RU2147302C1 - 2-цианфенилтиопроизводные и способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2- бензизотиазола - Google Patents
2-цианфенилтиопроизводные и способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2- бензизотиазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2147302C1 RU2147302C1 RU98110457A RU98110457A RU2147302C1 RU 2147302 C1 RU2147302 C1 RU 2147302C1 RU 98110457 A RU98110457 A RU 98110457A RU 98110457 A RU98110457 A RU 98110457A RU 2147302 C1 RU2147302 C1 RU 2147302C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- compound
- isopropanol
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- -1 2-cyanophenylthio Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUZFOXSSCPUPDG-UHFFFAOYSA-N piperazine;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CNCCN1 QUZFOXSSCPUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyanophenyl)disulfanyl]benzonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C#N VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzothiazol-3-ylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SC1=NSC2=CC=CC=C12 BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanophenyl)sulfanylpiperazin-1-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCN(SC=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCNCC1 ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NSC2=C1 WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTOVSVQDLDGMW-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-2-ylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1N1CCNCC1 DTTOVSVQDLDGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXCQBCPEQGZBKQ-UHFFFAOYSA-O C(C1)[NH2+]CCN1C1C#CSc2c1cccc2 Chemical compound C(C1)[NH2+]CCN1C1C#CSc2c1cccc2 TXCQBCPEQGZBKQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NWWDMABDSXEGEJ-UHFFFAOYSA-N CC(Sc1ccccc1C#N)=C Chemical compound CC(Sc1ccccc1C#N)=C NWWDMABDSXEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101100226596 Gallus gallus FABP gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 N#Cc1ccccc1S*I Chemical compound N#Cc1ccccc1S*I 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые 2-цианфенилтиопроизводные общей формулы IIа, где R1 обозначает (в) или (а), проявляющие нейролептическую активность. Описывается также способ получения промежуточного продукта. 2 c. и 16 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола или его фармацевтически приемлемых солей и к новым промежуточным соединениям, используемым при осуществлении указанных способов. 3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол является основным промежуточным соединением, используемым при получении 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор- 1,3-дигидро-2H-индол-2-она (ципразидона). Это соединение проявляет нейролептическую активность.
Настоящее изобретение относится к способам получения 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола или его фармацевтически приемлемых солей и к новым промежуточным соединениям, используемым при осуществлении указанных способов. 3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол является основным промежуточным соединением, используемым при получении 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор- 1,3-дигидро-2H-индол-2-она (ципразидона). Это соединение проявляет нейролептическую активность.
В патенте США N 4831031, выданном 16 мая 1989 г., который полностью включен в эту заявку на патент в качестве ссылки, описывается гидрохлорид 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6- хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она формулы:
где Ar обозначает бензизотиазол-3-ил, который получен в виде полугидрата (далее именуется "полугидрат").
где Ar обозначает бензизотиазол-3-ил, который получен в виде полугидрата (далее именуется "полугидрат").
Патент США N 5312925, выданный 17 мая 1994 г., который полностью включен в эту заявку на патент в качестве ссылки, относится к моногидрату хлористоводородной соли ципразидона, к способам его получения, фармацевтическим композициям и методам лечения психотических расстройств.
Патент США N 5359068, выданный 25 октября 1994 г., который полностью включен в эту заявку на патент в качестве ссылки, относится к способам получения ципразидона и промежуточным соединениям его получения.
Патент США N 5206366, выданный 27 апреля 1993 г., который полностью включен в эту заявку на патент в качестве ссылки, относится к способам получения ципразидона на водной основе.
Патент США N 4590196, выданный 20 мая 1986 г., относится к 1-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазину, который является предпоследним промежуточным соединением, полученным в соответствии со способами по настоящему изобретению.
Патент Японии N 6220030, опубликованный 9 августа 1994 г., относится к получению производных 3-амино-1,2-бензизотиазола в результате взаимодействия производных бис-(2-цианфенил)дисульфида с амидами металлов и последующей обработкой оксидантом.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы:
где R1 обозначает
или
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы:
который заключается в том, что соединение формулы:
где R1 обозначает
или
подвергают взаимодействию с пиперазином при температуре от около 80oC до около 170oC, R1 предпочтительно является группой формулы "c". Количество пиперазина предпочтительно составляет от около 2 молярных эквивалентов до около 15 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II. Количество пиперазина наиболее предпочтительно составляет около 10 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы:
где R1 обозначает
или
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы:
который заключается в том, что соединение формулы:
где R1 обозначает
или
подвергают взаимодействию с пиперазином при температуре от около 80oC до около 170oC, R1 предпочтительно является группой формулы "c". Количество пиперазина предпочтительно составляет от около 2 молярных эквивалентов до около 15 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II. Количество пиперазина наиболее предпочтительно составляет около 10 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу превращения соединения формулы II в соединение формулы I в присутствии осветлителя пиперазина. Приемлемыми осветлителями пиперазина являются изопропанол, пиридин или трет-бутанол, предпочтительно изопропанол. Осветлитель предпочтительно используют в количестве, составляющем около 1,2 объема (в расчете (мл/г) на массу соединения формулы II) пиперазина.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу превращения соединения формулы II, в котором R1 обозначает
или
в соединение формулы I, который далее заключается в том, что осуществляют взаимодействие указанного соединения формулы II с пиперазином в присутствии тиолового оксиданта. Приемлемыми тиоловыми оксидантами являются диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода, предпочтительно диметилсульфоксид. Количество указанного тиолового оксиданта, в частности диметилсульфоксида, предпочтительно составляет 2-4 молярных эквивалента в расчете на количество соединения формулы (II).
или
в соединение формулы I, который далее заключается в том, что осуществляют взаимодействие указанного соединения формулы II с пиперазином в присутствии тиолового оксиданта. Приемлемыми тиоловыми оксидантами являются диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода, предпочтительно диметилсульфоксид. Количество указанного тиолового оксиданта, в частности диметилсульфоксида, предпочтительно составляет 2-4 молярных эквивалента в расчете на количество соединения формулы (II).
Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу превращения соединения формулы II, в котором R1 обозначает группу "c", в соединение формулы I, который заключается в том, что указанное соединение формулы II подвергают взаимодействию с пиперазином, осветлителем пиперазина (наиболее предпочтительно, изопропанолом) и тиоловым оксидантом (наиболее предпочтительно, диметилсульфоксидом).
Термин "осветлитель пиперазина" в используемом здесь значении относится к растворителю, который при нагревании с обратным холодильником способен растворять пиперазин, затвердевший в головном и паровом пространстве реактора. Специалистам в этой области известно, что пиперазин затвердевает при температуре около 108oC, поэтому он будет затвердевать в любой зоне реактора с такой или более низкой температурой. Специалистам в этой области также известно, что отверждение пиперазина будет происходить во всех зонах реактора, расположенных выше уровня раствора в реакторе.
