[go: up one dir, main page]

RU2009139968A - Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов - Google Patents

Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов Download PDF

Info

Publication number
RU2009139968A
RU2009139968A RU2009139968/04A RU2009139968A RU2009139968A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A RU 2009139968/04 A RU2009139968/04 A RU 2009139968/04A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A RU 2009139968 A RU2009139968 A RU 2009139968A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
fluoro
hydroxy
phosphorylamino
phenoxy
Prior art date
Application number
RU2009139968/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2651892C3 (ru
RU2478104C2 (ru
Inventor
Майкл Дж. СОФИЯ (US)
Майкл Дж. СОФИЯ
Джинфа ДУ (US)
Джинфа Ду
Пейюянь ВАН (US)
Пейюянь ВАН
Дханапалан НАГАРАТХНАМ (US)
Дханапалан Нагаратхнам
Original Assignee
Фармассет, Инк. (Us)
Фармассет, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39808855&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2009139968(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармассет, Инк. (Us), Фармассет, Инк. filed Critical Фармассет, Инк. (Us)
Publication of RU2009139968A publication Critical patent/RU2009139968A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2478104C2 publication Critical patent/RU2478104C2/ru
Publication of RU2651892C3 publication Critical patent/RU2651892C3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма: ! ! где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2); ! (b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 совместно представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние атомы N и С, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b; ! (c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арил С1-3алкила, при этом указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, C1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, a R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представля

Claims (12)

