[go: up one dir, main page]

RU2012118974A - Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек - Google Patents

Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек Download PDF

Info

Publication number
RU2012118974A
RU2012118974A RU2012118974/15A RU2012118974A RU2012118974A RU 2012118974 A RU2012118974 A RU 2012118974A RU 2012118974/15 A RU2012118974/15 A RU 2012118974/15A RU 2012118974 A RU2012118974 A RU 2012118974A RU 2012118974 A RU2012118974 A RU 2012118974A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
iii
patient
administered
Prior art date
Application number
RU2012118974/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2563193C2 (ru
Inventor
Маршия БЕЛВИН
Айрис Т. ЧАНЬ
Лори ФРИДМАН
Клаус П. ХЁФЛИХ
Джон ПРЕСКОТТ
Джеффри УОЛЛИН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43072663&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012118974(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2012118974A publication Critical patent/RU2012118974A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2563193C2 publication Critical patent/RU2563193C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фармацевтически приемлемой соли соединения I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли соединения III.2. Способ по п.1, в котором указанная терапевтическая комбинация включает соединения I и III.3. Способ по п.1, в котором указанная терапевтическая комбинация включает соединения II и III.4. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг соединения I или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг соединения III.5. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I или II в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения и соединение формулы I или II, и соединение формулы III, в течение 21 суток подряд, и не вводят соединение формулы I, II или III в течение последующих 7 суток подряд.6. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I или II в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения и соединение формулы I или II, и соединение формулы III, в течение 14 суток подряд, и не вводят соединение формулы I, II или III в течение последующих 14 суток по�

Claims (7)

1. Способ лечения пациента с местнораспространенными или метастазирующими плотными опухолями, включающий введение терапевтической комбинации в качестве комбинированного состава или путем чередования компонентов млекопитающему, причем терапевтическая комбинация включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II, или фармацевтически приемлемой соли соединения I или II, и терапевтически эффективное количество соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли соединения III.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
2. Способ по п.1, в котором указанная терапевтическая комбинация включает соединения I и III.
3. Способ по п.1, в котором указанная терапевтическая комбинация включает соединения II и III.
4. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят одновременно 80 мг, 100 мг, 130 мг или 180 мг соединения I или II и 20 мг, 40 мг или 60 мг соединения III.
5. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I или II в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения и соединение формулы I или II, и соединение формулы III, в течение 21 суток подряд, и не вводят соединение формулы I, II или III в течение последующих 7 суток подряд.
6. Способ по п.1, в котором указанному пациенту вводят соединение формулы I или II в комбинации с соединением формулы III, причем указанный пациент подвергается 28-суточному циклу лечения, на протяжении которого указанному пациенту вводят оба соединения и соединение формулы I или II, и соединение формулы III, в течение 14 суток подряд, и не вводят соединение формулы I, II или III в течение последующих 14 суток подряд.
7. Применение соединения формулы I или II по п.1 в комбинации с соединением формулы III по п.1 для лечения местнораспространенных или метастазирующих плотных опухолей.
RU2012118974/15A 2009-10-12 2010-10-11 Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек RU2563193C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25085209P 2009-10-12 2009-10-12
US61/250,852 2009-10-12
PCT/EP2010/065149 WO2011054620A1 (en) 2009-10-12 2010-10-11 Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012118974A true RU2012118974A (ru) 2013-11-20
RU2563193C2 RU2563193C2 (ru) 2015-09-20

