[go: up one dir, main page]

TR201818390T4 - Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar - Google Patents

Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar Download PDF

Info

Publication number
TR201818390T4
TR201818390T4 TR2018/18390T TR201818390T TR201818390T4 TR 201818390 T4 TR201818390 T4 TR 201818390T4 TR 2018/18390 T TR2018/18390 T TR 2018/18390T TR 201818390 T TR201818390 T TR 201818390T TR 201818390 T4 TR201818390 T4 TR 201818390T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
mixture
mmol
stirred
added
room temperature
Prior art date
Application number
TR2018/18390T
Other languages
English (en)
Inventor
C Hansen Henrik
S Wagner Gregory
C Attwell Sarah
G Mclure Kevin
B Kulikowski Ewelina
Original Assignee
Resverlogix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Resverlogix Corp filed Critical Resverlogix Corp
Publication of TR201818390T4 publication Critical patent/TR201818390T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

İnterlökin-6 (IL-6) ve/veya vasküler hücre adezyon molekülü-1'in (VCAM-1) regüle edilmesine yönelik yöntemler ve doğal olarak meydana gelen veya sentetik kinazolon derivesinin uygulanması yoluyla örneğin ateroskleroz, astım, artrit, kanser, multipl skleroz, psoriyazis, ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları, ve otoimmün hastalık(lar) gibi kardiyovasküler ve inflamatuvar hastalıklar ve ilgili hastalık durumlarının tedavi edilmesi ve/veya önlenmesine yönelik yöntemler açıklanır. Buluş, yeni sentetik kinazolon bileşikleri ve ayrıca bu bileşikleri ihtiva eden farmasötik bileşimleri sağlar.

Description

Tarifname Mevcut bulus, interlökin-6 (IL-6) ve/veya vasküler hücre adezyon molekülü-l'in (VCAM- 1) regüle edilmesine yönelik yöntemler ve dogal olarak meydana gelen veya sentetik kinazolon derivesinin uygulanmasi ile örnegin ateroskleroz, astim, artrit, kanser, multipl skleroz, psoriyazis, ve inflamatuvar bagirsak hastaliklari, ve otoimmün hastalikÜar] gibi kardiyovasküler ve inflamatuvar hastaliklar ve ilgili hastalik durumlarin tedavi edilmesi ve/veya önlenmesine yönelik yöntemler ile ilgilidir. Bulus, yeni sentetik kinazolon bilesikleri, ve ayrica bu bilesikleri ihtiva eden farmasötik bilesimleri saglar. Koroner kalp hastaligi [CHD], endüstrilesmis uluslardaki baslica ölüm nedenidir. CHD'nin esas nedeni, damar geçislerinin daralmasi ile sonuçlanarak ve en sonunda vasküler sistemin sertlesmesi ile arteriyel damar duvarinda lipidlerin birikmesi ile karakterize edilen bir hastalik olan aterosklerozdur. Genellikle aterosklerozun lipidlerin birikmesi ve lezyon içinde köpük hücrelerinin birikmesi ile birlikte, arteriyel endotelyuma lokal hasar, akabinde monosit göçü ve olgunlasmasi ve intimal arteriyel katmanda düz kaz hücre proliferasyonu ile baslayabildigi kabul edilir. aterosklerotik plak gelistiginde ilerledikçe etkilenen kan damarini daha fazla tikar ve en sonunda iskemi veya enfarktüse tol açabilir. Dolayisiyla buna ihtiyaci olan hastalarda aterosklerozun ilerlemesinin inhibe etmek veya önlemek üzere tedavilerin gelistirilmesi istenmektedir. Kardiyovasküler hastalik, vasküler endotelyal hücrelerde hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, ve vasküler hücre adezyon molekülü-l (VCAM-l] dahil birkaç nedensel faktör ile baglantilidir. VCAM-l lenfositler, monositler, eozinofiller ve bazofillerin adezyonunu destekler. Belirli melanom hücreleri endotelyuma yapismak üzere VCAM-l'i kullanir ve VCAM-l, aterosklerotik alanlara monosit göçüne katki saglayabilir. Sonuç olarak VCAM-l bir ilaç hedefi olarak söz konusudur. VCAM-l geni, immunoglobülin [lg] süper familyasinin bir üyesidir ve sitokin ile aktive olan endotelyal hücreler ile ifade edilen bir hücre-yüzey sialoglikoproteini kodlar. Bu tip-1 membran protein, lökosit-endotelyal hücre adezyonu ve sinyal transdüksiyonuna aracilik eder ve ateroskleroz ve romatoid artritin gelismesinde bir rol oynayabilir. Ayrica CD106 olarak bilinen VCAM-l, immün siteminde birkaç role sahiptir. VCAM-l proteini, alti veya yedi immünoglobülin domen ihtiva eder ve sadece endotelyal hücreler sitokinler tarafindan uyarildiktan sonra hem büyük hem de küçük damarlarda ifade edilir. Lökositlerin endotelyuma adhezyonu, ateroskleroz, otoimmün bozukluklar, ve bakteriyel ve viral enfeksiyonlar dahil birçok inflamatuvar durumdaki esas, erken bir durumu temsil eder. Endotelyuma lökosit göçü, endotelyal hücrelerin yüzeyi üzerindeki indüklenebilir adezyon molekül reseptörleri, immün hücreleri üzerindeki karsi-reseptörleri ile etkilesime girdiginde baslar. Vasküler endotelyal hücreler, VCAM-l, hücre içi adezyon molekülü-l [lCAM-l), ve E-selektin gibi spesifik adezyon moleküllerinin seçici olarak ifade edilmesi yoluyla hangi tür lökositÜerin) (örnegin monositler, lenfositler, nötrofiller) alindigi belirler. Aterosklerotik lezyonun ilk asamasinda integrin karsi-reseptör VLA-4'ü ifade eden mononükleer lökositlerin seçici alinmasi ve VCAM-l'in lokalize endotelyal ifadesi mevcuttur. Nötrofiller olmamak üzere monositler ve lenfositlerde VLA-4'in seçici ifadesi nedeniyle VCAM-l, mononükleer lökositlerin seçici adezyonuna aracilik etmede önemlidir. Lökositlerin köpüklü makrofajlara daha sonraki dönüsümü, lökosit ve trombosit alimini, düz kas hücresi proliferasyonunu, endotelyal hücre aktivasyonunu ve olgunlasan aterosklerotik plaklarin hücre disi matriks sentez karakteristigini artirmaya yardimci olan çok çesitli inflamatuvar sitokinler, büyüme faktörleri ve kemoatraktanlarin sentezi ile sonuçlanir. VCAM-l, astim, romatoid artrit, ve astim gibi kronik inflamatuvar bozukluklarda bir aracidir. Örnegin VCAM-l ve lCAM-l'in astmatiklerde arttigi bilinir (Pilewski et al. (1995] 4-12). VCAM-l'in aracilik ettigi kardiyovasküler olmayan inflamatuvar hastaliklarin diger örnekleri romatoid ve osteoartrit, astim, dermatit, ve multipl skleroz ihtiva eder. VCAM-l ve lCAM-l'e (sirasiyla VLA-4 ve LFA-l) yönelik integrin reseptörlerinin bloke edilmesi, allerjik havayolu yanitlari olan ovalbümin-duyarli bir siçan modelindeki erken ve geç faz romatoid sinovyum mikrovaskülatürde VCAM-l dahil endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-l veya bunun karsi reseptörüne, VLA-4, yönelik nötralize edici antikorlar, hastaligi Spontan olarak gelistiren bir fare modelinde (NOD fareleri) diyabetin baslangicini monoklonal antikorlar da, VCAM-l ifade inhibitörlerinîn de transplant reddinin önlenmesinde kullanim bulabildigi belirtilerek allogreft reddi olan hayvan modellerinde faydali etkilere sahip olabilir (Oroez et al. [1992] lmmunol. Lett. 32, 7-12). VCAM-l, membran-bagli formda veya çözünür bir formdaki hücreler ile ifade edilir. Çözünür form, in vitro vasküler endotelyal hücrelerin kemotaksisini indükledigi ve siçan 519). VCAM-l inhibitörleri, tümör büyümesi ve metastaz dahil anjiyojenik bir bilesen ile hastaliklarin tedavi edilmesinde potansiyel terapötik degere sahiptir (Folkman & Shing kardiyovasküler hastaligin gelismis dünyada ölüm ve sakatligin mevcut durumdaki baslica nedeni olmasi nedeniyle bunun tedavisine yönelik yeni yöntemler ve farmasötik ajanlarin tanimlanmasi gerekmektedir. Dolayisiyla örnegin VCAM-l gibi inflamatuvar prosesin aracilarini etkileyebilen sentetik bilesiklerin tanimlanmasi ve manipüle edilmesi gerekmektedir. lnterlökin-6 (IL-6), büyüme uyarici ve pro-inflamatuvar aktiviteleri sergileyen 22-27-kDa salgilanan bir glikoproteindir. IL-6 ayrica interferon-ßZ [lFN-ßZ), IL-l-indüklenebilir 26- kDa protein, hepatosit-uyarici faktör, sitotoksik T-hücre farklilasma faktörü ve B-hücre orijinal olarak monositler / makrofajlar, fibroblastlar ve endotelyal hücrelerde tanimlanmistir. lL-6, çesitli hücre tipleri tarafindan salgilanir ve iki membranli glikoprotein, düsük afinite ile lL-6'ya baglanan bir 80-kDa bilesen reseptörü (IL-6R] ve lL-6'ya baglanmayan ancak kompleks araciligiyla IL-6'nin yüksek afiniteli baglanmasi için gerekli olmayan 130 kDa bir reseptör kompleksine baglanma yoluyla aktivitelerini yerine getirir. lL-6R. çözünür bir lL-6R saglamak üzere bir transmembran metalloproteinaz ile klevaj edilebilir. lL-6 seviyeleri, enfeksiyon, travma ve immünolojik zorluk ile uyarilan, diger sitokinlerin artmis sentezi ile iliskili, sayisiz enfeksiyon, inflamatuvar ve otoimmün hastaliklarda ve bazi kanserlerde dolasimda hizli sekilde artar. (Trikha et al. (2003) Clin. Kanser Res. 9, örnegin nörodejenerasyon, astrositosis, ve serebral anjiyojenez (Campbell et al. (1993) artrit), inflamatuvar hastaliklar, Alzheimer hastaligi, miyokardiyal enfarktüs, Paget hastaligi, osteoporoz, solid tümörler, prostat ve mesane kanserleri (Trikha et al. (2003) Clin. Kanser Res. 9, 4653-4665), septik sok, transplantlar, merkezi sinir sisteminin akut depresyon, ve beyin tümörlerine ikincil serebral ödem (Musselman et al. [2001) Am. I. gösterilmistir. Inflamasyon ve lL-6'nin bu noktada kalp krizleri ile baglantili oldugu Genellikle lL-6'nin bazi inflamatuvar, otoimmün ve neoplastik hastaliklarda anormal olarak üretildigi bilinir; ayrica IL-6'nin anormal üretiminin bu hastaliklarinin mekanizmalarinin bir açisi oldugu belirtilmistir (Hirano et al. (1990) lmmunol. Today, 11, nöropatolojik prosesler ile iliskili oldugu ve bunun kandaki seviyesinin merkezi sinir sistemini isgal eden hastaliklarda arttigi bilinir. IL-6'nin nöronal hücrelerdeki tau proteininin demans iliskili fosforilasyonunun uyarilmasi ile tau epitopunun seviyesini farelerin, glutamat toksisitesine direnci arttirdigi ve nöronal hücrelerin yasayabilirligini patolojik degisikliklerin indüklenmesinde bir role sahip olabildigine yönelik bir ipucu saglayan, voltaj-duyarli kalsiyum kanallari yoluyla, nörotransmitter N-metil-D-aspartata (NMDA) yönelik bir kalsiyum akis sinyalini çogalttigi bulunmustur. Ayrica anormal [L-6 seviyelerinin, kardiyak miksoma, üretin kanseri (Kishimoto et al. (1988) Ann. Rev. plasmasitom, hematolojik hastaliklar, plazma hücre diskrazi dahil, lösemi ve lenfoma bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, osteoporoz (Roodman et al. (1992) ]. Clin. sendromu ve otoimmün immün yetmezlik sendromlar, AIDS dahil (Med. Immunol. 15, (örnegin Crohn hastaligi ve ülseratif kolit) (WO99/47170) gibi diger hastaliklardaki patojenik bir mekanizma oldugu belirtilmistir. lL-6'n1n bazi merkezi sinir sistemi hastaliklari (Frei et al. (1991) I. Neuroimmunol. 31, 147) ile iliskili oldugu bilinir. Interlökin-6, hormon-bagimsiz prostat kanseri gibi ilerlemis birçok kanser ile salgilanir ve bu tür kanserler için bir büyüme faktörü oldugu düsünülür. Ek olarak lL-6'nin kanser hücreleri ile salgilanmasinin, ilerlemis kanserlerin tükenme sendromu karakteristigi olan, kaseksiye neden oldugu düsünülür. Dolayisiyla lL-6'nin seviyesinin azaltilmasi, bu tür kanserlerin tedavi edilmesinde faydali olacaktir. [L-6 ayrica B hücre gelismesinde önemli bir rol oynar. romatoid artrit gibi önemli bir antikor bileseni olan otoimmün hastaliklar, lL-6 seviyelerinin azaltilmasi ile tedavi edilebilir. Multipl miyelom ve B hücre lenfoma gibi B hücre proliferasyonunu ihtiva eden bozukluklar da IL-6 aktivitesinin azaltilmasi ile tedavi edilebilir. Ek olarak IL-6, kemik rezorbsiyonunun desteklenmesi ile kemigin yeniden modellenmesinde önemli bir rol oynar. IL-6 aktivitesinin azaltilmasi, kemik rezorbsiyonunun azaltilmasi etkisine sahiptir ve osteoporozu tedavi etmek üzere kullanilabilir. Buna uygun olarak, bu çesitli hastaliklar ve durumlarin patojenik mekanizmalari ile iliskili oldugu düsünülen, lL-6 seviyelerini azaltmak üzere çesitli girisimler mevcuttur. Teknikte sitokinlerin baskilanmasina yönelik olarak bir steroid formülasyonu kullanilmistir, ancak bu tür ilaçlar, uzun bir periyot boyunca uygulanmasi halinde peptik ülserler gibi ciddi yan etkilere neden olabilir. Anti-IL-6 antikorlarin birkaç hastalik ve bozuklugu tedavi etmede etkili oldugu gösterilmistir. Örnegin anti-IL-6 monoklonal antikorlarin in Viva ve in vitro miyelom hücrelerin proliferasyonunu bloke ettigi gösterilmistir (Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779). Anti-lL-6 antikorlarinin kronik romatoid artrit hastalarina uygulanmasinin, hastaligin semptomlarini hafiflettigi bulunmustur (Wendling et al. (1993) diger hastaliklari ve bozukluklari tedavi etmek üzere anti-lL-6 antikorlarinin uygulanmasini ihtiva eden klinik sonuçlar Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653- 4665'te açiklanir. Dolayisiyla mevcut bulus, Formüle [1) veya Formüle (ll) ait bir veya daha fazla bilesigin memeliye uygulanmasi yoluyla memelideki interlökin-6 (IL-6) ve vasküler hücre adezyon molekülü-l'in [VCAM-l) regüle edilmesine yönelik yöntemler ile ilgilidir. Bulus ayrica Formüle (1) veya Formüle (ll) ait bir veya daha fazla bilesigin memeliye uygulanmasi yoluyla memelideki örnegin ateroskleroz, astim, artrit, kanser, multipl skleroz, psoriyazis, ve inflamatuvar bagirsak hastaliklari, ve otoimmün hastalikÜar) gibi kardiyovasküler ve inflamatuvar hastaliklarin tedavi edilmesi ve/veya önlenmesine yönelik yöntemler ile ilgilidir. Burada ayrica yeni bilesikler, bu bilesikleri ihtiva eden farmasötik bilesimler ve bu bilesiklerin hazirlanmasina yönelik yöntemler açiklanir. Teoriye bagli kalinmak istemeksizin Formül [1 ve II) bilesiklerinin, bilesigi alan öznedeki lL-6 ve/veya VCAM-l ifadesinin inhibe edilmesi ile hareket ettigi düsünülür. Ancak etki mekanizmasina bakilmaksizin Formüle [1) veya Formüle (ll) ait bir veya daha fazla bilesigin uygulanmasi, öznedeki IL-6 ve/veya VCAM-l seviyelerini azaltacaktir ve sonu olarak kardiyovasküler ve/veya inflamatuvar hastaliklari tedavi edecek veya olus sikligini azaltacaktir. Bulusun bir açisi, bir öznedeki kanserin tedavisi için lL-6'nin azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanim için farmasötik bir bilesim saglar, burada bilesim Formülün (1) en az bir bilesiginin: veya bir stereoizomeri, totomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili miktarini ihtiva eder, burada: Q N ve CRag'ten seçilir; V N ve CRa4'ten seçilir; W N ve CHZden seçilir; X OH, SH, NH2, S[O)H, S(O]2H, S[0)2NI-l2, S[0)NH2, NHAc, ve NHSOzMe'den seçilir; Rai, Rag, ve Rai, bagimsiz olarakhidrojen, Ci-Cç, alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C6 sikloalkil, ve halojenden seçilir; Raz hidrojen, (li-Cs alkil, C1-C6 alkoksi, Cg-Cesikloalkil, amino, amid, ve halojenden seçilir; sz ve Rbe bagimsiz olarak hidrojen, metil ve flordan seçilir; Rbg ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, halojen, C1-C6 alkil, C3-C6 sikloalkil, ve C1- C6 alkoksiden seçilir; br sz ve Rb3 ve/veya Rbs ve Rbe bir sikloalkil veya bir heterohalkaya baglanabilir, bunun kosulu Rai, Raz, Rag, ve Ra4'ten en az birinin hidrojen olmamasidir. Bulus ayrica kanser veya artrit, astim, dermatit, psoriyazis, sistik fibroz, transplantasyon sonrasi geç ve kronik solid organ reddi, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, inflamatuvar bagirsak hastaliklari, oküler inflamasyon, üveit, rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastalik (COPDJ, glomerülonefrit, Grave hastaligi, gastrointestinal alerjiler, ve konjunktivitten seçilen bir hastaligin tedavisine yönelik olarak bir öznedeki IL-6 ve/Veya VCAM-l'in azaltilmasina kullanima yönelik farmasötik bir bilesim saglar, burada bilesim, Formülün (11] en az bir bilesiginin: Haz lP/ U'NH bs veya bir stereoizomeri, totomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: P N ve CRai'den seçilir; V N ve CRa4'ten seçilir; W N ve CH'den seçilir; U C=O'dan seçilir; Rai, Ra3, ve Ram bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Ce alkil, Ci-C6 alkoksi, C3-C6 sikloalkil, ve halojenden seçilir; Raz hidrojen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, heterohalka, amid, amino. floro, ve bromodan seçilir; sz ve Rbû bagimsiz olarak hidrojen, metil, ve floridden seçilir; Rb3 ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Cöalkil, C3-C6 sikloalkil, C1'C6 alkoksi, halojen, ve aminodan seçilir; sz ve Rbg ve/Veya Rbr, ve Rbr, bir sikloalkil, fenil, veya heterohalka olusturmak üzere baglanabilir; and X-Rd 2-hidroksiet0ksi, metoksi, benziloksietoksi, 2,3-dihidr0ksipr0p0ksi, amino karboniletoksi, metilaminokarboniletoksi, (4-metoksifenil)aminokarboniletoksi, benzilaminokarboniletoksi, 4-hidr0ksibüt0ksi, [5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilamin0)et0ksi, [3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilaminojetoksi, metilkarbonilamino etoksi, metilkarbonilaminometil, (2,2,2-triflor0-etilaminojetoksi, metansülfonil aminoetoksi, izobütirilaminoetoksi, metilaminoetoksi, izopropilsülfonilamino etoksi, dimetilaminoetoksi, N-(2-hidr0ksietil]-N-metilasetamid, formamid-N-Z- etoksi, metilformamid-N-Z-etoksi, dimetilsülfonilaminoetoksi, siyanoaminoetoksi, (5-metilizoksazol-3-ilaminojetoksi, (pirimidin-Z-ilamino]etoksi, (izoksazol-S- ilamino]etoksi, [4,6-dimetoksipirimidin-Z-ilamin0)et0ksi, 3-hidr0ksipr0pil, ve 2- hidroksietilden seçilir, bunun kosulu Rai, Raz, Rag, ve Ra4'ten en az birinin hidrojen olmamasidir; -XRd'in -0CH2CH20H olmasi halinde, Rb3 pirolidin olmaz; ve -XRd'in -Ome olmasi halinde Raz -CHzmorfolino olmaz. Tanimlar Mevcut spesifikasyonda kullanildigi üzere asagidaki kelimeler, ifadeler ve sembollerin genellikle bunlarin kullanildigi baglamin aksini gösterdigi durumlar hariç olmak üzere asagida belirtilen anlamlara sahip olmasi tasarlanir. Asagidaki kisaltmalar ve terimler açiklama boyunca belirtilen anlamlara sahiptir: herhangi bir stereoizomer, totomer ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ihtiva etmesi tasarlanir. Formül [1) ve Formül (Il) bilesikleri ayrica örnegin polimorflar, psödopolimorflar, solvatlar, hidratlar, çözünmemis polimorflar [anhidratlar dahil), konformasyonel polimorflar, ve bilesiklerin amorf formlari ve ayrica bunlarin karisimlari dahil bu bilesiklerin kristalin ve amorf formlarini ihtiva eder. "Kristalin form", "polimorf" ve "yeni form" burada birbirinin yerine kullanilabilir ve belirli bir kristalin veya amorf form refere edilmedikçe örnegin polimorflar, psödopolimorflar, solvatlar, hidratlar, çözünmemis polimorflar [anhidratlar dahil), konformasyonel polimorflar, ve amorf formlar ve ayrica bunlarin karisimlari dahil bilesigin tüm kristalin ve amorf formlarini ihtiva edecek sekilde belirtilir. Formül (1] bilesikleri ve Formül (Il) bilesikleri ayrica selatlar, kovalent olmayan kompleksler, ön ilaçlar ve karisimlari dahil alinti yapilan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir formlarini ihtiva eder. Yukarida belirtildigi üzere ön ilaçlar ayrica Formül (1) bilesikleri ve Formül (11) bilesikleri kapsami içerisinde bulunur. