі або інші подібні фармацевтичне прийнятні рН-буферні речовини. 70 Альтернативно, вищевказану речовину серцевини можна одержати методом сушіння або заморожування розпиленням.

Ентеросолюбільне покриття

Перед тим, як нанести ентеросолюбільне покриття на речовину серцевини у вигляді окремих гранул, ці гранули можна покрити одним або декількома розділювальними шарами, що складаються з фармацевтичних 7/5 ексципієнтів, які необов'язково містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки. Такий розділювальний шар відокремлює речовину серцевини від зовнішніх шарів, які є ентеросолюбільним покриттям. Розділювальний шар, що захищає речовину серцевини з інгібітору протонного насоса, повинен бути водорозчинним або швидко розпадатися у воді.

Один або декілька розділювальних шарів можна нанести на речовину серцевини за допомогою методів нанесення покриттів або плівок із застосуванням відповідного устаткування, такого як пристрій для нанесення покриттів, гранулятор для нанесення покриттів або апарат із псевдозрідженим шаром, у якому для нанесення покриттів використовують воду і/або органічні розчинники. Як можливий варіант, один або декілька розділювальних шарів можна нанести на речовину серцевини за допомогою методу нанесення покриття з порошкового матеріалу. Для розділювальних шарів використовують фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, с наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, о натрійкарбоксиметилцелюлоза, водорозчинні солі полімерів для ентеросолюбільних покриттів і подібні, застосовувані окремо або у вигляді сумішей. У розділювальний шар можуть бути включені такі добавки, як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини, що перешкоджають злипанню, і антистатики, такі с

Зо як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк і інші добавки.

Необов'язковий розділювальний шар, який наноситься на речовину серцевини, може мати різну товщину. --

Максимальна товщина розділювального шару звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу. о

Розділювальний шар може служити як бар'єр дифузії і бути рН-буферною зоною. рН-буферні властивості розділювального шару можна далі підсилити введенням у нього речовин, що вибираються з групи сполук, ее, 3з5 Звичайно використовуваних в антацидних препаратах, таких як, наприклад, оксид, гідроксид або карбонат « магнію, гідроксид, карбонат або силікат алюмінію або кальцію; композиційні сполуки алюмінію і магнію, такі як, наприклад, АІ2О3 : Мао . СО» . 12Н50, (МовбАІ2(ОН)з6СО»з : 4Н50), Мо9О.АІ20325102-пНьО копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію або подібні сполуки; або інші фармацевтично прийнятні рН-буферні « сполуки, такі як, наприклад, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорних, вугільних, лимонної кислот або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот; або прийнятні органічні - с основи, у тому числі основні амінокислоти і їх солі. Можна додати тальк або інші сполуки, щоб збільшити ц товщину шару і, таким чином зробити більш тривким бар'єр дифузії. Необов'язковий розділювальний шар не має "» істотного значення для даного винаходу. Проте, розділювальний шар може покращити хімічну стабільність активної речовини і/або фізичні властивості нової таблетованої лікарської форми зі складною структурою.

Альтернативно, розділювальний шар можна одержати на місці в результаті взаємодії ентеросолюбільного г» полімерного покриття, нанесеного на речовину серцевини, із лужним реагентом у речовині серцевини.

Отриманий у такий спосіб розділювальний шар є водорозчинною сіллю, що утворилася в результаті взаємодії

Ф полімеру, що входить до складу ентеросолюбільного покриття, із лужним реагентом, що знаходиться в місці ав) утворення солі. цу На речовину серцевини або на речовину серцевини з розділювальним шаром, наносять одне або декілька ентеросолюбільних покриттів за допомогою придатного методу нанесення покриття. Речовина з ентеросолюбільного покриття може бути диспергована або розчинена у воді або в прийнятних органічних розчинниках. У якості одного або декількох полімерів для ентеросолюбільного покриття, застосовуваних окремо або в поєднанні, можна використовувати наступні речовини, наприклад, розчини або дисперсії співполімерів метакрилових кислот, ацетофталату целюлози, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, фталату полівінілацетату, ацетотриметилату целюлози, і) карбоксиметилетилцелюлози, шелаку та інших прийнятних полімерів для ентеросолюбільного покриття. ко Ентеросолюбільні покриття можуть містити фармацевтичне прийнятні пластифікатори, використовувані для одержання необхідних механічних властивостей, таких як пластичність і твердість ентеросолюбільних покриттів. бо Такими пластифікаторами є, але не обмежуються ними, наприклад, триацетин, складні ефіри лимонної кислоти, складні ефіри фталевої кислоти, дибутилсебацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори.

Кількість пластифікатора повинна бути оптимальною для кожної структурної формули ентеросолюбільного покриття в залежності від вибраного полімеру для ентеросолюбільного покриття, вибраного пластифікатора і 65 використовуваної кількості вказаного полімеру, для того щоб механічні властивості, тобто пластичність і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, виражені у вигляді твердості за Віккерсом, можна було відрегулювати з таким розрахунком, щоб кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям істотно не погіршувалася під час пресування гранул у таблетки. Кількість пластифікатора звичайно становить більше 1Оваг.

Фо від кількості полімеру для ентеросолюбільного покриття, переважно ця кількість дорівнює 15 - 5095 і більш переважно 20 - 50965. Ентеросолюбільне покриття може також містити такі добавки, як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі(етилакрилат, метилметакрилат), речовини, що перешкоджають злипанню, і протиспінювачі. Для збільшення товщини плівки і зменшення дифузії кислого шлункового соку в кислоточутливу речовину можуть бути додані інші сполуки. Щоб захистити кислоточутливу речовину, зокрема, інгібітор протонного насоса, і одержати прийнятну кислотостійкість лікарської форми відповідно до даного винаходу, 7/0 Товщина ентеросолюбільного покриття повинна дорівнювати, принаймні, близько їОмкм, переважно більше 20мкм. Максимальна товщина нанесеного ентеросолюбільного покриття звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу і необхідним профілем розчинення.

Ентеросолюбільне покриття можна також використовувати для нанесення шару НПЗЗ. Альтернативно, ентеросолюбільне покриття, описане вище, можна також використовувати як ентеросолюбільне покриття для звичайних таблеток, що містять композицію з інгібітору протонного насоса й одного або декількох НПЗЗ, причому серцевина таблетки може бути також покрита одним із вищеописаних розділювальних шарів, що дозволяє відокремити серцевину таблетки від ентеросолюбільного покриття.

