[go: up one dir, main page]

RS56657B1 - Novi derivati amino pirimidina - Google Patents

Novi derivati amino pirimidina

Info

Publication number
RS56657B1
RS56657B1 RS20171206A RSP20171206A RS56657B1 RS 56657 B1 RS56657 B1 RS 56657B1 RS 20171206 A RS20171206 A RS 20171206A RS P20171206 A RSP20171206 A RS P20171206A RS 56657 B1 RS56657 B1 RS 56657B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
fluoro
alkyl
halogen
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RS20171206A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Angst
François Gessier
Anna Vulpetti
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56657B1 publication Critical patent/RS56657B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

NOVI DERIVATI AMINO PIRIMIDINA
[0001] Dati pronalazak opisuje nove derivate amino pirimidina koji predstavljaju dobre kandidate za lekove.
[0002] Jedinjenja iz datog pronalaska generalno pokazuju selektvnu inhibiciju Brutonove tirozin kinaze (Btk).
Osnova pronalaska
[0003] Ključna uloga Btk u autoimunskoj bolesti je naglašena zapažanjima da su Btkdeficijentni miševi zaštićeni u standardnim prekliničkim modelima reumatoidnog artritisa (Jansson & Holmdahl 1993), sistemskog eritemskog lupusa (Steinberg i sar.1982), kao i alergijskih bolesti i anafilakse (Hata i sar. 1998). Osim toga, mnogi kanceri i limfomi ispoljavaju Btk i izgleda da su zavisni od funkcije Btk (Davis i sar. 2010). Nedavno je prikazana uloga BTK u oboljenjima uključujući autoimunost, inflamaciju i kancer (Tan et al. 2013; Rickert 2013). Objavljena prijava WO2013/083666 opisuje supstituisani 8-fluoro-2H-izohinolin-1-on/8-fluoro-2H-ftalazin-1-on jedinjenja koji inhibira Btk<.>
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Inhibicija aktivnosti Btk pomoću jedinjenja iz datog pronalaska mogu stoga da budu korisna u tretmanu širokog spektra poremećaja, naročito oboljenja u vezi sa Btk-ili poremećaja. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na autoimuna oboljenja i inflamatorna oboljenja, kao što je reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus ili stanja koja se javljaju usled pojave vaskulitisa. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na alergijska oboljenja, oboljenja disajnih puteva, kao što su astma i hroničnu obstruktivnu bolest pluća (COPD) ili stanja izazvanih odloženom ili iznenadnom tipu hipersenzitivnosti i stanja izazvana reakcijama kasne (odložene) i rane (tip I) preosetljivosti i anafilaksom. Ovo uklučuje ali nije ograničeno na akutnu ili hronično odbacivanje tkiva ili bolesti kalema protiv domaćina. Ovo može da uključuje, ali nije ograničeno na kancere hematopoetskog porekla ili solidne tumore, uključujući hroničnu mijelogenu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, ne-Hodžkinov limfom i ostale limfome B ćelije.
[0005] Naročito, u izvodjenju 1 ovim pronalaskom predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja vodonik ili halogen;
R3 predstavlja vodonik ili halogen;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja vodonik ili halogen;
ili su R4 i R5 vezani jedan za drugi i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili-CH2-CH2-CH2-;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedan od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili hidroksi, ili halogen;
R8, R9, R, R’, R10 i R11 nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; ili gde bilo koja dva od R8, R9, R, R’, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili C1-C6alkoksi;
ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, gde prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da ima vrednost 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkil, C1-C6alkoksi ili N,N-di-C1-C6alkil amino; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa C1C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0006] U izvodjenju 2 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatjiva so u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil koji je po slobodnom izboru substituisan hidroksi; R2 predstavlja halogen;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
ili su R4 i R5 spojene jedna za drugu i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili -CH2-CH2-CH2-;
gde R6 i R7 svaki za sebe predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koja od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koja od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksilom, C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi;
gde n može da bude 0 ili 1; i gde
R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkil.
[0007] U izvodjenju 3 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, ili je C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi; R2 predstavlja halogen;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
R6 i R7 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koji od R8, R9, R10 and R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavalja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom;
ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0008] U izvodjenju 4 datim pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil po slobodnom izboru substituisan hidroksi;
R2 predstavlja vodonik ili halogen;
R3 predstavlja vodonik ili halogen;
gde su R4 i R5 spojeni jedan za drugi i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili -CH2-CH2-CH2-;
gde R6 i R7 svaki za sebe nezavisno predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili sa hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koja dve od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koja od dve R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji po slobodnom izboru može biti supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi;
n predstavlja 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0009] U izvodjenju 5 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde,
R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi;
R2 predstavlja vodonik ili halogen;
R3 predstavlja vodonik ili halogen;
gde su R4 i R5 medjusobno spojeni i predstavljaju -CH2-CH2- , ili -CH=CH-;
gde R6 i R7 nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 svaki za sebe predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koji od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten po slobodnom izboru može da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksilom, C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi;
gde n može da bude 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0010] U izvodjenju 6 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi;
R2 predstavlja halogen;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil; gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; gde n može da bude 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil.
[0011] U izvodjenju 7 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi;
R2 predstavlja halogen;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8 i R9, predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, ili C1-C6alkil;
gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 i bilo koji od R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi;
gde n može da bude 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil okside po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0012] U izvodjenju 8 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj,
R1 predstavllja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi;
R2 predstavlja halogen;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8, R9, R10 i R11 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, ili C1-C6alkil; gde R i R’ predstavljaju vodonik;
gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; gde n može da bude 0 ili 1; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi.
[0013] U izvodjenju 9 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojoj,
R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi;
R2 prestavlja fluoro;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predstavlja halogen;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen;
gde R8 i R9 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil;
gde R12 i bilo koje od R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi;
gde n može da bude 0; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi.
[0014] Izvodjenjem 10 datog pronalaska predstavljeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kojem,
R1 predstavlja C1-C6alkil;
R2 predstavlja fluoro;
R3 predstavlja vodonik;
R4 predstavlja vodonik;
R5 predsavlja fluoro;
gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedan od drugog H, C3-C6cikloalkil, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 predstavljaju H;
gde R12 predstavlja metil;
n predstavlja 0; i
gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
[0015] Što se tiče jedinjenja formule (I) sledeća značenja predstavljaju dalja izvodjenja pronalaska nezavisno, kolektivno ili u bilo kojoj kombinaciji ili u bilo kojoj pod-kombinaciji:
1. gde R1 predstavlja metil ili hidroksimetil;
2. R2 predstavlja vodonik ili fluoro;
3. R3 predstavlja vodonik
4. R1 predstavlja metil ili hidroksimetil i R2 i R3 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili fluoro;
5. R4 predstavlja vodonik;
6. R4 zajedno sa R5 je -CH2-CH2- , ili -CH=CH- ;
7. R5 predstavlja fluoro;
8. R6 predstavlja H i R7 predstavlja C3-C6-cikloalkil i posebno ciklopropil;
9. R7 predstavlja H i R6 predstavlja C3-C6-cikloalkil i posebno ciklopropil;
10. R8, R9, R10 i R11 predstavljaju H;
11. gde R12 i bilo koje od R8, R9, R, R’,R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji može po slobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, hidroksilom, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi;
12. gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil;
ili bilo koje dva od R8, R9, R, R’, R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten;
13. gde R12 predstavlja vodonik i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom;
14. n = 0;
15. gde R12 predstavlja metil.
[0016] U jednom izvodjenju datim pronalaskom prikazano je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao leka.
[0017] U jednom izvodjenju datim pronalaskom prikazano je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu oboljenja ili poremećaja posredovanih Btk.
[0018] U narednom izvodjenju dati pronalazak obezbedjuje jedinjenje formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, koja je odabrana iz grupe koju čine:
N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(E)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metoksi-N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(2-((4-Amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metiloksiran-2-karboksamid;
N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid;
N-(3-(5-(2-Akrilamidoetoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-etilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(5-((1-Akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(5-(2-Akrilamidopropoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(3-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-2-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on;
N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on;
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(S)-2-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on;
(R)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
(R)-N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid;
i
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid.
[0019] U ovom tekstu, izraz “C1-C6alkil” odnosi se na potpuno zasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima do 6 atoma ugljenika. Osim ukoliko drugačije nije predvidjeno, pomenuti izraz se odnosi na ugljovodonične grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 1 do 2 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkil obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil i sličn o.
[0020] U ovom tekstu, izraz “C2-C6 alkenil” odnosi se na nezasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu grupu sa 2 do 6 atoma ugljenika. Osim ukoliko drugačije nije predvidjeno, C2-C6 alkenil odnosi se na grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, 2 do 5 atoma ugljenika, ili 2 do 4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkenil obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izo-propenil, n-butenil, sek-butenil, izo-butenil, terc-butenil, n-pentenil, izopentenil, neopentenil, n-heksenil, i slično.
[0021] U ovom tekstu, izraz “C2-C6alkinil” odnosi se na nezasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu grupu sa 2 do 6 atoma ugljenika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom. Izraz “C2-
4alkinil” treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C2-6alkinil obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etinil, prop-1-inil, but-1-inil, pent-1-inil i penta-1,4-diinil i slično.
[0022] U ovom tekstu, izraz “C1-C6 alkoksi” odnosi se na alkil-O-, gde je alkil definisan u prethodnom delu teksta. Reprezentativni primeri za alkoksi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, ciklopropiloksi-, cikloheksiloksi- i slično. Alkoksi grupe obino imaju oko 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 1 do 2 atoma ugljenika.
[0023] U ovom tekstu, izraz "di C1-6alkilamino" odnosi se na grupu formule -N(Ra)-Ragde svaki Rapredstavlja C1-6alkil , koji može da bude isti ili različiti, kao što je gore definisano.
[0024] U ovom tekstu, izraz "C3-C6cikloalkil" odnosi se na zasićene monociklične ugljovodonične grupe sa 3-6 atoma ugljenika. Cikloalkil se takodje može nazvati karbocikličnim prstenom i obrnuto, i dodatno se odnosi na broj prisutnih atoma ugljenika. Osim ako drugačije nije predvidjeno, cikloalkil se odnosi na ciklične ugljovodonične grupe koje imaju izmedju 3 i 6 atoma ugljenika u prstenu ili izmedju 3 i 4 atoma ugljenika u prstenu. Primeri za monociklične ugljovodonične grupe, uključuju ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0025] U ovom tekstu, “C2-C6alkilenil oksid” odnosi se na razgranate ili razgranate ugljovodnične grupe koji obuhvata epoksi grupe i koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za etilenil oksid, propilenil oksid, butilenil 1,2-oksid, butilenil 2,3-oksid, butilenil 3,4-oksid, pentilenil oksid, heksilenil oksid, i slično.
[0026] U ovom tekstu, izraz “azaciklični” prsten odnosi se na zasićeni ili nezasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupe od 3 - 7 atoma ugljenika kao što je definisano za “cikloalkil”, gde je jedan atom ugljenika zamenjen atomom azota. Može se takodje nazvati “azacikloalkil” ili “aza ugljovodonik”. Osim ukoliko drugačije nije predvidjeno, azacikloalkil se odnosi na ciklične aza-ugljovodonične grupe koje imaju izmedju 2 i 6 atoma ugljenika u prstenu i jedan atom azota, izmedju 2 i 4 atoma ugljenika u prstenu i jedan atom azota, ili izmedju 2 i 3 atoma ugljenika u prstenu i jednog atoma azota.
Primeri azacikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, dihidroazepinil i slično.
[0027] U ovom tekstu, izraz “halogen” ili “halo” odnosi se na fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0028] U ovom tekstu, izraz “so” ili “soli” odnosi se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja iz pronalaska. “Soli” posebno obuhvataju izraz “farmaceutski prihvatljive soli”. U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0029] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromid/ hidrobromidne, bikarbonat/karbonatne, bisulfat/sulfatne, kamforsulfonatne, hlorid/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodid/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli.
Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i njima slične kiseline.
Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.
[0030] Neorganske baze iz kojih se izvode soli obuhvataju na primer, amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema elemenata. U izvesnim izvodjenjima, soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0031] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0032] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0033] Bilo koja ovde data formula predstavlja kako neobeležene oblike tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje je naročito poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopno obeležena jedinjenja formule (I) mogu se generalno dobiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim sa onima opisanim u pratećim primerima i preparativnim postupcima korišćenjem izotopno obeleženog reagensa ne-izotopno obeleženim reagensom koji je prethodno korišćen.
[0034] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0035] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom, obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0036] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja formule (I) koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju kokristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale. Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I) sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja formule (I) sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere (supstance koje grade kristale) ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0037] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koje i sve rastvarače, disperziona sredstva, agense za presvlačenje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijske agense, antifungicidne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijente, dezintegraciona sredstva, lubrikante, zasladjivače, arome, boje, slične materijale i njihove kombinacije, kao što je poznato onima upoznatim sa stanjem tehnike (videti, na primer, Remingtonovu farmaceutsku nauku, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0038] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika dovodi do (1) barem delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane Btk ili su (ii) povezane sa aktivnošću Btk, ili (iii) karakterisane aktivnošću (normalnom ili abnormalnom) Btk, ili (2) redukovanja ili inhibiranja aktivnosti Btk; ili (3) redukovanja ili inhibiranja ekspresije Btk. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki material, ili medijum (podlogu) dovodi do baremdelimične redukcije ili inhibiranja aktivnosti interakcije Btk ili redukcije ili inhibicije ekspresije Btk delimično ili u potpunosti.
[0039] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Po mogućstvu, životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U izvesnim izvodjenima, ispitanik je primat. U još jednom izvodjenju, ispitanik je čovek.
[0040] U ovom tekstu izrazi “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koriste tako da označavaju smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0041] Kako se navodi u tekstu, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj.,usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0042] Kako se koristi u ovom tekstu, ispitanik je “za potrebe lečenja ukoliko taj ispitanik oseti korist biološki, medicinski ili u kvalitetu života od tog tretmana.
