[go: up one dir, main page]

RS60251B1 - Novi derivati aminopirimidina - Google Patents

Novi derivati aminopirimidina

Info

Publication number
RS60251B1
RS60251B1 RS20200550A RSP20200550A RS60251B1 RS 60251 B1 RS60251 B1 RS 60251B1 RS 20200550 A RS20200550 A RS 20200550A RS P20200550 A RSP20200550 A RS P20200550A RS 60251 B1 RS60251 B1 RS 60251B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
int
disease
compound
fluoro
Prior art date
Application number
RS20200550A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Angst
François Gessier
Anna Vulpetti
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS60251B1 publication Critical patent/RS60251B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak opisuje nove derivate aminopirimidina, kao što su ovde definisani, koji su dobri kandidati za lekove.
[0002] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što su ovde definisana, generalno mogu da ispoljavaju selektivnu inhibiciju Brutonove tirozin kinaze (Btk).
Osnova pronalaska
[0003] Ključna uloga Btk kod autoimunskih bolesti je naglašena zapažanjima da su miševi sa nedostatkom Btk zaštićeni u standardnim pretkliničkim modelima za reumatoidni artritis (Jansson i Holmdahl 1993), sistemski eritemski lupus (Steinberg i sar.1982), kao i alergijsku bolest i anafilaksu (Hata i sar. 1998). Pored toga, mnogi maligni tumori i limfomi eksprimiraju Btk, i izgleda da su zavisni od funkcije Btk (Davis i sar. 2010). Nedavno je dat pregled uloge Btk u bolestima, uključujući autoimunitet, inflamaciju i rak (Tan i sar. 2013; Rickert 2013). WO2013/083666 objavljuje supstituisana jedinjenja 8-fluor-2H-izohinolin-1-ona / 8-fluor-2H-ftalazin-1-ona koja inhibiraju Btk.
Sažetak pronalaska
[0004] Inhibicija aktivnosti Btk putem jedinjenja iz predmetnog pronalaska može zato biti korisna u lečenju širokog spektra poremećaja, posebno bolesti ili poremećaja vezanih za Btk. To može da uključi, između ostalog, autoimune poremećaje i inflamatorne bolesti, kao što je reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus ili vaskulitisi. To može da uključi, između ostalog, alergijske bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) ili stanja izazvana hipersenzitivnošću ili anafilaksom odloženog ili trenutnog tipa. To može da uključi, između ostalog, akutno ili hronično odbacivanje transplantata ili bolest „kalem protiv domaćina“. To može da uključi, između ostalog, maligne tumore hematopoetskog porekla ili solidne tumore, uključujući hroničnu mijelogenu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, ne-Hočkinov limfom i druge limfome B ćelija.
[0005] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde definisano, za upotrebu kao lek. U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde definisano, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih putem Btk.
[0006] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, odabrano od:
N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamida;
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamida;
(S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamida.
[0007] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0008] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido) propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Kako je ovde korišćeno, pojmovi „so“ ili „soli“ odnose se na dodatu kiselinu ili so dodate baze jedinjenja iz ovog pronalaska. „Soli“ posebno uključuju „farmaceutski prihvatljive soli“. Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju biološku delotvornost i osobine jedinjenja iz ovog pronalaska, i koje tipično nisu biološki ili drugačije nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu da formiraju kisele i/ili bazne soli zahvaljujući prisustvu amino i/ili karbonilnih grupa, ili grupa koje su njima slične.
[0010] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu nastati sa neorganskim i organskim kiselinama, npr. acetat, aspartat, benzoat, besilat, bromid/hidrobromid, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, kamforsulfonat, hlorid/hidrohlorid, hlorteofilonat, citrat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hipurat, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metilsulfat, naftoat, napsilat, nikotinat, nitrat, oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, poligalakturonat, propionat, stearat, sukcinat, sulfosalicilat, tartarat, tozilat i trifluoracetat.
Neorganske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično.
Organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu, i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama.
[0011] Neorganske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, amonijum soli i metale iz kolona I do XII periodnog sistema. U određenim primerima izvođenja, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, srebra, cinka i bakra; naročito pogodne soli obuhvataju soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0012] Organske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, zamenjene amine uključujući zamenjene amine koji se pronalaze u prirodi, ciklične amine, bazne smole sa razmenom jona i slično. Određeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0013] Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska mogu se sintetisati iz baznog ili kiselog ostatka, klasičnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselina tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slično), ili reakcijom slobodne baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva. Generalno, upotreba nevodenih medijuma kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril je poželjna kada je to praktično. Spisak dodatnih pogodnih soli može se naći, npr, u „Remington's Pharmaceutical Sciences“ , 20. izd., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“, autori Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2002).
[0014] Svaka hemijska formula koja je ovde data takođe nameravano predstavlja neobeležene oblike, kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene ovde datim hemijskim formulama, osim što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri za izotope koji mogu biti uključeni u jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl, odnosno<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopski obeležena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer, ona u kojima su prisutni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, ili ona u kojima su izotopi koji nisu radioaktivni, kao<2>H i<13>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja su od koristi pri metaboličkim ispitivanjima (sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (na primer, sa<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT), uključujući analize distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili radioaktivno lečenje pacijenata. Naročito,<18>F ili obeleženo jedinjenje mogu biti naročito poželjni za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopski obeležena jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, generalno mogu da se dobiju klasičnim tehnikama poznatim stručnjacima, ili procesima analognim onima opisanim u pratećim primerima i pripremama, primenom odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa umesto neobeleženih reagenasa koji su prethodno korišćeni.
[0015] Dalje, zamenjivanje sa težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.<2>H ili D), može dati određene terapeutske prednosti koje se ispoljavaju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećani in vivo polu-raspad ili smanjene potrebe za doziranjem ili poboljšani terapeutski indeks. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano. Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može biti definisana faktorom obogaćenja izotopa. Termin „faktor obogaćenja izotopa“ kao što se ovde koristi označava odnos između količine izotopa i prirodne količine naznačenog izotopa. Ukoliko je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska naznačeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% uključenje deuterijuma pri svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% uključenje deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% uključenje deuterijuma), najmanje 5000 (75% uključenje deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% uključenje deuterijuma), najmanje 6000 (90% uključenje deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% uključenje deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% uključenje deuterijuma), najmanje 6600 (99% uključenje deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% uključenje deuterijuma).
[0016] Farmaceutski prihvatljivi solvati prema pronalasku uključuju one kod kojih rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0017] Jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, koja sadrže grupe koje mogu da deluju kao donori i/ili akceptori za vodonične veze mogu da formiraju kokristale sa pogodnim supstancama za formiranje kokristala. Ti kokristali se mogu dobiti iz jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, poznatim postupcima za formiranje kokristala. Takvi postupci uključuju mlevenje, zagrevanje, kosublimaciju, zajedničko topljenje, ili dovođenje u kontakt u rastvoru jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, sa supstancom za formiranje kokristala pod uslovima kristalizacije, i izolovanje kokristala koji pri tome nastaju. Pogodne supstance koje grade kokristale obuhvataju one opisane u WO 2004/078163. Zato pronalazak dalje obezbeđuje kokristale koji sadrže jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano.
[0018] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje svaki rastvarač, disperzioni medijum, premaz, surfaktant, antioksidans, konzervans (npr. antibakterijski agens, antifungalni agens), izotonični agens, agens za odlaganje apsorpcije, so, konzervans, stabilizator leka, vezivo, ekscipijens, dezintegrans, lubrikans, zaslađivač, aromu, boju, i slično, i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjaku (vidite, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd. Mack Printing Company, 1990, str. 1289– 1329). Osim u onoj meri u kojoj je neki klasični nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova primena u terapeutskoj ili farmaceutskoj kompoziciji se razmatra.
[0019] Termin „terapeutski efikasna količina“ jedinjenja iz predmetnog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, smanjenje inhibicije enzima ili proteinske aktivnosti, ili poboljšavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem primeru izvođenja, termin „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni na ispitaniku, delotvorna da (1) najmanje delimično ublaži, inhibira, spreči i/ili poboljša stanje, ili poremećaj ili bolest (i) posredovane putem Btk, ili (ii) povezane sa aktivnošću Btk, ili (iii) okarakterisane aktivnošću (normalnom ili nenormalnom) Btk; ili (2) smanji ili inhibira aktivnost Btk; ili (3) smanji ili inhibira ekspresiju Btk. U drugom neograničavajućem primeru izvođenja, termin „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni na ćeliju, ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum, delotvorna da najmanje delimično smanji ili inhibira aktivnost Btk; ili smanji ili inhibira ekspresiju Btk, potpuno ili delimično.
[0020] Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik“ odnosi se na životinju. Najčešće, životinja je sisar. Ispitanik se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude, muškarca ili ženu), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, miševe, ribe, ptice, i slično. U određenim primerima izvođenja, ispitanik je primat. U drugim primerima izvođenja, ispitanik je čovek.
[0021] Kao što se ovde koristi, termin „inhibirati“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja ili bolesti, ili značajno smanjenje u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0022] Kako je ovde korišćen, pojam „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi u jednom primeru izvođenja na poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili zaustavljanje ili smanjenje razvoja te bolesti ili barem jednog od njenih kliničkih simptoma). U još jednom primeru izvođenja „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ se odnosi na ublažavanje ili poboljšanje barem jednog od fizičkih parametara uključujući one koje pacijent možda ne zapaža. U još jednom primeru izvođenja, „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ odnosi se na menjanje bolesti ili poremećaja fizički (npr. stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili na oba načina. U još jednom primeru izvođenja, „lečiti“, „lečenje“ ili „terapija“ odnosi se na sprečavanje ili prolongiranje ispoljavanja ili razvoja, ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0023] Kako je ovde korišćeno, ispitanik „ima potrebu“ za terapijom ako bi takav ispitanik imao korist biološku, medicinsku ili u pogledu kvaliteta života, od takve terapije.
[0024] Kako su ovde korišćeni, termine koji označavaju jedninu i množinu upotrebljene u kontekstu predmetnog pronalaska (posebno u kontekstu zahteva) treba tumačiti tako da pokrivaju i jedninu i množinu, ako to ovde nije drugačije naznačeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom.
[0025] Svi ovde opisani postupci mogu biti izvršeni u bilo kojem pogodnom redosledu ukoliko ovde nije drugačije ukazano ili na drugačiji način nije jasno kontradiktorno sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili formulacija koje upućuju na primere (npr. „kao što je“) ovde navedenih namenjena je samo da bolje objasni pronalazak, i ne služi kao ograničenje obima pronalaska koji je inače zahtevan.
[0026] Asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja iz predmetnog pronalaska može biti prisutan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj konfiguraciji, na primer, (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U određenim primerima izvođenja, svaki asimetrični atom ima bar 50% enantiomerskog viška, bar 60% enantiomerskog viška, bar 70% enantiomerskog viška, bar 80% enantiomerskog viška, bar 90% enantiomerskog viška, bar 95% enantiomerskog viška ili bar 99% enantiomerskog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti kod atoma sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu biti, ukoliko je moguće, prisutni u cis- (Z)- ili trans-(E)-obliku.
[0027] Prema tome, kao što se ovde koristi, jedinjenje iz predmetnog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove smeše, na primer, kao suštinski čist (cis ili trans) izomer, dijastereomer, optički izomer (antipod), racemat ili njihova smeša.
[0028] Sve dobijene smeše izomera se mogu razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata, dajući čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, putem hromatografije i/ili frakcione kristalizacije.
[0029] Bilo koji dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcima, npr. odvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, bazni ostatak može tako da se koristi za razdvajanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska na njihove optičke antipode, npr. putem frakcione kristalizacije soli formiranih iz optički aktivne kiseline, npr. vinske kiseline, dibenzoil vinske kiseline, diacetil vinske kiseline, di-O,O'-p-toluoil vinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline ili kamfor-10-sulfonske kiseline. Racemski proizvodi mogu takođe biti razdvojeni hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom sa visokim pritiskom (HPLC) upotrebom hiralnog adsorbenta.
[0030] Nadalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, uključujući njihove soli, takođe se mogu dobiti u obliku svojih hidrata, ili mogu uključiti druge rastvarače korišćene za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, mogu prirodno ili namerno da formiraju solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); zato je nameravano da pronalazak obuhvati i solvatne i nesolvatne oblike. Termin „solvat“ odnosi se na molekulski kompleks jedinjenja iz predmetnog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli), kao što je ovde definisano, sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se obično koriste u farmaceutskoj struci, za koje je poznato da nisu štetni za primaoca, npr. voda, etanol i slično. Termin „hidrat“ se odnosi na kompleks gde je molekul rastvarača voda.
[0031] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu prirodno ili namerno da formiraju polimorfe.