1. Соединение формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма:
Figure 00000001
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 совместно представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние атомы N и С, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арил С1-3алкила, при этом указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, C1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, a R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил, или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, C1-10алкил, C1-10алкил, возможно содержащий в качестве заместителей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, C1-10галоалкил, C3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3; и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, OMe, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, C1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(О)О(C1-4алкил), ОС(O)O(C1-4алкил), ОС(O)O(C2-4алкинил), OC(O)O(C2-4алкенил), OC1-10галоалкил, О(аминоацил), O(C1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное и модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание одной из следующих структур:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6низший алкинил, такой, как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкинил, C1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой, возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный C-1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(О) алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, которые объединены с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкинил, С1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание имеет структуру с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
2. Соединение, выбранное из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигадро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат
или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма.
3. Композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных вирусными агентами, содержащая фармацевтически приемлемую среду, выбранную из наполнителя, носителя, растворителя и равнозначной среды, и соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму соединения формулы I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат, по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)с(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1H-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из группы, включающей водород, С1-10алкил, C1-6алкокси, галоген, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f так, что образуется спиральное кольцо; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, a R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, СН2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместители, выбранные из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксиметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br, или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, ОН, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, ОС(O)O(С1-4алкил), ОС(O)O(С1-4алкил), ОС(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(С1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил, возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C1-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR2, C1-С6низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(О) алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
4. Композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых вирусными агентами, содержащая фармацевтически приемлемую среду, выбранную из наполнителя, носителя или растворителя, или равнозначную среду, и соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформшиданил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислот;
39 (S)--{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопенталамино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат.
5. Применение соединения формулы I для получения лекарственного препарата для лечения любого состояния, обусловленного инфицированием вирусом гепатита С, вирусом лихорадки Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, вирусом денге, риновирусом, полиовирусом, вирусом гепатита А, вирусом диареи крупного рогатого скота или вирусом Японского энцефалита,
где указанное соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма соединения представлено формулой I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержит по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (СН2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, С1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1Н-индол-3-ил)метила, (1H-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из гидроксила, С1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместитель из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино или водород, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкил алкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C2-4алкинил), OC(O)O(C2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил, возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(С2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4 алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-C6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой, возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=СНСО2Н или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
6. Применение соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиновый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин--ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-теграгидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопенталамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-(((2R,3R,4R,5R))-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат
для получения лекарственного препарата для лечения любого состояния, обусловленного инфицированием вирусом гепатита С, вирусом лихорадки Западного Нила, вирусом желтой лихорадки, вирусом денге, риновирусом, полиовирусом, вирусом гепатита А, вирусом диареи крупного рогатого скота или вирусом Японского энцефалита.
7. Способ лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий:
введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержит, по меньшей мере один заместитель из группы, включающей C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, С1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из группы, включающей водород, С1-10алкил, C1-6алкокси, галоген, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно содержащий заместители из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой как фенил, гетероарил, такой как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, и R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, ОН, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4алкил), OC(O)O(C1-4алкил), ОС(O)O(С2-4алкинил), ОС(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(С2-4алкинил), С(O)O(C2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(С1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-C6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, С(О)(С1-20алкил), C(O)(C1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2.
8. Способ лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий:
введение терапевтически эффективного количества соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметилформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бpoм-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагадро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат.
9. Способ получения соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения формулы I:
Figure 00000006
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат по меньшей мере один из заместителей, выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, С1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, С1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)c(NR3')2, С1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1Н-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместитель, выбранный из водорода, С1-10алкила, C1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой C1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или C1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, С1-10алкил или C1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил, возможно, содержащий заместители из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители) или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(С2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(C2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(С2-4алкенил), NH(С2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), C(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(С2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(C2-4алкинил), SO(C2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(C2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(С1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4 алкенил), NH(C2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(С1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный С2-С6 (F, Cl, Br, I) низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой, как С≡СН, галогенированный (F, О, Br, I) С2-С6 низший алкинил, С1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, О, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный С1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii) -NO2;
при этом указанный способ включает:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000011
Figure 00000012
.
10. Способ получения соединения или стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или кристаллической формы соединения, выбранного из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметалформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R))-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-металовый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат,
при этом указанный способ включает:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000013
Figure 00000014
.
11. Продукт или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма продукта, полученного по способу, включающему:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного соединения 4 с нуклеозидным аналогом 5
Figure 00000015
Figure 00000014
где (a) R1 представляет собой водород, н-алкил; разветвленный алкил; циклоалкил; или арил, включая, но не ограничиваясь ими, фенил или нафтил, где фенил или нафтил возможно содержат, по меньшей мере один из заместителей из группы, включающей C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, C1-6галоалкил, -N(R1')2, C1-6ациламино, -NHSO2C1-6алкил, -SO2N(R1')2, COR1'' и -SO2C1-6алкил; (R1' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, C1-20алкил, C1-10алкил или C1-6алкил, R1'' представляет собой -OR' или -N(R1')2);
(b) R2 представляет собой водород, C1-10алкил, R3a или R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, C(O)CR3aR3bNHR1, где n равно от 2 до 4 и R1, R3a, и R3b;
(c) R3a и R3b (i) независимо выбраны из водорода, C1-10алкила, циклоалкила, -(CH2)C(NR3')2, C1-6гидроксиалкила, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-индол-3-ил)метила, (1Н-имидазол-4-ил)метила, -(CH2)eCOR3'', арила и арилС1-3алкила, где указанные арильные группы возможно содержат заместители, выбранные из водорода, С1-6алкила, алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R3a и R3b оба представляют собой С1-6алкил; (iii) R3a и R3b вместе представляют собой (CH2)f с образованием спиро-кольца; (iv) R3a представляет собой водород, и R3b и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы; (v) R3b представляет собой водород, и R3a и R2 вместе представляют собой (CH2)n с образованием цикла, содержащего соседние N и С атомы, где с равно от 1 до 6, d равно от 0 до 2, е равно от 0 до 3, f равно от 2 до 5, n равно от 2 до 4, и где R3' представляет собой независимо водород или С1-6алкил, и R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2); (vi) R3a представляет собой Н, и R3b представляет собой Н, СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил; или (viii) R3a представляет собой СН3, -CH2CH3, СН(СН3)2, CH2CH(СН3)2, СН(СН3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-индол-3-ил, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-имидазол-4-ил, CH2OH, СН(ОН)СН3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH или низший циклоалкил, и R3b представляет собой Н, где R3' независимо представляет собой водород или алкил, включая, но не ограничиваясь ими, С1-20алкил, С1-10алкил или С1-6алкил, R3'' представляет собой -OR' или -N(R3')2);