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan "ön ilaçlar", örnegin ön ilacin metabolik islenmesi üzerine bir hastaya uygulandigin bir Formül (1) ve/veya Formül (ll) bilesigi olan herhangi bir bilesigi ihtiva eder. Ön ilaçlarin örnekleri Formül [1) ve/veya Formül (11) bilesiklerinde, bir karboksilik asit grubu gibi fonksiyonel gruplari ait deriveleri ihtiva eder. Bir karboksilik asit grubunun örnek niteliginde ön ilaçlari bunlarla sinirli olmamak üzere karboksilik asit esterler örnegin alkil esterler, hidroksialkil esterler, arilalkil esterler ve ariloksialkil esterleri ihtiva eder. Bir "solvat", bir solvent ve bir bilesigin etkilesimi ile olusturulur. "Formül [1] bilesigi" ve sekilde "tuzlar", tuzlarin solvatlarini ihtiva eder. Uygun solvatlar monohidratlar ve hemi- hidratlar dahil olmak üzere hidratlar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlardir. Bir "selat", bir bilesigin iki (veya daha fazla] noktada bir metal iyonuna koordinasyonu ile olusturulur. "Bilesik" teriminin, bilesiklerin selatlarini ihtiva etmesi tasarlanir. Benzer sekilde "tuzlar" tuzlarin selatlarini ihtiva eder. burada bir kovalent bag bilesik ile molekül arasinda olusturulmaz. Örnegin kompleks olusturma, van der Waals etkilesimleri, hidrojen birlestirme ve elektrostatik etkilesimler olmayan kompleksler "bilesik" terimine dahil edilir. Burada kullanildigi üzere "kardiyovasküler hastalik", VCAM-l ve/veya lL-6'nin aracilik ettigi kalp ve dolasim sistemine ait hastaliklar, bozukluklar ve durumlara refere eder. Kolesterol- veya lipid-iliskili bozukluklar dahil örnek niteliginde kardiyovasküler hastaliklar bunlarla sinirli olmamak üzere akut koroner sendrom, anjin, arteriyoskleroz, ateroskleroz, karotid ateroskleroz, serebrovasküler hastalik, serebral enfarktüs, konjestif kalp yetmezligi, konjenital kalp hastaligi, koroner kalp hastaligi, koroner arter hastaligi, koroner plak stabilizasyonu, dislipidemiler, dislipoproteinemi, endotelyum disfonksiyonlari, familyal hiperkolesterolemi, familyal kombine hiperlipidemi, hipoalfalipoproteinemi, hipertrigliseridemi, hiperbetalipoproteinemi, hiperkolesterolemi, hipertansiyon, hiperlipidemi, intermittan klodikasyon, iskemi reperfüzyon hasari, iskemi kalp hastaliklari, kardiyak iskemi, metabolik sendrom, multipl enfarktli demans, miyokardiyal enfarktüs, obezite, periferik vasküler hastalik, reperfüzyon hasari, restenoz, renal arter ateroskleroz, romatizmal kalp hastaligi, felç, trombotik bozukluk, geçici iskemi ataklar ve Alzheimer hastaligi ile iliskili lipoprotein anormallikleri, obezite, seker hastaligi, X sendromu, impotens, multipl skleroz, Parkinson hastaligi ve bir inflamatuvar hastalik ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "inflamatuvar hastaliklar", VCAM-l ve/veya IL-6'nin aracilik ettigi, hastaliklar, bozukluklar ve durumlara refere eder. Örnek niteliginde inflamatuvar hastaliklar bunlarla sinirli olmamak üzere artrit, astim, dermatit, psoriyazis, sistik fibroz, transplantasyon sonrasi geç ve kronik solid organ reddi, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, inflamatuvar bagirsak hastaliklari, otoimmün diyabet, diyabetik retinopati, diyabetik vaskülopati, oküler inflamasyon, üveit, rinit, iskemi-reperfüzyon hasari, aniiyoplasti sonrasi restenoz, kronik obstrüktif pulmoner hastalik [COPD], glomerülonefrit, Grave hastaligi, gastrointestinal alerjiler, konjunktivit, ateroskleroz, koroner arter hastaligi, anjina ve ince arter hastaligini ihtiva eder. refere eder. Burada açiklanan yöntemler insan terapi ve veteriner uygulamalari için faydali olabilir. Bir düzenlemede özne bir insandir. Burada kullanildigi üzere "tedavi" veya "tedavi etme", bir hastalik veya bozuklugun veya bunun en az bir fark edilebilir semptomunun iyilestirilmesine refere eder. Bir diger düzenlemede "tedavi" veya "tedavi etme", hasta tarafindan fark edilebilir olmasi zorunlu olmayan en az bir ölçülebilir fiziksel parametrenin iyilestirilmesine refere eder. Yine bir diger düzenlemede "tedavi" veya "tedavi etme", fiziksel olarak, örnegin fark edilebilir bir semptomun stabilizasyonu, fizyolojik olarak, örnegin fiziksel bir parametrenin stabilizasyonu veya her ikisi olmak üzere bir hastalik veya bozuklugun ilerlemesinin azaltilmasina refere eder. Yine bir diger düzenlemede "tedavi" veya "tedavi etme", bir hastalik veya bozuklugun baslangicinin geciktirilmesine refere eder. Örnegin bir kolesterol bozuklugunun tedavi edilmesi, kan kolesterol seviyelerinin azaltilmasini ihtiva edebilir. Burada kullanildigi üzere "önlem" veya "önleme", belirli bir hastalik veya bozuklugun edinilme riskinin azalmasina refere eder. lki harf veya sembol arasinda olmayan bir tire ("-"], bir sübstitüente yönelik bir baglanti noktasinin göstermek üzere kullanilir. Örnegin -CONHz, karbona atomu yoluyla baglanir. olayin meydana gelebildigi veya gelemedigi ve açiklamasinin durum veya olayin meydana geldigi örnekleri ve meydana gelmedigi örnekleri ihtiva ettigi anlamina gelir. Örnegin edilmis arili" kapsar. Bir veya daha fazla sübstitüent ihtiva eden herhangi bir gruba göre bu tür gruplarin, sterik olarak pratik olmayan, sentetik olarak uygulanabilir olmayan ve/veya dogasi geregi stabil olmayan herhangi bir sübstitüsyon veya sübstitüsyon paternini ihtiva etmesinin tasarlanmadigi teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Burada kullanildigi üzere "asil" terimi, bir alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterohalka, aril, veya heteroarile bagli bir karbonil radikalini refere eder. Örnek niteliginde asit gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere asetil, formil, propionil, benzoil, ve benzerini ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "aldehit" veya "formül" terimi -CHO'ya refere eder. Burada kullanildigi üzere "alkenil" terimi, burada sirasiyla (Cz-C22)alkenil, (Cz-Cg)alkenil, ve [Cz-C6)alkenil olarak refere edilen, 2-22, 2-8, veya 2-6 karbon atomunun bir düz veya dallanmis grubu gibi, en az bir karbon-karbon çift bagina sahip doymamis düz veya dallanmis hidrokarbona refere eder. Örnek niteliginde alkenil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere vinil, allil, bütenil, pentenil, hekzenil, bütadienil, pentadienil, hekzadienil, 2-etilhexenil, 2-pr0pil-2-butenil, ve 4-(2-metil-3-butene)-pentenil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "alkoksi" terimi, bir oksijene (-O-alkil-] baglanan bir alkil grubuna refere eder. "Alkoksi" gruplari ayrica bir oksijene ["alkeniloksi") bagli bir alkenil grubunu veya bir oksijene ("alkiniloksi"] gruplarina bagli bir alkinil grubunu ihtiva eder. Örnek niteliginde alkoksi gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere burada sirasiyla (C1- karbon atomunun alkenil veya alkinil grubunu, bir alkili olan gruplari ihtiva eder. Örnek niteliginde alkoksi gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere metoksi ve etoksi ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "alkil" terimi, burada sirasiyla [Cl-C22)alkil, [Ci-Cg]alkil, ve (C1- C6)alkil olarak refere edilen, 1-22, 1-8, veya 1-6 karbon atomunun düz veya dallanmis bir grubu gibi doymus bir düz veya dallanmis hidrokarbonuna refere eder. örnek niteliginde alkil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, propil, izopropil, Z-metil-l-propil, Z-metil-Z-propil, Z-metil-l-bütil, 3-meti1-1-bütil, 2-metil-3-bütil, 2,2-dimetil-1-propil, 2- metil-Z-pentil, 2,2-dimetil-1-bütil, 3,3-dimetil-1-bütil, 2-etil-1-bütil, bütil, izobütil, t-bütil, pentil, izopentil, neopentil, hekzil, heptil, ve oktil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "alkinil" terimi, burada sirasiyla (Cz-sz]alkinil, [Cz-Cg]alkinil, ve dallanmis grubu gibi, en az bir karbon-karbon üçlü baga sahip doymamis bir düz veya dallanmis hidrokarbona refere eder. Örnek niteliginde alkinil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere etinil, propinil, bütinil, pentinil, hekzinil, metilpropinil, 4-metil-1-bütinil, 4-pr0pil-2-pentinil, ve 4-bütil-2-hekzinil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "amid" terimi, -NRaC(O)[Rh)- veya -C(O]NRbRL- formuna refere eder, burada Ra, Rh ve Rc'den her biri bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, sikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, ve hidrojenden seçilir. Amid, karbon, nitrojen, Rh, veya RC yoluyla bir diger gruba baglanabilir. Amid ayrica siklik olabilir, örnegin Rh ve RC, bir 3- ila 10-üyeli halka veya bir 5- veya 6-üyeli halka gibi bir 3- ila 12-üyeli halkayi olusturmak üzere birlestirilebilir. "Amid" terimi, sülfonamid, üre, üreido, karbamat, karbamik asit ve siklik versiyonlari gibi gruplari kapsar. "Amid" terimi ayrica bir karboksi grubuna bagli bir amid grubu örnegin -amid-COONa gibi -amid-COOH veya tuzlari, bir karboksi grubuna bagli bir amino grubunu (örnegin -amino-COONa gibi -amino-COOl-l veya tuzlari] kapsar. Burada kullanildigi üzere "amin" veya "amino" terimi, -NRciRe veya -N[Rd]Re- formuna refere eder, burada Rd ve R9 bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, karbamat, sikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, ve hidrojenden seçilir. Amino, nitrojen yoluyla parent moleküler grubuna baglanabilir. Amino ayrica siklik olabilir, örnegin Rd ve Re'nin herhangi ikisi birlikte veya 3- ila 12-üyeli halka (örnegin, morfolino veya piperidinil) olusturmak üzere N ile birlestirilebilir. Amino terimi ayrica herhangi bir amino grubuna ait uygun kuaterner amonyum tuzunu ihtiva eder. Örnek niteliginde amino gruplari alkilamino gruplarini ihtiva eder, burada Rd veya Re'nin en az biri bir alkil grubudur. Burada kullanildigi üzere "aril" terimi bir m0no-, bi-, veya diger multi-karboksilik, aromatik halka sistemine refere eder. Aril gruplari istege bagli olarak ariller, sikloalkilller ve heterosiklillerden seçilen bir veya daha fazla halkaya kaynasik olabilir. Bu bulusa ait aril gruplari alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid, ve tiyoketondan seçilen gruplar ile sübstitüe edilebilir. Örnek niteliginde aril gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere fenil, tolil, antrasenil, florenil, indenil, azulenil, ve naftil ve ayrica benzo-kaynasik karboksilik kisimlari örnegin 5,6,7,8-tetrahidronaftil ihtiva eder. Örnek niteliginde aril gruplari ayrica bunlarla sinirli olmamak üzere monosiklik aromatik halka sistemini ihtiva eder, burada halka "(Cdaril" olarak refere edilen 6 karbon atomunu ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "arilalkil" terimi, en az bir aril sübstitüentine (örnegin -aril-alkil- olmamak üzere bir monosiklik aromatik halka sistemine sahip arilalkilleri ihtiva eder, burada halka, "[C6)arilalkil" olarak refere edilen, 6 karbon atomunu ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "ariloksi" terimi, bir oksijen atomuna bagli bir ari] grubuna refere eder. Örnek niteliginde ariloksi gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere bir monosiklik aromatik halka sistemine sahip ariloksileri ihtiva eder, burada halka Burada kullanildigi üzere "ariltiyo" terimi, bir sülfür atomuna bagli bir aril grubuna refere eder. Örnek niteliginde ariltiyo gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere bir monosiklik aromatik halka sistemine sahip ariltiyolari ihtiva eder, burada halka, "(C6]ariltiy0" olarak refere edilen 6 karbon atomunu ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "arilsülfonil" terimi, örnegin -S[O)2-aril- gibi bir sülfonil grubuna bagli bir aril grubuna refere eder. Örnek niteliginde arilsülfonil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere bir monosiklik aromatik halka sistemine sahip arilsülfonilleri ihtiva eder, burada halka, "(CQarilsülfonil" olarak refere edilen 6 karbon atomunu ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "benzil" terimi, -CHz-fenil grubuna refere eder. Burada kullanildigi üzere "bisiklik aril" terimi, bir diger aromatik veya aromatik olmayan karboksilik veya heterosiklik halkaya kaynasik bir aril grubuna refere eder. Örnek niteliginde bisiklik aril gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere naftil veya kismen indirgenmis formlarini, örnegin di-, tetra-, veya hekzahidronaftil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "bisiklik heteroaril" terimi, bir diger aromatik veya aromatik olmayan karboksilik veya heterosiklik halkaya kaynasik bir heteroaril grubuna refere eder. Örnek niteliginde bisiklik heteroariller bunlarla sinirli olmamak üzere 5,6- veya 6,6- kaynasik sistemleri ihtiva eder, burada bir veya her iki halka heteroatomlari ihtiva eder. indirgenmis formlarini kapsar burada bir veya her iki halka heteroatomlari ihtiva eder. Halka sistemi, bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfürden seçilen üç kadar heteroatom ihtiva edebilir. Bisiklik sistem alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid ve tiyoketondan seçilen bir veya daha fazla grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilir. Örnek niteliginde bisiklik heteroariller bunlarla sinirli olamamak üzere kinazolinil, benzotiyofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiyazolil, benzofuranil, indolil, kinolini1,izokinolinil, ftalazinil, benzotriazolil, benzopiridinil, ve benzofuranil ihtiva Burada kullanildigi üzere "karbamat" terimi, -RgOC[O)N(Rh]-, -RgOC[O)N[Rh)Ri-, veya - OC[0)NRhRi formuna refere ederi burada Rg Rh ve Ri'nin her biri bagimsiz olarak alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, sikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, ve hidrojenden seçilir. Örnek niteliginde karbamatlar bunlarla sinirli olmamak üzere arilkarbamatlar veya heteroaril karbamatlar (örnegin burada Rg Rh ve Ri'den en az biri bagimsiz olarak aril veya heteroaril, örnegin piridin, pridazin, pirimidin, ve pirazinden seçilir) ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "karbonil" -C(O]-'ya refere eder. Burada kullanildigi üzere "karboksi" terimi, -COOH'ye veya bunun karsilik gelen karboksilat tuzlarina [örnegin, -COONa] refere eder. Karboksi terimi ayrica "karboksikarbonil" örnegin bir karbonil grubuna bagli bir karboksi grubunu, örnegin - C(0)-CO0H veya tuzlarini, örnegin -C(O]-CO0Na ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "siyano", -CN'ye refere eder. Burada kullanildigi üzere "sikloalkoksi", bir oksijene bagli bir sikloalkil grubuna refere Burada kullanildigi üzere "sikloalkil" terimi, bir sikloalkandan türetilen, burada "[C3- C3)sikloalkil" olarak refere edilen, 3-12 karbon, veya 3-8 karbonun doymus veya doymamis siklik, bisiklik, veya köprülü bisiklik hidrokarbon grubuna refere eder. Örnek niteliginde sikloalkil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere siklohekzanlar, siklohekzenler, siklopentanlar, ve siklopentenleri ihtiva eder. Sikloalkil gruplari, alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonîk asit, sülfonamid ve tiyoketon ile sübstitüe edilebilir. Sikloalkil gruplari diger sikloalkil doymus veya doymamis, aril, veya heterosikli gruplari ile kaynastirilabilir. Burada kullanildigi üzere "dikarboksilik asit", doymus ve doymamis hidrokarbon dikarboksilik asitler ve tuzlari gibi en az iki karboksilik asit grubunu ihtiva eden bir gruba refere eder. Örnek niteliginde dikarboksilik asitler alkil dikarboksilik asitleri ihtiva eder. Dikarboksilik asitler, alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidrojen, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid ve tiyoketon ile sübstitüe edilebilir. Dikarboksilik asitler bunlarla sinirli olmamak üzere süksinik asit, glutarik asit, adipik asit, suberik asit, sebasik asit, azelaik asit, maleik asit, ftalik asit, aspartik asit, glutamik asit, malonik asit, fumarik asit, (+)/(-)- malik asit, [+]/(-] tartarik asit, izoftalik asit, ve tereftalik asit ihtiva eder. Dikarboksilik asitler ayrica karboksilik asit derivelerini, örnegin anhidritler, imidler, hidrazidler burada 0, hidrojene bagli degildir ve Rj ve Rk bagimsiz olarak alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, sikloalkil, eter, haloalkil, heteroaril, ve heterosiklilden seçilebilir. Rk bir hidrojen olabilir ancak Rj hidrojen olamaz. Ester siklik, örnegin karbon atomu ve Rj, oksijen atomu olabilir ve Rk, veya Rj ve Rk, 3- ila 12-üyeli bir halka ile birlestirilebilir. Örnek niteliginde esterler bunlarla sinirli olmamak üzere alkil esterleri ihtiva eder burada Rj veya Rk'den en az biri -O-C(O]-alkil, -C(O)-O-alki1-, ve -alkil- C[0)-0-alkil- gibi alkildir. Örnek niteliginde esterler ayrica aril veya heteoraril esterleri ihtiva eder, örnegin burada Rj veya Rk'den en az biri bir nikotinat ester gibi, piridin, piridazin, primidin ve pirazin gibi bir heteroaril grubudur. Örnek niteliginde esterler ayrica -RkC[0]O- yapisina sahip revers esterleri ihtiva eder, burada oksijen ana moleküle baglanir. Örnek niteliginde revers esterler süksinat, D-arjininat, L-arjininat, L-lizinat ve D- lizinat ihtiva eder. Esterler ayrica karboksilik asit anhidritleri ve asit halojenürleri ihtiva alkinil, aril, sikloalkil, heterosiklil, ve eter olabilir. Eter, R1 veya Rm yoluyla ana moleküler gruba baglanabilir. Örnek niteliginde eterler bunlarla sinirli olmamak üzere alkoksialkil ve alkoksiaril gruplarini ihtiva eder. Eterler ayrica poliesterleri ihtiva eder, örnegin burada R1 ve Rm'nin bir tanesi veya her ikisi eterlerdir. Burada kullanildigi üzere "halo" veya "halojen" veya "Hal" terimleri F, Cl, Br, veya l'ya Burada kullanildigi üzere "haloalkil" terimi, bir veya daha fazla halojen atomu ile sübstitüe edilen bir alkil grubuna refere eder. "Haloalkiller" ayrica bir veya daha fazla halojen atomu ile sübstitüe edilen alkenil veya alkinil gruplarini ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "heteroaril" terimi, nitrojen, oksijen ve sülfür gibi örnegin 1-3 heteroatom olmak üzere bir veya daha fazla heteroatom ihtiva eden bir mon0-, bi-, veya multi-siklik, aromatik halka sistemine refere eder. Heteroariller alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfoni1,sülf0nik asit, sülfonamid ve tiyoketon dahil bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. Heteroariller ayrica aromatik olmayan halkalar ile kaynastirilabilir. Heteroaril gruplarinin açiklayici örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere piridinil, piridazinil, pirimidil, pirazil, triazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, (1,2,3]- ve (12,4)- triazolil, pirazinil, pirimidilil, tetrazolil, furil, tiyenil, izoksazolil, tiyazolil, furil, fenil, izoksazolil, ve oksazolil ihtiva eder. Örnek niteliginde heteroaril gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere bir monosiklik aromatik halka ihtiva eder, burada halka, "[Cz- Csjheteroaril" olarak refere edilen 2-5 karbon atom ve 1-3 heteroatomu ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere " heterohalka," "heterosiklil," veya "heterosiklik" terimleri, nitrojen, oksijen ve sülfürden bagimsiz olarak seçilen bir, iki veya üç heteroatom ihtiva eden doymus veya doymamis bir 3-, 4-, 5-, 6- veya 7-üyeli halkaya refere eder. Heterosikller, aromatik (heteroariller) veya non-aromatik olabilir. Heterosikller alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid ve tiyoketon dahil bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. Heterosikller ayrica bisiklik, trisiklik, ve tetrasiklik gruplari ihtiva eder burada yukaridaki heterosiklik halkalarin herhangi biri ariller, sikloalkiller ve heterosikllerden bagimsiz olarak seçilen bir veya iki halkaya kaynastirilir. Örnek niteliginde heterosikller akridinil, benzimidazolil, benzofuril, benzotiyazolil, benzotiyenil, benzoksazolil, biyotinil, sinnolinil, dihidrofuril, dihidroindolil, dihidropiranil, dihidrotiyenil, ditiyazolil, furil, homopiperidinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, indolil, izokinolil, izotiyazolidinil, izotiyazolil, izoksazolidinil, izoksazolil, morfolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirazinil, pirazolil, pirazolinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirimidil, pirolidinil, pirolidin-Z-onil, pirolinil, pirolil, kinolinil, kinoksaloil, tetrahidrofuril, tetrahidroizokinolil, tetrahidropiranil, tetrahidrokinolil, tetrazolil, tiyadiazolil, tiyazolidinil, tiyazolil, tiyenil, tiyomorfolinil, tiyopiranil, ve triazolil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "hidroksi" ve "hidroksil" terimleri -OH'ye refere eder. Burada kullanildigi üzere "hidroksialkil", bir alkil grubuna bagli bir hidroksiye refere eder. Burada kullanildigi üzere "hidroksiaril" terimi, bir aril grubuna bagli bir hidroksiye refere Burada kullanildigi üzere "keton" terimi -C(O]-Rn [Örnegin asetil, -C[0)CH3 veya -Rn.C[O)- R0- yapisina refere eder. Keton, Rrl veya R0 yoluyla bir diger gruba baglanabilir. Rn veya R0 alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil veya ari] olabilir veya Rn veya Ro, 3- ila 12- üyeli bir halkayi olusturmak üzere birlestirilebilir. Burada kullanildigi üzere "monoester" terimi, bir dikarboksilik asidin bir analoguna refere eder burada karbosilik asitlerden biri, bir ester olarak islevsel hale getirilir ve diger karboksilik asit, bir karboksilik asidin bir serbest karboksilik asidi veya tuzudur. Monoesterlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere süksinik asit, glutarik asit, adipik asit, suberik asit, sebasik asit, azelaik asit, oksalik ve maleik asidin monoesterlerini ihtiva Burada kullanildigi üzere "nitro" terimi -NOz'ye refere eder. Burada kullanildigi üzere "perfloroalkoksi" terimi, bir alkoksi grubuna refere eder burada hidrojen atomlarinin tümü flor atomlari ile degistirilmistir. Burada kullanildigi üzere "perfloroalkil" terimi, bir alkil grubuna refere eder burada hidrojen atomlarinin tümü flor atomu ile degistirilmistir. Örnek niteliginde perfluroalkil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere triflorometil gibi Ci-Csperfloroalkil ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "perflorosikloalkil" terimi bir sikloalkil grubuna refere eder burada hidrojen atomlarinin tümü flor atomlari ile degistirilmistir. Burada kullanildigi üzere "fenil" terimi 6-üyeli karbosiklik aromatik halkaya refere eder. Fenil grubu ayrica siklohekzan veya siklopentan halkaya kaynasik olabilir. Fenil, alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid ve tiyoketon dahil bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. Burada kullanildigi üzere "fosfat" terimi, -0P(02Ry-, veya - RXOP(O]02Ry- yapisina refere eder, burada RX ve Ry alkil, alkenil, alkinil, aril, sikloalkil, heterosiklil, hidrojen olabilir. Burada kullanildigi üzere "sülfid" terimi, -RZS- yapisina refere eder, burada RZ alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, sikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterosiklil olabilir. Sülfid, 3 ila 12- üyeli halkayi olusturan siklik olabilir. Burada kullanildigi üzere "alkilsülfit" terimi, bir sülfür atomuna bagli bir alkil grubuna refere eder. Burada kullanildigi üzere "sülfinil" terimi, -S(0)O-, -RpS(O]O-, -RpS[O)ORq-, veya -S(O]0Rq- yapisina refere eder, burada RP ve Rq alkil, alkenil, aril, arilalkil, sikloalkil, , haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil olabilir. Örnek niteliginde sülfinil gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere alkilsülfinilleri ihtiva eder burada Rp veya Rq'dan en az biri alkil, alkenil, veya alkinildir. Burada kullanildigi üzere "sülfonamid" terimi, -(Rr]-N-S(O]2-Rg- veya -Rt[Rr)-N-S[O)2-RS yapisina refere eder, burada Rt, Rr, ve RS örnegin hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, sikloalkil, ve heterosiklil olabilir. Örnek niteliginde sülfonamidler alkilsülfonamidler sülfonamidler [örnegin burada Rs, sikloalkildirj, ve heterosiklil sülfonamidler (örnegin burada Rs, heterosiklildir) ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "sülfonat" terimi, -OSOg-'e refere eder. Sülfonat -OSOgNa, -0503K ve asit -OSOgH gibi tuzlar] ihtiva eder. Burada kullanildigi üzere "sülfonil" terimi RuSOz- yapisina refere eder, burada RU alkil, alkenil, alkinil, aril, sikloalkil, ve heterosiklil [örnegin, alkilsülfonil] olabilir. Burada kullanildigi üzere "alkilsülfonil" terimi bir sülfonil grubuna bagli bir alkil grubuna refere eder. "Alkilsülfonil" gruplari istege bagli olarak alkenil veya alkini] gruplarini ihtiva edebilir. grubuna baglanabilir. Rv veya RW alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosiklil veya aril olabilir, veya RV veya RW 3- ila 12-üyeli halka olusturmak üzere birlestirilebilir. karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, keton, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid, tiyoketon, üreido ve N'den seçilen en az bir grup ile sübstitüe edilebilir veya kesilebilir veya dallanabilir. Sübstitüentler, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterohalka veya sikloalkil olusturmak üzere dallanmis olabilir. alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karbonil, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sülfid, sülfinil, sülfonil, sülfonik asit, sülfonamid, tiyoketon, üreido ve N'den seçilen en az bir grup ile sübstitüe edilebilir veya kesilebilir veya dallanabilir. Sübstitüentler, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterohalka veya sikloalkil olusturmak üzere dallanmis olabilir. Burada kullanildigi üzere "uygun sübstitüent", bulusa ait bilesiklerin veya bunlarin hazirlanmasina yönelik faydali ara ürünlerin sentetik veya farmasötik kullanimini etkisiz hale getirmeyen bir gruba refere eder. Uygun sübstitüentlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari ihtiva eder: (31.22, Ci-s, ve C1-6 alkil, alkenil veya alkinil; Ci.6 aril, C2. CO((C(, aril) esterler, örnegin -C02(C1.22, Cm, ve C", alkil) ve -C02(C6 aril). Teknikte uzman bir kisi, bulusa ait bilesigin stabilitesi ve farmakolojik ve sentetik aktivitesine bagli olarak uygun bir sübstitüenti kolay bir sekilde seçebilir. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" terimi, farmasötik uygulama ile uyumlu olan, herhangi bir veya tüm solventler, dispersiyon ortami, kaplamalar, izotonik ve absorpsiyon geciktirici ajanlar ve benzerine refere eder. Farmasötik olarak aktif maddelere yönelik bu tür ortam ve ajanlarin kullanimi teknikte iyi bilinir. Bilesimler ayrica tamamlayici, ek veya yüksek terapötik fonksiyonlari saglayan diger aktif bilesikleri ihtiva edebilir. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir bilesim" terimi, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile birlikte formüle edilen burada açiklanan en az bir bilesigi ihtiva eden bir bilesime refere eder. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlar" terimi, saglam tibbi inceleme kapsaminda, gereksiz toksisite, iritasyon, alerjik yanit olmaksizin insanlar ve alt hayvanlarin dokusu ile temas halinde kullanim için uygun, makul bir fayda / risk orani ile orantili ve tasarlanan kullanim için etkili olan mevcut bulusa ait bilesiklerin ön ilaçlarini ve ayrica mümkün oldugunda bulus bilesiklerinin zwitteriyonik formlarini temsil eder. Bir açiklama Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, ve in Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association ve Pergamon Press, 1987'de saglanir. bilesiklerde bulunabilen asidik veya bazik gruplarin tuzlarina refere eder. Yapi olarak bazik olarak mevcut bilesimlerde bulunan bilesikler çesitli inorganik ve organik asitler ile genis çesitlilikte tuzlari olusturabilir. Bu tür bazik bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlarini hazirlamak üzere kullanilabilen asitler, toksik olmayan asit ilave tuzlari, diger bir ifadeyle bunlarla sinirli olmamak üzere sülfat, sitrat, matat, asetat, oksalat, klorid, bromid, iyodid, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, izonikotinat, asetat, laktat, salisilat, sitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, süksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, p-tolüensülfonat ve pamoat [diger bir ifadeyle, 1,1'-metilen-bis-(Z-hidroksi-3-naftoat)) tuzlarini dahil farmasötik olarak kabul edilebilir anyonlari ihtiva eden tuzlari olusturanlardir. Bir amino kismini ihtiva eden mevcut bilesimlerde bulunan bilesikler yukarida bahsedilen asitlere ek olarak çesitli amino asitler ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olusturabilir. Yapi olarak asidik olan mevcut bilesimlerde bulunan bilesikler, çesitli farmakolojik olarak kabul edilebilir katyonlar ile baz tuzlarini olusturabilir. Bu tür tuzlarin örnekleri alkali metal veya alkalin toprak metal tuzlari ve, özellikle kalsiyum, magnezyum, sodyum, lityum, çinko, potasyum ve demir tuzlari ihtiva eder. Ek olarak burada açiklanan bilesiklerin bir asit ilave tuzu olarak elde edilmesi halinde serbest baz, bir asit tuzu solüsyonunun baziklestirilmesi ile elde edilebilir. Buna karsilik ürünün bir serbest baz olmasi halinde bir ilave tuz, Özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir ilave tuzu, baz bilesiklerden asit ilave tuzlarinin hazirlanmasina yönelik klasik prosedürlere göre uygun organik bir solvent içerisinde serbest bazin çözünmesi ve solüsyonun bir asit ile muamele edilmesi ile üretilebilir. Teknikte uzman kisiler, toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir ilave tuzlari hazirlamak üzere kullanilabilen çesitli sentetik metodolojileri bileceklerdir. Tarifnameye ait bilesikler bir veya daha fazla kira] merkez ve/veya ikili bag ihtiva edebilir ve bu nedenle geometrik izomerler, enantiyomerler veya diastereomerler gibi stereoizomerler olarak bulunur. Burada kullanildiginda "stereoizomerler" terimi, tüm geometrik izomerler, enantiyomerler veya diastereomerlerden olusur. Bu bilesikler, stereojenik karbon atomu etrafindaki sübstitüentlerin konfigürasyonuna bagli olarak "R" veya "S" sembolleri ile tasarlanabilir. Mevcut bulus, bu bilesikler ve karisimlarinin çesitli stereoizomerlerini kapsar. Stereoizomerler, enantiyomerler ve diastereomerleri ihtiva eder. Enantiyomerler veya diastereomerlerin karisimlari, terminolojide "[±]" ile gösterilebilir ancak uzman kisi, bir yapinin bir kiral merkezi dolayli olarak gösterebildigini bilecektir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin ayri stereoizomerleri, asimetrik veya stereojenik merkezleri ihtiva eden ticari olarak temin edilebilir baslangiç materyallerinden sentetik olarak veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen rezolüsyon yöntemlerini takiben rasemik karisimlarin hazirlanmasi yoluyla hazirlanabilir. Bu rezolüsyon yöntemleri (1] enantiyomerlerin bir karisiminin kiral bir yardimci maddeye baglanmasi, rekristalizasyon veya kromatografi yoluyla diastereomerlerin ortaya çikan karisiminin ayrilmasi ve optik olarak saf ürünün yardimci maddeden kurtulmasi, (2) optik olarak aktif çözünme ajani kullanilarak tuz olusumu veya (3] optik enantiyomerlerin karisiminin kiral kromatografik kolonlar üzerinde dogrudan ayrilmasi yoluyla örneklendirilir. Stereoizomerik karisimlar ayrica kiral-faz gaz kromatografisi, kiral-faz yüksek performansli sivi kromatografisi, bilesigin bir kiral tuz kompleksi olarak kristalize edilmesi veya bilesigin bir kiral solvent içerisinde kristalize edilmesi gibi iyi bilinen yöntemler ile bilesen stereoizomerlerine çözünebilir. Stereoizomerler ayrica iyi bilinen asimetrik sentetik yöntemler ile stereomerik olarak saf ara ürünler, reaktifler ve katalizörlerden elde edilebilir. Geometrik izomerler ayrica mevcut bulusa ait bilesiklerde bulunabilir. Mevcut bulus, Sübstitüentlerin bir karbon-karbon çift bagi etrafinda düzenegi veya Sübstitüentlerin bir karboksilik halka etrafindaki düzeneginden ortaya çikan çesitli geometrik izomerler ve karisimlarini kapsar. Bir karbon-karbon çift bagi etrafindaki sübstitüentler, "Z" veya ""E konfigürasyonu olarak tasarlanir burada "Z" ve "E" terimleri, lUPAC standartlarina göre kullanilir. Aksi belirtilmedikçe ikili baglari gösteren yapilar E ve Z izomerlerinin her ikisini de kapsar. Bir karbon-karbon çift bagi etrafindaki sübstitüentler alternatif olarak "cis" veya "trans" olarak refere edilebilir, burada "cis", ikili bagin ayni tarafindaki sübstitüentleri temsil eder ve "trans", ikili bagin karsi taraflarindaki sübstitüentleri temsil eder. Sübstitüentlerin bir karbosiklik halka etrafindaki düzenekleri, "cis" veya "trans" olarak gösterilir. "cis" terimi, halka düzleminin ayni tarafindaki sübstitüentleri temsil eder ve "trans" terimi, halka düzleminin karsi taraflarindaki sübstitüentleri temsil eder. Sübstitüentlerin halka düzleminin hem ayni hem de karsi taraflarinda yerlestirildigi bilesiklerin karisimlari Burada açiklanan bilesikler, totomerler olarak bulunabilir ve her iki totomerik formun, sadece bir totomerik yapi gösterilmesine ragmen bulus kapsaminda olmasi tasarlanir. Örnegin asagidaki bilesige (A) yönelik herhangi bir talebin, karisimlarinin yani sira totomerik yapiyi (B) ihtiva ettigi veya tam tersi anlasilir. Formül l Yöntemler ve Bile ikler Belirli düzenlemelerde bir öznedeki kanserin tedavisi için lL-6'n1n azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanima yönelik farmasötik bilesim, Formüle [I] ait en az bir bilesigin veya bir stereoizomeri, totomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Q, CRag'ten seçilir; V, N ve CRa4'ten seçilir; W, N ve CH'den seçilir; X OH, NHz, S[O)2NH2, NHAc, ve NHSOzMe'den seçilir; Ran hidrojen ve (Il-C., alkoksiden seçilir; Raz hidrojen, C1-C6 alkoksi, amino, amid, ve C1-C6 alkilden seçilir; Rag ve Ra4 bagimsiz olarak hidrojen ve C1-C6 alkoksiden seçilir; sz ve Rbs her ikisi hidrojendir; ve Rb3 ve Rbs bagimsiz olarak C1-C6 alkil ve halojenden seçilir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Q, CRag'ten seçilir; Rag hidrojen, metoksi, asagidakilerden seçilir R1 R2 Ri R2 1 2 . e R1 2 #m2 n 0, 1, veya 3'tür; R1, R1', R2, ve R2' bagimsiz olarak hidrojen, C1-C3 alkil, siklopropil, ve halojenden seçilir burada n'nin 1 olmasi halinde, R2 ve R2', R1 ve R1', R1 ve R2', veya R2 ve R1' bir ikili bag olusturabilir, burada söz konusu ikili bag cis, trans, veya bir karisimi olabilir; RX, C1-C6 alkil, Cg-C(i sikloalkil, ve arilden seçilir; Rni ve an bagimsiz olarak C1-C6 alkil, C3-Cösikloalkil, ve arilden seçilir; ve V, W, X, Rai, Raz, Ra4, sz, Rbg, Rbs, ve Rbg paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: U, C=O'dur; Ra3 hidrojen, metoksi, asagidakilerden seçilir, n 1, 2, veya 3'tür; R5 metil, fenil, ve piridinilden seçilen bir veya daha fazla grup ile sübstitüe edilen C1- C6 alkilden seçilir; R6 ve R7 bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis Ci-Csalkilden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Raz, Ra4, sz, Rbs, Rbs, ve Rbs paragraf [0211'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Rag hidrojen, metoksi, 2-metoksi-etoksi, 2-dimetilamino-etoksi, Z-benziloksi- etoksi, ve 2-(piridin-3-ilmetoksi]etoksiden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Raz, Ra4, Rb2, Rbg, Rbs, ve Rb6 paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün [l] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: V, N ve CRa4'ten seçilir; Ra4 hidrojen ve sübstitüe edilmemis (li-Ca alkoksiden seçilir; ve Q, W, X, Rai, Raz, Rag, sz, Rbg, Rbs, ve Rbç, paragraf [0211'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün [l] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Ra4, hidrojen ve metoksiden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Raz, Rag, sz, Rba, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün [l] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: U, CzO'dur; X, OH'dir; ve Q, V, W, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbg, Rb5, ve Rbe paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eder, burada: Rai hidrojen, metoksi, asagidakilerden seçilir R1 R2 R1 R2 1 2 i Ve R1 2 #"12 n 0, 1, veya 3'tür; R1, R1', R2, ve R2' bagimsiz olarak hidrojen, C1-C3 alkil, siklopropil, ve halojenden seçilir burada n'nin 1 olmasi halinde, R2 ve R2', R1 ve R1', R1 ve R2', veya R2 ve R1' ikili bir bag olusturabilir, burada söz konusu ikili bag cis, trans, veya bir karisimi olabilir; RX C1-C6 alkil, C3-C6 sikloalkil, ve arilden seçilir; Rni ve an bagimsiz olarak Ci-Cö alkil, C3-Cösikloalkil, ve arilden seçilir; ve Q, V, W, X, Raz, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Rai hidrojen, metoksi, asagidakilerden seçilir n 1, 2, veya 3'tür; R5, R6, ve R7 bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis C1-C6 alkilden seçilir; ve Q, V, W, X, Raz, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: U, CzO'dur; Rai hidrojen, metoksi, 2-met0ksi-et0ksi, ve 2-dimetilamin0-et0ksiden seçilir; ve Q, V, W, X, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbg, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Raz hidrojen, sübstitüe edilmemis Ci-Cs, alkoksi, NHRg, ve heterohalka veya amino ile sübstitüe edilmis C1-C6 alkilden seçilir; R9 asil, ve heteroarilden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün [l] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Raz hidrojen, metoksi, asetamido, morfolin-4-ilmetil, piridin-2-ilamin0, (4- metilpiperazin-l-il)metil, ve metansülfonamidodan seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Rag, Ra4, sz, Rba, Rbs, ve Rbö paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: U, CzO'dur; Rbg ve Rb5 bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis Ci-Cealkil ve halojenden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, ve Rbe paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: Rbg ve Rbs bagimsiz olarak metil, tert-bütil, flor, ve klorinden seçilir; ve Q, V, W, X, Rai, Raz, Ra3, Ra4, sz, ve Rbe paragraf [021]'de tanimlanan sekildedir. Belirli düzenlemelerde söz konusu farmasötik bilesim, asagidakilerden seçilen en az bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder: 3-(3-fl0r0-4-hidroksîfenil]-S-metoksiizokinolin-1[2H)-0n; 2-[3,5-di-tert-bütil-4-hidroksifenil)-5,7-dimet0ksikinazolin-4(BH)-on; 2-(4-hidr0ksi-3,S-dimetilfenil)-6,7-dimetoksikinazolin-4{3H]-0n; 2-(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-6-[morfolinometil]kinazolin-4(3H]-0n; -[Z-dimetilamino-etoksi)-2[4-hidr0ksi-3, 5-dimetilfenil]-7-met0ksi-3H-kinazolin- 4-0n; 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-7-metoksi-S-(Z-metoksi-etoksi]-3H-kinazolin-4- 2-(4-hidr0ksi-3,5-dimetil-fenil)-5-metoksi-7-(Z-metoksi-etoksi]-3H-kinazolin-4- kinazolin-4-0n; 2-[4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-6-[piridin-Z-ilamino)-3H-kinazolin-4-0n; il]metil)metansülf0namid, veya bir totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, veya hidrati. Bulusun bir diger açisi, asagidakilerden seçilen Formül [1) bilesiklerini: 4-0n; 2-[4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-5-metoksi-7-(Z-metoksi-etoksi]-3H-kinazolin-4- kinazolin-4-0n; 7-(Z-dimetilamino-etoksi)-2-[4-hidr0ksi-3,5-dimetilfenil)-3H-kinazolin-4-0n; il]metil)metansülf0namid, ve totomerleri, stereoizomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve hidratlarini saglar. Formül [II] Yöntemler ve Bilesikler Burada ayrica IL-6 ve/veya VCAM-l'in azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanima yönelik farmasötik bilesimler veya bir öznedeki inflamatuvar veya kardiyovasküler hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem açiklanir, burada bilesim Formülün [l] en az bir bilesiginin veya bir stereoizomeri, totomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: P, CRai'dir; V, N ve CRaaften seçilir; W, N ve CH'den seçilir; U, C=O'dur; X 0, S, CHz, ve NH'den seçilir; Rai hidrojen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, ve halojenden seçilir; Raz hidrojen, Ci-CG alkil, C1-C6 alkoksi, heterohalka, amid, ve aminodan seçilir; Rag ve Ra4 bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Caalkoksi, Ci-Cç, alkil, ve halojenden seçilir; sz ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, metil, ve floridden seçilir; Rb3 ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Cöalkil, Cg-Cß sikloalkil, Ci-Ce alkoksi, halojen, ve aminodan seçilir, burada sz ve Rb3 ve/veya Rbs ve Rbr, bir fenil halkasi olusturmak üzere baglanabilir; ve Rd Ci-Cö alkil, Ci-CÖ alkoksi, ve Cg-Cßsikloalkilden seçilir, burada Rd bir heterohalka olusturmak üzere Rbg veya Rbs'e baglanabilir. Formülün (l) en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: U, C=O'dur; Rai hidrojen, sübstitüe edilmemis C1-C6 alkil, sübstitüe edilmemis Ci-C( alkoksi, ve halojenden seçilir; ve P, V, W, X, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbg, Rbs, Rbö, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: U, C=0'dur; ve Rai hidrojen, metil, metoksi, klorin, ve flordan seçilir; ve P, V, W, X, Raz, Rag, REM, sz, Rbs, Rbs, Rbe, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Raz hidrojen, heterosiklil ile sübstitüe edilmis Ci-Cs alkil, sübstitüe edilmemis C1- C6 alkoksi, amino, ve heterohalkadan seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, Rbe, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: U, C=0'dur; and Raz hidrojen, metoksi, asetamido, morfolino, morfolin-4-ilmetil, ve (4- metilpiperazin-1-il)meti1den seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Ra3, Ra4, sz, Rbg, Rbs, Rba, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rag hidrojen, metoksi, sübstitüe edilmemis C1-C6 alkil, halojen, ve asagidakinden seçilir, n 1, 2, veya 3'tür; R5, fenil veya heteroaril ile sübstitüe edilmis C1-C6 alkildir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Ra4, sz, Rb3, Rb5, Rbö, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: R33 hidrojen, metoksi, klor, flor, izopropoksi, metil, 2-benziloksi-etoksi, ve 2- (piridin-3-ilmetoksi)etoksiden seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Ra4, sz, Rb3, Rbs, Rbe, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Ra4 hidrojen, sübstitüe edilmemis Ci-C6 alkoksi, ve halojenden seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, sz, Rbg, Rbs, Rba, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Ra4 hidrojen, metoksi, ve klorindir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, sz, Rb3, Rb5, Rbg,, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rb3 ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, metil, heterosiklil ile sübstitüe edilmis C1- C6 alkil, ve sübstitüe edilmemis C1-C6alkoksiden seçilir burada sz ve Rb3 ve/veya Rbs ve Rbs bir fenil halkasi olusturmak üzere baglanabilir; ve P, V, W, X, Ral, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbe, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rbg ve Rbs bagimsiz olarak hidrojen, metil, metoksi, ve morfolinometilden seçilir, ve burada sz ve Rbg ve/veya Rbs ve Rbe bir fenil halkasi olusturmak üzere baglanabilir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbe, ve Rd paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rd Ci-Ca alkoksi, C3-C6 sikloalkil, asagidakilerden seçilir m 1, 2, veya 3'ten seçilir; R1, R1', R2, ve R2' bagimsiz olarak hidrojen, flor, C1-C6 alkil, hidroksil, -NHz, ve C1- C6 alkoksiden seçilir burada R2 ve R2', ikili bir bag olusturmak üzere ortadan kaldirilir; Y OH, SH, NHz, -Oalkil, -Oaril, -CHzaril, -C[0)NHalkil, -C(O)N(alkil]2, -C(O]NHaril, - NHasil, -NHalkil, -NHS[O]2alkil, -N(alkil)2, -NHS(O)2N[alkil)2, -NHCN, ve - NHC(O]N(alkil)2, -NHheterosiklil, ve heterosiklilden seçilir; P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, ve Rbe, paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir; ve Rd, bir heterohalka olusturmak üzere Rb3 veya Rbs'e baglanabilir, bunun kosulu -N[alkil]2 için alkil Zincirlerinin bir aril veya heterosiklik halkasi olusturmak üzere birlestirilmemesidir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rd, sübstitüe edilmis furanil veya sübstitüe edilmis pirolilden seçilen bir heterohalka olusturmak üzere Rbg veya Rbs'e baglanir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbg, Rbs, ve Rbö paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Formülün (1] en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eden bilesimler açiklanir, burada: Rd, 2-hidroksimetil-furan-S-il veya 2-(4,5-dihidr0-1H-pirol-Z-il]etanolden seçilen bir heterohalka olusturmak üzere Rb3 veya Rbsle baglanir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Ra3, Ra4, Rhz, Rb3, Rbs, ve Rbs, paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde kanserin veya artrit, astim, dermatit, psoriyazis, sistik fibroz, transplantasyon sonrasi geç ve kronik solid organ reddi, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, inflamatuvar bagirsak hastaliklari, oküler inflamasyon, üveit, rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastalik (COPD), glomerülonefrit, Grave hastaligi, gastrointestinal alerjiler, ve konjunktivitten seçilen bir hastaligin tedavisine yönelik IL-6 ve/veya VCAM- 1'in azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanima yönelik farmasötik bilesim, Formülün (ll) en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: U, C=O'dur; X-Rd 2-hidroksi-Z-metilpropoksi, 2-hidroksietoksi, metoksi, benziloksietoksi, 2,3- dihidroksipropoksi, aminokarboniletoksi, metilaminokarboniletoksi, (4- metoksifenil)aminokarbonilet0ksi, benzilaminokarboniletoksi, 4-hidroksibütoksi, etoksi, metilkarbonilaminoetoksi, metilkarbonilaminometil, [2,2,2-trifloro- etilamino)etoksi, metansülfonilaminoetoksi, izobütirilaminoetoksi, metilamino etoksi, izopropilsülfonilaminoetoksi, dimetilaminoetoksi, N-[Z-hidroksietil]-N- metilasetamid, formamid-N-Z-etoksi, metilformamid-N-2-etoksi, dimetilsülfonil aminoetoksi, siyanoaminoetoksi, [5-meti1izoksazol-3-ilamin0)etoksi, (pirimidin-Z- ilamino)etoksi, (izoksazol-3-ilamino)etoksi, [4,6-dimetoksipirimidin-Z-ilamino) etoksi, 3-hidroksipropil, ve 2-hidroksietilden seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rbg, Rbs, ve Rbs, paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde kanserin veya artrit, astim, dermatit, psoriyazis, sistik fibroz, transplantasyon sonrasi geç ve kronik solid organ reddi, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, inflamatuvar bagirsak hastaliklari, oküler inflamasyon, üveit, rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastalik (COPD), glomerülonefrit, Grave hastaligi, gastrointestinal alerjiler, ve konjunktivitten seçilen bir hastaligin tedavisine yönelik IL-6 ve/veya VCAM- 1'in azaltilmasina yönelik bir yöntemde kullanim için farmasötik bilesim, Formülün (ll) en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder, burada: X-Rd hidroksietoksi, metilkarbonilaminoetoksi, [4- metoksifenil)aminokarboniletoksi, ve izobütirilaminoetoksiden seçilir; ve P, V, W, X, Rai, Raz, Rag, Ra4, sz, Rb3, Rbs, ve Rbs paragraf [22]'de tanimlanan sekildedir. Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesim, Formülün [ll] en az bir bilesiginin, burada: 3-(4-(Z-hidroksi-Z-metilpropoksû-3,5-dimetilfenil]-6,8-dimet0ksiizokinolin- 1(2H]-0n; ,7-dimet0ksi-2-(4-met0ksifenil]kinazolin-4(3I-l]-0n; 4(3H]-0n; il]asetamid; 4(3H]-0n; kinazolin-4-0n; 2-[4-(Z-hidroksi-etoksi)-fenil]-5,7-dimet0ksi-3H-kinazolin-4-0n; 2- [4- (Z-hidroksi-etoksi)-naphthalen-l-il]- 5,7-dimetoksi-BH-kinazolin-4-0n; kinazolin-4-on; asetamid; metil-asetamid; metoksi-fenil)-asetamid; dimetilfenoksi]asetamid; 4(3H]-0n; 3H-kinazolin-4-0n; dimetoksi-3H-kinazolin-4-0n; dimetil-fenoksi]-etil}-asetamid; dimetilbenzil]-asetamid; kinazolin-4-on; eti1}-f0rmamid; dimetilfenoksi]etil]metansülf0namid; 4-metoksibenzamid; dimetilfenoksi]etil]asetamid; dimetilfenoksi]etil]izobütiramid; dimetilfenoksi]etil)pr0pan-2-sülfonamid: metilfenoksi)etil)asetamid; metilfenoksi)etil)izobütiramid; metilfenoksi)etil)metansülfonamid; N-metilasetamid; dimetilfenoksi] etil] formamid; N-metilformamid; dimetilfenoksi] etil]siyanamid; dimetoksikinazolin-4(3H)-0n; 4(3H]-0n; 4(3H]-0n; dimetoksikinazolin-4(3H)-0n; veya bir totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili bir miktarini ihtiva eder. Bulusun bir diger açisi, asagidakilerden seçilen Formülün (1] bilesiklerini: 4(3H]-0n; kinazolin-4-0n; kinazolin-4-0n; metil-asetamid; metoksi-fenil]-asetamid; dimetilfenoksi]asetamid; 2-(4-(2-hidroksietoksü-3,5-dimetilfeni1]-6-[(4-metilpiperazin- 1-il]metil] kinazolin- 4(3I-l]-0n; 3H-kinazolin-4-on; dimetoksi-SH-kinazolin-4-0n; dimetil-fenoksi]-etil}-asetamid; dimetilbenzil]-asetamid; kinazolin-4-0n; etil}-f0rmamid; dimetilfenoksi]etil]propan-Z-sülfonamid; metilfenoksi)etil)asetamid; N-metilasetamid; dimetilfenoksi]etil)formamid; N-metilformamid; 2-(3,5-dimetil-4-[2-[5-metilizoksazol-3-ilamino)etoksi)fenil)-5,7- dimetoksikinazolin-4(3H)-0n; 4(3H]-0n; 4(3H]-0n; dîmetoksikinazolIn-4(3H)-0n; dimetilfenokSIJetil]formamid; N-metilformamid; dimetilfenoksi]etil]dimetilamino-N-sülfonamid; 2-(3,5-dimetil-4-[2-[5-metilizoksazol-3-ilamino)etoksi)fenil]-5,7- dimetoksikinazolin-4(3H)-0n; 4(3H]-0n; 2-(4-(2-(izoksazol-3-ilamino)etoksi]-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimet0ksikinazolin- 4(3H]-0n; dimetoksikinazolin-4(3H)-0n; totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratini Bulusun bir diger açisi, asagidakilerden seçilen Formülün (11] bilesiklerini: 4(3H]-0n; kinazolin-4-0n; 2-[4-(Z-hidroksi-etoksi)-fenil]-5,7-dimet0ksi-3H-kinazolin-4-0n; 2-[4-(2-hidroksi-etoksi)-naphthalen-1-il]-5,7-dimet0ksi-3H-kinazolin-4-on; 2-(2-hidroksimetil-benzofuran-5-il]-5,7-dimetoksi-3H-kinazolin-4-0n; kinazolin-4-0n; 7-(2-benziloksi-et0ksi]-2-(2-hidroksimetil-benzofuran-5-il]-5-metoksi-3H- kinazolin-4-0n; metil-asetamid; metoksi-feni1)-asetamid; dimetilfenoksi]asetamid; -klor0-2-[4-(Z-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenil]kinazolin-4(3H]-0n; 4(3H]-0n; 3H-kinazolin-4-0n; dimetoksi-3H-kinazolin-4-0n; dimetil-fenoksi]-eti1}-asetamid; benzil]-asetamid; kinazolin-4-on; etil}-f0rmamid; dimetilfenoksi]etil]pr0pan-2-sülf0namid; metilfenoksi)etil)asetamid; N-metilasetamid; dimetilfenoksi]etil]f0rmamid; N-metilformamid; dimetilfenoksi]etil]dimetilamino-N-sülfonamid; 2-(3,5-dimetil-4-[2-(5-metilizoksazol-S-ilamino)etoksi)fenil)-5,7- dimetoksikinazolin-4(3H)-on; 2-(3,5-dimetil-4-[2-[pirimidin-Z-ilamin0)etoksi)fenil)-5,7-dimetoksikinazolin- 4(3H]-0n; 4(3H]-0n; dimetoksikinazolin-4(3H)-on; 2-[2-(Z-hidroksietil)-lH-indol-ö-il]-5,7-dimet0ksi-3H-kinazolin-4-on, ve totomerleri, stereoizomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve hidratlarini saglar. Farmasötik Bilesimler Formülün (1 veya ll] en az bir bilesigini veya bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile formüle edilen totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratini ihtiva eden farmasötik bilesimler saglanir. Bu formülasyonlar oral, rektal, topikal, bukkal ve parenteral (örnegin, subkütanöz, intramüsküler, intradermal veya intravenöz) uygulama için uygun olanlari ihtiva eder. Herhangi bir belirli durumda en uygun uygulama formu, tedavi edilen durumun derecesi ve ciddiyeti ve kullanilan belirli bilesigin yapisina bagli olacaktir. Oral uygulama için uygun formülasyonlar, kapsüller, kaseler, pastiller veya tabletler gibi ayri birimler halinde sunulabilir, her biri toz veya granüller olarak; bir aköz veya aköz olmayan siVida bir solüsyon veya bir süspansiyon olarak veya su içinde yag veya yag içinde su emülsiyonu olarak bulusa ait bir bilesigin önceden belirlenen bir miktarini ihtiva eder. Belirtildigi üzere bu tür formülasyonlar, aktif bilesik ve bir tasiyici veya eksipiyan Iliskili hale getirilmesi adimini ihtiva eden uygun herhangi bir farmasi yöntemi ile hazirlanabilir. Tasiyici, diger formülasyon bilesenleri ile uyumlu olmasi durumunda kabul edilmelidir ve alici için zararli olmamalidir. Tasiyici kati veya sivi veya her ikisi olabilir ve örnegin en az bir aktif bilesigin agirlikça yaklasik %005 ila yaklasik %95'ini ihtiva edebilen bir tablet olmak üzere bir birim doz formülasyonu halinde aktif bilesik olarak burada açiklanan en az bir bilesik ile formüle edilebilir. Diger farmakolojik olarak aktif maddeler ayrica diger bilesikleri ihtiva eden sekilde bulunabilir. Bulusa ait formülasyonlar, esas olarak bilesenlerin karistirilmasindan olusan iyi bilinen farmasi tekniklerinden herhangi biri ile hazirlanabilir. Kati bilesimler için klasik toksik olmayan kati tasiyicilar örnegin farmasötik derecelerdeki mannitol, laktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakkarin, talk, selüloz, glukoz, sukroz, magnezyum karbonat ve benzerini ihtiva eder. Sivi farmakolojik olarak uygulanabilir bilesimler örnegin, burada açiklanan bulasa ait en az bir aktif bilesigin ve istege bagli farmasötik adjuvanlarin bir solüsyon veya süspansiyon olusturmak üzere örnegin su, salin, aköz dekstroz, gliserol, etanol ve benzeri gibi bir eksipiyana çözünmesi veya dagitilmasi yoluyla hazirlanabilir. Genellikle uygun formülasyonlar bulusa ait en az bir aktifbilesigin bir sivi veya ince sekilde bölünen kati tasiyici veya her ikisi ile tek biçimli ve yakindan karistirilmasi ve daha sonra gerekli olmasi halinde ürünün sekillendirilmesi ile hazirlanabilir. Örnegin bir tablet, istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci bilesen ile kombine edilebilen, bulusa ait en az bir bilesigin bir tozu veya granüllerinin sikistirilmasi veya kaliba basilmasi yoluyla hazirlanabilir. Sikistirilmis tabletler, uygun bir makinede, istege bagli olarak bir baglayici, yaglayici, inert seyreltici ve/veya yüzey aktif/dagitici ajanUar] ile karistirilabilen, bir toz veya granüller gibi serbest akisli bir formda bulusa ait en az bir bilesigin sikistirilmasi ile hazirlanabilir. Kaliplanan tabletler, bulusa ait en az bir bilesigin toz haline getirilmis formunun inert sivi bir seyreltici ile nemlendirildigi uygun bir makinede kaliba basilmasi ile yapilabilir. Bukkal (dilalti) uygulama için uygun formülasyonlar, genellikle sukroz ve akasya veya kitre gibi lezzetlendirilmis bir bazda bulusa ait en az bir bilesigi ihtiva eden pastiller ve jelatin ve gliserin veya sukroz ve akasya gibi inert bir bazda en az bir bilesigi ihtiva eden pastilleri ihtiva eder. Parenteral uygulama için uygun bulusa ait formülasyonlar, Formülün [1 veya ll) en az bir bilesiginin steril aköz preparatlarini veya totomerleri, stereoizomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve hidratlarini ihtiva eder, bunlar istenen alicinin kani ile yaklasik olarak izotonik hale getirilir. Uygulama ayrica subkütanöz, intramüsküler veya intradermal enjeksiyon yollari ile gerçeklestirilebilmesine ragmen bu preparatlar intravenöz olarak uygulanir. Bu tür preparatlar burada açiklanan en az bir bilesigin su ile karistirilmasi ve ortaya çikan solüsyonun kan ile steril ve izotonik hale getirilmesi ile uygun sekilde hazirlanabilir. Bulusa göre enjekte edilebilir bilesimler aktif bilesigin agirlikça yaklasik %0.1 ila yaklasik 5'ini ihtiva edebilir. Rektal uygulama için uygun formülasyonlar, birim doz supozituvarlar olarak sunulabilir. Bunlar burada açiklanan en az bir bilesigin bir veya daha fazla klasik kati tasiyici, örnegin kakao yagi ile karistirilmasi ve daha sonra ortaya çikan karisimin sekillendirilmesi ile hazirlanabilir. Deriye topikal uygulamaya yönelik uygun formülasyonlar, bir merhem, krem, losyon, macun, jel, sprey, aerosol veya yag formunu alabilir. Kullanilabilen tasiyicilar ve eksipiyanlar Vazelin, lanolin, polietilen glikoller, alkoller ve iki veya daha fazlasinin kombinasyonlarini ihtiva eder. Aktif bilesik (diger bir ifadeyle Formülün (1 veya 11] en az bir bilesigi veya totomerleri, stereoizomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya hidratlari] genellikle bilesimin yaklasik %01 ila yaklasik %15'i, örnegin yaklasik Uygulanan aktif bilesik miktari, tedavi edilen özneye, öznenin agirligi, uygulama sekli ve reçete yazan hekimin kararina bagli olabilir. Örnegin bir dozlama programi, yaklasik 1 ug ila 1000 mg'lik alinan bir dozajda enkapsüle bilesigin günlük veya yari-günlük uygulamasini ihtiva edebilir. Bir diger düzenlemede enkapsüle bilesigin bir dozunun aylik veya yillik temelde oldugu gibi aralikli uygulanmasi gerçeklestirilebilir. Enkapsülasyon, etki alanina ulasimi kolaylastirir ve sinerjik bir etkinin üretilmesi teorisinde aktif bilesenlerin es zamanli olarak uygulanmasina olanak tanir. Standart dozlama rejimlerine göre hekimler, optimum dozajlari kolay bir sekilde belirleyecektir ve bu tür dozajlari elde etmek üzere uygulamayi kolay bir sekilde modifiye edebilecektir. Burada açiklanan bir bilesik veya bilesimin terapötik olarak etkili bir miktari, bilesigin terapötik etkinligi ile ölçülebilir. Ancak dozajlar, hastanin gereksinimleri, tedavi edilen durumun ciddiyeti ve kullanilan bilesige bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Bir düzenlemede açiklanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktari, maksimal bir plazma konsantrasyonu olusturmak için yeterlidir. Örnegin hayvan testleri ve insan uygulamasi için dozaj ölçeklendirilmesine göre belirlenen baslangiç niteligindeki dozlar teknikte kabul edilen uygulamalara göre gerçeklestirilir. Toksisite ve terapötik etkinlik, örnegin LD50 (popülasyonun %50'si için ölümcül doz] ve EDso'nin (popülasyonun %50'sinde terapötik olarak etkili doz] belirlenmesine yönelik olarak hücre kültürleri veya deneysel hayvanlarda standart farmasötik prosedürler ile belirlenebilir. Toksik ve terapötik etkiler arasindaki doz orani, terapötik indekstir ve LDso/EDso orani olarak ifade edilebilir. Büyük terapötik etkiler sergileyen bilesimler tercih Hücre kültür analizlerinden veya hayvan çalismalarindan elde edilen veriler, insanlarda kullanim için bir dozaj araliginin formüle edilmesinde kullanilabilir. Bir hayvan modelinde terapötik olarak etkili dozajlar, teknikte bilinen dönüstürme faktörleri kullanilarak insanlar dahil bir diger hayvanda kullanim için dönüstürülebilir (bakiniz, Yüzey Alan Dozaj Faktörleri için Tablo 1). Tablo 1: Esdeger Yüzey Alan Dozaj Faktörleri Buna: Fare Siçan Maymun Köpek Insan Bu tür bilesiklerin dozaji tercihen az veya sifir toksisite ile EDso ihtiva eden dolasimdaki konsantrasyon araligi içerisindedir. Dozaj, kullanilan dozaj formu ve kullanilan uygulama yoluna bagli olarak bu aralikta degiskenlik gösterebilir. Genellikle terapötik olarak etkili bir miktar öznenin yasi, durumu ve cinsiyeti ve ayrica öznedeki medikal durumun ciddiyeti ile degiskenlik gösterebilir. Dozaj bir hekim tarafindan belirlenebilir ve tedavinin gözlenen etkilerine uymak için gerekli olan sekilde ayarlanabilir. Bir düzenlemede bir Formül [I veya 11] bilesigi veya bir totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidrati bir diger terapötik ajan il kombinasyon halinde uygulanir. Diger terapötik ajan, tek basina bulusa ait bir bilesigin uygulanmasina göre katki saglayici veya sinerjik deger saglayabilir. Terapötik ajan, örnegin bir statin; bir PPAR agonisti, örnegin, bir tiyazolidinedion veya fibrat; bir niasin, bir RVX, FXR veya LXR agonisti; bir safra-asit geri alim inhibitörü; bir kolesterol absorpsiyon inhibitörü; bir kolesterol sentez inhibitörü; bir kolesteril ester transfer proteini [CETP), bir iyon degisim reçinesi; bir antioksidan; bir AsilCoA kolesterol asiltransferaz inhibitörü [ACAT inhibitörü); bir tirofostin; bir sülfonilüre bazli ilaç; bir biguanid; bir alfa-glukosidaz inhibitörü; bir apolipoprotein E regülatörü; bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü, bir mikrozomal trigliserid transfer proteini; bir LDL-düsürücü ilaç; bir HDL-yükseltici ilaç; bir HDL arttirici; bir apolipoprotein A-IV ve/veya apolipoprotein gen regülatörü; veya herhangi bir kardiyovasküler ilaç olabilir. Bir diger düzenlemede bir Formül (1, II, III, IV, V) bilesigi veya bir totomeri, stereoizomer, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidrati, bir veya daha fazla anti-inflamatuvar ajan ile kombinasyon halinde uygulanir. Anti-inflamatuvar ajanlar immün baskilayicilar, TNF inhibitörleri, kortikosteroidler, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), hastaligi modifiye edici anti-romatizma ilaçlari [DMARDS), ve benzerini ihtiva edebilir. Örnek niteliginde anti-inflamatuvar ajanlar örnegin prednizon; metilprenizolon infliksimab (Remicade®), adalimumab (Humira®), rituksimab [Rituxan®), abatasept naproksen, aspirin, asetominofren, indometasin, sulindak, meloksikam, piroksikam, tenoksikam, lornoksikam, ketorolak, etodolak, mefenamik asit, meklofenamik asit, flufenamik asit, tolfenamik asit, diklofenak, oksaprozin, apazon, nimesulid, nabumeton, tenidap, etanersept, tolmetin, fenilbutazon, oksifenbütazon, diflunisal, salsalat, olsalazin Terapötik Yöntemler Bulus, lL-6 ve/veya VCAM-l gibi degistirilmis inflamasyon markör seviyeleri ile karakterize edilen, kardiyovasküler ve inflamatuvar hastaliklar ve ilgili hastalik durumlarinin tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik yöntemlerde kullanima yönelik bilesimleri saglar. Bu yöntemler bir özneye (örnegin bir memeli, örnegin bir insan gibi] bulusa ait en az bir bilesigin, diger bir ifadeyle bir Formül ([ veya Il] bilesigi veya bir totomeri, stereoizomeri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya hidratinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eder. Bir diger düzenlemede bulusa ait en az bir bilesik, Formüle [1 veya 11) ait bir veya daha fazla bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ihtiva eden, farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesim olarak uygulanabilir. Bir düzenlemede inflamatuvar hastaliklar ve ilgili hastalik durumlari, IL-6 ve/veya VCAM- 1 inhibisyonunun istendigi durumlardir. Bazi düzenlemelerde yöntemler, örnegin ateroskleroz, astim, artrit, kanser, multipl skleroz, psoriyazis, ve inflamatuvar bagirsak hastaliklari, ve otoimmün hastalik(lar] gibi kardiyovasküler ve inflamatuvar hastaliklar ve ilgili hastalik durumlarina karsi önleyici bir önlem olarak, bir insan gibi bir özneye Formül (l) veya Formülün [ll] en az bir bilesiginin uygulanmasini ihtiva eder. Formül (1] veya Formülün [11) en az bir bilesigi, örnegin familyal hiperkolesterolemi, familyal kombine hiperlipidemi, ateroskleroz, bir dislipidemi, bir dislipOproteinemi, artrit, kanser, multipl skleroz, veya Alzheimer hastaligi gibi kardiyovasküler ve inflamatuvar hastaliklar ve ilgili hastalik durumlarina genetik egilimi olan bir insan gibi bir özneye önleyici bir önlem olarak uygulanabilir. Formül [1) veya Formülün (11] en az bir bilesigi, bir kardiyovasküler hastalik veya bir inflamatuvar bozukluk dahil bir hastaliga genetik olmayan egilimi olan bir insan gibi bir özneye önleyici