[0043] Kako se ovde koristi, izraze "a,” "an,” "the” i slične izraze korišćene u kontekstu prikazanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
[0044] Svi postupci koji su opisani u ovom tekstu, mogu da budu izvedeni bilo kojim pogodnim redom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije. Upotreba ma kog i svih primera, ili uzornog jezika (npr., “kao što je “) kojim je pisan ovaj tekst namenjen je jedino tome da baci bolje svetlo na pronalazak i ne nameće nikakva ograničenja u pogledu obima pronalaska na koju inače pronalazak polaže pravo.
[0045] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja prikazanog pronalaska može biti prikazan u racematnoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji. U određenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0046] Prema tome, u ovom tekstu, jedinjenje prikazanog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0047] Bilo koja rezultujuće smeše izomera mogu da se razdvoje na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, u čisti ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0048] Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racematni proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
[0049] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili uključuju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili prema dizajnu da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde su molekuli solventa voda.
[0050] Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0051] U narednom aspektu, datim pronalaskom je obezbedjena faramceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje datog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujuči bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu se podvrgnuti standardnim farmaceutskim procedurama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže standardne inertne diluente, sredstva za podmazivanje, ili sredstva za puferisanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za održavanje vlage, emulgatori i puferi, itd.
[0052] Farmaceutske kompozicije su obično u formi tableta ili želatinskih kapsula koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa
a) diluentima, kao npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujućim sredstvima, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metal-celuloza, natrijum-karboksimetil-celuloza
i/ili polivinilpirilidon; ukoliko je poželjno
e) apsorbensi, boje, pojačivači ukusa i zasladjivači.
[0053] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterične obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0054] Pogodne kompozicije za oralnu primenu podrazumevaju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema ma kom postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju odloženo delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijum-kabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0055] Odredjene injekcione kompozicije su vodeni izotoni rastvori ilii suspenzije, i supozitorije se povoljno spremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili da sadrže adjuvanse, kao što su sredstava za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, takodje mogu da sadrže druge terapijski dragocene supstance. Pomenute kompozicije su spremljene prema u skladu sa konvencionalnim metodama za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže oko 0,1 -75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0056] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0057] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetske, koje su dobro poznate u oblasti. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0058] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta.
[0059] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0060] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska moguće je spremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se učine moguće da ih odgovarajuće formulisani kitovi obuhvataju. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0061] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i farmaceutske oblike koji sadrže jedno ili više sredstava koji redukuju brzinu kojom će se jedinjenje ovog pronalaska kao aktivni sastojak razložiti. Takva sredstva, koja su u ovom tekstu označena kao "stabilizatori," uključuju, ali bez ograničenja na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi, ili slani puferi, itd.
[0062] Jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku soli, pokazuju značajna farmakološka svojstva, na primer, modulirajuća svojstva Btk, na primer, kako je naznačeno u in vitro i in vivo testovima kako je predvidjeno u sledećim odeljcima i stoga su naznačena za terapiju.
Korisnost
[0063] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u lečenju indikacija odabranih iz grupe koju čine: Autoimunski poremećaji, inflamacijske bolesti, alergijske bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata; bolesti u kojima su abnormalni ili neželjeni produkcija antitela, prezentacija antigena, produkcija citokina ili limfoidna organogeneza; uključujući reumatoidni arthritis, sistemski oblik juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), giht, pemfigus vulgaris, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, sistemski eritemski lupus, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, Sjögren-ov sindrom, autoimunsku hemolitičku anemiju, vaskulitise povezane sa antitelima na citoplazmu neutrofila (ANCA) – ANCA asocirane vaskulitise, krioglobulinemiju, tromboznu trombocitopenijsku purpuru, hroničnu autoimunsku urtikariju, alergije (atopski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), aterosklerozu, tip 1 dijabetesa, tip 2 dijabetesa, inflamacijsku bolest creva, ulcerativni colitis, Crohn-ovu bolest, pankreatitis, glomerolunefritis, Goodpasture-ov sindrom, Hashimoto-ov tireoiditis, Grave-sovu bolest, antitelima-posredovanu reakciju odbacivanja (AMR), bolest kalema protiv domaćina, reakciju B ćelijama-posredovanog hiperakutnog, akutnog i hroničnog odbacivanja transplantata; tromboembolijski poremećaji, infarkt miokarda, angina pektoris, moždani udar, ishemijski poremećaji, plućna embolija, kanceri hematopoetskog porekla uključujući, ali bez ograničenja na, multipli mijelom; leukemije; akutnu mijeloidnu leukemiju; hroničnu mijeloidnu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hodgkin-ov limfom; limfome; policitemiju veru; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom i Waldenstroem-ovu bolest.
[0064] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u lečenju autoimunskih poremećaja, inflamacijskih bolesti, alergijskih bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata; kanceri na primer hematopoetskog porekla ili solidni tumori.
[0065] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u lečenju kancera haematopoetskog porekla koji uključuju, ali bez ograničenja na, multipli mijelom; leukemije; akutnu mijeloidnu leukemiju; hroničnu mijeloidnu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hodgkin-ov limfom; limfome; policitemiju veru; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom i Waldenstroemovu bolest.
[0066] U narednom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u lečenju hronične autoimunske urtikarije, alergije (atopskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, alergijskog rinitisa), ateroskleroze, tipa 1 dijabetesa, tipa 2 dijabetesa, inflamacijske bolesti creva, ulcerativnog kolitisa, Crohn-ove bolesti, pankreatitisa, glomerolunefritisa, Goodpasture-ovog sindroma, Hashimoto-ovog tireoiditisa, Grave-sove bolesti.
Postupci sinteze Amino-pirimidina
[0067] Agensi iz pronalaska tj. jedinjenja prema definiciji iz formule (I), mogu da se dobiju nizom reakcija koji obuhvata alkilaciju 4-amino-6-hloro-pirimidin-5-ol-a 1 sa alkil halidom 2 korišćenjem odgovrajuće baze, Suzukijevo kuplovanje sa estrom borne kiseline korišćenjem odgovarajućeg paladijumskog katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid, deprotekcijom korišćenjem odgovarajuće kiseline, kao što je TFA ili HCl, što je praćeno formiranjem amida od amonijumske soli ili slobodnog amina sa kiselinom korišćenjem odgovarajućeg reagensa za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili sa kiselinskim hloridom korišćenjem odgovarajuće baxe, kao što je DIPEA, kako je prikazano u Shemi 1 u delu teksta koji sledi:
Schema 1:
[0068] Alternativno, jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju alternativnim reakcionim nizom (pokazanom u delu teksta koji sledi) koji obuhvata faze reakcije amino hidroksipirimidina 1 sa hidroksil amino-alkil-derivatom 2’ u reakciji po Mitsunobu da bi se dobio intermedijer 3, čiji intermedijer 3 onda reaguje preko Suzukijevog-sprezanja dajući intermedijer 5, koji se zatim podvrgne deprotekcijom dajući intermedijer 6, koji se amiduje sa kiseliniskim hloridom dajući finalni proizvod 7 kako je već opisan u shemi 1.
EKSPERIMENTALNI DEO
Skraćenice:
[0069]
BISPIN: Bis(pinakolato)diboron
Boc t-Butiloksikarbonil
DCE: Dihloroetan
DCM: Dihlorometan
DIAD: Diizopropil azodikarboksilat
DIPEA: N-Diizopropiletilamin
DME: 1,2-Dimetoksietan
DMF: N,N-Dimetilformamid
DMSO: Dimetil sulfoksid
EtOAc: Etil acetat
EtOH: Etanol
hr: čas
M: Molarni
MeOH: Metanol
min: Minut
NaHMDS: Natrijum bis(trimetilsilil)amid
rt: Retenciono vreme
S.T.: Sobna temperature
SFC: Superkritična fluidna hromatografija
Smopex-301: Polimer umrežen trifenilfosfinom
SPE: Ekstrakcija čvrste faze
TBAF: Tetrabutilamonijum fluorid
TBDPS: terc-Butildifilsilil
TBHP: terc-Butil hidroperoksid
TBME: terc-Butil metil etar
TEA: Trietilamin
TFA: Trifluorosirćetna kiselina
THF: Tetrahidrofuran
T3P: anhidrid Propilfosfonske kiseline
XPhos: 2-Dicikloheksilphosfino-2′,4′,6′-triizopropilbifenil
[0070]<1>H NMR spektri su snimljeni na spektrometru Bruker 400 MHz NMR. Značajni pikovi su tabelirani po redosledu: multiplicitet (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok spektar od signala; v, veoma širok) i brojevi protona. Maseni spektri nastali elektronsprej jonizacijom (ESI) se snimaju na masenom spektrometru Waters Acquity SQD. Rezultati za masenu spektrometriju su prikazani kao odnos mase prema naelektrisanju.
Postupak UPLC-MS :
[0071] Waters Acquity UPLC instrument je opremljen sa PDA detektorom, masenim spektrometrom Waters Acquity SQD i kolonom Waters Acquity HSS T31.8 μm dimenzija 2.1 x 50 mm. Detekcija pikova je prikazana u rasponu od 210 - 450 nM. Rezultati za masenu spektrometriju su podneti kao odnos mase prema naelektrisanju.
Eluent A: Voda 0.05% mravlja kiselina 3.75 mM amonijum acetat.
Eluent B: Acetonitril 0.04% mravlja kiselina.
Protok : 1 mL/min
Gradijent:
[0072]
Vreme [min] % A (Eluent A) % B (Eluent B)
0.00 95 5
1.40 2 98
1.80 2 98
1.90 95 5
2.00 95 5
[0073] Svi reagensi, polazni materijali i intermedijeri koji se koriste u ovim primerima su dostupni iz komercijalnih izvora ili se lako pripremaju postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
Sinteza Aminopirimidinskih Derivata
[0074] Agensi iz pronalaska se mogu dobiti nizom reakcija koje uključuju alkilaciju 4-amino-6-hloropirimidin-5-ol-a (1) sa alkil halidom (2) korišćenjem odgovarajuće baze, Suzukijevim sprezanjem (kuplovanjem) sa estrom borne kiseline (4) korišćenjem odgovarajućeg paladijumskog katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, deprotekcijom korišćenjem odgovarajuće kiseline, kao što je TFA ili HCl da bi se formirao intermedijer 6, koji reaguje sa odgovarajućom kiselinom ili kiselinskim hloridom korišćenjem odgovarajućeg reagensa za sprezanje (kuplovanje), kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili u slučaju kiselinskog hlorida korišćenjem baze, kao što je DIPEA, dajući jedinjenje 7, tj. jedinjenje iz pronalaska, kao što je prikazano u Shemi 1:
Schema 1:
Primer 1
N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0075]
[0077] U rastvor N-Boc-3-jodoazetidina (6.84 g, 24.16 mmol) u DMF-u (37 mL) dodaje se 4-amino-6-hloropirimidin-5-ol (2.00 g, 13.74 mmol) a zatim i kalijum karbonat (5.70 g, 41.24 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 100 °C u vremenu od 16 h. Smeša se razblažuje sa EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj se ispire se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli (2x), suše na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se suši na vakuumu u vremenu od 30 min. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (gradijent DCM/MeOH, 0-5%). Izolovani ostatak se trituriše sa cikloheksanom. Rezultujući čvrsti proizvod bele boje se otfilitrira, zatim ispire sa cikloheksanom, i suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova INT 1 u obliku beličastog čvrstog proizvoda.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>301.0, retenciono vreme = 0.83 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). (2) 2-(5-Fluoro-2-metil-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan,
INT 2
[0078]
[0079] U smešu 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzena (5.0 g, 21.37 mmol) i bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijuma(II) (0.78 g, 1.06 mmol) u dioksanu (200 mL) dodaju se BISPIN (8.14 g, 32.05 mmol) a nakon toga i kalijum acetat (7.34 g, 74.79 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 100 °C u vremenu od 6 h. Nakon hladjenja braonkasta smeša se razblažuje sa vodom (200 mL) i ekstrahuje EtOAc. Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanim rastvorom soli (2x), suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatogrfijom (silika; cikloheksan/EtOAc 9:1) dajući INT 2 u obliku ulja žute boje.
