DE69611253T2

DE69611253T2 - Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolen

Info

Publication number: DE69611253T2
Application number: DE69611253T
Authority: DE
Inventors: E. Fox; F. Lambert; G. Sinay; W. Walinsky
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2001-04-05
Anticipated expiration: 2016-10-12
Also published as: JPH10512595A; PL185048B1; ES2152564T3; JP3152938B2; EP0874834B1; TR199800814T2; HUP9903765A2; MY116579A; CZ137898A3; MX9803599A; DE69611253D1; TW358807B; NO309811B1; ATE198071T1; PE17298A1; WO1997017336A1; ZA969315B; PL326630A1; BR9611366A; AU698443B2

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol oder einem von seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen und neue Zwischenprodukte, die in den Verfahren verwendet werden. 3-(1- Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol ist ein Schlüssel-Zwischenprodukt, das für die Herstellung von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (Ziprasidone) verwendbar ist. Diese Verbindung weist eine neuroleptische Wirkung auf.
US-Patent Nr. 4 831 031, herausgegeben am 16. Mai 1989, das durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit hierin einbezogen ist, offenbart 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)- piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydrochlorid, das die Formel
worin Ar Benzisothiazol-3-yl darstellt, aufweist, in der Hemihydratform (nachstehend "das Hemihydrat").
US-Patent 5 312 925, herausgegeben am 17. Mai 1994, das hierin durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit einbezogen ist, bezieht sich auf das Monohydrathydrochloridsalz von Ziprasidone, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeuti sche Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen.
US-Patent 5 359 068, herausgegeben am 25. Oktober 1994, das hierin durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit einbezogen ist, bezieht sich auf Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Ziprasidone.
US-Patent 5 206 366, herausgegeben am 27. April 1993, das hierin durch diesen Hinweis in seiner Gesamtheit einbezogen ist, bezieht sich auf ein Verfahren auf wässeriger Basis zur Herstellung von Ziprasidone.
US-Patent 4 590 196, herausgegeben am 20. Mai 1986, bezieht sich auf 1-(1,2-Benzisothiazoi-3-yl)piperazin, das das vorletzte durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Zwischenprodukt darstellt.
Die Japanische Patentveröffentlichung 6 220 030, veröffentlicht am 9. August 1994, bezieht sich auf die Herstellung von 3-Amino-1,2-benzisothiazolderivaten aus der Reaktion von Bis(2-cyanophenyl)disulfidderivaten mit Metallamiden, gefolgt von der Behandlung mit einem Oxidationsmittel.

Kurzdarstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
worin R¹
oder
darstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹
oder
darstellt,
mit Piperazin bei einer Temperatur von etwa 80ºC bis etwa 170ºC.
Vorzugsweise ist R¹ eine Gruppe der Formel "c". Vorzugsweise ist die Menge an Piperazin etwa 2 Moläquivalente bis etwa 15 Moläquivalente, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel II. Am meisten bevorzugt ist die Menge an Piperazin etwa 10 Moläquivalente, bezogen auf die Menge einer Verbindung der Formel II.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I, in Gegen wart eines von Piperazin reinigenden Mittels. Geeignete von Piperazin reinigende Mittel sind Isopropanol, Pyridin oder t- Butanol, vorzugsweise Isopropanol. Vorzugsweise werden etwa 1,2 Volumen (ein relativer Anteil (ml/g) auf das Gewicht der Verbindung der Formel II) des von Piperazin reinigenden Mittels verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II, worin R¹
oder
darstellt, in eine Verbindung der Formel I, weiterhin umfassend Umsetzen der Verbindung der Formel II mit Piperazin in Gegenwart eines Thioloxidationsmittels. Geeignete Thioloxidationsmittel sind Dimethylsulfoxid, Luft, Kupfer(II)salze, Bisulfit, Metabisulfit oder Wasserstoffperoxid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid. Vorzugsweise ist die Menge des Thioloxidationsmittels, Dimethylsulfoxid, 2-4 Moläquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel II.
Die besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II, worin R¹ die Gruppe "c" darstellt, in eine Verbindung der Formel I, umfassend Umsetzen der Verbindung der Formel II mit Piperazin, einem von Piperazin reinigenden Mittel (am meisten bevorzugt Isopropanol) und einem Thioloxidationsmittel (am meisten bevorzugt Dimethylsulfoxid).
"Von Piperazin reinigendes Mittel", wenn hierin verwendet, betrifft ein Lösungsmittel, das, wenn unter Rückfluss erhitzt, Piperazin, das sich im Kopfraum und in den Dampfräumen des Reaktionsgefäßes verfestigt hat, auflösen kann. Der Fachmann weiß, dass sich Piperazin bei etwa 108ºC verfestigt und sich als solches auf beliebigen Flächen des Reaktionsgefäßes, die sich bei oder unterhalb dieser Temperatur befinden, verfestigen wird. Der Fachmann wird ebenfalls verstehen, dass die Flächen des Reaktionsgefäßes, die höchstwahrscheinlich die Piperazinverfestigung fördern, jene Flächen oberhalb des Lösungsspiegels der Reaktion sind.
Die Fläche oberhalb der Lösung in dem Reaktionsgefäß ist, obwohl innerhalb der Reaktorwände begrenzt, in den Reaktionsbereich eingeschlossen und wird Kopfraum des Reaktionsgefäßes genannt. Dampfraum bezieht sich auf den Raum in und um die verschiedenen Zuspeisungsleitungen zu und aus dem Reaktionsgefäß.
"Kupfer(II)salze", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Kupferchlorid (CuCl&sub2;), Kupferbromid (CuBr&sub2;) oder Kupfersulfat (CuSO&sub4;).
"Bisulfit", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Natriumbisulfit (NaHSO&sub3;) oder Kaliumbisulfit (KHSO&sub3;).
"Metabisulfit", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Natriummetabisulfit (Na&sub2;S&sub2;O&sub5;) oder Kaliummetabisulfit (Na&sub2;S&sub2;O&sub5;).