bir önlem olarak uygulanabilir. Bu tür genetik olmayan egilim örnekleri kardiyak baypas ameliyati ve PTCA (restenoza yol açabilir), hizlandirilmis bir ateroskleroz formu, kadinlardaki diyabet [polikistik yumurtalik hastaligina yol açabilir) ve kardiyovasküler hastalik (impotense yol açabilir) ihtiva edebilir. Buna uygun olarak bulusa ait bilesim, bir hastalik veya bozuklugun önlenmesi ve bir digerinin es zamanli olarak tedavi edilmesi [örnegin diyabet tedavi edilirken polikistik yumurtalik hastaliginin önlenmesi; bir kardiyovasküler hastalik tedavi edilirken impotensin önlenmesi) için kullanilabilir. Anjiyoplasti ve açik kalp ameliyati, örnegin koroner baypas ameliyati, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastaliklari tedavi etmek üzere gerekli olabilir. Bu cerrahi prosedürler, invazif cerrahi cihazlari ve/veya implantlarin kullanilmasini zorunlu hale getirir ve yüksek restenoz ve tromboz riski ile iliskilidir. Buna uygun olarak Formül [1) veya Formül (11) bilesikleri, kardiyovasküler hastaliklarin tedavisinde kullanilan invazif prosedürler ile iliskili restenoz ve tromboz riskini azaltmak üzere cerrahi cihazlar (örnegin kataterler] ve implantlar (örnegin stentler] üzerinde kaplamalar olarak kullanilabilir. Bir diger düzenlemede Formül (1) veya Formül [11) bilesikleri, bir digeri es zamanli olarak tedavi edilirken bir hastalik veya bozuklugun Önlenmesi (örnegin diyabet tedavi edilirken polikistik yumurtalik hastaliginin önlenmesi; bir kardiyovasküler hastalik tedavi edilirken impotensin önlenmesi] için kullanilabilir. ÖRNEKLER Bulus ayrica sinirlandirici olmayan örnekler ile gösterilir, burada asagidaki kisaltmalar asagidaki anlamlara sahiptir. Bir kisaltmanin tanimlanmamasi halinde bu genellikle kabul edilen anlama sahiptir. ACOH = asetik asit BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfin0)-1,1`-binafti1 Boc = N-tert-bütoksikarbonil TBDMS= tert-bütildimetilsilil Dba = dibenziliden aseton DCM = diklorometan DMAP = dimetilaminopiridin DMF = dimetilformamid DMSO = dimetilsülfoksit EDCI = 1-etil-3-[3'-dimetilamin0pr0pil]karbodiimid EtOH = etanol EtOAc = etil asetat MeOH = metanol HOBt = N-hidroksibenzotriazol THF = tetrahidrofuran TEA = trietilamin p-TSA = p-tolüensülfonik asit DMA = N,N-dimetilasetamid DIBAL-H : diizobütilalüminyum hidrit TPAP = tetrapropilamonyum perrutenat NMO : N-metilmorfolin N-oksit DDQ = 2,3-disiyan0-5,6-diklor0-parabenzokinon DME = 1,2-dimet0ksietan TFA = trifluoroasetik asit DPPF = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen Pd[OAc)2 = paladyumUI] asetat Pd[PPh3]4 = tetrakis[trifenilfosfino]paladyum[0] kinazolin-4-on hazirlanisi mmol] solüsyonuna parçalar halinde NaH (4.00 g, 99.9 mmol] eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Benzil bromid ( damlalar halinde eklenmistir ve oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Su eklenmistir, karisim asetik asit ile yaklasik olarak 4-5 pH degerine asitlestirilmistir ve ürün, etil asetat ile ekstraksiyon yoluyla izole edilmistir. solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti, beyaz kati olarak 4- benziloksi-3,5-dimetil-benzaldehit vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; %2-5 etil asetat/hekzan as eluent) ile saflastirilmistir. Verim: 15.2 g (%95). 120°C'dekaristirilmistir. Solvent vakumda buharlastirilmistir, su eklenmistir ve çökelen kati filtrelenmistir, açik sari bir kati olarak 2-(4-benziloksi-3,5-dimetilfenil)-5,7-difluoro- 3H-kinazolin-4-onu vermek üzere su ve eter ile yikanmistir. Verim: 1.99 g (%41). DMF (2 mL) içerisinde bir 2-dimetilaminoetanol (180 mg, 2.03 mmol] solüsyonuna 0°C'de NaH (61 mg, 1.5 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika on (200 mg, 0.510 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile seyreltilmistir ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katmanlar, su, tuzlu su ile yikanmistir, Na2304 üzerinde kinazolin-4-0n ürününü vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Verim: 220 mg (%93). içindeki %25 (w/w) sodyum metoksit eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 95°C'de 4 saat isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su ile seyreltilmistir ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman su, tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz NazSO4 üzerinde kurutulmustur ve saf 2-(4-beziloksi-3,5-dimetilfenil)-5-[2- dimetilamino-etoksi]-7-met0ksi-3H-kinazolin-4-0n ürününü vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak metanol/ CHzClziçinde%5 NHg) yoluyla saflastirilan, ham ürünü vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Verim: 110 Metanol (5 mL) ve THF [5 mL) içerisinde bir 2-(4-beziloksi-3, 5-dimetilfenil)-5-[2- psi'de 2 saat hidrojenize edilmistir. Karisim, selit yoluyla filtrelenmistir ve solvent, açik kahverengi bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel ürünü vermek üzere vakumda buharlastirilmistir. Verim: 70 mg (%78). 1H NMR [400 MHz, kinazolin-4-0n hazirlanisi Anhidröz DMF [2 mL] içerisinde bir 2-met0ksi-etanol [2 mL) solüsyonuna 0°C'de parçalar halinde NaH (0.276 g, 6.90 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogumasina olanak taninmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Bilesik 2-[4-benziloksi-3,5- karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Su eklenmistir ve karisim, asetik asit ile yaklasik olarak 4-5 pH degerine asitlestirilmistir. Çökelen kati filtrelenmistir ve su ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil)-7-flu0ro-5-(2- metoksi-etoksi]-3H-kinazolin-4-on vermek üzere anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur. Verim: 0.28 g (%98). mmol] içindeki %25'lik bir sodyum metoksit solüsyonu eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 6 saat 80-90°C'ye isitilmistir. Su eklenmistir ve karisim asetik asit ile yaklasik olarak 4-5 pH degerine asitlestirilmistir. Çökelen kati filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak 2-(4- asetat/CH2C12) yoluyla saflastirilmistir. Verim: 0.1 g [%35]. THF/metanol (20/20 mL] içinde hidrojenize edilmistir. Selit yoluyla filtreleme isleminden sonra solvent, vakumda buharlastirilmistir ve ham materyal, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent kinazolin-4-0n hazirlanisi NaH eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 16 saat 115-120°C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur. N,N-Dimetilasetamid düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti su ile seyreltilmistir ve kati toplanmistir ve karistirilmistir ve metanol (20 mL] ile 0.5 saat karistirilmistir. Kati, 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil)-5,7-diflu0ro-3H-kinazolin-4-on vermek üzere filtrelenmistir. Verim: 0.41 g %[45]. DMF ( içerisinde bir 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil]-5,7-difluor0-3H-kinazolin-4- solüsyonu oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Asetik asit (1.0 ml.) eklenmistir ve karisim, su (20 mL] içine bosaltilmistir ve 0.5 saat karistirilmistir. Kati filtrelenmistir ve metoksi-3H-kinazolin-4-on vermek üzere kurutulmustur. Verim: 0.39 g [%92]. solüsyonuna sodyum hidrit (0.135 g, 2.97 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat 80°C'de tutulmustur ve daha sonra su (20 mL] içine bosaltilmistir. Aköz katman, pH 9.0'a ayarlanmistir ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Ham ürün, 7-(2-amin0-et0ksi]-2- (4-benziloksi-3, 5-dimetil-fenil)-5-metoksi-3H-kinazolin-4-0n vermek üzere eluent olarak (0.17 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat hidrojen balonu altinda hidrojenasyona maruz birakilmistir. Katalizör, selit yoluyla filtrelenmistir ve metanol uzaklastirilmistir. Ortaya çikan materyal ayrica basliktaki bilesigi vermek üzere (, 6.48 (5, 1H], 4.25 kinazolin-4-on hazirlanisi Sodyum hidrit ( içine alinmistir. Anhidröz 2-metoksi-etanol (1.64 g, 21.6 mmol), 15 dakikalik bir periyotta nitrojen altinda 0°C'de damlalar halinde eklenmistir. Karistirma 5 dakika 0°C)de devam etmistir. Buz banyosu uzaklastirilmistir ve karistirma islemi oda sicakliginda 10 dakika devam etmistir. Daha sonra 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil]-7-fluoro-5-metoksi-3H-kinazolin-4-0n devam etmistir (reaksiyon ilerleyisi TLC ile izlenmistir). Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, daha sonra buzlu asetik asit (2 mL) ile söndürülmüstür. Su (75 mL) eklenmistir. Filtrelenen, su ile yikanan ve vakum altinda kurutulan beyaz bir çökelti olusmustur. Ham bilesik, beyaz bir kati olarak 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil)-5- metoksi-7-(2-met0ksi-et0ksi]-3H-kinazolin-4-on vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak CHzClz içinde %0-3 metanol) yoluyla saflastirilmistir. Verim: 0.09 g (%18). Metanol (15 mL) ve THF (5 mL) Içinde bir 2-(4-benziloksi-3,5-dimetil-fenil]-5-metoksi-7- paladyum (75 mg) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat 50 psi'de hidrojenize edilmistir daha sonra selit yoluyla filtrelenmistir. Filtrat, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ham bilesik, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kinazolin-4-0n hazirlanisi 0°C'de anhidröz DMF (30 mL) içinde bir sodyum hidrit (2.00 g, 50.0 mmol) süspansiyonuna, nitrojen altinda 30 dakikalik bir periyot boyunca damlatilarak anhidröz solüsyonu eklenmistir. Karistirma, 30 dakika oda sicakliginda devam etmistir ve karisim, 0°C'ye sogutulmustur. Klorometoksimetan ( eklenmistir ve reaksiyon karisimi, nitrojen altinda 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su (, anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Ham bilesik, renksiz yag olarak 4- metoksimetoksi-3,5-dimetil-benzaldehit saglamak üzere kolon kromatografisi [SiOz, etil asetat / hekzan = 1:3) yoluyla saflastirilmistir. Verim: 5.97 g (%92). N,N-dimetilasetamid (20 mL) içerisinde bir 4-met0ksimetoksi-3,5-dimetil-benzaldehit g, 1.0 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, nitrojen altinda 16 saat 120°C'de karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Metanol (50 mL) ve su ( eklenmistir, ayrilan kati filtrelenmistir, su (30 mL), metanol (30 mL), hekzan (100 mL] ile yikanmistir ve beyaz bir saglamak üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: 1.40 g (%20). Anhidröz DMF (20 mL) içerisinde bir 5,7-difluoro-2-(4-metoksimetoksi-3,5-dimetil-fenil]- mmol) içinde bir of sodyum metoksit solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi, nitrojen altinda 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. su ( ile seyreltilmistir, etil asetat ile ekstrakte edilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve beyaz bir kati olarak 7- üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 1.1 g [%76]. Anhidröz DMF (20 mL) içerisinde bir sodyum hidrit (0.176 g, 4.40 mmol) süspansiyonuna nitrojen altinda oda sicakliginda benziloksietanol (1.02 g, 6.70 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, berrak bir solüsyon elde etmek üzere 30 dakika 60°C'de karistirilmistir. Daha sonra 7-flu0r0-5-metoksi-2-(4-metoksimetoksi-3,5-dimetil-fenil)- altinda 16 saat 105°C^'de karistirilmistir. Reaksiyon su (100 mL] ile seyreltilmistir, etil asetat (100 mL] ile ekstrakte edilmistir, ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Yagli kalinti, oldukça benzer polaritede iki bilesen karisimini saglamak üzere kolon kromatografisine (SiOz, hekzan / etil asetat / metanol = 6:221) tabi tutulmustur. Karisim, karistirilmistir. Ortaya çikan karisim 70°C'de 1 saat karistirilmistir ve döner bir buharlastiricida kuruyana kadar konsantre edilmistir. Kalinti, doymus sodyum bikarbonat aköz solüsyon (50 mL] ile seyreltilmistir, etil asetat (150 mL] ile ekstrakte edilmistir, ve konsantre edilmistir. Kalinti, açik sari bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere kolon kromatografisi (SIOg, hekzan / etil asetat / metanol = 7:2:1) ile saflastirilmistir. (5, 6H]. MS (ES*] m/Z:. dimetilfenil)-3H-kinazolin-4-0n (1.04 g, 3.00 mmol] solüsyonuna oda sicakliginda metanol ( solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Su ( eklenmistir, beyaz çökelen kati filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Kati, eter (20 mL] içinde %10 metanol, daha sonra eter (20 mL) ile yikanmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Verim 0.95 g (%88). Sodyum hidrit (mineral yag içinde %60; 1.00 g, 25.0 mmol), yavas bir sekilde etilen glikole (1.48 g, 239 mmol] eklenmistir, nitrojen altinda 0°C'ye sogutulmustur. Sogutma banyosu uzaklastirilmistir ve karisim, 3-(br0m0metil)piridin hidrobromid (2.53 g, 10.0 mmol) eklenmeden önce oda sicakliginda ilave bir 15 dakika karistirilmistir. Daha sonra karisim oda sicakliginda 2.5 saat karistirilmistir. Su eklenmistir, karisim EtOAc (5 x ile ekstrakte edilmistir, ekstraktlar tuzlu su ile yikanistir, anhidröz Na2304 üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Eluent olarak CHzClz / MeOH (955) ile silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirma renksiz bir sivi olarak 2-(piridin- 3-ilmet0ksi)-etanolü vermistir. Verim 0.90 g, %59. solüsyonuna sodyum hidrit (mineral yagi içinde %60) (0.30 g, 6.9 mmol) eklenmistir. Karisim, nitrojen altinda 3 saat oda sicakliginda, daha sonra 2.5 gün 95°C'de bir yag banyosunda karistirilmistir. Karisim vakum altinda konsantre edilmistir, su (yaklasik olarak 50 mL) eklenmistir ve karisim, diklorometan (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilmistir. Diklorometan solüsyonu, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, vakum altinda konsantre edilmistir ve 5-met0ksI-2-(4-metoksimetoksi-3,5-dimetilfenil)-7-[2-(piridin-3- ilmetoksi)-et0ksi]-3H-kinazolin-4-0n vermek üzere eluent olarak CHzClz / MeOH (95:5) ile silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Verim 150 mg (%35). solüsyonuna sülfürik asit ( eklenmistir. Solüsyon, 5 saat 75°C'lik bir yag banyosunda karistirilmistir. Karisim daha sonra düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, metanol içinde çözünmüstür ve pH degeri 8'e ulasana kadar 2 M Na2C03 eklenmistir. Karisim, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ortaya çikan çökelti filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve hava ile kurutulmustur. Çökelti ayrica basliktaki bilesigi vermek üzere metanol ile yikanmistir. Verim: 67 mg (%74).1H NMR (, 7.84 on hazirlanisi mmol] ve 4-benziloksi-3,5-dimetil-benzaldehit (1.20 g, 5.00 mmol) solüsyonuna sodyum hidrojen sülfit (agirlikça %585, 1.10 g, 6.00 mmol) ve p-tolüensülfonik asit monohidrat karistirilmistir ve daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda buharlastirilmistir, ve su ( ile yikanmistir ve beyaz bir kati vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: 0.74 g (%39). Sodyum hidrit (mineral yagi içinde %60 süspansiyon; 0.36 g, 9.00 mmol], anhidröz DMF (20 mL) içine alinmistir. Daha sonra 2-dimetilamino-etanol (1.07 g, 12.0 mmol] nitrojen altinda oda sicakliginda damlatilarak eklenmistir. Ekleme isleminden sonra reaksiyon karisimi oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Daha sonra 2-(4-benziloksi-3,5- karisimi, 16 saat 80°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur. Su (100 mL] eklenmistir ve karisim, aköz 2 N HC] ile yaklasik olarak 8 olan pH degerine nötralize edilmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Ham bilesik, beyaz kati olarak 2-(4-benziloksi-3,5-dimetilfenil)-7- (2-dimetilamino-etoksi]-3H-kinazolin-4-0n vermek üzere Simpliflash sistemi (eluent olarak CHzClz içinde %5 metanol içinde 7 N amonyak ve CH2C12 içinde %0-5 metanol] ile saflastirilmistir. Verim: 0.32 g (%48). 11.2 mmol), bir metanol ve THF (1:1, 60 mL] karisimi içinde çözünmüstür. Karbon üzerinde paladyum (agirlikça %10, 0.20 g) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 6 saat 45 psi'de hidrojenize edilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve filtreleme ürünü konsantre edilmistir. Kalinti, eter içinde %10 metanol, daha sonra eter ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. hazirlanisi eklenmistir. Reaksiyon karisimi, bir mikrodalga firininda 1 saat 140°C'de isitilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham bilesik, sari bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere Simpliflash sistemi (eluent olarak metanol ve diklorometan içinde (5, 2H], (%100). Örnek 9. 2-(4-hidr0ksi-3,5-dimetil-feniI)-6-(piridin-Z-ilamino)-3H-kinazolin-4-on hazirlanisi Piridin (-3H-kinazolin-4-on Reaksiyon karisimi, bir mikrodalga firininda (100 W] 1 saat 125°C'de isitilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham bilesik, kolon kromatografisi (silika jel 230- saflastirilmistir. Bilesik ayrica bej renkli bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere preparatif HPLC ile saflastirilmistir. Verim: 35 mg (%9). 1H NMR (400 MHZ, DMSO- Örnek 10. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)kinazolin- 4(3H)-0n hazirlanisi ve p-TsOH (1.1 g, 5.6 mmol) ile islem görmüstür. Reaksiyon, 2.5 saat 135°C'de isitilmistir, her seferinde HZO (10 mL) ve CHzClz (100 mL] eklenmistir ve katilar, filtrasyon yoluyla toplanmistir. Katilar, CHzClz ile yikanmistir ve 6-br0m0-2-(4-hidroksI-3,5- dimetilfenil]kinazolin-4(3H)-0n (13.1 g, %68) saglamak üzere vakumda kurutulmustur. .8 mmol) solüsyonu, Viniltribütiltin (, ve LiCl (0.730 g, 17.4 mmol) ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon, 30 dakika reflükste karistirilmistir, daha sonra vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, 2-(4-hidr0ksi-3,5- ila %100 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, 2-(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-4-0kso-3,4- CHClg/MeOH/ konsantre NH40H ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. dihidrokinazoline-6-karbaldehit (0.115 g, 0.40 mmol) solüsyonuna 1-metilpiperazin ( eklenmistir. Reaksiyon, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Bu süreden sonra karisim, vakumda konsantre CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir: 1H NMR (, 8.00 (5, metil)metansülfonamid hazirlanisi Reaksiyon reflüks sicakliginda bir gece isitilmistir. Daha sonra ortaya çikan karisim sirali olarak HzO, Na2C03, ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik katman daha sonra kurutulmustur (Na2504), filtrelenmistir ve vakumda konsantre edilmistir. %5 ila %20 etil asetat/heptan ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirma, metil 5- (bromometil)-2-nitrobenzoati (1.3 g, %40) saglamistir. DMF (15 mL) içerisinde bir metil 5-(bromometil)-2-nitr0benzoat (1.3 g, 4.7 mmol) solüsyonuna potasyum ftalimid (1.0 g, 5.2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon, oda sicakliginda lsaat karistirilmistir ve vakumda konsantre edilmistir. %15 ila %70 etil asetat/heptan ile ayristirilarak, flas kromatografisi ile saflastirma, metil 5-((1,3- dioksoizoindolin-Z-il]metil]-2-nitrobenzoat (1.4 g, %88) saglamistir. EtOH (10 mL) içerisinde bir metil 5-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-nitrobenzoat oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Bu süreden sonra karisim, vakumda konsantre edilmistir ve metil 5-(aminometil)-2-nitrobenzoat (0.23 g, %78) saglamak üzere CHzClz üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. solüsyonuna Eth ( eklenmistir. Reaksiyon, oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir, vakumda konsantre edilmistir ve metil 5-(metilsülfonamidometil]-2-nitrobenzoat (0.18 g, %57] saglamak üzere %2 ila %20 MeOH/CH2C12 ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. mmol) karisimi, Nz ile durulanmistir. Pd/C (0.018 g) eklenmistir ve reaksiyon, Hz ile 2 saat durulanmistir. Daha sonra ortaya çikan karisim, selit yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü konsantre edilmistir. CHzClz içerisinde %15 ila %60 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak flas kromatografisi ile saflastirma, metil 2-amin0-5- (metilsülfonamidometil)-benzoat (0.085 g, %53] saglamistir. THF (7 mL) ve H20 (3 mL] içerisinde bir metil 2-amin0-5-(metilsülfonamidometil)benzoat oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir ve daha sonra 1 N HCl ile nötralize edilmistir. Ortaya çikan aköz solüsyon, EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organikler, tuzlu su ile yikanmistir, kurulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve 2-amin0-5- (metilsülfonamidometil)benzoik asit (0.066 g, %82] saglamak üzere konsantre edilmistir. THF (5 mL] içerisinde bir 2-amino-S-(metilsülfonamidometil)benzoik asit (0.066 g, 0.27 mol) solüsyonu, EDCI ( ve NMM (0.035 mL, 0.32 mmol) ile islem görmüstür. Reaksiyon, oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistir. Daha sonra H20 ( eklenmistir. Karisim, oda CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak flas kromatografisi ile saflastirma 2- amin0-5-(metilsülfonamidometil)benzamid [0.035 g, %53) saglamistir. mmol] karisimi, 3 saat reflükse edilmistir, daha sonra vakumda konsantre edilmistir. 92/7/1 CHClgzMeOHzkonsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirma akabinde %0.1 TFA ile HzO içinde %10 ila %50 CHgCN ile ayristirilarak revers-fazli kromatografi ve son olarak 7:25:0.5 CHClg/MeOH/konsantre NH40H ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (, hazirlanisi bromoetoksi]-dimetil-tert-bütilsilan (15 mL, 70 mmol], potasyum Iyodid (1.1 g, 6.67 mmol], ve sodyum bidrit [4 g, 100 mmol] karisimi 14 saat 70°C'de isitilmistir ve karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra sogutulmustur ve su [ ilavesi ile söndürülmüstür. Karisim, EtOAC (3 x ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, 4-[2-(tert-bütil-dimeti1- silaniloksi)-et0ksi]-3,5-dimetil-benzaldehit (15.4 g, %75) vermek üzere kolon (SiOz, hekzan/EtOAc, 6:1] yoluyla saflastirilmistir. Bir Parr sisesinde MeOI-l [50 mL) ve DMF ( içerisinde bir 5-morf01in-4-il-2-nitr0- benzamid (2 g, 7.96 mmol) solüsyonu Pd/C (0.5 g] ile karistirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat hidrojenasyona (35 psi) tabi tutulmustur. Süspansiyon daha sonra bir selit pedinden geçirilmistir ve filtrelenen ürün, 2-amino-S-morfolin-4-il-benzamid (1.69 g, N,N-dimetil asetamîd (10 mL] içerisinde bir 2-amino-5-m0rfolin-4-il-benzamid (0.2 g, 1.177 mol] karisimi 4 saat 150°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su (50 L] ile seyreltilmistir, sodyum bikarbonat ile yaklasik olarak 8-9 olan pH degerine baziklestirilmistir, EtOAc (3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir ve kati bir kalinti saglayarak döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Bir kolon (SiOz, DCM/MeOH/EtOAc = 6:1:2] üzerinde ilave saflastirma islemi, 2-{4-[2-(tert-bütil-dimetil- vermistir. THF (10 mL) içerisinde yukaridaki bilesik (66 mg, içerisindeki TBAF ile karistirilmistir ve 5 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim daha sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir ve açik sari bir kati (35 mg, d]pirimidin-4(3H]-on hazirlanisi Dioksan (, kondensör ile bir 1-L balon içinde reflükse isitilmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat reflükste isitilmistir ve daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Çökelti filtrelenmistir ve kati, metanol (200 mL] ile karistirilmistir, 30 dakika karistirilmistir ve metil 2-amin0-4- hidroksi-ö-okso-1,6-dihidropiridin-3-karb0ksilat (93 g, %44) vermek üzere yeniden filtrelenmistir. Bir reflüks kondensörü olan 1-L'lik bir balona metil 2-amino-4-hidroksi-6-okso-1,6- dihidropiridin-3-karboksilat ( eklenmistir ve reaksiyon karisimi 35 dakika reflükse isitilmistir. Yaklasik 300 mL POC13 vakum altinda buharlastirilmistir. Kalinti, buz ve su ( içine bosaltilmistir, bu ayrica KOH ile yaklasik olarak 6-7 pH degerine nötralize edilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve etil asetat (2 x ile ekstrakte edilmistir. Organik solüsyon konsantre edilmistir ve metil 2- 421 ile ayristirilarak bir kolondan geçirilmistir. Bir reflüks kondensörü olan 500-mL'lik bir balona metanol (20 mL) ile birlikte metanol mol) ve agirlikça %25 sodyum metoksit eklenmistir. Karisim 5 saat reflükse isitilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Asetik asit (15 mL) karisima eklenmistir ve pH, yaklasik olarak 7'ye ayarlanmistir. Metanol uzaklastirilmistir ve kalinti, su ( içine bosaltilmistir. Çökelen kati filtrelenmistir ve ayrica metil 2-amin0-4, 6-dimetoksipiridin-3- karboksilat (18.5 g, %864] vermek üzere su (3 ›< ile durulanmistir. Bir reflüks kondensörü olan 500-mL'lik bir balona metil 2-amin0-4,6-dimetoksipiridin-3- etanol ( eklenmistir. Karisim, 16 saat 80°C'ye isitilmistir. Solvent uzaklastirilmistir ve aköz HCl, pH degerini 6'ya ayarlamak üzere kullanilmistir. Su dondurarak kurutma ile vermek üzere metanol ile ekstrakte edilmistir. 2-Amino- eklenmistir. daha sonra süspansiyona eklenmistir. Oda sicakliginda 10 dakika karistirdiktan sonra oda sicakliginda tutulmustur. THF uzaklastirilmistir ve kalinti, soguk su ( içine bosaltilmistir. Çökelti filtrelenmistir ve 2-amino-4,6-dimetoksi-nicotinamid (10.8 g, Brom0-etioksimetil)-benzen (10.0 g, 0.0465 mol] eklenmistir ve reaksiyon bir gece 65°C'de tutulmustur. Reaksiyon karisimi su içine bosaltilmistir ve ilave saflastirma olmaksizin sonraki reaksiyon adimi için kullanilan (4-[2-benziloksi-etoksi)-3,5- dimetilbenzaldehit (10.5 g, %81) vermek üzere diklorometan ile ekstrakte edilmistir. N,N-dimetil asetamid (20 mL] içerisinde bir 2-amin0-4,6-dimetoksi-nicotinamid (2.55 g, Reaksiyon karisimi, 14 saat 150°C^'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti su ile seyreltilmistir ve kati toplanmistir ve ayrica metanol ile yikanmistir. Ham ürün, beyazimsi bir kati olarak mes; eluent olarak CHzClz içinde %2 metanol] ile saflastirilmistir. MP 204.5-205.9°C. DMF ( içerisinde bir 3,5-dimet0ksi-4-hidroksibenzaldehit (10 g, 67 mmol], (2- bromoetoksi]-dimetil-tert-bütilsilan (15 mL, 70 mmol), potasyum iyodid (1.1 g, 6.7 mmol), ve sodyum hidrit (4 g, 100 mmol] karisimi 70°C'de 14 saat isitilmistir ve karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra sogutulmustur ve su ( ilavesi ile söndürülmüstür. Karisim, EtOAc (3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, 4-[2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi]-etoksi]-3,5-dimetil- benzaldehit (15.4 g, %75) vermek üzere kolon (SiOz, hekzan/EtOAc = 6:1) araciligiyla saflastirilmistir. mmol) karisimi, 150°C'de 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su (50 mL) ile seyreltilmistir, sodyum bikarbonat ile yaklasik olarak ile ekstrakte edilmistir ve 2-{4-[2- (tert-bütil-dimetil-silaniloksi]-etoksi]-3,5-dimetil-fenil}-5,7-dimetil-3H-pirid0[2,3- d]pirimidin-4-0n (56 mg, %8] vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, DCM/MeOH/EtOAC = 6:1:2) yoluyla saflastirilan kati bir kalinti saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. THF (10 mL] içerisinde bir 2-{4-[2-(tert-bütil-dimetil-silanilokSIJ-etoksi]-3,5-dimetil- (3 mL, 3 mmol) içerisinde TBAF eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 15 saat karistirilmistir. Karisim daha sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir ve 2- mg, %45] vermek üzere kolon kromatografisine (SIOz, DCM/MeOH/EtOAC = 6:1:2] tabi tutulmustur. mmol) içerisinde HCI ile karistirilmistir ve oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Ortaya çikan kati kalinti, minimal MeOH-DCM (121] hacminde yeniden çözünmüstür ve hekzanlar ile tritüre edilmistir. Kati, filtrasyon yoluyla toplanmistir ve sari bir kati olarak basliktaki bilesigi ( ile yikanmistir. hazirlanisi bromoetoksi]-dimetil-tert-bütilsilan (15 mL, 70 mmol], potasyum iyodid (1.1 g, 6.67 karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra sogutulmustur ve su ( ilavesi ile söndürülmüstür. Karisim, EtOAC (3 x ile özütlenmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Ortaya çikan kalinti, 4-[2-(tert-bütil-dimetil- silaniloksi)-etoksi]-3,5-dimetil-benzaldehit (15.4 g, %75) saglamak üzere kolon (SiOz, hekzan/EtOAC = 621] ile saflastirilmistir. solüsyonu oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Amonyum hidroksit [%50 aköz, 10 mL) daha sonra reaksiyon karisimina eklenmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Reaksiyon su (50 mL) ilavesi ile söndürülmüstür, DCM (3 x ile ekstrakte edilmistir ve 2-amino-4,6-diflu0robenzamid (0.25 g, %50) saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. mmol] karisimi, 155°C'de 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, su (50 mL] ile seyreltilmistir, EtOAc (3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir, ve saf ürünü saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti, THF (20 mL] içinde çözünmüstür ve THF (10 mL, 10 mmol) içinde TBAF ile karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir ve yagli bir kalinti saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kolon (SlOz, EtOAc/DCM = 3:1) yoluyla ilave saflastirma, açik sari bir kati vermistir. Bu kati, bir sulu karisim olusturmak üzere MeOH (10 mL) ile seyreltilmistir. Kati filtrasyon yoluyla toplanmistir ve açik sari bir kati olarak basliktaki bilesigi (%49 mg, %5 toplam verim] MeOH ile yikanmistir. kinazolin-4-on hazirlanisi Anhidröz etanol ( solüsyonuna oda sicakligin yavas bir sekilde konsantre sülfürik asit (10 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 36 saat reflükste karistirilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, su (200 mL] ile seyreltilmistir, CH2Clz (3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir, ve renksiz bir yag olarak 3,5-dihidr0ksibenzoik asit etil ester saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 8.2 g (%69). iyodo-propane ( ile karistirilmistir ve karisim, oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra su ( ile ekstrakte edilmistir. Konsantrasyon üzerine elde edilen kalinti, 3,5-diiz0pr0p0ksibenzoik asit etil ester saglamak üzere kolon kromatografisine (SiOz, hekzan / etil asetat = 3:1] tabi tutulmustur. Verim: 8.80 g (%100). su ( içerisinde bir 3,5-diizopr0p0ksibenzoik reflükste karistirilmistir. Bu daha sonra oda sicakligina sogutulmustur, su ( ile seyreltilmistir, 2 N hidroklorik asit ile yaklasik olarak 2 pH degerine asitlestirilmistir, CHzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve beyaz bir kati olarak 3,5- diizopropoksibenzoik asit saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 7.60 g (%97). 1,4-di0ksan ( içerisinde bir 3,5-diizopr0poksibenzoik asit mmol) solüsyonu reflükste 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra oda sicakligina sogutulmustur, 0.2 N sodyum bikarbonat aköz (200 mL] ile seyreltilmistir, CH2Cl2 (3 x ile ekstrakte edilmistir, ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, beyaz bir kati olarak 3,5-diizopropoksifenil)-karbamik asit tert-bütil ester saglamak üzere kolon kromatografisine (5102, hekzan / etil asetat = 3:1) tabi tutulmustur. Verim: 5.60 g (%57). Trifluoroasetik asit (30 mL) içerisinde bir 3,5-diizopropoksifenil)-karbamik asit tert-bütil ester (5.60 g, 18.2 mmol] solüsyonu reflükste 30 dakika karistirilmistir ve bir yag olarak 3,5-diizopr0p0ksifenilamin trifluoroasetik asit tuzu saglamak üzere kuruyana kadar döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 5.27 g (%90). 3,5-diizopropoksifenilamin trifluoroasetik asit tuz (5.27 g, 16.4 mmol) ihtiva eden yuvarlak tabanli bir balona yavas bir sekilde oksalil klorid (20 mL) eklenmistir ve karisim reflükste 1 saat karistirilmistir. Ekstra oksalil klorid, damitma yoluyla uzaklastirilmistir ve kalintiya metanol ( eklenmistir. Bu daha sonra oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir ve yari kati olarak 4,6-diizopr0poksi-1H-indol-2,3-di0n saglamak üzere döner bir buharlastiricida kuruyana kadar konsantre edilmistir. Verim: 4.33 g (%100). diizopropoksi-lH-indol-2,3-di0n (4.33 g, 16.4 mmol) ile karistirilmistir. Bu karisima yavas bir sekilde hidrojen peroksit eklenmistir. Ortaya çikan karisim 70°C'de 30 dakika karistirilmistir ve 0°C'ye sogutulmustur. Karisim 0°C'de 2 N hidroklorik asit ile yaklasik olarak 4 olan pH degerine asitlestirilmistir, CH2C12 (3 x ile ekstrakte edilmistir ve yari kati olarak 2-amino-4,6-diizopr0poksi-benzoik asit saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 2.91 g (%70). g, 23.0 mmol), ve trietilamin ( solüsyonu oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir. Daha sonra %50 (v/v) amonyak aköz (20 mL) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir, su ( ile seyreltilmistir, CHzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, 2-amino-4,6-diizopropoksibenzamid saglamak üzere kolon kromatografisine (SiOz, etil asetat / diklorometan / metanol = 6:2:1) tabi tutulmustur. Verim: 1.2 g (%41). mmol), 4-(2-hidroksi-etoksi)-3,5-dimetilbenzaldehit (0.28 g, 1.4 mmol), sodyum bisülfit saat karistirilmistir. Ekstra solvent döner bir buharlastiricida buharlastirilmistir ve kalinti, doymus sodyum bikarbonat aköz solüsyon (100 mL] ile seyreltilmistir ve CH2C12 (3 x ile ekstrakte edilmistir. Konsantrasyon üzerine elde edilen kalinti, açik sari bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere kolon kromatografisine [SIOz, etil asetat / diklorometan / hekzan / metanol = 4:4:4:1) tabi tutulmustur. Verim: 35 mg (%6.9].1H NMR (, 6.42 (d, 1H], 4.72 (m, kinazolin-4-0n hazirlanisi Etanol ( solüsyonuna yavas bir sekilde konsantre sülfürik asit (30 mL) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, reflükste 48 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra buzlu su (300 mL] içine bosaltilmistir, CH2C12(3 x ile özütlenmistir ve 5-metil-2-nitr0ben20ik asit etil ester saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 28.9 g (%100). Karbon tetraklorid ( içerisinde bir 5-metil-2-nitr0benzoik asit etil ester (28.9 g, mmol] solüsyonu 3 saat bir orta basinçli Civa buharli ampulden gelen radyasyon altinda 80°C'de karistirilmistir. Ampul daha sonra uzaklastirilmistir ve reaksiyon 40°C2ye sogutulmustur. Bu solüsyona yavas bir sekilde morfolin (14.6 mL, 168 mmol] ve karistirilmistir, doymus sodyum bikarbonat aköz (300 mL] ile seyreltilmistir, CHzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti, bir yag olarak 5-morfolin-4-ilmetil-2-nitrobenzoik asit etil ester saglamak üzere kolon kromatografisine (SiOz, hekzan / etil eter = 1:2) tabi tutulmustur. Verim: 20 g (%49). Asetik asit ( içerisinde bir 5-morfolin-4-ilmetil-2-nitr0benzoik asit etil ester (20 g, 68 mmol] solüsyonuna demir tozu (13.0 g, 231 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan süspansiyon 3 saat 60°C'de karistirilmistir, oda sicakligina sogutulmustur, ve su ( ve CHzClz (200 mL] ile seyreltilmistir. Kati filtrelenmistir, ve filtreleme ürünü Cl'lzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve tüm solventi uzaklastirmak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti, CH2C12 ( içinde yeniden çözünmüstür ve 2 N potasyum hidroksit aköz (2 x ile geri yikanmistir. Organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bir yag olarak 2-amin0-5- morfolin-4-ilmetilbenzoik asit etil ester saglamak üzere konsantre edilmistir. Verim: 17.7 in solüsyonu reflükste 2.5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra kuruyana kadar döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir ve ayrica lityum 2-amin0-5- morfolin-4-ilmetilbenzoat saglamak üzere 24 saat yüksek vakum altinda kurutulmustur. Tam dönüsüm varsayilmistir ve elde edilen kati sonraki adimda ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. THF ( içerisinde bir lityum Z-amino-5-m0rfolin-4-ilmetilbenzoat (3.70 g, 15.3 mmol], N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (5.87 g, 30.6 mmol), HOBt (4.54 g, 33.6 mmol], ve 4-metilm0rfolin ( solüsyonu, oda sicakliginda 40 dakika karistirilmistir. %50 (v/v) aköz amonyak (20 mL) daha sonra eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir, su (200 mL] ile seyreltilmistir, CHzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve açik sari bir kati olarak 2- amino-5-m0rfolin-4-ilmetilbenzamid saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 1.2 g [%33]. Dimetil asetamid (10 mL) içerisinde bir 2-amin0-S-morfolin-4-ilmetilbenzamid (0.60 g, saat karistirilmistir. Ekstra solvent, döner bir buharlastirici buharlastirilmistir ve kalinti, doymus sodyum bikarbonat aköz solüsyon (100 mL] ile seyreltilmistir ve CH2C12 (3 x ile ekstrakte edilmistir. Konsantrasyon üzerinde elde edilen kalinti, açik sari bir kati saglamak üzere kolon kromatografisine (SiOz, hekzan / etil asetat / diklorometan / metanol = 4:4:8:1) tabi tutulmustur. Verim: 0.15 g (%14). CH2C-3,5-dimetilfenil]-6-m0rfolin-4- içerisinde 1 N HCl ile karistirilmistir ve bir süspansiyon olusturmak üzere oda sicakliginda dakika karistirilmistir. Kati filtrelenmistir ve açik sari bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere CHzClz ile yikanmistir. Verim: 52 mg (%29).1H NMR (400 MHz, kinazolin-4-0n hazirlanisi 80°C'de karistirilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Su [ eklenmistir, ve karisim etil asetat [ ile ekstrakte edilmistir. Organik faz ayirilmistir, 1 N aköz NaOH solüsyonu (, su [2 x 100 mL], tuzlu su [100 mL] ile yikanmistir ve anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, ve ham bilesik sari bir yag olarak 4-[2,2-dimetil-[1,3]di0ksolane-4- ilmetoksi)-3,5-dimetil-benzaldehit vermek üzere Simpliflash sistemi (eluent olarak hekzan içerisinde %20 etil asetat] kullanilarak saflastirilmistir. Verim: 0.95 g (%36). mmol] solüsyonuna 4-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,5-dimetil-benzaldehit tolüensülfonik asit (0.17 g, 0.90 mmol] eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 120°C'de 16 saat karistirilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda buharlastirilmistir, su (50 mL] eklenmistir, ayirilan kati filtrelenmistir, su, daha sonra diklorometan (10 mL) ile yikanmistir ve sari bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: 0.34 g (%47].1H NMR (400 MHZ, (%100). ilmetil-3H-kinazolin-4-0n hidroklorid hazirlanisi ( ile seyreltilen taze dioksan dibromid saglamak üzere oda sicakliginda karistirilmistir. Eter ( içerisinde bir 2,6-dimetoksitolüen (50.0 g, 328 mmol] solüsyonuna oda sicakliginda karistirilirken 30 dakika eter ( içinde taze sekilde hazirlanan oda sicakliginda eklenmistir. Ekleme isleminden sonra karisim oda sicakliginda ek 1.5 saat karistirilmistir ve su ( ihtiva eden bir beherglas içine bosaltilmistir ve parçalara bölünmüstür. Aköz çikartilmistir ve eterea] katman sirali olarak su (2 x , doymus sodyum bikarbonat aköz (2 x ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve renksiz bir yag olarak 3-br0m0-2,6-dimetoksitolüen saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Verim: 76 g, (%100). -78°C'de 300 mL'lik amonyagi toplamak üzere bir sogutma gözü kullanilmistir, bu daha sonra 0.5 g potasyum ve 0.5 g ferrik nitrat ile karistirilmistir. Baslangiçtaki mavi renk çikartildiktan sonra potasyum (14.2 g, 364 mmol) -78°C'de parçalar halinde eklenmistir böylece her bir ekleme isleminden önce mavi renk çikartilmistir. Potasyumun tamamen eklenmesinden sonra solüsyon -78°C'de 15 dakika karistirilmistir. Bu solüsyona THF ( yavas bir sekilde eklenmistir. Ortaya çikan karisim -78°C'de 3 saat ve daha sonra 0°C'de 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon su ( eklenmesi ile söndürülmüstür ve ham ürün olarak kahverengi bir yag saglamak üzere CH2C12(3 x 200 mL] ile ekstrakte edilmistir. Ürün ayrica 3,5-dimetoksi-4-metilanilin vermek üzere kolon kromatografisi (SiOz, hekzan / etil asetat = 1:1] ile saflastirilmistir. Verim: 22.1 g (%73). 