<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
(3) 5-Fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin, INT 3
[0081] U rastvor INT 2 (12.4 g, 44.1 mmol) u EtOAc (300 mL) dodaje se 10% Pd/C (4.0 g). Reakciona smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od 18 h. Smeša se filtrira preko Kiselgura (infuzorna zemlja) i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika, EtOAc) dajući INT 3 u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
MS (ESI): 252.2 [M+H]<+>,<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
(4) Metil 4-ciklopropil-2-fluorobenzoat, INT 4
[0082]
[0083] Smeša metil 4-bromo-2-fluorobenzoata (20.00 g, 85.82 mmol), ciklopropilborne kiseline (9.68 g, 112.69 mmol) i kalijum fosfata (35.70 g, 168.00 mmol) u toluenu (250 mL) se degazira sa argonom u vremenu od 5 min. Tada se dodaju tricikloheksilfosfin (2.36 g, 8.41 mmol) i voda (1.82 mL, 101.00 mmol) i smešea se ponovo degazira sa argonom u vremenu od 5 min. Dodaje se paladijum(II) acetat (0.94 g, 4.21 mmol) i reakciona smeša se meša tokom noći na temperaturi od 100 °C. Smeša je podeljena izmedju EtOAc i vode. Suspenzija se filtrira kroz sloj Celita. Faze filtrata se razdvajaju, vodeni sloj se obradjuje povratnom ekstrakcijom sa EtOAc. Organski slojevi se sakupljaju, ispiru sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (gradijent koji čine cikloheksan/EtOAc, 0-15%) dajući INT 4 u obliku ulja narandžaste boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>195.0, retenciono vreme = 1.11 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
(5) 4-Ciklopropil-2-fluoro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamid, INT 5
[0085] U rastvor INT 3 (5.88 g, 23.41 mmol) i INT 4 (5.00 g, 25.70 mmol) u THF-u (200 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se u kapima rastvor NaHMDS (1 M u THF, 35.1 mL, 35.10 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi, zatim se dodaje dodatna količina NaHMDS (1 M u THF, 5.0 mL, 5.00 mmol). Nakon mešanja narednih sat vremena dodaje se rastvor NaHMDS (1 M u THF, 5.0 mL, 5.00 mmol) i smeša se meša dodatna 2 h. Smeša se razblažuje sa EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj se suši na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi proizvod se suspenduje u EtOAc i filtrira. Sakupljena čvrsta supstanca se ispire sa EtOAc i suši na vakuumu dajući jedinjenje INT 5 u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>414.2, retenciono vreme = 1.45 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
(6) terc-Butil 3-((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)azetidin-1-karboksilat, INT 6
[0087] U rastvor INT 1 (500 mg, 1.66 mmol) u DME (8.4 mL) i vodi (1.2 mL) dodaje se INT 5 (756 mg, 1.83 mmol) nakon čega sledi rastvor natrijum karbonata (1 M, 4.99 mL, 4.99 mmol). Voda se degazira sa argonom u vremenu od 10 min, nakon čega se dodaje bis(trifenilfosfin)paladium(II) dihlorid (58.3 mg, 0.083 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 10 minuta na temperaturi od 110 °C u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Dodaje se još INT 5 (137 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 110 °C dodatnih 10 min u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Smeša je podeljena izmedju EtOAc i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Čvrsti proizvod se otfiltrira, ispire sa vodom i EtOAc, i suši na vakuumu dajući jedinjenje INT 6 u obliku beličastog čvrstog priozvoda. Matični rastvor od filtracije se prenese u levak za ekstrakciju i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj je podvrgnut povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent DCM/EtOAc, 0-100%) dajući više INT 6 u obliku beličastog čvrstog proizvoda.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.3, retenciono vreme = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H and m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
(7) N-(3-(6-Amino-5-(azetidin-3-iloksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 7
[0089] U rastvor INT 6 (100 mg, 0.18 mmol) u DCM-u (2.0 mL) dodaje se TFA (0.210 mL, 2.72 mmol) u kapima. Reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje i ostatak se suši na vakuumu dajući sirovi INT 7 u obliku soli TFA u vidu ulja braon boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>452.3, retenciono vreme = 0.73 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, br, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H), 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (preklapanje s, 3H and m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H).
(8) N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0090] U rastvor akrilne kiseline (73 mg, 1.02 mmol) u DMF-u (1.5 mL) dodaje se DIPEA (0.47 mL, 2.71 mmol) a zatim i rastvor T3P (50 % u DMF) (0.51 mL, 0.88 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 20 min. U rastvor INT 7 (koji sadrži 2.5 ekv. TFA) (499 mg, 0.68 mmol) i DIPEA (0.36 mL, 2.03 mmol) u DMF-u (5.3 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se u kapima gore navedeni rastvor. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 90 min. Smeša se razblažuje sa EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj se podvrgava povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli (2x), suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/(MeOH sa 2 %-tnim vodenim amonijum hidroksidom) gradijent, 0-10%) dajući jedinjenje iz naslova u obliku Primera 1 u obliku čvrstog proizvoda bele boje nakon trituracije sa dietil etrom. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>506.2, retenciono vreme = 0.93 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H and m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
Primer 2
(E)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0092] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 1 prema postupku koji je analogan sa Primerom 1 zamenom akriline kiseline sa (E)- 2-but-enskom kiselinom u fazi 8.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, retenciono vreme = 0.97 min.
Primer 3
N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0093]
[0094] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 1 prema postupku koji je analogan sa Primerom 1 zamenom akrilne kiseline sa propiolnom kiselinom u fazi 8. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>504.2, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 4
N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0096] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 1 prema postupku koji je analogan sa Primerom 1 zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u fazi 8. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>518.2, retenciono vreme = 0.97 min.
Primer 5
N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0097]
[0098] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 1 prema postupku koji je analogan sa Primerom 1 zamenom N-Boc-3-jodoazetidina sa N-Boc-4-bromopiperidinom u fazi 1. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.2, retenciono vreme = 0.94 min.
[0099] Alternativno, agensi iz pronalaska mogu da se dobiju nizom reakcija koje uključuju Mitsunobu-ovu reakciju 4-amino-6-hloropirimidin-5-ol-a sa alkoholom formule 2’ korišćenjem odgovarajućeg azodikarboksilata, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfina; nakon toga se sprovodi reakcioni niz iz sheme 1, tj. Suzukijevo sprezanje (kuplovanje) sa estrom borne kiseline korišćenjem odgovarajućeg katalizatora, kao što je bis(trifenil-fosfin)-paladijum(II) dihlorid, deprotekciju upotrebom odgovarajuće kiseline, kao što je TFA ili HCl, nakon čega sledi formiranje amida iz amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom i korišćenjem odgovarajućeg reagensa za sprezanje (kuplovanje), kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili sa kiselinskim hloridom upotrebom odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, da bi se dobilo jedinjenje iz pronalaska, tj. jedinjenje formule 7, kako je prikazano u Shemi 2 u delu teksta koji sledi:
Shema 2
Primer 6
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0102] U rastvor 4-amino-6-hloropirimidin-5-ol-a (sadržaj 90%, 2.00 g, 12.37 mmol) u THF-u (120 mL) dodaje se N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamin (6.07 g, 34.64 mmol) i zatim i SMOPEX-301 (1 mmol/g, 30.90 g, 30.90 mmol). Zatim se polako dodaje rastvor DIAD (6.01 mL, 30.52 mmol) u THF-u (20 mL). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 60 °C u vremenu od 3 h. Smeša se filtrira kroz sloj Celita. Filtrat se koncentruje da bi se dobilo ulje koje se trituriše sa EtOAc i formira se beli talog. Čvrsti ostatak se filtrira da bi se dobio INT 8. Matični rastvor se koncentruje i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/EtOAc gradijent, 0-100%) dajući više INT 8 u obliku čvrstog prozivoda bež boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>303.1, retenciono vreme = 0.86 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
(2) terc-Butil (2-((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)(metil)karbamat, INT 9
[0104] U rastvor INT 8 (447 mg, 1.48 mmol) u DME (7.0 mL) i vodi(1.0 mL) dodaje se INT 5 (638 mg, 1.54 mmol) i zatim i vodeni rastvor natrijum karbonata (1 M, 4.21 mL, 4.21 mmol). Smeša se degazira sa argonom u vremenu od 10 min i dodaje se bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid (49.2 mg, 0.070 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 110 °C u vremenu od 10 min u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Dodaje se još INT 5 (232 mg, 0.56 mmol) i reakciona smeša se meša na temperaturi od 110 °C dodatnih 15 min u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Smeša se raspodeljuje izmedju zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/EtOAc gradijent, 0-100%) dajući INT 9 u obliku beličastog čvrstog proizvoda. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>554.3, retenciono vreme = 1.21 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 (preklapanje s, 3H and m, 1H), 1.34 i 1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H).
(3) N-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 10
[0105]
[0106] U rastvor INT 9 (335 mg, 0.61 mmol) u DCM-u (5.0 mL) dodaje se TFA (0.47 mL, 6.05 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 15 h.
Smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se suši na vakuumu dajući INT 10 u obliku TFA soli u vidu ulja braon boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.3, retenciono vreme = 0.73 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, broj H ne može da bude dodeljen), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, preklapanje sa pikom rastvarača), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0107] U rastvor akrilne kiseline (62 mg, 0.87 mmol) u DMF-u (4.0 mL) dodaje se DIPEA (0.302 mL, 1.73 mmol) a zatim i rastvor T3P (50% u DMF-u) (0.438 mL, 0.750 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 30 min. Rastvor INT 10 (koji sadrži 3.0 ekv TFA, sadržaj 90%, 510 mg, 0.577 mmol) i DIPEA (0.302 mL, 1.731 mmol) u DMF-u (2.0 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se u kapima u gore pomenuti rastvor. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 30 min. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli (2x), suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/(MeOH sa 2 %-tnim vodenim amonijum hidroksidom) gradijent, 0-9%) dajući jedinjenje iz naslova u vidu Primera 6 koji se nalazi u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>508.3, retenciono vreme = 0.95 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.77 and 9.56 (s, total 1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80 i 2.49 (s, ukupan 3H, pik na 2.49 preklapanje sa pikom rastvarača), 2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
Primer 7
(E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0109] Jedinjenje iz naslova se dobija prema Shemi 2 na osnovu postupka koji je analogan sa Primerom 6 zamenom alrilne kiseline sa (E)- 2-butenskom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.2, retenciono vreme = 0.97 min.
Primer 8
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0111] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa Primerom 6 zamenom akrilne kiseline sa propiolnom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>506.3, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 9
(E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metoksi-N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0114] U rastvor INT 9 (2.50 g, 4.52 mmol) u DCM-u (30 mL) dodaje se HCl (2 M u dietil etru, 20.0 mL, 40.00 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 h. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se suši na vakuumu dajući INT 11 u obliku hidrohloridne soli u obliku čvrstog proizvoda bele boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.2, retenciono vreme = 0.70 min.<1>H NMR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).
(2) (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metoksi-N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0115] Jedinjenje iz naslova se dobija prema postupku koji je analogan sa fazom 4 iz Primera 6 zamenom INT 10 sa INT 11 (hidrohloridna so) i zamenom akrilne kiseline sa (E)-4-metoksi-2-butenskim kiselinom.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.2, retenciono vreme = 0.93 min.
Primer 10
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0117] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa Primerom 6 zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u primeru 4. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, retenciono vreme = 0.96 min.
Primer 11
N-(2-((4-Amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metiloksiran-2-karboksamid
[0118]
[0119] U rastvor TBHP (5.5 M u dekanu, 0.079 mL, 0.434 mmol) u THF-u (2.0 mL) na temperaturi od -78 °C dodaje se n-butil litijum (2.5 M u heksanu, 0.145 mL, 0.362 mmol). Smeša se meša na temperaturi od -78 °C u vremenu od 10 min. Tada se dodaje rastvor jedinjenja iz Primera 6 (147 mg, 0.290 mmol) u THF-u (1.0 mL) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 h. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (Xterra 150, gradijent voda/acetonitril) dajući nakon liofilizacije jedinjenje iz Primera 11 u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>524.4, retenciono vreme = 0.88 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.83 i 9.58 (s, ukupno 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, preklapanje sa pikom od rastvarača), 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
Primer 12
N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0120]
(1) 2-(3-hlorofenil)-6-ciklopropil-8-fluoroizohinolin-1(2H)-on, INT 12
[0121]
[0122] Smeša 1-hloro-3-jodobenzena (0.439 ml, 3.54 mmol), 6-ciklopropil-8-fluoroizohinolin-1(2H)-on-a (600 mg, 2.95 mmol), etil 2-oksocikloheksankarboksilata (0.094 mL, 0.591 mmol) i cezijum karbonata (2020 mg, 6.20 mmol) u DMSO (15 mL) se degazira sa argonom u vremenu od 5 minuta. Dodaje se bakar (I) jodid (112 mg, 0.59 mmol), reakcioni balon se zatvara, smeša se meša na temperaturi od 120 °C u vremenu od 16 h. Smeša se ohladi do sobne temperature i razblažuje sa EtOAc (100 mL). Dobijeni talog se filtrira preko Hyflo and i presovani filtar talog se ispire sa EtOAc. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 5-40%) dajući INT 12 u obliku čvrstog proizvoda žute boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>314.1, retenciono vreme = 1.25 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(2) 6-Ciklopropil-8-fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izohinolin-1(2H)-on, INT 13
[0123]
[0124] Smeša INT 12 (808 mg, 2.58 mmol), BISPIN (981 mg, 3.86 mmol), X-Phos (123 mg, 0.26 mmol) i kalijum acetata (758 mg, 7.73 mmol) u dioksanu (13 mL) se degasira u struji argona u vremenu od 5 min. Dodaje se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (118 mg, 0.13 mmol) i reakcioni balon se zapečati. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 105 °C u vremenu od 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Hyflo i kolač filtar prese se ispire sa EtOAc. Dodaje se trifenilfosfin (169 mg, 0.64 mmol) u filtrat. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 5-40%). Ostatak se trituriše sa smešom dietil etra i pentana (1:1) i filtrira. Kolač filtar prese se ispire sa pentanom i suši na vakuumu dajući INT 13 u obliku čvrstog proizvoda bele boje .
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>406.3, retenciono vreme = 1.40 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
(3) 2-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)fenil)-6-ciklopropil-8-fluoroizohinolin-1(2H)-on, INT 14
[0125]
[0126] Intermedijer INT 14 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa fazama 2 i 3 iz primera 6 zamenom INT 5 sa INT 13 u fazi 2, i izvodjenjem osnovnog postupka u fazi 3 [to za rezultat ima dobijanje INT 14 u obliku slobodnog amina.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>446.3, retenciono vreme = 0.71 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
(4) N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0127] U rastvor INT 14 (73 mg, 0.16 mmol) i DIPEA (86 µl, 0.492 mmol) u THF-u (1.6 mL) na temperaturi od -20 °C dodaje se akriloil hlorid (14 µl, 0.172 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od -20 °C u vremenu od 10 min. Smeša se razblažuje sa vodenim rastvorom natrijum karbonata (2 M) i vodom i ekstrahuje DCM-om (3x).
Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću SFC dajući jedinjenje iz primera 12 u vidu čvrstog proizvoda bele boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>500.4, rt = 0.93 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85 i 6.69 (dd, ukupno 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04 i 2.76 (s, ukupno 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).
Primer 13
N-(3-(5-(2-Akrilamidoetoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0129] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa N-Boc-2-hidroksietilamina u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>494.2, retenciono vreme = 0.91 min.
Primer 14
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-etilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0131] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa N-Boc-N-etil-2-hidroksietilaminom u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.4, retenciono vreme = 0.99 min.
