RS58911B1

RS58911B1 - Oralne formulacije sa trenutnim otpuštanjem za supstituisane hinazolinone

Info

Publication number: RS58911B1
Application number: RS20190757A
Authority: RS
Inventors: Narmada R Shenoy
Original assignee: Resverlogix Corp
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2019-08-30
Also published as: IL232041A0; EP2773354A4; JP2014532638A; HRP20191587T1; JP5992049B2; EP2773354A1; SI2773354T1; CY1123945T1; NZ623381A; PT2773354T; KR102011641B1; LT2773354T; WO2013064900A1; CN103945848A; CA2851996A1; RU2014115427A; HK1201751A1; CA2851996C; ES2745471T3; US20170119767A1

Description

Epidemiološki podaci pokazuju obrnutu vezu izmeÿu cirkulišuüih nivoa lipoprotein holesterola visoke gustine (HDL-C) i uþestalosti kliniþki znaþajne ateroskleroze. Svaki 1 mg/dl poveüanja u HDL-C serumskom nivou je povezano sa 2-3% smanjenja u kardiovaskularnom riziku; 1% smanjenja u LDL-C smanjuje rizik koronarnog oboljenja srca (CHD) za 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med.62, 707-714). Eksperimentalni dokaz dalje podržava zaštitniþki efekat HDL-C protiv kardiovaskulanog oboljenja. Na primer, kod subjekta sa niskim HDL-C, primena gemfibrozila rezultuje u 6% poveüanju u HDL-C nivou i odgovara 22% smanjenju rizika CHD (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med.341410-418). Posmatranja u genetiþkim poremeüajima povezanih sa niskim HDL-C usled smanjenje ApoA-I ekspresije, takoÿe ukazuje na vezu izmeÿu poveüanog rizika CHD i niskog HDL-C.

HDL-C izgleda da ispoljava svoj antiaterogenski efekat posredstvom obrnutog holesterol transportera (RCT), gde je holesterol regrutovan iz perifernih tkiva i transportovan do jetre. Dodatno, HDL-C takoÿe iskazuje anti-inflamatorne i anti-oksidativne efikasnosti i promoviše fibrinolizu. HDL-C þestice štite protiv oksidacije LDL, znaþajan poþetni korak u promovisanju preuzimanja holesterola od strane arterijalnih makrofaga. HDL-C postoji u dva glavna oblika, jedan sadrži oba apolipoprotein A-I (ApoA-I) i apolipoprotein A-ll (ApoA-ll), i drugi sadrži ApoA-I bez ApoA-ll (Schultz et al., (1993) Nature 365, 762-784). Kardiozaštitni efekat HDL-C se uglavnom, ali ne iskljuþivo, prepisuje ApoA-I.

Kliniþki i eksperimentalni podaci ukazuju da je proizvodnja ApoA-I kritiþna determinanta cirkulišuüeg HDL-C. Na primer, osobe sa porodiþnom hiperalfaalipoproteinamijom (povišena ApoA-I) su izgleda zaštiüene od ateroskleroze, dok one sa nedovoljnim ApoA-I (hipoalfalipoproteinemija) pokazuju ubrzano kardiovaskularno oboljenje. Dodatno, razne eksperimentalne manipulacije kako bi se poveüala proizvodnja ApoA-I su povezane sa smanjenom aterogenošüu. Na primer, humani ApoA-I je zaštitni kod transgenskih životinjskih modela (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267). Drugi niz istraživanja pokazuje da ApoA-I igra ulogu u poveüanju reverznog transporta holesterola, prigušenju oksidativnog stresa, poveüanju aktivnosti paraoksonaze, poboljšanju antikoagulacione aktivnosti, i poveüanju anti-inflamatorne aktivnosti (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol.8, 225-228). Prema tome, ApoA-I je atraktivna meta za terapeutsku

intervenciju.

Trenutno dostupni terapeutski agensi koji poveüavaju koncentraciju plazme ApoA-I, na primer, rekombinanatni ApoA-I ili peptidi koji imitiraju ApoA-I, imaju potencijalni nedostatak u odnosu na, npr., stabilnost tokom skladištenja, dostave aktivnog proizvoda, i in vivo polu veka. Stoga, jedinjenja malog molekula koji regulišu na gore proizvodnju endogenog ApoA-I, kao što je, na primer, regulacija na gore ApoA-I ekspresije, üe biti jako atraktivna kao novi terapeutski agensi za kardiovaskularna oboljenja. WO 2008/092231 i US 2008/0188467 opisuju jedinjenja koja su korisna za regulisanje ekspresije ApoA-I i njihovu primenu za leþenje i prevenciju kardiovaskularnog oboljenja i srodnih stanja oboljenja. Lek kod R & D 2011, vol.11 pp 207-213 opisuje RVX-208, oralno dostupni terapeutik malog molekula koji poveüava nivoe ApoA-I i HDL holesterola. Nicholls et al (J Am College of Cardiology 57: 1111 -1119, 2011) izveštava o nasumiþno kontrolisanom testiranju koristeüi RVX-208.

Jedna klasa jedinjenja za koju se smatra da doprinose prevenciji raznih oboljenja, ukljuþujuüi rak i kardiovaskularno oboljenje, jesu polifenoli. Polifenoli su veüinski prisutni u hrani i piüu biljnog porekla i najobilniji dijetetski antioksidansi (Scalbert & Williamson (2000) J. Nutr.130, 2073S-2085S). Meÿutim, zaštitne osobine polifenola nisu u potpunosti realizovane usled niske biodostupnosti (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr.81, 23QS-242S). Osnova kliniþke znaþajnosti u raznim prijavljenim studijama procenjuje ih (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr.81, 243S-255S), i štetni efekti pri visokim dozama koncentracija. Na primer, obilan i dostupan izvor resveratrola, opšte poznati stilben polifenol, jeste crveno vino (Wu et. al. (2001) int. J. Mol. Med.8, 3-17). Meÿutim, crveno vino ne može biti konzumirano u terapeutskim efikasnim koliþinama na dnevnoj bazi zbog velikog broja dokumentovanih štetnih efekata usled prevelike konzumacije alkohola. Efekti resveratrola može biti bolji ili sigurniji u odsustvu alkohola.

Nekoliko humanih kliniþkih studija koja ukljuþuju efekat antioksidansa raznih polifenola u raznoj hrani ili piüima, nisu uspeli da pokažu nedvosmislenu korist u pogledu na primarne kliniþke krajnje taþke, kao što je oksidativni stres, lipemija, i inflamacija (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr.81, 243S-255S). Na primer, od dvanaest nedavnih studija intervencije sa razliþitim izvorima polifenola, šest nije pokazalo efekat na lipidne parametre, a šest je pokazalo poboljšanje u lipidnim parametrima (Manach (2005) Curr. Opin. Lipidol.18, 77-84). Takvi nejasni podaci ograniþili su potencijalnu upotrebu polifenola, uprkos mnogim korisnim svojstvima.

