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TWI694995B - Btk抑制劑化合物 - Google Patents

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TWI694995B
TWI694995B TW107137682A TW107137682A TWI694995B TW I694995 B TWI694995 B TW I694995B TW 107137682 A TW107137682 A TW 107137682A TW 107137682 A TW107137682 A TW 107137682A TW I694995 B TWI694995 B TW I694995B
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肯尼士 詹姆士 二世 亨利
艾伯特 基勒維奇
史蒂芬 李 庫利許
凱瑟琳 瑪莉 帕翠吉
史帝芬 詹姆士 昆比
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明提供BTK抑制劑化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥組合物及使用此等化合物、鹽或組合物治療諸如類風濕性關節炎之自體免疫性疾病之方法。

Description

BTK抑制劑化合物
本發明提供一種化合物，其係酪胺酸激酶抑制劑，尤其布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；「BTK」)抑制劑，且適用於治療自體免疫性或發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎(「RA」)、多發性硬化症(「MS」)及/或全身性紅斑性狼瘡症(「SLE」)。亦提供製備此等抑制劑、包含此等抑制劑之醫藥組合物之方法，及使用此等化合物及組合物之方法。
儘管對RA之治療已有了進展，但對提供此及其他自體免疫性或發炎性病狀之安全且有效的治療之改良療法之需求仍明顯未滿足。當前治療採用非類固醇消炎藥、糖皮質激素及改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)，諸如甲胺喋呤、Janus激酶抑制劑、腫瘤壞死因子抑制劑、協同刺激修飾劑、介白素-6抑制劑及B細胞耗竭藥物。然而，已報導此等藥劑具有各種副作用，且用生物藥劑治療需要一些患者希望可以避免之注射。此外，當前用於處理RA之範例需要長期施與侵襲性免疫抑制，由此使得低於50%之患者持續緩解(參見F.H. Prince等人,Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice , Arthritis Res. Ther. 14 (2) (2012) R68，Targeted Treatments for Rheumatoid Arthritis 2 , Burmesterm G.R.及Pope, J.E., Lancet (2017), 389:2238-2248)。
BTK係非受體酪胺酸激酶之TEC家族之一員。其對於維持B細胞譜系之B細胞受體(B cell receptor，BCR)介導之信號傳導及反應至關重要。經由BCR之信號傳導控制一系列效應子反應，包括成熟產抗體細胞之活化、增殖及分化。咸信BTK抑制劑適用於抑制自體抗體產生，由此治療自體抗體介導之疾病。BTK亦表現於諸如單核細胞、巨噬細胞及肥大細胞之其他造血細胞中，在其中其調節某些免疫反應，諸如經由Fc-受體刺激之TNF產生。因此，TNF介導之炎症可藉由小分子BTK抑制劑調節。小分子BTK抑制劑之臨床前研究已展示在膠原蛋白誘發之關節炎及狼瘡模型中之功效(參見例如Bruton ' s tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis , Whang J. A.及Chang B.Y., Drug Discovery Today (2014), 第19卷, 第8期, 1200-1224)。具有小分子抑制劑之標靶BTK對於RA可提供優於生物學療法之優勢，諸如調節B細胞反應，及/或活化，同時較佳維持所需免疫能力(immunnocompetence)(參見例如Targeting B cells in treatment of autoimmunity , Franks, S. E.等人, Current Opinion in Immunology (2016), 43:39-45)。
因此，對可提供安全、有效且便利地治療發炎性及/或自身免疫性疾病之組合概況而無先前藥劑所具有之缺點的改良藥劑之需求仍未滿足。美國申請公開案US 2014/0162983揭示用於產生具有BTK抑制活性之嘧啶及吡啶化合物之某些組合物及方法，且敍述該等化合物適用於治療許多疾病中，包括癌症、狼瘡、過敏性病症、休格連氏病(Sjogren's disease)及類風濕性關節炎。
本發明提供適用於治療諸如RA、MS及/或SLE之自體免疫性疾病中之替代化合物。另外，提供之化合物解決了在改良的功效及副作用及/或耐受性概況下治療BTK介導之病狀之需求。本發明化合物係BTK抑制劑，且表明相對於其他TEC酪胺酸激酶具有有利選擇性之有效BTK抑制作用。因此，咸信本發明化合物適用於治療BTK信號傳導發揮作用之病狀，諸如RA、MS及/或SLE。
本發明提供一種下式化合物：
Figure 02_image003
式I 其中： D係-CR2 -或N， Q係O或NH， X係-CH-或N， R1 係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCHF2 、-OCH3 、-OCF3 或-C≡CH， R2 係-H、-F或-OCF3 ， R3 係-H、-Cl或-F， R4 係
Figure 02_image005
Figure 02_image007
， R5 係-H或-F， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如上文所定義之式I化合物，其中D係-CR2 -，R1 係-Cl，R3 係-H，且R5 係-H。
本發明提供一種式Ia化合物：
Figure 02_image009
式Ia 其中： D係-CR2 -或N， Q係O或NH， R1 係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCHF2 、-OCH3 、-OCF3 或-C≡CH， R2 係-H、-F或-OCF3 ， R3 係-H、-Cl或-F， R4 係
Figure 02_image011
Figure 02_image013
， R5 係-H或-F， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如上文所定義之式Ia化合物，其中D係-CR2 -，R1 係-Cl，R3 係-H，且R5 係-H。
本發明提供一種式Ib化合物：
Figure 02_image015
式Ib 其中： D係-CR2 -或N， Q係O或NH， R1 係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3 、-CF3 、-OCHF2 、-OCH3 、-OCF3 或-C≡CH， R2 係-H、-F或-OCF3 ， R3 係-H、-Cl或-F， R4 係
Figure 02_image017
Figure 02_image019
， R5 係-H或-F， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如上文所定義之式Ib化合物，其中D係-CR2 -，R1 係-Cl，R3 係-H，且R5 係-H。
以下特定實施例係式I、Ia及/或Ib之化合物及/或鹽。
本發明提供一種化合物，其係1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其係1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其係1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其係1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其係1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種選自由以下組成之群的化合物： 1-[3-[[5-[2-(3-氯-2-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 3-[5-[5-[(1-丙-2-烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氧基苯甲腈； 1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； (S)-1-(3-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[5-[2-(2-吡啶基胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； (E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，異構體1； 1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮； (E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮； (E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮； 及 1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-2-甲基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。此外，本發明提供式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療多發性硬化症。此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療休格連氏症候群(Sjögren's Syndrome)。此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療天疱瘡。
此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療多發性硬化症。此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療休格連氏症候群。此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療天疱瘡。
此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療多發性硬化症。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療休格連氏症候群。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療天疱瘡。
此外，本發明提供1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。此外，本發明提供1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療多發性硬化症。此外，本發明提供1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。此外，本發明提供1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療休格連氏症候群。此外，本發明提供1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療天疱瘡。
此外，本發明提供1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。此外，本發明提供1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療多發性硬化症。此外，本發明提供1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。此外，本發明提供1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療休格連氏症候群。此外，本發明提供1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療天疱瘡。