Захисне покриття

На гранули з ентеросолюбільним покриттям можна додатково нанести одне або декілька захисних покриттів. 2о Захисне покриття повинно бути водорозчинним або швидко розпадатися у воді. Захисне покриття може бути нанесене на гранули з ентеросолюбільним покриттям за допомогою методів нанесення покриттів або плівок на відповідному устаткуванні, такому як пристрій для нанесення покриттів, гранулятор для нанесення покриттів або апарат із псевдозрідженим шаром, у якому для нанесення покриттів або плівок використовують воду і/або органічні розчинники. Речовини для захисних покриттів вибирають із фармацевтично прийнятних сполук, таких с як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, о гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та інші, використовувані окремо або у вигляді сумішей. Захисне покриття може також містити такі добавки, як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини, що перешкоджають злипанню, антистатики, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки. Вказане с зо захисне покриття може далі перешкоджати можливій агломерації гранул з ентеросолюбільним покриттям, воно може захищати ентеросолюбільне покриття від розтріскування під час пресування і покращувати процес - таблетування. Максимальна товщина нанесеного захисного покриття звичайно обмежується лише умовами о технологічного процесу і необхідним профілем розчинення. Захисне покриття можна також використовувати як плівкове покриття таблетки. ісе)

Одержання засобу нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ) «Е

Активна речовина, що є одним або декількома засобами нестероїдної протизапальної терапії (НПЗ3), змішують у сухому стані з інертними ексципієнтами, при цьому один або декілька наповнювачів можливо є дезінтегратором. Отриману суміш змочують гранулюючою рідиною і перемішують. Мокру масу сушать переважно до втрати при сушінні менше Зваг. 9о. «

Після цього суху масу подрібнюють з одержанням гранул необхідного розміру, зокрема, менше 4мм і з с переважно менше 1мм. Прийнятними інертними ексципієнтами для гранульованого НПЗЗ є, наприклад, гліколят натрієвого крохмалю, кукурудзяний крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, низькомолекулярна заміщена ;» гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт і безводний колоїдний діоксид кремнію (АегозвіФ) і тому подібні. Суху суміш, що містить НПЗЗ, змішують із прийнятною гранулюючою рідиною, що може містити,

Наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлозу |, їх необов'язково змочуючі речовини, такі як лаурил-сульфат натрію, розчинений у дистильованій воді, прийнятному спирті або їхній суміші. ме) У деяких випадках можна вдатися до механічної обробки, щоб одержати комплекс між НПЗЗ і комплексним о піноутворювачем, таким як бета-гідроксипропіл-диклодекстрин, подібним тому, що описується в наведеному бр нижче прикладі 3. Відомо, що циклодекстринові комплекси НПЗЗ збільшують біологічну доступність НПЗЗ, див., - наприклад. Огид Оему. Іпа Рпагт. 19 (7), 843-852, (1993).

Ге Крім того, НПЗЗ може бути змішаний під час грануляції з гелеутворювачем, таким як гідрофільний полімер.

Прийнятними гелеутворюючими гідрофільними полімерами є, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, поліоксиетилен (поліетиленгліколь), гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза і ксантан. Гранули можуть дв також містити буферні речовини. Див., наприклад, наведений нижче приклад 4. Деякі НПЗЗ викликають подразнення слизової оболонки шлунка, тому на них краще наносити захисне ентеросолюбільне покриття й (Ф, одержувати у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям. ка Таблетки зі складною структурою

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, змішують із гранулами, що бо Містять НПЗЗ, ії ексципієнтами для таблеток. З цієї суміші пресують таблетовану лікарську форму зі складною структурою. На пресовану таблетку можна нанести плівкове покриття, щоб зробити поверхню таблетки гладкою і збільшити її стабільність під час упаковування і транспортування. Таке плівкове покриття таблетки може далі містити такі добавки, як речовини, що перешкоджають злипанню, барвники і пігменти або інші добавки, що надають таблетці привабливого зовнішнього вигляду і які захищають від світла світлочутливі компоненти. 65 Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають захисне покриття або без нього, і гранули НПЗЗ змішують із такими ексципієнтами для таблетки, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори,

змащувачі та інші фармацевтичне прийнятні добавки, і пресують у таблетки. Прийнятними змащувачами в процесі таблетування є, наприклад, стеарилфумарат натрію, стеарат магнію і тальк.

Альтернативно, НПЗЗ можна змішувати в сухому стані з гранулами з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, можливо разом з інертними ексципієнтами, і пресувати в таблетки (пряме пресування), або з різних активних речовин можна сформувати окремі шари, причому НПЗЗ може входити до складу шару з регульованим вивільненням.

Крім того, як НПЗЗ, так і інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям можна змішувати з інертними ексципієнтами і пресувати в таблетку. На пресовану таблетку можна нанести 7/0 плівкове покриття, щоб надати їй привабливого вигляду.

Як інший можливий варіант, на таблетовану лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса, можна нанести покриття розпиленням із суспензії або розчину, що містить НПЗ33.. На отриману таблетку потім наносять пігментоване плівкове покриття.

Доля гранул з ентеросолюбільним покриттям становить менше 75ваг. 90 від загальної маси таблетки, /5 переважно менше 60905. Збільшуючи в лікарській формі зі складною структурою кількість гранул, що містять

НІПЗ33, у ній можна зменшити долю гранул з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса. Обираючи для препарату відповідно до даного винаходу маленькі гранули з ентеросолюбільним покриттям, можна збільшити кількість гранул у кожній таблетці, що, у свою чергу, дозволяє ділити таблетку зі збереженням точності дозування. 20 Таким чином, таблетка зі складною структурою, якій надається перевага, складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять одну активну речовину у вигляді кислоточутливого |інгібітору протонного насоса, необов'язково, у суміші з одним або декількома лужними реагентами, що спресовані в таблетку разом із гранулами, що містять НПЗЗ, і необов'язково, ексципієнтами для таблеток. До інгібітору протонного насоса необов'язково додавати лужний реагент, але така речовина може ще більше збільшити с 25 стабільність інгібітору протонного насоса, до того ж деякі лужні реагенти можуть взаємодіяти на місці з речовиною ентеросолюбільного покриття, створюючи розділювальний шар. Ентеросолюбільне покриття і) перешкоджає розчиненню гранул лікарської форми в кислих середовищах, але дозволяє їм розпадатися/розчинятися в майже нейтральних і лужних середовищах, таких як, наприклад, рідини, що присутні у проксимальному відділенні тонкої кишки, де бажаним є розчинення інгібітору протонного насоса. НПЗЗ може с зо Вивільнятися у шлунку. На гранули з ентеросолюбільним покриттям може бути далі нанесене захисне покриття перед тим, як вони будуть спресовані в таблетку, при цьому вони можуть мати один або декілька - розділювальних шарів між речовиною серцевини й ентеросолюбільним покриттям. о