Primer 15
N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0132]
(1) terc-Butil (2-(benziloksi)etil)(2-fluoroetil)karbamat, INT 15
[0134] U rastvor 2-fluoroetanamin hidrohlorida (4.35 g, 43.71 mmol) i 2-(benziloksi)-acetaldehida (6.04 g, 5.65 mL, 40.22 mmol) u MeOH (70 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (10.44 g, 49.26 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša se nakon toga koncentruje. Ostatak se sipa u EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, vode i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se sipa u vodeni rastvor NaOH (2 M, 175 mL, 350 mmol) i dodaje se di-terc-butil dikarbonat (17.65 g, 80.87 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa vodom i EtOAc, slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se podvrgava povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, gradijent čini smeša cikloheksan/EtOAc, 0-10%) dajući INT 15 u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI): [M+H]<+>298.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H).
(2) N-Boc-N-(2-fluoroetil)-2-hidroksietilamin, INT 16
[0136] U rastvor INT 15 (3.40 g, 11.43 mmol) u THF-u (115 mL) dodaje se Pd-C 10% (340 mg). Reakciona smeša se povrgava hidrogenizaciji na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od 7 h. Dodaje se Pd-C 10% (340 mg), i reakciona smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku tokom noći. Dodaje se još Pd-C 10% (340 mg), i reakciona smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od dodatna 4 h. Smeša se razblažuje sa DCM, filtrira preko sloja Celita i koncentruje dajući sirovi INT 16 u obliku bezbojnog ulja.
MS (ESI): [M+H]<+>208.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
(3) N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0137] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 16 u fazi 1. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>540.3, retenciono vreme = 0.96 min.
Primer 16
N-(3-(5-((1-Akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0140] U rastvor metil 1-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopropankarboksilata (9.30 g, 43.20 mmol) u THF-u (45 mL) dodaje se rastvor litijum borohidrida (2 M u THF, 40.0 mL, 80.00 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se hladi do temperature od 0 °C i pažljivo kvenčuje sa vodom. Smeša se ekstrahuje sa dietil etrom (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju dajući sirovi INT 17 u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
MS (ESI): [M+H]<+>188.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
(2) N-(3-(5-((1-Akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0141] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 17 u fazi 1. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.4, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 17
(S)-N-(3-(5-(2-Akrilamidopropoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-2-(Boc-amino)-1-propanola u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>508.2, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 18
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0144]
[0145] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-2-(Boc-amino)-1-propanola u fazi 1, i zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, retenciono vreme = 0.97 min.
Primer 19
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0146]
(1) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-aminopropoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 18
[0147]
[0148] INT 18 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom za INT 10 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-2-(Bocamino)-1-propanolom u fazi 1, i zamenom TFA sa HCl u fazi 3 dajući INT 18 u obliku hidrohloridne soli.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>454.3, retenciono vreme = 0.73 min.
(2) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(benzil(metil)amino)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 19
[0149]
[0150] U rastvor INT 18 (koji sadrži 2 ekv. HCl, 590 mg, 1.12 mmol) u MeOH (30 mL) dodaje se DIPEA (0.489 mL, 2.80 mmol), zatim sirćetna kiselina (0.321 mL, 5.60 mmol). Tada se dodaje rastvor benzaldehida (131 mg, 1.23 mmol) u MeOH (3 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h, zatim se dodaje natrijum cijanoborohidrid (77 mg, 1.23 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h. Dodaje se još natrijum cijanoborohidrida (35 mg, 0.561 mmol) i smeša se meša dodatnih sat vremena. Dodaje se formaldehid (37 % u vodi, 1.00 mL, 13.45 mmol), i mešanje se nastavlja narednih sat vremena. Smeša se razblažuje sa DCM-om i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/EtOAc gradijent, 0-100%) dajući INT 19 u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>558.4, retenciono vreme = 0.90 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
(3) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 20
[0151]
[0152] U rastvor INT 19 (470 mg, 0.843 mmol) u MeOH (9 mL) dodaje se Pd-C 10% (47 mg). Reakciona smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od 18 h. Dodaje se još Pd-C 10% (47 mg) i reakciona smeša se hidrogenizuje tokom noći na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Smeša se razblažuje sa DCM-om i filtrira preko sloja Celita. Filtrat se koncentruje i ostatak se suši na na vakuumu dajući sirovi INT 20 u obliku čvrstog proizvoda braon-sive boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>468.4, retenciono vreme = 0.76 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
(4) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0153] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz faze 4 iz primera 6 zamenom INT 10 sa INT 20.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.3, retenciono vreme = 0.99 min.
Primer 20
(S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
(1) (S)-terc-Butil (5-(2-(but-2-inamido)propoksi)-6-(3-(N-(terc-butoksikarbonil)-4-ciklopropilbenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-4-il)(terc-butoksikarbonil)karbamat, INT 21
[0156] U rastvor jedinjenja iz Primera 18 (152 mg, 0.29 mmol) u THF-u (10 mL) dodaje se DIPEA (0.200 mL, 1.15 mmol) zatim i di-terc-butil dikarbonat (233 mg, 1.07 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (4 mg, 0.033 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se još di-terc-butil dikarbonata (100 mg, 0.46 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5 h. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-100%) dajući INT 21 u obliku ostatka žute boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>820.4, retenciono vreme = 1.48 min.
(2) (S)-terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(3-(N-(terc-butoksikarbonil)-4-ciklopropilbenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)karbamat, INT 22
[0158] U rastvor INT 21 (257 mg, 0.31 mmol) i jodometana (0.040 mL, 0.64 mmol) u DMF-u (5.0 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se NaH (60 % u mineralnom ulju, 26 mg, 0.65 mmol). Reakciona smeša se meša 1.5 h dok se ne zagreje do sobne temperature. Smeša se sipa u vodeni rastvor HCl (0.5 M) i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-100%) dajući INT 22.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>834.5, retenciono vreme = 1.49 min.
(3) (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0159] U rastvor INT 22 (117 mg, 0.14 mmol) u DCM-u (5.0 mL) dodaje se TFA (0.200 mL, 2.60 mmol)a zatim i kap vode. Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje. Ostatak se sipa u EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj se podvrgava povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent EtOAc/MeOH, 0-15%) a zatim i pomoću SFC dajući jedinjenje iz primera 20.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.3, retenciono vreme = 1.02 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotamers 8.65-8.54 (m, 1H), 8.38 and 8.33 (s, ukupno 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76 i 5.23 (s, ukupno 2H), 4.99-4.92 and 4.76-4.68 (m, ukupno 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37 i 3.28-3.21 (m, ukupno 1H), 2.91 i 2.65 (s, ukupno 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01 i 0.95 (d, ukupno 3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
Primer 21
N-(3-(6-Amino-5-(3-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0161] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa N-Boc-N-metil-3-hidroksipropilaminom u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>522.4, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 22
(S)-N-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0163] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidina u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>534.3, retenciono vreme = 1.00 min.
Primer 23
(S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0165] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidinom u fazi 1, i zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>546.3, retenciono vreme = 1.02 min.
Primer 24
(S)-2-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
(1) 2-(6-Ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil acetat, INT 23
[0168] Jedinjenje 23 se dobija na osnovu postupka koji je analogan sa postupkom za dobijanje INT 2 zamenom 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzena sa 2-bromo-6-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-benzil estrom sirćetne kiseline (WO2010/000633).
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>480.4, retenciono vreme = 1.36 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
(2) (S)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-hloropirimidin-5-il)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat, INT 24
[0170] INT 24 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa fazom 1 iz postupka iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa (S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)pirolidinom.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>329.2, retenciono vreme = 0.97 min.
(3) (S)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)metil)pirolidin-1-karboksilat, INT 25
[0171]
[0172] U rastvor INT 24 (sadržak 66%, 200 mg, 0.40 mmol) u DME (3.0 mL) i vodi (0.43 mL) dodaje se INT 23 (212 mg, 0.44 mmol) a zatim i vodeni rastvor natrijum karbonata (1 M, 1.20 mL, 1.20 mmol). Smeša se degazira argonom u vremenu od 10 min, zatim se dodaje bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid (14 mg, 0.020 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 90 °C u vremenu od 6 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se vodeni rastvor NaOH (2 M, 2.0 mL, 4.00 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 20 min. Smeša se razblažuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent DCM/EtOAc, 0-100%) dajući INT 25 u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>604.5, retenciono vreme = 1.20 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
(4) (S)-2-(3-(6-Amino-5-(pirolidin-2-ilmetoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, INT 26
[0173]
[0174] INT 26 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa fazom 3 iz postupka iz primera 6 zamenom INT 9 sa INT 25.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>504.4, retenciono vreme = 0.75 min.
(5) (S)-2-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0175] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa fazom 4 iz postupka iz primera 6 zamenom INT 10 sa INT 26.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>558.4, retenciono vreme = 0.98 min.
Primer 25
N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
(1) 2-(3-(6-Amino-5-(2-(metilamino)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)-fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, INT 27
[0177]
[0178] INT 27 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa postupkom za dobijanje INT 26 zamenom INT 24 sa INT 8 u fazi 3, i prećišćavanjem TFA soli preko SPE kertridža (PL-HCO3 MP smola) dajući INT 27 u obliku slobodnog amina u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>478.3, retenciono vreme = 0.62 min.
(2) N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid
[0179] U rastvor INT 27 (slobodni amin, 130 mg, 0.272 mmol) i DIPEA (0.238 ml, 1.361 mmol) u DCM-u (9.0 mL) na temperaturi od -20 °C dodaje se rastvor akriloil hlorida (24.64 mg, 0.272 mmol) u DCM (0.6 mL). Reakciona smeša se meša na temperaturi od -20 °C u vremenu od 10 min. Smeša se razblažuje DCM-om i sipa u koncentrovani rastvor soli. Vodeni sloj se podvrgne povratnoj ekstrakciji sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu i filtriraju. Filtrat se direktno nanosi na kartridž napunjen silika gelom i prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent heptan/aceton, 0-80%) dajući čvrsti proizvod bele boje. Ostatak se trituriše u acetonitrilu, filtrira, i ispire sa acetonitrilom. Čvrsti proizvod se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz primera 25 u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]+ 530.5, retenciono vreme = 0.89 min.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
Primer 26
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina, INT 28
[0182] INT 28 se dobija na osnovu postupka koji je analogan sa postpukom za dobijanje objavljenog patenta br WO2002/102790.
MS (ESI): [M-H]<->244.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 4.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39 i 1.33 (s, ukupno 9H).
(2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-metoksipirolidin, INT 29
[0184] U rastvor INT 28 (5.00 g, 20.39 mmol) u THF-u (100 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se u kapima rastvor kompleksa boran tetrahidrofurana (1 M u THF-u, 30.6 mL, 30.6 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 6 h. Smeša se ohladi do temperature od 0 °C i dodaje se voda u kapima(80 mL). Rezultujuća smeša se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 1 h, zatim se razblažuje sa EtOAc.
Organski sloj se ispire sa 10 %-tnim vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se suši na vakuumu dajući sirovi INT 29 u obliku bezbojne tečnosti.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>176.1.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.69 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(3) (2S,4R)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-hloropirimidin-5-il)oksi)metil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat, INT 30
[0186] INT 30 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan sa fazom 1 iz postupka iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 29.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>359.3, retenciono vreme = 0.91 min.
(4) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0187] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom INT 8 sa INT 30 u fazi 2.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.4, retenciono vreme = 0.98 min.
Primer 27
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0189] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 29 u fazi 1, i zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>576.4, retenciono vreme = 1.01 min.
Primer 28
2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Ariloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0191] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 24 zamenom INT 24 sa INT 30 u fazi 3.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>588.5, retenciono vreme = 0.95 min.
Primer 29
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-metoksiprolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
oc-4-metoksipirolidin-2-karboksilat, INT 31
[0194] U rastvor (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (3.00 g, 12.23 mmol) u acetonitrilu (60 mL) dodaje se srebro oksid (2.83 g, 12.23 mmol) a zatim i jodometan (15.0 mL, 240.95 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 85 °C u vremenu od 4 h. Dodaje se još jodometana (5.0 mL, 80.32 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 85 °C u vremenu od dodatnih 5 h. Smeša se filtrira kroz sloj Celita.
Filtrirani rastvor se razblažuje sa dietil etrom i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj se podvrgne povratnoj ekstrakciji sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju dajući sirovi INT 31 u obliku bledožutog ulja. MS (ESI): [M+H]<+>260.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64 i 3.61 (s, ukupno 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17 i 3.16 (s, ukupno 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.41 i 1.34 (s, ukupno 9H).
(2) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-metoksipirolidine, INT 32
[0196] U rastvor INT 31 (3.10 g, 11.96 mmol) u THF-u (120 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se rastvor litijum borohidrida (2 M in THF, 11.96 mL, 23.91 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi do temperature od 0 °C i sipa u ledenu vodu. Smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi, zatim se ekstrahuje sa dietil etrom. Vodeni sloj se podvrgne povratnoj ekstrakciji sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju dajući INT 32 u obliku bezbojnog ulja.
MS (ESI): [M+H]<+>232.3.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0197] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 32 u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.4, retenciono vreme = 0.99 min.
Primer 30
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0198]
[0199] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 32 u fazi 1, i zamenom akrilne kiseline sa 2-butinskom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>576.4, retenciono vreme = 1.02 min.