本發明進一步提供式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥鹽之用途，其係用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。本發明進一步提供式I、Ia及/或Ib化合物或其醫藥鹽之用途，其係用於製造用於治療多發性硬化症之藥劑。本發明進一步提供式I、Ia及/或Ib化合物或其醫藥鹽之用途，其係用於製造用於治療全身性紅斑性狼瘡症之藥劑。本發明進一步提供式I、Ia及/或Ib化合物或其醫藥鹽之用途，其係用於製造用於治療休格連氏症候群之藥劑。本發明進一步提供式I、Ia及/或Ib化合物或其醫藥鹽之用途，其係用於製造用於治療天疱瘡之藥劑。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其係用於治療類風濕性關節炎。本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其係用於治療多發性硬化症。本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其係用於治療全身性紅斑性狼瘡症。本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其係用於治療休格連氏症候群。本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia及/或Ib之化合物或鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其係用於治療天疱瘡。
此外，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明提供一種治療多發性硬化症之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明提供一種治療全身性紅斑性狼瘡症之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明提供一種治療休格連氏症候群之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明提供一種治療天疱瘡之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種治療多發性硬化症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種治療全身性紅斑性狼瘡症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種治療休格連氏症候群之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種治療天疱瘡之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括與式I、Ia及/或Ib之化合物之鹼性部分結合存在之酸加成鹽。此類鹽包括醫藥學上可接受之鹽，例如熟習此項技術者已知之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl及C. G. Wermuth (編), Wiley-VCH, New York, 2002中所列舉之彼等鹽。
除醫藥學上可接受之鹽以外，本發明中涵蓋其他鹽。其可充當化合物之純化中或其他醫藥學上可接受之鹽的製備中之中間物，或適用於鑑別、表徵或純化本發明化合物。
如本文所使用，術語「患者」係指溫血動物，諸如哺乳動物，且包括人類。人類係較佳患者。在某些實施例中，患者之特徵進一步在於罹患將因BTK活性降低而改善之自體免疫性或發炎性疾病。預期因BTK活性降低而改善之自體免疫性或發炎性疾病包括RA、MS、狼瘡，且尤其SLE、MS (包括復發性緩解性多發性硬化症(relapsing remitting Multiple Sclerosis，RRMS)及原發性進行性多發性硬化症(primary progressive Multiple Sclerosis，PPMS))、休格連氏症候群及天疱瘡(包括尋常天疱瘡)。
熟習此項技術者可藉由向目前展示症狀之患者投與有效量之式I、Ia及/或Ib之化合物來治療自體免疫性或發炎性疾病。因此，如本文所使用，術語「治療(treatment/treating)」意指其中可存在減緩、阻斷、遏制、控制或停止現有病症及/或其症狀之進展，但不一定指示所有病症症狀之完全消除的所有方法。治療包括投與本發明化合物以用於治療哺乳動物，尤其人類之將因BTK活性程度降低而改善之自體免疫性或發炎性疾病或病狀，且包括(a)抑制疾病之進展，亦即遏制其發展；及(b)緩解疾病，亦即促使疾病或病症消退或緩解其症狀或併發症。
如本文所使用，術語式I、Ia及/或Ib之化合物之「有效量」係指有效治療病症，諸如本文所述之自體免疫性或發炎性疾病的量。在式I、Ia及/或Ib之化合物之有效量或劑量之確定中，考慮許多因素，包括投與式I、Ia及/或Ib之化合物中之哪一者；是否存在共同投與其他藥劑；哺乳動物之物種；其大小、年齡及一般健康狀況；諸如自體免疫性或發炎性之病症之牽連程度或嚴重程度；個別患者之反應；投與模式；投與之製劑的生物可用性特徵；所選給藥方案；及其他相關情形。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)之規定主張2017年11月6日申請之美國臨時申請案第62/581,967號之優先權，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明化合物可單獨或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合以醫藥組合物之形式投與，其比例及性質藉由溶解度及包括所選化合物之穩定性、所選投與途徑及標準醫藥實踐之化學特性來確定。本發明化合物儘管本身有效，但亦可以其醫藥學上可接受之鹽形式調配且投與。較佳醫藥組合物可調配為用於經口投與之錠劑、膠囊、溶液或用於注射之溶液。錠劑、膠囊或溶液可包括有效治療需要治療之患者之量的本發明化合物。熟習製備調配物之技術者可易於視所選化合物之特定特徵、待治療之病症或病狀、病症或病狀之階段及其他相關情形而選擇適當形式及投與模式(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen,編者, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012)。
某些縮寫定義如下：「AcOH」係指乙酸；「Ac」係指乙醯基；「ACN」係指乙腈；「Bn」係指苯甲基；「BOC」係指第三丁基羰氧基；「BTK」係指布魯頓氏酪胺酸激酶；「n-BuLi 」係指正丁基鋰；「sec- BuLi」係指第二丁基鋰；「Bz」係指苯甲氧羰基；「CIA」係指膠原蛋白誘發之關節炎；「DCM」係指二氯甲烷(dichloromethane/methylene chloride)；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMF」係指N, N-二甲基甲醯胺；「DMA」係指二甲基乙醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「EDTA」係指乙二胺四乙酸酯；「EGFR」係指表皮成長因子受體；「EGTA」係指乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；「Et2 O」係指乙醚或二乙醚；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；「FACS緩衝劑」係指磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、2%小牛血清，1 mM EDTA及0.1%疊氮化鈉，「h」係指一或多個小時；「GST」係指麩胱甘肽S-轉移酶；「HEC」係指羥乙基纖維素；「HEPES」係指4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；「HWB」係指人類全血；「IC50 」係指產生50%之最大抑制反應之藥劑之濃度；「LC-ES/MS」係指液相層析電噴質譜分析；「LDA」係指二異丙胺基鋰；「min」係指一或多個分鐘；「Me」係指甲基；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「MTBE」係指甲基-第三丁基醚；「NMP」係指N-甲基吡咯啶酮或1-甲基吡咯啶酮；「OAc」係指乙醯氧基；「33 P」係指磷-33；「P80」係指聚山梨醇酯-80界面活性劑；「Prep.」係指製備。「PO」係指經口投與；「psi」係指磅/平方吋；「RT」係指室溫；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃。「HATU」係指六氟磷酸N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物；「XPhos Palladacycle Gen 2」係指氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)。異構體1係指在提供之條件下自層析純化溶離得到之第一對映異構體。
流程 1
Figure 02_image021
R4 ' 可選自：
Figure 02_image023
流程1描述3-溴-5-碘吡啶(I)之胺化。如文獻中所詳細記載，可使用多種條件以影響此偶合，一般涉及過渡金屬催化劑及適當配體複合物，諸如存在弱鹼之銅(烏爾曼偶合(Ullmann coupling))或鈀(布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合反應(Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction))。經適當保護之額外胺部分(選自上文所述之R4 ' 中)可存在於參與交叉偶合之胺基質中，其中在後續步驟中可移除保護基(PG)且進行後續官能化。適合的保護基包括(但不限於) BOC、Bz、Bn、Me、三苯甲基或乙醯基。更特定言之，約1當量之含有經額外保護之胺基部分之經適當取代之胺(II)可與約0.75-1當量之3-溴-5-碘吡啶在約0.1-0.25當量之銅(I)來源(例如溴化銅(I))及約0.1-0.25當量之適合配體複合物(例如BINOL或1,1'-二-2-萘酚)存在下在含有約1.25-1.5當量之適合鹼(諸如磷酸鉀或碳酸鈉)的諸如DMF或DMSO之適合極性溶劑中加熱，以獲得經保護之N-芳基化胺產物(III)。
流程 2
Figure 02_image025
流程2描述2-側氧基-及2-胺基嘧啶-5-基
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸及酯(VI)之製備。一般而言，在Sn Ar反應中，如熟習此項技術者所熟知，經適當取代或多取代之苯酚(IV；D=CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q = OH；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)、經取代或多取代之苯胺(IV；胺基吡啶D = CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q = OH；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)、經取代或多取代之2-胺基吡啶(IV；D = N；Q = NH2 ；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)或N-取代之胺基吡啶(IV；D = N；Q = NHCH3 或例如NH-PG，其中PG係如此項技術中所詳細描述適於容易移除之保護基)可在有或無無機或非親核鹼下偶合至5-溴-2-氯嘧啶，以分別得到經適當取代或多取代之2-苯氧基-5-溴嘧啶(V；D=CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q = O；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)、經適當取代或多取代之2-胺基苯基-5-溴嘧啶(V；D = CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q=N；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)或經適當取代或多取代之2-胺基吡啶基-5-溴嘧啶(V，D = N；Q = NH，R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)。更特定言之，約1.0-1.25當量之經適當取代或多取代之苯酚可與約1當量之5-溴-2-氯嘧啶及約2.5或更大當量之適合鹼基(諸如K2 CO3 )一起在例如DMF之適合極性有機溶劑中加熱至大致100℃，以獲得2-(經取代或多取代之)苯氧基-5-溴嘧啶化合物(V；D=CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q = O；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)。更特定言之，約1當量之經取代或多取代之苯胺或2-胺基吡啶及約1當量之5-溴-2-氯嘧啶可在微波條件下在適合溫度下在例如NMP之適合的極性有機溶劑中一起加熱，以分別得到2-(經取代或多取代之)苯胺基-5-溴嘧啶化合物(V；D = CR2 ，其中R2 選自H、F或OCF3 ；Q = NH；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)或2-(經取代或多取代之)胺基吡啶基-5-溴嘧啶化合物(V；D = N；Q = NH，R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H。