Спосіб одержання

Додатковим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання лікарської форми. Після одержання гранул ісе) зв Методом розпилення інгібітору протонного насоса на затравні кристали або шляхом екструзії і сфероутворення «Е або грануляції, наприклад, шляхом ротаційної грануляції однорідних гранул, на ці гранули спочатку, необов'язково, наносять розділювальний шар, а потім ентеросолюбільне покриття, або розділювальний шар формують на місці в результаті взаємодії між лужною речовиною серцевини і речовиною ентеросолюбільного покриття. Покриття наносять так, як описано вище, і в прикладах, що наводяться далі. Спосіб одержання гранул, « 40 що містять НПЗЗ, і гранул НПЗЗ з ентеросолюбільним покриттям також описаний вище і у прикладах. Методи з с одержання фармацевтичних препаратів переважно мають повністю здійснюватися на водяній основі.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають захисне покриття або без нього, змішують із попередньо ;» отриманими гранулами НПЗЗ, ексципієнтами та іншими фармацевтичне прийнятними добавками і пресують у таблетки. Альтернативно, різні активні речовини у вигляді порошків можна змішувати в сухому стані до 45 однорідного стану з ексципієнтами для таблеток, змочувати і пресувати в звичайні таблетки до нанесення їх необов'язкового розділювального шару й ентеросолюбільного покриття. НПЗЗ можна також ввести в покриття, яке наноситься на лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса, або НПЗЗ і

Ме, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям змішують з інертними о ексципієнтами для таблеток і пресують у таблетовану лікарську форму зі складною структурою. 50 З різних активних речовин можна також сформувати два окремих шари, із яких один шар, що містить НПЗЗ, - може бути препаратом із регульованим вивільненням. Як інший, можливий варіант кислоточутливий інгібітор

Із протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути введений у капсулу разом із

НПЗЗ у вигляді гранул або гранул з ентеросолюбільним покриттям, при бажанні, у суміші з Фбармацевтичними ексципієнтами. 5Б Застосування препарату

Лікарські форми відповідно до даного винаходу особливо ефективні для лікування побічних ефектів, що

Ф) викликаються НПЗЗ у шлунково-кишковому тракті, і які звичайно виникають при постійному прийомі засобів ка нестероїдної протизапальної терапії. Нові лікарські форми приймають один або декілька разів у день, переважно один або два рази на день. Звичайна добова доза активних речовин може бути різною в залежності від таких бо факторів, як індивідуальні потреби суб'єктів, які потребують допомоги, режим прийому і характер захворювання.

Як правило, кожна лікарська форма містить 0,1 - 20Омг інгібітору протонного насоса і 0,1 - 1000мг НПЗ33. Кожна лікарська форма переважно містить 10 - 8Омг інгібітору протонного насоса і 10 - 8В00мг НПЗЗ, більш переважно - 40мг інгібітору протонного насоса і 10 - 500мг НПЗЗ. Особливо надається перевага препаратам, які містять, наприклад, 1Омг омепразолу і 5Омг диклофенаку, 1Омг омепразолу і 250мг напроксену, 1Омг омепразолу 65 і 1омг піроксикаму або 1Омг омепразолу і 400мг ібупрофену.

Таблетований препарат із складною структурою можна також диспергувати у воді із слабко-кислим показником рН перед пероральним прийомом або вводити через назогастральний зонд.

Даний винахід більш докладно ілюструється наступними прикладами.

Приклади

Приклад 1

Таблетована лікарська форма із складною структурою, яка швидко розпадається і містить магній-омепразол і ібупрофен.

Речовина серцевини

Магній-омепразол 12,0Окг то Досконалі кристали 12,00кг

Гідроксипропілметилцелюлоза - 1,8кг

Дистильована вода 35,Акг

Розділювальний шар

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 23,5Окг

Гідроксипропілцелюлоза 2,35кг

Тальк 4,0Зкг

Стеарат магнію 0,З4кг

Дистильована вода 48,00кг

Ентеросолюбільне покриття

Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 29,0Окг с

Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 38,7Окг г)

Триетилцитрат 3,48кг

Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,58кг

Полісорбат 80. О,Обкг

Дистильована вода 22,68кг с «-

Захисне покриття «в)

Гранули з ентеросолюбільним покриттям (відповідно до вищевказаного) 44,7кг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0,58кг і-й 3Б Стеарат магнію 0,017кг чІ

Дистильована вода 11,6бкг

Таблетки « мг /таблетка шщ с Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 47,85

Ібупрофен 400 ; т Мікрокристалічна целюлоза 273,6

Зшитий полівінілпіролідон 100,4

Полівінілпіролідон К-25 33,3 т» Лаурилсульфат натрію 26,7

Дистильована вода 297

Фо Стеарилфумарат натрію 4,0 («в)

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять - розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину.

ГІ На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули (із нанесеним розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. В апараті такого ж типу на гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття із суспензії (Ф. гідроксипропілметилцелюлози і стеарату магнію. Отримані гранули сортують просіюванням. ко Гранулюючу рідину для таблеток одержують, розчиняючи 26,7 частин лаурилсульфату натрію і 33,3 частини полівінілпіролідону К-25 у 267 частинах дистильованої води. 400 частин ібупрофену, 226 частин во мікрокристалічної целюлози і 10,4 частини зшитого полівінілліролідону змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші добавляють гранулюючу рідину і отриману масу змішують у мокрому стані. Додають 30 частин води до необхідної кількості.

Мокру масу сушать у печі при температурі 602 протягом приблизно 6 годин. Сухі гранули подрібнюють так, щоб вони проходили через сито з комірками розміром 0О,вмм. 65 Гранули омепразолу з ентеросолюбільним покриттям, подрібнені гранули ібупрофену, 47,6 частин мікрокристалічної целюлози, 4,0 частини стеарилфумарату натрію і 90 частин зшитого полівінілпіролідону змішують і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 15 мм пуансонами. Твердість таблеток масою 88бмг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 5,3 до 5,9КкП. Час розпаду, який визначається в штучному шлунковому соку (фармакопея США, без ферментів), дорівнює 49 - 52 сек (п - 2).