Genauere Beschreibung

Die Verbindungen der Formel I und Ziprasidone können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind die Verbindungen der Formeln I, II und IIa und der Gruppe R¹ in den Reaktionsschemata und der Erörterung wie vorstehend definiert. SCHEMA 1 SCHEMA 2
Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I oder Ia, die in das Endprodukt, Ziprasidone, durch Verfahren von Schema 2 umgewandelt werden können.
Bezugnehmend auf Schema 1 ist eine Verbindung der Formel II, worin R¹
darstellt, kommerziell erhältlich oder kann gemäß dem Verfahren der Japanischen Patentveröffentlichung 6 220 030, veröffentlicht am 9. August 1994, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel II, worin R¹
darstellt, kann durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel
mit etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten Piperazin, vorzugsweise werden etwa 2 bis etwa 5 Äquivalente Piperazin verwendet, hergestellt werden. Die Temperatur der vorstehend angeführten Reaktion liegt zwischen etwa 25ºC bis etwa 105ºC, vorzugsweise etwa 65ºC. Die Reaktionszeit schwankt von etwa 1 Stunde bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 6 Stunden.
Die Verbindung der Formel V wird aus dem Amid der Formel
durch Umsetzung mit etwa 1 bis etwa 3 Äquivalenten eines Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;), Phosphortrichlorid (PCl&sub3;) oder Phosphorpentachlorid (PCl&sub5;), in reaktionsinertem Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise werden etwa 1,2 Äquivalente Phosphoroxychlorid als das Chlorierungsmittel verwendet. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Pyridin, vorzugsweise Dimethylformamid, ein. Die Reaktionszeit der vorstehend erwähnten Reaktion ist etwa 1 bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 3,5 Stunden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 70ºC, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel VI ist kommerziell erhältlich.
Verbindungen der Formel II, worin R¹
darstellt, können durch Umsetzen von Bis(2-cyanophenyl)disulfid mit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Isopropanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Isopropanol, ein. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion ist etwa 50ºC bis etwa 120ºC. Die Reaktionszeit der vorstehend erwähnten Reaktion ist etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden.
Eine Verbindung der Formel II, worin R¹
oder
darstellt, kann in eine Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit etwa 2 bis etwa 20 Äquivalenten Piperazin (vorzugsweise wasserfrei) umgewandelt werden. Die bevorzugte Menge Piperazin ist die Menge an Piperazin, die die Bisubstitution des freien Amins der Piperazingruppe der Verbindung der Formel I minimiert. Das bevorzugte R¹ ist
Wenn R¹ eine Gruppe der Formel "c", wie vorstehend erwähnt, darstellt, ist die bevorzugte Menge Piperazin etwa 5 bis 10 Äquivalente, am meisten bevorzugt etwa 10 Äquivalente. Die Temperatur der vorstehend erwähnter. Reaktion liegt zwischen etwa 76ºC und 200ºC, vorzugsweise bei etwa 120ºC. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Temperatur, bei der die Reaktion verläuft. Wenn sich die Reaktionstemperatur erhöht, sinkt die Reaktionszeit. Wenn die Reaktion bei etwa 80ºC verläuft, werden nach 2 Tagen nur kleine Mengen Produkt gebildet. Wenn die Reaktion bei etwa 200ºC abgelaufen ist, muss das Gefäß unter Druck gesetzt werden, um den Verlust an Piperazin zu verhindern und das reinigende Mittel und die anschließende Reaktionszeit ist etwa 1 Stunde. Wenn die Reaktion bei hohen Temperaturen durchgeführt wird, liegt der innere Reaktionsgefäßdruck zwischen etwa 50 bis 60 psi und als solches gut innerhalb der Standarddruckkapazitäten für kommerzielle Reaktoren. Wenn die Reaktion bei der Idealtemperatur von etwa 120ºC durchgeführt wird, liegt die Reaktionszeit bei etwa 24 Stunden.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II, worin R¹
oder
darstellt, und Piperazin erzeugt ein Thiol-Nebenprodukt der Formel
Eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion beinhaltet die Oxidation der Verbindung der Formel VII in situ zu einer Verbindung der Formel II, worin R¹
darstellt.
Diese Oxidation in situ wird durch Zugeben von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten, vorzugsweise 4 Äquivalenten, eines Oxidationsmittels zu dem Reaktionsgefäß erleichtert. Geeignete Oxidationsmittel schließen Dimethylsulfoxid, Luft, Kupfer(II)salze, Bisulfit, Metabisulfit oder Wasserstoffperoxid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, ein. Wenn. Dimethylsulfoxid das Oxidationsmittel darstellt, werden vorzugsweise etwa 2 bis 5 Äquivalente in der Reaktion angewendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Reaktion werden etwa 0,5 bis etwa 5 Volumen eines von Piperazin reinigenden Mittels zu dem Reaktionsgefäß gegeben, um zu verhindern, dass sich Piperazin im Kopfraum und in Dampfleitungen des Reaktionsgefäßes verfestigt. Geeignete von Piperazin reinigende Mittel haben Siedepunkte im Bereich von etwa 70ºC bis etwa 130ºC, wie Isopropanol oder t-Butanol, Pyridin, Toluol oder Diglym, vorzugsweise Isopropanol. Vorzugsweise werden etwa 1,2 Volumen (ein relativer Anteil (ml/g), auf das Gewicht der Verbindung der Formel II) des von Piperazin reinigenden Mittels angewendet.
Eine Verbindung der Formel I kann in die stabileren, pharmazeutisch verträglichen Salze der Formel Ia umgewandelt werden, worin R ein pharmazeutisch verträgliches Anionkonjugat einer pharmazeutisch verträglichen Säure darstellt, durch Behandlung der freien Base von Formel I mit einer pharmazeu tisch verträglichen Säure der Formel RH in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Säuren der Formel RH sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, beispielsweise Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat)]- Salze enthalten, Vorzugsweise ist die Säure Salzsäure. Geeignete Lösungsmittel schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol, Toluol, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel, ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein Gemisch von Isopropanol und Toluol.