此項技術中已充分瞭解芳基溴化物向
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(R6 = H)或
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸酯[R6 = -C(CH3 )2 C(CH3 )2 )-]之轉化。
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸VI (R6 = H)可由式V之化合物在低溫下例如在適合的極性有機溶劑或溶劑混合物(例如THF/甲苯)中使用n-BuLi 、 sec- BuLi或LDA藉由鋰-鹵素交換、用硼酸三烷基酯淬滅產生之芳基鋰物種來製備。後續在適合的酒精性溶劑中之水解可產生
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸。更特定言之，可將約1當量之經適當取代之2-苯氧基-5-溴嘧啶溶解於甲苯:THF之約4:1混合物中，且冷卻至約-70℃。可在-70℃下逐滴添加約1.2-1.6當量硼酸三異丙酯，後續緩慢添加之1.3-1.6當量之n-BuLi 。添加過量MeOH，之後升溫至RT，且添加水調節pH以進行酸化可產生經適當取代之2-苯氧基-嘧啶-5-基
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(VI；D = CR2 ，如上文所述；Q = O；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H；R6 =H)。另外，頻哪醇硼酸酯可經由過渡金屬介導之偶合反應來製備，如此項技術中所詳細描述。更特定言之，約1當量之適當的2-單取代或多取代之苯氧基-或苯胺基-5-溴嘧啶(V；D = CR2 ，如上文所述；Q = O或N；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)或2-單取代或多取代之胺基吡啶基-5-溴嘧啶(V；D = N；Q = NH，R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)分別可在氬氣或氮氣氛圍下在加熱下在約0.1-0.2當量之鈀-配體複合物(例如肆(三苯基膦)鈀(0)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物)及弱鹼(例如KOAc、NaOAc或K2 CO3 )存在下，在例如Et2 O、THF、DMF或1,4-二噁烷之極性有機溶劑中用約1.2當量之雙(頻哪醇根基)二硼處理，以分別得到對應2-單取代或多取代之苯氧基-或苯胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶(VI；D = CR2 ，如上文所述；Q = O或NH；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H；R6 = -C(CH3 )2 C(CH3 )2 -)或對應2-單取代或多取代之胺基吡啶基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶(VI；D = N；Q = NH，R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H)。
流程 3
Figure 02_image027
， 流程3描述式VIII化合物(其中R4 ' 選自上文所列之基團中)之製備，其可經由以下製備：適當3-取代之5-溴吡啶III (其中PG如流程1中所述)及適當2-取代之嘧啶-2-基
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
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酸酯的如此項技術中所詳細描述之過渡金屬介導之交叉偶合，以獲得經胺基保護之中間物VII (其中PG如流程1中所述；D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)，後續脫除保護基且醯化。更特定言之，約1當量之經適當取代之3-取代5-溴吡啶III可與約1-1.2當量之適當的
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸酯(VI，R = H或-C(CH3 )2 (CH3 )2 C-)及約0.05-0.1當量之鈀-配體複合物(例如肆(三苯基膦)鈀(0)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物)在微波照射下在適合的弱鹼(例如KOAc、CsCO3 、CsF或NaHCO3 )及水及適合的極性有機溶劑(例如THF或1,4-二噁烷)之混合物存在下加熱，以獲得式VII化合物(其中PG如流程1中所述且D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)。保護基之後續脫保護可在適合於該保護基之多種條件下實現，且在此項技術中已充分瞭解。更特定言之，約1當量之經適當取代之式VII化合物(其中PG=BOC)可在例如DCM、EtOAc或THF之適合的有機溶劑中用過量適當酸(例如HCl或TFA)處理，以得到粗脫除保護基之胺。後續就地用丙烯醯氯或經適合取代之丙烯醯氯醯化可在約RT至-78℃下在例如DIPEA或TEA之適合的非親核有機鹼存在下在諸如DCM或THF之適合的有機溶劑中實現，以獲得式VIII化合物(其中D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)。更特定言之，約1當量之前述粗脫除保護基之胺可在過量DIPEA存在下溶解於DCM中，冷卻至-78℃，且用約1-1.1當量之溶解於DCM中之丙烯醯氯逐滴處理，以獲得所需式VIII化合物(Q = O或NH；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H；Y = H、CH2 N(CH3 )2 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 )。
流程 4
Figure 02_image029
流程4描述2,3-二鹵基吡嗪(IX；X = Cl、Br、I)之胺化。如文獻中所詳細記載，可使用與流程1中所述類似之多種條件以影響此偶合，一般涉及2,6-二鹵基吡嗪之2-鹵素之SN Ar型位移或過渡金屬催化劑及適當配體複合物，諸如存在弱鹼之銅(烏爾曼偶合)或鈀(布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合反應)。經適當保護之額外胺部分(選自如流程1中所述之經保護R4'基團中)可存在於參與位移或交叉偶合之胺基質中，其中在後續步驟中可移除保護基(PG)且進行後續官能化。適合的保護基包括(但不限於) BOC、Bz、Bn、Me、三苯甲基或乙醯基。更特定言之，約1當量經適當取代及經單保護之二胺(II)可在約90℃下加熱下與約0.75-1當量之2,6-二溴吡嗪在約1.25-1.5當量之非親核胺(諸如TEA)存在下在諸如DMF或DMSO之適合的極性溶劑中加熱約4-18小時，以獲得經保護N-芳基化胺產物(X)。
流程 5
Figure 02_image031
流程5描述式VIII化合物之製備，其可在流程3中所述之類似條件下尤其經由以下來製備：適當2-取代之5-鹵基吡嗪X (其中PG如流程4中所述)及適當5-取代之嘧啶-2-基
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
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酸酯XI (其中D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)之如此項技術中所詳細描述之過渡金屬介導之交叉偶合，以獲得經胺基保護之中間物XII (其中PG如流程1中所述；D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)。可執行如流程3中所述之後續脫保護及醯化以獲得所需式XII化合物。更特定言之，約1當量之經適當取代之2-取代6-鹵代吡嗪(X)可與約1-1.2當量之適當
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸酯XI及約0.05-0.1當量之鈀-配體複合物(例如肆(三苯基膦)鈀(0)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物)在微波照射下在適合的弱鹼(例如KOAc、CsCO3 、CsF或NaHCO3 )及水及適合的極性有機溶劑(例如THF或1,4-二噁烷)之混合物存在下加熱，以獲得式XI化合物(其中PG如流程4中所述，且D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)。保護基之後續脫保護可在適合於該保護基之多種條件下實現，且在此項技術中已充分瞭解。更特定言之，約1當量之經適當取代之式XII化合物(其中PG = BOC)可在例如DCM、EtOAc或THF之適合的有機溶劑中用過量例如HCl或TFA之適當酸處理，以得到粗脫除保護基之胺。後續就地用丙烯醯氯或經適合取代之丙烯醯氯醯化可在約RT至-78℃下在例如DIPEA或TEA之適合的非親核有機鹼存在下在諸如DCM或THF之適合的有機溶劑中實現，以獲得式XIII化合物(其中D、R1 、R3 、R5 及Q如流程2中所述)。更特定言之，約1當量之前述粗脫除保護基之胺可在過量DIPEA存在下溶解於DCM中，冷卻至-78℃，且用約1-1.1當量之溶解於DCM中之丙烯醯氯逐滴處理，以獲得所需式XIII化合物(D = CR2 或N，其中R2 如流程2中所述；Q = O或NH；R4 ' 選自流程1中所述之群；R1 、R3 、R5 = H、Cl、Br、F、CH、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、CN、OCF3 、OCF2 H；Y = H、CH2 N(CH3 )2 、CH3 、CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 )。
製備及實例 以下製備及實例進一步說明本發明且表示本發明化合物之典型合成。試劑及起始物質易於取得或可容易由一般熟習此項技術者合成。應瞭解，製備及實例以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可進行各種修改。
LC-ES/MS在AGILENT® HP1100液相層析系統上進行。對接合至HP1100 HPLC之質量選擇性偵測器四極質譜儀執行電噴質譜分析量測(在正及/或負模式中獲得)。LC-MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1×50 mm 3.5 μm；梯度：在3分鐘內5-100% B，接著100% B維持0.75分鐘，或在1.5分鐘內5-95% B，接著95% B維持0.25分鐘；管柱溫度：50℃ +/-10℃；流動速率：1.2 mL/min；溶劑A：具有0.1% HCOOH之去離子水；溶劑B：具有0.1%甲酸之ACN；波長214 nm。替代性LC-MS條件(高pH)：管柱：XTERRA® MS C18管柱2.1×50 mm，3.5 μm；梯度：5%之溶劑A維持0.25分鐘，3分鐘內5%至100%溶劑B之梯度及100%之溶劑B維持0.5分鐘或在3分鐘內10%至100%之溶劑B，且100%溶劑B維持0.75分鐘或在1.5分鐘內5-95% B，接著95% B維持0.25分鐘；管柱溫度：50℃ +/-10℃；流動速率：1.2 mL/min；溶劑A：10 mM NH4 HCO3 pH 9；溶劑B：ACN；波長：214 nm。