Приклад 2

Таблетована лікарська форма зі складною структурою, яка швидко розпадається і містить магнієву сіль

З-омепразолу і напроксен

Речовина серцевини 70 Магнієва сіль з-омепразолу 120г

Досконалі кристали 150г

Полісорбат 80 2,Аг

Гідроксипропілметилцелюлоза 18г

Дистильована вода 562г й У

Розділювальний шар

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного). 200г

Гідроксипропілцелюлоза /Зог

Тальк 51,Аг

Стеарат магнію 4,3г

Дистильована вода бООг

Ентеросолюбільне покриття с

Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 250г Ге)

Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія 333,7г

Триетилцитрат Зог

Моно- і дигліцериди (МЕ) 5,0г

Полісорбат 80 (- Твін 80). 0О,5г с

Дистильована вода 195,8г «--

Захисне покриття

Гранули з ентеросолюбільним покриттям /-371г о

Натрійкарбоксилметилцелюлоза -5,0г (се)

Дистильована вода 191г «

Таблетки мг /таблетка «

Гранули з захисним покриттям, що містять магнієву сіль З-омепразолу 55

Напроксен 250 - с Мікрокристалічна целюлоза 150 п Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена 40 " » Полівінілпіролідон К-90 50

Дистильована вода 250 т» Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магнієву сіль З-омепразолу наносять

ФУ розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) з водяної суспензії що містить розчинену зв'язувальну речовину і полісорбат 80. («в) На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із шу 20 розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять що) розпиленням на гранули (із розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. У апараті подібного типу на гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять розчин натрійкарбоксиметилцелюлози. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням. 5 частин полівінілпіролідону К-90 розчиняють у 150 частинах дистильованої води з одержанням гранулюючої о рідини. Напроксен, мікрокристалічну целюлозу і низькомолекулярну заміщену гідроксипропілцделюлозу змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші добавляють гранулюючу рідину й отриману масу перемішують у ко мокрому стані. Додають 100 частин води до необхідної кількості.

Мокру масу сушать у печі при температурі 60"С протягом приблизно 5 - 6 годин. Сухі гранули подрібнюють бо так, щоб вони проходили через сито з комірками розміром 1,Омм.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям змішують із подрібненими гранулами і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 18 х 8,5мм пуансонами. Середня твердість таблеток масою 50Омг, виміряна (уздовж найбільшої осі) в апараті Шленігера, дорівнює 9,4кП. Час розпаду, який визначається в дистильованій воді при температурі 37"С, дорівнює 15 - 30 секунд (п - 2). 65 Приклад З

Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить пантопразол і піроксикам-р-гідроксипропілциклодекстрин.

Речовина серцевини

Пантопразол 100г

Досконалі кристали 200г

Гідроксипропілметилцелюлоза (І Е) 25г

Дистильована вода 607г 70 Розділювальний шар

Речовина серцевини (у відповідності до вищевказаного). 200г

Гідроксипропілцелюлоза (І Е) 20г

Тальк 34,3г

Стеарат магнію 2,9г

Дистильована вода 400г

Ентеросолюбільне покриття

Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 200г

Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія /З3З3Зг

Триетилцитрат Зог

Моно- і дигліцериди (МЕ) 5,0г

Полісорбат 80. 0О,5г

Дистильована вода 281,5г с о

Таблетки мг /таблетка

Гранули, що містять пантопразол 133 сем

Піроксикам 20 «- дД- Гідроксипропілциклодекстрин, (9095) 72

Мікрокристалічна целюлоза 216 (ав)

Зшитий полівінілпіролідон 36,8 Ге)

Дистильована вода -2 3о Стеарилфумарат натрію 3,9 -

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Пантопразол наносять розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) із водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину. «

На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що т с складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилхцитрату і полісорбату, "» наносять розпиленням на гранули (із розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. Гранули " сортують просіюванням.

Піроксикам додають до р-гідроксипропілциклодекстрину під час механічної обробки і змочування водою.

Отриману масу сушать у сушильній печі при температурі 50"С, а потім подрібнюють так, щоб вона проходила ве через сито з комірками розміром 0,8мм. б Піроксикам- р-гідроксипропілциклодекстрин, мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон. і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані, після чого цю суміш змішують із гранулами пантопразолу. ші Таблетки пресують у таблетковій машині з 18 х 8,5мм пуансонами. Середня твердість таблеток масою 577мгГ, -о 70 виміряна в апараті Шленігера уздовж найбільшої осі, дорівнює 16,7КП, причому вона може змінюватися від 14,8 до 18,7КП. Час розпаду, який визначається у воді, дорівнює приблизно 4 хвилини. їз Таблетки покривають пігментованою дисперсією так само, як у прикладі 7.

Приклад 4

Двошарова таблетована лікарська форма, у якої один шар є частиною, що швидко розпадається, і містить 22 20мг ланзопразолу у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар має пролонговану дію і

Ф! виконаний у вигляді матриці гідрофільного гелю, що містить 250мг напроксену.

Гранули ланзопразолу з ентеросолюбільним покриттям о Речовина серцевини бо Ланзопразол 400г

Досконалі кристали 400г

Гідроксипропілметилцелюлоза (ГЕ) 80г

Лаурилсульфат натрію Зг

Дистильована вода 136б0г б5

Проміжне покриття

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 100г

Гідроксипропілметилцелюлоза - У9г

Поліетиленгліколь 6000 1г

Тальк 18г

Етанол, 9595 250Гг

Дистильована вода 250г /0 Ентеросолюбільне покриття

Гранули з проміжним покриттям (відповідно до вищевказаного) 100г

Фталат гідроксипропілметилцелюлози 39,9г

Ацетилтрибутилцитрат 8г

Цетанол 21г

Етанол, 9595 162г

Ацетон 378г

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Ланзопразол наносять розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину і змочувальну речовину.

На отриману речовину серцевини в спеціально оснащеному апараті з псевдозрідженим шаром Бюрстера наносять проміжне покриття з тальку, суспендованого в розчині гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленгліколю. Поліетиленгліколь виконує також функцію пластифікатора гідроксипропілметилцелюлози.