Die Umwandlung der Verbindung der Formeln I oder Ia zu Ziprasidone folgt den Verfahren, die in US-Patenten 4 831 031, 5 206 366 bzw. 5 359 068, die am 16. Mai 1989, 27. April 1993 und 25. Oktober 1994 herausgegeben wurden, beschrieben wurden.
Schema 2 betrifft die Herstellung von Ziprasidone aus Verbindungen der Formel I oder Ia gemäß den in US-Patent 4 831 031, herausgegeben am 16. Mai 1989, beschriebenen Verfahren. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel I oder Ia mit einer Verbindung der Formel III, worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, umgesetzt. Diese Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, beispielsweise Ethanol, Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer schwachen Base, wie einer tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion außerdem in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumjodid und eines Neutralisationsmittels für Hydrochlorid, wie Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Alternativ betrifft Schema 2 auch die Umwandlung von Verbindungen der Formel I oder Ia in Ziprasidone durch die Verfahren von US-Patent 5 206 366, herausgegeben am 27. April 1993. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel I oder Ia mit einer Verbindung der Formel III, worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, umgesetzt. Diese Kupplungsreaktion wird in unter Rückfluss erhitztem Wasser mit einem Hydrohalogensäure-Neutralisationsmittel durchgeführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel I durch die in US-Patent 5 359 068, herausgegeben am 25. Oktober 1994, beschriebenen Verfahren in Ziprasidone umgewandelt werden.
Insbesondere können Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer (C&sub1;-C&sub6;) -Alkansäure, unter Bildung der Verbindung der Formel
umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel IX kann dann mit einem Reduktionsmittel, unter Bildung der Verbindung der Formel
behandelt werden.
Die Verbindung der Formel X kann anschließend mit einer Verbindung der Formel R²-CH&sub2;-CO&sub2;R³, worin R² CO&sub2;R³ oder CN darstellt und R³ (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel,
worin R² CN oder CO&sub2;R³ darstellt und R³ (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, behandelt werden.
Die Verbindung der Formel XI kann anschließend mit einer Säure bei einer erhöhten Temperatur unter Bildung der Verbindung der Formel XI, worin R² und R³ beide Wasserstoff darstellen, behandelt werden.
Die Verbindung der Formel XI kann anschließend mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanol in Gegenwart eines sauren Veresterungskatalysators unter Bildung der Verbindung der Formel XI, worin R² Wasserstoff darstellt und R³ (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, behandelt werden.
Die Verbindung der Formel XI, worin R² Wasserstoff, CN oder CO&sub2;R³ darstellt und R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, kann dann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, mit der Maßgabe, dass, wenn R² CN oder CO&sub2;R³ darstellt und R³ (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, das Reaktionsprodukt mit einer Säure unter Bildung von Ziprasidone erhitzt wird.
Spezielle Einzelheiten der Reaktionsschritte zur Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Ziprasidone findet man in US-Patent 5 359 068, herausgegeben am 25. Oktober 1994.
Ziprasidone (Hemihydrat oder Monohydrat) kann als ein neuroleptisches Mittel, wie in den vorstehend erwähnten US- Patenten Nr. 4 831 031 oder 5 312 925 (das Hemihydrat bzw. Monohydrat) beschrieben, verabreicht werden. Die Verabreichung an den menschlichen Patienten kann einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen. Das Ziprasidone (Hemihydrat oder Monohydrat) kann oral oder parenteral, einschließlich intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe und sterile wässerige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen und injizierbaren Lösungen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksmittel, Bindemittel und Exzipienten, enthalten. Somit können zum Zweck der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der essentielle Wirkstoff hierin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls erwünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung kann eine Lösung oder Suspension von Ziprasidone (Hemihydrat oder Monohydrat) in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglycol oder in steriler wässeriger Lösung angewendet werden. Solche wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Salzlösung oder Glucose zunächst isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässerigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die angewendeten sterilen wässerigen Medien sind durch Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, leicht erhältlich.
Die wirksame Dosierung für Ziprasidone (Hemihydrat oder Monohydrat) hängt, wie allgemein bekannt, von dem beabsichtigten Verabreichungsweg und anderen Faktoren, wie Alter und Gewicht des Patienten, ab.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten und Verfahren der vorliegenden Erfindung. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung angewendet. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) angeführt und werden auf das Deuterium-Lock-Signal des Probenlösungsmittels bezogen. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden die Massenspektren un ter Verwendung von Impact-(EI, 70 eV)-Bedingungen durchgeführt. Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich Chromatographie auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von Kieselgel 32-63 um und ausschließlich unter Stickstoffdruck- (Flashchromatographie)-Bedingungen durchgeführt wurde. Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) wurde an einem LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.) durchgeführt. Eine Zorbax® C8, 60 Å, 3,9 · 150 mm Säule (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) wurde für die HPLC-Analyse (mobile Phase: 40% Acetonitril, 45% 0,05M Kaliumphosphat, einbasiges (KH&sub2;PO&sub4;), eingestellt auf pH = 6,0 mit Kaliumhydroxid (KOH), 15% Methanol; Fliessgeschwindigkeit 1,0 ml/Minute; Detektor: UV 229 nm; Injektor: 10 ul; Proben werden in der mobilen Phase (0,05 mg/ml) hergestellt) verwendet. Raumtemperatur heißt 20-25ºC.