NMR光譜在Bruker AVIII HD 400 MHz NMR光譜儀或Varian VNMRS 300或400 MHz NMR光譜儀上進行，按CDCl3 或DMSO-d6 溶液(以ppm報導)得到，使用殘餘溶劑[CDCl3 ，7.26 ppm；DMSO-d6 ，2.05 ppm]作為參考標準。當報導峰值多峰性時，可使用以下縮寫：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br s (寬單峰)、dd (雙重峰之雙重峰)、dt (三重峰之雙重峰)。當報導時，偶合常數(J)以赫茲(Hz)報導。
製備 1 4-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image033
乾燥20 mL反應小瓶中裝入3-溴-5-碘吡啶(2.0 g，6.9 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，9.0 mmol)、溴化銅(I) (0.2 g，1.4 mmol)、1,1'-二-2-萘酚(0.4 g，1.4 mmol)、K3 PO4 (2.9 g，13.8 mmol)及DMF (6.5 g，6.9 mL)。使乾燥氮氣表面下鼓泡5分鐘。將小瓶密封且加熱至85℃維持總計3 h，且接著冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物且混合物經矽藻土及矽膠墊過濾。濾液用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用40至100%於己烷中之EtOAc之梯度純化，得到標題化合物(1.6 g，產率65%)。ES/MSm/z (79 Br/81 Br) 356.0/358.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備1之方法使用3-溴-5-碘吡啶及經適當取代之胺來製備。
Figure 107137682-A0304-0001
 製備 6 3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯酚
Figure 02_image043
將5-溴-2-氟-1-二氟甲氧基苯(1.0 g，4.1 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.3 g，5.0 mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.3 g，0.4 mmol)、KOAc (0.8 g，8.3 mmol)及無水1,4-二噁烷(8.3 mL)添加至壓力容器中。使氬氣鼓泡通過溶液持續若干分鐘。將容器密封且在85℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。濾液減壓濃縮成粗微黑油狀物且溶解於丙酮(14 mL)中。使所得懸浮液冷卻至0℃且經10分鐘添加過氧硫酸鉀(3.1 g，5.0 mmol)於水(13.8 mL)中之溶液。在維持於0℃之溫度下的同時攪拌2小時之後，用水(40 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×40 mL)萃取混合物。分離所得層，且用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用10-50%於己烷中之EtOAc之梯度純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.77 g，定量產量)。ES/MSm/z 176.8 [M-H]。製備 7 3-(2-三異丙基矽烷基乙炔基)苯酚
Figure 02_image045
使氬氣鼓泡通過3-碘苯酚(2.0 g，8.9 mmol)於無水THF (44 mL)及TEA (11 mL)中之溶液若干分鐘。依序添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (0.25 g，0.36 mmol)、碘化亞銅(0.1 g，0.5 mmol)及(三異丙基矽基)乙炔(2.4 mL，11.0 mmol)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。用Et2 O稀釋反應混合物且混合物經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液得到深色油，藉由矽膠急驟管柱層析使用10%於己烷中之EtOAc純化，以獲得標題化合物(2.0 g，產率98%)。ES/MSm/z 273.2 [M-H]。製備 8 5-溴-2-(3-氯苯氧基)嘧啶
Figure 02_image047
使3-氯苯酚(6.0 g，44.0 mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(8.1 g，40.9 mmol)及K2 CO3 (45.0 g, 105.0 mmol)懸浮於DMF (30 mL)。在100℃下加熱所得混合物2小時。用水稀釋懸浮液且用EtOAc萃取若干次。分離所得層，且用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用100% DCM作為溶離劑純化，以獲得標題化合物(11.0 g，產率99%)。ES/MSm/z (79 Br/81 Br) 284.8/ 286.8 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備8之方法使用5-溴-2-氯嘧啶及經適當取代之苯酚來製備。
Figure 107137682-A0304-0002
 製備 21 5- 溴 - N-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺
Figure 02_image073
將3-胺基三氟甲苯(2.5 g，16.0 mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(3.1 g，16.0 mmol)及NMP (8.0 g，81 mmol)添加至20 mL微波小瓶中。在微波中在150℃下加熱密封小瓶1小時。將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc (150 mL)稀釋，且依序用1N NaOH (3×50 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌。分離所得層。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到固體。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析使用30%於己烷中之EtOAc作為溶離劑純化，以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.37 g，產率67%)。ES/MSm/z (79 Br/81 Br )m/z 317.9/ 319.9 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備21之方法使用5-溴-2-氯嘧啶及經適當取代之苯酚來製備。
Figure 107137682-A0304-0003
 製備 27 2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶
Figure 02_image085
壓力小瓶中裝入5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(3.1 g，9.8 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.0 g，12 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物(0.8 g，1.0 mmol)、KOAc (2.0 g，20.0 mmol)及無水1,4-二噁烷(20 mL)。使氬氣表面下鼓泡若干分鐘。將小瓶密封且在85℃下加熱隔夜。用EtAOc稀釋冷卻反應混合物且經由矽藻土過濾。依序用水及飽和NaCl水溶液洗滌濾液。分離各層至有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得假定60%純度之呈暗色固體狀之標題化合物(5.4 g，產率91%)。ES/MSm/z 365.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備27之方法使用雙(頻哪醇根基)二硼及適當2-取代之5-溴嘧啶來製備。
Figure 107137682-A0304-0004
 製備 35 3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image101
壓力小瓶中裝入3-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，7.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.5 g，9.5 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物(0.7 g，0.8 mmol)、KOAc (1.6 g，16.0 mmol)及無水1,4-二噁烷(16 mL)。使氬氣表面下鼓泡若干分鐘。將小瓶密封且在85℃下加熱隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc及水中；分離各層。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以獲得純度60%之呈褐色泡沫狀之標題化合物(3.1 g，產率63%)。ES/MSm/z 294 (M+H - C6 H10 )。製備 36 3-[[5-[2-[3-(2-三異丙基矽烷基乙炔基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image103
微波小瓶中裝入3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.6 g，0.9 mmol)、2-[3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基苯基]乙炔基-三異丙基矽烷(0.45 g，1.0 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM複合物(0.08 g，0.09 mmol)、Cs2 CO3 (0.6 g，1.9 mmol)、1,4-二噁烷(3.1 mL)及水(0.9 mL)。使氬氣鼓泡通過混合物2分鐘。將小瓶密封且在微波中在120℃下加熱15分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析使用5%於EtOAc中MeOH之梯度純化，以獲得呈油狀物之標題化合物(0.2 g，產率36%)。ES/MSm /z 600.4 [M+H]
以下化合物基本上藉由製備36之方法使用3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及經適當取代之5-溴嘧啶來製備。
Figure 107137682-A0304-0005
 製備 42 4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image115
20 mL微波小瓶中裝入4-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.4 mmol)、[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(0.4 g，1.5 mmol)、1,4-二噁烷(4.6 mL)、水(1.4 mL)及Cs2 CO3 (0.7 g，2.1 mmol)。使無水氮氣表面下鼓泡5分鐘且添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (0.052 g，0.069 mmol)。容器再用氮氣沖洗，密封且在微波中在130℃下加熱30分鐘。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×10mL)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用20至100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離純化，得到標題化合物(0.44 g，產率66%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 482.2/484.2 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備42之方法使用經適當取代之3-溴吡啶及經適當取代之嘧啶-5-基