[0032] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za posebne puteve primene, kao što je oralna primena, parenteralna primena i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu biti načinjene u čvrstom obliku (uključujući, između ostalog, kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujući, između ostalog, rastvore, suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije se mogu podvrgnuti konvencionalnim farmaceutskim operacijama, kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne inertne razblaživače, lubrikanse, ili sredstva za puferovanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, kvašljivci, emulgatori i puferi, itd.
[0033] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak i
a) razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin;
b) lubrikanse, npr. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu, njenu magnezijumovu ili kalcijumovu so i/ili polietilen glikol; takođe za tablete
c) veziva, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobnu pastu, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetil celulozu i/ili polivinil pirolidon; po želji
d) dezintegranse, npr. skrobove, agar, algininsku kiselinu ili njenu natrijumovu so, ili efervescentne smeše; i/ili
e) apsorbente, boje, arome i zaslađivače.
[0034] Tablete mogu da budu ili obložene tankoslojnom oblogom ili enterno obložene prema postupcima poznatim u ovoj oblasti.
[0035] Pogodne kompozicije za oralnu primenu uključuju delotvornu količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, u obliku tableta, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu pripremaju se prema bilo kom postupku poznatom u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aroma, boja i konzervanasa kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, koji su pogodni za izradu tableta. Ti ekscipijensi su, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegransi, na primer, kukuruzni skrob, ili algininska kiselina; veziva, na primer, skrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama da bi se usporila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo odloženo dejstvo u dužem periodu. Na primer, mogu se koristiti supstance za vremensko odlaganje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu primenu mogu se prezentovati kao tvrde želatinske kapsule, pri čemu se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule, pri čemu se aktivni sastojak meša sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0036] Izvesne kompozicije koje je moguće ubrizgati su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su pogodno pripremljene iz masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu biti sterilisane i/ili sadržati adjuvanse, kao što su agensi za konzervisanje, stabilizaciju, kvašenje ili emulgovanje, promoteri rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, one takođe mogu da sadrže druge terapeutski vredne supstance. Pomenute kompozicije se dobijaju prema konvencionalnim postupcima za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže oko 0,1–75%, ili sadrže oko 1–50%, aktivnog sastojka.
[0037] Pogodne kompozicije za transdermalnu primenu uključuju delotvornu količinu jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, sa pogodnim nosačem. Nosači pogodni za transdermalnu isporuku uključuju farmaceutski prihvatljive rastvarače da pomognu u prolasku kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalna sredstva su u obliku zavoja koji sadrži potporni član, rezervoar koji sadrži jedinjenje opciono sa nosačima, opciono barijeru koja kontroliše brzinu isporučivanja jedinjenja koži domaćina kontrolisanom i prethodno određenom brzinom u dužem vremenskom periodu, i uređaj za učvršćivanje sredstva za kožu.
[0038] Pogodne kompozicije za topikalnu primenu, npr. za kožu i oči, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kremove, gelove ili formulacije u spreju, npr. za isporuku putem aerosola i slično. Takvi sistemi za topikalnu isporuku će konkretno biti prikladni za dermalnu primenu, npr. za lečenje karcinoma kože, npr. za profilaktičku primenu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima, i slično. Oni su tako posebno prikladni za primenu u topikalnim formulacijama dobro poznatim u struci, uključujući kozmetiku. Oni mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za povećanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0039] Kao što se ovde koristi, topikalna primena može takođe da se odnosi na inhalaciju ili intranazalnu aplikaciju. Oni mogu pogodno da se isporučuju u obliku suvog praška (sami, kao smeša, na primer suva mešavina sa laktozom, ili smeša čestica komponenata, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora suvog praha ili prezentacija spreja aerosola iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizera, uz primenu odgovarajućeg pogonskog sredstva ili bez njega.
[0040] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, kao aktivne sastojke, jer voda može da olakša razgradnju nekih komponenata.
[0041] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska se mogu dobiti korišćenjem anhidrovanih sastojaka ili sastojaka sa malim sadržajem vlage, u uslovima sa malom vlagom ili vlažnošću. Anhidrovana farmaceutska kompozicija se može dobiti i čuvati tako da se očuva njena anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane kompozicije se pakuju koristeći materijale za koje se zna da sprečavaju izloženost vodi, tako da se mogu uključiti u pogodne komplete za formulaciju. Primeri za pogodna pakovanja uključuju, između ostalog, hermetički zatvorene folije, plastiku, kontejnere za jedinične doze (npr. bočice), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0042] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom se jedinjenje iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, razlaže kao aktivni sastojak. Takvi agensi, koji se ovde pominju kao „stabilizatori“, uključuju, između ostalog, antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina, pH pufere, ili puferske soli, itd.
[0043] Jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, u slobodnom obliku ili u obliku soli, pokazuju vredna farmaceutska svojstva, npr. svojstva modulacije Btk, npr. kao što je pokazano u in vitro i in vivo testovima, kao što je dato u sledećim odeljcima, i zato su indikovana za terapiju.
Korisnost
[0044] Jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu biti korisna u lečenju indikacije odabrane od sledećeg: autoimuni poremećaji, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), odbacivanje transplantata; bolesti kod kojih je proizvodnja antitela, prezentacija antigena, proizvodnja citokina ili limfoidna organogeneza abnormalna ili nepoželjna; uključujući reumatoidni artritis, sistemski oblik juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), giht, pemphigus vulgaris, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, sistemski eritemski lupus, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, Šegrenov sindrom, autoimunsku hemolitičnu anemiju, vaskulitise povezane sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA), krioglobulinemiju, trombotičnu trombocitopenijsku purpuru, hroničnu autoimunsku urtikariju, alergiju (atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), aterosklerozu, dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, pankreatitis, glomerulonefritis, Gudpasčerov sindrom, Hašimotov tiroiditis, Grejvsovu bolest, odbacivanje transplatata posredovano antitelom (AMR), bolest „kalem protiv domaćina“, hiperakutno, akutno i hronično odbacivanje transplatata posredovano B ćelijama; tromboembolijski poremećaji, infarkt miokarda, angina pektoris, moždani udar, ishemijski poremećaji, plućni embolizam; maligni tumori hematopoetskog porekla, uključujući, između ostalog, multipli mijelom; leukemiju; akutnu mijelogenu leukemiju; hroničnu mijelogenu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hočkinov limfom; limfome; policitemiju vera; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom; i Valdenstromovu bolest.
[0045] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu biti korisna u lečenju autoimunskih poremećaja, inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), odbacivanja transplantata, malignih tumora, npr. hematopoetskog porekla ili solidnih tumora.
[0046] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu biti korisna u lečenju malignih tumora hematopoetskog porekla, uključujući, između ostalog, multipli mijelom; leukemiju; akutnu mijelogenu leukemiju; hroničnu mijelogenu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hočkinov limfom; limfome; policitemiju vera; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom; i/ili Valdenstromovu bolest.
[0047] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu biti korisna u lečenju hronične autoimunske urtikarije, alergije (atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, pankreatitisa, glomerulonefritisa, Gudpasčerovog sindroma, Hašimotovog tiroiditisa, i/ili Grejvsove bolesti.
Postupci za sintezu aminopiridina
[0048] Jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, tj. mogu da se dobiju prema opštoj definiciji formule (I) u nastavku, mogu se dobiti po reakcionoj sekvenci, koja uključuje alkilovanje 4-amino-6-hlor-pirimidin-5-ola 1 alkil halidom 2 koristeći odgovarajuću bazu, Suzukijevo kuplovanje sa estrom boronske kiseline koristeći odgovarajući paladijumov katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid, deprotekciju koristeći odgovarajuću kiselinu, kao što je TFA ili HCl, praćenu nastajanjem amida od amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom koristeći odgovarajući reagens za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, ili sa hloridom kiseline, koristeći odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, kao što je prikazano na šemi 1 ispod:
Šema 1:
R12
6 5
aza
[0049] Alternativno, jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu se dobiti po alternativnoj reakcionoj sekvenci (prikazanoj dole), koja uključuje korake reagovanja amino hidroksipirimidina 1 sa hidroksil amino-alkil-derivatom 2' u Micunobuovoj reakciji da se dobije intermedijer 3, i taj intermedijer 3 zatim reaguje putem Suzukijevog kuplovanja, dajući intermedijer 5, koji se onda deprotektuje dajući intermedijer 6, koji se zatim podvrgava amidaciji kiselinom ili hloridom kiseline, dajući finalni proizvod 7, kao što je već opisano na šemi 1.
R12
7
EKSPERIMENTALNI DEO
Skraćenice:
[0050]
BISPIN: bis(pinakolato)dibor
Boc t-butiloksikarbonil
DCE: dihloretan
DCM: dihlormetan
DIAD: diizopropil azodikarboksilat
DIPEA: N-diizopropiletilamin
DME: 1,2-dimetoksietan
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
EtOAc: etil acetat
EtOH: etanol
h: sat
M: molski
MeOH: metanol
min: minut
NaHMDS: natrijum bis(trimetilsilil)amid
rt: retenciono vreme
RT: sobna temperatura
SFC: superkritična fluidna hromatografija
Smopex-301: trifenilfosfin na polimernom nosaču
SPE: ekstrakcija u čvrstoj fazi
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
TBDPS: terc-butildifenilsilil
TBHP: terc-butil hidroperoksid
TBME: terc-butil metil etar
TEA: trietil amin
TFA: trifluorsirćetna kiselina
THF: tetrahidrofuran
T3P: anhidrid propanfosfonske kiseline
XPhos: 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
[0051]<1>H NMR spektri su snimljeni na NMR spektrometru Bruker 400 MHz. Značajni pikovi su predstavljeni po redosledu: višestrukost (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok; v, veoma) i broj protona. Maseni spektri elektronske sprej jonizacije (ESI) snimljeni su na masenom spektrometru Waters Acquity SQD. Rezultati masene spektrometrije prijavljeni su kao odnos mase prema naelektrisanju.
UPLC-MS metoda:
[0052] instrument Waters Acquity UPLC opremljen PDA detektorom, maseni spektrometar Waters Acquity SQD i kolona Waters Acquity HSS T3 1,8 µm 2,1 x 50 mm. Detekcija pika je prijavljena pri kompletnom skeniranju 210–450 nM. Rezultati masene spektrometrije prijavljeni su kao odnos mase prema naelektrisanju.
Eluent A: voda 0,05% mravlja kiselina 3,75 mM amonijum acetat.
Eluent B: acetonitril 0,04% mravlja kiselina.
Protok: 1 ml/min
Gradijent:
Vreme [min] % A (eluent A) % B (eluent B)
0.00 95 5
1.40 2 98
1.80 2 98
1.90 95 5
2.00 95 5
[0053] Svi reagensi, polazne supstance i intermedijeri korišćeni u ovim primerima i referentnim primerima dostupni su iz komercijalnih izvora, ili se lako dobijaju postupcima poznatim stručnjacima.
Sinteza derivata aminopiridina
[0054] Primeri i referentni primeri se mogu dobiti reakcionom sekvencom koja uključuje alkilovanje 4-amino-6-hlorpirimidin-5-ola (1) alkil halidom (2) koristeći odgovarajuću bazu, Suzukijevo kuplovanje estrom boronske kiseline (4) koristeći odgovarajući paladijumov katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid, deprotekciju koristeći odgovarajuću kiselinu, kao što je TFA ili HCl, dajući intermedijer 6, koji reaguje sa odgovarajućom kiselinom ili hloridom kiseline koristeći odgovarajući reagens za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, ili u slučaju hlorida kiseline, koristeći odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, dajući jedinjenje 7, tj. jedinjenje iz pronalaska, kao što je prikazano na šemi 1:
Šema 1:
baza
Primer 1
N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0055]
O
[0057] U rastvor N-Boc-3-jodazetidina (6,84 g, 24,16 mmol) u DMF-u (37 ml) dodat je 4-amino-6-hlorpirimidin-5-ol (2,00 g, 13,74 mmol), a zatim kalijum karbonat (5,70 g, 41,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena dodatkom EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2x) i zasićenim rastvorom soli (2x), osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirova supstanca je sušena pod vakuumom tokom 30 min. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent DCM/MeOH, 0–5%). Izolovani ostatak je trituriran cikloheksanom. Dobijena beličasta čvrsta supstanca je filtrirana, isprana cikloheksanom, osušena pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje INT 1 kao beličastu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>301.0, rt = 0.83 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
(2) 2-(5-fluor-2-metil-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, INT 2
[0058]
[0059] U smešu 1-brom-5-fluor-2-metil-3-nitro-benzena (5,0 g, 21,37 mmol) i bis(difenilfosfino)ferocen dihlorpaladijuma(II) (0,78 g, 1,06 mmol) u dioksanu (200 ml) dodat je BISPIN (8,14 g, 32,05 mmol), a zatim kalijum acetat (7,34 g, 74,79 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 6 h. Nakon hlađenja, braonkasta smeša je razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli (2x), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; cikloheksan/EtOAc 9:1), dajući INT 2 kao žuto ulje.