Upotreba prirodnih polifenola kao potencijalnih terapeutika takoÿe je ometena nemoguünošüu postizanja efikasnih nivoa u telu, delom zbog slabe biodostupnosti (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr.81, 23GS-242S). Biodostupnost bilo kog datog polifenola varira u velikoj meri (od 1-26 %) kod razliþitih pojedinaca. Ova varijabilnost se takoÿe vidi kod davanja razliþitih polifenola istom pojedincu zbog razlika u brzini apsorpcije, metabolizma i izluþivanja. Na primer, polifenolni flavonoidi, kao što je kvercetin, prijavljeni su da imaju manje od 1% intestinalne apsorpcije posle oralne primene (Gugler et al. (1975) Eur. J. Clin. Pharm.9, 229-234). Pored toga, poznato je da neki metaboliti polifenola negativno utiþu na biološku aktivnost roditeljskih jedinjenja (Manach etal. (2005) Am. J. Clin. Nutr.81, 230S-242S). Takvi metaboliti se þesto razlikuju od roditeljskog jedinjenja u pogledu toksiþnosti, efikasnosti, i dužini boravka u plazmi. Drugi ograniþavajuüi faktor je slaba rastvorljivost mnogih polifenola koji ograniþavaju moguüe naþine primene. Ovi i drugi faktori su uþinili teškim odreÿivanje odgovarajuüih doza prirodnih polifenola, naringenina ili resveratrola, za upotrebu kod ljudi.

Prema tome, postoji potreba da se jedinjenja sliþna polifenolu razvijaju kao terapeutski agensi za leþenje i prevenciju kardiovaskularnih bolesti i srodnih bolesti, posebno poremeüaja povezanih sa holesterolom ili lipidima, kao što je, na primer, ateroskleroza. St je stoga jedan od ciljeva ovog predmetnog pronalaska da obezbedi jedinjenja koja regulišu ekspresiju ApoA-I. Pored toga, jedinjenja mogu imati povoljnija farmakološka svojstva od prirodnih polifenola.

Rak je grupa oboljenja uzrokovana disregulisanom proliferacijom üelija. Terapeutski pristupi imaju za cilj da smanje broj üelija raka inhibicijom replikacije üelija ili indukovanjem diferencijacije ili smrti üelija raka, ali postoji znaþajna neispunjena medicinska potreba za efikasnijim terapijskim agensima. ûelije raka akumuliraju genetske i epigenetske promene koje menjaju rast i metabolizam üelija kako bi promovisale proliferaciju üelija i poveüali otpornost na programiranu smrt üelija ili apoptozu. Neke od ovih promena ukljuþuju inaktivaciju gena za supresor tumora, aktivaciju onkogena, kao i modifikacije regulacije strukture hromatina. Watson, Cancer Discovery 1:477-480 (2011); Marin et al., Nature 478:298-303 (2011).

Odreÿene su mnoge modifikacije histona u hromatinu, ukljuþujuüi acetilaciju na višestrukim lizinima u histonima H3 i H4. Peserico and Simone, J. Biomed. Biotechnoi 2011:371832 (2011). Acetilacija histona je kontrolisana sa acetilazom (HATs) kao i deacetilazom (HDACs), i mali molekuli HDAC inhibitora su razvijeni sa rakom kao indikacija. Hoshino i Matsubara, Surg. Today 40:809-815 (2010). Acetilacija histona kontroliše ekspresiju gena regrutovanjem kompleksa proteina koji se direktno vezuju za acetilovani lizin preko bromodoma. Sanchez i Zhou, Curr. Opsn. Drug Discov. Devei.12(5):659-685 (2009). Jedna takva familija, bromodomenski i dodatni terminalni domen (BET) proteina, sadrže Brd2, Brd3, Brd4 i BrdT od kojih svaka sadrži dva bromodomena u tandemu koja se mogu nezavisno vezati za acetilovane lizine. Wu i Chiang, J. Biol. Chem, 282(18):13141-13145 (2007). BET proteini vrše neke od svojih efekata na transkripciju regrutovanjem pozitivnog transkripcijskog elongacionog faktora b (p-TEFb), koji stimuliše transkipcionu elongaciju sa fosforilacijom C-terminalnog domena RNK polimeraze II i dovodi do poveüane ekspresije gena koji podstiþu rast, kao što su, npr., c-Myc i dobro ustanovljene mete raka Aurora B. Filippakopoulos et al., Nature 488:1067-1073 (2010).

Molekuli koji se vežu za BET proteine i spreþavaju njihovo vezivanje za hromatin, inhibiraju transkripciju i spreþavaju replikaciju üelija, što je korisno u terapiji raka i drugim uslovima. Na primer, pokazano je da se BET proteini mogu pomeriti iz hromatina sa malim molekulima inhibitora, kao što su, npr., JQ1, I-BET, i I-BET151, koji se specifiþno nadmeüu sa acetillizina vezujuüim džepom BET proteina bromodomena, þime se spreþava produženje transkripcije njihovih ciljnih gena. Filippakopoulos et al. (2010); Nicodeme et al., Nature 468:1119-1123 (2010); Dawson et aL, Nature 478:529-533 (2011).

Inhibicija interakcija BET bromodomain-promotora dovodi do naknadnog smanjenja myc transkripcije i proteinskih nivoa. Ovo rezultuje G1zaustavljanje i ekstenzivnu apoptozu u raznim leukemijama i limfomama üelijske linije, Mertz et al., PNAS 108(40): 16669-16674 ( 2011). Myc familija proto-onkogena (c-myc, l-myc, n-myc) je aktivirana u 25-35 % svih humanih rakova. Vita i Henrickson, Seminars in Cancer Biol.16:318-330 (2006). Mišji modeli raka voÿeni prekomernom ekspresijom c-myc pokazuju da privremeno inhibirajuüa c-myc ekspresija može izazvati regresiju tumora, smrt üelije, i kod nekih rakova kao što je leukemija, kompletnu remisiju oboljenja. Soucek et al., Nature 455:879-683 (2008). Odsustvo jasnog ligand-vezujuüeg domena c-myc uþinilo je razvoj inhibitora znaþajnim izazovom, tako da se moraju razviti alternativne strategije za ciljanje transkripcije c-myc. Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011). Mišji model agresivnog humanog meduloblastoma, u kome je c-myc prekomerno eksprimiran, sugeriše da BET inhibitori mogu biti korisni za leþenje mycampifikovanog meduloblastoma. Kawauchi et al., Cancer Ceil 21:168-180 (2012); Pei et al., Cancer Cell 21:155-167 (2012). Sliþno tome, inhibicija n-myc preko RNK interferencije znaþajno je smanjila rast tumora u modelima neuroblastomskog miša. Jiang et al., Biochem. Biophs. Res. Commun.410:364-370 (2011). Sliþna uloga za l-myc je predložena u üelijskim linijama karcinoma malih üelija pluüa koristeüi antisensne oligonukleotide da inhibiraju amplifikaciju l-myc. Dosaka-Akita et al., Cancer Res.55:1559-1564 (1995). Stoga BET inhibitori imaju potencijal da budu efikasni u leþenju višestrukih vrsta kancera.

