JPH037279A - ２―チオピランカルボチオアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野Ｊ 本発明は、抗高血圧作用を有する新規な２−チオピラン
カルボチオアミド誘導体に関するものである。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］従来、
抗高血圧作用が有する化合物として種々のものが提案さ
れている。例えば、ピリジンやキノリン等の複素環基を
有するチオホルムアミド誘導体が高血圧自然発症ラッ）
　（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られて
いる（特開昭５７−４２６８７号、同５８−３８２８１
号、同５９−７１８８号及び、同５９−２３２２８１号
各公報）。

しかしながら、抗高血圧剤として実用に供し得る化合物
は必ずしも十分とは云えず、更に有効な活性を有する抗
高血圧剤の開発が望まれている。

［課題を解決するための手段］ そこで、本発明者らは、良好な抗高血圧作用を有する新
規な化合物を提供すべく鋭意検討した結果、チオピラン
環の２位に特定のアリール基が置換した２−チオビラン
カルボチオアミド誘導体により、所期の目的が達成され
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子または０１〜Ｃ６のアルキル基
を表し、Ｒ２は水素原子、０１〜Ｃ６のアルキル基、ハ
ロゲン原子、０１〜Ｃ６のアルコキシ基、カルボキシル
基、０２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、フェニル基で置換されていてもよい０１〜Ｃ６の
アルキルアミノカルボニル基、０２〜Ｃ６のジアルキル
アミノカルボニル基、グアニジノカルボニル基、シアノ
基、ニトロ基、スルホ基、スルファモイル基またはトリ
フルオロメチル基を表す。）で示される２−チオビラン
カルボチオアミド誘導体に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の２−チオビランカル
ボチオアミド誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされる。

式中、Ｒ１は、水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基を表わすが、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキ
ル基が挙げられる。Ｒ２は、水素原子；メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖あるいは
分枝鎖アルキル基；塩素原子、弗素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
、ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基；カルボ
キシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等
の全炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基；カルバモ
イル基：メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカル
ボニル基、ベンジルアミノカルボニル其 等のフェニル基で置換されていてもよい０１〜Ｃ６のア
ルキルアミノカルボニル基；ジメチルアミノカルボニル
基、ジエチルアミノカルボニル基等の０２〜Ｃ６のジア
ルキルアミノカルボニル基；グアニジノカルボニル基；
シアノ基：ニトロ基；スルホ基；スルファモイル基：ま
たはトリフルオロメチル基を表わすが、好ましくは、ハ
ロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基が挙げ
られる。

かかる本発明化合物の具体例としては、例えば、下記表
１に示す様な化合物が挙げられる。

表１ 次に本発明の化合物の製造方法について説明する。

本発明の化合物は例えば次のような経路で製造すること
ができる。

（ＩＶ） （Ｖ） （■） （１） （上記式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義した通りであり
、Ｘはハロゲン原子、−〇ＳＯ□ＣＨ３、−ｏｓｏ　−
＠）−ＣＨ３等を表わす。）即ち、チオ尿素と上記式（
ＩＩ　）で示される化合物をメタノール、エタノール、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、０°Ｃ
〜１００°Ｃで数分から数時間反応させることにより、
上記式（１１１）で示されるイソチオ尿素が得られる。

このイソチオ尿素（ＩＩＩ）を水酸化ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等の水溶液中、室温〜１００°Ｃで数
分から数時間反応させることにより、上記式（ＩＶ）で
示されるチオールが得られる。

チオール（ＩＶ）は、単離精製しても良いし、あるいは
単離することなく次の反応に供しても良い。

上記反応で得られたチオール（ＩＶ）と１−ブロモ−４
−クロロブタンを水、メタノール、エタノール、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合溶媒中
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下
、０°Ｃ〜１００°Ｃで数分間から十数時間反応させる
ことにより、上記式（Ｖ）で示されるスルフィドが得ら
れる。

上記反応で得られたスルフィド（Ｖ）に過酸化水素、過
酢酸、過安息香酸、メタ−クロロ過安息香酸、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等
の酸化剤を水、メタノール、エタノール、酢酸等の極性
溶媒あるいはそれらの混合溶媒または塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒中、０°Ｃ
〜室温で数分間から十数時間反応させることにより、上
記式（ＶＩ）で示されるスルホキシドが得られるが、こ
の反応においては、特に上記スルフィド（Ｖ）にメタ−
クロロ過安息香酸を塩化メチレン中、水冷下で数１０分
反応させるのが好ましい。