Зона, расположенная выше уровня раствора внутри реактора, входит в реакционную область и именуется головным пространством реактора. Паровым пространством является пространство внутри и вокруг различных питающих трубопроводов, идущих к реактору и от него.
Термин "соли меди (II)" в используемом здесь значении относится к хлориду меди (CuCl2), бромиду меди (CuBr2) или сульфату меди (CuSO4).
Термин "бисульфит" в используемом здесь значении относится к бисульфиту натрия (NaHSO3) или бисульфиту калия (KHSO3).
Термин "метабисульфит" в используемом здесь значении относится к метабисульфиту натрия (Na2S2O5) или метабисульфиту калия (K2S2O5).
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I и ципразидон можно получить так, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и изложено в описании изобретения. За исключением особо оговоренных случаев соединения формулы I, II и IIa и группа R1, указанная на схемах реакций и в описании изобретения, имеют указанные выше значения.
Соединения формулы I и ципразидон можно получить так, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и изложено в описании изобретения. За исключением особо оговоренных случаев соединения формулы I, II и IIa и группа R1, указанная на схемах реакций и в описании изобретения, имеют указанные выше значения.
Схема 1
Схема 2
На схеме 1 показано получение промежуточных соединений формулы I или Ia, которые можно превратить в конечный продукт, ципразидон, в соответствии со способами, показанными на схеме 2.
Схема 2
На схеме 1 показано получение промежуточных соединений формулы I или Ia, которые можно превратить в конечный продукт, ципразидон, в соответствии со способами, показанными на схеме 2.
Показанное на схеме 1 соединение формулы II, в которой R1 обозначает
можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии со способом, описанным в патенте Японии N 6220030, опубликованном 9 августа 1994 г.
можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии со способом, описанным в патенте Японии N 6220030, опубликованном 9 августа 1994 г.
Соединение формулы II, в которой R1 обозначает
можно получить в результате взаимодействия соединения формулы:
примерно с 1-10 эквивалентами пиперазина, предпочтительно с 2-5 эквивалентами пиперазина. Температура вышеуказанной реакции находиться в интервале от около 25oC до около 105oC, предпочтительно она равна примерно 65oC. Время реакции составляет от около 1 часа до около 20 часов, предпочтительно от около 2 до около 6 часов.
можно получить в результате взаимодействия соединения формулы:
примерно с 1-10 эквивалентами пиперазина, предпочтительно с 2-5 эквивалентами пиперазина. Температура вышеуказанной реакции находиться в интервале от около 25oC до около 105oC, предпочтительно она равна примерно 65oC. Время реакции составляет от около 1 часа до около 20 часов, предпочтительно от около 2 до около 6 часов.
Соединение формулы V получают из амида формулы:
в результате взаимодействия примерно с 1 - 3 эквивалентами хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора (POCl3) трихлорид фосфора (PCl3) или пентахлорид фосфора (PCl5) в инертном растворителе. В качестве хлорирующего агента предпочтительно используют 1,2 эквивалента оксихлорида фосфора. Приемлемыми растворителями являются диметилформамид, диметилацетамид или пиридин, предпочтительно диметилформамид. Время реакции составляет от около 1 до около 5 часов, предпочтительно около 3,5 часов. Реакцию осуществляют при температуре от около 30oC до около 100oC, предпочтительно около 70oC.
в результате взаимодействия примерно с 1 - 3 эквивалентами хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора (POCl3) трихлорид фосфора (PCl3) или пентахлорид фосфора (PCl5) в инертном растворителе. В качестве хлорирующего агента предпочтительно используют 1,2 эквивалента оксихлорида фосфора. Приемлемыми растворителями являются диметилформамид, диметилацетамид или пиридин, предпочтительно диметилформамид. Время реакции составляет от около 1 до около 5 часов, предпочтительно около 3,5 часов. Реакцию осуществляют при температуре от около 30oC до около 100oC, предпочтительно около 70oC.
Соединение формулы VI является коммерчески доступным.
Соединения формулы II, в которой R1 обозначает
можно получить в результате взаимодействия бис(2-цианфенил)дисульфида с соединением формулы:
в инертном растворителе. Приемлемыми инертными растворителями являются изопропанол, этанол или тетрагидрофуран, предпочтительно изопропанол. Вышеуказанную реакцию осуществляют при температуре от около 50oC до около 120oC. Время реакции составляет от около 1 часа до около 3 часов, предпочтительно около 2 часов.
можно получить в результате взаимодействия бис(2-цианфенил)дисульфида с соединением формулы:
в инертном растворителе. Приемлемыми инертными растворителями являются изопропанол, этанол или тетрагидрофуран, предпочтительно изопропанол. Вышеуказанную реакцию осуществляют при температуре от около 50oC до около 120oC. Время реакции составляет от около 1 часа до около 3 часов, предпочтительно около 2 часов.
Соединение формулы II, в которой R1 обозначает
или
можно превратить в соединение формулы I в результате взаимодействия примерно с 2 - 20 эквивалентами пиперазина (предпочтительно безводного). Пиперазин предпочтительно используют в таком количестве, которое сводит до минимума бис-замещение свободного амина в пиперазиновой группе соединения формулы I. R1 предпочтительно обозначает
Когда R1 обозначает указанную выше группу формулы "c", предпочтительное количество пиперазина составляет около 5 - 10 эквивалентов, наиболее предпочтительно около 10 эквивалентов. Температура вышеуказанной реакции находится в интервале от около 76oC до 200oC, предпочтительно она равна примерно 120oC. Время реакции изменяется в зависимости от температуры, при которой протекает реакция. При увеличении температуры реакции время реакции сокращается. Если реакция осуществляется при температуре около 80oC, через 2 дня можно получить лишь небольшое количество продукта. Если реакция осуществляется при температуре около 200oC, в реакторе необходимо создать повышенное давление, чтобы предотвратить потерю пиперазина и осветлителя, при этом время реакции будет составлять около 1 часа. Когда реакция осуществляется при высоких температурах, давление внутри реактора должно составлять около 3,5 - 4,2 атм., и таким образом оно соответствует стандартным характеристикам давления промышленных реакторов. Когда реакция осуществляется при идеальной температуре около 120oC, время реакции составляет примерно 24 часа.