Ustvari, mali molekuli koji ciljaju bromodomene þlanova BET familije su pokazali potencijalnu terapeutsku primenu u leþenju raka. Videti, npr., Dawson et al. (2011), koji pokazuje da mali molekul inhibitora BET familije ima duboku efikasnost protiv humanih i mišijih izmešanih rodova leukemijskih (MLL)-fuzionih üelijskih linija sa ranijim zaustavljenim üelijskim ciklusom i apoptozom. Njegov mehanizam efikasnosti je selektivno ukidanje Brd3/4 regrutovanja na hromatin, BET inhibitor JQ1 je pokazao snažnu antitumorsku aktivnost u mišjim ksenografskim modelima NUT (nuklearni protein u testisima) srednjeg karcinoma (NMC), retka ali smrtonosna forma raka. NMC rast tumorskih üelija se pokreüe translokacijom Brd4 gena u nutlin 1 gen. Filippakopoulos et al., (2010). JQ1 je takoÿe pokazao da je snažan antiproliferator kod multipli mijeloma, povezan sa zaustavljanjem üelijskog ciklusa i üelijskog starenja. Delmore et al. (2011).

Za BET inhibitore se takoÿe oþekuje da su snažni terapeutici za druge tipove raka. Na primer, kod akutne mijeloidne leukemije (AML), Brd4 je potreban da zadrži myc ekspresiju i nastavak progresije oboljenja. Zuber et al., Nature 478:524-8 (2011). Štaviše, inaktivacija Brd4 rezultira brzim i drastiþnim smanjenjem transkripcije proto-onkogena c-myc i n-myc u üelijskim linijama koje su pojaþane. Dawson et al. (2011); Delmore et al. (2011); Zuber et al. (2011); Mertz et al. (2011). Shodno tome, leþenje tumora koji imaju aktivaciju c-myc sa BET inhibitorom rezultirao je regresijom tumora kroz inaktivaciju transkripcije c-myc. Oþekuje se, takoÿe, da BET inhibitori imaju primenu kod multipli mijeloma, jer je SET domena multipli mijeloma (MMSET) koji je ukljuþen u ovu bolest takoÿe vezan za BET proteine. Dawson et al. (2011).

Pored raka, oþekuje se da BET inhibitori imaju anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Lamotte et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters (February 24, 2012); Prinjha et al., Trends Pharmacol. Sci.33(3):146-153 (2012). BET inhibitori l-BET i I-BET151 smanjuju IL-6 ekspresiju in vivo. I-BET je pokazao da prenosi zaštitu protiv lipopolisaharida izazvan endotoksiþnim šokom i sepsom izazvana bakterijom i I-BET151 je pokazao da potiskuje inflamaciju i sepsu izazvanu bakterijom kod mišijeg modela. Nicodeme et al. (2010); Lamotte et al.(2012). Dodatno, BET inhibitori mogu modulirati reakcije na virusne i bakterijske infekcije, ukljuþujuüi HIV, herpes i papiloma viruse.

Ovde su opisane formulacije sa trenutnim otpuštanjem koje sadrže,

(i) jedinjenje Formule I kao aktivni sastojak

Formula I

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, hidrat, ili tatutomer, pri þemu:

R1i R3su svaki nezavisno odabrani izmeÿu akloksi, alkil, i vodonika;

R6i R8su svaki nezavisno odabrani izmeÿu akloksi, alkil, halogena i vodonika;

R7je odabran izmeÿu alkoksi, alkil, etar, vodonik, i hidroksil; ili

dva susedna supstituenta odabrani izmeÿu R1; R3, R6, R7, R8, i povezani su kako bi obrazovali grupu odabranu izmeÿu aril, heteroaril, cikloalkil, i heterociklil;

pod uslovom da ako je R1vodonik, onda R3je alkoksi;

pod uslovom da ako je R3vodonik, onda R1je alkoksi; i

pod uslovom da ako je R7odabran izmeÿu alkil, hidroksil, i alkoksi, onda je bar jedan od R6i R8nezavisno odabran izmeÿu alkil ili akoksi;

(ii) najmanje jedan glidant; i

(iii) najmanje dezintegrant.

Naroþito, pronalazak obezbeÿuje oralnu formulaciju sa trenutnim otpuštanjem koja sadrži aktivni sastojak odabran izmeÿu: 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksi hinazolin-4(3H)-ona; i njegove hlorovodoniþne soli; pri þemu aktivni sastojak je prisutan: (a) u koliþini od oko 10 % do oko 12 % po težini i fomulacija dalje sadrži: (i) oko 82 % do oko 83 % po težini mikrokristalne celuloze; (ii) oko 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida; (iii) oko 4.0 % po težini skrob natrijum glikolata; i (iv) oko 0.5 % po težini magnezijum stearata;

(b) u koliþini od oko 20 % do oko 22 % po težini i fomulacija dalje sadrži: (i) oko 70 % do oko 72 % po težini mikrokristalne celuloze; (ii) oko 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida; (iii) oko 4.0 % po težini skrob natrijum glikolata; i (iv) oko 0.5 % po težini magnezijum stearata;

(c) u koliþini od oko 31 % do oko 33% po težini i fomulacija dalje sadrži: (i) oko 60% do oko 62% po težini mikrokristalne celuloze; (ii) oko 2.5% po težini koloidnog silika dioksida; (iii) oko 4.0% po težini skrob natrijum glikolata; i (iv) oko 0.5% po težini magnezijum stearata, ili

(d) u koliþini od oko 41 % do oko 43 % po težini i fomulacija dalje sadrži: (i) oko 50 % do oko 51 % po težini mikrokristalne celuloze; (ii) oko 2.5 % po težini mikrokristalne celuloze; (ii) oko 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida; (iii) oko 4.0 % po težini skrob natrijum glikolata; i (iv) oko 0.5 % po težini magnezijum stearata.

Važna razmatranja tokom proizvodnje þvrste farmaceutske formulacije ukljuþuju oþuvanje hemijskih i fiziþkih svojstava aktivnog sastojka, poveüanje biodostupnosti, lakoüu davanja i ukupnu stabilnost. U svakom sluþaju, formulacija mora biti zasnovana na svojstvima aktivne / lekovite supstance, faktorima uravnoteženja kao što su dezintegracija, rastvaranje, veliþina þestica, veliþina jedinice, kompatibilnost komponenti i stabilnost (videti, npr., The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2010, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets. Vol 1, 2. Eds: Liberman, Lachman and Schwartz.2d izdanje).

Dezintegracija i rastvaranje su preduslovi za apsorpciju, a efikasnost ovih koraka može uticati na bioraspoloživost aktivne/lekovite supstance. Rastvorljivost i prema tome brzina rastvaranja za slabe kiseline i baze su pod uticajem pH gastrointestinalnih teþnosti. Za jedinjenja koja imaju smanjenu rastvorljivost u neutralnom i baznom okruženju, kao što je tanko crevo, i veüa rastvorljivost pri želudaþanoj pH, brza dezintegracije i rastvaranje u kiselinskim želudaþanim teþnostima može biti kritiþno za apsorpciju u tankom crevu (Principles of Drug Absorption, Michael Mayersohn. In Modern Pharmaceutics: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 72, edited by James Swarbrick).