Family

ID=43072663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012118974/15A RU2563193C2 (ru) 2009-10-12 2010-10-11 Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20110086837A1 (ru)
EP (1) EP2488178B1 (ru)
JP (2) JP2013507415A (ru)
KR (1) KR101489045B1 (ru)
CN (1) CN102740851B (ru)
AR (1) AR078588A1 (ru)
AU (1) AU2010314287A1 (ru)
BR (1) BR112012008483A2 (ru)
CA (1) CA2776944A1 (ru)
CL (1) CL2012000913A1 (ru)
CO (1) CO6531463A2 (ru)
CR (1) CR20120173A (ru)
EC (1) ECSP12011865A (ru)
ES (1) ES2609767T3 (ru)
IL (1) IL219105A0 (ru)
MA (1) MA33974B1 (ru)
MX (1) MX345155B (ru)
NZ (1) NZ599939A (ru)
PE (1) PE20121816A1 (ru)
PH (1) PH12012500709A1 (ru)
RU (1) RU2563193C2 (ru)
TW (1) TWI428336B (ru)
WO (1) WO2011054620A1 (ru)
ZA (1) ZA201202618B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
PL2385832T3 (pl) 2009-01-08 2016-01-29 Curis Inc Inhibitory 3-kinazy fosfoinozytydowej z grupą wiążącą cynk
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
KR101902325B1 (ko) 2011-04-01 2018-09-28 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 3-키나아제 억제제
BR112014002353B1 (pt) * 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
KR20140072028A (ko) * 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
JP6062442B2 (ja) 2011-10-13 2017-01-18 ジェネンテック, インコーポレイテッド 薬剤誘発性低酸症の治療
KR20140097205A (ko) * 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CA2869152A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 Sanofi Methods for treating cancer using pi3k inhibitor and mek inhibitor
JP6093757B2 (ja) * 2012-04-19 2017-03-08 国立大学法人九州大学 医薬組成物
SG10201706196XA (en) 2012-06-08 2017-08-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
RU2015106946A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Дженентек, Инк. Антитела к рецептору эндотелина типа в (etbr) и их иммуноконъюгаты
US9464141B2 (en) 2012-08-02 2016-10-11 Genentech, Inc. Anti-ETBR antibodies and immunoconjugates
RS59113B1 (sr) * 2012-08-17 2019-09-30 Hoffmann La Roche Kombinovane terapije za melanom koje uključuju davanje kobimetiniba i vemurafiniba
WO2014152358A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
US9962385B2 (en) 2014-02-07 2018-05-08 Verastem, Inc. Methods and compositions for treating abnormal cell growth
CN116617401A (zh) 2014-07-15 2023-08-22 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
CN113620978A (zh) * 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
AU2019340376B2 (en) 2018-09-11 2024-12-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
CN110420330B (zh) * 2019-07-19 2020-05-29 南京医科大学 一种pi3k与mth1靶向药组合物的制药用途
JP2022547358A (ja) 2019-09-13 2022-11-14 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ:ロイヤル キャンサー ホスピタル 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) * 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754606A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
BE759493A (fr) * 1969-11-26 1971-05-25 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer
US3763156A (en) * 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
CH592668A5 (ru) * 1973-10-02 1977-10-31 Delalande Sa
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
EP0754684A4 (en) * 1994-04-01 1998-05-13 Shionogi & Co OXIME DERIVATIVES AND BACTERICIDE CONTAINING IT AS ACTIVE INGREDIENTS
US6974878B2 (en) * 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
DZ3401A1 (fr) * 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP4617299B2 (ja) * 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド p38阻害剤及びその使用法
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
JP4931419B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規4−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CN103524392B (zh) * 2005-10-07 2018-06-01 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek 抑制剂的吖丁啶
WO2007129161A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno [3, 2-d] pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor
CA2658725A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
ES2544082T3 (es) * 2006-12-07 2015-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso
KR101584823B1 (ko) 2007-09-12 2016-01-22 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제 화합물과 화학치료제의 배합물 및 이의 사용방법
BR112013025397A2 (pt) * 2011-04-01 2019-09-24 Deepak Sampath combinação de um composto, composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso, kit, produto, método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo e método para tratamento de uma doença ou afecção modulada por quinase akt em um mamífero

Also Published As

Publication number Publication date
CN102740851A (zh) 2012-10-17
TWI428336B (zh) 2014-03-01
MA33974B1 (fr) 2013-02-01
AU2010314287A2 (en) 2012-07-12
KR101489045B1 (ko) 2015-02-02
BR112012008483A2 (pt) 2019-09-24
JP2015038110A (ja) 2015-02-26
EP2488178A1 (en) 2012-08-22
US20110086837A1 (en) 2011-04-14
MX2012004286A (es) 2012-05-22
RU2563193C2 (ru) 2015-09-20
HK1175125A1 (en) 2013-06-28
AU2010314287A1 (en) 2012-05-03
AR078588A1 (es) 2011-11-16
IL219105A0 (en) 2012-06-28
EP2488178B1 (en) 2016-11-16
MX345155B (es) 2017-01-18
PH12012500709A1 (en) 2012-10-29
CN102740851B (zh) 2013-12-18
ECSP12011865A (es) 2012-06-29
KR20120064132A (ko) 2012-06-18
CL2012000913A1 (es) 2012-09-14
CO6531463A2 (es) 2012-09-28
ES2609767T3 (es) 2017-04-24
NZ599939A (en) 2014-02-28
JP2013507415A (ja) 2013-03-04
WO2011054620A1 (en) 2011-05-12
TW201118082A (en) 2011-06-01
PE20121816A1 (es) 2013-01-02
ZA201202618B (en) 2014-10-29
CA2776944A1 (en) 2011-05-12
CR20120173A (es) 2012-07-04
JP5745678B2 (ja) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012118974A (ru) Комбинации ингибитора pi3k и ингибитора мек
RU2010144637A (ru) Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов
AR072442A1 (es) Metodo para la terapia del cancer, uso, kit
RU2013121788A (ru) Ингибиторы репликации вич
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
RU2013148721A (ru) Комбинации соединений, ингибирующих акт и вемурафениба и способы их применения
JP2013507415A5 (ru)
EA200970932A1 (ru) Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k альфа
RU2015125307A (ru) Комбинированная терапия
EA201101507A1 (ru) Способы лечения солидных опухолей
RU2014120792A (ru) Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
RU2014111069A (ru) Лекарственные формы ингибитора гистондиацетилазы в комбинации с бендамутином и их применение
EA201391263A1 (ru) Комбинированные терапии гематологических опухолей
RU2018120318A (ru) ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-2-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ РАКА
EA201100409A1 (ru) Замещенные производные триазолопиридазина
RU2013127655A (ru) Фармацевтическая комбинация паклитаксела и ингибитора cdk
JP2010527981A5 (ru)
NZ596739A (en) Methods of treating proliferative diseases
JP2010505865A5 (ru)
RU2013155509A (ru) Применение ингибирования катепсина к для лечения и/или профилактики легочной гипертензии и/или сердечной недостаточности
RU2014117707A (ru) Способ лечения пролиферативного заболевания
RU2013149168A (ru) Аналоги эпоксиэйкозатриеновой кислоты и способы их получения и использования
RU2013131241A (ru) Композиции, содержащие ингибитор рi3к и ингибитор мек, а также их применение для лечения рака
JP2012522841A5 (ru)
RU2015105821A (ru) Способ адъювантного лечения рака

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171012