(d) R4 представляет собой водород, С1-10алкил, С1-10алкил возможно содержащий заместитель из группы, включающей низший алкил, алкокси, ди(низший алкил)-амино, или галоген, С1-10галоалкил, С3-10циклоалкил, циклоалкил алкил, циклогетероалкил, аминоацил, арил, такой, как фенил, гетероарил, такой, как пиридинил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
(e) R5 представляет собой Н, низший алкил, CN, винил, O-(низший алкил), гидроксил-низший алкил, т.е. -(CH2)рОН, где р равно 1-6, включая гидроксилметил(CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(СН3)2, алкин (возможно содержащий заместители), или галоген, включая F, Cl, Br или I, при условии, что когда X представляет собой ОН, основание представляет собой цитозин, и R6 представляет собой Н, a R5 не может представлять собой N3, и когда X представляет собой ОН, R6 представляет собой СН3 или CH2F, и В представляет собой пуриновое основание, a R5 не может представлять собой Н;
(f) R6 представляет собой H, СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или CN;
(g) X представляет собой H, OH, F, ОМе, галоген, NH2 или N3;
(h) Y представляет собой ОН, Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С1-4алкил), OC(O)O(С2-4алкинил), OC(O)O(С2-4алкенил), ОС1-10галоалкил, О(аминоацил), O(С1-10ацил), O(C1-4алкил), O(C2-4алкенил), S(С1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(С2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(С2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(С2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C2-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(С2-4алкенил), NH(С2-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-18ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил возможно содержат в качестве заместителей N3, CN, от одного до трех галогенов (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C1-4алкил), С(O)O(C2-4алкинил), С(O)O(С2-4алкенил), O(C1-4ацил), O(C1-4алкил), O(С2-4алкенил), S(C1-4ацил), S(C1-4алкил), S(C2-4алкинил), S(C2-4алкенил), SO(C1-4ацил), SO(C1-4алкил), SO(С2-4алкинил), SO(С2-4алкенил), SO2(C1-4ацил), SO2(C1-4алкил), SO2(С2-4алкинил), SO2(С2-4алкенил), OS(O)2(C1-4ацил), OS(O)2(C1-4алкил), OS(O)2(C1-4алкенил), NH2, NH(C1-4алкил), NH(C2-4алкенил), NH(C1-4алкинил), NH(C1-4ацил), N(C1-4алкил)2, N(C1-4ацил)2;
при этом указанное основание представляет собой природное или модифицированное пуриновое или пиримидиновое основание, представленное одной из следующих структур:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где Z представляет собой N или CR12;
R7, R8, R9, R10, и R11 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, такой как С≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, СО2Н, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R',
где R' представляет собой возможно содержащий заместители алкил, включая, но не ограничиваясь ими, возможно замещенный C1-20алкил, возможно замещенный С1-10алкил, возможно замещенный низший алкил; возможно замещенный циклоалкил; возможно замещенный С2-С6алкинил, возможно замещенный С2-С6 низший алкенил или возможно замещенный ацил, включая, но не ограничиваясь ими, С(O)алкил, C(O)(C1-20алкил), С(O)(С1-10алкил) или С(O)(низший алкил), или альтернативно, в случае NR'2, каждый R' содержит по меньшей мере один атом С, объединенные с образованием гетероцикла, содержащего по меньшей мере два атома углерода; и
R12 представляет собой Н, галоген (включая F, Cl, Br, I), ОН, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2 C1-С6 низший алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкил, С2-С6 низший алкенил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкенил, С2-С6 низший алкинил, галогенированный (F, Cl, Br, I) С2-С6 низший алкинил, C1-С6 низший алкокси, галогенированный (F, Cl, Br, I) C1-С6 низший алкокси, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR2, СН=CHCO2H или CH=CHCO2R'; при условии, что когда основание представлено структурой с, где R11 представляет собой водород, R12 не представляет собой (i) -С≡С-Н, (ii) -С=CH2 или (iii)-NO2.
и где X' представляет собой уходящую группу, например Cl.
12. Продукт или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическая форма продукта, полученный по способу, включающему:
взаимодействие замещенного фосфохлорированного 4 с нуклеозидным аналогом 5:
Figure 00000016
Figure 00000014
где указанный продукт включает соединение или стереоизомер, соль, гидрат, сольват или кристаллическую форму указанного соединения, выбранное из группы, включающей:
5 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-ил метокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
6 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метиловый эфир метил-масляной кислоты;
7 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
8 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты);
9 N4-(N,N-Диметалформамидинил)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин;
10 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-аланил фосфат (((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3 -амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
11 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат (2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилуридин 5'-(4-бромфенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты);
12 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин 5'-(фенил метокси-валил фосфат ((S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-оксо-3-амино-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир 3-метил-масляной кислоты;
13 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
14 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
15 {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир уксусной кислоты;
16 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
17 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(нафтален-1-илокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
18 (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-метиловый эфир пирролидин-2-карбоновой кислоты;
19 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
20 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
21 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-метиловый эфир пропионовой кислоты;
22 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
23 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
24 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-втор-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
25 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
26 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
27 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-этиловый эфир пропионовой кислоты;
28 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
29 (5)-2-[[(2Я,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
30 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
31 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R))-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
32 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
33 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
34 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]бутиловый эфир пропионовой кислоты;
35 (S)-2-{(3,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
36 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
37 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино]бензиловый эфир пропионовой кислоты;
38 (S)-2-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пентиловый эфир пропионовой кислоты;
39 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
40 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
41 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
42 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
43 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-п-толуокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
44 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир масляной кислоты;
45 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-4-фтор-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
46 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
47 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
48 (S)-2-{(2,4-Дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-этиловый эфир пропионовой кислоты;
49 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
50 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
51 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метал-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
52 (R)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-бензиловый эфир пропионовой кислоты;
53 (S)-2-{(2-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-бутиловый эфир пропионовой кислоты;
54 (S)-2-{(4-Бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир пропионовой кислоты;
55 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
56 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир пропионовой кислоты;
57 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
58 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
59 (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-циклогексиловый эфир масляной кислоты;
60 (S)-2-{(4-Хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-изопропиловый эфир масляной кислоты;
61 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2-дифтор-этиловый эфир пропионовой кислоты;
62 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
63 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир пропионовой кислоты;
64 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопропил метиловый эфир пропионовой кислоты;
65 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-циклопентиловый эфир масляной кислоты;
66 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-Амино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
67 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
68 (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-Диамино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
69 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклопентиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
70 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
71 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-диэтиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
72 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-пропиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
73 (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-циклобутиламино-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-метиловый эфир пропионовой кислоты;
74 (S)-2-({(2R,3R,4R,5R)-5-[2-Амино-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пурин-9-ил]-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси}-фенокси-фосфориламино)-метиловый эфир пропионовой кислоты;
75 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пропиламино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
76 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
77 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
78 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азиридин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
79 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-5-(6-(пиперидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат; и
80 (2S)-метил 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат;
где основание Base' является таким, как указано для любого из соединений 5-74; и
где X' представляет собой уходящую группу, такую, как Cl.
RU2009139968A 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов RU2651892C3 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90931507P 2007-03-30 2007-03-30
US60/909,315 2007-03-30
US98230907P 2007-10-24 2007-10-24
US60/982,309 2007-10-24
US12/053,015 2008-03-21
US12/053,015 US7964580B2 (en) 2007-03-30 2008-03-21 Nucleoside phosphoramidate prodrugs
PCT/US2008/058183 WO2008121634A2 (en) 2007-03-30 2008-03-26 Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012152811/04A Division RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2009139968A true RU2009139968A (ru) 2011-05-10
RU2478104C2 RU2478104C2 (ru) 2013-03-27
RU2651892C3 RU2651892C3 (ru) 2020-01-21