или
можно превратить в соединение формулы I в результате взаимодействия примерно с 2 - 20 эквивалентами пиперазина (предпочтительно безводного). Пиперазин предпочтительно используют в таком количестве, которое сводит до минимума бис-замещение свободного амина в пиперазиновой группе соединения формулы I. R1 предпочтительно обозначает
Когда R1 обозначает указанную выше группу формулы "c", предпочтительное количество пиперазина составляет около 5 - 10 эквивалентов, наиболее предпочтительно около 10 эквивалентов. Температура вышеуказанной реакции находится в интервале от около 76oC до 200oC, предпочтительно она равна примерно 120oC. Время реакции изменяется в зависимости от температуры, при которой протекает реакция. При увеличении температуры реакции время реакции сокращается. Если реакция осуществляется при температуре около 80oC, через 2 дня можно получить лишь небольшое количество продукта. Если реакция осуществляется при температуре около 200oC, в реакторе необходимо создать повышенное давление, чтобы предотвратить потерю пиперазина и осветлителя, при этом время реакции будет составлять около 1 часа. Когда реакция осуществляется при высоких температурах, давление внутри реактора должно составлять около 3,5 - 4,2 атм., и таким образом оно соответствует стандартным характеристикам давления промышленных реакторов. Когда реакция осуществляется при идеальной температуре около 120oC, время реакции составляет примерно 24 часа.
В результате взаимодействия соединения формулы II, в которой R1 обозначает
или
с пиперазином образуется тиол, являющийся побочным продуктом формулы:
Предпочтительный вариант осуществления этой реакции заключается в том, что производят окисление in situ соединения формулы VII с получением соединения формулы II, в которой R1 обозначает
Процесс окисления in situ можно облегчить путем добавления в реактор от около 1 до около 10 эквивалентов, предпочтительно 4 эквивалента, оксиданта. Приемлемыми оксидантами являются диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода, предпочтительно диметилсульфоксид. Диметилсульфоксид в качестве оксиданта предпочтительно используют в количестве от около 2 до 5 эквивалентов.
или
с пиперазином образуется тиол, являющийся побочным продуктом формулы:
Предпочтительный вариант осуществления этой реакции заключается в том, что производят окисление in situ соединения формулы VII с получением соединения формулы II, в которой R1 обозначает
Процесс окисления in situ можно облегчить путем добавления в реактор от около 1 до около 10 эквивалентов, предпочтительно 4 эквивалента, оксиданта. Приемлемыми оксидантами являются диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода, предпочтительно диметилсульфоксид. Диметилсульфоксид в качестве оксиданта предпочтительно используют в количестве от около 2 до 5 эквивалентов.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления этой реакции в реактор добавляют осветлитель пиперазина в количестве от около 0,5 до около 5 объемов, чтобы не допустить отверждения пиперазина в головном пространстве и паропроводах реактора. Приемлемые осветлители пиперазина имеют температуру кипения в интервале от около 70oC до около 130oC и представляют собой изопропанол или трет-бутанол, пиридин, толуол или диглим, предпочтительно изопропанол. Осветлитель пиперазина предпочтительно используют в количестве около 1,2 объема (в расчете (мл/г) на массу соединения формулы II).
Соединение формулы I можно превратить в более стабильные фармацевтически приемлемые соли соединения формулы Ia, в которой R обозначает фармацевтически приемлемый анион, сопряженный с фармацевтически приемлемой кислотой, в результате обработки свободного основания формулы I фармацевтически приемлемой кислотой формулы RH в полярном растворителе. Приемлемыми кислотами формулы RH являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, например соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Кислотой предпочтительно является хлористоводородная кислота. Приемлемыми растворителями являются низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол, толуол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или смеси вышеуказанных растворителей. Растворителем предпочтительно является смесь изопропанола и толуола.
Соединение формулы I или Ia превращают в ципразидон в соответствии со способами, описанными в патентах США N 4831031, 5206366 или 5359068, выданных соответственно 16 мая 1989 г., 27 апреля 1993 г. и 25 октября 1994 г.
На схеме 2 показано получение ципразидона из соединений формулы I или Ia в соответствии со способами, описанными в патенте США N 4831031, выданном 16 мая 1989 г. Соединение формулы I или Ia, в частности, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, в которой Hal обозначает фтор, хлор, бром или йод. Эту реакцию сочетания обычно осуществляют в полярном растворителе, таком как низший спирт, например этанол, диметилформамид или метилизобутилкетон, и в присутствии слабого основания, такого как основание третичного амина, например триэтиламин или диизопропилэтиламин. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии каталитического количества йодида натрия и нейтрализующего агента для гидрохлорида, такого как карбонат натрия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре кипения с обратным холодильником используемого растворителя.
Альтернативно, схема 2 относится также к превращению соединений формулы I или Ia в ципразидон в соответствии со способами, описанными в патенте США N 5206366, выданном 27 апреля 1993 г. Соединение формулы I или Ia, в частности, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, в которой Hal обозначает фтор, хлор, бром или йод. Реакцию сочетания осуществляют в воде при температуре кипения с обратным холодильником с использованием такого нейтрализатора, как галоидводородная кислота.
Соединения формулы I можно альтернативно превратить в ципразидон в соответствии со способами, описанными в патенте США N 5359068, выданном 25 октября 1994 г.
Соединения формулы I, в частности, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением формулы:
в присутствии (C1-C6)алкановой кислоты с получением соединения формулы:
Соединение формулы IX можно затем обработать восстановителем с получением соединения формулы:
Соединение формулы X можно затем обработать соединением формулы R2-CH2-CO2R3, где R2 обозначает CO2R3 или CN, и R3 обозначает (C1-C6)алкил,
с получением соединения формулы:
где R2 обозначает CN или CO2R3, и R3 обозначает (C1-C6)алкил.
в присутствии (C1-C6)алкановой кислоты с получением соединения формулы:
Соединение формулы IX можно затем обработать восстановителем с получением соединения формулы:
Соединение формулы X можно затем обработать соединением формулы R2-CH2-CO2R3, где R2 обозначает CO2R3 или CN, и R3 обозначает (C1-C6)алкил,
с получением соединения формулы:
где R2 обозначает CN или CO2R3, и R3 обозначает (C1-C6)алкил.
Соединение формулы XI можно затем обработать кислотой при повышенной температуре с получением соединения формулы XI, в которой R2 и R3 оба обозначают водород.
Соединение формулы XI можно затем обработать (C1-C6)алканолом в присутствии катализатора кислотной этерификации с получением соединения формулы XI, в которой R2 обозначает водород, и R3 обозначает (C1-C6)алкил.
Соединение формулы XI, в которой R2 обозначает водород, CN или CO2R3, и R3 обозначает водород или (C1-C6)алкил, можно затем обработать восстановлением при условии, что когда R2 обозначает CN или CO2R3, и R3 обозначает (C1-C6)алкил, продукт реакции восстановления нагревают с кислотой с получением ципразидона.