Mnoga aktivna jedinjenja, ukljuþujuüi jedinjenja Formule I, imaju slabu rastvorljivost u vodi, þime se smanjuje njihov potencijal za apsorpcijom iz gastrointestinalnog trakta. Izazov u radu sa jedinjenjima koji imaju slabu rastvorljivost u vodi je u tome što može da bude jako teško da se poboljša rastvorljivost bez smanjenja stabilnosti jedinjenja, þime se smanjuje rok trajanja do neprihvatljivih nivoa. Hidrofobnost jedinjenja Formule I se može promeniti kada se supstituiše sa jonizirajuüim baznim supstituentima, kao što su amini i/ili amidi, obezbeÿujuüi moguünost za poveüanjem rastvorljivosti i apsorpcije iz kiselinske želudaþne okoline kada se dozira oralno. Meÿutim, usled poveüanja pH gradijenta (pH 3 do 7) u gastrointestinalnoj šupljini, moguünost za rastvaranje i apsorpciju je u zavisnosti od brzine rastvaranja. Kao rezultat, ukoliko se ova jedinjenja ne rastvore u pravoj stomaþnoj okolini, apsorpcija i biodostupnost u tankom crevu se smanjuje ili gubi. Stoga, bilo koja poboljšana biološka aktivnost dobijena zamenom jedinjenja Formule I jonizujuüim baznim supstituentima je kompromitovana zbog njihove smanjene rastvorljivosti u tankom crevu, što dovodi do smanjenja ukupne efikasnosti i terapeutskih efekata aktivne lekovite supstance.

Zbog toga što su jedinjenja Formule I pokazala da regulišu ekspresiju Apo-AI i daju korelaciju izmeÿu poveüane ekspresije Apo-AI i leþenog ili prevencionog kardiovaskularnog i holesterol- ili lipid-povezanih poremeüaja, postoji potreba da se razviju þvrste farmaceutske formulacije koje sadrže supstituisane hinazoline, kao što su oni opisani u nastavku, gde farmaceutske formulacije poboljšavaju rastvaranje hinazolin lekovite supstance, imaju pogodnu bioraspoloživost, su pogodne za primenu, i koje su stabilne za produženi vremenski period.

Pronalazak obezbeÿuje nove þvrste farmaceutske formulacije koje sardže aktivni sastojak odabran izmeÿu: 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-ona; i njegove hlorovodoniþne soli, kao što je ranije definisano, i postupak za njihovo dobijanje. Formulacije pronalaska su stabilne i imaju poboljšane profile dezintegracije i rastvorljivosti za aktivni sastojak i poboljšanu bioraspoloživost lekovite supstance. Predmetni pronalazak takoÿe obezbeÿuje, u delu, farmaceutske formulacije pronalaska za primenu u postupcima koji su korisni za regulisanje ekspresije apolipoprotein A-l (ApoA-l) i kao BET inhibitori, za leþenje i prevenciju kardiovaskularnog oboljenja, i poremeüaja koji su povezani sa holesterolom ili lipidom, ukljuþujuüi, na primer, metaboliþki sindrom, inflamatorno oboljenje, Alchajmerovu bolest, aterosklerozu, dijabetes, i kancer. Kanceri koji mogu da se leþe ili spreþe sa formulacijama pronalaska ukljuþuju kancere koji su osetljivi na jedinjenje koje se vezuje za bromodomene BET familije proteina, ukljuþujuüi NUT srednje linijski karcinom; kanceri koji pokazuju c-myc preveliku ekspresiju, ukljuþujuüi, ali nije ograniþen na, Burkittovu limfomu, akutnu mijelogenoznu leukemiju, multipla mijelomu, agresivnu humanu meduiloblastomu; kancere koji previše ekspresuju n-myc; i kanceri koji se oslanjaju na regrutovanje p-TEFb kakob i regulisali aktivirane onkogene kao što je, npr., NOTCH 1.

Kao što je korišüeno u opisu, termin "aktivni sastojak" se odnosi na aktivni sastojak odabran izmeÿu: 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-ona; i njegove hlorovodoniþne soli. Ova jedinjenja se mogu dobiti kao što je opisano u U.S. Patentnoj Prijavi Br. 11/670,238 (U.S. Patent 8,053,440), U.S. Patentnoj Prijavi Br.12/490,877 (U.S. Patent 8,114,995), i U.S. Provizornoj Patentnoj Prijavi Br.61/635,726, podneta April 19, 2012.

Crtica ("-") koja nije izmeÿu dva slova ili sibmola se koristi kako bi ukazala na taþku vezivanja za supstituent. Na primer, -CONH2je vezan preko atoma ugljenika.

Izraz "jediniþni dozni oblik" kao što se koristi ovde, se odnosi na fiziþki diskretnu jedinicu farmaceutske formulacije koja je odgovarajuüa za subjekat koji se leþi. Ukupna težina pojedinaþnog jediniþnog doznog oblika, je odreÿena dodavanjem celokupne težine jedinjenja u jediniþni dozni oblik ili kapsulu koja se može napuniti sa jediniþnim doznim oblikom.

Ukupna težina pojedinaþnog jediniþnog doznog oblika se koristi kao baza za raþunanje procenta težine svakog jedinjenja koji þini jediniþni dozni oblik.

Kao što je korišüeno ovde, "tež/tež %" oznaþava po težini kao procenat ukupne težine.

Termin "oko" ima za nameru da oznaþi približno, u oblasti, grubo ili oko. Kada se izraz "oko" koristi u sprezi sa numeriþkim opsegom, on modifikuje taj opseg proširivanjem granica iznad i ispod numeriþkih vrednosti. Uopšteno, izraz "oko" treba da modifikuje numeriþku vrednost iznad i ispod navedene vrednosti varijancom od < 10%.

Jedinjenja Formule I mogu postojati kao tautomeri. Namera je da opis bilo kog aktivnog sastojka, odn., jedinjenja Formule I obuhvati sve tautomerne oblike jedinjenja þak i ako je prikazana samo jedna tautomerna struktura ili je navedeno jedno jedinjenje. Na primer, svaki opis aktivnog sastojka A ispod se podrazumeva da jednako predstavlja tautomerne strukture B i C, i obrnuto, pojedinaþno ili kao smeše.

Kao što je korišüeno vode, termin "hidrat" se odnosi na kristalni oblik jedinjenja Formule I sa ili stehiometrijskom ili ne-stehiometrijskom koliþinom vode koja je inkorporirana.

Termin "alkoksi" kao što je ovde korišüeno se odnosi na alkil grupu vezan za kiseonik (-O-alkil-). "Alkoksi" grupe takoÿe obuhvataju alkenil grupu vezanu za kiseonik ("alkeniloksi") ili alkinil grupu vezanu za kiseonik ("alkiniloksi") grupe. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali nisu ograniþene na, grupe sa alkil, alkenil ili alkinil grupom od 1-22, 1-8, ili 1-6 atoma ugljenika, koje se ovde odnose na (C1-C22)alkolksi, (C1-C8)alkoksi, i (C1-C6)alkoksi, respektivno. Primeri alkoksi grupa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, metoksi i etoksi.