上記反応で得られたスルホキシド（ＶＩ）をテトラヒド
ロフラン等の極性溶媒中で、適当な塩基、例えばカリウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等と０８
Ｃ〜６０°Ｃで数分間から数時間反応させることにより
、上記式（■）で示されるチオピランが得られる。

上記反応で得られたチオピラン（■）と二硫化炭素をテ
トラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒中、０６Ｃ〜５０°Ｃで数分間から数時間反応
させた後、得られた反応溶液にヨウ化メチルを加え、０
°Ｃ〜５０°Ｃで数分間から数時間反応させることによ
り、上記式（■）で示されるジオチエステルが得られる
。

上記反応で得られたジオチエステル（■）とアンモニア
または下記一般式とアンモニアまたは下記一般式（ＩＸ
） Ｈ２Ｎ−Ｒ１、、、、、、、、、、、（ＩＸ）（式中、
Ｒ１は既に定義したとおりである。）で示される化合物
を水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等の極性溶媒
あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素または無溶媒中、０６Ｃ〜１４
０°Ｃで数分間から十数時間反応させることにより、上
記式（Ｉ）で示される本発明の化合物が得られる。

かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）は、チオピラン
環のイオウ原子に酸素原子が結合しているので、４種の
空体異性体が存在するが、本発明においては、これらの
異性体を必要に応じて分離又は分割したものであっても
よい。

本発明の２−チオビランカルボチオアミド誘導体は、血
管拡張作用及び血圧降下作用を有するので高血圧の治療
等に有用である。

本発明に係わる化合物を抗高血圧剤として用いる場合、
常法によりヒトに経口または非経口で適応される。経口
投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非経口投与の
ための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤等が挙げら
れる。

上記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に
許容されうる塩、上記剤形中において、固体もしくは液
体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤
、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤と
ともに含まれている。

用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。

液状担体の例とじては、シロップ、グリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙
げられる。

本発明の化合物を経口的に用いる場合での、成人に対す
る投与量は、１日０．０１　ｍｇ　−１０００ｍｇ（好
ましくは０．１ｍｇ　〜１００ｍｇ）であるが、年令、
性別、病態、症状、同時処理の有無等により、適宜増減
することが更に好ましい。また、投与回数は、１日１回
または適当な間隔をおいて、１日数回に分けて投与して
もよい。

固形製剤を製造する場合には、賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤即ちシロップ剤、乳糖、懸濁剤
または液剤等の場合は一般的に用いられる上記液状担体
を、適当な補助剤例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤、または保存剤等と共に用いる。

［実施例］ 以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定
されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−メチル−２−（３−クロロフェニル）−テトラヒド
ロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オキシドの
合成（表１中の化合物Ｎｏ、３５） ｅ （１）Ｓ−（３−クロロベンジル）−チウロニウム塩酸
塩の合成 ｅ ３−クロロベンジルクロリド１００ｇ　（０，６２１ｍ
ｏｌ）をエタノール３００ｍ１に溶解後、チオ尿素５５
　ｇ　（０，７２３ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら還流
する。反応液中から固体が析出したところでエタノール
１００ｍ１を加え、更に還流を続け、５時間後に反応溶
液を冷却して析出した結晶を戸数することにより、上記
目的物１３５ｇ（収率９１．５％）を得た。

（２）　　３−”ロロベンジルー４−クロロブチルスル
フィドの合成 ｅ 上記（１）で得られた５−（３−クロロベンジル）−チ
ウロニウム塩３０　ｇ　（０，１２６ｍｏｌ）を水５０
ｍ１に懸濁後、１０規定の水酸化ナトリウム２８ｍ１を
加え、８０°Ｃで１６５時間加熱した。

上記反応液に水冷下でｌＯ規定の水酸化ナトリウム１５
ｍ１を加え、次いで１−ブロモ−４−クロロブタン１２
８　ｍｍｏｌを加え、室温で一夜撹拌した。

反応液をジクロロメタン５００ｍ１で抽出し、その抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。反応液から無水硫酸ナトリウムを炉別し、得られる
炉液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製しく溶出溶媒；ジクロロメタン）、上記目的物３６
ｇ（収率１００％）を得た。