Ентеросолюбільне покриття наносять в аналогічному апараті з розчину речовин, що утворюють с ентеросолюбільний шар, в органічних розчинниках. Ге)

Таблетки мг/таблетка

Гранули, що містять ланзопразол 94 с

Мікрокристалічна целюлоза 181,8 «--

Зшитий полівінілпіролідон 18,2

Напроксен 250 о

Поліоксиетилен (молекулярна маса приблизно дорівнює 4000000) 200 (се)

Алюмосилікат натрію БО 325 І -аргінін 190 в

Етанол, 9595 (у відношенні ваги до об'єму), приблизно 280

Напроксен, поліокс МУЗК 30189), І -аргінін і алюмосилікат натрію змішують у сухому стані. До порошкоподібної « суміші добавляють гранулюючу рідину й етанол, після чого отриману масу перемішують у мокрому стані. Мокру масу сушать у печі при температурі 607С протягом приблизно 8 годин. Сухі гранули подрібнюють так, щоб вони в) с проходили через сито з комірками розміром 1,Омм. "» У процесі виготовлення таблеток спочатку попередньо пресують 69Омг гранул, що містять напроксен, після " чого на верхню поверхню цього шару наносять із розрахунку на одну таблетку 281мг суміші, що містить 81мг гранул ланзопразолу, 181,8мг мікрокристалічної целюлози і 18,2мг зшитого полівінілпіролідону. Цю речовину потім пресують у таблетковій машині Діафа з 9 х 20мм пуансонами з одержанням двошарових таблеток. ве Твердість таблетки, виміряна в апараті Шленігера уздовж найбільшої осі, дорівнює приблизно 14кП. б Розчинність напроксену випробовували у фосфатному буфері з рН 6,8. Отримано такі результати: о з ю їз

Приклад 5

Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і о піроксикам. іме) Речовина серцевини (омепразол) 60 Магній-омепразол 5,00кг

Досконалі кристали 10,0Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0,75кг

Дистильована вода 19,65кг 65 Розділювальний шар (омепразол)

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 14,бОкг

Гідроксипропілцелюлоза 1,46кг

Тальк 2,5кг

Стеарат магнію. 0,21кг

Дистильована вода 29,2кг

Ентеросолюбільне покриття (омепразол)

Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 9,ООкг то Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 15,00кг

Триетилцитрат 1,35кг

Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,22кг

Полісорбат 80. 0,02кг

Дистильована вода 8,8кКг

Захисне покриття (омепразол)

Гранули з ентеросолюбільним покриттям 9,Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0,18кг

Стеарат магнію 0,005кг

Дистильована вода З,бкг

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) із водяної суспензії, що містить розчинену с зв'язувальну речовину. о

На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули з проміжним покриттям в апараті з псевдозрідженим шаром. В апараті такого ж типу на с гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття із суспензії гідроксипропілметилцелюлози і стеарату «- магнію. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням.

Речовина серцевини (піроксикам) о

Піроксикам, дуже тонко подрібнений З5г шо

Кристали цукру 100г «І

Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 25г

Дистильована вода 250г

Етанол 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 250г «

Гранули піроксикаму (відповідно до вищевказаного) 100г - с На гранули піроксикаму наносять покриття із суспензії наступного складу з одержанням продукту, що містить а 16Змг/г активної речовини: а

Ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози (І Е) 14,38 частин

Триетилцитрат 2,87 частин с» Лаурилсульфат натрію 0,43 частин

Тальк 4,32 частин б Дистильована вода 183,3 частин («в)

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Дуже тонко подрібнений піроксикам - наносять розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну з речовину.

Ентеросолюбільне покриття, що складається з ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, триетилцитрату, лаурилсульфату натрію і тальку, наносять розпиленням на гранули піроксикаму в апараті з псевдозрідженим шаром. о Таблетки (на 1000 штук) ко Гранули, що містять омепразол 95,7г

Гранули, що містять піроксикам 122,7г 60 Мікрокристалічна целюлоза /-240г

Зшитий полівінілпіролідон 20г

Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена дог

Стеарилфумарат натрію -4,6г в5 Ентеросолюбільне покриття (піроксикам)

Мікрокристалічну целюлозу, низькомолекулярну заміщену гідроксипропілделюлозу і зшитий полівініллпліролідон змішують до однорідного стану. Після цього змішують гранули з ентеросолюбільним покриттям двох типів. Потім додають стеарилфумарат натрію, використовуваний у якості змащувача, і цю суміш пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 8,5 х 1бмм пуансонами. Твердість таблеток масою 52Змг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 8 до 9кП. Час розпаду, визначеним у воді при температурі

З37"С, дорівнює менше 1 хвилини.

На ці таблетки наносять покриття з пігментованої дисперсії так само, як у прикладі 7.

Приклад 6

Швидкорозпадна таблетка з ентеросолюбільним покриттям, що містить магній-омепразол і диклофенак. 70 Таблетки (на 2000 штук)

Магній-омепразол (відповідає 20мг омепразолу) 45,0г

Натрій-диклофенак (відповідає 20мг диклофенаку) 43,2г

Мікрокристалічна целюлоза 110г

Зшитий полівінілпіролідон БОГ

Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена Бог

Стеарилфумарат натрію 8,6г

Дистильована вода, приблизно 170г

Омепразол, диклофенак, мікрокристалічну целюлозу, низькомолекулярну заміщену гідроксипропілцелюлозу,

ЗОог зшитого полівінілпіролідону і 5,б6г стеарилфумарату натрію змішують і, продовжуючи перемішувати, додають воду. Гранульовану речовину сушать у сушильній печі при температурі 602 протягом приблизно 1,5 годин. Суху гранульовану речовину подрібнюють так, щоб вона проходила через сито з комірками розміром 1,0мм.

Подрібнені гранули змішують із 20г зшитого полівінілпіролідону і З, О0г стеарилфумарату натрію. З цієї сч суміші пресують таблетки масою 153мг за допомогою таблеткової машини з 7мм пуансонами. Середня твердість таблетки дорівнює 74кКП (п - 6). Час розпаду у воді при температурі 37"С дорівнює 1 хвилина 20 секунд (п - 1). (о)

У спеціально оснащеному апараті з.псевдозріджхеним шаром Вюрстера на таблетки наносять розділювальний шар, що складається з гідроксипропілметилцелюлози і тальку.