Termin "alkil" kao što je ovde korišüeno se odnosi na zasiüeni pravog lanca ili razgranati ugljovodonik, kao što je grupa pravog lanca ili razgranata grupa od 1-22, 1-8, ili 1-6 atoma ugljenika, koja se ovde odnosi na (C1-C22)alkil, (C1-C8)alkil, i (C1-C6)alkil, respektivno. Primeri alkil groupa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, i oktil.

Termin "aril" kao što je korišüeno ovde se odnosi na mono-, bi-, ili druge multi-karbocikliþne, aromatiþne sistene prstena. Aril grupa opciono može biti spojena za jedan ili više prstenova odabranih od arila, cikloalkila, i heterociklila. Aril grupe jedinjenja koje se koriste u formulacijama pronalaska mogu biti supstituisane sa grupama odabranim izmeÿu alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, carboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid, i tioketon. primeri alkil grupa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, fenil, tolil, antracenil, fluorenil, indenil, azuienil, i naftil, kao i benzospojeni karbocikliþni ostaci kao što je 5,8,7,8-tetrahidronaftil. Primeri alril grupa takoÿe ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na monocikliþni aromatiþni prstenski sistem, gde prsten sadrži 6 atoma ugljenika, koji se ovde odnose kao "(C6)aril."

Termin "cikloalkil" kao što se koristi ovde se odnosi na zasiüenu ili nezasiüenu cikliþnu, bicikliþnu, ili spojenu bicikliþnu ugljovodoniþnu grupu od 3-12 ugljenika, ili 3-8 ugljenika, koji se ovde odnosi na "(C3-C8)cikloalkil," izveden iz cikloalkan. Primeri cikloalkil grupa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, cikloheksane, cikloheksene, ciklopentane, i ciklopentene. Cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid i tioketon. Cikloalkil grupe mogu biti spojene za druge cikloalkil zasiüene ili ne zasiüene, aril, ili heterociklil grupe.

Termin "etar" se odnosi na strukturu -RIO-Rm, gde RIi Rmmogu nezavisno biti alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heterociklil, i etar. Etar može biti vezan za roditeljsku molekulsku grupu kroz RIili Rm. Primeri etara ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, alkoksialkil i alkoksiaril grupe. Etri takoÿe ukljuþuju polietre, npr., gde jedan ili oba RIi Rmsu etri.

Termin "halo" i "halogen" su meÿusobno zamenljivi i odnose se na F, CI, Br, ili I.

Termin "heteroaril" kao što je korišüeno ovde se odnosi na mono-, bi- ili multi-cikliþni, aromatiþni sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer 1-3 heteroatoma, kao što su azot, kiseonik, i sumpor. Heteroarili mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji ukljuþuju alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid i tioketon. Heteroarili takoÿe mogu da budu spojeni za ne-aromatiþne prstenove. Ilustrativni primeri heteroaril grupa ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, piridinil, piridazinil, pirimidil, pirazil, triazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, (1,2,3)- i (1,2,4)-triazolil, pirazinil, pirimidilil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, furil, fenil, izoksazolil i oksazolil. Primer heteroaril grupa ukljuþuje, ali nije ograniþen na, monocikliþni aromatiþni prsten, pri þemu prsten sadrži 2-5 atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, koji se ovde odnose kao "(C2-C5)heteroaril."

Termini "heterocikl", "heterociklil," ili "heterocikliþni" kao što je korišüeno ovde se odnose na zasiüeni ili nezasiüeni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-þlani prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu azota, kiseonika, i sumpora. Heterocikli mogu biti aromatiþni (heteroarili) ili ne-aromatiþni. Heterocikli mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji ukljuþuju alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid, i tioketon. Heterocikli takoÿe ukljuþuju bicikliþne, tricikliþne, i tetracikliþne grupe u kojima bilo koji prethodno navedeni heterocikliþni prsten je spojen za jedan ili dva prstena nezavisno odabran izmeÿu arila, cikloalkila, i heterocikla. Primeri heterocikla ukljuþuju akridinil, benzimidazolil, benzofuril, benzotiazolil, benzotienil, benzoksazolil, biotinil, hinolinil, dihidrofuril, dihidroindolil, dihidropiranil, dihidrotienil, ditiazolil, furil, homopiperidinil, imidazoidinil, imidazolinil, imidazolil, indolil, izohinolil, izotiazolidinil, izotiazolil, izoksazoidinil, izoksazolil, morfolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirazinil, pirazoiil, pirazolinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirimidil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, pirolinil, pirolil, hinolinil, hinoksaloil, tetrahidrofuril, tetrahidroizohinolil, tetrahidropiranil, tetrahidrohinolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tiomorfolinil, tiopiranil, i triazolil.

"Alkil" grupe mogu biti supstituisane sa ili prekinute sa ili razgranate sa bar jednom grupom odabranom izmeÿu alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, keton, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid, tioketon, ureido, i N. Supstituenti mogu biti razgranati kako bi obrazovali supstituisani ili nesupstituisani heterocikl ili cikloalkil.

"Alkoksi" grupe mogu biti supstituisane sa ili prekinute sa ili razgranate sa bar jednom grupom odabranom izmeÿu alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karbonil, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sumporna kiselina, sulfonamid, tioketon, ureido, i N. Supstituenti mogu biti razgranati kako bi obrazovali supstituisani ili nesupstituisani heterocikl ili cikloalkil.

Termin "farmaceutski prihvatljiva(e) so(li)" se odnosi na soli kiselinskih ili baznih grupa koje mogu biti predstavljene u jedinjenjima Formule I. Jedinjenja Formule I koja su bazna u prirodi su sposobna da obrazuju široki spektar soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za dobijanje farmaceutskih prihvatljivih kiselinsko adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje obrazuju ne-toksiþne kiselinsko adicione soli, odn., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, ukljuþujuüi ali nisu ograniþeni na, sulfat, citrat, matat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisuifat, fosfat, kiselinski fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maieat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (odn., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja Formule I koja ukljuþuju amino ostatak mogu obrazovati farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, u odnosu na kiseline koje su prethodno navedene. Jedinjenja Formule I koja su kiselinske prirode su sposobna da obrazuju bazne soli sa raznim farmakološkim prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli ukljuþuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala i, naroþito, soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma, i gvožÿa.

Jedinjenja Formule I mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostruku vezu i, stoga, postoje kao stereoizomeri, kao što su geometrijski izomeri, enantiomeri ili diastereomeri. Termin "stereoizomeri" kada se koristi ovde obuhvata sve geometrijske izomere, enantiomere ili dijastereomere. Ova jedinjenja mogu biti oznaþena simbolima "R" ili "S," u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenskog atoma ugljenika. Jedinjenja Formule I obuhvataju stereoizomere i njihove smeše. Stereoizomeri ukljuþuju enantiomere i dijastereomere. Smeše enantiomera ili dijastereomera mogu biti oznaþeni "(±)" u nomenklaturi, ali üe struþna osoba prepoznati da struktura može sadržati implicitni hiralni centar.