Family

ID=39808855

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009139968A RU2651892C3 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2009139968K RU2651892C2 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2012152811/04A RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2018103329A RU2018103329A (ru) 2007-03-30 2018-01-30 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009139968K RU2651892C2 (ru) 2007-03-30 2008-03-26 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2012152811/04A RU2012152811A (ru) 2007-03-30 2012-12-07 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
RU2018103329A RU2018103329A (ru) 2007-03-30 2018-01-30 Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов

Country Status (37)

Country Link
US (11) US7964580B2 (ru)
EP (7) EP4282482A3 (ru)
JP (8) JP5318085B2 (ru)
KR (3) KR101432860B1 (ru)
CN (8) CN109456373A (ru)
AR (1) AR066898A1 (ru)
AU (1) AU2008232827C1 (ru)
BR (2) BRPI0809654A2 (ru)
CA (1) CA2682230C (ru)
CL (1) CL2008000902A1 (ru)
CO (1) CO6260023A2 (ru)
CY (2) CY1115488T1 (ru)
DE (1) DE202008018643U1 (ru)
DK (1) DK2203462T4 (ru)
ES (3) ES2492470T5 (ru)
FI (2) FI2203462T4 (ru)
FR (1) FR14C0082I2 (ru)
HK (1) HK1206033A1 (ru)
HR (1) HRP20140667T4 (ru)
HU (1) HUS1400059I1 (ru)
IL (3) IL201239A (ru)
LT (1) LTC2203462I2 (ru)
LU (1) LU92600I2 (ru)
MX (1) MX2009010401A (ru)
MY (1) MY147409A (ru)
NL (1) NL300704I1 (ru)
NO (2) NO2014029I1 (ru)
NZ (2) NZ579880A (ru)
PH (1) PH12014502771A1 (ru)
PL (3) PL2203462T3 (ru)
PT (3) PT2203462E (ru)
RU (4) RU2651892C3 (ru)
SG (2) SG2014011704A (ru)
SI (2) SI2801580T1 (ru)
TW (1) TWI357332B (ru)
WO (1) WO2008121634A2 (ru)
ZA (2) ZA200906647B (ru)