<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
(3) 5-fluor-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin, INT 3
[0060]
[0061] U rastvor INT 2 (12,4 g, 44,1 mmol) u EtOAc (300 ml) dodat je 10% Pd/C (4,0 g). Reakciona smeša je hidrogenovana na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom tokom 18 h. Smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje (Supelco), i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, EtOAc), dajući INT 3 kao bež čvrstu supstancu.
MS (ESI): 252.2 [M+H]<+>,<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
(4) Metil 4-ciklopropil-2-fluorbenzoat, INT 4
[0062]
O F
[0063] Smeša metil 4-brom-2-fluorbenzoata (20,00 g, 85,82 mmol), ciklopropilboronske kiseline (9,68 g, 112,69 mmol) i kalijum fosfata (35,70 g, 168,00 mmol) u toluenu (250 ml) degasirana je argonom tokom 5 min. Zatim su dodati tricikloheksilfosfin (2,36 g, 8,41 mmol) i voda (1,82 ml, 101,00 mmol), i smeša je ponovo degasirana argonom tokom 5 min. Dodat je paladijum(II) acetat (0,94 g, 4,21 mmol), i reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noći. Smeša je raspodeljena između EtOAc i vode. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita. Faze filtrata su razdvojene, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli , osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–15%), dajući INT 4 kao narandžasto ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>195.0, rt = 1.11 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
(5) 4-ciklopropil-2-fluor-N-(5-fluor-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamid, INT 5
[0064]
[0065] U rastvor INT 3 (5,88 g, 23,41 mmol) i INT 4 (5,00 g, 25,70 mmol) u THF-u (200 ml) na 0 °C u kapima je dodat rastvor NaHMDS (1 M u THF-u, 35,1 ml, 35,10 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h, pa je dodata nova količina rastvora NaHMDS (1 M u THF-u, 5,0 ml, 5,00 mmol). Nakon mešanja od još jednog sata, dodato je još rastvora NaHMDS (1 M u THF-u, 5,0 ml, 5,00 mmol), i smeša je mešana još 2 h. Smeša je razblažena dodatkom EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirova supstanca je suspendovana u EtOAc i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana pomoću EtOAc i osušena pod vakuumom, dajući jedinjenje INT 5 kao bež čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>414.2, rt = 1.45 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
(6) terc-Butil 3-((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)azetidin-1-karboksilat, INT 6
[0066]
O
[0067] U rastvor INT 1 (500 mg, 1,66 mmol) u DME-u (8,4 ml) i vodi (1,2 ml) dodat je INT 5 (756 mg, 1,83 mmol), a zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (1 M, 4,99 ml, 4,99 mmol). Smeša je degasirana argonom tokom 10 min, pa je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (58,3 mg, 0,083 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 110 °C u mikrotalasnom reaktoru. Dodato je još INT 5 (137 mg, 0,33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C dodatnih 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je raspodeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom i pomoću EtOAc i osušena pod vakuumom, dajući jedinjenje INT 6 kao beličastu čvrstu supstancu. Matični lug od filtracije je prenet u levak za ekstrakciju, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući još INT 6 kao beličastu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.3, rt = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H i m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
(7) N-(3-(6-amino-5-(azetidin-3-iloksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, INT 7
[0068]
2
[0069] U rastvor INT 6 (100 mg, 0,18 mmol) u DCM-u (2,0 ml) u kapima je dodata TFA (0,210 ml, 2,72 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je koncentrovana, i ostatak je osušen pod vakuumom, dajući sirovi INT 7 kao so TFA kao smeđe ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>452.3, rt = 0.73 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, br, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H), 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (preklapanje s, 3H i m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H).
(8) N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0070] U rastvor akrilne kiseline (73 mg, 1,02 mmol) u DMF-u (1,5 ml) dodat je DIPEA (0,47 ml, 2,71 mmol), a zatim rastvor T3P (50% u DMF-u) (0,51 ml, 0,88 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 20 min. U rastvor INT 7 (koji sadrži 2,5 ekv. TFA) (499 mg, 0,68 mmol) i DIPEA (0,36 ml, 2,03 mmol) u DMF-u (5,3 ml) na 0 °C u kapima je dodat gornji rastvor. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 90 min. Smeša je razblažena dodatkom EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli (2x), osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/(MeOH sa 2% vodenog rastvora amonijum hidroksida), 0–10%), dajući naslovno jedinjenje primer 1 kao belu čvrstu supstancu nakon trituracije dietil etrom.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>506.2, rt = 0.93 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H i m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
Referentni primer 2
(E)-N-(3-(6-amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0071]
O
[0072] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 1 prateći postupak analogan primeru 1, zamenjujući akrilnu kiselinu (E)-but-2-enskom kiselinom u koraku 8.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, rt = 0.97 min.
Referentni primer 3
N-(3-(6-amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0073]
O
[0074] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 1 prateći postupak analogan primeru 1, zamenjujući akrilnu kiselinu propiolnom kiselinom u koraku 8.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>504.2, rt = 0.95 min.
Referentni primer 4
N-(3-(6-amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0075]
O
[0076] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 1 prateći postupak analogan primeru 1, zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 8.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>518.2, rt = 0.97 min.
Referentni primer 5
N-(3-(5-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0077]
O
[0078] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 1 prateći postupak analogan primeru 1, zamenjujući N-Boc-3-jodazetidin N-Boc-4-brompiperidinom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.2, rt = 0.94 min.
[0079] Alternativno, primeri i referentni primeri se mogu dobiti reakcionom sekvencom koja uključuje Micunobuovu reakciju 4-amino-6-hlorpirimidin-5-ola sa alkoholom formule 2' koristeći odgovarajući azodikarboksilat, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfin; nakon toga se izvode reakcione sekvence sa šeme 1, tj. Suzukijevo kuplovanje sa estrom boronske kiseline koristeći odgovarajući katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid, deprotekcija koristeći odgovarajuću kiselinu, kao što je TFA ili HCl, praćena formiranjem amida amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom i koristeći odgovarajući reagens za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, ili sa hloridom kiseline koristeći odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, dajući jedinjenje, tj. jedinjenje formule 7, kao što je prikazano na šemi 2 ispod:
Šema 2
7
Primer 6
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0080]
(1) terc-Butil (2-((4-amino-6-hlorpirimidin-5-il)oksi)etil)(metil)karbamat, INT 8
[0081]
[0082] U rastvor 4-amino-6-hlorpirimidin-5-ola (sadržaj 90%, 2,00 g, 12,37 mmol) u THF-u (120 ml) dodat je N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (6,07 g, 34,64 mmol), a zatim SMOPEX-301 (1 mmol/g, 30,90 g, 30,90 mmol). Zatim je polako dodat rastvor DIAD (6.01 ml, 30,52 mmol) u THF-u (20 ml). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan, dajući ulje koje je triturirano sa EtOAc, i nastao je beli talog. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, dajući INT 8. Matični lug je koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući još INT 8 kao bež čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>303.1, rt = 0.86 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
(2) terc-Butil (2-((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)(metil)karbamat, INT 9
[0083]
2
[0084] U rastvor INT 8 (447 mg, 1,48 mmol) u DME-u (7,0 ml) i vodi (1,0 ml) dodat je INT 5 (638 mg, 1,54 mmol), a zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (1 M, 4,21 ml, 4,21 mmol). Smeša je degasirana argonom tokom 10 min, i dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (49,2 mg, 0,070 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Dodato je još INT 5 (232 mg, 0,56 mmol), i reakciona smeša je mešana na 110 °C dodatnih 15 min u mikrotalasnom reaktoru.
Smeša je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući INT 9 kao beličastu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>554.3, rt = 1.21 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H i m, 1H), 1.34 i 1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).
(3) N-(3-(6-amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, INT 10
[0085]
2
[0086] U rastvor INT 9 (335 mg, 0,61 mmol) u DCM-u (5,0 ml) dodata je TFA (0,47 ml, 6,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen pod vakuumom, dajući sirovi INT 10 kao so TFA kao smeđe ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.3, rt = 0.73 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, broj H ne može biti dodeljen), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, preklapanje sa pikom rastvarača), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0087] U rastvor akrilne kiseline (62 mg, 0,87 mmol) u DMF-u (4,0 ml) dodat je DIPEA (0,302 ml, 1,73 mmol), a zatim rastvor T3P (50% u DMF-u) (0,438 ml, 0,750 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 30 min. U rastvor INT 10 (koji sadrži 3,0 ekv. TFA, sadržaj 90%, 510 mg, 0,577 mmol) i DIPEA (0,302 ml, 1,731 mmol) u DMF-u (2,0 ml) na 0 °C u kapima je dodat gornji rastvor. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom (2x) i zasićenim rastvorom soli (2x), osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/(MeOH sa 2% vodenog rastvora amonijum hidroksida), 0–9%), dajući naslovno jedinjenje primer 6 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>508.3, rt = 0.95 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.77 i 9.56 (s, ukupno 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80 i 2.49 (s, ukupno 3H, pik na 2,49 se poklapa sa pikom rastvarača), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
Referentni primer 7
(E)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0088]
2
[0089] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući akrilnu kiselinu (E)-but-2-enskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.2, rt = 0.97 min.
Referentni primer 8
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0090]
[0091] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući akrilnu kiselinu propiolnom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>506.3, rt = 0.95 min.
Referentni primer 9
(E)-N-(3-(6-amino-5-(2-(4-metoksiN-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0092]
2
(1) N-(3-(6-amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 11
[0093]
[0094] U rastvor INT 9 (2,50 g, 4,52 mmol) u DCM-u (30 ml) dodata je HCl (2 M u dietil etru, 20,0 ml, 40,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je osušen pod vakuumom, dajući referentni INT 11 kao hidrohlorid kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.2, rt = 0.70 min.<1>H NMR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).
(2) (E)-N-(3-(6-amino-5-(2-(4-metoksiN-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0095] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku analognom koraku 4 primera 6, zamenjujući INT 10 referentnim INT 11 (hidrohlorid) i zamenjujući akrilnu kiselinu (E)-4-metoksi-but-2-enskom kiselinom.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.2, rt = 0.93 min.
Referentni primer 10
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0096]
[0097] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, rt = 0.96 min.
Referentni primer 11
N-(2-((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metiloksiran-2-karboksamid
[0098]
2
[0099] U rastvor TBHP (5,5 M u dekanu, 0,079 ml, 0.434 mmol) u THF-u (2,0 ml) na -78 °C dodat je n-butil litijum (2,5 M u heksanu, 0,145 ml, 0,362 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min. Onda je dodat rastvor primera 6 (147 mg, 0,290 mmol) u THF-u (1,0 ml), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 5 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Xterra 150, gradijent voda/acetonitril), dajući referentni primer 11 kao belu čvrstu supstancu nakon liofilizacije.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>524.4, rt = 0.88 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.83 i 9.58 (s, ukupno 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, poklapanje sa pikom rastvarača), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
Referentni primer 12
N-(2-((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluor-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0100]
Cl
[0102] Smeša 1-hlor-3-jodbenzena (0,439 ml, 3,54 mmol), 6-ciklopropil-8-fluor-izohinolin-1(2H)-ona (600 mg, 2,95 mmol), etil 2-oksocikloheksankarboksilata (0,094 ml, 0,591 mmol) i cezijum karbonata (2020 mg, 6,20 mmol) u DMSO-u (15 ml) degasirana je argonom tokom 5 min. Dodat je bakar(I) jodid (112 mg, 0,59 mmol), reakciona boca je hermetički zatvorena, smeša je mešana na 120 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na RT i razblažena dodatkom EtOAc (100 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana preko sloja Hyflo, i filter pogača je isprana pomoću EtOAc. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 5–40%), dajući referentni INT 12 kao žutu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>314.1, rt = 1.25 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(2) 6-ciklopropil-8-fluor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izohinolin-1(2H)-on, referentni INT 13
[0103]
[0104] Smeša referentnog INT 12 (808 mg, 2,58 mmol), BISPIN (981 mg, 3,86 mmol), X-Phos (123 mg, 0,26 mmol) i kalijum acetata (758 mg, 7,73 mmol) u dioksanu (13 ml) degasirana je pod argonom tokom 5 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (118 mg, 0,13 mmol), i reakciona boca je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je mešana na 105 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena na RT, filtrirana preko sloja Hyflo, i filter pogača je isprana pomoću EtOAc. U filtrat je dodat trifenilfosfin (169 mg, 0,64 mmol). Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 5–40%). Ostatak je trituriran sa smešom dietil etra i pentana (1:1) i filtriran. Filter pogača je isprana pentanom i osušena pod vakuumom, dajući referentni INT 13 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>406.3, rt = 1.40 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
(3) 2-(3-(6-amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)fenil)-6-ciklopropil-8-fluorizohinolin-1(2H)-on, referentni INT 14
[0105]
[0106] Intermedijer referentni INT 14 dobijen je prema šemi 2 prateći postupak analogan koracima 2 i 3 primera 6, zamenjujući INT 5 referentnim INT 13 u koraku 2, i izvođenjem bazne obrade u koraku 3, dajući referentni INT 14 kao slobodni amin.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>446.3, rt = 0.71 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(4) N-(2-((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluor-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0107] U rastvor referentnog INT 14 (73 mg, 0,16 mmol) i DIPEA (86 µl, 0,492 mmol) u THF-u (1,6 ml) na -20 °C dodat je rastvor akriloil hlorida (14 µl, 0,172 mmol). Reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 10 min. Smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum karbonata (2 M) i vodom, i ekstrahovana pomoću DCM (3x). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen putem SFC, dajući referentni primer 12 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>500.4, rt = 0.93 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85 i 6.69 (dd, ukupno 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04 i 2.76 (s, ukupno 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
Referentni primer 13
N-(3-(5-(2-akrilamidoetoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0108]
[0109] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin N-Boc-2-hidroksietilaminom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>494.2, rt = 0.91 min.