Pojedinaþni stereoizomeri jedinjenja Formule I mogu biti sintetiþki pripremljeni od komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže asimetriþne ili stereogene centre, ili pripremom racemskih smeša praüenih postupcima rezolucije koje su dobro poznate struþnjaku iz te oblasti. Ovi postupci rezolucije ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na (1) vezivanje smeše enantiomera na hiralnu pomoünu supstancu, odvajanje dobijene smeše diastereomera ponovnom akumulacijom ili hromatografijom i oslobaÿanje optiþki þistog proizvoda iz pomoünog, (2) formiranje soli uz upotrebu optiþki aktivnog rastvaraþa, ili (3) direktno odvajanje smeše optiþkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Stereoizomerne smeše se takoÿe mogu rastvoriti u njihove stereoizomerske komponente sa dobro poznatim postupcima, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na, hiralnu faznu gasnu hromatografiju, hiralnu faznu teþnu hromatografiju, kristalizaciju jedinjenja kao hiralnog kompleksa soli, i/ili kristalizaciju jedinjenja u hiralnom rastvaraþu. Stereoizomeri se takoÿe mogu dobiti iz stereomernih þistih intermedijera, reagenasa, i katalizatora dobro poznatim asimetriþnim sintetskim postupcima.

Jedinjenja Formule I mogu takoÿe postojati kao geometrijski izomeri ili njihove smeše koje nastaju iz rasporeda supstituenata oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili rasporeda supstituenata oko karbocikliþnog prstena. Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik oznaþeni su kao da su u "Z" ili "E" konfiguracije pri þemu se termini "Z" i"E" koriste prema IUPAC standardima. Ukoliko nije drugaþije naznaþeno, strukture koje prikazuju dvostruke veze obuhvataju oba E i Z izomera.

Supstituenti oko dvostruke veze ugljenik-ugljenik alternativno se mogu odnositi na "cis" ili "trans," gde "cis" predstavlja supstituente na istoj strani dvostruke veze, a "trans" predstavlja supstituente na suprotnim strana dvostruke veze. Postavka supstituenata oko karbocikliþnog prstena su naznaþeni kao "cis" ili "trans." Termin "cis" predstavlja supstituente na istoj strani pristena, a termin "trans" predstavlja supstituente na suprotnim stranama prstenske osnove. Smeše jedinjenja Formule I pri þemu su supstituenti rasporeÿeni na obe iste i suprotne strane prstenske osnove oznaþeni kao "cis/trans."

U nekim rešenjima, aktivni sastojak je 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfeni)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-on.

U nekim rešenjima, aktivni sastojak je hidrohloridna so 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-on.

U odreÿenim rešenjima, pKa odgovarajuüe kiseline aktivnog sastojka Formule I je < 3. U nekim rešenjima veliþina þestice aktivnog sastojka se kreüe od 1-250 mikrona, oko 1-100 mikrona, ili oko 1-10 mikrona.

U nekim rešenjima, formulacije pronalaska su stabilne tokom produženog vremenskog perioda. Na primer u nekim rešenjima, formulacije su stabilne najmanje dve godine.

Najmanje jedan glidant u formulacijama iz ovog pronalaska je prisutan u koliþini od 2.5 % tež.tež. Glidant je koloidni silicijum dioksid, kao na primer, Cab-O-Sil.

Najmanje jedan dezintegrant u formulacijama iz ovog pronalaska je prisutan u koliþini od oko 4 % tež./tež. Dezintegranti obuhvataju, na primer, celulozu u prahu, kalcijum silikat, krospovidon, kalcijum alginat, metil celulozu, hitosan, karboksi metil celulozu, natrijum kroskaramelozu, karboksimetil skrob, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat (npr., ExploTab), preželatinizovani skrob, i njihove smeše. Vidi, npr., The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008. U formulacijama ovog pronalaska, dezintegrant je natrijum skrob glikolat.

U formulacijama iz ovog pronalaska, koloidni silicijum dioksid je prisutan u koliþini od 2.5 % tež./tež., a natrijum skrob glikolat je prisutan u koliþini od 4 % tež./tež.

Pored aktivnog sastojka, najmanje jednog glidanta i najmanje jednog dezintegranta, formulacije sadrže jedan ili više punilaca ili razblaživaþa. U nekim rešenjima, punilac / razblaživaþ je prisutan u koliþini do 85 % tež./tež., ili oko 15-65 % tež./tež., ili oko 20-45 % tež./ tež. Punioci / razblaživaþi ukljuþuju, na primer, mikrokristalnu celulozu, manitol, etil celulozu, sorbitol, skrob, saharozu, kalcijum fosfat, praškastu celulozu, silikalizovanu mikrokristalnu celulozu i njihove smeše.

U formulacijama prema pronalasku, punilac / razblaživaþ je mikrokristalna celuloza. U nekim rešenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH-301.

Formulacije dalje sadrže jedan ili više lubrikanata. Lubrikant je prisutan u koliþini od 0.5 % tež./tež. Lubrikanti ukljuþuju, na primer, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, hidrogenisano biljno ulje, cink stearat, kalcijum stearat, sukrozni stearat, polivinil alkohol, magnezijum lauril sulfat i njihove smeše. U formulacijama pronalaska, lubrikant je magnezijum stearat.

Formulacije koje su ovde opisane mogu dalje da sadrže površinski aktivne supstance. U nekim rešenjima, površinski aktivna supstanca je prisutna u koliþini od oko 0-5 % tež./tež., oko 0-3 % tež./tež., ili oko 1 % tež./tež.. Pogodne površinski aktivne supstance ukljuþuju, na primer, natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat, polisorbate (kao što je Tween 20 i Tween 80), poloksameri (kao što je Poloksamer 188), gliceril monooleat, i njihove smeše. U nekim rešenjima, površinski aktivna supstanca je Poloksamer 188, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše.

U jendom rešenju, formulacija pronalaska sadrži:

(i) 10-12 % tež./tež.2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksi hinazolin-4(3H)-on;

(ii) 82-83 % tež./tež. Avicel PH 301;

(iii) 2.5 % tež./tež. koloidnog silicijum dioksida;

(iv) 4 % tež./tež. natrijum skrob glikolata; i

(v) 0.5 % tež./tež. magnezijum stearata.

U alternativnom rešenju hlorovodoniþna so 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihnazolin-4(3H)-ona može biti supstituisana sa 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihnazolin-4(3H)-on u ovoj formulaciji.

U drugom rešenju, formulacija pronalaska sadrži:

(i) 20-22 % tež./tež.2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksi hnazolin-4(3H)-on;

(ii) 70-72 % tež./tež.Avicel PH 301;

(iii) 2.5 % tež./tež. koloidnog silicijum dioksida;

(iv) 4 % tež./tež. natrijum skrob glikolata; i

(v) 0.5 % tež./tež. magnezijum stearata.

U drugom rešenju, formulacija pronalaska sadrži:

(i) 31 – 33 % tež./tež.2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksi hnazolin-4(3H)-on;

(ii) 60-62 % tež./tež. Avicel PH 301;

(iii) 2.5 % tež./tež. koloidnog silicijum dioksida;

(iv) 4 % tež./tež. natrijum skrob glikolata; i

(v) 0.5 % tež./tež. magnezijum stearata.