Beispiel 1

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-Hydrochlorid

Verfahren A

Bis(2-cyanophenyl)disulfid (20,0 g, 74,5 mMol), wasserfreies Piperazin (64,2 g, 745 mMol), Dimethylsulfoxid (12,8 g, 164 mMol) und Isopropanol (24 ml) wurden zu einem 500 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass und einem Verbinder, der zu einem Bleichmittel- Wäscher führt, gegeben. Nachdem der Kolben mit Stickstoff gespült wurde, wurden die Reaktanten geschmolzen (bei ungefähr 80ºC) und dann unter Rückfluss (110-126)ºC) erhitzt. Nach 24 Stunden unter Rückfluss wurde die rötliche Lösung für die Dünnschichtchromatographie (Elution mit Methylenchlorid/Isopropanol/Triethylamin, 15 : 5 : 1) gesammelt, was zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Lösung wurde auf 85-90ºC abgekühlt, wobei an dem Punkt Wasser (130 ml) zugegeben wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 30-35ºC abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck (Sdp. - 50-60ºC bei 110 mm) konzentriert, um ungefähr 30 ml Destillat zu entfernen. Das Destillat wurde mit Bleichmittel behandelt, um das Dimethylsulfid (DMS) zu zerstören. Dräger-Röhrchen (Drägerwerk AG, Lübeck, Deutschland), die für das Untersuchen von ppm-Anteilen von Dimethylsulfid selektiv sind, zeigten, dass die Dämpfe im Kopfraum der Reaktion weniger als 1 ppm restliches DMS enthielten. Eine Probe des rohen Reaktionsgemisches wurde durch HPLC analysiert. Das rohe Reaktionsgemisch enthielt 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (80%), 3,3'-(1,4-Piperazinyl) bis-1,2-benzisothiazol (4,6%) und 2-(1-Piperazinyl)pyrazin (4%). Nachdem Isopropanol (28 ml) und Wasser (71 ml) zugegeben waren, wurde die Aufschlämmung auf 30ºC abgekühlt, 0,5 Stunden granuliert und dann durch Diatomeenerde, beispielsweise Celite®, filtriert, um 3,3'-(1,4-Piperazinyl)bis-1,2-benzisothiazol zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit 56 ml einer Isopropanol : Wasser- Lösung (1 : 1) gewaschen. Toluol (170 ml) wurde zum warmen Filtrat (32ºC) gegeben und dann wurde die abgetrennte wässerige Schicht mit frischem Toluol (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Toluolschichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und anschließend mit entfärbendem Kohlenstoff, beispielsweise DARKO KB-B® (2 g), behandelt. Der Celite®-Kuchen wurde mit Toluol (60 ml) gespült und die vereinigten Waschlaugen und das Filtrat wurden unter vermindertem Druck auf 90 ml konzentriert. Isopropanol (220 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und die gelbliche Lösung wurde auf 20ºC gekühlt. Der pH-Wert der Lösung wurde langsam mit 9,8 ml konzentrierter Salzsäure auf 3,5-4,0 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0-5ºC abgekühlt, 1 Stunde granuliert und dann fil triert. Der Produktkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (80 ml) gewaschen und dann im Vakuum 24 Stunden bei 40ºC getrocknet. Die Titelverbindung (43,2 g) wurde als hellgelber Feststoff in 77,6%iger Ausbeute (98,5% HPLC-Reinheit) isoliert. Die spektroskopischen und physikalischen Eigenschaften des Feststoffs waren identisch mit einer authentischen Probe (Vorsicht: die Verbindung ist stark reizend). ¹H NMR (D&sub2;O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) und 3,42 (m, 4H).
¹³C NMR (Dimethylsulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 und 42,49.