Primer 31
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0200]
(1) (2S,4R)-N-Boc-4-fluoropirolidin-2-karboksilna kiselina, INT 33
[0201]
[0202] Rastvor (2S,4R) metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (250 g, 1.02 mol), trifenilfosfina (401 g, 1.53 mmol) i benzoeve kiseline (187 g, 1.53 mol) u THF-u (3.50 L) je ohladjen da bi se postigla unutrašnja temperatura od -4 °C, zatim se u vremenu od 1 h dodaje rastvor dietil azodikarboksilata (40 % u toluenu, 625 mL, 1.43 mmol) u THF-u (1.50 L). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje. Ostatak se dodaje u dietil etar (2.5 L) i smeša se refluktuje tokom 1 h. Suspenzija se ohladi do temperature od 0 °C, čvrsti proizvod bele boje se filtrira, i ispire sa hladnim etanolom. Filtrat se koncentruje. Ostatak se rastvara u smeši koju čine topli heksan/EtOAc (1.5 L) u odnosu 4:1 i meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša se ohladi do temperature od 10 °C i obradjuje sa heksanom (250 mL). Smeša se meša na sobnojtemperaturi tokom 30 min i formira se precipitat (talog). Čvrsti proizvod se filtrira i ispire sa hladnim heksanom (150 mL). Filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; heksan/EtOAc 4:1) dajući (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-(benzoiloksi)pirolidin-2-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0203] U rastvor (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-(benzoiloksi)pirolidin-2-karboksilata (248 g, 0.71 mol) u MeOH (4.5 L) dodaje se natrijum karbonat (98 g, 0.92 mol) a zatim sledi i više MeOH (0.5 L). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vemenu od 4 h. Smeša se filtrira, i filtrirani ostatak se koncentruje do zapremine koja iznosi približno 1 L. Rastvor se razblažuje sa EtOAc (5.0 L), hladi do temperature od 5 °C i ispire sa vodom. Vodeni sloj se podvrgne povratnoj ekstrakciji sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i sa smešom koncentrovanog rastvora soli i vode u odnosu 1:1, suši preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak je kristalizovan iz smeše rastvarača DCM/heksan dajući (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat u obliku čvrstog prozivoda bele boje.
[0204] U rastvor (2S,4S)-2-metil N-Boc-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilata (270 g, 1.10 mol) u DCM-u (2.6 L) na temperaturi od -80 °C dodaje se u kapima (dietilamino)sumpor trifluorid (567 mL, 4.29 mol). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi do temperature od -78 °C i zatim se dodaje u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata koji je ohladjen do -10 °C. Tokom dodavanja unutrašnja temperatura je održavana ispod 5 °C. Smeša se tada meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 30 min. Slojevi se odvajaju, vodeni sloj se podvrgne povratnoj ekstrakciji sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent heksan/EtOAc, 10-40%) dajući (2S,4R)-2-metil N-Boc-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilat u obliku ulja žute boje.
[0205] U rastvor (2S,4R)-2-metil N-Boc-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilata (13.0 g, 52.58 mmol) u dioksanu (270 mL) na temperaturi od 15 °C dodaje se u kapima rastvor natrijum hidroksida (4.2 g, 105.00 mmol) u vodi (30 mL). Smeša se ohladi do temperature od 7 °C i talog se tokom noći meša na temp. od 7 °C. Dodaje se sirćetna kiselina (80 mL) i smeša se razblažuje sa DCM-om. Slojevi se razdvajaju, pa se vodeni sloj podvrgne povratnoj ekstrakciji sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak je kristalizovan iz smeše rastvarača dietil etra/heksan što za rezultat ima dobijanje INT 33 u obliku čvrstog proizvoda bele boje
MS (ESI): [M-H]<->232.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 12.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, preklapanje sa pikom od rastvarača), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41 i 1.36 (s, ukupno 9 H). (2) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-fluoropirolidin, INT 34
[0206]
[0207] U rastvor INT 33 (5.00 g, 21.44 mmol) u THF-u (105 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se rastvor kompleksa boran tetrahidrofurana (1 M u THF, 32.2 mL, 32.20 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 hr. Smeša je ohladjena do temperature od 0 °C i dodaje se voda (100 mL) u kapima. Dobijena smeša se meša na temp. od 0 °C u vremenu od 1 h, zatim ekstrahuje EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodenim rastvorom 10 %-tne limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje da bi se dobio sirovi INT 34 u obliku ulja žute boje. MS (ESI): [M+H-tBu]<+>164.2.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(3) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0208] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 34 u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>552.5, retenciono vreme = 1.00 min.
Primer 32
N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0209]
[0210] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 34 u fazi 1, i zamenom akrilne kiselina sa 2-butinskom kiseliinom u fazi 4.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.5, retenciono vreme = 1.03 min.
Primer 33
(S)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0211]
[0213] INT 35 se dobija prema Shemi 2 na osnovu postupka koji je analogan fazi 2 iz primera 26 zamenom INT 28 sa (S)-N-Boc-azetidin-2-karboksilnom kiselinom.
MS (ESI): [M+H]<+>188.1.
(2) (S)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropyl-2-fluorobenzamid
[0214] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 35 u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.2, retenciono vreme = 0.96 min.
Primer 34
(S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[01215]
[0216] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 35 u fazi 1, i zamenom akrilne kiseline sa propiolnom kiselinom u fazi 4.
UPLC-MS (ESI): [M+H]<+>518.3, retenciono vreme = 0.96 min.
Primer 35
(S)-2-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0217]
(1) (S)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-hloropirimidin-5-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat, INT 36
[0218]
[0219] INT 36 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz faze 1 iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina sa INT 35.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>315.1, retenciono vreme = 0.91 min.
(2) (S)-2-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0220] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 24 zamenom INT 24 sa INT 36 u fazi 3.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>544.4, retenciono vreme = 0.94 min.
Primer 36
(R)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0222] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 33 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina (R)-N-Boc-azetidin-2-karboksilnom kiselinom u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>520.3, retenciono vreme = 0.99 min.
Primer 37
(R)-N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0223]
[0224] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan postupku iz primera 6 zamenom N-Boc-N-metil-2-hidroksietilamina (R)-N-Boc-3-(hidroksilmetil)piperidinom u fazi 1.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>548.5, retenciono vreme = 1.02 min.
[0225] Alternativno, agensi iz pronalaska mogu da se dobiju nizom reakcija koje obuhvataju deprotekciju na primer, sa Luisovom kiselinom za 4,6-dihloro-5-metoksipirimidin 8 da bi se dobio 4,6-dihloro-5-hidroksioksi-pirimidin 9, zatim i Mitsunobuovom reakcijom pirimidinola sa alkoholom 2’ korišćenjem odgovarajućeg azodikarboksilata, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfina dajući intermedijer 10, a zatim i nukleofilnom aromatičnom supstitucijom, na primer, sa amonijakom u vodi da bi se dobio aminopirimidinski intermedijer 3. Zatim se intermedijer 3 prevodi u finalno jedinjenje iz pronalaska, tj. jedinjenje 7, prema ranije opisanom reakcionom nizu iz sheme 1 i/ili sheme 2, na primer reakcijom Suzukijevog sprezanja sa estrom borne kiseline korišćenjem odgovarajućeg katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihlorid, deprotekcijom korišćenjem odgovarajuće kiseline, kao što je TFA ili HCl, i nakon toga formiranjem amida, na primer, iz amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom i korišćenjem odgovarajućeg reagensa za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili sa kiselinskim hloridom korišćenjem odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, kao je prikazano u Shemi 3 u delu teksta koji sledi:
Shema 3:
Primer 38
N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
(1) 4,6-Dihloropirimidin-5-ol, INT 37
[0228] U rastvor 4,6-dihloro-5-metoksipirimidina (5.00 g, 27.93 mmol) u DCE (80 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se iz jedne porcije aluminijum hlorid (5.48 g, 41.10 mmol). Reakciona smeša se snažno meša na temperaturi od 50 °C u vremenu od 6 h. Smeša je ohladjena do temperature od 0 °C i lagano se dodaju rastvor HCl (1 M, 40 mL) a zatim MeOH (10 mL). Smeša se snažno meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 10 minuta, zatim se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa smešom rastvarača DCM/MeOH (10:1, 2 x 100 mL) i sa EtOAc (1 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju dajući sirovi INT 37 u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M-H]<>163.0, retenciono vreme = 0.45 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
(2) (2S,3S) 2-Metil N-Boc-3-hidroksipirolidin-2-karboksilat, INT 38
[0230] U rastvor (2S,3S)-N-Boc-3-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (4.10 g, 17.73 mmol) u DMF-u (100 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se kalijum karbonat (4.00 g, 28.94 mmol) a zatim i jodometan (1.3 mL, 20.79 mmol). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 h, zatim na temperaturi od 90 °C u vremenu od 1 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se jodometan (0.70 mL, 11.19 mmol) i reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli i ekstrahuje sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-50%) dajući INT 38 u obliku bezbojnog ulja.
MS (ESI): [M+H]<+>246.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.42 (s, br, 1H), 4.29 and 4.18 (s, ukupno 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46 and 1.41 (s, ukupno 9H).
(3) (2S,3S) 2-Metil N-Boc-3-metoksipirolidin-2-karboksilat, INT 39
[0232] U rastvor INT 38 (2.53 g, 10.33 mmol) u DMF-u (25.0 mL) dodaje se jodometan (3.2 mL, 51.60 mmol) zatim i srebro(I) oksid (7.18 g, 31.00 mmol). Reakciona smeša se tokom vikenda meša na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa EtOAc i filtrira se kroz sloj Celita. Filtrat se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, vodenim 10 %-tnim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje dajući sirovi INT 39 u obliku bezbojnog ulja.
<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.41 and 4.26 (s, ukupno 1H), 3.94-3.87 (m, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46 i 1.41 (s, ukupno 9H).
(4) (2R,3S)-N-Boc-2-hidroksimetil-3-metoksi-pirolidin, INT 40
[0234] U rastvor INT 39 (2.28 g, 8.81 mmol) u THF-u (25 mL) dodaje se litijum hlorid (1.12 g, 26.40 mmol) zatim i natrijum borohidrid (1.00 g, 26.40 mmol). Dodaje se EtOH (50 mL) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 h. Smeša je hladjena do temperature od 0 °C i lagano je dodavana voda. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Vodeni sloj je razblažen sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i podvrgut povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Kombinovani ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 15-100%) dajući INT 40 u obliku bezbojne tečnosti.
MS (ESI): [M+H]<+>232.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 4.03-3.92 i 3.89-3.77 (m, br, ukupno 2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (preklapanje m, 2H and s, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
(5) (2R,3S)-terc-Butil 2-(((4,6-dihloropirimidin-5-il)oksi)metil)-3-metoksipirolidin-1-karboksilat, INT 41
[0236] U rastvor INT 37 (105 mg, 0.64 mmol) i INT 40 (221 mg, 0.96 mmol) u THF-u (12 mL) dodaje se trifenilfosfin (250 mg, 0.96 mmol) nakon čega sledi dodavanje DIAD u kapima (0.186 mL, 0.96 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša na temperaturi od 60 °C. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-40%) dajući INT 41 u obliku bezbojnog ostatka. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]<+>322.1, retenciono vreme = 1.17 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.57 i 8.54 (s, ukupno 1H), 4.35-3.91 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(6) (2R,3S)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-hloropirimidin-5-il)oksi)metil)-3-metoksipirolidin-1-karboksilat, INT 42
[0238] U rastvor INT 41 (173 mg, 0.46 mmol) u 2-propanolu (5.0 mL) dodaje se vodeni rastvor 33 %-tnog amonijum hidroksida (2.7 mL, 22.63 mmol). Reakciona smeša se meša u zapečaćenoj epruveti na temperaturi od 80 °C u vremenu od 5 h. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent DCM/EtOAc, 0-50%) dajući INT 42 u obliku bezbojnog ulja.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>359.2, retenciono vreme = 0.92 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.08 (s, 1H), 6.22 i 5.78 (s, br, ukupno 2H), 4.25-3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, uključujući s, 3H, na δ 3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(7) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 43
[0240] Intermedijer 43 se dobija na osnovu Sheme 3 prema postupku koji je analogan sa fazom 2 iz Primera 6 zamenom INT 8 sa INT 42.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>610.5, retenciono vreme = 1.21 min.
(8) N-(3-(6-Amino-5-(((2R,3S)-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 44
[0241]
[0242] INT 44 se dobija na osnovu Sheme 2 prema postupku koji je analogan onome iz faze 3 iz primera 6 zamenom INT 9 sa INT 43 i prečišćavanjem sirovog proizvoda fleš hromatografijom (silika; DCM/(MeOH sa 2 %-tnim vodenim rastvorom amonijum hidroksida) gradijent, 5-65%) dajući INT 44 u obliku slobodnog amina.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>510.3, retenciono vreme = 0.77 min.
(9) N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0243] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 3 prema postupku koji je analogan sa fazom 4 iz primera 6 zamenom INT 10 sa INT 44.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>564.3, retenciono vreme = 0.98 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 8.60 i 8.55 (s, ukupno 1H), 8.42 and 8.36 (s, ukupno 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16 i 3.70-3.42 i 3.33-3.28 (m, ukupno 6H), 3.26 i 3.20 (s, ukupno 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
[0244] Alternativno, agensi iz pronalaska mogu da se dobiju nizom reakcija koje obuhvataju alkilaciju 4,6-dihloro-5-hidroksi-pirimidina 9 sa benzil bromidom korišćenjem odgovarajuće baze, kao što je kalijum karbonat, nakon čega sledi nukleofilna aromatična supstitucija sa amonijum hidroksidom da bi se dobio aminopirimidin 12, Suzukijevo sprezanje (kuplovanje) sa estrom borne kiseline 4 korišćenjem odgovarajućeg katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)-paladijum(II) dihlorid da bi se dobio benzilovani intermedijer 13. Cepanje benzil grupe, na primer, hidrogenizacijom, nakon čega sledi Mitsunobu-ova reakcija pirimidinola sa alkoholom iz formule 2’ korišćenjem odgovarajućeg azodikarboksilata, kao što je DIAD, i Smopex-301 ili trifenilfosfina, deprotekcijom korišćenjem odgovarajuće kiseline, kao što je TFA ili HCl, i nakon toga formiranjem amida, iz amonijumove soli ili slobodnog amina sa kiselinom i korišćenjem odgovarajućeg reagensa za kuplovanje, kao što je T3P, i odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, ili sa kiselinskim hloridom korišćenjem odgovarajuće baze, kao što je DIPEA, dobija se finalno jedinjenje iz pronalaska, tj. jedinjenje formule 7, kao je prikazano u Shemi 4 u delu teksta koji sledi:
Shema 4:
Primer 39
N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0245]
(1) 5-(Benziloksi)-4,6-dihloropirimidin, INT 45
[0246]
[0247] U rastvor INT 37 (sadržaj 90%, 6.50 g, 35.50 mmol) u DMF-u (120 mL) dodaje se benzil bromid (8.42 mL, 70.90 mmol) a zatim i kalijum karbonat (14.70 g, 106.36 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 60 °C u vremenu od 1 h. Smeša se koncentruje. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-10%) dajući INT 45 u obliku bezbojnog ulja. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>255.1, retenciono vreme = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 (s, 2H).