U drugom rešenju, formulacija pronalaska sadrži:

(i) 41 -43 % tež./tež.2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksi hnazolin-4(3H)-on;

(ii) 50-51 % tež./tež. Avicel PH 301;

(iii) 2.5 % tež./tež. koloidnog silicijum dioksida;

(iv) 4 % tež./tež. natrijum skrob glikolata; i

(v) 0.5 % tež./tež. magnezijum stearata.

Fiziþka i hemijska stabilnost formulacije se može testirati na uobiþajen naþin, na primer, merenjem vremena rastvaranja ili dezintegracije, ili sadržaja vlage, ili analiza na aktivni sastojak ili postupke degradacije posle skladištenja na razliþitim temperaturama i relativnoj vlažnosti za razliþite dužine vremena.

Farmaceutske formulacije se mogu primenjivati korišüenjem bilo koje koliþine koja je efikasna za leþenje oboljenja. Taþna koliþina koja je potrebna üe varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, strarosti, i opšteg stanja subjekta, težine oboljenja i/ili poremeüaja, taþnog aktivnog sastojka, njegovog naþina primene, i sliþno. U jednom aspektu, farmaceutske formulacije su formulisane u oralni farmaceutski jediniþni dozni oblik za laku primenu i ravnomerno doziranje. Podrazumeva se, meÿutim, da üe o ukupnoj dnevnoj upotrebi farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska odluþiti lekar u okviru zdrave medicinske procene.

Specifiþni nivo efektivne doze za bilo koji odreÿeni subjekat üe zavisiti od niza faktora ukljuþujuüi, na primer, oboljenje koja se leþi i težinu oboljenja; aktivnost korišüenog specifiþnog jedinjenja; specifiþni sastav koji se koristi; starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol, i dijeta subjekta; vreme primene, i brzina izluþivanja specifiþnog jedinjenja koje se koristi; trajanje leþenja; lekove koji se koriste u kombinaciji ili sluþajnost sa specifiþnim upotrebljenim jedinjenjem, i sliþne faktore koji su dobro poznati u medicini.

U nekim rešenjima, jediniþni dozni oblik sadrži izmeÿu 25-150 mg aktivnog farmaceutskog sastojka. U nekim rešenjima, jediniþni dozni oblik sadrži oko 25, 50, 75, 100 ili 150 mg aktivnog farmaceutskog sastojka.

U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeÿuje farmaceutske formulacije u þvrstim oralnim farmaceutskim doznim oblicima. Primeri þvrstih oralnih doznih oblika ukljuþuju, na primer, tablete, kapsule, pilule, praškovi i granule. U nekim rešenjima, farmaceutska formulacija je u obliku kapsule. Dok su formulacije iz ovog pronalaska opisane u vezi sa kapsulama kao primerima za doziranje, drugi oblici doziranja su takoÿe u okviru ovog pronalaska.

U nekim rešenjima, kapsule se pune ukupnom težinom izmeÿu 100 i 500 mg po kapsuli. U nekim rešenjima, kapsule su pune sa ukupnom težinom od oko 200-250 mg po kapsuli; i u nekim rešenjima, kapsule se pune ukupnom težinom od oko 230 mg po kapsuli.

Kao što je korišüeno ovde, termin "kardiovaskularno oboljenje" se odnosi na oboljenja i poremeüaje srca i cirkulacionog sistema. Primeri kardiovaskularnih oboljenja, ukljuþujuüi holesterol- ili lipid-povezane poremeüaje, ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, akutni koronarni sindrom, anginu, arteriosklerozu, aterosklerozu, karotidnu aterosklerozu, cerebrovaskularno oboljenje, cerebralni infarkt, kongestivni zastoj srca, kongenitalno oboljenje srca, koronarno oboljenje srca, koronarno oboljenje arterija, koronarna plakue stabilizacija, dislipidemija, dislipoproteinemija, endotelna disfunkcija, srodna hiperholeasteroiemija, srodna kombinovana hiperlipidemija, hipoalfalipoproteinemija, hipertrigliceridemija, hiperbetalipoproteinemija, hiperholesterolemija, hipertenzija, hiperlipidemija, intermitentna klaudikacija, ishemija, ishemija reperfuzije, ishemijska oboljenja srca, srþana ishemija, metaboliþki sindrom, multi -infarktna demencija, infarkt miokarda, gojaznost, periferno vaskularno oboljenje, reperfuziona povreda, restenoza, ateroskleroza renalne arterije, reumatska srþana bolest, moždani udar, trombocitni poremeüaj, prolazni ishemijski napadi i abnormalnosti lipoproteina povezane sa Alchajmerovom bolešüu, gojaznošüu, dijabetesom melitusom, sindromom X, impotencijom, multipla sklerozom, Parkinsonovom bolešüu i upalne bolesti.

Bolesti i stanja povezana sa "dijabetes melitusom" kao što je ovde definisano odnose se na hroniþni(e) metaboliþki(e) poremeüaj(e) uzrokovane apsolutnim ili relativnim nedostatkom insulina ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na hiperglikemiju, hiperinsulinemiju, hiperlipidemiju, insulinsku rezistenciju, poremeüaj metabolizma glukoze, gojaznost, dijabetiþku retinopatiju, makularni degeneracija, katarakta, dijabetiþka nefropatija, glomeruloskleroza, dijabetiþka neuropatija, erekciona disfunkcija, predmenstrualni sindrom, vaskularna restenoza, ulcerativni kolitis, poremeüaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala, metaboliþka acidoza, artritis, osteoporoza i ošteüenje tolerancije glukoze.

U odreÿenim rešenjima, rak koji treba leþiti je karcinom srednje linije. U nekim rešenjima, rak je okarakterisan sa c-myc aktivacijom ili prekomernom ekspresijom. U drugim rešenjima, rak je okarakterisan prekomernom ekspresijom ili aktivacijom n-myc. U nekim rešenjima, rak je Burkitt-ov limfom, akutna mijelogena leukemija, multipli mijelom ili agresivni humani meduiloblastom. U nekim rešenjima, rak se oslanja na regrutovanje p-TEFb da bi se regulisali aktivirani onkogeni, kao što je, na primer, NOTCH1. U nekim rešenjima, rak koji se leþi ili spreþava metodama pronalaska je izabran iz grupe koja se sastoji od hematološkog, epitelnog ukljuþujuüi karcinome pluüa, dojke i debelog creva, karcinoma srednje linije, mezenhimalnih, hepatiþkih, bubrežnih i neuroloških tumora.

Davanje aktivnog sastojka sisaru koji pati od raka indukuje apoptozu u üelijama raka smanjenjem ekspresije gena za anti-apoptozu Bcl2. Tako, ovde opisani postupak leþenja ili prevencije oboljenja ili poremeüaja kod sisara koji ima koristi od poveüane smrti üelije ili diferencijacije, ili smanjene proliferacije üelija, obuhvata primenu jedinjenja Formule I ili njegovog tautomera, stereoizomera, farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata.