Конкретное описание стадий превращения соединений формулы I в ципразидон приведено в патенте США N 5359068, выданном 25 октября 1994 г.
Ципразидон (полугидрат или моногидрат) можно использовать в качестве нейролептического средства в соответствии с описанием, приведенным в вышеуказанных патентах США N 4831031 или 5312925 (относящихся соответственно к полугидрату и моногидрату). Это вещество можно вводить нуждающемуся субъекту отдельно или, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде фармацевтических композиций, получаемых в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Ципразидон (полугидрат или моногидрат) можно вводить перорально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Приемлемыми фармацевтическими носителями являются твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции используют в виде разных лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы и растворы для инъекций. Эти фармацевтические композиции, при желании, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связывающие вещества и наполнители. Таким образом, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие разные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с разными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, а также со связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Помимо этого, для изготовления таблеток часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердыми композициями аналогичного типа можно наполнить мягкие и жесткие желатиновые капсулы. Для их изготовления предпочтительно используют такие материалы, как лактоза или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При изготовлении водных суспензий или эликсиров для перорального введения активный ингредиент можно смешивать с разными подслащивающими или ароматизирующими веществами, красителями или пигментами и, при желании, с эмульгирующими или суспендирующими веществами, с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их смеси.
Для парентерального введения можно использовать раствор или суспензию ципразидона (полугидрат или моногидрат) в кунжутном или арахисовом масле, водном растворе пропиленгликоля или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы, при необходимости, должны быть дополнены соответствующим буфером и жидким разбавителем, который сначала делают изотоническим, добавляя достаточное количество солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Стерильные водные среды можно легко получить в соответствии со стандартными методами, известными специалистам в этой области.
Эффективная доза ципразидона (полугидрат или моногидрат), как известно, зависит от способа введения и других факторов, таких как возраст и масса нуждающегося субъекта.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют промежуточные соединения и способы их получения по настоящему изобретению. Коммерческие реагенты использованы без дальнейшей очистки. Температуры плавления не скорректированы. Данные спектроскопии ЯМР указаны в миллионных долях (δ) и соотнесены с синхросигналом дейтерия в растворителе образца. За исключением особо оговоренных случаев все масс-спектры получены в условиях электронного удара (EI, 70 эВ). За исключением особо оговоренных случаев анализы выполнены посредством хроматографии на колонках из силикагеля с размером частиц 32 - 63 мкм под давлением в атмосфере азота (флэш-хроматография). Для жидкостной хроматографии высокого давления использовано оборудование LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co). Анализы посредством жидкостной хроматографии высокого давления (подвижная фаза: 40% ацетонитрила, 45% 0,05 М раствора кислого фосфата калия (KH2PO4) с pH 6,0, регулируемым гидроксидом калия (KOH), 15% метанола; объемная скорость равна 1,0 мл/минуту; детектор: ультрафиолетовый 229 нм; дозатор: 10 мкл; образцы получены в подвижной фазе (0,05 мг/мл)) выполнены на колонке Zorbax®C8 , 
3,9 х 150 мм (Mac-Mod Analytical, Inc. , Chadds Ford, PA 19317). Комнатная температура равна 20 - 25oC.
Условные обозначения
NMR - спектр ЯМР; (s) - синглет, (d) - дублет, (t) - триплет, (q) - квартет, (m) - мультиплет; HRMS - масс-спектрометрия высокого разрушения; FAB-MS - масс-спектрометрия с бомбардировкой ускоренными атомами; т.к. - температура кипения.
NMR - спектр ЯМР; (s) - синглет, (d) - дублет, (t) - триплет, (q) - квартет, (m) - мультиплет; HRMS - масс-спектрометрия высокого разрушения; FAB-MS - масс-спектрометрия с бомбардировкой ускоренными атомами; т.к. - температура кипения.
Пример 1
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
Способ A
В 500 мл круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота и соединительной трубкой, ведущей в отбеливающий скруббер, загружают бис(2-цианфенил)дисульфид (20,0 г, 74,5 ммоль), безводный пиперазин (64,2 г, 745 ммоль), диметилсульфоксид (12,8 г, 164 ммоль) и изопропанол (24 мл). Колбу продувают азотом, реагенты расплавляют (при температуре примерно 80oC) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (110 - 126oC). После нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов из красноватого раствора берут образец для тонкослойной хроматографии (производя элюирование смесью метиленхлорид : изопропанол : триэтиламин с соотношением 15 : 5 : 1), результаты которой указывают на завершение реакции. Раствор охлаждают до 85 - 90oC и при этой температуре добавляют воду (130 мл). Полученную суспензию охлаждают до 30 - 35oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (т.к. = 50 - 60oC при давлении 110 мм), что дает примерно 30 мл дистиллята. Дистиллят обрабатывают отбеливающим средством, чтобы разрушить диметилсульфид (ДМС). С помощью трубок Драгера Drägerweck Ag Lübeck , Германия) предназначенных для определения содержания диметилсульфида в частях на миллион, устанавливают, что пары в головном пространстве реакционной колбы содержат менее 1 части на миллион остаточного ДМС. Образец сырой реакционной смеси анализируют посредством тонкослойной хроматографии высокого давления. Сырая реакционная смесь содержит 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (80%), 3,3'-(1,4-пиперазинил)-бис-1,2-бензизотиазол (4,6%) и 2-(1-пиперазинил)-пиперазин (4%). Затем добавляют изопропанол (28 мл) и воду (71 мл), суспензию охлаждают до 30oC, гранулируют в течение 0,5 часа и фильтруют через диатомовую землю, например целит (Celite®), с получением 3,3'-(1,4-пиперазинил)-бис-1,2-бензизотиазола. Фильтровальный осадок промывают 56 мл смеси изопропанола : вода (1:1). К теплому (32oC) фильтрату добавляют толуол (170 мл) и отделенный водный слой промывают свежим толуолом (100 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (100 мл), а затем обрабатывают обесцвечивающим углем, например DARKO KB-B® (2 г). Слой целита промывают толуолом (60 мл), промывочную воду объединяют с фильтратом и концентрируют при пониженном давлении до 90 мл. К концентрату добавляют изопропанол (220 мл) и желтоватый раствор охлаждают до 20oC. Показатель pH раствора медленно доводят до 3,5 - 4,0, добавляя 9,8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до 0 - 5oC, гранулируют в течение 1 часа, а затем фильтруют. Осадок продукта промывают холодным изопропанолом (80 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC в течение 24 часов. Указанное в заголовке соединение (43,2 г) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 77,6% (степень чистоты 98,5%, определяемая жидкостной хроматографией высокого давления). Спектроскопические и физические свойства твердого вещества идентичны подлинному образцу (внимание: соединение является сильным раздражителем). 1H NMR (D2O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) и 3,42 (m, 4H).