Referentni primer 14
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-etilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0110]
2
[0111] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin N-Boc-N--etil-2-hidroksietilaminom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.4, rt = 0.99 min.
Referentni primer 15
N-(3-(6-amino-5-(2-(N-(2-fluoretil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0112]
2 2
(1) terc-Butil (2-(benziloksi)etil)(2-fluoretil)karbamat, referentni INT 15
[0113]
[0114] U rastvor 2-fluoretanamin hidrohlorida (4,35 g, 43,71 mmol) i 2-(benziloksi)-acetaldehida (6,04 g, 5,65 ml, 40,22 mmol) u MeOH (70 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (10,44 g, 49,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Smeša je koncentrovana. Smeša je prebačena u EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prebačen u vodeni rastvor NaOH (2 M, 175 ml, 350 mmol), i dodat je di-terc-butil dikarbonat (17,65 g, 80,87 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je razblažena vodom i dodatkom EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–10%), dajući referentni INT 15 kao bledo bezbojno ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>298.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H).
(2) N-Boc-N-(2-fluoretil)-2-hidroksietilamin, referentni INT 16
[0115]
[0116] U rastvor referentnog INT 15 (3,40 g, 11,43 mmol) u THF-u (115 ml) dodat je 10% Pd-C (340 mg). Reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom tokom 7 h. Dodat je 10% Pd-C (340 mg), i reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom preko noći. Dodato je još 10% Pd-C (340 mg), i reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom dodatnih 4 h. Smeša je razblažena dodatkom DCM, filtrirana preko sloja celita i koncentrovana, dajući sirovi referentni INT 16 kao bezbojno ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>208.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
(3) N-(3-(6-amino-5-(2-(N-(2-fluoretil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0117] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 16 u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>540.3, rt = 0.96 min.
Referentni primer 16
N-(3-(5-((1-akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0118]
2
(1) N-Boc-1-(hidroksimetil)-ciklopropilamin, referentni INT 17
[0119]
[0120] U rastvor metil 1-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopropankarboksilata (9,30 g, 43,20 mmol) u THF-u (45 ml) dodat je rastvor litijum borohidrida (2 M u THF-u, 40,0 ml, 80,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je ohlađena na 0 °C i reakcija je pažljivo prekinuta vodom. Smeša je ekstrahovana dietil etrom (2x). Spojeni organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi referentni INT 17 kao belu čvrstu supstancu.
MS (ESI): [M+H]<+>188.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
(2) N-(3-(5-((1-akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0121] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 17 u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.4, rt = 0.95 min.
Referentni primer 17
(S)-N-(3-(5-(2-akrilamidopropoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0122]
2
[0123] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-2-(Boc-amino)-1-propanolom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>508.2, rt = 0.95 min.
Referentni primer 18
(S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(but-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0124]
[0125] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-2-(Boc-amino)-1-propanolom u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, rt = 0.97 min.
Primer 19
(S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0126]
2
(1) (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-aminopropoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, INT 18
[0127]
[0128] INT 18 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan onom za INT 10, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-2-(Boc-amino)-1-propanolom u koraku 1, i zamenjujući TFA sa HCl u koraku 3, dajući INT 18 u obliku soli hidrohlorida.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.3, rt = 0.73 min.
(2) (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(benzil(metil)amino)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, INT 19
[0129]
2
[0130] U rastvor akrilne kiseline INT 18 (koji sadrži 2 ekv. HCl, 590 mg, 1,12 mmol) u MeOH (30 ml) dodat je DIPEA (0,489 ml, 2,80 mmol), a zatim sirćetna kiselina (0,321 ml, 5,60 mmol). Zatim je dodat rastvor benzaldehida (131 mg, 1,23 mmol) u MeOH (3 ml). Smeša je mešana na RT tokom 1 h, pa je dodat natrijum cijanoborohidrid (77 mg, 1,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Dodato je još natrijum cijanoborohidrida (35 mg, 0,561 mmol), i smeša je mešana još jedan sat. Dodat je formaldehid (37% u vodi, 1,00 ml, 13,45 mmol), i mešanje je nastavljeno još jedan sat. Smeša je razblažena dodatkom DCM i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući INT 19 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>558.4, rt = 0.90 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
(3) (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(metilamino)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, INT 20
[0132] U rastvor INT 19 (470 mg, 0,843 mmol) u MeOH (9 ml) dodat je 10% Pd-C (47 mg). Reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom tokom 18 h. Dodato je još 10% Pd-C (47 mg), i reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom preko noći. Smeša je razblažena dodatkom DCM i filtrirana preko sloja celita. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je osušen pod vakuumom, dajući sirovi INT 20 kao smeđe-sivu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>468.4, rt = 0.76 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
(4) (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0133] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 4 primera 6, zamenjujući INT 10 sa INT 20.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.3, rt = 0.99 min.
Referentni primer 20
(S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0134]
2
(1) (S)-terc-butil (5-(2-(but-2-inamido)propoksi)-6-(3-(N-(terc-butoksikarbonil)-4-ciklopropilbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)pirimidin-4-il)(terc-butoksikarbonil)karbamat, referentni INT 21
[0135]
[0136] U rastvor referentnog primera 18 (152 mg, 0,29 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je DIPEA (0,200 ml, 1,15 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (233 mg, 1,07 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (4 mg, 0,033 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći.
Dodato je još di-terc-butil dikarbonata (100 mg, 0,46 mmol), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 21 kao žuti ostatak.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>820.4, rt = 1.48 min.
(2) (S)-terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(3-(N-(terc-butoksikarbonil)-4-ciklopropilbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)karbamat, referentni INT 22
[0137]
[0138] U rastvor referentnog INT 21 (257 mg, 0,31 mmol) i jodmetana (0,040 ml, 0,64 mmol) u DMF-u (5,0 ml) na 0 °C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 26 mg, 0,65 mmol). Reakciona smeša je mešana 1,5 h dok se zagrevala na RT. Smeša je sipana u vodeni rastvor HCl (0,5 M) i ekstrahovana pomoću EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 22.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>834.5, rt = 1.49 min.
(3) (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0139] U rastvor referentnog INT 22 (117 mg, 0,14 mmol) u DCM-u (5,0 ml) dodata je TFA (0,200 ml, 2,60 mmol), a zatim jedna kap vode. Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je koncentrovana. Smeša je prebačena u EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent EtOAc/MeOH, 0–15%), a zatim putem SFC, dajući referentni primer 20.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.3, rt = 1.02 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.65-8.54 (m, 1H), 8.38 i 8.33 (s, ukupno 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76 i 5.23 (s, ukupno 2H), 4.99-4.92 i 4.76-4.68 (m, ukupno 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37 i 3.28-3.21 (m, ukupno 1H), 2.91 i 2.65 (s, ukupno 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01 i 0.95 (d, ukupno 3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
Referentni primer 21
N-(3-(6-amino-5-(3-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0140]
[0141] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin N-Boc-N--metil-3-hidroksipropilaminom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.4, rt = 0.95 min.
Referentni primer 22
(S)-N-(3-(5-((1-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0142]
[0143] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidinom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.3, rt = 1.00 min.
Referentni primer 23
(S)-N-(3-(6-amino-5-((1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0144]
2
[0145] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidinom u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>546.3, rt = 1.02 min.
Referentni primer 24
(S)-2-(3-(5-((1-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0146]
(1) 2-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-4-fluor-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil acetat, referentni INT 23
[0147]
[0148] Referentni INT 23 je dobijen prateći postupak analogan onom za INT 2, zamenjujući 1-brom-5-fluor-2-metil-3-nitro-benzen sirćetnom kiselinom 2-brom-6-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-benzil estrom (WO2010/000633).
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>480.4, rt = 1.36 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
(2) (S)-terc-butil 2-(((4-amino-6-hlorpirimidin-5-il)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat, referentni INT 24
[0149]
[0150] Referentni INT 24 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 1 primera 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidinom.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>329.2, rt = 0.97 min.
(3) (S)-terc-butil 2-(((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat, referentni INT 25
[0151]
[0152] U rastvor referentnog INT 24 (sadržaj 66%, 200 mg, 0,40 mmol) u DME-u (3,0 ml) i vodi (0,43 ml) dodat je referentni INT 23 (212 mg, 0,44 mmol), a zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (1 M, 1,20 ml, 1,20 mmol). Smeša je degasirana argonom tokom 10 min, pa je dodat bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid (14 mg, 0,020 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 6 h. Nakon hlađenja na RT, dodat je vodeni rastvor NaOH (2 M, 2,0 ml, 4,00 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 20 min. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 25 kao bež čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>604.5, rt = 1.20 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
(4) (S)-2-(3-(6-amino-5-(pirolidin-2-ilmetoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, referentni INT 26
[0153]
[0154] Referentni INT 26 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 3 primera 6, zamenjujući INT 9 referentnim INT 25.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>504.4, rt = 0.75 min.
(5) (S)-2-(3-(5-((1-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0155] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 4 primera 6, zamenjujući INT 10 referentnim INT 26.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>558.4, rt = 0.98 min.
Referentni primer 25
N-(2-((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0156]
(1) 2-(3-(6-amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)-fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, referentni INT 27
[0157]
[0158] Referentni INT 27 dobijen je prema šemi 2 prateći postupak analogan onom za INT 26, zamenjujući referentni INT 24 sa INT 8 u koraku 3, i prečišćavanjem TFA soli preko SPE patrone (PL-HCO3 MP smola), dajući referentni INT 27 kao slobodni amin u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>478.3, rt = 0.62 min.
(2) N-(2-((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0159] U rastvor referentnog INT 27 (slobodni amin, 130 mg, 0,272 mmol) i DIPEA (0,238 ml, 1,361 mmol) u DCM-u (9,0 ml) na -20 °C dodat je rastvor akriloil hlorida (24,64 mg, 0,272 mmol) u DCM-u (0,6 ml). Reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 10 min. Smeša je razblažena DCM-om i sipana u zasićeni rastvor soli. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je direktno nanet na patronu sa silicijum dioksidom i prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent heptan/aceton, 0–80%) dajući belu čvrstu supstancu. Ostatak je trituriran u acetonotrilu, odvojen filtracijom i ispran acetonitrilom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom, dajući referentni primer 25 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 530.5, rt = 0.89 min.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
Referentni primer 26
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0160]
(1) (2S,4R)-N-Boc-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina, referentni INT 28
[0161]
[0162] Referentni INT 28 je dobijen prateći postupak analogan onom iz WO2002/102790.
MS (ESI): [M-H]<->244.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 4.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39 i 1.33 (s, ukupno 9H).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-metoksipirolidin, referentni INT 29
[0163]
[0164] U rastvor referentnog INT 28 (5,00 g, 20,39 mmol) u THF-u (100 ml) na 0 °C u kapima je dodat kompleksni rastvor boran tetrahidrofuran (1 M u THF-u, 30,6 ml, 30,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 6 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, i u kapima je dodata voda (80 ml). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, pa je razblažena pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je osušen pod vakuumom, dajući referentni INT 29 kao bezbojnu tečnost.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>176.1.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.69 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(3) (2S,4R)-terc-butil 2-(((4-amino-6-hlorpirimidin-5-il)oksi)metil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat, referentni INT 30
[0165]
[0166] INT 30 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 1 primera 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 29.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>359.3, rt = 0.91 min.
(4) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0167] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući INT 8 referentnim INT 30 u koraku 2.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.4, rt = 0.98 min.
Referentni primer 27
N-(3-(6-amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0168]
2
[0169] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 29 u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>576.4, rt = 1.01 min.
Referentni primer 28
2-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0170]
[0171] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan referentnom primeru 24, zamenjujući referentni INT 24 referentnim INT 30 u koraku 3.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>588.5, rt = 0.95 min.