Нанесення розділювального шару с

Таблетки 7мм 100,1 ч-

Дисперсія для нанесення покриття: о (Се)

Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 5,5г

З5 Тальк 1,15 «І

ЕГОН 9955 (у відношенні ваги до об'єму) 46,7г

Дистильована вода 46,7г

На отримані таблетки з покриттям далі наносять ентеросолюбільне покриття в аналогічному апараті. ч

Нанесення ентеросолюбільного покриття - - Таблетки з розділювальним шаром 100г и?

Дисперсія для нанесення покриття: нище ! . ї» Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія 26,4г (7,92г сухої речовини)

Поліетиленгліколь 400 0,9 (22) Діоксид титану 0,в3г о Оксид заліза, червонувато-коричневий 0,28г а 50 Дистильована вода ОП ББ1г

Кз На стадії нанесення ентеросолюбільного покриття маса таблетки збільшується приблизно на 11мг/гтаблетку, що відповідає приблизно 795 маси завантажених таблеток.

Пігменти, що входять до складу ентеросолюбільного покриття, захищають активні речовини від впливу світла.

Приклад 7

ГФ) Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що складається з

ГФ магній-омепразолу, внутрішнього покриття, що містить натрій-диклофенак, і захисного пігментованого покриття, що захищає активні речовини від впливу світла.

Гранули магній-омепразолу з ентеросолюбільним покриттям відповідно до прикладу 5. бо Таблетки мг /таблетка

Гранули, що містять омепразол 83,3

Мікрокристалічна целюлоза 181,4 бо Зшитий полівінілпіролідон 3,7

Стеарилфумарат натрію 04

Гранули одержують так само, як у прикладі 5.

Мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон і гранули, що містять омепразол, змішують у сухому стані. Потім до одержаної суміші добавляють стеарилфумарат натрію.

Цю суміш пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з Умм пуансонами. Твердість таблеток масою 269мг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 8 до УкКП.

На таблетки наносять покриття в псевдозрідженому шарі з наведеного нижче розчину, доки середня маса /0 таблетки не прирівнюється 298мг.

Натрій-диклофенак 20,0 ваг.частин

Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 11,4 ваг.частин

Етанол, 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 113,6 ваг.частин

Дистильована вода 113,6 ваг-частин

На останній стадії на ці таблетки наносять покриття з пігментованої суспензії в тому ж апараті. Суспензія для нанесення покриття має такий склад:

Гідроксипропілметилцелюлоза, 6 сантипуаз 10,0 ваг.частин

Поліетиленгліколь, молекулярна маса 6000 2,5 ваг.частини

ТіО» 1,83 ваг. частин

Оксид заліза, жовтий 0,40 ваг. частин

Етанол, 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 85 ваг.частин

Дистильована вода 85 ваг.частин с о

Середня маса отриманої таблетки дорівнює ЗОЗмг. Час розпаду, що визначався у воді при температурі 37"С, становить менше 4 хвилин (п - 4).

Приклад 8

Капсульований препарат, що містить магній-омепразол і піроксикам. с

Капсули «-

Гранули омепразолу з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання П і композиція відповідно до прикладу 5) 95,7мг/капсулу (ав)

Гранули піроксикаму з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 5) 1 22,7мг/капсулу «о

Отриманими гранулами заповнюють тверді желатинові капсули, розмір З. Перш, ніж заповнити капсули «фФ гранулами, до них, необов'язково, додають невелику кількість змащувача. Кількість омепразолу в кожній капсулі становить приблизно 2Омг, а кількість піроксикаму становить приблизно 2Омг.

Приклад 9 «

Капсульований препарат, що містить магнієву сіль З-омепразолу і напроксен.

Капсули - с Гранули з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 2) 55,2мг/капсулу ; » Гранульований напроксен (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 2) 445мг/капсулу 415 Отриманими гранулами і гранулами з ентеросолюбільним покриттям заповнюють тверді желатинові капсули, їз розмір 00. Перед тим, як заповнити капсули гранулами, до них необов'язково додають невелику кількість змащувача. Кількість 5-омепразолу в кожній капсулі становить приблизно 10Омг, а кількість напроксену становить (о) приблизно 25Омг. о Приклад 10

Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і -й натрій-диклофенак.

Кз Речовина серцевини

Магній-омепразол Бкг

Сферичні кристали цукру ТОкг 59 Гідроксипропілметилцелюлоза 0,75кг

ГФ) Дистильована вода 19,7кг о Розділювальний шар 60 Речовина серцевини 10,2кг

Гідроксипропілцелюлоза 1,02кг

Тальк 1,75кг

Стеарат магнію 0,146кг

Дистильована вода 21,Акг б5

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром 11,9кг

Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 19,8кг

Триетилцитрат 1,79кг

Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,297кг

Полісорбат 80. О,ОЗкг

Дистильована вода 11,64кг

Захисне покриття

Гранули з ентеросолюбільним покриттям /20,Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0,238кг

Стеарат магнію 0,007кг

Дистильована вода 6,56кг

Таблетки

Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 82,4

Натрій-диклофенак 50,0

Мікрокристалічна целюлоза 261

Зшитий полівінілпіролідон 5,6

Стеарилфумарат натрію 0,56

Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять Ге розпиленням на сферичні кристали цукру з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину. о

Розмір сферичних кристалів цукру дорівнює 0,25 - О,35мм. Отриману речовину серцевини покривають розчином гідроксипропілцелюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. В аналогічному апараті награнули СМ з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття з розчину гідроксипропілметилцелюлози, що містить стеарат «- магнію. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням.

Гранули з ентеросолюбільним і захисним покриттями, натрій-диклофенак, мікрокристалічну целюлозу, (ав) зшитий полівінілпіролідон і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані і пресують у таблетки за допомогою с таблеткової машини з ексцентриком і пуансонами з діаметром 11мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становить приблизно 1Омг, а кількість натрій-диклофенаку становить приблизно 5Омг. Виміряна твердість «І таблетки дорівнює 80Н.

Приклад 11

Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і « піроксикам.

Речовина серцевини - - Магній-омепразол 10,0Окг и » Сферичні кристали цукру 10,0Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза - 1,5кКг

Дистильована вода 29,9кг

ЧК»

Розділювальний шар (22) о Речовина серцевини 20,Окг

Гідроксипропілцелюлоза -(2,Окг - 50

Тальк 3,43Ккг

Кз Стеарат магнію 0,287кг

Дистильована вода 41,0Окг

Ентеросолюбільне покриття.