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
Способ A
В 500 мл круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота и соединительной трубкой, ведущей в отбеливающий скруббер, загружают бис(2-цианфенил)дисульфид (20,0 г, 74,5 ммоль), безводный пиперазин (64,2 г, 745 ммоль), диметилсульфоксид (12,8 г, 164 ммоль) и изопропанол (24 мл). Колбу продувают азотом, реагенты расплавляют (при температуре примерно 80oC) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (110 - 126oC). После нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов из красноватого раствора берут образец для тонкослойной хроматографии (производя элюирование смесью метиленхлорид : изопропанол : триэтиламин с соотношением 15 : 5 : 1), результаты которой указывают на завершение реакции. Раствор охлаждают до 85 - 90oC и при этой температуре добавляют воду (130 мл). Полученную суспензию охлаждают до 30 - 35oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (т.к. = 50 - 60oC при давлении 110 мм), что дает примерно 30 мл дистиллята. Дистиллят обрабатывают отбеливающим средством, чтобы разрушить диметилсульфид (ДМС). С помощью трубок Драгера Drägerweck Ag Lübeck , Германия) предназначенных для определения содержания диметилсульфида в частях на миллион, устанавливают, что пары в головном пространстве реакционной колбы содержат менее 1 части на миллион остаточного ДМС. Образец сырой реакционной смеси анализируют посредством тонкослойной хроматографии высокого давления. Сырая реакционная смесь содержит 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол (80%), 3,3'-(1,4-пиперазинил)-бис-1,2-бензизотиазол (4,6%) и 2-(1-пиперазинил)-пиперазин (4%). Затем добавляют изопропанол (28 мл) и воду (71 мл), суспензию охлаждают до 30oC, гранулируют в течение 0,5 часа и фильтруют через диатомовую землю, например целит (Celite®), с получением 3,3'-(1,4-пиперазинил)-бис-1,2-бензизотиазола. Фильтровальный осадок промывают 56 мл смеси изопропанола : вода (1:1). К теплому (32oC) фильтрату добавляют толуол (170 мл) и отделенный водный слой промывают свежим толуолом (100 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (100 мл), а затем обрабатывают обесцвечивающим углем, например DARKO KB-B® (2 г). Слой целита промывают толуолом (60 мл), промывочную воду объединяют с фильтратом и концентрируют при пониженном давлении до 90 мл. К концентрату добавляют изопропанол (220 мл) и желтоватый раствор охлаждают до 20oC. Показатель pH раствора медленно доводят до 3,5 - 4,0, добавляя 9,8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до 0 - 5oC, гранулируют в течение 1 часа, а затем фильтруют. Осадок продукта промывают холодным изопропанолом (80 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC в течение 24 часов. Указанное в заголовке соединение (43,2 г) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 77,6% (степень чистоты 98,5%, определяемая жидкостной хроматографией высокого давления). Спектроскопические и физические свойства твердого вещества идентичны подлинному образцу (внимание: соединение является сильным раздражителем). 1H NMR (D2O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) и 3,42 (m, 4H).
13C NMR (диметилсульфоксид): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 и 42,49.
Пример 2
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
Бис(2-цианфенил)дисульфид (5,00 г, 18,6 ммоль), безводный пиперазин (8,02 г 93,2 моль) и изопропанол ( 5 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (115oC). Желтый раствор нагревают с обратным холодильником (110-115oC) в течение 23 часов, а затем охлаждают до 95oC. Затем добавляют воду (30 мл), полученную суспензию охлаждают до 25oC и фильтруют. Фильтровальный осадок промывают 12 мл смеси вода : изопропанол (261). Промывочную воду смешивают с фильтратом и добавляют толуол (50 мл). Слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством толуола (25 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (20 мл), обрабатывают активированным углем (DARKO KB-B® (0,5 г), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (42oC при давлении 700 мм рт. ст. ) до 12 мл. К концентрату добавляют изопропанол (30 мл), после чего показатель pH доводят до 4,4, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученную суспензию охлаждают до 0-5oC, гранулируют в течение 1 часа и фильтруют. Осадок продукта промывают холодным изопропанолом (10 мл) сушат в вакууме при температуре 42oC с получением 3,22 г (общий выход 34%) 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола. Анализ, выполняемый посредством тонкослойной хроматографии, показывает наличие продукта в виде одного пятна.
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
Бис(2-цианфенил)дисульфид (5,00 г, 18,6 ммоль), безводный пиперазин (8,02 г 93,2 моль) и изопропанол ( 5 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (115oC). Желтый раствор нагревают с обратным холодильником (110-115oC) в течение 23 часов, а затем охлаждают до 95oC. Затем добавляют воду (30 мл), полученную суспензию охлаждают до 25oC и фильтруют. Фильтровальный осадок промывают 12 мл смеси вода : изопропанол (261). Промывочную воду смешивают с фильтратом и добавляют толуол (50 мл). Слой толуола отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством толуола (25 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (20 мл), обрабатывают активированным углем (DARKO KB-B® (0,5 г), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (42oC при давлении 700 мм рт. ст. ) до 12 мл. К концентрату добавляют изопропанол (30 мл), после чего показатель pH доводят до 4,4, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученную суспензию охлаждают до 0-5oC, гранулируют в течение 1 часа и фильтруют. Осадок продукта промывают холодным изопропанолом (10 мл) сушат в вакууме при температуре 42oC с получением 3,22 г (общий выход 34%) 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола. Анализ, выполняемый посредством тонкослойной хроматографии, показывает наличие продукта в виде одного пятна.
Показатель pH водного слоя доводят до 4,0, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют метиленхлоридом (40 мл). Раствор в метиленхлориде концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое растворяют в метаноле (19 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане и, перемешивая, добавляют 10% раствор перекиси водорода (7 мл). Раствор перемешивают в течение 10 минут и анализируют посредством тонкослойной хроматографии, результаты которой указывают на завершение реакции. Затем добавляют воду (12 мл) и гранулируют суспензию в течение 1,5 часов. Продукт фильтруют и сушат в вакууме при температуре 40oC с получением 1,64 г (выход 33%) бис(2-цианфенил)дисульфида, предназначенного для рециркуляции.