Referentni primer 29
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0172]
(1) (2S,4S)-metil N-Boc-4-metoksipirolidin-2-karboksilat, referentni INT 31
[0173]
[0174] U rastvor (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (3,00 g, 12,23 mmol) u acetonitrilu (60 ml) dodat je srebro oksid (2,83 g, 12,23 mmol), a zatim jodmetan (15,0 ml, 240,95 mmol). Reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 4 h. Dodato je još jodmetana (5,0 ml, 80,32 mmol), i smeša je mešana na 85 °C dodatnih 5 h. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je razblažen dodatkom dietil etra i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću dietil etra. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi referentni INT 31 kao bledožuto ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>260.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64 i 3.61 (s, ukupno 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17 i 3.16 (s, ukupno 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.41 and1.34 (s, ukupno 9H).
(2) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-metoksipirolidin, referentni INT 32
[0175]
[0176] U rastvor referentnog INT 31 (3,10 g, 11,96 mmol) u THF-u (120 ml) na 0 °C dodat je rastvor litijum borohidrida (2 M u THF-u, 11,96 ml, 23,91 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je ohlađena na 0 °C i sipana u ledenu vodu. Smeša je mešana 15 min na RT, a zatim je ekstrahovana dietil etrom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću dietil etra. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi referentni INT 32 kao bezbojno ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>232.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4S)-1-akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0177] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 32 u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.4, rt = 0.99 min.
Referentni primer 30
N-(3-(6-amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0178]
2
[0179] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 32 u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>576.4, rt = 1.02 min.
Referentni primer 31
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-fluorpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0180]
(1) (2S,4R)-N-Boc-4-fluorpirolidin-2-karboksilna kiselina, referentni INT 33
[0181]
[0182] Rastvor (2S,4R) metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (250 g, 1,02 mol), trifenilfosfina (401 g, 1,53 mmol) i benzojeve kiseline (187 g, 1,53 mol) u THF-u (3,50 l) ohlađen je da se postigne unutrašnja temperatura od -4 °C, a zatim je dodat rastvor dietil azodikarboksilata (40% u toluenu, 625 ml, 1,43 mmol) u THF-u (1,50 l) u roku od 1 h. Reakciona smeša je zagrejana na RT i mešana na RT preko noći. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prebačen u dietil etar (2,5 l), i smeša je zagrevana uz refluks tokom 1 h. Suspenzija je ohlađena na 0 °C, bela čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana hladnim etanolom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u smeši 4:1 toplog heksana/EtOAc (1,5 l) i mešan na RT tokom 1 h. Smeša je ohlađena na 10 °C i tretirana heksanom (250 ml). Smeša je mešana na RT tokom 30 min, i nastao je talog. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana hladnim heksanom (150 ml). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; heksan/EtOAc 4:1), dajući (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-(benzoiloksi)pirolidin-2-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0183] U rastvor (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-(benzoiloksi)pirolidin-2-karboksilata (248 g, 0,71 mmol) u MeOH (4,5 l) dodat je natrijum karbonat (98 g, 0,92 mmol), a zatim još MeOH (0,5 l). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan do zapremine od oko 1 l. Rastvor je razblažen pomoću EtOAc (5,0 l), ohlađen do 5 °C i ispran vodom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli i smešom 1:1 vode i zasićenog rastvora soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prekristalisan iz DCM/heksana, dajući (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0184] U rastvor (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilata (270 g, 1,10 mol) u DCM-u (2,6 l) na -80 °C u kapima je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (567 ml, 4,29 mol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je ohlađena na -78 °C i zatim dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata ohlađen na -10 °C. Tokom dodavanja, unutrašnja temperatura je održavana ispod 5 °C. Smeša je onda mešana na 0 °C tokom 30 min. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću DCM. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent heksan/EtOAc, 10–40%), dajući (2S,4R)-2-metil N-Boc-4-fluor-pirolidin-2-karboksilat kao žuto ulje.
[0185] U rastvor (2S,4R)-2-metil N-Boc-4-fluor-pirolidin-2-karboksilata (13,0 g, 52,58 mol) u dioksanu (270 ml) na 15 °C u kapima je dodat rastvor natrijum hidroksida (4,2 g, 105,00 mmol) u vodi (30 ml). Smeša je ohlađena na 7 °C, i suspenzija je mešana na 7 °C preko noći. Dodata je sirćetna kiselina (80 ml), i smeša je razblažena pomoću DCM. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan pomoću DCM. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prekristalisan iz dietil etra/heksana, dajući referentni INT 33 kao belu čvrstu supstancu.
MS (ESI): [M-H]<->232.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 12.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, preklapanje sa pikom rastvarača), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41 i 1.36 (s, ukupno 9 H).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-fluorpirolidin, referentni INT 34
[0187] U rastvor referentnog INT 33 (5,00 g, 21,44 mmol) u THF-u (105 ml) na 0 °C dodat je kompleksni rastvor boran tetrahidrofuran (1 M u THF-u, 32,2 ml, 32,20 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, i u kapima je dodata voda (100 ml). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, pa je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovi referentni INT 34 kao žuto ulje.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>164.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-fluorpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0188] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 34 u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.5, rt = 1.00 min.
Referentni primer 32
N-(3-(6-amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluorpirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0189]
2
[0190] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 34 u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu 2-butinskom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.5, rt = 1.03 min.
Referentni primer 33
(S)-N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0191]
2
(1) (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)azetidin, referentni INT 35
[0192]
[0193] Referentni INT 35 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 2 referentnog primera 26, zamenjujući referentni INT 28 (S)-N-Boc-azetidin-2-karboksilnom kiselinom.
MS (ESI): [M+H]<+>188.1.
(2) (S)-N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0194] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 35 u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, rt = 0.96 min.
Referentni primer 34
(S)-N-(3-(6-amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0195]
2
[0196] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin referentnim INT 35 u koraku 1, i zamenjujući akrilnu kiselinu propiolnom kiselinom u koraku 4.
UPLC-MS (ESI): [M+H]<+>518.3, rt = 0.96 min.
Referentni primer 35
(S)-2-(3-(5-((1-akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0197]
(1) (S)-terc-butil 2-(((4-amino-6-hlorpirimidin-5-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat, referentni INT 36
[0198]
[0199] Referentni INT 36 je dobijen prema šemi 2 prateći postupak analogan koraku 1 primera 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-hidroksietilamin referentnim INT 35.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>315.1, rt = 0.91 min.
(2) (S)-2-(3-(5-((1-akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0200] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan referentnom primeru 24, zamenjujući referentni INT 24 referentnim INT 36 u koraku 3.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>544.4, rt = 0.94 min.
Referentni primer 36
(R)-N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0201]
2
[0202] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan referentnom primeru 33, zamenjujući (S)-N-Boc-azetidin-2-karboksilnu kiselinu (R)-N-Boc-azetidin-2-karboksilnom kiselinom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.3, rt = 0.99 min.
Referentni primer 37
(R)-N-(3-(5-((1-akriloilpiperidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0203]
2
[0204] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 2 prateći postupak analogan primeru 6, zamenjujući N-Boc-N-metil-hidroksietilamin (R)-N-Boc-3-(hidroksimetil)piperidinom u koraku 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>548.5, rt = 1.02 min.
[0205] Alternativno, primeri i referentni primeri se mogu dobiti reakcionom sekvencom koja uključuje deprotekciju, npr. Luisovom kiselinom, 4,6-dihlor-5-metoksipirimidina 8, dajući 4,6-dihlor-5-hidroksioksipirimidin 9, praćenu Micunobuovom reakcijom pirimidinola sa alkoholnim jedinjenjem 2' koristeći odgovarajući azodikarboksilat, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfin, dajući intermedijer 10, praćenu nukleofilnom aromatičnom supstitucijom npr. amonijakom u vodi, dajući aminopirimidinski intermedijer 3. Nakon toga je intermedijer 3 konvertovan u finalno jedinjenje iz pronalaska, tj. jedinjenje 7, ranije opisanom reakcionom sekvencom sa šeme 1 i/ili šeme 2, tj. Suzukijevo kuplovanje sa estrom boronske kiseline koristeći odgovarajući katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihlorid, deprotekcija koristeći odgovarajuću kiselinu, kao što je TFA ili HCl, praćena nastajanjem amida npr. od amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom i korišćenje odgovarajućeg reagensa za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili sa hloridom kiseline, koristeći odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, kao što je prikazano na šemi 3 ispod:
Šema 3:
R12
7
Referentni primer 38
N-(3-(5-(((2R,3S)-1-akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0206]
(1) 4,6-dihlorpirimidin-5-ol, referentni INT 37
[0207]
N Cl
[0208] U rastvor 4,6-dihlor-5-metoksipirimidina (5,00 g, 27,93 mmol) u DCE (80 ml) na 0 °C dodat je aluminijum hlorid (5,48 g, 41,10 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je snažno mešana na 50 °C tokom 6 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, i polako je dodat rastvor HCl (1 M, 40 ml), a zatim MeOH (10 ml). Smeša je snažno mešana na RT tokom 10 min, pa je razblažena vodom i ekstrahovana smešom DCM/MeOH (10:1, 2 x 100 ml) i EtOAc (1 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi referentni INT 37 kao bež čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M-H]<->163.0, rt = 0.45 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
(2) (2S,3S) 2-metil N-Boc-3-hidroksipirolidin-2-karboksilat, referentni INT 38
[0209]
[0210] U rastvor (2S,3S)-N-Boc-3-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (4,10 g, 17,73 mmol) u DMF-u (100 ml) na 0 °C dodat je kalijum karbonat (4,00 g, 28,94 mmol), a zatim jodmetan (1,3 ml, 20,79 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na RT i mešana na RT tokom 4 h, zatim na 90 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja na RT, dodat je jodmetan (0,70 ml, 11,19 mmol), i reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Smeša je razblažena zasićenim rastvorom soli i ekstrahovana pomoću EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–50%), dajući referentni INT 38 kao bezbojno ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>246.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.42 (s, br, 1H), 4.29 i 4.18 (s, ukupno 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46 i 1.41 (s, ukupno 9H).
(3) (2S,3S) 2-metil N-Boc-3-metoksipirolidin-2-karboksilat, referentni INT 39
[0211]
[0212] U rastvor referentnog INT 38 (2,53 g, 10,33 mmol) u DMF-u (25,0 ml) dodat je jodmetan (3,2 ml, 51,60 mmol), a zatim srebro(I) oksid (7,18 g, 31,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom vikenda. Smeša je razblažena dodatkom EtOAc i filtrirana preko sloja celita. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom soli, 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovi referentni INT 39 kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.41 i 4.26 (s, ukupno 1H), 3.94-3.87 (m, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46 i 1.41 (s, ukupno 9H).
(4) (2R,3S)-N--Boc-2-hidroksimetil-3-metoksipirolidin, referentni INT 40
[0213]
[0214] U rastvor referentnog INT 39 (2,28 g, 8,81 mmol) u THF-u (25 ml) dodat je litijum hlorid (1,12 g, 26,40 mmol), a zatim natrijum borohidrid (1,00 g, 26,40 mmol). Dodat je EtOH (50 ml), i reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Smeša je ohlađena na 0 °C, i polako je dodata voda. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Vodeni sloj je razblažen zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Spojeni ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 15–100%), dajući INT 40 kao bezbojnu tečnost.
MS (ESI): [M+H]<+>232.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.03-3.92 i 3.89-3.77 (m, br, ukupno 2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (preklapanje m, 2H i s, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
(5) (2R,3S)-terc-butil 2-(((4,6-dihlorpirimidin-5-il)oksi)metil)-3-metoksipirolidin-1-karboksilat, referentni INT 41
[0216] U rastvor referentnog INT 37 (105 mg, 0,64 mmol) i referentnog INT 40 (221 mg, 0,96 mmol) u THF-u (12 ml) dodat je trifenilfosfin (250 mg, 0,96 mmol), a zatim u kapima DIAD (0,186 ml, 0,96 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–40%), dajući referentni INT 41 kao bezbojni ostatak.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]<+>322.1, rt = 1.17 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.57 i 8.54 (s, ukupno 1H), 4.35-3.91 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(6) (2R,3S)-terc-butil 2-(((4-amino-6-hlorpirimidin-5-il)oksi)metil)-3-metoksipirolidin-1-karboksilat, referentni INT 42
[0217]
[0218] U rastvor referentnog INT 41 (173 mg, 0,46 mmol) u 2-propanolu (5,0 ml) dodat je 33% vodeni rastvor amonijum hidroksida (2,7 ml, 22,63 mmol). Reakciona smeša je mešana u zatopljenoj epruveti na 80 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0– 50%), dajući referentni INT 42 kao bezbojno ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>359.2, rt = 0.92 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.08 (s, 1H), 6.22 i 5.78 (s, br, ukupno 2H), 4.25-3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, uključujući s, 3H, at δ 3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(7) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 43
[0219]
[0220] Referentni INT 43 je dobijen prema šemi 3 prateći postupak analogan koraku 2 primera 6, zamenjujući INT 8 referentnim INT 42.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>610.5, rt = 1.21 min.
