RU2005119633A - Антивирусные нуклеозидные производные - Google Patents

Claims (21)

1. Соединение формулы I

где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵, C(=O)NHR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, или R³ и R⁴ вместе выбраны из группы, состоящей из CH₂, C(CH₃)₂ и CHPh;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкила, C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкенила, C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкинила, C_1-18 низшего галогеналкила, С_3-8циклоалкила, замещенного алкиломС_3-8циклоалкила, фенила, необязательно независимо замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкила, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, нитро и циано, CH₂Ph, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше, и CH₂OPh, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше;

R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из боковой цепи природной аминокислоты и С_1-5 неразветвленного или разветвленного алкила; и

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, R⁵OCO; или,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой (CH₂)₃; и

их гидраты, сольваты, клатраты и кислотные аддитивные соли; при условии, что по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁴ является отличным от водорода.

2. Соединение по п.1, где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного низшего алкила, фенила и CH₂OPh.

3. Соединение по п.1, где R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой COR⁵ и каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного низшего алкила, фенила и CH₂OPh.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ или COCH(R⁶)NHR⁷ и R², R³ и R⁴ представляют собой водород.

5. Соединение по п.4, где R⁵ выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного низшего алкила, С_3-8циклоалкила, фенила и CH₂OPh, или R⁶ выбран из группы, состоящей из С_1-5 неразветвленного или разветвленного алкила и боковой цепи природной аминокислоты.

6. Соединение по п.1, где R² выбран из группы, состоящей из COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, R¹, R³ и R⁴ представляют собой водород.

7. Соединение по п.6, где R⁵ выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкила, С_3-8 циклоалкила и фенила или R⁶ представляет собой C_1-5 неразветвленный или разветвленный алкил или боковую цепь природной аминокислоты.

8. Соединение по п.6, где R² представляет собой COCH(R⁶)NH₂ и R⁶ выбран из группы, состоящей из C_1-5 неразветвленного или разветвленного алкила и CH₂Ph.

9. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ оба представляют собой водород.

10. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород и R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из COR⁵, C(=O)OR⁵ и C(=O)SR⁵.

11. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород, R² выбран из группы, состоящей из COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, и R³ и R⁴ вместе выбраны из группы, состоящей из CH₂, C(CH₃)₂ и CHPh.

12. Соединение по п.1, где R¹ и R² представляют собой водород и R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, где R⁷ представляет собой водород.

13. Соединение по п.1, где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, и R³ и R⁴ вместе выбраны из группы, состоящей из CH₂, C(CH₃)₂ и CHPh,

14. Соединение по п.1, где R¹ и R² выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, C(=O)OR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷; R³ и R⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, CO₂R⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, или R³ и R⁴ вместе выбраны из группы, состоящей из CH₂, C(CH₃)₂ и CHPh; R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкенила, C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкинила, C_1-6 низшего галогеналкила, С_3-8циклоалкила, замещенного алкиломС_3-8циклоалкила, фенила, необязательно независимо замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкила, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, нитро и циано, CH₂Ph, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше, и CH₂OPh, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше; R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1, при условии, что по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁴ является отличным от водорода.

15. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-14 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

16. Применение соединения по одному из пп.1-14 для лечения заболеваний.

17. Применение соединения по одному из пп.1-14 для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных вирусом гепатита С (HCV).

18. Способ лечения заболеваний, опосредованных вирусом гепатита С (HCV), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-14

где R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵, C(=O)NHR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ и COCH(R⁶)NHR⁷, или R³ и R⁴ вместе выбраны из группы, состоящей из CH₂, C(CH₃)₂ и CHPh;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкила, C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкенила, C_1-18 неразветвленного или разветвленного алкинила, C_1-18 низшего галогеналкила, С_3-8циклоалкила, замещенного алкиломС_3-8циклоалкила, фенила, необязательно независимо замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкила, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, нитро и циано, CH₂Ph, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше, и CH₂OPh, где фенильное кольцо необязательно замещено как определено выше;

R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из боковой цепи природной аминокислоты и C_1-5 неразветвленного или разветвленного алкила; и

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, R⁵ОСО; или,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой (CH₂)₃; и

их гидратов, сольватов, клатратов и кислотных аддитивных солей; при условии, что по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁴ является отличным от водорода.

19. Способ превращения N-ацильного цитидинового соединения IVa в цитидиновое соединение IVb селективным отщеплением N-ацильной группы от IVa, где

R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п.1 и

R³ представляет собой водород или C_1-4алкил;

где указанный способ включает взаимодействие раствора указанного N-ацильного пиримидинового нуклеозида с ZnBr₂ в протонном растворителе R^bОН, где R⁸ представляет собой водород или C_1-4алкил.

20. Способ по п.19, где указанным протонным растворителем является метанол.

21. Соединение по одному из пп.1-14, полученное способом по п.19.