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸酯來製備。
Figure 107137682-A0304-0006
 製備 54 5-(5-溴-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶
Figure 02_image139
圓底燒瓶中裝入(2-氯嘧啶-5-基)
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(2.9 g，18.0 mmol)、3-溴-5-碘-吡啶(5.0 g，17.6 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、(700 mg，0.96 mmol)、K2 CO3 (3.89 g，27.9 mmol)、1,4-二噁烷(150 mL)及水(15 mL)。將反應混合物加熱至60℃持續24小時且冷卻至RT。懸浮液經矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。使所得殘餘物懸浮於DCM中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用DCM作為溶離劑純化，以獲得呈灰色固體狀之標題化合物(2.4 g，產率50%)。MSm/z (35 Cl79 Br/37 Cl79 Br,35 Cl81 Br/37 Cl81 Br) 270.0/272.0/274.0 [M+H]。製備 55 5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶
Figure 02_image141
向20 ml微波小瓶中添加5-(5-溴-3-吡啶基)-2-氯-嘧啶(450 mg，1.7 mmol)、3-氯-4-氟-苯酚(293 mg，2.0 mmol)、Cs2 CO3 (1.1 g, 3.31 mmol)及DMF (6 mL)。使氮氣鼓泡通過所得混合物若干分鐘。在RT下攪拌反應隔夜。用EtOAc稀釋混合物且經矽藻土床過濾。依序用飽和NaHCO3 水溶液(1×30 mL)、水(1×30 ml)及飽和NaCl水溶液洗滌濾液。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮至乾燥，以獲得假定純度90%之標題化合物(710 mg，產率101%)，該化合物足以不經另外純化即可使用。ES/MSm/z (35 Cl79 Br/37 Cl79 Br,35 Cl81 Br/37 Cl81 Br) 380.0/382.0/384.0 [M+H]。製備 56 5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶
Figure 02_image143
向具有攪拌棒之微波小瓶中添加5-(5-溴-3-吡啶基)-2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶(710 mg，1.68 mmol)、[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2' ,4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(5 mg，0.005 mmol)及第三丁醇鈉(194 mg，2.0 mmol)。用隔片密封小瓶，抽成真空且用氮氣回填三次。添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.32 mL，2.0 mmol)及1,4-二噁烷(17 mL)。在微波中在120℃下加熱密封小瓶1小時。用DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液。所得粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物(360 mg，產率45%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 472.0/474.0 [M+H]。製備 57 3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image145
在RT下在氬氣氛圍下將1M氟化四丁基銨於THF中之溶液(0.6 mL，0.6 mmol)添加至3-[[5-[2-[3-(2-三異丙基矽烷基乙炔基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(202 mg，0.3 mmol)於無水THF(1.33 mL)中之溶液中。在RT下攪拌反應混合物1小時。添加水且用EtAOc萃取所得溶液三次。分離各層且用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得標題化合物(172 mg，定量產量)，其足以不經另外純化即可使用。MSm/z 444.2 [M+H]。製備 58 (3S)-3-[[5-(2-氯嘧啶-5-基)-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image147
將(3S)-3-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，14.6 mmol)、將2-氯嘧啶-5-
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(4.8 g，29.2 mmol)、CsF (8.9 g，58.4 mmol)及四氟硼酸三第三丁基鏻(350 mg，1.2 mmol)添加至乾燥250 mL壓力燒瓶中。添加1,4-二噁烷(146 mL)且使氮氣鼓泡通過溶液15分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (552 mg，0.6 mmol)且將密封容器加熱至85℃維持5小時。在冷卻至RT時，用EtOAc及水稀釋反應物。懸浮液經矽藻土過濾且分離濾液中之所得層。用EtAOc (2×150 mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液(75 mL)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用0至10%於DCM中之MeOH之梯度純化。自EtOH再結晶純化產物，且藉由過濾收集沈澱物。自濾液結晶額外產物，藉由過濾分離且用冷乙醇洗滌。合併產物得到純度88%之標題化合物(4.4 g，產率71%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 376.0/378.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備58之方法來製備：
Figure 107137682-A0304-0007
 製備 60 (3S)-3-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image151
將(3S)-3-[[5-(2-氯嘧啶-5-基)-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg，2.0 mmol)、2-胺基-6-甲基吡啶(264 mg，2.4 mmol)、K2 CO3 (690 mg，4.99 mmol，0.295 mL)、第三丁醇(10 mL)及甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)酯(90 mg，0.1 mmol)置於20 mL小瓶中。使乾燥氬氣表面下鼓泡15分鐘。在微波中在120℃下加熱密封小瓶45分鐘。用水稀釋溶液且用EtAOc (3×15 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用70至100%於己烷中之EtOAc之梯度，之後用5%於EtOAc中之MeOH純化，以獲得標題化合物(0.55 g，產率62%)。ES/MSm/z 448.2 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備60之方法來製備：
Figure 107137682-A0304-0008
 製備 64 3-[(6-溴吡嗪-2-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image159
具有攪拌棒之8 mL小瓶中裝入2,6-二溴吡嗪(25.0 g，110.0 mmol)及第三丁基-3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(21.0 g，120.0 mmol)、二甲亞碸(100 mL)及TEA (22.0 mL，160.0 mmol)。將密封容器加熱至90℃持續4小時。使懸浮液冷卻至RT，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用EtOAc (2×150 mL)萃取。用飽和NaHCO3 水溶液(2×50 mL)及飽和NaCl水溶液洗滌合併之萃取物。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (約200 mL)中。經約1小時將己烷(約1 L)逐滴添加至攪拌之溶液中。攪拌懸浮液1小時且接著冷卻至0℃。所得白色沈澱物藉由過濾分離，得到標題化合物(25.0 g，產率72%)。ES/MSm/z (79 Br/81 Br) 329.0/331.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備64之方法使用2,6-二鹵基吡嗪及經適當取代之胺來製備。
Figure 107137682-A0304-0009
 製備 70 [2-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸鹽酸鹽
Figure 02_image171
100 mL RBF中裝入(2-氯嘧啶-5-基)
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(5.0 g，32 mmol)、3-(三氟甲氧基)苯胺(6.7 g，38 mmol)、乙醇(16 mL)及鹽酸(12 M水溶液，0.13 mL，1.6 mmol)。將混合物加熱至80℃維持30分鐘。將燒瓶移除加熱且將水緩慢添加至攪拌之溶液。非均質溶液變成均相的，且接著形成多孔沈澱物。用300 mL EtOH及800 mL水稀釋溶液。沈澱物藉由過濾分離且減壓乾燥，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。ES/MSm/z 300.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備70之方法用適合的起始物質來製備。
Figure AA100
 製備 73 [2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸
Figure 02_image177
將5-溴-2-(3-氯苯氧基)嘧啶(2.0 g，6.7 mmol)稱取至具有攪拌棒之50 mL燒瓶中且溶解於THF(5 mL)及甲苯(20 mL)中。在氮氣氛圍下添加硼酸三異丙酯(1.9 mL，8.2 mmol)。攪拌所得溶液且於乾冰-丙酮浴(＞ -70℃)中冷卻。經10分鐘將2.5 Mn - BuLi 於己烷中之溶液(3.5 mL，8.8 mmol)經由注射器緩慢添加至混合物中。溶液變成明黃色的。在15分鐘之後，用約3 mL MeOH淬滅混合物，同時仍處於冷卻浴中。移除冷卻浴，添加水(10 mL)，且使用1 MHCl水溶液及2 M K3 PO4 水溶液將pH值調節至5與6之間。所得白色固體藉由過濾收集且用水洗滌。固體在5毫巴下在平緩升溫下乾燥約1小時，以獲得標題化合物(1.09 g，產率61%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 251.0/253.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由製備73之方法使用經適當取代之5-溴-2-芳氧基嘧啶來製備。