ГФ) Гранули, покриті розділювальним шаром 24,5кКг

Ге Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 32,7кг

Триетилцитрат 2,94кг

Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,49кКг 60 Полісорбат 80 0,049кг

Дистильована вода 19,19кКг

Захисне покриття 65 Гранули з ентеросолюбільним покриттям 37 ,вкг

Гідроксипропілметилцелюлоза -0,49кКг

Стеарат магнію 0,0245кг

Дистильована вода. 11,6бкг 9 Таблетки мг /таблетка

Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 94,9

Піроксикам 20,0 70 Мікрокристалічна целюлоза 280

Зшитий полівінілпіролідон 5,6

Стеарилфумарат натрію 0,56

Гранули магній-омепразолу з ентеросолюбільним і захисним покриттями одержують так само, як у прикладі 1910.

Гранули з ентеросолюбільним і захисним покриттями, піроксикам, мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з ексцентриком і пуансонами з діаметром 11мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становить приблизно 2Омг, а кількість піроксикаму становить приблизно 20мг. Виміряна твердість таблетки 20 дорівнює 11ОН.

Результати см о см зо - о

Те

Варіантом втілення даного винаходу, якому надається найбільша перевага, є лікарські форми, описані в в прикладах 5, 7 і 10.

Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, можна також одержати так, як описано в наступних прикладах. «

Приклад 12

Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям шляхом екструзії і сфероутворення. не) с Речовина серцевини . » Магній-омепразол бООг

Маніт 100г

Мікрокристалічна целюлоза З0Ог пи Гідроксипропілцелюлоза 100г

Ге») Лаурилсульфат натрію бг

Дистильована вода 802г («в) -оУу 70 Розділювальний шар

Із Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 400г

Гідроксипропілметилцелюлоза 48г

Дистильована вода 960г о Ентеросолюбільне покриття ко Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 200г

Співполімер метакрилових кислот 100г во Триетилцитрат Зог

Моно- і дигліцериди (МЕ) - 5г

Полісорбат 80 0,5г

Дистильована вода З09г 65 Лаурилсульфат натрію розчиняють у дистильованій воді з одержанням огранулюючої рідини.

Магній-омепразол, маніт, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілделюлозу змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші додають гранулюючу рідину й отриману масу перемішують у мокрому стані.

Мокру масу пропускають через екструдер, оснащений стільниками з розміром комірок О0,5мм. Екструдату надають сферичної форми на фрикційній плиті в сфероутворюючому апараті. Речовину серцевини сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром і сортують. В апараті з псевдозрідженим шаром отриману речовину серцевини покривають розділювальним шаром із розчину гідроксипропілметилцелюлози і води.

Ентеросолюбільне покриття наносять на гранули, покриті розділювальним шаром, із вод/ної дисперсії співполімеру метакрилових кислот, пластифікованого триетилцитратом, до якої додана дисперсія моно- і дигліцеридів і полісорбату. Гранули сушать в апараті з псевдозрідженим шаром. 70 Приклад 13

Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям шляхом нанесення порошку на сферичні кристали цукру.

Речовина серцевини

Магній-омепразол 1500г

Сферичні кристали цукру 1500г

Гідроксипропілметилцелюлоза 420г

АеросилУ 8г

Дистильована вода 4230г

Розділювальний шар

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 500г

Гідроксипропілцелюлоза 40г

Тальк 67 г

Стеарат магнію бг с

Дистильована вода 800г Ге)

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 500г с

Співполімер метакрилових кислот 200г -

Триетилцитрат бог

Дистильована вода 392г («в»)

Магній-омепразол, частину гідроксипропілметилцелюлози й аеросил? змішують у сухому стані з одержанням ї-о порошку. На сферичні кристали цукру (0,25 - 04Омм) наносять порошок у відцдентровому грануляторі для « нанесення покриття в псевдозрідженому / шарі при одночасному розпиленні розчину гідроксипропілметилцелюлози (695, у ваговому відношенні).

Отриману речовину серцевини сушать і покривають розділювальним шаром у віддентровому грануляторі для « нанесення покриття в псевдозрідженому шарі. Ентеросолюбільне покриття наносять в апараті з псевдозрідженим шаром. - с Приклад 14 и Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям на основі кристалів діоксиду кремнію. ,» Речовина серцевини

Магній-омепразол 8,00кг с» Діоксид кремнію 7. 8,00Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 1,41кг

Ф Лаурилсульфат натрію 0О,О8кг («в | Дистильована вода 28,00кг - Розділювальний шар

Ко)

Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 10,0Окг

Гідроксипропілметилцелюлоза 0О,8Окг

Дистильована вода 10,00Окг

ГФ) Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) З0Ог

Співполімер метакрилових кислот 124г 60 Поліетиленгліколь 400 25г

Моно- і дигліцериди (МЕ) Зг

Полісорбат 80 1г

Дистильована вода 463г бо Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять розпиленням на кристали діоксиду кремнію з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину і поверхнево-активну речовину.

Отриману речовину серцевини покривають розділювальним шаром із розчину гідроксипропілметилцелюлози

В апараті з псевдозрідженим шаром. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, поліетиленгліколю 400 і полісорбату, наносять розпиленням на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром.

Приклад 15

Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям 70 Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 12). 500г

Співполімер метакрилових кислот 250г

Поліетиленгліколь 6000 -75г

Моно- і дигліцериди (МЕ) 12,5г

Полісорбат 80. 1,2г

Дистильована вода 490г

Приклад 16

Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям

Ентеросолюбільне покриття

Гранули, покриті розділювальним шаром (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 1) 500г

Фталат гідроксипропілметилцелюлози 250г

Цетанол /50г с 29 Етанол, 9595 1000г Ге)

Ацетон 2500г

Приклад 17

Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям сч

Речовина серцевини «--

Омепразол 225г | «в)

Маніт 1425г Ге)

Гідроксипропілцелюлоза бог

Зо Мікрокристалічна целюлоза /-40г «

Безводна лактоза /80г

Лаурилсульфат натрію Бг

Дигідрат динатрійфосфату 8г « з Дистильована вода З50г 7 с Розділювальний шар ;» щі Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) З0Ог

Гідроксипропілцелюлоза ЗОог

Тальк 51г т» Стеарат магнію Аг (22) Е . нтеросолюбільне покриття («в) з 50 Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) З0Ог

Співполімер метакрилових кислот 140г

Із Триетилцитрат 42г

Моно- і дигліцериди (МЕ) -/7г

Полісорбат 80 0,7г

Сухі інгредієнти, призначені для одержання речовини серцевини, ретельно змішують у змішувачі. Додають (Ф. гранулюючу рідину, після чого отриману суміш перемішують і гранулюють до одержання необхідної консистенції. ко Мокру масу продавлюють Через сито екструдера й отриманим гранулам надають сферичної форми у сфероутворювачі. Речовину серцевини сушать в апараті з псевдозрідженим шаром і відсортовують частинки во необхідного розміру, наприклад, 0,5 - 1,0мм. На речовину серцевини наносять розділювальний шар і ентеросолюбільне покриття відповідно до опису, наведеного у попередніх прикладах.