1,4-dioksan ( içerisinde bir 3,5-dimetoksi-4-metilaniline (22.1 g, mmol] ile karistirilmistir ve oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra CH2C12[3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Ortaya çikan kati kalinti, bir kati saglamak üzere kolon kromatografisi (SiOz, hekzan / etil asetat = 2:1] ile saflastirilmistir. Karistirilmis bir CHzClz-hekzan (20 mL/ karisimi, sulu bir karisim yapmak üzere kullanilmistir ve kati filtrasyon yoluyla toplanmistir ve açik sari igne benzer bir kati olarak (3,5-dimetoksi- 4-metilfenil)-karbamik asit tert-bütil ester saglamak üzere hekzan ile yikanmistir. Verim: 28.6 g (%81). Karbon tetraklorid (-karbamik asit tert- mmol] ile karistirilmistir ve 2 saat orta basinçli civa buharli ampulden gelen radyasyon altinda 80°C'e karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra su ( ilavesi ile söndürülmüstür ve CHzClz (3 x ile ekstrakte edilmistir ve kati bir kalinti saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kolon (SiOz, hekzan / etil asetat = 2:1) üzerinde ilave saflastirma, (2-bromo-3,5-dimetoksi-4-metilfenil]-karbamik asit tert- bütil esteri vermistir. Verim: 34.9 g (%94). Karbon tetraklorid (- karbamik asit tert-bütil ester (34.9 g, 101 mmol) solüsyonu with N-bromosüksinimid civa buharli ampulden gelen radyasyon altinda 80°C'e karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra su ( ile ekstrakte edilmistir ve kati bir kalinti saglamak üzere döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kolon (SiOz, hekzan / etil asetat = 2:1] üzerinde ile ilave saflastirma, [2-br0m0- 4-brom0metil-3,5-dimetoksifenil]-karbamik asit tert-bütil esteri vermistir. Verim: 390 g THF (-karbamik karistirilmistir ve oda sicakliginda 7 saat karistirilmistir. Reaksiyon su (300 mL] ile seyreltilmistir, CH2C12 (3 x 200 mL] ile ekstrakte edilmistir, ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti [2-br0mo-3,5-dimetoksi-4-morfolin-4-ilmetilfenil]-karbamik asit tert-bütil ester saglamak üzere kolon [8102, diklorometan / metanol = 20:1) ile saflastirilmistir. Verim: 35 g [%88]. THF ( içerisinde bir (2-brom0-3,5-dimet0ksi-4-m0rfolin-4-ilmetilfenil]-karbamik karistirilmistir ve oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistir. Ortaya çikan karisim daha sonra -78°C'ye sogultmustur ve nBuLi (3.33 mL, 8.33 mmol] ile karistirilmistir. Reaksiyon, ilavesinden sonra reaksiyon, -78°C'de 1 saat karistirilmistir ve karbon dioksit gazi daha sonra 8 saat kabarciklandirilmistir, sicakligin kademeli olarak oda sicakligina yükselmesine olanak taninmistir. Reaksiyon su [0.50 mL, 28 mmol] ilavesi ile söndürülmüstür ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kati kalinti minimal bir metanol miktarinda sulu karisim içinde yapilmistir ve kati filtrelenmistir. Filtreleme ürünü daha sonra döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir ve kati, metanol içinde yeniden sulu karisim içinde yapilmistir ve filtrelenmistir. Üç kez tekrar edildikten sonra filtreleme ürünü, saf 6-tert-bütoksikarbonilamino-2,4-dimetoksi-3-m0rf01in-4-ilmetil- benzoik asit vermek üzere filtreleme ürünü konsantre edilmistir. Ham verim: 1.80 g THF (50 mL] içerisinde bir ham 6-tert-bütoksikarbonilamino-2,4-dimetoksi-3-morfolin-4- ilmetil-benzoik asit (1.80 g, 4.54 mmol), N-(3-dimetilaminopropil]-N'-etilkarb0diimid hidroklorid (, ve trietilamin (3.3 mL, 24 mmol] solüsyonu oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. %50 [v/v] aköz amonyak [20 mL] daha sonra eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda 14 saat ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti, (2-karbam0i1-3,5-dîmetoksi-4- morfolin-4-ilmetil-fenil]-karbamik asit tert-bütil ester saglamak üzere kolon kromatografisi [SIOz, diklorometan / metanol / etil asetat = 2:1:4) ile saflastirilmistir. Verim: 0.90 g (%50). Asetik asit (20 mL) ve 12 N HC] aköz (20 mL] içerisinde bir (Z-karbamoil-3,5-dimetoksi-4- morfolin-4-ilmetilfenil]-karbamik asit tert-bütil ester [0.90 g, 2.7 mmol] solüsyonu 50°C'de 1 saat karistirilmistir ve daha sonra kuruyana kadar döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti, doymus sodyum bikarbonat aköz (40 mL] ile karistirilmistir, CH2C12(3 x 100 mL] ile ekstrakte edilmistir ve döner bir buharlastiricida konsantre edilmistir. Kalinti ayrica 6-amin0-2,4-dimetoksi-3-m0rf01in-4-ilmetilbenzamid saglamak üzere bir kolon (SiOz, diklorometan / metanol / etil asetat = 3:2:3) üzerinde saflastirilmistir. Verim: 0.6 g [%89]. solüsyonu 150°C'de 14 saat karistirilmistir. Ekstra solvent döner bir buharlastiricida karistirilmistir ve kalinti, doymus sodyum bikarbonat aköz solüsyon ( ile seyreltilmistir ve CH2C12(3 ›< ile ekstrakte edilmistir. Konsantrasyon üzerinde elde edilen kalinti, açik sari bir kati olarak 2-[4-(2-hidroksi-etoksi)-3,5-dimetilfenil]-5,7- dimetoksi-6-m0rf01in-4-ilmetil-3H-kinazolIn-4-0n saglamak üzere kolon kromatografisine 0.12 g (%15). mmol] içerisindeki 1 N HCl ile karistirilmistir ve bir süspansiyon olusturmak üzere 10 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Kati filtrelenmistir ve açik sari bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere CHzClz ile yikanmistir. Verim: 32 mg [%23].11-1 NMR hazirlanisi Manyetik karistiricilini bir balona (, 2- eklenmistir. Reaksiyon karisimi 70°C'de 16 saat karistirilmistir. Potasyum karbonat filtrelenmistir ve etanol uzaklastirilmistir. Kalinti, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ürün, 4-(2-hidroksi-etoksi]-benzaldehit saglamak üzere eluent olarak hekzan / etil asetat (lzl) kullanilarak kolon kromatografisi [silika jel, 230-400 mes) ile saflastirilmistir. Verim: .0 g (%73). karisimi 115-120°C2de 5 saat karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti su (40 mL) ile seyreltilmistir ve kati toplanmistir, metanol (50 mL] ile karistirilmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Kati filtrelenmistir ve beyaz kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere eter (30 mL] ile durulanmistir. Verim: , 8.18 ((1, 2H], , 3.84 (5, on hazirlanisi Nitrojen altinda N,N-dimetilformamid (3 mL) Içerisinde bir 4-hidr0ksi-naftalen-1- kloroetanol (0.80 mL, 12 mmol] eklenmistir. Reaksiyon karisimi 20 saat reflükste isitilmistir ve solvent daha sonra düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, etil asetat ile seyreltilmistir, su, 0.2 N aköz sodyum hidroksit, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Ham yag (1.03 g), renksiz bir yag olarak 4-(2- hidroksi-etoksi]-naftalen-l-karbaldehit vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230- 400 mes; metilen klorid / EtOAc = 3/7] ile saflastirilmistir. Verim: 0.6 g [%48]. Nitrojen altinda N,N-dimetilasetamid (25 mL) içerisinde bir 2-amin0-4,6-dimetoksi- benzamid (0.45 g, 2.3 mmol] solüsyonuna 4-(2-hidroksi-et0ksi]-naftalen-l-karbaldehit ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, etil asetat ile seyreltilmistir, su ile yikanmistir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Ham turuncu kati (0.37 g] kolon klorid / MeOH as eluent) ile ve açik turuncu bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere metilene klorid ve eter ile tritüre edilerek saflastirilmistir. Verim: 0.16 g (%36). 1H Örnek 22 (Reference Örnek). 2-(2-hidroksimetil-benzofuran-5-il]-5,7-dimetoksi- 3H-kinaz0lin-4-0n hazirlanisi iyodin (7.62 g, 30.0 mmol) solüsyonu hizli bir sekilde eklenmistir. Koyu renkli solüsyon oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir ve renk sariya degismistir. Karistirma oda sicakliginda 16 saat devam etmistir. Renk griye degismistir. Daha sonra reaksiyon karisimi bir selit pedi yoluyla filtrelenmistir. Filtreleme ürünü konsantre HCI ile yaklasik olarak 1 olan pH degerine asitlestirilmistir ve etil asetat (1 x ile ekstrakte edilmistir. kurutulmustur ve beyazimsi bir kati olarak 4-hidr0ksi-3-iyodo-benzaldehit (baslangiç materyali ve ürünün 121 karisimi) vermek üzere konsantre edilmistir. Verim: 5.34 g (ham). Anhidröz DMF ( gazindan arindirilmis bir solüsyonuna bis(trifenilfosfino)paladyum(Il) diklorid (0.53 g, mmol), ve propargil alkol (1.18 g, 21.0 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 24 saat oda sicakliginda karistirilmistir ve daha sonra düsük basinç altinda kuruyana kadar konsantre edilmistir. Kalinti, 2 N aköz HCl (150 mL] ile seyreltilmistir ve ml..) ile yikanmistir ve anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur. Solvent buharlastirilmistir ve ham bilesik, soluk sari bir kati olarak 2-hidr0ksimetil-benzofuran-S- karbaldehit vermek üzere Simpliflash sistemi (eluent olarak hekzan içinde %30 etil asetat) kullanilarak saflastirilmistir. Verim: 1.36 g (iki adimda %26). N,N-dimetilasetamid (5 ml..) içerisinde bir 2-hidroksimetil-benzofuran-S-karbaldehit tolüensülfonik asit (50 mg, 0.25 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, nitrojen altinda 6 saat 120°C'de karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Ayrilan kati filtrelenmistir, eter (30 mL], su (30 mL], ve etil asetat (20 mL] ile yikanmistir ve daha sonra sari bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: 0.572 g metoksi-3H-kinazolin-4-0n hazirlanisi solüsyonuna sezyum karbonat (8.70 g, 26.6 mmol) akabinde (2-br0mo-etoksi)-tert-bütil- dimetil-silan ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Su eklenmistir ve ürün etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Solvent, renksiz bir yag olarak 4-[2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-et0ksi]-3,5-dimetil-benzaldehit elde etmek üzere vakumda buharlastirilmistir. (2-br0mo-et0ksi)-tert-bütil-dimetil-silan ile kontamine olmustur ancak sonraki adimda ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. Verim: 2.5 g (%71). N,N-dimetilasetamid (10 mL) içerisinde karistirilmis bir 2-amino-4,6-ditluor0-benzamid (0.50 g, 2.9 mmol) ve 4-[2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi]-etoksi]-3,5-dimetil-benzaldehit (1.3 g, 2.9 mmol] solüsyonuna sodyum hidrojen sülfit (0.60 g, 3.5 mmol) ve p- tolüensülfonik asit (0.1 g, 0.6 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 120°C'de 16 saat karistirilmistir. Solvent vakumda buharlastirilmistir, su eklenmistir, ve çökelen kati, sonraki adimda ilave saflastirma olmaksizin kullanilan sari bir kati olarak 2-{4-[2-(tert- bütil-dimetil-silaniloksi]-etoksi]-3,5-dimetil-fenil}-5.7-difluor0-3H-kinazolin-4-on elde etmek üzere filtrelenmistir. Verim: 0.490 g (%36). DMF (3 ml..) içerisinde bir 2-{4-[2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-3,5-dimetil-fenil}- mmol) içinde sodyum metoksit eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Su eklenmistir, karisim asetik asit ile yaklasik olarak 4-5 pH degerine asitlestirilmistir. ve çökelen kati beyaz bir kati olarak 7-fluoro-2-[4-(2-hidr0ksi-etoksi]- 3,5-dimetil-fenil]-5-metoksi-3H-kinazolin-4-0n elde etmek üzere filtrelenmistir. Verim: 0.21 g (%55). akabinde tert-bütildifenilsilil klorid ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Doymus NH4Cl aköz solüsyonu eklenmistir ve ürün, etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Solvent vakumda buharlastirilmistir ve kalinti, 2- asetat/ CHzClz ile ayristirilarak] ile saflastirilmistir. Verim: 0.36 g (kantitatif). Dimetil sülfoksit [3 mL) içinde bir 2-benziloksi-etanol (3 mL) solüsyonuna parçalar halinde sodyum hidrit [0.24 g, 6.0 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 45 dakika karistirilmistir. Bu karisima,2-{4-[2-[tert-bütil-difenil-silaniloksi)- eklenmistir ve reaksiyon karisimi 70°C'de 16 saat karistirilmistir. Su eklenmistir, ve karisim asetik asit ile yaklasik olarak 4-5 pH degerine asitlestirilmistir, ve çökelen kati, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi elde etmek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirilan bir ham ürünü elde etmek üzere filtrelenmistir. Verim: 0.12 g (%42). 1H NMR Örnek 24 (Referans Örnek). 7-[2-benzil0ksi-et0ksi)-2-(2-hidr0ksimetil-benzofuran- -il)-5-metoksi-3H-kinazolin-4-0n hazirlanisi Anhidröz CHzClz [25 mL) içerisinde karistirilmis bir 2-hidroksimetil-benzofuran-S- karbaldehit [2.00 g, 11.4 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda N,N-diizopropiletil amin karisimi nitrojen altinda oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Fosfat tamponu [pH 7, eklenmistir ve karisim, diklorometan [100 mL] ile ekstrakte edilmistir. Organik faz ayirilmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz Na2$O4 üzerinde kurutulmustur. Solventin uzaklastirilmasi turuncu bir yag olarak 2-metoksimetoksimetil-benzofuran-S- karbaldehiti vermistir. Verim 2.41 g [%96]. N,N-dimetil asetamid [15 mL) içerisinde bir 2-metoksimetoksimetil-benzofuran-S- solüsyonuna sodyum hidrojen sülfit [agilikça %585; 1.54 g, 8.40 mmol] ve p- tolüensülfonik asit monohidrat [0.26 g, 1.40 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 120°C'de 4 saat: karistirilmistir. daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve su [100 mL] eklenmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir, su (50 mL) ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak 5,7-diflu0r0-2-(2- metoksimetoksimetil-benzofuran-5-il)-3H-kinazolin-4-on vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim 0.96 g (%37). Anhidröz DMF (5 mL) içerisinde bir 5,7-difluor0-2-(2-metoksimetoksimetil-benzofuran-S- il)-3H-kinazolin-4-on (0.95 g, 2.56 mmol) süspansiyonuna nitrojen altinda 0°C'de metanol içinde bir sodyum metoksit (agirlikça %25) solüsyonu eklenmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi 0°C'de 6 saat karistirilmistir. Su (20 mL) eklenmistir, karisim buzlu asetik asit ile yaklasik olarak 6 olan pH degerine asitlestirilmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir, su (20 mL) ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak -fluoro-S-metoksi-Z-(Z- metoksimetoksimetil-benzofuran-5-il]-3H-kinazolin-4-0n vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim 0.94 g (%95). Sodyum hidrit (mineral yagi içinde %60 süspansiyon; 0.48 g, 12.0 mmol), anhidröz DMF halinde oda sicakliginda eklenmistir. Ilave isleminden sonra reaksiyon karisimi oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir. Daha sonra 7-flu0ro-5-metoksi-2-(2- metoksimetoksimetil-benzofuran-5-il)-3H-kinazo]in-4-0n (0.46 g, 1.2 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 80°C'de 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Su (50 mL) eklenmistir, karisim buzlu asetik asit ile yaklasik olarak 6 olan pH degerine asitlestirilmistir ve CHzClz (2 x ile ekstrakte edilmistir. Organik faz, tuzlu su ( ile yikanmistir ve daha sonra anhidröz Na2$04 üzerinde kurutulmustur. Simpliflash sistemi (eluent olarak CHzClz içinde %0-2 metanol) araciligiyla, saflastirmayi takiben solventin uzaklastirilmasi beyaz bir kati olarak 7-(2-benziloksi- etoksi)-5-metoksi-2-(2-met0ksimetoksimetil-benzofuran-S-il)-3H-kinazolin-4-0nu solüsyonuna konsantre HzSO4 ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 75°C'de 2 saat karistirilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Su [50 mL) eklenmistir, ve karisim 4 N aköz NaOH solüsyonu ile yaklasik olarak 7 olan pH degerine nötralize edilmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir, su (20 mL) ile yikanmistir ve vakum altinda kurutulmustur. Ham bilesik, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon CHzClz) ile saflastirilmistir. Verim 0.13 g (%52). 1H), , 6.55 fenoksi]-N-metil-asetamid hazirlanisi Anhidröz DMF (8 ml.) içerisinde bir [4-(5,7-dimetoksi-4-okso-3,4-dihidr0-kinazolin-2-il)- ve HOBt [0.084 g, 0.62 mmol) eklenmistir. Daha sonra bir N-metil amin solüsyonu (THF içinde 2.0 M solüsyon, eklenmistir ve reaksiyon karisimi nitrojen altinda oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Solvent düsük basinç altinda buharlastirilmistir, su [20 ml.) eklenmistir, ve ayrilan kati filtrelenmistir, su [30 mL), eter (20 mL) ile yikanmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: : 6 11.86 (br s, fenoksi]-N-(4-met0ksi-fenil)-asetamid hazirlanisi Etanol ( mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 16 saat 95°C'de karistirilmistir. Karisim, düsük basinç altinda kuruyana kadar konsantre edilmistir. Su (150 mL] ve 1 N NaOH solüsyonu (90 mL) kalintiya eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir, daha sonra eter ile yikanmistir. Konsantre HCl, büyük miktarda beyaz çökelti olusturulana kadar aköz solüsyona yavas bir sekilde eklenmistir. Kati filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve beyaz kati olarak (4-f0rmil-2,6-dimetil-fen0ksi]-asetik asit vermek üzere hava ile kurutulmustur. Verim: 11.1 g [%89]. sodyum hidrojen sülfit (agirlikça %585, 3.02 g, 16.5 mmol] ve p-tolüensülfonik asit monohidrat (0.285 g, 1.50 mmol] eklenmistir. Reaksiyon karisimi nitrojen altinda 17 saat 120°C'de karistirilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Çökelti filtrelenmistir, su, daha il)-2,6-dimetil-fenoksi]-asetik asit vermek üzere hava ile kurutulmustur. Filtreleme ürünü kuruyana kadar konsantre edilmistir ve su eklenmistir. Süspansiyon 30 dakika karistirilmistir ve filtrelenmistir. Kati su, daha sonra metanol ile yikanmistir. Hava ile kinazolin-Z-il]-2,6-dimetil-fen0ksi]-asetik asit elde edilmistir. Verim: 5.07 g (%88). dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (EDCI: 0.240 g, 1.24 mmol], 1- Karisim 2.5 gün nitrojen altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Su eklenmistir, 30 dakika karistirilmistir. Kati filtrelenmistir, su ile yikanmistir ve havada kurutulmustur. Ham ürün, kolon kromatografisi (silika jel, 230- 400 mes; eluent olarak CHzClz içinde %5 MeOH) yoluyla saflastirilmistir. Ürün fraksiyonlari, kombine edilmistir, kuruyana kadar konsantre edilmistir. Kati, küçük bir miktarda diklorometan içinde çözünmüstür, eter eklenerek çökelmistir. Çökelti filtrelenmistir, eter ile yikanmistir, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi saplamak üzere dimetilfenoksi]asetamid hazirlanisi mmol) eklenmistir. 10 dakika sonra benzilamin [ eklenmistir. Karisim oda sicakliginda nitrojen altinda 15 dakika karistirilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham bilesik, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak diklorometan içinde %3 metanol) ile akabinde bir eter-hekzan karisimi ile tritüre edilerek saflastirilmistir. Verim: 4-0n hazirlanisi eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 48 saat karistirilmistir. Su eklenmistir ve ürünler etil asetat (2 x , tuzlu su ( ile yikanmistir ve anhidröz Na2SO4 üzerinde kurutulmustur. Solvent uzaklastirilmistir ve ham bilesik, renksiz bir sivi olarak 4-(4-hidr0ksibüt0ksi)-3,5-dimetil benzaldehit vermek üzere Simpliflash sistemi (eluent olarak hekzan içerisinde %40 etil asetat) kullanilarak saflastirilmistir. Verim: 0.66 g (%7). N,N-dimetil asetamid (10 mL) içerisinde bir 2-amin0-4,6-dimetoksi-benzamid (0.50 g, reaksiyon karisimi 115°C'de 16 saat karistirilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Su ( eklenmistir ve karisim 1 saat karistirilmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir ve kurutulmustur. Kati yeniden beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere dietil eter ile yikanmistir. Verim: hazirlanisi Örnek 33'te açiklanan yöntem takip edilerek basliktaki bilesik, 2-amin0-4-klor0benzoik asitten baslanarak yapilmistir ve beyaz bir kati olarak izole edilmistir. 1H NMR (300 MHz, hazirlanisi Örnek 33'te açiklanan yöntem takip edilerek basliktaki bilesik, 2-amin0-3-klor0benzoik asitten baslanarak yapilmistir ve beyaz bir kati olarak izole edilmistir. 1H NMR (300 MHz, hazirlanisi Örnek 33'te açiklanan yöntem takip edilerek basliktaki bilesik, 2-amin0-3-met0ksibenzoik asitten baslanarak yapilmistir ve beyaz bir kati olarak izole edilmistir. 