Figure AA200
 製備 81 [2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸
Figure 02_image193
圓底燒瓶中裝入5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(2.5 g，7.9 mmol)、KOAc (2.3，24 mmol)、XPhos Palladacycle Gen 2 (0.063 g，0.079 mmol)、B2 H4 O4 (2.2 g，24 mmol)、EtOH (39 mL)及乙二醇(1.3 mL)。將混合物加熱至50℃維持30分鐘。使反應物冷卻至RT且減壓移除溶劑。將水(30 mL)添加至所得殘餘物中且用MTBE (40 mL)萃取懸浮液。用0.5 M NaOH水溶液(30 mL)洗滌有機層，分離各相，且用HCl水溶液將鹼性水層酸化至pH值約2且用MTBE (40 mL)萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得標題化合物(1.2 g，產率52%)。ES/MSm/z 283.0 [M+H]。製備 82 3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image195
壓力小瓶中裝入[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(5.0 g，18.0 mmol)、3-[(6-溴吡嗪-2-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.8 g，18.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.5 g，1.8 mmol)、Cs2 CO3 (12 g，35.0 mmol)、1,4-二噁烷(59 mL)及水(18 mL)。使氬氣表面下鼓泡2分鐘。密封燒瓶於油浴中在80℃下加熱4小時。用EtOAc稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠急驟層析用EtOAc溶離純化，以獲得標題化合物(4.8 g，產率55%)。ES/MS m/z 509.0 [M+Na]。
以下化合物基本上藉由製備82之方法使用適當2-取代之嘧啶-5-基-
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸或
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸酯及適當6-取代之2-溴-或6-取代之2-氯吡嗪來製備。
Figure 107137682-A0304-0010
 製備 98 (2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，異構體1
Figure 02_image227
微波小瓶中裝入3-[(6-溴吡嗪-2-基)胺基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.29 g，0.8 mmol)、2-(3-氯苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶(0.5 g，0.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM複合物(0.07 g，0.08 mmol)、Cs2 CO3 (0.5 g，0.13 mL，1.7 mmol)、1,4-二噁烷(2.80 mL)及水(0.8 mL)。使氬氣表面下鼓泡2分鐘。在微波中在120℃下加熱密封小瓶15分鐘。用EtAOc稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠急驟層析用80%於己烷中之EtOAc溶離純化，以獲得呈立體異構體混合物之標題化合物(0.5 g)。將物質溶解於MeOH (5 mL)中且經歷製備型對掌性HPLC (CHIRALPAK® IA，30×250 mm，使用40/60 ACN/MeOH作為移動相，流動速率30 mL/min)，其藉由注射1 mL溶液部分且重複直至所有物質已經歷對掌性純化來實現。對於各純化操作，收集第一溶離峰。減壓濃縮合併之所需溶離份以獲得標題化合物(94.0 mg，產率25%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 1.39 (s, 9H), 1.43 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 3.67 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 3H), 7.27 (ddd,J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz), 7.38 (ddd,J = 8.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.25 (s, 2H)。ES/MSm/z 467.0 [M-H]。製備 99 3-[[6-(2-氯嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image229
氮氣表面下鼓泡通過於圓底燒瓶中之NaHCO3 水溶液(50 mL)及1,4-二噁烷(126 mL)之2 M溶液20分鐘，且在氮氣氛圍下添加3-[(6-溴吡嗪-2-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(8.9 g，27.2 mmol)、(2-氯嘧啶-5-基)
Figure 107137682-A0101-12-0030-1
酸(4.0 g，25.3 mmol)及[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.5 g，0.7 mmol)。燒瓶裝有回流冷凝器且在鋁加熱塊中在70℃下加熱隔夜。用800 mL EtOAc稀釋反應混合物且在攪拌下加熱至沸騰維持約15分鐘。混合物經矽藻土床熱過濾。濾液部分減壓濃縮至約300 mL，且將己烷(約200 mL)逐滴添加至攪拌之懸浮液中。所得淺黃色沈澱物藉由過濾分離且減壓乾燥，以獲得標題化合物(5.6 g，產率61%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 385.0/387.0 [M+Na]。製備 100 3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image231
乾燥20 mL小瓶中裝入3-[[6-(2-氯嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.75 g，2.1 mmol)、2-胺基-6-甲基吡啶(0.27 g，2.5 mmol)、K2 CO3 (0.7 g，5.2 mmol)、第三丁醇(10.3 mL)及甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(0.092 g，0.1 mmol)。將小瓶封端且使乾燥氮氣表面下鼓泡15分鐘。在微波反應器中在120℃下加熱小瓶45分鐘。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×15 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析用0至20%於DCM中之MeOH之梯度溶離純化，以獲得標題化合物(0.3 g，產率37%)。ES/MSm/z 435.2 [M+H]。製備 101 5-溴-2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶
Figure 02_image233
在80℃下加熱5-溴-2-氯-嘧啶(12 g，63 mmol)、3-(二氟甲氧基)苯酚(9.7 g，58 mmol)、K2 CO3 (24 g，170 mmol)及DMF (120 mL)之懸浮液1小時。用EtOAc稀釋反應物且過濾。濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用15%於己烷中之EtOAc作為溶離劑純化，以獲得呈透明油狀之標題化合物(16.5 g，產率90%)。ES/MSm/z (79 Br/81 Br ) 316.8/318.8 [M+H]。製備 102
Figure 02_image235
(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
圓底燒瓶中裝入5-溴-2-[3-二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(40 g，113 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(34.6 g，126 mmol)、K2 OAc (27.9 g，283 mmol)、THF (320 mL)、(320 mL)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.26 g，3.40 mmol)。用氮氣淨化混合物且接著加熱至60℃。在1小時之後，依序添加2 M K2 CO3 水溶液(227 mL，454 mmol)、(3S)-3-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(39.7 g，113.5 mmol)。在1小時之後，使混合物冷卻至RT且用EtOAc (200 mL)稀釋。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用50%至100%於己烷中之EtOAc之梯度純化。不純溶離份經矽膠急驟管柱層析使用10%於EtOAc中之ACN進一步純化。將純溶離份合併，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(36 g，產率63%)。ES/MSm/z 316.8/318.8 [M+H]。實例 1 1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image237
4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.9 mmol)於DCM (4.6 mL)中之溶液在氮氣氛圍下於冰浴中冷卻至0℃。經由加料漏斗逐滴添加TFA (3.5 mL，46.0 mmol)。在0℃下攪拌所得懸浮液90分鐘，且減壓濃縮溶液。使所得殘餘物懸浮於DCM (18 mL)中，添加N,N-二異丙胺(0.95 mL，5.5 mmol)，且在氮氣氛圍下使所得混合物冷卻至-78℃。逐滴添加於2 mL DCM中之丙烯醯氯(77 μL，0.9 mmol)。在-78℃下攪拌所得懸浮液15分鐘。使反應混合物升溫至RT，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且用DCM (3×20 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用0至20%於二氯甲烷中之甲醇之梯度純化，以獲得標題化合物(148 mg，產率37%) MSm/z (35 Cl/37 Cl) 436.2/438.2 [M+H]。
實例1之替代製備如下。使4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.0 g，41.5 mmol)之懸浮液於2-甲基四氫呋喃(0.1 L)中成漿液若干分鐘。添加HCl水溶液(5M，33 mL，170 mmol)。固體溶解以形成透明棕色溶液。在若干分鐘之後，使溶液升溫至50℃且在該溫度下攪拌大致1小時。溶液於冷水浴中冷卻至25℃。依序添加水(60 mL)及碳酸鉀水溶液(6.0 M，55 mL，330 mmol)。在幾分鐘之後，經兩分鐘將3-氯丙醯氯(6.0 mL，63 mmol)添加至快速攪拌混合物中。在10分鐘之後，再添加3-氯丙醯氯(1.0 mL，11 mmol)。使混合物分離成兩相混合物。懸浮液用乙酸異丙酯(0.2 L)及水稀釋且進行分配。再用乙酸異丙酯(0.1 L)萃取水層。合併之有機物用碳酸鉀水溶液(2M，50 mL)洗滌。將殘餘焦油殘餘物溶解於MeOH中且與有機物層組合，接著在50℃下減壓濃縮至大致0.2 L。向混濁懸浮液中依序添加三氟乙酸鈉(7 g，50 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(16 mL，107 mmol)。焦油殘餘物緩慢消耗，且觀察到精細固體懸浮液。用水(0.15 L)洗滌混合物。含有油狀物之分離之水層用乙酸異丙酯(0.1 L)及乙酸乙酯(0.1 L)反萃取。合併之有機物用水(0.1 L)洗滌，且接著用K2 HPO4 水溶液(2.0 M，0.1 L)洗滌兩次。溶液減壓濃縮至約200 mL且傾於經乙酸乙酯洗滌之二氧化矽襯墊(4×6 cm)上。拋棄初始濾液且使用3×0.25 L 20%於二氯甲烷中之乙醇部分洗滌襯墊。合併溶離份2及3。溶離劑減壓濃縮至約45 g。在RT下攪拌透明黃色溶液。添加晶種，之後經1.15小時添加庚烷(0.1 L)。使混合物升溫至60℃維持1小時，移除加熱且使混合物冷卻隔夜。白色固體藉由真空過濾分離，得到標題化合物(10.5 g，23.6 mmol，產率57%)。