Пример 3
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
В сухую 300 мл круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, и капельной воронкой для выравнивания давления, загружают безводный пиперазин (49,4 г, 0,57 моль) и трет-бутанол (10 мл). Колбу продувают азотом и нагревают до 100oC на масляной бане. В капельную воронку вводят раствор 3-хлор-1,2-бензизотиазола (19,45 г, 0,11 моль) в трет-бутаноле (10 мл) и в течение 20 минут медленно добавляют его в реакционную колбу, в результате чего происходит экзотермическая реакция (112 - 118oC). Закончив добавление, желтый раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (121oC) и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 24 часов. Результаты тонкослойной хроматографии показывают, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до 85oC и добавляют 120 мл воды. Мутный раствор фильтруют и фильтровальный осадок промывают 60 мл смеси трет-бутанол : вода (1:1). Показатель pH смеси фильтрата и промывочной воды доводят до 12,2, добавляя 50% водный раствор каустической соды. Водный раствор экстрагируют толуолом (200 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют свежим толуолом (100 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (75 мл), после чего раствор толуола концентрируют до 90 мл в вакууме при температуре 48oC. К концентрату добавляют изопропанол (210 мл) и pH медленно доводят до 3,8, добавляя 7,6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до 0oC, гранулируют в течение 45 минут и фильтруют. Фильтровальный осадок промывают холодным изопропанолом (50 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC с получением 23,59 г (выход 80%) гидрохлорида 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола в виде твердого вещества белого цвета с сероватым оттенком.
Гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола
В сухую 300 мл круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, и капельной воронкой для выравнивания давления, загружают безводный пиперазин (49,4 г, 0,57 моль) и трет-бутанол (10 мл). Колбу продувают азотом и нагревают до 100oC на масляной бане. В капельную воронку вводят раствор 3-хлор-1,2-бензизотиазола (19,45 г, 0,11 моль) в трет-бутаноле (10 мл) и в течение 20 минут медленно добавляют его в реакционную колбу, в результате чего происходит экзотермическая реакция (112 - 118oC). Закончив добавление, желтый раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (121oC) и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 24 часов. Результаты тонкослойной хроматографии показывают, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до 85oC и добавляют 120 мл воды. Мутный раствор фильтруют и фильтровальный осадок промывают 60 мл смеси трет-бутанол : вода (1:1). Показатель pH смеси фильтрата и промывочной воды доводят до 12,2, добавляя 50% водный раствор каустической соды. Водный раствор экстрагируют толуолом (200 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют свежим толуолом (100 мл). Объединенные слои толуола промывают водой (75 мл), после чего раствор толуола концентрируют до 90 мл в вакууме при температуре 48oC. К концентрату добавляют изопропанол (210 мл) и pH медленно доводят до 3,8, добавляя 7,6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до 0oC, гранулируют в течение 45 минут и фильтруют. Фильтровальный осадок промывают холодным изопропанолом (50 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC с получением 23,59 г (выход 80%) гидрохлорида 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола в виде твердого вещества белого цвета с сероватым оттенком.
Пример 4
3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол
В 6 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота и термометром, загружают 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазола (0,25 г, 0,93 ммоль), безводный пиперазин (0,80 г, 9,32 ммоль) и изопропанол (0,25 мл). Колбу продувают азотом и погружают в масляную баню с температурой 120oC, что дает желтый раствор, который нагревают с обратным холодильником. Красноватый раствор нагревают в течение 25 часов при температуре 116 - 120oC, охлаждают до 25oC и добавляют 5 мл метанола. Результаты тонкослойной хроматографии (смесь метиленхлорида : изопропанол : триэтиламин с соотношением 15:5:1) показывают, что реакция в основном завершена. Сырой реакционный раствор анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления с получением 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола с выходом 70%.
3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол
В 6 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота и термометром, загружают 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазола (0,25 г, 0,93 ммоль), безводный пиперазин (0,80 г, 9,32 ммоль) и изопропанол (0,25 мл). Колбу продувают азотом и погружают в масляную баню с температурой 120oC, что дает желтый раствор, который нагревают с обратным холодильником. Красноватый раствор нагревают в течение 25 часов при температуре 116 - 120oC, охлаждают до 25oC и добавляют 5 мл метанола. Результаты тонкослойной хроматографии (смесь метиленхлорида : изопропанол : триэтиламин с соотношением 15:5:1) показывают, что реакция в основном завершена. Сырой реакционный раствор анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления с получением 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола с выходом 70%.
Пример 5
3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол
В круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, и капельной воронкой, загружают безводный пиперазин (17,2 г, 0,20 моль) и изопропанол (3,0 мл). Колбу продувают азотом и выдерживают в его атмосфере, после чего смесь нагревают до температуры 90oC с получением раствора. Раствор 1-(2-цианфенилтио)пиперазина (4,38 г, 20,0 ммоль) в изопропаноле (2,0 мл) в течение 1 часа медленно добавляют к теплому раствору пиперазина. Закончив добавление, раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (118oC) в течение 24 часов. Красноватый раствор охлаждают до комнатной температуры и анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты анализа показывают, что получен 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол с выходом 55%.
3-(1-Пиперазинил)-1,2-бензизотиазол
В круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, и капельной воронкой, загружают безводный пиперазин (17,2 г, 0,20 моль) и изопропанол (3,0 мл). Колбу продувают азотом и выдерживают в его атмосфере, после чего смесь нагревают до температуры 90oC с получением раствора. Раствор 1-(2-цианфенилтио)пиперазина (4,38 г, 20,0 ммоль) в изопропаноле (2,0 мл) в течение 1 часа медленно добавляют к теплому раствору пиперазина. Закончив добавление, раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (118oC) в течение 24 часов. Красноватый раствор охлаждают до комнатной температуры и анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты анализа показывают, что получен 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазол с выходом 55%.
Пример 6
3-(2-Цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол
Способ A
В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, загружают бис(2-цианфенил)дисульфид (1,25 г, 4,66 ммоль), безводный пиперазин (4,01 г, 46,6 ммоль) и диметилсульфоксид (0,80 г, 10,3 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана. Колбу продувают азотом и нагревают смесь с обратным холодильником (75oC) в течение 25 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в 40 мл смеси метиленхлорида : вода (1:1), слои разделяют и органический слой промывают водой (20 мл). Раствор в метиленхлориде упаривают с получением сырого твердого вещества (0,85 г), которое кристаллизуют из изопропанола (17 мл) с получением светло-желтых кристаллов. Продукт фильтруют и сушат в вакууме при температуре 40oC с получением 0,39 г (выход 31%) 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазола. Температура плавления 115,5 - 117oC. 1H NMR (CDCl3): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) и 7,48 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 и 116,95. Вычислено для C14H8N2S2: C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S, 23,90. Найдено: C, 62,43; H, 3,01; N 10,68; S, 24,05.