(2) 5-(Benziloksi)-6-hloropirimidin-4-amin, INT 46
[0249] U rastvor INT 45 (8.24 g, 32.30 mmol) u 2-propanola (100 mL) dodaje se vodeni rastvor 26 %-tnog amonijum hidroksida (93 mL, 614 mmol) u autoklavu. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 80 °C u vremenu od 12 h. Smeša se koncentruje. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje dajući INT 46 u obliku čvrstog proiozvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>236.1, retenciono vreme = 0.84 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 (s, br, 2H), 4.95 (s, 2H). (3) N-(3-(6-Amino-5-(benziloksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 47
[0251] U rastvor INT 46 (sadržaj 90 %, 500 mg, 1.91 mmol) u DME (7.0 mL) i vodi (1.0 mL) dodaje se INT 5 (947 mg, 2.29 mmol) a zatim i vodeni rastvor natrijum karbonata (2 M, 2.86 mL, 5.73 mmol). Smeša se degazira sa argonom u vremenu od 10 min, zatim se dodaje bis(trifenil-fosfin)paladijum(II) dihlorid (67.0 mg, 0.095 mmol) i reakciona smeša se meša na temperaturi od 120 °C u vremenu od 15 min u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Smeša se raspodeljuje izmedju zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent DCM/EtOAc, 0-100%) dajući INT 47 u obliku čvrstog proizvoda žute boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>487.4, retenciono vreme = 1.15 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
(4) N-(3-(6-Amino-5-hidroksipirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 48
[0252]
[0253] U rastvor INT 47 (1.16 g, 2.38 mmol) u THF-u (20 mL) dodaje se Pd-C (116 mg). Reakciona smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od 48 h. Smeša je razblažena sa MeOH (10 mL) i filtrirana preko sloja Celita. Filtrat se koncentruje. Ostatak je suspendovan u DCM-u (20 mL) i dodaje se TFA (0.918 mL, 11.92 mmol). Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi, zatim se sipa u smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje da bi se dobio INT 48 u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>397.2, retenciono vreme = 0.80 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1.94 (preklapanje s i m, ukupno 4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H). (5) (2S,4S)-2-Metil N-Boc-4-((metilsulfonil)oksi)pirolidine-2-karboksilat, INT 49
[0254]
[0255] U rastvor (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (11.50 g, 46.88 mmol) u DCM-u (100 mL) dodaje se DIPEA (9.70 mL, 55.54 mmol) zatim i metansulfonil hlorid (4.30 mL, 55.18 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se još DIPEA (1.50 mL, 8.59 mmol) i metansulfonil hlorida (0.60 mL, 7.70 mmol) i reakciona smeša se meša dodatnih sat vremena na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika, gradijent DCM/EtOAc, 5-15%) nakon čega sledi drugo prečišćavanje fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-100%) da bi se dobio INT 49 u obliku ulja žute boje. MS (ESI): [M+H]<+>324.2.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 5.24 (m, br, 1H), 4.55-4.48 and 4.44-4.37 (m, ukupan 1H), 3.84-3.70 (preklapanje s i m, ukupno 5H), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48 i 1.43 (s, ukupno 9 H).
(6) (2S,4S)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-((metilsulfonil)oksi)pirolidin, INT 50
[0257] U rastvor INT 49 (12.52 g, 38.72 mmol) u THF-u (100 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se u kapima rastvor litijum borohidrida (2 M u THF-u, 67.6 mL, 135.00 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći i zagreva do sobne temperature. Smeša je ohladjena do temperature od 0 °C i lagano se dodaje voda. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Vodeni sloj je razblažen sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i podvrgnut je povratnoj ekstrakciji sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Dva ostatka su kombinovana i prečišćena fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 25-100%; zatim gradijent EtOAc/MeOH, 0-10%) dajući INT 50 u obliku bezbojne smole.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>240.1.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29 i 4.07-3.87 (m, ukupno 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25 and 2.11-2.02 (m, ukupno 2H), 1.40 i 1.38 (s, ukupno 9H).
(7) (2S,4S)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oksimetil)-4-((metilsulfonil)oksi)-pirolidin, INT 51
[0259] U rastvor INT 50 (11.00 g, 37.24 mmol) u DCM-u (100 mL) dodaje se imidazol (4.30 g, 63.16 mmol) a zatim terc-butilhlorodifenilsilan (11.0 mL, 42.82 mmol). Reakciona smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira preko tankog sloja Celita. Filtrat se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-50%) dajući INT 51 u obliku bezbojnog ulja.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H-tBu]<+>534.3, retenciono vreme = 1.50 min.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07 i 4.05-3.97 (m, ukupno 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61 i 2.40-2.30 (m, ukupno 2H), 1.43 i 1.33 (s, ukupno 9H), 1.06 (s, 9H). (8) (2S,4R)-N-Boc-2-((terc-butildifenilsilil)oksimetil)-4-(cijano)pirolidin, INT 52
[0261] U rastvor INT 51 (5.06 g, 9.48 mmol) u DMF-u (75 mL) dodaje se natrijum cijanid (1.39 g, 28.40 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 100 °C u vremenu od 3 h. Smeša je podeljena izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfati, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-25%) dajući INT 52 u obliku bezbojne smole.
<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) rotameri 7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.05 i 4.02-3.91 i 3.78-3.57 (m, ukupno 5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H), 1.48 i 1.34 (s, ukupno 9H), 1.05 (s, 9H).
(9) (2S,4R)-N-Boc-2-(hidroksimetil)-4-(cijano)pirolidin, INT 53
[0263] U rastvor INT 52 (2.95 g, 6.35 mmol) u THF-u (30 mL) dodaje se TBAF (1.0 M u THF, 7.5 mL, 7.50 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2.5 h. Smeša se koncentruje i ostatak je sipan u EtOAc. Organska faza se ispire sa vodom i koncentovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent cikloheksan/EtOAc, 0-100%) dajući INT 53 u obliku bezbojnog ostatka.
MS (ESI): [M+H-tBu]<+>171.1.<1>H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26 i 2.23-2.10 (m, ukupno 2H), 1.47 (s, 9H).
(10) (2S,4R)-terc-Butil 2-(((4-amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)metil)-4-cijanopirolidin-1-karboksilat, INT 54
[0264]
[0265] U rastvor INT 48 (240 mg, 0.61 mmol) i INT 53 (274 mg, 1.21 mmol) u THF-u (15 mL) dodaje se SMOPEX-301 (1 mmol/g, 1.51 g, 1.51 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 60 °C i dodaje se DIAD u kapima na toj temperaturi. Reakciona smeša se meša na temperaturi od 60 °C u vremenu od 2 h. Smeša je filtrirana kroz sloj Celita, filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent TBME/EtOAc, 0-100%) dajući INT 54 u obliku bezbojnog ulja.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>605.3, retenciono vreme = 1.14 min.
(11) N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, INT 55
[0266]
[0267] U rastvor INT 54 (sadržaj 83%, 313 mg, 0.43 mmol) u DCM-u (10 mL) dodaje se TFA (1.0 mL, 12.98 mmol) nakon čega se dodaje jedna kap vode. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5 h. Smeša se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; DCM/(MeOH sa 2 %-tnim vodenim rastvorom amonijum hidroksida) gradijent, 0-40%) dajući INT 55 u obliku slobodnog amina u vidu bezbojnog ostatka.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>505.3, retenciono vreme = 0.75 min.
(12) N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0269] U rastvor INT 55 (102 mg, 0.20 mmol) i DIPEA (0.200 mL, 1.15 mmol) u DCM-u (4.0 mL) na temperaturi od 0°C lagano se dodaje u kapima akriloil hlorid (0.020 mL, 0.24 mmol). Reakciona smeša se meša na temperature od 0°C u vremenu od 30 min. Smeša se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (silika; gradijent EtOAc/MeOH, 0-20%), a zatim SFC dajući nakon liofilizacije jedinjenje iz primera 39 u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>559.4, retenciono vreme = 0.96 min.<1>H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) rotameri 9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39 and 6.32-6.21 (m, total 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22 and 4.18-4.12 (m, ukupno 1H), 3.73-3.62 i 3.53-3.45 (m, ukupno 3H), 3.35-3.25 i 3.17-3.08 (m, ukupno 2H), 2.26-1.95 (preklapanje m i s, ukupno 6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
Primer 40
N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid
[0270]
[0271] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu Sheme 4 prema postupku koji je analogan sa Primerom 39 zamenom (2S,4S)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata sa (2S,4R)-metil N-Boc-4-hidroksipirolidin-2-karboksilatom u fazi 5.
UPLC-MS: MS (ESI): [M+H]<+>559.4, retenciono vreme = 0.94 min.
Biološki deo
Inhibicija enzimske aktivnosti Btk
[0272] Inhibitorno delovanje prikazanih jedinjenja na aktivnost Btk je procenjeno u biohemijskom enzimskom testu. Serijska razblaženja testiranih jedinjenja za krivu od 8 tačaka su postavljena u ploče za izvodjenje testa od 384 polja na Thermo CatX uredjaju opremljenim Innovadyne Nanodrop Express. Ploče za postavku testa su pripremljene tako što je u njih dodato 50 nl po polju rastvora jedinjenja u 90 % DMSO. Kinazne reakcije su započete uzastopnim dodavanjem 4.5 µl po polju peptid/ATP-rastvora (4 µM FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2, 164 µM ATP) u kinaznom puferu (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% Tween20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM beta-glicerofosfat i 10 µM natrijum ortovanadata, 18 mM MgCl2, 1 mM MnCl2) i 4.5 µl po polju rastvora enzima (6.4nM rekombinantni PTK pune dužine) u kinaznom puferu. Postavljene kinazne reakcije su inkubirane na temp. od 30°C tokom 60 minuta i sledstveno okončane dodatkom 16 µl po polju stop rastvora (100 mM HEPES pH 7.5, 5 % DMSO, 0.1 % Caliper reagensa za oblaganje, 10 mM EDTA i 0.015 % Brij35). Kinazne reakcije su analizirane na uredjaju Caliper LC3000 odvajanjem fosforilisanih i nefosforilisanih peptida i aktivnosti kinaze su izračunate na osnovu količina novo-formiranog fosfo-peptida. Podaci o inhibiciji su izračunati poredjenjem sa kontrolnim reakcijama bez enzima (100% inhibicija) i bez inhibitora (0% inhibicija). Koncentracija inhibitora neophodna za 50 % inhibiciju (IC50) je izračunata na osnovu inhibicije u odgovoru na koncentracije inhibitora.
Inhibicija aktivnosti Btk u krvi
[0273] Alternativno, inhibicijska aktivnost prikazanih jedinjenja u krvi je procenjena u testu aktivacije B ćelija in vitro čiji opis sledi. Ukupna krv je sakupljena iz abdominalne aorte anesteziranih adultnih mužjaka Lewis pacova i koagulacija je sprečena sa 100 U/ml natrijum heparina. Krv je nakon toga razblažena do 50 % visoko-glukoznim DMEM (Amimed) sa dodatkom 100 U/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 2 mM L-glutamina, 50 mg/ml dekstrana 40 i 5% FCS (Fetaclone I, Gibco). Nakon toga, 190 μl razblažene krvi je pomešano u mikrotitarskim pločama od 96 polja sa U dnom (Nunc) sa 10 μl serijskih razblaženja testiranih jedinjenja u DMSO. Kulture su inkubirane na temp. od 37°C, 5% CO2 tokom 1 sata, nakon čega je dodato 30 μl pacovskog IL-4 (Beckton-Dickinson, finalna koncentracija 5 ng/ml) i kozjeg anti-pacovskog IgM (Serotec, finalna koncentracija 15 ug/ml) i kulture su inkubirane tokom 24 sata. Aktivacija B ćelija je merena pomoću protočne citometrije nakon bojenja sa PE-Cy5-obeleženim anti-pacovskim CD45RA (Beckton-Dickinson) antitelom za podtip B ćelija i antitelom za CD86 marker aktivacije (PE-obeležen anti-pacovski CD86 (Beckton-Dickinson)). Sve procedure bojenja su izvršene na sobnoj temperat. tokom 30 min u mraku u dubokim mikrotitarskim pločama od 96 polja sa V dnom (Corning) sa BD Lysing-rastvorom (Beckton-Dickinson).
[0274] Citometrijski podaci su dobijeni na protočnom citometru FACScalibur (BD Biosciences) i subpopulacije limfocita su softverski selektovane (“gejtovane”) prema veličini i granuliranosti i dalje analizirane na osnovu ispoljavanja CD45RA i markera aktivacije. Podaci za inhibiciju aktivacije B ćelija su izračunati na osnovu procenta ćelija koje su ispoljavale markere aktivacije unutar CD45RA pozitivne populacije. Podaci o inhibiciji su izračunati poredjenjem sa kontrolnim kulturama bez dodatka anti-IgM i IL-4 (100 % inhibicija) i bez dodatka inhibitora (0 % inhibicija). Koncentracija inhibitora neophodna za 50 % inhibiciju (IC50) je izračunata na osnovu inhibicije u odgovoru na koncentracije inhibitora.