以下化合物基本上藉由實例1之第一方法使用經適當取代之胺基甲酸酯及丙烯醯氯來製備。
Figure 107137682-A0304-0011
 實例 5 之 替代程序 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image275
圓底燒瓶中裝入(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(36 g，72 mmol)、DCM (144 mL)及TFA (38.1 mL，505 mmol)，且在40℃下攪拌所得混合物。在4小時之後，移除加熱且攪拌反應至RT隔夜。使混合物冷卻至0℃。依序添加TEA (111 mL，793 mmol)於EtOAc (288 mL)中之溶液、丙烯酸(5.92 mL，86.5 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(於EtOAC中之1.68 mol/L，60.1 mL，101 mmol)。移除冷卻且在RT下攪拌反應物1小時。用飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)洗滌溶液。分離有機層，經MgSO4 脫水，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用0至10%於EtOAc中之EtOH之梯度純化，以獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(13.2 g，產率39.2%)。ES/MSm/z 453.8 [M+H]。實例 20 1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image277
在氮氣氛圍下在冰浴中使4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.39 g，0.85 mmol)於二氯甲烷(4.2 mL)中之溶液冷卻至0℃。經由加料漏斗逐滴添加三氟乙酸(3.2 mL，42 mmol)。在0℃下攪拌懸浮液90分鐘。真空濃縮溶液。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(4.2 mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。依序添加丙烯酸(0.070 mL，1.02 mmol)、1-丙烷膦酸酐於乙腈中之溶液(50質量%，0.71 mL，1.2 mmol)。在15分鐘之後，用水稀釋反應物且攪拌所得懸浮液5分鐘。用乙酸乙酯(150 mL，接著2×100 mL)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機物。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用10%於二氯甲烷中之甲醇作為溶離劑純化，得到1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(0.082 g，0.197 mmol，產率23%)。MSm/z 416.2 [M+H]
以下化合物基本上藉由實例20之方法來製備：
Figure 107137682-A0304-0012
 實例 23 (E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮
Figure 02_image283
配備有加料漏斗之50 mL圓底燒瓶中裝入4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.40 g，0.83 mmol)及二氯甲烷(4.2 mL)。容器在氮氣氛圍下於冰浴中冷卻至0℃。經由加料漏斗逐滴添加三氟乙酸(3.4 mL，45 mmol)且接著攪拌溶液15分鐘。自冷卻浴移出懸浮液，且減壓濃縮。使殘餘物懸浮於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中且添加至由依序將(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(0.17 g，1.0 mmol)及HATU (0.36 g，0.98 mmol)添加於N , N - 二甲基甲醯胺(4.2 mL)中形成之溶液中。接著將N , N - 二異丙基乙胺(1.45 mL，8.30 mmol)添加至反應混合物中。在RT下攪拌溶液20分鐘。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋混合物，且接著用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機物用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析使用5至25%於二氯甲烷中之甲醇之梯度純化，得到(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮(0.25 g，0.52 mmol，產率62%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 494.4/494.4 [M+H]實例 24 1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image285
在RT下將TFA (2.7 mL，36.0 mmol)添加至3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.9 mmol)於無水DCM (2.6 mL)中之溶液中。在攪拌1小時之後，反應物減壓濃縮成深色油狀物。使殘餘物懸浮於無水DCM (18 mL)及TEA (0.9 mL，6.3 mmol)中。在RT下攪拌所得混合物且接著置放於-78℃冷卻浴中。逐滴添加丙烯醯氯(0.08 mL，1.0 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。在低溫下添加水(0.5 mL)且使溶液升溫至約0℃。將溶液直接裝載於矽膠上以用於藉由急驟層析用7%於DCM中之MeOH溶離純化，以獲得標題化合物(0.13 g，產率32%)ES/MS m/z 441.0 [M+H]。
以下化合物基本上藉由實例24之方法使用經適當取代之胺基甲酸酯及丙烯醯氯來製備。
Figure 107137682-A0304-0013
 實例 45 (E )-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮
Figure 02_image327
配備有加料漏斗之50 mL圓底燒瓶中裝入4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.9 mmol)及DCM (4.5 mL)。容器在氮氣氛圍下於冰浴中冷卻至0℃。經由加料漏斗逐滴添加TFA (3.4 mL，44.5 mmol)且攪拌溶液15分鐘。自冷卻浴移出懸浮液，且減壓濃縮。使所得殘餘物懸浮於1 mL DMF中且添加至由依序將(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸(0.1 g，1.1 mmol)及HATU (0.4 g，1.0 mmol)添加於DMF (4.45 mL)中形成之溶液中。將DIPEA (1.6 mL，8.9 mmol)添加至反應混合物中且在RT下攪拌溶液20分鐘。混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用EtOAc (3×15 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由C18逆相液相層析用40/60至70/30之ACN/10 mM NH4 HCO3 之水溶液之梯度溶離純化，以在溶劑蒸發之後獲得標題化合物(0.4 g，產率81%)。ES/MSm/z (35 Cl/37 Cl) 494.2/496.2 [M+H]。
以下化合物基本上藉由實例45之方法使用經適當取代之胺基甲酸酯來製備。
Figure 107137682-A0304-0014
 生物分析 BTK 及 EGFR 活體外分析 ：
BTK及EGFR生物化學分析利用來自Thermo Fisher Scientific之LANTHASCREEN® Eu激酶結合分析，從而量測激酶與氟化示蹤劑之結合。分析緩衝液由50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJTM -35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA及1 mM DTT組成。將測試化合物稀釋且添加至具有Labcyte ECHO® 555液體處置器之分析盤中。在10點劑量反應曲線(100 μM-0.005 μM)中在1%之最大DMSO濃度下測試化合物。在低體積384孔白色proxiplate中以20 µL執行分析。對於BTK分析，分析中全長His標記之BTK之濃度係5 nM，Eu-抗His抗體係2 nM，且激酶示蹤劑236係60 nM。對於EGFR分析，截短(胺基酸668-1210) GST標記之EGFR之濃度係5 nM，Eu-抗GST抗體係2 nM，且激酶示蹤劑199係10 nM。將分析之組分(化合物、酶/抗體、示蹤劑)組合且培育30分鐘，之後經在340 nM下激發、在665 nM下發射示蹤劑及在615 nM下發射抗體之Perkin-Elmer EnVision讀取。使用下式將信號比率變換為抑制百分比：抑制% = 100 - [(測試化合物 - 中值最小值) / (中值最大值 - 中值最小值)×100]。相對IC50 藉由使各抑制劑濃度下之抑制百分比擬合以下等式使用下一代結果Rel-IC50來測定：使用4-參數非線性對數等式y = (A+((B-A) / (1 + ((C/x)^D))))分析數據，其中y = 特定抑制%，A = 曲線之底部，B = 曲線之頂部，C = 相對IC50 = 根據由頂部至底部之數據範圍之導致50%抑制之濃度，D = 希爾斜率 = 曲線之斜率。人類全血 CD69 活體外分析：
HWB CD69分析使用流式細胞儀量測人類全血中之活化B細胞。將化合物稀釋且添加至具有Labcyte ECHO® 555液體處置器之分析盤中。在96孔v底盤中在10點劑量反應曲線(20 μM-0.001 μM)中在0.2%之最大DMSO濃度下測試化合物。將來自個別健康志願者之新鮮血液與HEPES (每10 ml血液添加0.5 ml HEPES)混合且將100 μl/孔添加至化合物盤中。將盤密封且在37℃培育箱中培育3小時。將抗人類-IgD-葡聚糖添加至各孔中，得到100 ng/ml之最終濃度，混合且放回培育箱中。在1小時之後，細胞用冷FACS緩衝劑洗滌且轉移至深孔盤中。將細胞與抗人類CD69-PE (BIOLEGEND® ，純系FN50)及抗人類CD19-APC (BIOLEGEND®，純系HIB19)抗體在冰上一起培育20分鐘。將細胞洗滌且在RT下於eBioscienceTM 1步固定/溶解溶液(10×)中培育以溶解紅血球且固定其他細胞。將白血球粒化且用FACS緩衝劑洗滌且接著引入讀取緩衝劑。將懸浮之細胞轉移至96孔圓底盤中且經IntelliCyt iQue® Screener Plus流式細胞儀讀取。自SSC (側向散射通道)相對於FSC (正向散射通道)圖表，鑑定淋巴球。由在陽性CD19標記上閘控鑑定淋巴球以定量CD69 (活化B淋巴球之標記) MFI (平均螢光強度/細胞)。信號比率使用以下等式轉換為抑制百分比：抑制% = 100 - [(測試化合物 - 中值最小值) / (中值最大值 - 中值最小值)×100]。相對IC50 藉由使各抑制劑濃度下之抑制百分比擬合以下等式使用下一代結果Rel-IC50來測定： 使用4-參數非線性對數等式y = (A+((B-A) / (1 + ((C/x)^D))))分析數據，其中y = 特定抑制%，A = 曲線之底部，B = 曲線之頂部，C = 相對IC50 = 根據由頂部至底部之數據範圍之導致50%抑制之濃度，D = 希爾斜率 = 曲線之斜率。