（３）３−クロロベンジル−４−クロロブチルスルホキ
シドの合成 ｅ 上記（２）で得られた３−クロロベンジル−４−クロロ
ブチルスルフィド３６　ｇ　（０，１２６ｍｏｌ）をジ
クロロメタン２００ｍ１に溶解後、反応系を１５°Ｃ以
下に保ち撹拌下で、メタ−クロロ過安息香酸２４　ｇ　
（０，１２６ｍｏｌ）を加えた。メタ−クロロ過安息香
酸添加後、更に１０分間反応させた後、１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液２５０ｍ１を加え、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナ
トリウムを炉別して得られる炉液を濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製しく溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１、次いで酢酸エチル）、上記目
的物２１．３　ｇ　（収率６３．７％）を得た。

（４）メチル−２−（３−クロロフェニル）−テトラヒ
ドロチオピラン−２−カルボジチオエート−１−オキシ
ドの合成 で懸洗し、結晶を炉腹することにより、上記目的物８．
７　ｇ　（収率３３．０％）を得た。

（５）Ｎ−メチル−２−（３−クロロフェニル）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オキ
シドの合成 ｅ 上記（３）で得られた３−クロロベンジル−４−クロロ
ブチルスルホキシド２１．２　ｇ　（０，０８ｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン６０ｍ１に溶解後、反応系を１０
°Ｃ以下に保ちながら、該反応液にｔ−ブトキシカリウ
ム１８．５　ｇ（０，１６５ｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン６０ｍ１溶液を滴下した。滴下終了後、１０分間反
応させ、該反応液に二硫化炭素１４　ｍｌ　（０，２４
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍ１溶液を反応系を
１０°Ｃ以下に保ちながら滴下した。更に滴下終了後、
１０分間反応させ、ヨウ化メチル１４　ｍｌ　（０，２
３ｍｏｌ）を同様にして滴下し、更に１０分間反応させ
た。

反応終了後、溶媒を留去し、得られる残留物に水２００
ｍ１を加え、析出した結晶を酢酸エチル１５ｍ１ｅ 上記（４）で得られたメチル−２−（３−クロロフェニ
ル）−テトラヒドロチオピラン−２−カルボジチオエー
ト−１−オキシド０．６５　ｇ　（２ｍｍｏｌ）に４０
％のメチルアミン−メタノール溶液５ｍｌを加え、室温
で３０分間撹拌した。この均一溶液から溶媒を留去した
残留物をアセトニトリル１　ｍｌで懸洗後、結晶を炉腹
することにより、上記目的物４００　ｍｇ　（収率６４
．１％）を得た。

融点（ｍ、　ｐ、　）　：２３０−２３１°Ｃ実施例２ 実施例１と同様の方法で下記表２の化合物（化合物Ｎｏ
、は表１に対応）を合成した。

表２ 試験例 平均血圧が１５０　ｍｍＨｇ以上を示す高血圧自然発症
ラット（ＯＫＡＭＯＴＯ−ＡＯＫＩ系統）に、本発明の
化合物１０　ｍｇ　／　ｋｇを経口投与し、Ｎａｋａｏ
　Ｋ、、　Ｋａｔｏ　Ｈ，ａｎｄＴａｋａｙａｎａｇｉ
　Ｋ、、　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

Ｖｏｉ、　２５．２５　（１９７５）に記載された直接
法により、投与２時間後の血圧および心拍数を測定した
。その結果を下記表３に示す。

表３ ［発明の効果］ 本発明の２−チオピランカルボチオアミド誘導体 は新規化合物であり、 優れた降圧作用を有する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のア
   ルキル基、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ
   基、カルボキシル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿７のアルコキシカル
   ボニル基、カルバモイル基、フェニル基で置換されてい
   てもよいＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルアミノカルボニル基
   、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルアミノカルボニル基、グ
   アニジノカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基
   、スルファモイル基またはトリフルオロメチル基を表す
   。）で示される２−チオピランカルボチオアミド誘導体
   。
2. （２）一般式（ I ）において、Ｒ＾１が炭素数１〜３
   の低級アルキル基であり、Ｒ＾２がハロゲン原子、シア
   ノ基又はトリフルオロメチル基である請求項１記載の２
   −チオピランカルボチオアミド誘導体