(8) N-(3-(6-amino-5-(((2R,3S)-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 44
[0221]
2
[0222] Referentni INT 44 dobijen je prema šemi 3 prateći postupak analogan koraku 3 primera 6, zamenjujući INT 9 referentnim INT 43, i prečišćavanjem sirove supstance fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/(MeOH sa 2% vodenog rastvora amonijum hidroksida), 5–65%), dajući referentni INT 44 kao slobodni amin.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>510.3, rt = 0.77 min.
(9) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0223] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema šemi 3 prateći postupak analogan koraku 4 primera 6, zamenjujući INT 10 referentnim INT 44.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.3, rt = 0.98 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.60 i 8.55 (s, ukupno 1H), 8.42 i 8.36 (s, ukupno 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16 i 3.70-3.42 i 3.33-3.28 (m, ukupno 6H), 3.26 i 3.20 (s, ukupno 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
[0224] Alternativno, referentni primeri se mogu dobiti reakcionom sekvencom koja obuhvata alkilovanje 4,6-dihlor-5-hidroksi-pirimidina 9 benzil bromidom koristeći odgovarajuću bazu, kao što je kalijum karbonat, zatim nukleofilnu aromatičnu supstituciju sa amonijum hidroksidom, dajući aminopirimidin 12, Suzukijevo kuplovanje sa estrom boronske kiseline 4 koristeći odgovarajući katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid, dajući benzilovani intermedijer 13. Cepanje benzil grupe, npr. hidrogenovanjem, praćeno Micunobuovom reakcijom pirimidinola sa alkoholom formule 2' koristeći odgovarajući azodikarboksilat, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfin, deprotekcija koristeći odgovarajuću kiselinu, kao što je TFA ili HCl, praćena formiranjem amida amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom koristeći odgovarajući reagens za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, ili sa hloridom kiseline koristeći odgovarajuću bazu, kao što je DIPEA, dajući finalno jedinjenje iz pronalaska, tj. jedinjenje formule 7, kao što je prikazano na referentnoj šemi 4 ispod:
Referentna šema 4:
13
14 NH2
Micunobuova
reakcija
2
5
Referentni primer 39
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0225]
(1) 5-(benziloksi)-4,6-dihlorpirimidin, referentni INT 45
[0226]
N Cl
[0227] U rastvor referentnog INT 37 (sadržaj 90%, 6,50 g, 35,50 mmol) u DMF-u (120 ml) dodat je benzil bromid (8,42 ml, 70,90 mmol), a zatim kalijum karbonat (14,70 g, 106,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je raspodeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–10%), dajući referentni INT 45 kao bezbojno ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>255.1, rt = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 (s, 2H).
(2) 5-(benziloksi)-6-hlorpirimidin-4-amin, referentni INT 46
[0228]
[0229] U rastvor referentnog INT 45 (8,24 g, 32,30 mmol) u 2-propanolu (100 ml) dodat je 26% vodeni rastvor amonijum hidroksida (93 ml, 614 mmol) u autoklavu. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je raspodeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući sirovi referentni INT 46 kao belu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>236.1, rt = 0.84 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
(3) N-(3-(6-amino-5-(benziloksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 47
[0230]
2
[0231] U rastvor referentnog INT 46 (sadržaj 90%, 500 mg, 1,91 mmol) u DME-u (7,0 ml) i vodi (1,0 ml) dodat je INT 5 (947 mg, 2,29 mmol), a zatim vodeni rastvor natrijum karbonata (2 M, 2,86 ml, 5,73 mmol). Smeša je degasirana argonom tokom 10 min, zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (67,0 mg, 0,095 mmol), i reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 15 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 47 kao žutu čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>487.4, rt = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-amino-5-hidroksipirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 48
[0232]
2
[0233] U rastvor referentnog INT 47 (1,16 g, 2,38 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je Pd-C (116 mg). Reakciona smeša je hidrogenovana na RT i pod normalnim pritiskom tokom 48 h. Smeša je razblažena dodatkom MeOH (10 ml) i filtrirana preko sloja celita. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je suspendovan u DCM-u (20 ml), i dodata je TFA (0,918 ml, 11,92 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 30 min, pa je sipana u smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući referentni INT 48 kao bež čvrstu supstancu.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>397.2, rt = 0.80 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1.94 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
(5) (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-((metilsulfonil)oksi)pirolidin-2-karboksilat, referentni INT 49
[0234]
[0235] U rastvor (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (11,50 g, 46,88 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je DIPEA (9,70 ml, 55,54 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (4,30 ml, 55,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Dodato je još reagensa DIPEA (1,50 ml, 8,59 mmol) i metansulfonil hlorida (0,60 ml, 7,70 mmol), i reakciona smeša je mešana na RT još sat vremena. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent DCM/EtOAc, 5–15%), nakon čega je prečišćavanje fleš hromatografijom ponovljeno (silicijum dioksid, gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 49 kao žuto ulje.
MS (ESI): [M+H]<+>324.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 5.24 (m, br, 1H), 4.55-4.48 i 4.44-4.37 (m, ukupno 1H), 3.84-3.70 (preklapanje s i m, ukupno 5H), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48 i 1.43 (s, ukupno 9 H).
(6) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-((metilsulfonil)oksi)pirolidin, referentni INT 50
[0236]
[0237] U rastvor referentnog INT 49 (12,52 g, 38,72 mmol) u THF-u (100 ml) na 0 °C u kapima je dodat rastvor litijum borohidrida (2 M u THF-u, 67,6 ml, 135,00 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje na RT. Smeša je ohlađena na 0 °C, i polako je dodata voda. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc, organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Vodeni sloj je razblažen zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ponovo ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dva ostatka su spojena i prečišćena fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 25–100%; zatim gradijent EtOAc/MeOH, 0–10%), dajući referentni INT 50 kao bezbojnu smolu.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>240.1.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29 i 4.07-3.87 (m, ukupno 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25 i 2.11-2.02 (m, ukupno 2H), 1.40 i 1.38 (s, ukupno 9H).
(7) (2S,4S)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oksimetil)-4-((metilsulfonil)oksi)-pirolidin, referentni INT 51
[0238]
[0239] U rastvor referentnog INT 50 (11,00 g, 37,24 mmol) u DCM-u (100 ml) dodat je imidazol (4,30 g, 63,16 mmol), a zatim terc-butilhlordifenilsilan (11,0 ml, 42,82 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Suspenzija je filtrirana preko tankog sloja celita. Filtrat je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–50%), dajući referentni INT 51 kao bezbojno ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]<+>534.3, rt = 1.50 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07 i 4.05-3.97 (m, ukupno 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61 i 2.40-2.30 (m, ukupno 2H), 1.43 i 1.33 (s, ukupno 9H), 1.06 (s, 9H).
(8) (2S,4R)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oksimetil)-4-(cijano)pirolidin, referentni INT 52
[0240]
[0241] U rastvor referentnog INT 51 (5,06 g, 9,48 mmol) u DMF-u (75 ml) dodat je natrijum cijanid (1,39 g, 28,40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 h. Smeša je raspodeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–25%), dajući referentni INT 52 kao bezbojnu smolu.
<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.05 i 4.02-3.91 i 3.78-3.57 (m, ukupno 5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H), 1.48 i 1.34 (s, ukupno 9H), 1.05 (s, 9H).
(9) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-(cijano)pirolidin, referentni INT 53
[0242]
[0243] U rastvor referentnog INT 52 (2,95 g, 6,35 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je TBAF (1,0 M u THF-u, 7,5 ml, 7,50 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2,5 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prebačen u EtOAc. Organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0–100%), dajući referentni INT 53 kao bezbojni ostatak.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>171.1.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26 i 2.23-2.10 (m, ukupno 2H), 1.47 (s, 9H).
(10) (2S,4R)-terc-butil 2-(((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorbenzamido)-5-fluor-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)metil)-4-cijanopirolidin-1-karboksilat, referentni INT 54
[0244]
[0245] U rastvor referentnog INT 48 (240 mg, 0,61 mmol) i referentnog INT 53 (274 mg, 1,21 mmol) u THF-u (15 ml) dodat je SMOPEX-301 (1 mmol/g, 1,51 g, 1,51 mmol). Smeša je ohlađena na 60 °C, i u kapima je dodat DIAD na toj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je filtrirana preko sloja celita, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent TBME/EtOAc, 0– 100%), dajući referentni INT 54 kao bezbojno ulje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>605.3, rt = 1.14 min.
(11) N-(3-(6-amino-5-(((2S,4R)-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid, referentni INT 55
[0246]
[0247] U rastvor referentnog INT 54 (sadržaj 83%, 313 mg, 0,43 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (1,0 ml, 12,98 mmol), a zatim jedna kap vode. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent DCM/(MeOH sa 2% vodenog rastvora amonijum hidroksida), 0– 40%), dajući referentni INT 55 kao bezbojni ostatak.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>505.3, rt = 0.75 min.
(12) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0248]
[0249] U rastvor referentnog INT 55 (102 mg, 0,20 mmol) i DIPEA (0,200 ml, 1,15 mmol) u DCM-u (4,0 ml) na 0 °C polako je u kapima dodat akriloil hlorid (0,020 ml, 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid; gradijent EtOAc/MeOH, 0–20%), a zatim putem SFC dajući referentni primer 39 kao belu čvrstu supstancu nakon liofilizacije.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>559.4, rt = 0.96 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39 i 6.32-6.21 (m, ukupno 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22 i 4.18-4.12 (m, ukupno 1H), 3.73-3.62 i 3.53-3.45 (m, ukupno 3H), 3.35-3.25 i 3.17-3.08 (m, ukupno 2H), 2.26-1.95 (preklapanje m i s, ukupno 6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
Referentni primer 40
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid
[0250]
[0251] Naslovno jedinjenje je dobijeno prema referentnoj šemi 4 prateći postupak analogan referentnom primeru 39, zamenjujući (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (2S,4R)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilatom u koraku 5.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>559.4, rt = 0.94 min.
Biološki deo
Inhibicija enzimske aktivnosti Btk
[0252] Inhibitorna aktivnost predmetnih jedinjenja, kao što je definisano u primerima i referentnim primerima, u odnosu na Btk procenjena je biohemijskim enzimskim testom. Test ploče sa 384 bunarčića pripremljene su serijskim razblaženjima u 8 tačaka za ispitivana jedinjenja na radnoj stanici Thermo CatX opremljenoj sistemom Innovadyne Nanodrop Express. Test ploče su pripremljene dodatkom 50 nl po bunarčiću rastvora u 90% DMSO. Reakcije kinaze su započete postepenim dodavanjem 4,5 µl po bunarčiću rastvora peptid/ATP (4 µM FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2, 164 µM ATP) u puferu za kinazu (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,02% Tween20, 0,02% BSA, 0,6% DMSO, 10 mM beta-glicerofosfat i 10 µM natrijum ortovanadat, 18 mM MgCl2, 1 mM MnCl2) i 4,5 µl po bunarčiću rastvora enzima (6,4 nM humani rekombinantni BTK kompletne dužine) u puferu za kinazu. Reakcije kinaze su inkubirane na 30 °C tokom 60 minuta i zatim prekinute dodatkom 16 µl po bunarčiću zaustavnog rastvora (100 mM HEPES pH 7,5, 5% DMSO, 0,1% reagens za oblaganje Caliper, 10 mM EDTA i 0,015% Brij35). Reakcije kinaze su analizirane na radnoj stanici Caliper LC3000 putem razdvajanja fosforilovanih i nefosforilovanih peptida, i aktivnosti kinaze su izračunate iz količine novonastalog fosfopeptida. Podaci o inhibiciji su izračunati poređenjem sa kontrolnim reakcijama bez enzima (inhibicija 100%) i bez inhibitora (inhibicija 0%). Koncentracija inhibitora potrebna za 50% inhibiciju (IC50) izračunata je iz inhibicije koja je odgovor na koncentraciju inhibitora.
Inhibicija aktivnosti Btk u krvi
[0253] Alternativno, inhibitorna aktivnost predmetnih jedinjenja, kao što je definisano u primerima i referentnim primerima, u krvi procenjena je sledećim in vitro enzimskim testom aktivacije B ćelijama. Prikupljena je puna krv iz trbušne aorte anesteziranih odraslih mužjaka Luisovih pacova, i izvršena je antikoagulacija sa 100 j/ml heparin natrijuma. Krv je zatim razblažena do 50% pomoću DMEM sa velikim sadržajem glukoze (Amimed) uz dodatak 100 j/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 2 mM L-glutamina, 50 mg/ml dekstrana 40 i 5% FCS (Fetaclone I, Gibco). Zatim je 190 µl prethodno razblažene krvi pomešano u mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića sa okruglim dnom (Nunc) sa 10 µl serijskih razblaženja ispitivanih jedinjenja u DMSO-u. Kulture su inkubirane na 37 °C, 5% CO2 tokom 1 sata, zatim je dodato 30 µl IL-4 pacova (Beckton-Dickinson, finalna koncentracija 5 ng/ml) i kozjeg antipacovskog IgM (Serotec, finalna koncentracija 15 ug/ml), i kulture su inkubirane tokom 24 sata. Aktivacija B ćelija je merena protočnom citometrijom nakon bojenja za podskup B ćelija pomoću PE-Cy5-obeleženog antipacovskog CD45RA (Beckton-Dickinson) i za aktivacioni marker CD86 (PE-obeleženi antipacovski CD86 (Beckton-Dickinson). Svi postupci bojenja si izvedeni na RT tokom 30 min u mraku u mikrotitarskim pločama sa 96 dubokih bunarčića sa V dnom (Corning) sa BD rastvorom za lizu (Beckton-Dickinson). Citometrijski podaci su dobijeni na protočnom citometru FACScalibur (BD Biosciences), i potpopulacija limfocita je gejtovana prema veličini i granulaciji, i dalje je analizirana za ekspresiju CD45RA i aktivacione markere. Podaci za inhibiciju aktivacije B ćelija su izračunati iz procenta ćelija pozitivno obojenih za aktivacione markere u populaciji pozitivnoj na CD45RA. Podaci o inhibiciji su izračunati poređenjem sa kontrolnim kulturama bez anti-IgM i IL-4 (inhibicija 100%) i bez inhibitora (inhibicija 0%). Koncentracija inhibitora potrebna za 50% inhibiciju (IC50) izračunata je iz inhibicije koja je odgovor na koncentraciju inhibitora.