Beispiel 2

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-Hydrochlorid

Bis(2-cyanophenyl)disulfid (5,00 g, 18,6 mMol), wasserfreies Piperazin (8,02 g, 93,2 mMol) und Isopropanol (5 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und unter Rückfluss (115ºC) erhitzt. Die gelbe Lösung wurde 23 Stunden unter Rückfluss (110-115ºC) erhitzt und anschließend auf 95ºC abgekühlt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die erhaltene Suspension wurde auf 25ºC abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 12 ml Wasser/Isopropanollösung (2 : 1) gewaschen. Toluol (50 ml) wurde dann zu der vereinigten Waschlauge und Filtrat gegeben. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit weiterem Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, mit aktivierter Klärkohle (DARCO KB-B®) (0,5 g) behandelt, filtriert und dann bei vermindertem Druck (42ºC bei 700 mmHg) auf 12 ml konzentriert. Isopropanol (30 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4,4 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0-5ºC abgekühlt, 1 Stunde gra nuliert und dann filtriert. Der Produktkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 42ºC getrocknet, unter Gewinnung von 3,22 g (34% Gesamtausbeute) 3- (1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol. Das Produkt war ein einziger Fleck laut Dünnschichtchromatographie.
Der pH-Wert der wässerigen Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 4,0 eingestellt und dann mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das anschließend in Methanol (19 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und 10%ige wässerige Wasserstoffperoxidlösung (7 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Nach Rühren für 10 Minuten zeigte Dünnschichtchromatographie, dass die Reaktion vollständig war. Wasser (12 ml) wurde zugegeben und die Aufschlämmung wurde 1,5 Stunden granuliert. Das Produkt wurde filtriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um 1,64 g (33% Wiedergewinnung) Bis(2-cyanophenyl)disulfid für das Rückführen zu gewinnen.