Одержання активної речовини

Магній-омепразол, використовуваний у деяких прикладах, одержують відповідно до способу, описаного у заявці ММО/95/01977, окремі енантіомери солей омепразолу одержують так, як описано в заявці УУО /94/27988, і 65 омепразол одержують відповідно до способів, описаних у заявці на європейський патент Мо ЕР-А 10005129. Ці документи включені в цей опис винаходу в якості довідкових матеріалів.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   5 . - . яд

   1. Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса разом з принаймні одним засобом нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ) і, необов'язково, фФармацевтично прийнятні екципієнти, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою лікарською формою, що містить принаймні один НПЗЗ і де інгібітор протонного насоса захищений 70 ентеросолюбільним покриттям.

   2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є таблеткою.

   З. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є капсулою.

   4. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами: ентеросолюбільним покриттям і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від інгібітора протонного ,/5 насоса.

   5. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що містить інгібітор протонного насоса й один засіб нестероїдної протизапальної терапії (НПЗ33).

   6. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є омепразолом, його сіллю лужного металу, З-омепразолом або його сіллю лужного металу.

   7. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є ланзопразолом, одним із його окремих енантіомерів або його фармацевтично прийнятною сіллю.

   8. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є пантопразолом або одним із його окремих енантіомерів, або його фармацевтично прийнятною сіллю.

   9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що засіб нестероїдної протизапальної сч терапії є ібупрофеном, диклофенаком, піроксикамом або напроксеном, або їх фармацевтично прийнятною сіллю.

   10. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітора протонного насоса становить (о) 10-80 мг, а кількість НПЗЗ становить 10-800 мг.

   11. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітора протонного насоса становить 10-40 мг і кількість НПЗЗ становить 10-500 мг. с зо 12. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох окремих шарів, з яких один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ. ьо

   13. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблетованою лікарською формою зі складною о структурою, яка містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих разом із гранулами, що містять НПЗЗ, у таблетку, причому ентеросолюбільне покриття, нанесене |се) зв НВ окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування вказаних гранул разом із гранулами, що « містять НПЗЗ, і, необов'язково, фармацевтично прийнятними екципієнтами суттєво не впливає на кислотостійкість окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям.

   14. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям відповідає вимогам, запропонованим фармакопеєю США до виробів з ентеросолюбільним покриттям. « 20 15. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним з с покриттям не знижується більше, ніж на 1095 під час пресування вказаних гранул у таблетовану лікарську форму зі складною структурою. :з» 16. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття окремих гранул складається з пластифікованої речовини ентеросолюбільного покриття.

   17. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що на гранули з ентеросолюбільним покриттям їз додатково нанесене захисне покриття, що містить фармацевтично прийнятні екципієнти.

   18. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка диспергується з одержанням водної (22) суспензії, яка містить НПЗЗ і гранули інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям. о 19. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка складається з двох окремих шарів, із яких один шар містить інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, - спресованих у шар разом з екципієнтами для таблетки, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ із ГК пролонгованою дією.

   20. Лікарська форма за п. 19, яка відрізняється тим, що шар, який містить один або декілька НПЗЗ, є гелеутворюючою матрицею з пролонгованою дією.

   21. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка складається із суміші інгібітора протонного насоса і гранул, що містять НПЗЗ, і яка необов'язково має (Ф) водорозчинний розділювальний шар, або розділювальний шар, який швидко розпадається у воді, між ГІ серцевиною таблетки й ентеросолюбільним покриттям.

   22. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка містить гранули інгібітора бо протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, спресовані в таблетку, на яку нанесений розділювальний шар, що містить один або декілька НПЗЗ і, необов'язково, пігментоване плівкове покриття.

   23. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох типів гранул з ентеросолюбільним покриттям: гранули одного типу містять інгібітор протонного насоса, а гранули іншого типу містять НПЗЗ, які спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки. 65 24. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, та гранул, які містять НПЗЗ і які покриті плівкою з пролонгованою дією; ці гранули з покриттям спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки.

   25. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у капсулі, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з внтеросолюбільним покриттям, цими гранулами наповнюють капсулу разом з отриманими гранулами НПЗЗ або гранулами НПЗЗ з ентеросолюбільним покриттям, або гранулами НПЗЗ із плівковим покриттям із пролонгованою дією, необов'язково суміш згаданих гранул змішують із фармацевтично прийнятними екципієнтами і вводять у капсулу.

   26. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або /о декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям і змішують з отриманими гранулами НПЗЗ і, необов'язково, з рармацевтично прийнятними екципієнтами для таблетки, після чого суху суміш пресують у таблетку зі складною структурою без суттєвої зміни кислотостійкості ентеросолюбільного покриття.

   27. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, НПЗЗ одержують у вигляді гранул з покриттям, що є покриттям з пролонгованою дією або ентеросолюбільним покриттям, отримані гранули змішують з екципієнтами і пресують у таблетку.

   28. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують із НПЗЗ і фармацевтично прийнятними екципієнтами, після чого суміш пресують у таблетку, на яку наносять ентеросолюбільне покриття і, необов'язково, покривають розділювальним шаром до нанесення ентеросолюбільного покриття. с

   29. Спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії у ссавців і людини, зокрема у верхньому відділі і) шлунково-кишкового тракту внаслідок лікування НПЗЗ за допомогою введення суб'єкту, який потребує лікарської допомоги, терапевтично ефективної дози таблетованої лікарської форми зі складною структурою згідно з будь-яким з пп. 1-28. с «- «в) (Се) «

   - . и? щ» (о) («в) - 70 Ко) іме) 60 б5