Koristi
[0254] Na osnovu bioloških rezultata, jedinjenja iz pronalaska, kao što su ovde definisana, mogu generalno biti korisna u lečenju indikacije odabrane od sledećeg:
autoimunski poremećaji, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), odbacivanje transplantata; bolesti kod kojih je proizvodnja antitela, prezentacija antigena, proizvodnja citokina ili limfoidna organogeneza abnormalna ili nepoželjna; uključujući reumatoidni artritis, sistemski oblik juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), giht, pemphigus vulgaris, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, sistemski eritemski lupus, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, Šegrenov sindrom, autoimunsku hemolitičnu anemiju, vaskulitise povezane sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA), krioglobulinemiju, trombotičnu trombocitopenijsku purpuru, hroničnu autoimunsku urtikariju, alergiju (atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), aterosklerozu, dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, pankreatitis, glomerulonefritis, Gudpasčerov sindrom, Hašimotov tiroiditis, Grejvsovu bolest, odbacivanje transplatata posredovano antitelom (AMR), bolest „kalem protiv domaćina“, hiperakutno, akutno i hronično odbacivanje transplatata posredovano B ćelijama; tromboembolijski poremećaji, infarkt miokarda, angina pektoris, moždani udar, ishemijski poremećaji, plućni embolizam; maligni tumori hematopoetskog porekla, uključujući, između ostalog, multipli mijelom; leukemiju; akutnu mijelogenu leukemiju; hroničnu mijelogenu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hočkinov limfom; limfome; policitemiju vera; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom; i Valdenstromovu bolest.
[0255] U daljem primeru izvođenja, terapija je odabrana od bolesti koja se može lečiti pomoću antagonista Brutonove tirozin kinaze.
[0256] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti koja se leči modulacijom Btk – koji uključuje primenu terapeutski prihvatljive količine jedinjenja iz predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde definisano. U daljem primeru izvođenja, bolest je odabrana sa prethodno pomenutog spiska.
Kombinacije
[0257] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, može se primeniti bilo istovremeno sa jednim ili više terapeutskih agenasa, ili pre ili posle njih. Jedinjenje iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, može se primeniti odvojeno, istim ili različitim načinom primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao drugi agensi.
[0258] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde definisano, može se primeniti kao jedini aktivni sastojak ili u spoju, npr. kao adjuvans, sa drugim lekovima, npr. imunosupresivima ili imunomodulatorima ili drugim antiinflamatornim agensima, npr. za lečenje ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- ili ksenografta, ili inflamatornih ili autoimunskih poremećaja, ili hemioterapeutskim agensima, npr. antiproliferativnim agensom za maligne ćelije. Na primer, jedinjenje iz predmetnog pronalaska, kao što je ovde definisano, može se koristiti u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina, npr. ciklosporinom A ili FK 506; mTOR inhibitorom, npr. rapamicinom, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicinom, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimusom-7 ili biolimusom-9; askomicinom koji ima imunosupresivna svojstva, npr. ABT-281, ASM981, itd.; kortikosteroidima; ciklofosfamidom; azatioprenom; metotreksatom; leflunomidom; mizoribinom; mikofenolnom kiselinom ili solju; mikofenolat mofetilom; 15-deoksispergualinom ili homologim imunosupresivom, njegovim analogom ili derivatom; PKC inhibitorom, npr. kao što je objavljeno u WO 02/38561 ili WO 03/82859, npr. jedinjenje iz primera 56 ili 70; inhibitorom JAK3 kinaze, npr. N-benzil-3,4-dihidroksi-benziliden-cijanoacetamid α-cijano-(3,4-dihidroksi)-]N-benzilcinamamidom (tirfostin AG 490), prodigiozinom 25-C (PNU156804),
[4-(4'-hidroksifenil)-amino-6,7-dimetoksihinazolinom] (WHI-P131), [4-(3'-brom-4'-hidroksilfenil)-amino-6,7-dimetoksihinazolinom] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibrom-4'-hidroksilfenil)-amino-6,7-dimetoksihinazolinom] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-okso-propionitrilom, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, npr. mono-citrata (takođe se zove CP-690,550), ili jedinjenjem objavljenim u WO 04/052359 ili WO 05/066156; modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata kao što je FTY720 (fingolimod), ili jedinjenjima objavljenim u WO 2005/000833; imunosupresivnim monoklonskim antitelima, npr., monoklonskim antitelima na leukocitne receptore, npr., MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ili njihovim ligandima; drugim imunomodulatorskim jedinjenjima, npr. rekombinantnim vezujućim molekulom koji ima najmanje deo ekstracelularnog domena CTLA4 ili njegovim mutantom, npr. najmanje ekstracelularnim delom CTLA4 ili njegovim mutantom spojenim sa sekvencom ne-CTLA4 proteina, npr. CTLA4Ig (npr. naznačeni ATCC 68629) ili njegovim mutantom, npr. LEA29Y; inhibitorima adhezionog molekula, npr. LFA-1 antagonistima, ICAM-1 ili -3 antagonistima, VCAM-4 antagonistima ili VLA-4 antagonistima; ili hemioterapeutskim agensom, npr. paklitakselom, gemcitabinom, cisplatinom, doksorubicinom ili 5-fluorouracilom; ili antiinfektivnim agensom. Dodatni partneri za kombinaciju sa jedinjenjem iz pronalaska, kao što je ovde definisano, mogu biti izabrani od inhibitora PI3K (npr. pan, ili alfa, beta, gama, delta selektivni), TNF inhibitora, IL1beta inhibitora, IL17 inhibitora, i inhibitora IL6 ili IL receptora.
[0259] Termin „kombinovana primena“ ili slično, kako se ovde koristi, nameravano obuhvata primenu odabranih terapeutskih agenasa na jednog pacijenta, i namera je da uključi režime lečenja u kojima se agensi nužno ne primenjuju istim načinom primene ili u isto vreme.
[0260] Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka, i uključuje i promenljive i nepromenljive kombinacije aktivnih sastojaka. Termin „nepromenljiva kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i koagens primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „promenljiva kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i koagens primenjuju na pacijentu kao odvojeni entiteti bilo istovremeno, paralelno ili sekvencijalno bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski efikasne nivoe 2 jedinjenja u telu pacijenta. Kasniji tekst se takođe odnosi na koktel terapiju. npr. davanje 3 ili više aktivnih sastojaka.
[0261] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje proizvod koji obuhvata jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i najmanje jedan drugi terapeutski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u lečenju. U jednom primeru izvođenja, terapija je lečenje bolesti ili stanja posredovanog putem Btk kinaza. Proizvodi obezbeđeni kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutski agens (agense) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutski agens (agense) u odvojenom obliku, npr. u obliku kompleta.
[0262] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutski agens (agense). Opciono, farmaceutska kompozicija može da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, kao što je gore opisano.
[0263] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano. U jednom primeru izvođenja, komplet sadrži sredstvo za odvojeno sadržavanje pomenutih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena bočica, ili podeljeno pakovanje od folije. Primer za takav komplet je blister pakovanje, koje se tipično koristi za pakovanje tableta, kapsula, i slično.
[0264] Komplet iz ovog pronalaska moguće je koristiti za isporuku različitih oblika doziranja, na primer, oralnog i parenteralnog, za isporuku odvojenih supstanci u različitim intervalima doziranja, ili za titraciju odvojenih supstanci jednu protiv druge. Da bi se olakšalo poštovanje propisa, komplet iz pronalaska tipično sadrži uputstvo za primenu.
[0265] U kombinovanim terapijama iz pronalaska, jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutski agens mogu biti proizvedeni i/ili formulisani od strane istog ili različitih proizvođača. Pored toga, jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutik mogu se spojiti u kombinovanoj terapiji: (i) pre davanja kombinovanih proizvoda lekarima (npr. u slučaju kompleta koji sadrži jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugi terapeutski agens); (ii) od strane samih lekara (ili prema uputstvu lekara) neposredno pre primene; (iii) u samim pacijentima, npr. tokom sekvencijalne primene jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde definisano, i drugog terapeutskog agensa.
Prema tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, za primenu u lečenju bolesti ili stanja posredovanog putem Btk kinaza, pri čemu je lek pripremljen za primenu sa drugim terapeutskim agensom. Pronalazak takođe obezbeđuje drugi terapeutski agens za primenu u lečenju bolesti ili stanja posredovanog putem Btk, pri čemu se lek primenjuje sa jedinjenjem iz pronalaska, kao što je ovde definisano.
[0266] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, za primenu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog putem Btk, pri čemu je jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, pripremljeno za primenu sa drugim terapeutskim agensom. Pronalazak takođe obezbeđuje drugi terapeutski agens za primenu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog putem Btk, pri čemu je drugi terapeutski agens pripremljen za primenu sa jedinjenjem iz pronalaska, kao što je ovde definisano. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, za primenu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog putem Btk, pri čemu se jedinjenje iz pronalaska, kao što je ovde definisano, primenjuje sa drugim terapeutskim agensom. Pronalazak takođe obezbeđuje drugi terapeutski agens za primenu u postupku za lečenje bolesti ili stanja posredovanog putem Btk, pri čemu se drugi terapeutski agens primenjuje sa jedinjenjem iz pronalaska, kao što je ovde definisano.

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje koje je N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje koje je N-(3-(5-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje koje je (S)-N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluor-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorbenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
5. Kombinacija koja obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski aktivnih koagenasa.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao lek.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih putem Btk, naznačeno time što je jedna ili više bolesti posredovanih putem Btk odabrana od autoimunskih poremećaja, inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti, bolesti disajnih puteva, odbacivanja transplantata, reumatoidnog artritisa, sistemskog oblika juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), gihta, pemphigus vulgaris, idiopatske trombocitopenijske purpure, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, mijastenije gravis, Šegrenovog sindroma, autoimunske hemolitične anemije, vaskulitisa povezanih sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA), krioglobulinemije, trombotične trombocitopenijske purpure, hronične autoimunske urtikarije, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, alergijskog rinitisa, ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, pankreatitisa, glomerulonefritisa, Gudpasčerovog sindroma, Hašimotovog tiroiditisa, Grejvsove bolesti, odbacivanja transplatata posredovanog antitelom (AMR), bolesti „kalem protiv domaćina“, hiperakutog, akutnog i hroničnog odbacivanja transplantata posredovanog B ćelijama; tromboembolijskih poremećaja, infarkta miokarda, angine pektoris, moždanog udara, ishemijskih poremećaja, plućnog embolizma i malignih tumora hematopoetskog porekla.
8. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je pomenuta bolest ili poremećaj odabran od autoimunskih poremećaja, inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti, astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), odbacivanja transplantata i malignih tumora hematopoetskog porekla ili solidnih tumora.
9. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je pomenuta bolest ili poremećaj posredovan putem Btk odabran od multiplog mijeloma, leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, limfocitne leukemije, mijeloidne leukemije, ne-Hočkinovog limfoma, limfoma, policitemije vera, esencijalne trombocitemije, mijelofibroze sa mijeloidnom metaplazijom i Valdenstromove bolesti.
10. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je pomenuta bolest ili poremećaj odabran od hronične autoimunske urtikarije, atopijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, alergijskog rinitisa, ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, inflamatorne bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, pankreatitisa, glomerulonefritisa, Gudpasčerovog sindroma, Hašimotovog tiroiditisa, i Grejvsove bolesti.
11. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je pomenuta bolest ili poremećaj hronična autoimunska urtikarija.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200550A 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina RS60251B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13195081 2013-11-29
EP17191467.4A EP3299368B1 (en) 2013-11-29 2014-11-28 Novel amino pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60251B1 true RS60251B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=49674216

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230437A RS64275B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina
RS20171206A RS56657B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati amino pirimidina
RS20200550A RS60251B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230437A RS64275B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina
RS20171206A RS56657B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati amino pirimidina

Country Status (42)

Country Link
US (6) US9512084B2 (sr)
EP (5) EP3299368B1 (sr)
JP (2) JP6342495B2 (sr)
KR (2) KR102380539B1 (sr)
CN (2) CN105683181B (sr)
AP (1) AP2016009158A0 (sr)
AR (1) AR098549A1 (sr)
AU (1) AU2014356069B2 (sr)
BR (1) BR112016010397B1 (sr)
CA (1) CA2926908C (sr)
CL (1) CL2016001055A1 (sr)
CR (1) CR20160244A (sr)
CU (1) CU24384B1 (sr)
CY (3) CY1119705T1 (sr)
DK (3) DK3689865T3 (sr)
EA (1) EA031218B1 (sr)
EC (1) ECSP16054826A (sr)
ES (4) ES2655527T3 (sr)
FI (1) FI3689865T3 (sr)
HR (3) HRP20171999T1 (sr)
HU (3) HUE062248T2 (sr)
IL (1) IL244943B (sr)
JO (1) JO3314B1 (sr)
LT (3) LT3689865T (sr)
MA (1) MA39055B1 (sr)
MX (1) MX367911B (sr)
MY (2) MY179059A (sr)
NO (1) NO3074386T3 (sr)
NZ (1) NZ718835A (sr)
PE (1) PE20160869A1 (sr)
PH (1) PH12016500791B1 (sr)
PL (3) PL3689865T3 (sr)
PT (3) PT3299368T (sr)
RS (3) RS64275B1 (sr)
SI (3) SI3299368T1 (sr)
SV (1) SV2016005206A (sr)
TN (1) TN2016000128A1 (sr)
TW (1) TWI652261B (sr)
UA (1) UA117256C2 (sr)
UY (1) UY35858A (sr)
WO (1) WO2015079417A1 (sr)
ZA (1) ZA201602275B (sr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
MX395149B (es) 2014-04-07 2025-03-24 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden un receptor quimérico de antígeno cd19 para el cáncer.
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
MX2017001011A (es) 2014-07-21 2018-05-28 Novartis Ag Tratamiento de cancer de usando un receptor quimerico de antigeno anti-bcma.
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
KR20210149228A (ko) 2014-09-17 2021-12-08 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
CA2963935A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2964367C (en) 2014-10-14 2024-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
WO2016164580A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN119925616A (zh) 2015-04-08 2025-05-06 诺华股份有限公司 Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体（car）表达细胞的联合疗法
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
KR102833068B1 (ko) 2015-12-17 2025-07-14 노파르티스 아게 Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
EP3393504B1 (en) 2015-12-22 2025-09-24 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
KR20180118175A (ko) 2016-03-04 2018-10-30 노파르티스 아게 다중 키메라 항원 수용체 (car) 분자를 발현하는 세포 및 그에 따른 용도
WO2018017708A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
CN110225927B (zh) 2016-10-07 2024-01-12 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的嵌合抗原受体
ES2961666T3 (es) 2016-12-03 2024-03-13 Juno Therapeutics Inc Métodos para determinar la dosificación de células CAR-T
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
JP7447006B2 (ja) 2017-11-01 2024-03-11 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）に特異的なキメラ抗原受容体
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
EP3716980A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells
CN108069911A (zh) * 2017-12-14 2018-05-25 中国药科大学 6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途
JP2021506260A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｃｔ５結合分子およびその使用方法
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
EP3801769A1 (en) 2018-05-25 2021-04-14 Novartis AG Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
JOP20210017A1 (ar) 2018-07-25 2021-01-21 Novartis Ag مثبطات جسيم التهابي nlrp3
IL281025B2 (en) 2018-08-29 2024-12-01 Acerta Pharma Bv Processes for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]-pyrazin-1-yl}n-(pyridin-2-yl)-benzamide
WO2020092848A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3873937A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
EP3880238A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
MX2021006238A (es) 2018-11-30 2021-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos para tratamiento que usan terapia celular adoptiva.
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
WO2020234780A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Methods of treating asthma using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
AU2020278236B2 (en) 2019-05-23 2025-08-07 Novartis Ag Methods of treating Sjögren's Syndrome using a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA3137790A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Crystalline forms of a btk inhibitor
ES3039974T3 (en) 2019-05-23 2025-10-28 Novartis Ag A bruton's tyrosine kinase inhibitor for use in the treatment of chronic spontaneous urticaria
EP4081514A1 (en) * 2019-12-23 2022-11-02 Biogen MA Inc. Btk inhibitors
AU2021251265A1 (en) 2020-04-10 2022-11-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting B-cell maturation antigen
PE20230855A1 (es) 2020-08-14 2023-05-29 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos
WO2022033569A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
US20250281413A1 (en) * 2021-01-26 2025-09-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20240216330A1 (en) 2021-04-02 2024-07-04 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
JP7564347B2 (ja) * 2021-09-03 2024-10-08 ノバルティス アーゲー 多発性硬化症を治療するためのｌｏｕ０６４
EP4448114A1 (en) 2021-12-14 2024-10-23 Novartis AG Methods of treatment using lou064
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
CA3263560A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. GPRC5D AND BCMA SPECIFIC CHIMERICAL ANTIGENIC RECEPTORS
WO2024069507A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Novartis Ag Synthesis methods and intermediates for the production of remibrutinib
KR20250135354A (ko) 2022-12-13 2025-09-12 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Baff-r 및 cd19에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 그의 방법 및 용도
WO2025061148A1 (zh) * 2023-09-22 2025-03-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117024354B (zh) * 2023-10-08 2023-12-08 天津凯莱英制药有限公司 瑞米布替尼的制备方法
US20250243170A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Novartis Ag Remibrutinib drug substance and drug product substantially free of nitrosamine impurity
WO2025210469A2 (en) 2024-04-02 2025-10-09 Novartis Ag Process of preparing remibrutinib substantially free of nitrosamine impurity
WO2026020055A2 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods for assessing exosomes in a cell composition and related uses

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
JP2004533209A (ja) 2000-10-23 2004-11-04 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ブルトンチロシンキナーゼおよびブルトンチロシンキナーゼ媒体のモデュレーターおよびその同定方法および骨粗鬆症および関連疾患状態の治療および予防におけるその使用
SG159378A1 (en) 2000-11-07 2010-03-30 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
EP2322200A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
KR20050084224A (ko) 2002-12-09 2005-08-26 더 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 야누스 티로신 키나제 3을 선택적으로 저해하는 방법
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
BRPI0410439A (pt) 2003-05-19 2006-06-06 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
BRPI0506817A (pt) 2004-01-12 2007-05-29 Cytopia Res Pty Ltd inibidores seletivos de quinase
US7947835B2 (en) 2005-03-10 2011-05-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
EP2526934B1 (en) 2006-09-22 2015-12-09 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2546651A1 (en) 2007-03-14 2013-01-16 Bionsil S.r.l. Modulator compounds of the drug resistance in epithelial tumour cells
ES2554615T3 (es) 2008-05-06 2015-12-22 Gilead Connecticut, Inc. Amidas sustituidas, método de preparación y utilización como inhibidores de Btk
RU2507202C2 (ru) 2008-07-02 2014-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
US20100261776A1 (en) 2008-11-07 2010-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2513915T3 (es) 2009-04-24 2014-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
WO2011104340A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8703767B2 (en) 2011-04-01 2014-04-22 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
JP6068451B2 (ja) 2011-05-17 2017-01-25 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤
JP2014517016A (ja) 2011-06-10 2014-07-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
MX2014000338A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Derivados de pirrolo-pirimidina novedoso.
EP3778896A1 (en) 2011-08-09 2021-02-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inhibiting the growth and/or proliferation of myc-driven tumor cells
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) INHIBITORS
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
BR112014013582A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Hoffmann La Roche inibidores de quinase de tirosina de bruton
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2014025976A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
US9828376B2 (en) 2012-10-04 2017-11-28 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20171999T1 (hr) 2018-02-09
HK1223368A1 (en) 2017-07-28
US20230312483A1 (en) 2023-10-05
US20180251432A1 (en) 2018-09-06
CA2926908A1 (en) 2015-06-04
US20150152068A1 (en) 2015-06-04
AU2014356069B2 (en) 2017-06-15
PT3299368T (pt) 2020-05-28
EP3689865B1 (en) 2023-03-29
AU2014356069A1 (en) 2016-05-05
PH12016500791A1 (en) 2016-06-13
DK3074386T3 (en) 2018-01-22
CU20160078A7 (es) 2016-09-30
BR112016010397A8 (pt) 2020-04-22
US9512084B2 (en) 2016-12-06
LT3689865T (lt) 2023-07-10
EP4606377A3 (en) 2025-11-26
PL3299368T3 (pl) 2020-08-10
CL2016001055A1 (es) 2016-10-28
TWI652261B (zh) 2019-03-01
ECSP16054826A (es) 2017-10-31
KR102421388B1 (ko) 2022-07-18
HRP20200775T1 (hr) 2020-07-24
NZ718835A (en) 2021-12-24
UA117256C2 (uk) 2018-07-10
SI3689865T1 (sl) 2023-07-31
TN2016000128A1 (en) 2017-10-06
MA39055A1 (fr) 2018-02-28
HRP20230585T1 (hr) 2023-09-01
WO2015079417A1 (en) 2015-06-04
CU24384B1 (es) 2019-03-04
DK3299368T3 (da) 2020-05-25
SI3074386T1 (en) 2018-02-28
US10457647B2 (en) 2019-10-29
SI3299368T1 (sl) 2020-07-31
ZA201602275B (en) 2017-08-30
ES2947770T3 (es) 2023-08-18
CN105683181B (zh) 2019-04-23
PE20160869A1 (es) 2016-09-08
KR20160088877A (ko) 2016-07-26
JP2016538313A (ja) 2016-12-08
JP6342495B2 (ja) 2018-06-13
CN110172056A (zh) 2019-08-27
AP2016009158A0 (en) 2016-04-30
EP3074386B1 (en) 2017-10-11
JP6667573B2 (ja) 2020-03-18
US20220041561A1 (en) 2022-02-10
CY1122924T1 (el) 2021-10-29
MX367911B (es) 2019-09-11
EP3074386A1 (en) 2016-10-05
PT3074386T (pt) 2017-11-15
EA031218B1 (ru) 2018-12-28
RS64275B1 (sr) 2023-07-31
US11180460B2 (en) 2021-11-23
IL244943A0 (en) 2016-05-31
UY35858A (es) 2015-06-30
ES3040769T3 (en) 2025-11-04
ES2791525T3 (es) 2020-11-04
EP4219478B1 (en) 2025-06-11
LT3074386T (lt) 2017-12-27
JP2018141005A (ja) 2018-09-13
NO3074386T3 (sr) 2018-03-10
AR098549A1 (es) 2016-06-01
PL3074386T3 (pl) 2018-03-30
MX2016006908A (es) 2016-08-17
HUE037588T2 (hu) 2018-09-28
US11673868B2 (en) 2023-06-13
PT3689865T (pt) 2023-06-16
SV2016005206A (es) 2016-11-21
KR102380539B1 (ko) 2022-03-29
PL3689865T3 (pl) 2023-07-31
IL244943B (en) 2020-04-30
EP4219478A1 (en) 2023-08-02
CY1119705T1 (el) 2018-06-27
PH12016500791B1 (en) 2016-06-13
EP3689865A1 (en) 2020-08-05
JO3314B1 (ar) 2019-03-13
HK1252317A1 (en) 2019-05-24
MY191381A (en) 2022-06-22
EP3299368A1 (en) 2018-03-28
CA2926908C (en) 2021-10-26
FI3689865T3 (fi) 2023-06-12
LT3299368T (lt) 2020-05-25
HUE049794T2 (hu) 2020-10-28
EP4606377A2 (en) 2025-08-27
RS56657B1 (sr) 2018-03-30
US20200010426A1 (en) 2020-01-09
CN105683181A (zh) 2016-06-15
CY1126056T1 (el) 2023-11-15
EP3299368B1 (en) 2020-02-26
DK3689865T3 (en) 2023-06-19
ES2655527T3 (es) 2018-02-20
TW201609666A (zh) 2016-03-16
MY179059A (en) 2020-10-26
MA39055B1 (fr) 2018-10-31
BR112016010397B1 (pt) 2023-04-11
CR20160244A (es) 2016-07-29
HUE062248T2 (hu) 2023-10-28
KR20220044370A (ko) 2022-04-07
EA201691125A1 (ru) 2016-09-30
US20160235746A1 (en) 2016-08-18
CN110172056B (zh) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11673868B2 (en) Amino pyrimidine derivatives
CA3003820A1 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
HK40127042A (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40089302B (en) Method of preparing amino pyrimidine derivatives
HK1252317B (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40024076B (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40024076A (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK1223368B (en) Novel amino pyrimidine derivatives