Pronalazak je dalje ilustrovan sledeüim primerima.

Primeri

2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihnazolin-4(3H)-on (Jedinjenje 1) je dobijeno prema sintetiþkim postupcima opisanim u U.S. Patentnim Prijavama Br.11/670,238 i 12/490,877.

Kapsule koje sadrže formulaciju pronalaska mogu se dobiti korišüenjem pogodnih aparatura ili postupaka. Obiþno, odreÿena koliþina aktivnog farmaceutskog sastojka i opciono, natrijum skrob glikolat su izmereni i pebaþeni u V-mešalicu ili bin-mešalicu i izmešani, na primer, oko 2 min pri oko 25 rpm. Koloidni silika dioksid i približno 1/3 željene koliþine filtera/razblaživaþa, kao što je mikrokristalna celuloza su izmešani i dodati u istu V-mešalicu, i sastojci su izmešani oko 2 min na oko 25 rpm.

Preostali filter/razblaživaþ, kao što je mikrokristalna celuloza je dodat u istu V-mešalicu, i sastojci su izmešani oko 4 min na oko 25 rpm.

Lubrikant, kao što je magnezijum stearat, je propušten kroz sito veliþine otvora od 30 i prebaþen u V-mešalicu koja sadrži ostale sastojke. Finalna formulacija je izmešana oko 3 min na oko 25 rpm.

Dezintegracija kapsula je praþena vizuelno tokom prvih 5 min dok se sprovodio test rastvorljovosti, kao što je primeüeno pucanjem kapsule kako bi se oslobodila i rasprišila formulacijska smeša iz kapsulskog omotaþa. Testiranje rastvaranja je izvedeno u aparatu USP Lopata tipa II na 50 i/ili 75 rpm u 0.1 N HCI na 37°C. Profil rastvaranja formulacija je odreÿen uzimanjem uzorka API osloboÿenog oblika iz formulacije u medijumu za rastvaranje u þestim vremenskim taþkama, kao što su 5, 10, 15, 30, 45, 60 i 90 min. Uzorci su testirani na sadržaj leka pomoüu HPLC i generisan je profil rastvaranja. Za ove eksperimente, gornji prag za profile rastvaranja ukljuþivao je one koji su pokazali > 85% leka osloboÿenog za 30 min ili manje, pri brzini lopatica od 75 rpm. Niža brzina lopatica (50 rpm) je korišüena za razlikovanje performansi rastvaranja od formulacija koje su blisko obavljene.

Uzimajuüi u obzir faktore kao što su, na primer, broj ekscipijenata, gustina mešavine, stabilnost i prilagodljivost, brojne formulacije su proizvedene u razliþitim API procentima težine. Sledeüe formulacije obezbeÿuju više nivoe optereüenja lekom i veüu gustinu što dovodi do poveüane proizvodnosti, smanjujuüi izloženost neaktivnih sastojaka subjektima. Pored toga, kombinacija dva ili više dezinfekcionih sredstava u vezi sa visokim nivoima glidanta (npr., silikon dioksida) poboljšava profile dezintegracije i rastvaranja.

Formulacija D4 (25 mg/kapsuli)

Formulacija D4 (50 mg/kapsuli)

Formulacija D4 (75 mg/kapsuli)

Formulacija D4 (100 mg/kapsuli)

Formulacija D3 (25 mg/kapsuli)

Formulacija F3’’ (100 mg/kapsuli)

Od gore navedenih formulacija, D4 je imao najmanje neaktivnih sastojaka, i prema tome, najviše nivoe optereüenja lekom i gustine, þime se smanjuje nepotrebno izlaganje neaktivnim sastojcima. Profili rastvaranja gore navedenih formulacija su dati u Tabeli 1.

Tabela 1. Rezultati Ratvaranja

Prema tome, predmetni pronalazak obezbeÿuje delimiþno tehniþko rešenje postojeüeg problema razvoja formulacija koje poveüava bioraspoloživost jedinjenja Formule I, pri þemu se þuva stabilnost jedinjenja i rok trajanja. Zbog poznate sposobnosti jedinjenja Formule I da regulišu ekspresiju ApoA-1 i kao BET inhibitori, gore pomenute formulacije sa trenutnim otpuštanjem takoÿe pružaju put za leþenje i prevenciju kardiovaskularnih oboljenja, i poremeüaja koji su ponovo povezani sa holesterolom ili lipidima, ukljuþujuüi, na primer, metaboliþki sindrom, zapaljensku bolest, Alchajmerovu bolest, aterosklerozu, dijabetes i rak.

Claims

Patentni zahtevi

1. Oralna formualcija sa trenutnim otpuštanjem koja sadrži aktivni sastojak odbran izmeÿu:

2-(4-(2-hidrooksietiloksi)-3,5-dimetilfienil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-ona; i njegove hlorovodoniþne soli; pri þemu aktivni sastojak je prisutan:

(a) u koliþini od 10 % do 12 % po težini i formualcija dalje sadrži:

(i) 82 % do 83 % po težini mikrokristalne celuloze;

(ii) 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida;

(iii) 4.0 % po težini natrijum skrob glikolata; i

(iv) 0.5 % po težini magenzijum stearata;

(b) u koliþini od 20 % do 22 % po težini i formualcija dalje sadrži:

(i) 70 % do 72 % po težini mikrokristalne celuloze;

(ii) 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida;

(iii) 4.0 % po težini natrijum skrob glikolata; i

(iv) 0.5 % po težini magenzijum stearata;

(c) u koliþini od 31 % do 33 % po težini i formualcija dalje sadrži:

(i) 60 % do 62 % po težini mikrokristalne celuloze;

(ii) 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida;

(iii) 4.0 % po težini natrijum skrob glikolata; i

(iv) 0.5 % po težini magenzijum stearata.

ili

(d) u koliþini od 41 % do 43 % po težini i formualcija dalje sadrži:

(i) 50 % do 51 % po težini mikrokristalne celuloze;

(ii) 2.5 % po težini koloidnog silika dioksida;

(iii) 4.0 % po težini natrijum skrob glikolata; i

(iv) 0.5 % po težini magenzijum stearata.

2. Formulacija prema zahtevu 1, pri þemu formulacija sadrži 25-150 mg aktivnog farmaceutskog sastojka.

3. Formulacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri þemu aktivni sastojak je prisutan u formulaciji u koliþini odabranoj izmeÿu 25, 50, 75, 100, i 150 mg.

4. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri þemu veliþina þestice aktivnog sastojka se kreüe od 1-250 mikrona, 1-100 mikrona, ili 1-10 mikrona.

5. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu formulacija ima vreme dezintegracije od 120 sekundi ili manje.

6. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri þemu aktivni sastojak je 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-on.

7. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri þemu aktivni sastojak je hlorovodoniþna so 2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksihinazolin-4(3H)-ona.

8. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri þemu mikrokristalna celuloza je Avicel PH 301.

9. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za primenu u postupku leþenja ili prevencije kardiovaskularnog oboljenja, metaboliþkog sindroma, zapaljenskog oboljenja, Alchajemrove bolesti, dijabetisa, ili raka.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5