以下表1及表2描述相對於人類BTK、人類EGFR及人類全血CD69之相對IC50 數據。表 1 . 實例 1 - 23 之相對 IC50 值 [IC50 值 ± 標準差(n = 測試次數)]
Figure 107137682-A0304-0015
 表 2 . 實例 24 - 47 之相對 IC50 值 [IC50 值 ± 標準差(n = 測試次數)]
Figure 107137682-A0304-0016
表1及2中之實例1-47所提供之相對IC50數據說明與人類BTK之結合有效，且與人類EGFR之結合相對不太有效。此外，表1及2中之實例1-47所提供之關於與人類BTK結合之IC50數據與人類全血中B細胞活化之藥理學抑制相關，如藉由響應於經由B細胞受體之刺激之CD69上調所量測。數據說明藉由實例1-47有效及選擇性抑制BTK信號傳導。大鼠經口生物可用性：
測試化合物以1 mg/Kg媒劑靜脈內(IV)(使用以下媒劑：於25 mM磷酸鈉緩衝劑中之20% CAPTISOL® ，pH2適量；或25% DMA、15% EtOH、10%丙二醇、25% 2-吡咯啶酮及25%純化水)及以3 mg/kg經口(PO)(使用1%羥乙基纖維素、0.25%聚山梨醇酯80、0.05%防沫劑1510-US及純化水之媒劑，適量)投與史泊格多利大鼠。在靜脈內快速注射之給藥後0.08、0.25、0.5、1、2、4、8及12小時且在經口投與之後給藥後0.25、0.5、1、2、4、8及12小時收集連續血液樣品。在用EDTA凝血劑處理之後，血漿藉由離心獲得且儲存於-70℃下直至藉由LC-MS/MS分析。測定血漿中之測試物品濃度，且上傳至Watson LIMSTM 系統中，其中使用非室體分析計算靜脈內與經口組之曲線下面積(AUC)。經由以下等式計算生物可用性(%F)， %F = (AUC PO × 劑量IV ) / (AUC IV × 劑量PO ) × 100。
表3指示所選BTK抑制劑之大鼠經口生物可用性。表 3 . 3 mg / kg 所選 BTK 抑制劑 之大鼠經口生物可用性 (% F ).
Figure 107137682-A0304-0017
表3中關於實例1、5、19、24、27、31、33及44所提供之數據說明本發明化合物之藥理學上有利的經口生物可用性。大鼠活體內膠原蛋白誘發之關節炎分析：
可使用第II型膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)大鼠模型評估化合物之治療效果。使用平均體重155-175 g之雌性路易斯大鼠(Lewis rat) (Charles River Charles River Laboratories, Inc.)進行研究。給動物飼喂標準嚙齒動物食物且隨意提供水。免疫接種乳液由2 mg/ml牛膠原蛋白-II與等體積之不完全弗氏佐劑(IFA)混合來製備。在第1天且又在第8天，大鼠在兩個各位於下腰區域上、尾巴根部以上之部位用0.4 ml膠原蛋白乳液進行皮內免疫。在第11天，動物根據腳爪厚度及體重隨機分組成研究組，各組中8只大鼠。化合物用於純化水中之1% HEC/0.25% P80/0.05%消泡劑製備，且經由經口管飼每日給藥9天。每日在右踝部位使用測徑規量測定量腳爪厚度。
使用用於多重比較之鄧尼特氏事後測試(Dunnett's post test)評估用指定劑量之指定實例化合物處理之CIA大鼠組與用媒劑處理之CIA大鼠組相比之藉由本發明化合物之抑制，且P ＜ 0.05之差值視為顯著。實例1、5、24、27、31及33之用BTK抑制劑處理表明CIA大鼠中劑量相關之關節炎嚴重程度降低。與媒劑處理之CIA大鼠相比，平均總腳爪厚度降低。治療期期間之平均腳爪厚度抑制百分比說明劑量相關之改良。病理組織學定量分析展示踝關節炎，骨骼再吸收及軟骨損傷嚴重程度分值亦展示與媒劑處理之CIA大鼠相比劑量相關之降低。
表4指示膠原蛋白誘發之關節炎模型中例示BTK抑制劑之活體內活性(SE = 標準誤)。表 4 . 用於 BTK 抑制劑之 CIA 模型活體內活性 .
Figure 107137682-A0304-0018
表4中關於實例1、5、24、27、31及33提供之數據說明在此活體內模型中本發明化合物抑制膠原蛋白誘發之關節炎之藥理學上有利的活體內功效。
本發明化合物，例如實例1，展示諸如臨床前測試中之效能、高經口活體內可用性、活體內功效及有利毒性概況之藥理學特性的有利組合。舉例而言，實例1表明有效抑制hBTK (0.0253 ± 0.00542 μM (n=3))且抑制人類全血中之B細胞活性((0.393 ± 0.128 μM (n=12))，但對於hEGFR之抑制不太有效(0.470 ± 0.0936 μM (n=3))，且在3 mg/kg下表明74%之有利的大鼠經口生物可用性(%F)。此外，實例1當活體內投與正常大鼠四天之時段時一般具有良好耐受性，且在此活體內實驗中展示有利的無毒性。因此，實例1表明良好藥理學特性之有利組合，該等特性支持可用作經口投與治療劑用於抑制B細胞活化及治療諸如RA、MS及SLE之自體免疫性及發炎性疾病。
Figure 107137682-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 107137682-A0305-02-0073-1
     其中：D係-CR2-或N，Q係O或NH，X係-CH-或N，R1係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，R2係-H、-F或-OCF3，R3係-H、-Cl或-F，R4係
    Figure 107137682-A0305-02-0073-3
    Figure 107137682-A0305-02-0074-4
     R5係-H或-F。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係-CR2-，R1係-Cl，R3係-H，且R5係-H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia：
    Figure 107137682-A0305-02-0074-6
     其中：D係-CR2-或N，Q係O或NH，R1係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，R2係-H、-F或-OCF3，R3係-H、-Cl或-F， R4係
    Figure 107137682-A0305-02-0075-11
     R5係-H或-F。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係-CR2-，R1係-Cl，R3係-H，且R5係-H。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
    Figure 107137682-A0305-02-0075-9
     其中：D係-CR2-或N， Q係O或NH，R1係-H、-Cl、-F、-CN、-CH3、-CF3、-OCHF2、-OCH3、-OCF3或-C≡CH，R2係-H、-F或-OCF3，R3係-H、-Cl或-F，R4係
    Figure 107137682-A0305-02-0076-12
     R5係-H或-F。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係-CR2-，R1係-Cl，R3係-H，且R5係-H。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：1-[3-[[5-[2-(3-氯-2-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 3-[5-[5-[(1-丙-2-烯醯基氮雜環丁烷-3-基)胺基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]氧基苯甲腈；1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷 -1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基)胺基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[5-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[5-[2-(2-吡啶基胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；(E)-1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，異構體1；1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜 環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(二氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-[(6-甲基-2-吡啶基)胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[3-[[6-[2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮；(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-[4-[[6-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮；及1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-2-甲基-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，及其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0081-13
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0081-15
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[3-[[6-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0081-16
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[4-[[6-[2-(3- 氯苯氧基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0082-17
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[4-[[5-[2-(3-氯苯胺基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0082-18
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係1-[4-[[5-[2-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮，其在結構上可表示為：
    Figure 107137682-A0305-02-0082-19
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療全身性紅斑性狼瘡症之藥劑。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療多發性硬化症之藥劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療休格連氏症候群(Sjögren's Syndrome)之藥劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療天疱瘡之藥劑。
  20. 一種1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮之用途，其係用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。
  21. 一種1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮之用途，其係用於製造用於治療全身性紅斑性狼瘡症之藥劑。
  22. 一種1-[4-[[5-[2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮之用途，其係用於製造用於治療多發性硬化症之藥劑。
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