Families Citing this family (271)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
MXPA02011691A (es) 2000-05-26 2004-05-17 Idenix Cayman Ltd Metodos y composiciones para el tratamiento de flavivirus y pestivirus.
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
PL377342A1 (pl) 2002-11-15 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae
PL2604620T5 (pl) 2003-05-30 2024-10-14 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydu
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009132135A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8815829B2 (en) 2008-12-09 2014-08-26 Rfs Pharma, Llc 3′-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
EP2408306A4 (en) * 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
TWI576352B (zh) * 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2016200676B2 (en) * 2009-05-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. N-[(2'R)-2 '-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
AU2014274548B2 (en) * 2009-05-20 2016-02-04 Gilead Sciences, Inc. N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
CN102596979B (zh) 2009-09-21 2014-12-10 吉里德科学公司 用于制备1’-取代碳核苷类似物的方法和中间体
CN102686599B (zh) * 2009-09-29 2016-10-05 杨森产品有限公司 核苷的氨基磷酸酯衍生物
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
BR112012014729A2 (pt) * 2009-12-18 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada contra hcv
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
WO2011133212A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 New York University Methods, compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
BR112013001553B1 (pt) 2010-07-22 2021-01-12 Gilead Sciences, Inc. compostos antivirais para o tratamento de infecções por paramyxoviridae e composições farmacêuticas que os compreendem
BR112013005872A2 (pt) * 2010-09-22 2019-09-24 Alios Biopharma Inc compostos, composição farmacêutica e respectivos usos
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
SI2681227T1 (sl) 2011-03-01 2016-04-29 Nucana Biomed Limited Fosforamidatni derivati 5-fluoro-2'-deoksiuridina za uporabo pri zdravljenju raka
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2697241B1 (en) * 2011-04-13 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2836579A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US20130018011A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
US20140315850A1 (en) * 2011-07-19 2014-10-23 Nanjing Molecular Research, Inc. 2',3'-Dideoxy-2'-alpha-Fluoro-2'-beta-C-Methylnucleosides and Prodrugs Thereof
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
SG11201400664WA (en) 2011-09-16 2014-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods for treating hcv
CN107353316B (zh) 2011-09-30 2020-08-18 塔夫斯大学 用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2811250C (en) 2011-10-21 2015-08-11 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
SE1450019A1 (sv) 2011-10-21 2014-01-10 Abbvie Inc Förfaranden för att behandla HCV innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2012332827A1 (en) 2011-10-31 2014-05-15 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis C virus
CA2856529C (en) 2011-11-29 2018-03-06 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis c virus
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PT2794629T (pt) * 2011-12-20 2017-07-20 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos substituídos em 2¿-4¿-difluor-2¿-metilo, como inibidores da replicação do arn de vhc (vírus da hepatite c)
SG11201403086YA (en) * 2011-12-20 2014-07-30 Hoffmann La Roche 4'-azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
GEP20166496B (en) 2011-12-22 2016-06-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
HK1201186A1 (en) * 2011-12-29 2015-08-28 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9303652B2 (en) 2012-01-05 2016-04-05 Archipelago Group Llc Electric blower operable to provide combustion air to a fire
MX2014009850A (es) 2012-02-14 2015-03-10 Univ Georgia Spiro [2.4] heptanos para aplicaciones relacionadas con el tratamiento de infecciones de flaviviridae.
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1203356A1 (en) 2012-03-22 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8846638B2 (en) 2012-05-17 2014-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
US9206412B2 (en) * 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
CN104640444B (zh) * 2012-06-16 2016-12-14 河南美泰宝生物制药有限公司 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
CN104583224A (zh) 2012-07-03 2015-04-29 百时美施贵宝公司 制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EA030189B8 (ru) * 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
RS58849B1 (sr) * 2012-11-16 2019-07-31 Univ College Cardiff Consultants Ltd Smeša rp/sp gemcitabin-[fenil-(benziloksi-l-alaninil)]-fosfata
WO2014099941A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3421482A1 (en) * 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140249101A1 (en) 2013-03-04 2014-09-04 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus infection
WO2014135107A1 (zh) * 2013-03-08 2014-09-12 南京圣和药业有限公司 新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) * 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105705511A (zh) 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
CN105307662B (zh) 2013-05-16 2019-06-04 里博科学有限责任公司 4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197400A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Gilead Pharmasset Llc Preventing and treating recurrence of hcv infection after liver transplant
EP3004130B1 (en) * 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
CN104231023B (zh) * 2013-06-06 2019-02-05 南京汇诚制药有限公司 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用
EP3424938B1 (en) 2013-06-26 2020-07-22 Janssen BioPharma, Inc. 4'-azidoalkyl-substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3027636B1 (en) * 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CN104447923B (zh) * 2013-09-23 2018-03-30 中国药科大学 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US8889701B1 (en) * 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
CN113712989A (zh) 2013-10-11 2021-11-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
EP3057976A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015061683A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
RU2553996C1 (ru) * 2013-11-27 2015-06-20 Андрей Александрович Иващенко Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
US20170198005A1 (en) * 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015084741A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
US10100075B2 (en) 2013-12-23 2018-10-16 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of sofosbuvir
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
CN104761604A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏豪森药业股份有限公司 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
WO2015126995A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
CZ307789B6 (cs) 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2015164812A1 (en) * 2014-04-24 2015-10-29 Cocrystal Pharma, Inc. 2' -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US10214553B2 (en) 2014-06-13 2019-02-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
US20170112867A1 (en) 2014-06-23 2017-04-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin
EA201692515A1 (ru) 2014-06-23 2017-05-31 Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Новая фармацевтическая композиция на основе софосбувира и рибавирина
EP2959891A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN105315319B (zh) * 2014-07-30 2020-11-20 南京圣和药业股份有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
US20170218007A1 (en) 2014-08-01 2017-08-03 Lupin Limited A process for the preparation of nucleoside phosphoramidate
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016035006A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir
WO2016038542A2 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
WO2016064797A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
US20170334941A1 (en) * 2014-10-31 2017-11-23 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
CN105254695B (zh) * 2014-11-10 2019-01-18 南京曼杰生物科技有限公司 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用
RU2567854C1 (ru) * 2014-11-11 2015-11-10 Александр Васильевич Иващенко Нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2016078582A1 (zh) * 2014-11-20 2016-05-26 南京曼杰生物科技有限公司 新型核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
SG10202013032YA (en) 2014-12-15 2021-02-25 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
CN107427495A (zh) 2015-02-13 2017-12-01 桑多斯股份公司 包含雷迪帕韦和索非布韦的药物组合物
ITUB20150109A1 (it) * 2015-03-05 2016-09-05 Hc Pharma Ag Composti utili per il trattamento dell'epatite c
DK3265102T3 (da) * 2015-03-06 2025-10-13 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-c-substituerede-2-modificerede-n6-substituerede purinnukleotider til hcv-behandling
ITUB20152109A1 (it) * 2015-07-13 2017-01-13 Quim Sintetica S A Nucleosidi fosforamidati utili per il trattamento di infezioni virali e loro preparazione
US10407456B2 (en) 2015-03-26 2019-09-10 Quimica Sintetica, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN106188192B (zh) * 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