Beispiel 3

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-Hydrochlorid

Wasserfreies Piperazin (49,4 g, 0,57 Mol) und t- Butanol (10 ml) wurden zu einem trockenen 300 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler, an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass und Druckausgleich-Tropftrichter, gegeben. Nachdem der Kolben mit Stickstoff gespült wurde, wurde er in einem Ölbad auf 100ºC erhitzt. Eine Lösung von 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (19,45 g, 0,11 Mol) in t-Butanol (10 ml) wurde zu dem Zugabetrichter gegeben und dann langsam zu dem Reaktionskolben innerhalb 20 Minuten unter milder exothermer Reaktion (112-118ºC) gegeben. Nach der Zugabe wurde die gelbe Lösung unter Rückfluss (121ºC) erhitzt und dann 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 85ºC abgekühlt und 120 ml Wasser wurden zugesetzt. Die trübe Lösung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 60 ml t-Butanol/Wasser- Lösung (1 : 1) gespült. Der pH-Wert des vereinigten Filtrats und der Waschlauge wurde mit 50%iger wässeriger Base auf 12,2 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde mit Toluol (200 ml) extrahiert, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit frischem Toluol (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen und dann wurde die Toluollösung im Vakuum bei 48ºC auf 90 ml konzentriert. Isopropanol (210 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und dann wurde der pH-Wert langsam mit 7,6 ml konzentrierter Salzsäure auf 3,8 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0ºC abgekühlt, 45 Minuten granuliert und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (50 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 40ºC getrocknet, unter Bereitstellung von 23,59 g (80% Ausbeute) 3-(1- Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolhydrochlorid als weißlicher Feststoff.

Beispiel 4

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol

3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol (0,25 g, 0,93 mMol), wasserfreies Piperazin (0,80 g,9,32 mMol) und Isopropanol (0,25 ml) wurden zu einem 6 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetstabrührer, Rückflusskühler, an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass und Thermometer, gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und dann in ein Ölbad bei 120ºC getaucht, um eine gelbe Lösung unter Rückfluss zu ergeben. Nach Erhitzen auf 116-120ºC für 25 Stunden wurde die rötliche Lösung auf 25ºC abgekühlt und 5 ml Methanol wurden zugesetzt. Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/- Isopropanol/Triethylamin, 15 : 5 : 1) zeigte, dass die Reaktion im wesentlichen vollständig war. Die rohe Reaktionslösung wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatographie analysiert, um zu zeigen, dass 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol in 70%iger Ausbeute gebildet wurde.

Beispiel 5

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol

Wasserfreies Piperazin (17,2 g, 0,20 Mol) und Isopropanol (3,0 ml) wurden zu einem Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler, an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass und einem Zugabetrichter, beschickt. Als der Kolben gespült und dann unter Stickstoff gehalten wurde, wurde das Gemisch auf 90ºC erhitzt, um eine Lösung bereitzustellen. Eine Lösung von 1-(2-Cyanophenylthio)- piperazin (4,38 g, 20,0 mMol) in Isopropanol (2,0 ml) wurde langsam zu der warmen Piperazinlösung innerhalb 1 Stunde gegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 24 Stunden unter Rückfluss (118ºC) erhitzt. Die rötliche Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch HPLC analysiert. 3- (1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol wurde in 55%iger Ausbeute laut HPLC-Bestimmung gebildet.

Beispiel 6

3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol

Verfahren A

Bis(2-cyanophenyl)disulfid (1,25 g, 4,66 mMol), wasserfreies Piperazin (4,01 g, 46,6 mMol) und Dimethylsulfoxid (0,80 g, 10,3 mMol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden zu einem 50 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetstabrührer, Thermometer und Kühler, an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass, gegeben. Nachdem der Kolben mit Stickstoff gespült war, wurde das Gemisch 25 Stunden unter Rückfluss (75ºC) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC abgekühlt und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in 40 ml eines Methylenchlorid/Wasser-Gemisches (1 : 1) gelöst, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde unter Bereitstellung eines rohen Feststoffes (0,85 g), der aus Isopropanol (17 ml) kristallisierte, unter Gewinnung von hellgelben Kristallen eingedampft. Nach Filtration wurde das Produkt im Vakuum bei 40ºC getrocknet, unter Gewinnung von 0,39 g (31% Ausbeute) 3-(2- Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol. Schmelzpunkt 115,5 - 117ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) und 7,48 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;): δ 154,99, 152,30, 134,83, 139,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 und 116,95. Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;N&sub2;S&sub2; C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S, 23,90. Gefunden: C, 62,43; H, 3,01; N, 10,68; S, 24,05. Eine Röntgen-Kristallstrukturanalyse wurde ebenfalls erhalten, um die Struktur zu bestätigen.