Područja primene
[0275] Na osnovu, na primer, rezultata bioloških istraživanja, jedinjenja ovog pronalaska generalno mogu biti korisna u lečenju indikacija izabranih medju sledećim:
Autoimunski poremećaji, inflamacijske bolesti, alergijske bolesti, bolesti disajnih puteva, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata; bolesti u kojima su abnormalni ili neželjeni produkcija antitela, prezentacija antigena, produkcija citokina ili limfoidna organogeneza; uključujući reumatoidni arthritis, sistemski oblik juvenilnog idiopatskog artritisa (SOJIA), giht, pemfigus vulgaris, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, sistemski eritemski lupus, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, Sjögren-ov sindrom, autoimunsku hemolitičku anemiju, vaskulitise povezane sa antitelima na citoplazmu neutrofila (ANCA) – ANCA asocirane vaskulitise, krioglobulinemiju, tromboznu trombocitopenijsku purpuru, hroničnu autoimunsku urtikariju, alergije (atopski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), aterosklerozu, tip 1 dijabetesa, tip 2 dijabetesa, inflamacijsku bolest creva, ulcerativni colitis, Crohn-ovu bolest, pankreatitis, glomerolunefritis, Goodpasture-ov sindrom, Hashimoto-ov tireoiditis, Grave-sovu bolest, antitelima-posredovanu reakciju odbacivanja (AMR), bolest kalema protiv domaćina, reakciju B ćelijama-posredovanog hiperakutnog, akutnog i hroničnog odbacivanja transplantata; tromboembolijski poremećaji, infarkt miokarda, angina pektoris, moždani udar, ishemijski poremećaji, plućna embolija, kanceri hematopoetskog porekla uključujući, ali bez ograničenja na, multipli mijelom; leukemije; akutnu mijeloidnu leukemiju; hroničnu mijeloidnu leukemiju; limfocitnu leukemiju; mijeloidnu leukemiju; ne-Hodgkin-ov limfom; limfome; policitemiju veru; esencijalnu trombocitemiju; mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom i Waldenstroem-ovu bolest.
U daljem izvodjenju, terapija je izabrana za bolest koja može biti lečena antagonistom Bruton-ove tirozin kinaze.
[0276] U narednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjen postupak za lečenje oboljenja koje se tretira modulacijom Btk- koja sadrži davanje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli. U daljem izvodjenju, bolest je izabrana iz liste gorepomenutih bolesti.
Kombinacije
[0277] Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje ili istovremeno sa, ili pre ili posle, sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa. Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao drugi agensi. Jedinjenja formule (I) mogu se primeniti kao jedini aktivni sastojak ili u vezi sa, npr. kao adjuvans za druge lekove npr. imunosupresante ili imunomodulatore ili za druga protivupalna sredstva, npr. za tretman ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- ili ksenografta ili upalnih ili autoimunih poremećaja, ili za hemoterapeutsko sredstvo, npr. sredstvo sa antiproliferativnim dejstvom na maligne ćelije. Na primer, jedinjenja formule (I) mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina, npr. ciklosporinom A ili FK 506; inhibitorom mTOR, npr. rapamicinom, 40-O-(2-hidroksietill)-rapamicinom, CCI779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 ili biolimus-9; sa askomicinom koji deluje imunosupresivno, npr. ABT-281, ASM981, itd.; sa kortikosteroidima; ciklofosfamidima; azatioprenima; metotreksatom; leflunomidom; mizoribinom; mikofenolnom kiselinom ili solju; mikofenolatmofetilom; 15-deoksispergualinom ili njegovim imunosupresivnim homologom, analogom ili derivatom; inhibitorom PKC, npr. kao što je publikovano u objavljenoj prijavi br. WO 02/38561 ili WO 03/82859, npr. jedinjenje iz primera 56 ili 70; inhibitor JAK3 kinaze, npr. N-benzil-3,4-dihidroksi-benziliden-cijanoacetamid α-cijano-(3,4-dihidroksi)-]N-benzilcinamamid (Tyrphostin AG 490), prodigiozin 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroksifenil)-amino-6,7-dimetoksikinazolin] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroksilfenil)-amino-6,7-dimetoksikinazolin] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroksilfenil)-amino-6,7-dimetoksikinazolin] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-okso-propionitril, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, npr. mono-citrata (poznat i kao CP-690,550), ili jedinjenje publikovano u objavljenoj patentnoj prijavi WO 04/052359 ili WO 05/066156; sa imunosupresivnim monoklonskim antitelima, npr. monoklonskim antitelima na leukocitne receptore, npr. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ili na njihove ligande; drugim imunomodulatornim jedinjenjima, npr. rekombinantni vezujući molekul koji poseduje barem deo ekstracelularnog CTLA4 ili njegov mutant, npr. barem ekstracelularni deo CTLA4 ili njegovog mutanta pridružen ne-CTLA4 proteinskoj sekvenci, npr. CTLA4Ig (npr. dizajnirani ATCC 68629) ili njegov mutant, npr. LEA29Y; sa inhibitorima adhezionih molekula, npr. antagonistima LFA-1, ICAM-1 ili -3, antagonistima VCAM-4 ili VLA-4; ili hemoterapeutskim agensom, kao što je na primer, paclitaxel, gemcitabin, cisplatinum, doksorubicin ili 5-fluorouracil; ili sa antiinfektivnim sredstvom. Dalji kombinacioni partneri jedinjenja formule (I) mogu da budu odabrani od PI3K inhibitora (na primer, pan, ili alfa, beta, gama, delta selektivnih), TNF inhibitori, IL1beta inhibitori, IL17 inhibitori, i inhibitori IL6 ili IL receptora.
[0278] Termini “ko-administracija” ili “kombinovana primena” ili slični onako kako se ovde koriste označavaju termin koji obuhvata primenu izabranih terapijskih sredstava kod pojedinačnih pacijenata, i namera je da uključe režime tretmana u kojima se sredstva ne moraju primenjivati istim putem primene ili pak u isto vreme.
[0279] U ovom tekstu, termin “farmaceutska kombinacija”, odnosi se na proizvod dobijen mešanjem ili kombinovanjem aktivnih sastojaka, i uključuje kako fiksne tako i ne-fiksne kombinacije aktivnih supstanci. Termin “fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, npr. jedinjenje Formule (I) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta istovremeno u obliku jedinstvene celine ili doze. Termin “ne-fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, putem primera, npr. jedinjenje Formule (I) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta kao odvojene jedinice, bilo u isto vreme, paralelno ili jedno za drugim bez specifičnih vremenskih ograničenja, gde ovakva primena obezbedjuje terapijski efikasne nivoe za 2 jedinjenja u u telu pacijenta. Ovo poslednje se takodje odnosi na koktel terapiju, tj. na primenu 3 ili više aktivnih sastojaka.
[0280] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjen proizvod koji obuhvata jedinjenje formule (I) i najmanje jedan terapijski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom izvodjenju, terapija predstavlja tretman oboljenja ili stanja posredovanih Btk kinazama. Produkti obezbedjeni kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i drugi(e) terapijski(e) agens(e) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji; ili jedinjenje formule (I) i drugi(e) terapijski(e) agens(e) u odvojenoj formi, npr. u obliku kompleta pakovanja (kit-a).
[0281] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjena farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I) i drugi terapijski agens(i). Kako je opisano u ovom tekstu, farmaceutska kompozicija može po slobodnom izboru da obuhvati farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0282] U jednom aspektu, pronalazak obezbedjuje komplet pakovanja (kit) koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I). U jednom izvodjenju komplet pakovanja sadrži sredstva za odvojeno čuvanje pomenutih kompozicija kao što su kontejner, odvojene bočice, ili odvojena pakovanja u foliji. Primer takvog kompleta pakovanja je blister pakovanje, kao što se tipično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0283] Komplet pakovanja (kit) ovog pronalaska može biti korišćen za davanje različitih doznih oblika, na primer, oralnih ili parenteralnih, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za medjusobno titriranje odvojenih kompozicija. Da bi sve bilo uskladjeno, komplet pakovanja tipično sadrži uputstva za primenu.
[0284] U kombinovanim terapijama ovog pronalaska, jedinjenje pronalaska i drugi terapijski agens mogu proizvesti i/ili formulisati isti ili različiti proizvodjači. Štaviše, jedinjenje ovog pronalaska i drugi terapeutik mogu biti spojeni u kombinovanu terapiju: (i) pre distribucije kombinovanog produkta lekarima (npr. u slučaju kada komplet sadrži jedinjenje ovog pronalaska i drugi terapijski agens); (ii) kada to učine sami lekari (ili pod vodjstvom lekara) neposredno pre davanja; (iii) kada to učine sami pacijenti, npr. tokom sekvencijalnog (jedan za drugim) davanja jedinjenja ovog pronalaska i drugog terapijskog agensa. Shodno tome, pronalaskom je obezbedjena upotreba jedinjenja formule (I) za tretman oboljenja ili stanja posredovanih Btk kinazama, gde je lek pripremljen za davanje sa drugim terapijskim agensom. Pronalaskom je obezbedjena i upotreba drugog terapijskog agensa za tretman oboljenja ili stanja posredovanih sa Btk, gde se lek daje sa jedinjenjem formule (I).
[0285] Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja posredovanih Btk, gde je jedinjenje formule (I) pripremljeno za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje drugo terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja posredovanih Btk, gde je drugo terapijsko sredstvo pripremljeno za davanje sa jedinjenjem formule (I). Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja posredovanih Btk, gde je jedinjenje formule (I) dato sa drugim terapijskim sredstvom. Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje drugo terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja posredovanih Btk, gde je drugo terapijsko sredstvo dato sa jedinjenjem formule (I).

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
    u kojoj, R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja vodonik ili halogen; R3 predstavlja vodonik ili halogen; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja vodonik ili halogen; ili su R4 i R5 vezani jedan za drugi i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili-CH2-CH2-CH2-; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedan od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili hidroksi, ili halogen; R8, R9, R, R’, R10 i R11 nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkoksi; ili gde bilo koja dva od R8, R9, R, R’, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili C1-C6alkoksi; ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, gde prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da ima vrednost 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkil, C1-C6alkoksi ili N,N-di-C1-C6alkil amino; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa C1C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil koji je po slobodnom izboru substituisan hidroksi; R2 predstavlja halogen; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; ili su R4 i R5 spojene jedna za drugu i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili -CH2-CH2-CH2-; gde R6 i R7 svaki za sebe predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koja od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani može da gradi 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koja od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksilom, C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C6alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R1 predstavlja vodonik, ili je C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi; R2 predstavlja halogen; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; R6 i R7 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koji od R8, R9, R10 and R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavalja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, naznačen time, što R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil po slobodnom izboru substituisan hidroksi; R2 predstavlja vodonik ili halogen; R3 predstavlja vodonik ili halogen; gde su R4 i R5 spojeni jedno za drugo i predstavljaju vezu, -CH2-, -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; ili -CH2-CH2-CH2-; gde R6 i R7 svaki za sebe nezavisno predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili sa hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedna od druge predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koja dve od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koja od dve R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji po slobodnom izboru može biti supstituisan sa halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; n predstavlja 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R1 predstavlja vodonik, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja vodonik ili halogen; R3 predstavlja vodonik ili halogen; gde su R4 i R5 medjusobno spojeni i predstavljaju -CH2-CH2- , ili -CH=CH-; gde R6 i R7 nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 svaki za sebe predstavljaju H, ili C1-C6alkil; ili bilo koji od R8, R9, R10 i R11 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani mogu da grade 3 – 6-očlani zasićeni karbociklični prsten; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; ili R12 i bilo koji od R8, R9, R, R’, R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten po slobodnom izboru može da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksilom, C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja halogen; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja halogen; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8 i R9, predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, ili C1-C6alkil; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 i bilo koji od R10 ili R11 zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkilenil oksid po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 predstavllja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 predstavlja halogen; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, ili C1-C6alkil; gde R i R’ predstavljaju vodonik; gde R12 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom; gde n može da bude 0 ili 1; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom ili C1-C6alkoksi.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R1 predstavlja vodonik, ili C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksi; R2 prestavlja fluoro; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predstavlja halogen; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedno od drugog H, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan hidroksilom, C3-C6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom ili hidroksi, ili halogen; gde R8 i R9 nezavisno jedno od drugog predstavljaju H, ili C1-C6alkil; gde R12 i bilo koje od R10 ili R11 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu da grade 4, 5, 6 ili 7-očlani azaciklični prsten, koji prsten može po slobobodnom izboru da bude supstituisan halogenom, cijano, hidroksil, C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; gde n može da bude 0; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi; ili C2-C6alkinil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 predstavlja C1-C6alkil; R2 predstavlja fluoro; R3 predstavlja vodonik; R4 predstavlja vodonik; R5 predsavlja fluoro; gde R6 i R7 predstavljaju nezavisno jedan od drugog H, C3-C6cikloalkil, ili halogen; gde R8, R9, R10 i R11 predstavljaju H; gde R12 predstavlja metil; n predstavlja 0; i gde R13 predstavlja C2-C6alkenil po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je odabrano iz grupe koju čine: N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-3-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (E)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-enoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)oksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilpropiolamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (E)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(4-metoksi-N-metilbut-2-enamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(2-((4-Amino-6-(3-(4-ciklopropil-2-fluorobenzamido)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metiloksiran-2-karboksamid; N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizohinolin-2(1H)-il)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid; N-(3-(5-(2-Akrilamidoetoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-etilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-(2-fluoroetil)akrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(5-((1-Akrilamidociklopropil)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(5-(2-Akrilamidopropoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(but-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(6-Amino-5-(2-(N-metilbut-2-inamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(3-(N-metilakrilamido)propoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-2-(3-(5-((1-Akriloilpirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on; N-(2-((4-Amino-6-(3-(6-ciklopropil-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)etil)-N-metilakrilamid; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on; N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoksipirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(6-Amino-5-(((2S,4R)-1-(but-2-inoil)-4-fluoropirolidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-N-(3-(6-Amino-5-((1-propioloilazetidin-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (S)-2-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on; (R)-N-(3-(5-((1-Akriloilazetidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; (R)-N-(3-(5-((1-Akriloilpiperidin-3-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(5-(((2R,3S)-1-Akriloil-3-metoksipirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; i N-(3-(5-(((2S,4S)-1-Akriloil-4-cijanopirolidin-2-il)metoksi)-6-aminopirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  13. 13. Kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više terapijski aktivnih ko-agenasa.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.