CN106188193A (zh) * 2015-05-07 2016-12-07 苏州旺山旺水生物医药有限公司 (2`r)-2`-脱氧-2`-卤代-2`-甲基脲苷衍生物、其制备方法和用途
CN104829672B (zh) * 2015-05-19 2018-03-13 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
WO2016189443A2 (en) * 2015-05-23 2016-12-01 Virupaksha Organics Limited Solid forms of nucleoside phosphoramidate
WO2016189040A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Sandoz Ag Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates
US10676498B2 (en) 2015-06-03 2020-06-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
WO2017024310A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
EP3133062A1 (en) 2015-08-19 2017-02-22 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN105061535A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 江苏科本医药化学有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
MX2018002707A (es) * 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
ES2918585T3 (es) 2015-09-16 2022-07-19 Gilead Sciences Inc Métodos para el tratamiento de infecciones por el virus Arenaviridae
US10344009B2 (en) 2015-11-03 2019-07-09 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of sofosbuvir
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
BR112018009946A8 (pt) 2015-11-16 2019-02-26 Ichorion Therapeutics Inc pró-fármacos de ácido nucleico
WO2017093973A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pure sofosbuvir
ITUB20161079A1 (it) 2016-02-25 2017-08-25 Hc Pharma Ag Procedimento per la preparazione di sofosbuvir
EP3430023A1 (en) 2016-03-17 2019-01-23 Mylan Laboratories, Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
AU2017239338B2 (en) * 2016-03-25 2020-08-27 Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALKYNOUS THERAPEUTIC NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE COMPOSITIONS AND RELATED APPLICATIONS
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California INHIBITORS OF IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
EP4483875A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
AU2017271990B2 (en) 2016-05-27 2019-12-19 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating Hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN107501247A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 安徽贝克联合制药有限公司 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法
EP3471739A4 (en) * 2016-06-20 2020-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. USE OF CYCLIC PHOSPHATE-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
AU2017281531A1 (en) 2016-06-24 2019-01-17 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US10239910B2 (en) * 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
US20180030080A1 (en) * 2016-07-28 2018-02-01 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Phosphoramidate nucleoside prodrug for treating viral diseases and cancer, processes for their preparation and their use
AU2017314148A1 (en) * 2016-08-19 2019-02-28 Sandoz Ag Sofosbuvir derivatives for the treatment of Hepatitis C
BR112019004297A2 (pt) 2016-09-07 2019-05-28 Atea Pharmaceuticals Inc método, uso de uma quantidade eficaz de um composto, composto, e, composição farmacêutica.
WO2018078536A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Lupin Limited Stable solid dispersion of sofosbuvir and process for preparation thereof
US10519159B2 (en) 2016-12-22 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
WO2018134343A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
HRP20250266T1 (hr) 2017-02-01 2025-04-25 Atea Pharmaceuticals, Inc. Nukleotid hemi-sulfat sol za liječenje virusa hepatitisa c
RU2659388C1 (ru) * 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
RU2644156C1 (ru) * 2017-02-28 2018-02-08 Александр Васильевич Иващенко Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
AU2018262501B2 (en) 2017-05-01 2020-12-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
RU2656228C9 (ru) * 2017-06-13 2019-04-16 Олег Ростиславович Михайлов Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN118440096A (zh) 2017-06-20 2024-08-06 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
AU2018294351B2 (en) 2017-06-30 2022-12-22 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019025600A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Sandoz Ag SOFOSBUVIR HYDRATE
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
ES3011607T3 (en) 2017-09-21 2025-04-07 Chimerix Inc Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
CN111194217B (zh) * 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
KR20240017986A (ko) 2017-09-26 2024-02-08 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
CA3087685A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Cerecor, Inc. Nucleotide prodrugs
EP3749640B1 (en) 2018-01-30 2025-07-16 The Regents of the University of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
NL2021049B1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Use of 6'-fluoro-neplanocin a derivatives against chikungunya virus
ES3040101T3 (en) 2018-06-29 2025-10-29 Univ California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
US12486280B2 (en) 2018-07-27 2025-12-02 California Institute Of Technology CDK inhibitors and uses thereof
UA125427C2 (uk) 2018-09-17 2022-03-02 Юнґдзин Фарм. Ко., Лтд. Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі
WO2020081836A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The Regents Of The University Of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US12274898B2 (en) 2018-10-31 2025-04-15 Intocell, Inc. Substituted benzodiazepines as antibody-drug conjugates
CA3134779A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20220227738A1 (en) 2019-05-20 2022-07-21 California Institute Of Technology Kras g12c inhibitors and uses thereof
US20230113944A1 (en) 2020-01-10 2023-04-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
WO2021194927A1 (en) 2020-03-22 2021-09-30 Tlc Biopharmaceuticals, Inc. Composition of antiviral agent for use in prophylactic or post-exposure treatment of infectious or respiratory diseases
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof
JP7482250B2 (ja) 2020-04-06 2024-05-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤
CN111467363A (zh) * 2020-04-07 2020-07-31 中国科学院深圳先进技术研究院 索非布韦在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用
PL4157272T3 (pl) 2020-05-29 2025-10-20 Gilead Sciences, Inc. Remdesiwir do leczenia zakażeń wirusowych
TWI819321B (zh) 2020-06-24 2023-10-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷類似物及其用途
WO2021263072A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating disease
WO2022010150A1 (ko) 2020-07-07 2022-01-13 (주)아이랩 신규한 tnf 활성 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
AU2021325872A1 (en) 2020-08-10 2023-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022047065A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
EP4225282A4 (en) * 2020-10-09 2024-10-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. DRUGS INTERFERING WITH NIRAN FOR MUTANT THERAPY AGAINST SARS-COV-2
US20230399304A1 (en) 2020-10-23 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
US11571481B2 (en) 2020-12-21 2023-02-07 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2022238507A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
WO2022246109A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors
JP7723119B2 (ja) 2021-05-21 2025-08-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジカウイルス感染症の治療のための四環系化合物
US20240197652A1 (en) 2021-05-25 2024-06-20 Awakn Ls Europe Holdings Limited Ketamine in the treatment of behavioral addictions
EP4355319A4 (en) 2021-06-17 2025-01-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. BENEFICIAL ANTI-HCV COMBINATION THERAPY
IL311051A (en) 2021-08-23 2024-05-01 Alexander Shulgin Res Institute Inc Fluorinated empathogens
WO2023028091A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Alexander Shulgin Research Institute Deuterated empathogens
EP4396162A4 (en) 2021-09-03 2025-11-12 Alexander Shulgin Res Institute Inc ASYMMETRIC ALLYL TRYPTAMINES
CA3232827A1 (en) 2021-09-25 2023-03-30 Paul Daley Substituted phenylalkylamines
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
CA3249142A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Awakn Ls Europe Holdings Limited 1,3-BENZODIOXOLE ESTERS AND THEIR THERAPEUTIC USE
CA3244485A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited BRIDGED CYCLIC COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE AS CNS AGENTS
TWI867455B (zh) 2022-03-02 2024-12-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
EP4493573A1 (en) 2022-03-15 2025-01-22 Rome Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating disease
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
JP2025525415A (ja) 2022-07-13 2025-08-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤およびその使用方法
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
US20240207289A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Prepaire Labs Limited Method to identify and alleviate the symptoms of parkinsonism/parkinson’s disease
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
WO2025017469A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Feilding Amanda Psychedelic "brain boost" combinations for enhancing cellular energy production