Beispiel 7

3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol

Verfahren B

Bis(2-cyanophenyl)disulfid (0,40 g, 1,48 mMol) und 2- Mercaptobenzonitril (0,20 g, 1,48 mMol) wurden in 2 ml Isopropanol vereinigt und wurden für 25 Stunden unter einer Stickstoff-(N&sub2;) -Atmosphäre unter Rückfluss (90ºC) erhitzt. 3- (2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol wurde laut HPLC- Bestimmung in 69%iger Ausbeute gebildet.

Beispiel 8

1-(2-Cyanophenylthio)piperazin

Wasserfreies Piperazin (22,5 g, 261 mMol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt und anschließend auf 60-65ºC erhitzt. 3-Chlor- 1,2-benzisothiazol (10,0 g, 59,0 mMol) wurde langsam innerhalb einer Stunde zu der warmen Piperazinlösung gegeben und anschließend wurde die erhaltene rötliche Lösung 17 Stunden auf 65ºC erhitzt. Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexane/Triethylamin, 10 : 10 : 1) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend filtriert. Danach wurde Toluol (100 ml) zugegeben, die Lösung wurde unter vermindertem Druck (40ºC) auf ein halbes Volumen konzentriert. Die Toluollösung wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und die wässerige Schicht wurde mit frischem Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml konzentriert. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5ºC wurden langsam Hexane (50 ml) zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden 1 Stunde bei 0 bis 5ºC granuliert, filtriert und der Kuchen wurde mit frischen Hexanen (15 ml) gewaschen. Nach Trocknen der Feststoffe für 18 Stunden bei 23ºC wurden 11,51 g (89% Ausbeute) eines gelben kristallinen Feststoffes (Fp. = 67-71ºC) isoliert. Das rohe Sulfenamid enthielt laut NMR- Analyse ungefähr 5% 1,4-Bis(2-cyanophenylthio)piperazin. Das Titelsulfenamid wurde bei 0 bis -10ºC gelagert, um die langsame Umwandlung zu 1,4-Bis(2-cyanophenylthio)piperazin unter Erhitzen oder Lagerung bei Raumtemperatur zu verhindern. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) und 2,87 (m, 4H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 und 47,06. HRMS gefunden: 220,0878; C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub3;S erfordert (FAß P+1): 220,0908.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R¹

oder

darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R¹

oder

darstellt,

mit Piperazin bei einer Temperatur von etwa 80ºC bis etwa 170ºC.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R¹

darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Piperazin in etwa 2 Moläquivalenten bis etwa 15 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge einer Verbindung der Formel II, vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Piperazin in etwa 10 Moläquivalenten, bezogen auf dies Menge einer Verbindung der Formel II, vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Piperazin in Gegenwart eines von Piperazin reinigenden Mittels, ausgewählt aus Isopropanol, Pyridin und t-Butanol, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das von Piperazin reinigende Mittel Isopropanol ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Menge das von Piperazin reinigenden Mittels, Isopropanol, 1,2 Volumen, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel II, umfasst.

9. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel II, worin R¹

oder

darstellt,

mit Piperazin in Gegenwart eines Thioloxidationsmittels durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Piperazin und einem Thioloxidationsmittel in Gegenwart eines von Piperazin reinigenden Mittels, ausgewählt aus Isopropanol, Pyridin und t-Butanol, durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei R¹

darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Thioloxidationsmittel Dimethylsulfoxid, Luft, Kupfer(II)salze, Bisulfit, Metabisulfit oder Wasserstoffperoxid darstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das von Piperazin reinigende Mittel Isopropanol ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Thioloxidationsmittel Dimethylsulfoxid ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Menge des Thioloxidationsmittels, Dimethylsulfoxid, 2-4 Moläquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel II, umfasst.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Menge des von Piperazin reinigenden Mittels, Isopropanol, 1,2 Volumen, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel II, umfasst.