RS20171206A 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati amino pirimidina RS56657B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13195081 2013-11-29
PCT/IB2014/066422 WO2015079417A1 (en) 2013-11-29 2014-11-28 Novel amino pyrimidine derivatives
EP14821285.5A EP3074386B1 (en) 2013-11-29 2014-11-28 Novel amino pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56657B1 true RS56657B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=49674216

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171206A RS56657B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati amino pirimidina
RS20230437A RS64275B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina
RS20200550A RS60251B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230437A RS64275B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina
RS20200550A RS60251B1 (sr) 2013-11-29 2014-11-28 Novi derivati aminopirimidina

Country Status (42)

Country Link
US (6) US9512084B2 (sr)
EP (5) EP4606377A3 (sr)
JP (2) JP6342495B2 (sr)
KR (2) KR102380539B1 (sr)
CN (2) CN110172056B (sr)
AP (1) AP2016009158A0 (sr)
AR (1) AR098549A1 (sr)
AU (1) AU2014356069B2 (sr)
BR (1) BR112016010397B1 (sr)
CA (1) CA2926908C (sr)
CL (1) CL2016001055A1 (sr)
CR (1) CR20160244A (sr)
CU (1) CU24384B1 (sr)
CY (3) CY1119705T1 (sr)
DK (3) DK3689865T3 (sr)
EA (1) EA031218B1 (sr)
EC (1) ECSP16054826A (sr)
ES (4) ES2947770T3 (sr)
FI (1) FI3689865T3 (sr)
HR (3) HRP20171999T1 (sr)
HU (3) HUE062248T2 (sr)
IL (1) IL244943B (sr)
JO (1) JO3314B1 (sr)
LT (3) LT3074386T (sr)
MA (1) MA39055B1 (sr)
MX (1) MX367911B (sr)
MY (2) MY179059A (sr)
NO (1) NO3074386T3 (sr)
NZ (1) NZ718835A (sr)
PE (1) PE20160869A1 (sr)
PH (1) PH12016500791A1 (sr)
PL (3) PL3074386T3 (sr)
PT (3) PT3689865T (sr)
RS (3) RS56657B1 (sr)
SI (3) SI3299368T1 (sr)
SV (1) SV2016005206A (sr)
TN (1) TN2016000128A1 (sr)
TW (1) TWI652261B (sr)
UA (1) UA117256C2 (sr)
UY (1) UY35858A (sr)
WO (1) WO2015079417A1 (sr)
ZA (1) ZA201602275B (sr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
SG10202109752XA (en) 2014-04-07 2021-10-28 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
BR112017001242A2 (pt) 2014-07-21 2017-12-05 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
EP3172237A2 (en) 2014-07-21 2017-05-31 Novartis AG Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
MX2017003645A (es) 2014-09-17 2017-05-30 Novartis Ag Direccion de celulas citotoxicas con receptores quimericos para inmunoterapia adoptiva.
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN106973568B (zh) 2014-10-08 2021-07-23 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
ES2876974T3 (es) * 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
IL254817B2 (en) 2015-04-08 2023-12-01 Novartis Ag Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car) - expressing cell
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US11413340B2 (en) 2015-12-22 2022-08-16 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (CAR) and antibody against PD-L1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
MY200337A (en) 2016-10-07 2023-12-20 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a cd20 binding domain
MA46963A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics Inc Méthodes pour déterminer le dosage de céllules car-t
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
CN111050545A (zh) 2017-06-29 2020-04-21 朱诺治疗学股份有限公司 评估与免疫疗法相关的毒性的小鼠模型
PT3703750T (pt) 2017-11-01 2025-01-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recetores de antigénio quimérico específicos para o antigénio de maturação das células b e polinucleótidos codificantes
CN111511370A (zh) 2017-11-01 2020-08-07 朱诺治疗学股份有限公司 对b细胞成熟抗原具有特异性的抗体和嵌合抗原受体
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
US20210198372A1 (en) 2017-12-01 2021-07-01 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells
CN108069911A (zh) * 2017-12-14 2018-05-25 中国药科大学 6－氨基－2－苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途
CN112204048A (zh) 2017-12-15 2021-01-08 朱诺治疗学股份有限公司 抗cct5结合分子及其使用方法
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
EP3801769A1 (en) 2018-05-25 2021-04-14 Novartis AG Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
MY206899A (en) 2018-08-29 2025-01-13 Acerta Pharma Bv Processes for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)-pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]-pyrazin-1-yl}n-(pyridin-2-yl)-benzamide
JP7742773B2 (ja) 2018-11-01 2025-09-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇタンパク質共役受容体クラスｃグループ５メンバーｄ（ｇｐｒｃ５ｄ）に特異的なキメラ抗原受容体
EP3873943A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
MX2021009087A (es) 2019-01-29 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1).
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
MX2021014157A (es) * 2019-05-23 2022-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un inhibidor btk.
LT3972603T (lt) * 2019-05-23 2024-12-10 Novartis Ag Sjogreno sindromo gydymo būdai naudojant brutono tirozino kinazės inhibitorių
WO2020234780A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Novartis Ag Methods of treating asthma using a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP3972604B1 (en) * 2019-05-23 2025-06-04 Novartis AG A bruton's tyrosine kinase inhibitor for use in the treatment of chronic spontaneous urticaria
WO2021133894A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Biogen Ma Inc. Btk inhibitors
CN115916223A (zh) 2020-04-10 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 与用靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体工程化的细胞疗法相关的方法和用途
CR20230125A (es) 2020-08-14 2023-05-11 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
CN116209444A (zh) * 2020-08-14 2023-06-02 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
CA3208277A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 Novartis Ag Pharmaceutical composition
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20240055038A (ko) * 2021-09-03 2024-04-26 노파르티스 아게 다발성 경화증 치료를 위한 lou064
MX2024007354A (es) 2021-12-14 2024-06-28 Novartis Ag Metodos de tratamiento usando lou064.
TW202342048A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 瑞士商諾華公司 使用ｌｏｕ０６４治療化膿性汗腺炎之方法
JP2025521543A (ja) 2022-06-22 2025-07-10 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１９標的ｃａｒ ｔ細胞のセカンドライン治療のための処置方法
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
KR20250047766A (ko) 2022-08-05 2025-04-04 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Gprc5d 및 bcma에 특이적인 키메라 항원 수용체
TW202415644A (zh) 2022-09-30 2024-04-16 瑞士商諾華公司 合成方法及中間體
AR131320A1 (es) 2022-12-13 2025-03-05 Juno Therapeutics Inc Receptores de antígenos quiméricos específicos para baff-r y cd19 y métodos y usos de los mismos
WO2025061148A1 (zh) * 2023-09-22 2025-03-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117024354B (zh) * 2023-10-08 2023-12-08 天津凯莱英制药有限公司 瑞米布替尼的制备方法
US20250243170A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Novartis Ag Remibrutinib drug substance and drug product substantially free of nitrosamine impurity
WO2025210469A2 (en) 2024-04-02 2025-10-09 Novartis Ag Process of preparing remibrutinib substantially free of nitrosamine impurity
WO2026020055A2 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods for assessing exosomes in a cell composition and related uses

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
AU2002236692A1 (en) 2000-10-23 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of bruton's tyrosine kinase and bruton's tyrosine kinase, their identification and use
RU2329263C2 (ru) 2000-11-07 2008-07-20 Новартис Аг Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
JP2006517785A (ja) 2002-10-29 2006-08-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
MXPA05006133A (es) 2002-12-09 2006-03-09 Univ Texas Metodos para inhibir selectivamente la tirosino quinasa jano 3 (jak3).
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
ES2543607T3 (es) 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
AR063946A1 (es) * 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
WO2008110624A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Universita' Degli Studi Di Milano-Bicocca Sirna-mediated silencing of genes for treating chemotherapeutic drug-resistant epithelial tumors
JP5529852B2 (ja) 2008-05-06 2014-06-25 ジリード コネティカット，インコーポレイティド 置換アミド、その製造法及びＢｔｋインヒビターとしての使用
AU2009265813B2 (en) 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
US20100261776A1 (en) 2008-11-07 2010-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2421854B1 (en) 2009-04-24 2014-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
KR20120131171A (ko) * 2010-02-26 2012-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 치환된 알킬 그룹을 함유하는 티에노피리미딘
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN103889962B (zh) 2011-04-01 2017-05-03 犹他大学研究基金会 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
KR20190011343A (ko) 2011-06-10 2019-02-01 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
CA2840413A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
WO2013023084A2 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inhibiting the growth and/or proliferation of myc-driven tumor cells
MX391121B (es) 2011-10-19 2025-03-19 Pharmacyclics Llc Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
WO2013083666A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2824099A4 (en) 2012-03-09 2015-11-11 Carna Biosciences Inc NOVEL TRIAZINE DERIVATIVE
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
IN2012CH01573A (sr) 2012-04-20 2015-07-10 Advinus Therapeutics Ltd
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2882741B1 (en) 2012-08-10 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
WO2014055928A2 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR102421388B1 (ko) 2022-07-18
SI3299368T1 (sl) 2020-07-31
IL244943A0 (en) 2016-05-31
US11673868B2 (en) 2023-06-13
US11180460B2 (en) 2021-11-23
MX2016006908A (es) 2016-08-17
JP6667573B2 (ja) 2020-03-18
PL3689865T3 (pl) 2023-07-31
CU20160078A7 (es) 2016-09-30
US20180251432A1 (en) 2018-09-06
CA2926908C (en) 2021-10-26
PE20160869A1 (es) 2016-09-08
DK3299368T3 (da) 2020-05-25
EP3689865B1 (en) 2023-03-29
CL2016001055A1 (es) 2016-10-28
ZA201602275B (en) 2017-08-30
ES3040769T3 (en) 2025-11-04
CA2926908A1 (en) 2015-06-04
ECSP16054826A (es) 2017-10-31
CN110172056B (zh) 2022-04-19
PT3074386T (pt) 2017-11-15
US20200010426A1 (en) 2020-01-09
BR112016010397B1 (pt) 2023-04-11
TW201609666A (zh) 2016-03-16
US20220041561A1 (en) 2022-02-10
HRP20200775T1 (hr) 2020-07-24
AR098549A1 (es) 2016-06-01
AU2014356069A1 (en) 2016-05-05
MY191381A (en) 2022-06-22
JP2018141005A (ja) 2018-09-13
US20160235746A1 (en) 2016-08-18
EP4606377A2 (en) 2025-08-27
RS60251B1 (sr) 2020-06-30
EA031218B1 (ru) 2018-12-28
AP2016009158A0 (en) 2016-04-30
HK1223368A1 (en) 2017-07-28
HUE037588T2 (hu) 2018-09-28
SI3074386T1 (en) 2018-02-28
JP6342495B2 (ja) 2018-06-13
EA201691125A1 (ru) 2016-09-30
ES2791525T3 (es) 2020-11-04
MY179059A (en) 2020-10-26
LT3074386T (lt) 2017-12-27
CR20160244A (es) 2016-07-29
EP3074386B1 (en) 2017-10-11
ES2655527T3 (es) 2018-02-20
LT3299368T (lt) 2020-05-25
DK3074386T3 (en) 2018-01-22
MX367911B (es) 2019-09-11
EP4219478B1 (en) 2025-06-11
TWI652261B (zh) 2019-03-01
PL3299368T3 (pl) 2020-08-10
CN110172056A (zh) 2019-08-27
EP3074386A1 (en) 2016-10-05
PL3074386T3 (pl) 2018-03-30
EP3299368A1 (en) 2018-03-28
UA117256C2 (uk) 2018-07-10
MA39055A1 (fr) 2018-02-28
ES2947770T3 (es) 2023-08-18
AU2014356069B2 (en) 2017-06-15
WO2015079417A1 (en) 2015-06-04
HUE049794T2 (hu) 2020-10-28
EP4606377A3 (en) 2025-11-26
CY1119705T1 (el) 2018-06-27
NO3074386T3 (sr) 2018-03-10
CN105683181A (zh) 2016-06-15
MA39055B1 (fr) 2018-10-31
PH12016500791B1 (en) 2016-06-13
LT3689865T (lt) 2023-07-10
RS64275B1 (sr) 2023-07-31
KR20160088877A (ko) 2016-07-26
US9512084B2 (en) 2016-12-06
KR102380539B1 (ko) 2022-03-29
HRP20171999T1 (hr) 2018-02-09
CN105683181B (zh) 2019-04-23
US20230312483A1 (en) 2023-10-05
CU24384B1 (es) 2019-03-04
IL244943B (en) 2020-04-30
SI3689865T1 (sl) 2023-07-31
NZ718835A (en) 2021-12-24
JP2016538313A (ja) 2016-12-08
EP3689865A1 (en) 2020-08-05
JO3314B1 (ar) 2019-03-13
CY1126056T1 (el) 2023-11-15
HK1252317A1 (en) 2019-05-24
KR20220044370A (ko) 2022-04-07
CY1122924T1 (el) 2021-10-29
US20150152068A1 (en) 2015-06-04
FI3689865T3 (fi) 2023-06-12
EP3299368B1 (en) 2020-02-26
HRP20230585T1 (hr) 2023-09-01
PT3689865T (pt) 2023-06-16
BR112016010397A8 (pt) 2020-04-22
PH12016500791A1 (en) 2016-06-13
HUE062248T2 (hu) 2023-10-28
TN2016000128A1 (en) 2017-10-06
UY35858A (es) 2015-06-30
PT3299368T (pt) 2020-05-28
DK3689865T3 (en) 2023-06-19
SV2016005206A (es) 2016-11-21
US10457647B2 (en) 2019-10-29
EP4219478A1 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11673868B2 (en) Amino pyrimidine derivatives
HK40127042A (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40089302B (en) Method of preparing amino pyrimidine derivatives
HK1252317B (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40024076A (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK40024076B (en) Novel amino pyrimidine derivatives
HK1223368B (en) Novel amino pyrimidine derivatives