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2007275A (en) 1933-01-09 1935-07-09 Elizabeth Q Kendall Ingot stripper
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
JPS5116273A (ja) 1974-07-31 1976-02-09 Hitachi Ltd Datsushosochiniokeru nh3 chunyuryono seigyoho
JPS5238939U (ru) 1975-09-12 1977-03-18
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
EP1018558A3 (en) 1990-04-06 2002-06-05 Genelabs Technologies, Inc. Hepatitis C Virus Epitopes
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
EP0594677A4 (en) 1991-07-12 1997-09-17 Vical Inc Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ru) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
ATE153669T1 (de) 1992-06-22 1997-06-15 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von mit alpha-anomeren angereicherten 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluor-d- ribofuranosyl-derivaten
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
AU6247594A (en) 1993-02-24 1994-09-14 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
AU701574B2 (en) 1993-05-12 1999-02-04 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
CA2176229C (en) 1993-11-10 2003-05-27 Carl W. Gilbert Improved interferon polymer conjugates
WO1995024185A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
EP0767657A4 (en) 1994-06-22 1999-01-20 Nexstar Pharmaceuticals Inc NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF KNOWN AND NEW NUCLEOSIDES, MODIFIED IN THE 2 'POSITION BY INTRAMOLECULAR NUCLEOPHILIC DISPLACEMENT
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
BR9607109A (pt) 1995-02-01 1997-11-04 Fraunhofer Ges Forschung Emprego de 5'nucleosídeos substituidos para a formação de resisténcia no tratamento de citostáticos e medicamentos contendo estes nucleosídeos
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
AU719122B2 (en) 1995-09-27 2000-05-04 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CZ120699A3 (cs) 1996-10-16 1999-09-15 Icn Pharmaceuticals, Inc. Monocyklická L-nukleosidová analoga a jejich využití
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
JP2001524936A (ja) 1996-10-16 2001-12-04 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド プリンｌ―ヌクレオシド類およびその用途
UA66767C2 (ru) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности и способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита с
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
HU226110B1 (en) 1997-06-30 2008-04-28 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use
AU757072B2 (en) 1997-08-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptide analogues
DE69810822T2 (de) 1997-09-21 2003-11-20 Schering Corp., Kenilworth Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infection
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
JP2002500880A (ja) 1998-01-23 2002-01-15 ニューバイオティックス インコーポレイテッド 酵素に触媒される治療剤
BR9908270A (pt) 1998-02-25 2004-06-29 Univ Emory 2-fluoro-nucleosìdeos, composições farmacêuticas e seus usos
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
WO1999049873A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE346035T1 (de) * 1998-03-31 2006-12-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
ES2172288T3 (es) 1998-05-15 2002-09-16 Schering Corp Terapia de combinacion que comprende ribavirina e interferon alfa en pacientes que no han sido sometidos a tratamiento antiviral y que tienen infeccion cronica de hepatitis c.
ID29285A (id) 1998-06-08 2001-08-16 Hoffmann La Roche PENGGUNAAN PEG-IFN-α DAN RIBAVIRIN UNTUK PENGOBATAN HEPATITIS C KRONIS
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
ES2579903T3 (es) 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1140143A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
EP1200455B1 (en) 1999-07-22 2009-04-22 Celmed Oncology (USA), Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
CN1193026C (zh) 1999-07-30 2005-03-16 艾博特股份有限两合公司 2－吡唑啉－5－酮
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
KR100789162B1 (ko) 1999-11-12 2007-12-28 파마셋 인코포레이티드 2'-데옥시-ｌ-뉴클레오사이드의 합성
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
ATE414520T1 (de) 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
EP1282632A1 (en) 2000-04-20 2003-02-12 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
IL153078A0 (en) 2000-05-26 2003-06-24 Idenix Cayman Ltd Methods for treating hepatitis delta virus infection with beta-l-2' deoxy nucleosides
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
MXPA02011691A (es) 2000-05-26 2004-05-17 Idenix Cayman Ltd Metodos y composiciones para el tratamiento de flavivirus y pestivirus.
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
JP4452441B2 (ja) 2000-07-21 2010-04-21 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
JP2004504407A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
AU8294101A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
BR0114636A (pt) 2000-10-18 2004-02-10 Schering Corp Terapia combinada para hcv de interferon-alfa peguilado/ribavirina
EP2251015B1 (en) * 2000-10-18 2013-02-20 Gilead Pharmasset LLC Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
WO2002048172A2 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP1366055A2 (en) 2000-12-15 2003-12-03 Pharmasset Limited Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
EP1432721A4 (en) 2001-09-13 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF REBECCAMYCIN AND ANALOGUE THEREOF
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
EP1440069B1 (en) 2001-11-02 2007-08-15 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
CA2470521A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
JP2005527499A (ja) 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US7906491B2 (en) 2002-06-07 2011-03-15 Univisitair Medisch Centrum Utrecht Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs)
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
CN101172992A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2′和3′－核苷前药
JP2005533824A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科感染の治療のための２’−ｃ−メチル−３’−ｏ−ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
MY140819A (en) 2002-06-28 2010-01-29 Idenix Caymans Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
EP1525209B1 (en) 2002-06-28 2017-11-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 1'-, 2'- and 3' -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
WO2004002977A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
BR0305259A (pt) 2002-07-01 2004-10-05 Upjohn Co Inibidores de hcv ns5b polimerase
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
US20060264389A1 (en) 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2493816A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
JP2005538096A (ja) 2002-07-25 2005-12-15 マイジェニックス インコーポレイテッド 抗ウイルス７−デアザｄ−ヌクレオシドおよびその使用方法
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
US7186700B2 (en) 2002-09-13 2007-03-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. β-L-2′-deoxynucleosides for the treatment of resistant HBV strains and combination therapies
WO2004035571A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
BR0315937A (pt) 2002-11-01 2005-09-13 Viropharma Inc Composto, composição para a profilaxia ou tratamento de infecções virais, e, método para a profilaxia ou tratamento de infecções da hepatite c e doenças associadas com tais infecções em um hospedeiro vivo
PL377342A1 (pl) 2002-11-15 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
KR20060061930A (ko) 2003-04-25 2006-06-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항암성 포스포네이트 유사체
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
PL2604620T5 (pl) * 2003-05-30 2024-10-14 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydu
US7507859B2 (en) 2003-06-16 2009-03-24 Fifth Base Llc Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
RU2243972C1 (ru) 2003-06-26 2005-01-10 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека
KR20060035652A (ko) 2003-06-30 2006-04-26 이데닉스 (케이만) 리미티드 β-Ｌ-2-데옥시 뉴클레오시드의 합성
GB0317009D0 (en) * 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
AU2004269026B2 (en) 2003-08-27 2010-02-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AU2004274468B2 (en) 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7348389B2 (en) 2003-09-22 2008-03-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for achieving recoat adhesion over a fluorinated topcoat
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
RS54573B1 (sr) 2003-10-14 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ltd Makrociklične karboksilne kiseline i acilsulfonamidi kao inhibitori replikacije hcv
US7157434B2 (en) * 2003-10-27 2007-01-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
CN1913778A (zh) 2004-01-28 2007-02-14 默克公司 趋化因子受体活性的氨基环戊基吡啶并吡嗪酮调节剂
WO2005082144A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
BRPI0509467A (pt) 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
JP5080973B2 (ja) 2004-06-24 2012-11-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
CA2735079C (en) 2004-07-21 2013-11-05 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
HRP20070078A2 (hr) 2004-07-27 2007-05-31 Gilead Sciences Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