3-(2-Цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол
Способ A
В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, в верхней части которого имеется впускное отверстие для азота, загружают бис(2-цианфенил)дисульфид (1,25 г, 4,66 ммоль), безводный пиперазин (4,01 г, 46,6 ммоль) и диметилсульфоксид (0,80 г, 10,3 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана. Колбу продувают азотом и нагревают смесь с обратным холодильником (75oC) в течение 25 часов. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в 40 мл смеси метиленхлорида : вода (1:1), слои разделяют и органический слой промывают водой (20 мл). Раствор в метиленхлориде упаривают с получением сырого твердого вещества (0,85 г), которое кристаллизуют из изопропанола (17 мл) с получением светло-желтых кристаллов. Продукт фильтруют и сушат в вакууме при температуре 40oC с получением 0,39 г (выход 31%) 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазола. Температура плавления 115,5 - 117oC. 1H NMR (CDCl3): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) и 7,48 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 и 116,95. Вычислено для C14H8N2S2: C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S, 23,90. Найдено: C, 62,43; H, 3,01; N 10,68; S, 24,05.
Кроме того, для подтверждения структуры продукта получена рентгеновская кристаллическая структура.
Пример 7
3-(2-Цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол
Способ B
Бис(2-цианфенил)дисульфид (0,40 г, 1,48 ммоль) и 2-меркаптобензонитрил (0,20 г, 1,48 ммоль) смешивают в 2 мл изопропанола и нагревают с обратным холодильником (90oC) в течение 25 часов в атмосфере азота (N2). Результаты анализа, выполненного посредством тонкослойной хроматографии высокого давления, показывают, что получен 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол с выходом 69%.
3-(2-Цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол
Способ B
Бис(2-цианфенил)дисульфид (0,40 г, 1,48 ммоль) и 2-меркаптобензонитрил (0,20 г, 1,48 ммоль) смешивают в 2 мл изопропанола и нагревают с обратным холодильником (90oC) в течение 25 часов в атмосфере азота (N2). Результаты анализа, выполненного посредством тонкослойной хроматографии высокого давления, показывают, что получен 3-(2-цианфенилтио)-1,2-бензизотиазол с выходом 69%.
Пример 8
1-(2-Цианфенилтио)пиперазин
Безводный пиперазин (22,5 г, 261 ммоль) и тетрагидрофуран (100 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают до температуры 60 - 65oC. 3-Хлор-1,2-бензизотиазол (10,0 г, 59,0 ммоль) в течение одного часа медленно добавляют к теплому раствору пиперазина и полученный красноватый раствор нагревают при температуре 65oC в течение 17 часов. Результаты тонкослойной хроматографии (смесь этилацетат : гексаны : триэтиламин с соотношением 10:10:1) показывают, что реакция завершена. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К раствору добавляют толуол (100 мл). После чего его концентрируют при пониженном давлении (40oC) до половины объема. Раствор в толуоле промывают водой (100 мл) и экстрагируют водный слой свежим толуолом (25 мл). Объединенные слои толуола концентрируют при пониженном давлении примерно до 30 мл. Охладив раствор до 0 - 5oC, к нему медленно добавляют гексаны (50 мл). Полученные кристаллы гранулируют в течение 1 часа при температуре 0 - 5oC, фильтруют и промывают фильтровальный осадок свежими гексанами (15 мл); твердые вещества сушат в течение 18 часов при температуре 23oC с получением 11,51 г (выход 89%) кристаллического твердого вещества желтого цвета (т.пл. = 67 - 71oC). Результаты спектроскопии ЯМР показывают, что получен сырой сульфенамид, содержащий примерно 5% 1,4-бис(2-цианфенилтио)пиперазина. Сульфенамид хранят при температуре от 0 до -10oC, чтобы не допустить его медленного превращения в 1,4-бис(2-цианфенилтио)пиперазин, происходящего при нагревании при хранении при комнатной температуре. 1H NMR (CDCl3): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) и 2,87 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 и 47,06. HRMS найдено: 220,0878; C11H13N3S. Вычислено (FABP+1): 220,0908.
1-(2-Цианфенилтио)пиперазин
Безводный пиперазин (22,5 г, 261 ммоль) и тетрагидрофуран (100 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают до температуры 60 - 65oC. 3-Хлор-1,2-бензизотиазол (10,0 г, 59,0 ммоль) в течение одного часа медленно добавляют к теплому раствору пиперазина и полученный красноватый раствор нагревают при температуре 65oC в течение 17 часов. Результаты тонкослойной хроматографии (смесь этилацетат : гексаны : триэтиламин с соотношением 10:10:1) показывают, что реакция завершена. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К раствору добавляют толуол (100 мл). После чего его концентрируют при пониженном давлении (40oC) до половины объема. Раствор в толуоле промывают водой (100 мл) и экстрагируют водный слой свежим толуолом (25 мл). Объединенные слои толуола концентрируют при пониженном давлении примерно до 30 мл. Охладив раствор до 0 - 5oC, к нему медленно добавляют гексаны (50 мл). Полученные кристаллы гранулируют в течение 1 часа при температуре 0 - 5oC, фильтруют и промывают фильтровальный осадок свежими гексанами (15 мл); твердые вещества сушат в течение 18 часов при температуре 23oC с получением 11,51 г (выход 89%) кристаллического твердого вещества желтого цвета (т.пл. = 67 - 71oC). Результаты спектроскопии ЯМР показывают, что получен сырой сульфенамид, содержащий примерно 5% 1,4-бис(2-цианфенилтио)пиперазина. Сульфенамид хранят при температуре от 0 до -10oC, чтобы не допустить его медленного превращения в 1,4-бис(2-цианфенилтио)пиперазин, происходящего при нагревании при хранении при комнатной температуре. 1H NMR (CDCl3): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) и 2,87 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 и 47,06. HRMS найдено: 220,0878; C11H13N3S. Вычислено (FABP+1): 220,0908.
Claims (15)
1. 2-Цианфенилтиопроизводные формулы IIа
где R1 обозначает
или
2. Способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола формулы I
отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 обозначает
или
подвергают взаимодействию с пиперазином при температуре от около 80oС до около 170oС.
где R1 обозначает
или
2. Способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола формулы I
отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 обозначает
или
подвергают взаимодействию с пиперазином при температуре от около 80oС до около 170oС.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R1 является
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что пиперазин присутствует в количестве от около 2 молярных эквивалентов до около 15 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что пиперазин присутствует в количестве от около 2 молярных эквивалентов до около 15 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что пиперазин присутствует в количестве от 10 молярных эквивалентов в расчете на количество соединения формулы II.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы II с пиперазином осуществляют в присутствии осветлителя пиперазина.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что осветлитель пиперазина представляет собой изопропанол, пиридин или трет-бутанол.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что осветлитель пиперазина представляет собой изопропанол.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что количество осветлителя пиперазина изопропанола составляет 1,2 объема в расчете на массу соединения формулы II.
10. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы II, где R1 является
или
подвергают взаимодействию с пиперазином в присутствии тиолового оксиданта.
или
подвергают взаимодействию с пиперазином в присутствии тиолового оксиданта.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное соединение формулы II подвергают взаимодействию с пиперазином и тиоловым оксидантом в присутствии осветлителя пиперазина.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что R1 в соединении формулы II является группой формулы
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве тиолового оксиданта используют диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве тиолового оксиданта используют диметилсульфоксид, воздух, соли меди (II), бисульфит, метабисульфит или перекись водорода.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве осветлителя пиперазина используют изопропанол, пиридин или трет-бутанол.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве осветлителя пиперазина используют изопропанол.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что в качестве тиолового оксиданта используют диметилсульфоксид.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что количество указанного тиолового оксиданта, диметилсульфоксида, составляет 2 - 4 молярных эквивалента в расчете на количество соединения формулы II.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что количество указанного осветлителя пиперазина, изопропанола, составляет 1,2 объема в расчете на массу соединения формулы II.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US630195P | 1995-11-07 | 1995-11-07 | |
| US60/006,301 | 1995-11-07 | ||
| PCT/IB1996/001079 WO1997017336A1 (en) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98110457A RU98110457A (ru) | 2000-02-20 |
| RU2147302C1 true RU2147302C1 (ru) | 2000-04-10 |
Family
ID=21720240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98110457A RU2147302C1 (ru) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | 2-цианфенилтиопроизводные и способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2- бензизотиазола |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6111105A (ru) |
| EP (1) | EP0874834B1 (ru) |
| JP (1) | JP3152938B2 (ru) |
| KR (1) | KR100315939B1 (ru) |
| CN (1) | CN1071324C (ru) |
| AR (2) | AR004279A1 (ru) |
| AT (1) | ATE198071T1 (ru) |
| AU (1) | AU698443B2 (ru) |
| BR (1) | BR9611366A (ru) |
| CA (1) | CA2236940C (ru) |
| CO (1) | CO4480028A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290600B6 (ru) |
| DE (1) | DE69611253T2 (ru) |
| DK (1) | DK0874834T3 (ru) |
| ES (1) | ES2152564T3 (ru) |
| GR (1) | GR3035215T3 (ru) |
| HU (1) | HU225921B1 (ru) |
| MX (1) | MX9803599A (ru) |
| MY (1) | MY116579A (ru) |
| NO (1) | NO309811B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ318844A (ru) |
| PE (1) | PE17298A1 (ru) |
| PL (1) | PL185048B1 (ru) |
| PT (1) | PT874834E (ru) |
| RU (1) | RU2147302C1 (ru) |
| TR (1) | TR199800814T2 (ru) |
| TW (1) | TW358807B (ru) |
| WO (1) | WO1997017336A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA969315B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| CA2543805A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CN105891392A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-08-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮中间体有关物质的方法 |
| CN107064323A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-08-18 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮及其有关物质的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| SU1687030A3 (ru) * | 1988-08-05 | 1991-10-23 | Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) | Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей |
| EP0741129A2 (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-06 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using it |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06220030A (ja) * | 1993-01-22 | 1994-08-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
| JP3996228B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-10-24 | 住友精化株式会社 | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 |
-
1996
- 1996-10-11 EP EP96931940A patent/EP0874834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 CA CA002236940A patent/CA2236940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 RU RU98110457A patent/RU2147302C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AT AT96931940T patent/ATE198071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CN CN96198127A patent/CN1071324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 AU AU70926/96A patent/AU698443B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 TR TR1998/00814T patent/TR199800814T2/xx unknown
- 1996-10-11 JP JP51800597A patent/JP3152938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 DK DK96931940T patent/DK0874834T3/da active
- 1996-10-11 PL PL96326630A patent/PL185048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 ES ES96931940T patent/ES2152564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 CZ CZ19981378A patent/CZ290600B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 US US09/068,285 patent/US6111105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 KR KR1019980703391A patent/KR100315939B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 PT PT96931940T patent/PT874834E/pt unknown
- 1996-10-11 BR BR9611366A patent/BR9611366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001079 patent/WO1997017336A1/en not_active Ceased
- 1996-10-11 NZ NZ318844A patent/NZ318844A/en unknown
- 1996-10-11 HU HU9903765A patent/HU225921B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 DE DE69611253T patent/DE69611253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 TW TW085112576A patent/TW358807B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 AR ARP960105036A patent/AR004279A1/es unknown
- 1996-11-04 PE PE1996000766A patent/PE17298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-06 ZA ZA9609315A patent/ZA969315B/xx unknown
- 1996-11-06 MY MYPI96004629A patent/MY116579A/en unknown
- 1996-11-07 CO CO96058758A patent/CO4480028A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-06 MX MX9803599A patent/MX9803599A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 NO NO982051A patent/NO309811B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400030T patent/GR3035215T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 AR ARP010105060A patent/AR032373A2/es active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| SU1687030A3 (ru) * | 1988-08-05 | 1991-10-23 | Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) | Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей |
| EP0741129A2 (en) * | 1995-04-24 | 1996-11-06 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using it |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2061695C1 (ru) | Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| US5935960A (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one | |
| RU2147302C1 (ru) | 2-цианфенилтиопроизводные и способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2- бензизотиазола | |
| MXPA97001116A (en) | Profarmacos of 5- (2- [4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil] ethyl) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| JP2022517643A (ja) | ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成 | |
| JPH01156966A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物 | |
| EP0506273A2 (en) | Method for producing ethers | |
| JPH08188546A (ja) | カルコン誘導体 | |
| JP2006505578A (ja) | 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体 | |
| JP7046868B2 (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
| JP7321777B2 (ja) | ジアリールケトン化合物の製造方法 | |
| JPH10279567A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| JPH0128020B2 (ru) | ||
| JP2687811B2 (ja) | エーテル類の製造法 | |
| WO2019230864A1 (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
| JP2000044547A (ja) | トリアゾール誘導体を含有する抗真菌剤 | |
| JPS596306B2 (ja) | Ｎ置換トリアゾロン誘導体の新規製造法 | |
| JP2009196894A (ja) | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 | |
| JP2004075616A (ja) | ４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
| JPH037279A (ja) | ２―チオピランカルボチオアミド誘導体 | |
| EP0112067A2 (en) | Phthalidylammonium compounds and their production, and their use in the production of 1-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives and formulations containing such derivatives | |
| JP2003055375A (ja) | 光学活性ヒドラジン化合物の製造法 | |
| KR19990085334A (ko) | 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091012 |