SG137868A1 (en) 2004-08-23 2007-12-28 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds
EP1794172B1 (en) 2004-08-23 2009-07-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4'-azido-nucleosides
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
NZ554442A (en) 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
BRPI0515896A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Idenix Cayman Ltd E Ct Nat De composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou profilaxia de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus, e, composição farmacêutica para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus
JP5046942B2 (ja) 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｃｖ阻害性の二環式ピリミジン類
JP2008517912A (ja) * 2004-10-21 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
WO2006050161A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US20060116557A1 (en) 2004-11-30 2006-06-01 Alere Medical Incorporated Methods and systems for evaluating patient data
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101142226A (zh) 2005-02-28 2008-03-12 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物
US20060199738A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Herbicidal composition
EP1869037B1 (en) 2005-03-25 2011-07-27 Tibotec Pharmaceuticals Heterobicylic inhibitors of hvc
AR056327A1 (es) * 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
GEP20105124B (en) 2005-07-25 2010-11-25 Array Biopharma Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
ME01318B (me) 2005-07-29 2013-12-20 Tibotec Pharm Ltd Makrociklički inhibitori virusa hepatitisa C
RU2437886C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
DK1912996T3 (da) 2005-07-29 2012-09-17 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C-virus
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP1928475B1 (en) 2005-08-15 2018-05-23 Riboscience LLC Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4979710B2 (ja) 2005-12-09 2012-07-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ウイルスヌクレオシド
CA2633541A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ES2343914T3 (es) 2006-05-25 2010-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo.
ME02258B (me) 2006-07-07 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
ES2429290T3 (es) 2006-10-10 2013-11-14 Gilead Pharmasset Llc Preparación de nucleósidos de ribofuranosilpirimidinas
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008085508A2 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
JP5238939B2 (ja) 2007-11-07 2013-07-17 三菱化学株式会社 長繊維強化複合樹脂組成物および成形品
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009142822A2 (en) 2008-03-26 2009-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2-f modified rna interference agents
US8415321B2 (en) 2008-04-15 2013-04-09 Raymond F. Schinazi Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010009121A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 University Of Florida Research Foundation, Inc. Colon stem cells associated with colitis and colorectal cancer and methods of use
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
US20100227801A1 (en) 2009-01-07 2010-09-09 Scynexis, Inc. Pharmaceutical compositions
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015024998A (ja) 2015-02-05
RU2018103329A (ru) 2019-08-05
HK1206034A1 (en) 2015-12-31
CY1115488T1 (el) 2017-01-04
BRPI0823519A2 (pt) 2015-10-27
JP2010532747A (ja) 2010-10-14
IL222810A0 (en) 2012-12-31
HRP20140667T1 (hr) 2014-10-10
IL201239A (en) 2013-03-24
HRP20140667T4 (hr) 2025-01-03
CN109970818A (zh) 2019-07-05
US9585906B2 (en) 2017-03-07
AR066898A1 (es) 2009-09-23
IL201239A0 (en) 2010-05-31
KR101525293B1 (ko) 2015-06-03
ZA200906647B (en) 2013-06-26
CN104402955A (zh) 2015-03-11
CY2014047I1 (el) 2017-07-12
SG2014011704A (en) 2014-05-29
ES2745462T3 (es) 2020-03-02
JP5539419B2 (ja) 2014-07-02
TW200904453A (en) 2009-02-01
EP2826784B1 (en) 2019-06-26
EP2792680A1 (en) 2014-10-22
US20150231166A1 (en) 2015-08-20
PL2826784T3 (pl) 2019-11-29
DK2203462T4 (da) 2024-12-16
US9085573B2 (en) 2015-07-21
CN109776637B (zh) 2023-04-18
US11642361B2 (en) 2023-05-09
JP5318085B2 (ja) 2013-10-16
US20140045783A1 (en) 2014-02-13
US20210196741A1 (en) 2021-07-01
KR20100016041A (ko) 2010-02-12
KR20150008929A (ko) 2015-01-23
WO2008121634A2 (en) 2008-10-09
PT2801580T (pt) 2023-12-06
EP4282482A2 (en) 2023-11-29
NZ579880A (en) 2012-05-25
CN116731098A (zh) 2023-09-12
EP2801580B1 (en) 2023-09-13
HK1206033A1 (en) 2015-12-31
PL2801580T3 (pl) 2024-02-12
JP2014196305A (ja) 2014-10-16
JP5774749B2 (ja) 2015-09-09
CN109776637A (zh) 2019-05-21
RU2651892C2 (ru) 2018-04-24
US20100016251A1 (en) 2010-01-21
JP2016023187A (ja) 2016-02-08
CN116731099A (zh) 2023-09-12
RU2012152811A (ru) 2014-06-20
AU2008232827A1 (en) 2008-10-09
AU2008232827C1 (en) 2015-04-09
CL2008000902A1 (es) 2008-11-07
FIC20140055I1 (fi) 2014-11-18
HUS1400059I1 (hu) 2017-07-28
US20130029929A1 (en) 2013-01-31
PT2826784T (pt) 2019-09-12
US20240139227A1 (en) 2024-05-02
EP2203462B1 (en) 2014-05-21
LU92600I2 (fr) 2015-11-24
LTPA2014040I1 (lt) 2021-08-10
BRPI0809654A2 (pt) 2015-04-22
NZ599206A (en) 2013-08-30
JP2020100617A (ja) 2020-07-02
RU2651892C3 (ru) 2020-01-21
NL300704I2 (ru) 2015-12-29
IL217228A (en) 2013-08-29
CN101918425A (zh) 2010-12-15
NO2021031I1 (no) 2021-07-26
US10183037B2 (en) 2019-01-22
JP2017132754A (ja) 2017-08-03
CN101918425B (zh) 2023-05-02
AU2008232827B2 (en) 2012-08-16
CO6260023A2 (es) 2011-03-22
US8906880B2 (en) 2014-12-09
CY2014047I2 (el) 2017-07-12
FR14C0082I2 (fr) 2015-11-13
EP2826784A1 (en) 2015-01-21
EP2933260A1 (en) 2015-10-21
EP2824109A1 (en) 2015-01-14
LTC2203462I2 (lt) 2021-08-25
CA2682230C (en) 2014-04-22
US20140187511A1 (en) 2014-07-03
ES2492470T5 (en) 2025-02-12
JP2018197245A (ja) 2018-12-13
SI2826784T1 (sl) 2019-10-30
TWI357332B (en) 2012-02-01
US20110257122A1 (en) 2011-10-20
PL2203462T3 (pl) 2015-01-30
NO2014029I1 (no) 2014-12-01
EP2203462B2 (en) 2024-09-25
US20180000855A1 (en) 2018-01-04
RU2478104C2 (ru) 2013-03-27
RU2018103329A3 (ru) 2021-05-24
DK2203462T3 (da) 2014-08-11
NO2014029I2 (no) 2014-11-18
US8334270B2 (en) 2012-12-18
US8957046B2 (en) 2015-02-17
US8580765B2 (en) 2013-11-12
JP6377781B2 (ja) 2018-08-22
DE202008018643U1 (de) 2017-03-16
KR101527701B1 (ko) 2015-06-09
US12121529B2 (en) 2024-10-22
EP2203462A2 (en) 2010-07-07
ES2963716T3 (es) 2024-04-01
FI2203462T4 (fi) 2024-12-13
US20140315852A1 (en) 2014-10-23
CN109970830A (zh) 2019-07-05
KR20120034801A (ko) 2012-04-12
EP4282482A3 (en) 2024-01-17
PT2203462E (pt) 2014-08-29
MY147409A (en) 2012-11-30
SI2801580T1 (sl) 2024-01-31
EP2801580A1 (en) 2014-11-12
US7964580B2 (en) 2011-06-21
SG179445A1 (en) 2012-04-27
MX2009010401A (es) 2009-11-10
NL300704I1 (ru) 2015-12-29
IL217228A0 (en) 2012-01-31
CN109456373A (zh) 2019-03-12
PH12014502771A1 (en) 2015-10-26
US20140288020A1 (en) 2014-09-25
CA2682230A1 (en) 2008-10-09
FR14C0082I1 (ru) 2014-12-26
KR101432860B1 (ko) 2014-08-26
ZA201200310B (en) 2013-05-29
WO2008121634A3 (en) 2010-05-20
US8735372B2 (en) 2014-05-27
ES2492470T3 (es) 2014-09-09
JP2012121903A (ja) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009139968A (ru) Нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов
AU2011349278B2 (en) Cyclic nucleotide analogs
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
JP2025096427A (ja) 抗ウイルスプロドラッグ及びその製剤
RU2005119633A (ru) Антивирусные нуклеозидные производные
AU781323B2 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
RU2004110725A (ru) Гетероциклические производные арилзамещенных пиридинов, использование их в качестве блокаторов натриевых каналов, фармацевтическая композиция
RU2002109228A (ru) Фармацевтические композиции, содержащие агонист или антагонист аденозинового рецептора
RU2002119708A (ru) Новые бисамидатные фосфонатные пролекарства
JP2003519154A5 (ru)
SG188497A1 (en) Substituted nucleotide analogs
PE20020213A1 (es) DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2a
JP2015535261A5 (ru)
HUP0302334A2 (hu) Vírusellenes hatású nukleozid-vegyületek prekurzorjai, valamint e vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására
RU2003120798A (ru) Новые производные n-(фенилсульфонил) глицина и их применение в терапии
RU2011127467A (ru) Са-ix специфические радиофармпрепараты для лечения и визуализации злокачественных опухолей
RU2008131324A (ru) Борсодержащие малые молекулы
RU2000120162A (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ лечения заболевания, опосредованного киназой raf, фармацевтическая композиция
JP2008523098A5 (ru)
JP2004531523A5 (ru)
Abiru et al. Nucleosides and nucleotides. 107. 2-(cycloalkylalkynyl) adenosines: adenosine A2 receptor agonists with potent antihypertensive effects
RU2001128159A (ru) Новые соединения
RU99128101A (ru) Цианогуанидины как ингибиторы пролиферации клеток
CA2548753A1 (en) 4-substituted carbovir and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
RU2003130070A (ru) Производные бигуанида

Legal Events

Date Code Title Description
HE4A Change of address of a patent owner
RZ4A Other changes in the information about an invention
RZ4A Other changes in the information about an invention
NG4A New patent issued after partial invalidation of earlier patent

Ref document number: 2651892

Country of ref document: RU

Effective date: 20180521