1H NMR (300 MHz, hazirlanisi Asetonitril ( karisimi oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Piridin ( damlatilarak eklenmistir. Ekleme isleminden sonra karisim, 55°C'de 2 saat isitilmistir, daha sonra 25°C'ye sogutulmustur ve bir gece karistirilmistir. Su (100 mL] söndürmek üzere eklenmistir, karisim filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak 5-klor0-1H- yikanmistir. EtOH ( içerisinde bir 5-klor0-1H- saat karistirilmistir. Uçucular düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, kalinti su (50 mL] ile tritüre edilmistir ve kati, ten rengi bir kati olarak 2-amin0-6-klor0benzamid [1.60 g, %49) saglamak üzere filtrelenmistir. DMA (, 4-(2-[tert- isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, EtOAc (50 mL] ile seyreltilmistir, su (50 mL], daha sonra tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ve solvent, beyazimsi bir kati olarak 2-(4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi)etoksi]-3,5- dimetilfenil]-5-klorokinazolin-4(3H)-on saglamak üzere düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham materyal karakterizasyon olmaksizin sonraki adimda direkt olarak kullanilmistir. Asagida Örnek 33'te TBAF'nin kullanildigi desilililasyona yönelik açiklanan yöntem takip edilerek basliktaki bilesik, %21 verimde 2-(4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi]etoksi]-3,5- dimetilfenil)-5-klorokinazolin-4(3H)-0ndan yapilmistir beyaz bir kati olarak izole edilmistir. , hazirlanisi Metanol ( karisimi oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Karbon üzerinde paladyum bir bölme ile kapatilmistir ve vakum altinda gazindan arindirilmistir. Balon hidrojen ile yüklenmistir ve yeniden gazindan arindirilmistir. Bu iki kez tekrar edilmistir ve hidrojen dolu bir balon, balona eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Nitrojen daha sonra herhangi bir fazla hidrojenin yerini degistirmek üzere karisim yoluyla kabarciklandirilir. Karisim, selit 521 yoluyla filtrelenmistir ve filtrat, beyazimsi bir kati olarak 2-amino-4-met0ksibenzoik asit (0.890 g, %99] saglamak üzere düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Ham materyal, karakterizasyon olmaksizin sonraki adimda direkt olarak kullanilmistir. ( karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, daha sonra kalinti EtOAc (100 mL] ile seyreltilmistir, su (2 x , daha sonra tuzlu su (100 mL] ile yikanmistir, anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ve solvent, ten rengi bir kati olarak 2-amin0-4- metoksibenzamid saglamak üzere düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. (tert-bütildimetilsililoksi]etoksi)-3,5-dimetilbenzaldehit (0.925 g, 3.00 mmol), saat 80°C*de isitilmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, EtOAc (50 mL) ile seyreltilmistir, su (50 mL) daha sonra tuzlu su (50 mL] ile yikanmistir, anhidröz NazSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, solvent pembe bir kati olarak 2-(4-(2-(tert-bütiIdimetilsililoksi)etoksi)-3,5-dimetilfenil]-7- metoksikinazolin-4(3H)-0n saglamak üzere düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham materyal, karakterizasyon olmaksizin sonraki adimda direkt olarak kullanilmistir. 1 M TBAF (- sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Karisim su ( ile seyreltilmistir ve EtOAc (2 ›< 100 mL] ile ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, doymus aköz üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel (12 g, EtOAc/hekzan) üzerinde saflastirilmistir, eter içinde tritüre edilmistir, ve ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (0.0960 g, %12) vermek üzere MeCN/Hzo'den dondurarak kurutulmustur. 1H NMR (, DMA (50 mL) içerisinde bir 4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi)et0ksi)-3,5-dimetilbenzaldehit 160°C'de isitilmistir. 1 saat sonra ortaya çikan karisim oda sicakligina sogutulmustur, su bütildimetilsililoksi]etoksi)-3,5-dimetilfenil) kinazolin-4(3H]-on (6.7 g,%55] saglamak üzere filtrelenmistir. PdClz(PPh3)2(0.70 g, 1.0 mmol) karisimi reflükste bir gece karistirilmistir. Daha sonra ek PdClz(PPh3)2 (0.10 g, 0.14 mmol] ve Viniltribütiltin ( eklenmistir ve reaksiyon bir gece reflükse devam etmistir. Ortaya çikan karisim oda sicakligina sogutulmustur, selit yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü konsantre edilmistir. Kalinti, 2-(4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi]etoksi)-3,5-dimetilfeni1)-6-vinilkinazolin-4(3H)- on (2.0 g, %45) saglamak üzere flas kromatografisi (silika, 98:2 CHzClz/MeOH ile ayristirilarak) ile saflastirilmistir THF (50 mL] ve HzO (5 mL] içerisinde bir 2-(4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi)etoksi]-3,5- mmol] ve 0504( eklenmistir ve reaksiyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Daha sonra karisim, vakumda konsantre edilmistir ve kalinti, 2-(4-[2-(tert- bütildimetilsililoksi]etoksi)-3,5-dimetilfenil)-4-okso-3,4-dihidrokinazoline-6-karba1dehit ayristirilarak) ile saflastirilmistir. metilpiperazin ( ile muamele edilmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Daha sonra karisim vakumda konsantre edilmistir ve kalinti, 2-(4-(2-(tert-bütildimetilsililoksi]etoksi)- saglamak üzere flas kromatografisi (silika jel, CH2C12 içinde %60 92: ile saflastirilmistir. 1 M TBAF/THF solüsyonu (1.3 mL, 1.3 mmol] içinde bir 2-(4-[2-(tert- bütildimetilsililoksi]et0ksi)-3,5-dimetilfenil)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil]kinazolin- sonra ortaya çikan karisim vakumda konsantre edilmistir ve basliktaki bilesigi (0.070 g, CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak] ile saflastirilmistir: 1H NMR (300 MHz, APCI MS m/z 423 [M+l-l]+. etoksi]-fenil}-3H-kinazolin-4-0n hazirlanisi g 1.10 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Solvent uzaklastirilmistir ve eter (30 mL] eklenmistir. Karisim 30 dakika karistirilmistir ve dihidro-kinazolin-2-il)-2-metil-fen0ksi]-etil}-tiy0üre vermek üzere kurutulmustur. Verim: 0.53 g (%99). kinazolin-Z-il)-2-metil-fenoksi]-etil}-tiyoüre (0.42 g, 0.785 mmol) solüsyonuna hidrazin hidrat (1.30 mL, 26.5 mmol] eklenmistir. Reaksiyon karisimi 16 saat reflükste karistirilmistir. Solvent uzaklastirildiktan sonra kalinti, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirilmistir. Verim: 35 mg (%29). 1H ,7-dimetoksi-3H-kinazolin-4-on hazirlanisi 130°C'de 3 saat karistirilmistir. Karisim daha sonra vakum altinda damitilmistir. Yaklasik olarak 50-70°C / yaklasik olarak 5 mmHg'de fraksiyon toplanmistir. Toplanan fraksiyon soguk doymus aköz NaHC03'e eklenmistir ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik faz doymus aköz NaHC03 solüsyonu ile yikanmistir ve NazSO4 üzerinde kurutulmustur. Solvent, renksiz bir sivi olarak 3-metil-5-triklorometil-[1,2,4]oksadiazol vermek üzere buharlastirilmistir. Verim: 7.69 g (%52] mmol], ve sezyum karbonat (179 mg, 0.55 mmol) karisimi oda sicakliginda nitrojen altinda 3.5 gün karistirilmistir. Su eklenmistir, ve karisim MeOH/CHzClz ile ekstrakte edilmistir. Organik faz tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, bej bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel; eluent olarak CHzClz içerisinde %5 MeOH] ile saflastirilmistir. Verim: 75 mg (%60). 1H NMR (, 3H]. MS (ES+] m/z: . 2,6-dimetil-fen0ksi]-etil}-asetamid hazirlanisi dakika karistirilmaya devam etmistir. Anhidröz DMF [30 mL) içerisinde 2-[2-Brom0etil]- izoindol-1,3-dion [25.4 g, 0.10 mol] damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 5 saat 65°C'ye isitilmistir. Asetik asit [3 mL] eklenmistir, DMF uzaklastirilmistir, ve kalinti su üzere kolon kromatografisi [silika jel 230-400 mes; etil asetat ve hekzan 1:1 ile ayristirilmistir] ile saflastirilmistir. Verim: 11.0 g [%34]. sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Aköz sodyum bikarbonat solüsyonu [50 mL] eklenmistir ve ayrilan kati filtrelenmistir ve eter vermek üzere kolon kromatografisi [silika jel, 230-400 mes; metanol, etil asetat ve Hidrazin hidrat [, etanol [10 mL] içerisinde bir 2-{2-[4-[5,7-dimet0ksi-4- isitilmistir, solvent uzaklastirilmistir ve kalinti, beyaz bir kati olarak 2-[4-[2-amino- kolon kromatografisi [silika jel, 230-400 mes; metanol ve diklorometan içerisinde %5 7 N amonyak) ile saflastirilmistir. Verim: 0.22 g (%69). asetil klorid [51 mg, 0.65 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, kalinti su (50 mL) içine bosaltilmistir ve 30 dakika karistirilmistir. Ayrilan kati filtrelenmistir ve soguk su ve eter ile yikanmistir ve daha sonra beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere vakum altinda kurutulmustur. Verim: , asetamid hazirlanisi sonike edilmistir ve O°C'ye sogutulmustur. Su (5 mL) içinde sodyum nitrit (1.67 g, 24.2 mmol) 20 dakika eklenmistir. Karisim 30 dakika 0°C'de karistirilmistir ve kati Na2C03, pH degerini yaklasik olarak 7'ye ayarlamak üzere eklenmistir. Sivi kisim parçalar halinde 25 dakika isitilmistir. Karisim sogutulmustur ve tolüen (2 x 150 mL] ile ekstrakte edilmistir. Organik faz su [ ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2504], filtrelenmistir ve kahverengi bir yag saglamak üzere buharlastirilmistir. Kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak hekzan içinde %25 diklorometan) ile saflastirma, turuncu bir kati olarak 4-br0m0-2,6-dimetilbenzonitrili vermistir. Verim: 2.3 g nitrojen altinda -78°C'de 10 dakika damlatilarak n-bütillityum (hekzan içinde 2.5 M; eklenmistir. Solüsyon -78°C'de 1 saat karistirilmistir ve anhidröz DMF ( damlalar halinde eklenmistir. Karisim -78°C'de 1 saat ve 0°C'de 25 dakika karistirilmistir. Reaksiyon 1 M HCl ile yaklasik olarak 3 olan pH degerine söndürülmüstür. Solüsyon, su ( ile ekstrakte edilmistir. Organik faz anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve sari-turuncu bir kati (1.20 g, %86) olarak 4-f0rmil-2,6-dimetilbenzonitril vermek üzere buharlastirilmistir. trimetilortoformat ( oda sicakliginda nitrojen altinda 23 saat karistirilmistir. Trietilamin ( eklenmistir ve solüsyon bir yaga buharlastirilmistir. Yag, NaHCOa ( ile seyreltilmistir ve CHC13 (5 x 75 mL) ile ekstrakte edilmistir. Organik faz, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve altin-kirmizi yag olarak 4-(dimetoksimetil]-2,6- dimetilbenzonitril saglamak üzere buharlastirilmistir. Verim: 1.40 g (%90). mmol) O°C'de nitrojen altinda 15 dakika parçalar halinde solid lityum alüminyum hidrit karistirilmistir. Karisim 0°C'ye sogutulmustur ve kati Na2$04010H20 ile söndürülmüstür, dakika karistirilmistir ve daha sonra oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. Katilar filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir ve THF (100 ml..) ile yikanmistir. Filtreleme ürünü, altin-kahverengi yari kati olarak (4-(dimet0ksimetil)-2,6-dimetilfenil)metanamin vermek üzere buharlastirilmistir. Verim: 0.87 g (%100) mL), Eth'ye (, 0°C'de nitrojen altinda asetik anhidrit (0.44 mL, 4.65 daha sonra oda sicakliginda 23 saat karistirilmistir. Karisim, bir katiya buharlastirilmistir. Kati, 15 dakika NaHC03 ( ile karistirilmistir. Organik faz ayrilmistir ve aköz faz, CHC13 (4 x 50 mL] ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik faz tuzlu su (75 mL] ile yikanmistir, anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik turuncu bir kati (1.00 g, %95) olarak N-(4-(dimetoksimetil]-2,6- dimetilbenzil)asetamid saglamak üzere buharlastirilmistir mmol) 0°C'de trifluoroasetik asit/su (1:1, 10 mL) damlatilarak eklenmistir. Solüsyon 0°C'de 1.75 saat karistirilmistir. Solüsyon su (200 mL] ile seyreltilmistir ve organik faz ayrilmistir. Aköz faz CHC13(4 x 75 mL) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik faz, NaHC ile yikanmistir. Aköz faz CHC13[3 x 30 mL] ile yeniden ekstrakte edilmistir. Kombine organik faz kurutulmustur (Na2504], filtrelenmistir ve kahverengi bir kati olarak N-(4-f0rmil-2,6-dimetilbenzil)asetamid vermek üzere buharlastirilmistir. Verim: 0.56 g (%82) dimetilbenzil)asetamid (0.35 g, 1.70 mmol), anhidröz N,N-dimetilasetamid (10 mL), mmol) 120°C'de 19.5 saat isitilmistir. Solüsyon vakumda buharlastirilmistir ve kalinti su kolon kromatografisi (silika jel, 230-400 mes; eluent olarak diklorometan içinde %6 metanol) ile saflastirilmistir ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere EtzO (6 mL) ile tritüre edilmistir. Verim: : 5 dimetil-benzil]-asetamid hazirlanisi sodyum hidrojen sülfit (agirlikça %585, 300 mg, 1.68 mmol) ve p-tolüensülfonik asit monohidrat (60 mg, 0.32 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, nitrojen altinda 17 saat 150°C'de karistirilmistir ve daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent kuruyana kadar düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Su (50 mL) eklenmistir, ve diklorometan ile ekstrakte edilmistir. Organik faz anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent buharlastirilmistir ve ham bilesik, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; diklorometan içinde %5 metanol ile ayristirilarak) ile saflastirilmistir. Verim: 78 mg (%13). 1H NMR [: 8 7.79 dimetoksi-3H-kinazolin-4-0n hazirlanisi ve TEA (5 mL] solüsyonu 40°C'de 24 saat karistirilmistir. Daha sonra su (100 mL] eklenmistir ve ürün etil asetat (2 x ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman su, daha sonra tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve ham ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere eluent olarak diklorometan içerisinde %2 metanol kullanilarak Simpliflash sistemi ile saflastirilmistir. Verim: 81 mg (%15). 1H NMR (, fenoksi]-etil}-formamid hazirlanisi eklenmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Solvent, vakumda buharlastirilmistir ve kalinti, beyazimsi bir kati olarak 2-{2-[4-(6,8-dimet0ksi-1- okso-1,2-dihidro-izoquinolin-3-il)-2,6-dimetil-fen0ksi]-etil}-izoindol-1,3-di0n vermek üzere eter ile yikanmistir. Verim: 1.11 g (ham). Hidrazin hidrat ( içerisindeki 2-{2-[4-(6,8-dimet0ksi- 2.03 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Solvent uzaklastirilmistir ve kalinti, beyaz bir kati vermek üzere eluent olarak diklorometan ile metanol içinde %5 7 N amonyak kullanilarak Simpliflash sistemi ile saflastirilmistir. Verim: 0.59 g (%802). karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Su ( kalintiya eklenmistir ve kati NaHCOg ile nötralize edilmistir. Ürün, diklorometan (2 x ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik katman su, daha sonra tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve ham ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere eluent olarak diklorometan ile metanol içinde %5 7 N amonyak kullanilarak Simpliflash sistemi ile saflastirilmistir. Verim: 97 mg (%30).1H NMR (, 8.31 4(3H)-0n hazirlanisi dimetoksikinazolin-4(3H)-0n (2.00 g, 5.40 mmol) ve Eth ( karisimina oda sicakliginda yavas bir sekilde MsCl ( eklenmistir. 1 gün sonra ek Eth ( eklenmistir ve karisim 2 saat karistirilmistir, daha sonra EtOAC ( ile seyreltilmistir ve %10 aköz sitrik asit (3 x 75 mL), doymus aköz NaHC03 (75 mL), ve tuzlu su (75 mL) ile yikanmistir. dimetil-fenokSIJetil metansülfonat (0.890 g, %37] saglamak üzere filtrasyon yoluyla toplanmistir. bir gece reflükste isitilmistir. Solvent vakum altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, silika jel (12 g, Cl-lzClz/CH30H] üzerinde saflastirilmistir ve ürün, açik sari bir kati olarak basliktaki fenoksi)etil)pr0pane-2-sülf0namid hazirlanisi mmol] karisimi, 2.5 saat 80°C'de isitilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, EtOAc (, 1 M HC1(2 x 100 mL], tuzlu su (75 mL] ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, sari bir kati olarak beklenen eteri (0.300 g, %23) saglamak üzere silika jel (40 g, hekzan/EtOAc] üzerinde kromatografi islemine tabi oda sicakligina sogutulmustur. Karisim EtOAc (250 mL] ile seyreltilmistir, doymus aköz amonyum klorid (3 x 75 mL), daha sonra tuzlu su (75 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, açik sari bir kati olarak beklenen ürünü (0.075 g, %17) saglamak üzere silika jel (40 g, CHzClz/CH3OH) üzerinde kromatografi islemine tabi tutulmustur. THF (25.0 ml.) içerisinde yukaridaki bilesik (0.213 g, 0.426 mmol) ve 2 M metilamin karisimi oda sicakliginda 17 saat karistirilmistir. uçucular vakum altinda uzaklastirilmistir ve 2-(4-(2- aminoetoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksikinazolin-4(3H]-on, beyaz bir kati olarak izole edilmistir (0.036 g, %23). karisimi 60°C'de 18 sat karistirilmistir. Daha sonra karisim oda sicakligina sogutulmustur ve 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Karisim ayrica istenen ürünü saglamak üzere %01 TFA ile HzO içinde %10 ila %90 CH3CN ile ayristirilarak revers fazli HPLC ile saflastirilmistir. Ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (0.080 g, %50) saglamak üzere CH3CN/H20'dan dondurularak kurutulmustur. 1H NMR (300 MHz, DMSO- Örnek 44 (Referans Örnek). 2-(4-(2-(izopropilamino)etoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoksikinazolin-4(3H]-0n hazirlanisi EtOH (10 mL) ve aseton ( içerisinde bir 2-(4-(2-amin0et0ksi]-3,5- g) ile muamele edilmistir. Reaksiyon karisimi 48 saat 1 atmosfer hidrojen altinda karistirilmistir. Daha sonra karisim, etanol yikamalari ile selit yoluyla filtrelenmistir, konsantre edilmistir ve basliktaki bilesigi (0.155 g, %70] saglamak üzere silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Ürün ayrica beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere, %0.1 TFA ile HzO içinde %10 ila %90 CH3CN ile ayristirilarak revers fazli HPLC ile saflastirilmistir. 1H NMR [, 6.74 (d,]= 2.3 hidroksibenzaldehitten 2-(4-(2-aminoetoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoksikinazolin- etil)asetamid hazirlanisi 4(3H]-0n için açiklanan sekilde sentezlenmistir [Bakiniz Örnek 43). mL, 0.37 mmol] ile muamele edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. Daha sonra karisim, vakumda konsantre edilmistir ve kalinti, ham ürünü saglamak üzere silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. %0.05 TFA ile HzO içinde %10 ila 1.83 [3, BH). APCI MS m/z 398 [M+H]+. 4(3H)-0n hazirlanisi ( eklenmistir ve karisim 1 saat karistirilmistir. Daha sonra karistirilmistir. Ek %37 aköz formaldehit ( eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir, bu sürede ek NaBH4 (0.100 g, 2.63 mmol) eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir, CH2C12 içinde yeniden çözünmüstür, tuzlu su ( ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2504), filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, 9:1 CHZClz/MeOH ila 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre aköz NH4OH ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Kalinti ayrica beyaz bir kati (0.070 g, %43) olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere %01 TFA ile HzO içinde %10 ila %90 CH3CN ile ayristirilarak revers fazli HPLC ile saflastirilmistir. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de] 8 11.70 fenoksi]etil)-N-metilasetamid hazirlanisi mmol), akabinde asetil klorid ( eklenmistir. Karisim 10 dakika nitrojen altinda oda sicakliginda karistirilmistir, konsantre edilmistir ve beyaz bir kati ayristirilarak silika jel kromatografisi, akabinde %0.1 TFA ile HZO içinde %10 ila %90 CH3CN ile ayristirilarak, revers fazli HPLC ile sallastirilmistir. 1H NMR (amid fenoksi)etil)f0rmamid hazirlanisi solüsyonu oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir. Bu sürede ek bir metil format (5 mL, 80.6 mmol] kismi eklenmistir ve karisim 4 gün reflükste isitilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre NH4Ol-l ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Ürün, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (0.065 g, fenoksi)etil)-N-metilformamid hazirlanisi eklenmistir. Karisim, 24 saat reflükste isitilmistir, konsantre edilmistir ve beyaz bir kati (0.080 g. %93) olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere 9:1 CH2Clz/MeOH ile ayristirilarak silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir: 1H NMR (amid rotomerlerinin karisimi, , il)-2,6-dimetilfen0ksi)etil)dimetilamino-N-sülfonamid hazirlanisi CHzClz (10 mL] içerisinde bir 2-(4-(2-aminoetoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- daha sonra dimetilsülfamoilklorid (0.065 g, 0.45 mmol) ile muamele edilmistir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 1 saat: nitrojen altinda karistirilmistir. Daha sonra DBU ( eklenmistir ve karistirma oda sicakliginda 1 saat devam etmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi 18 saat reflükste isitilmistir, ek dimetilsülfamoilklorid (0.150 ml.) eklenmistir ve isitma, ilave 2 saat reflükste devam etmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve % ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile sailastirilmistir. Ortaya çikan kati ayrica %0.1 TFA ile HZO içerisinde %10 ila %90 CHgCN ile ayristirilarak revers fazli HPLC ile saflastirilmistir. Katilar daha sonra beyaz kati olarak basliktaki bilesigi saglamak üzere CH3CN ile tritüre edilmistir. 1H NMR (, 7.69 (5, fenoksi)etil] cyanamid hazirlanisi MeOH (15 mL) içerisinde bir 2-(4-(2-aminoetoksû-3,5-dimetilfenil)-5,7- karistirilmistir ve daha sonra vakumda konsantre edilmistir. %2 ila %10 MeOH/CH2C12 ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirma, beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (0.120 g, %74) saglamistir. 611]. APCI MS m/z 395 [M+H]+. dimetoksikinazolin-4(3H]-on hazirlanisi .2 mmol) ve bromoasetil klorid (1.60 g, 10.2 mmol) eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir, su ( ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2S04J, filtrelenmistir ve beyaz bir kati (1.2 g, %55) olarak 2-bromo-N-(S-metilizoksazol-3-il]asetamid saglamak üzere konsantre edilmistir. Nitrojen altinda THF (10 mL) içerisinde bir 2-br0m0-N-(5-metilizoksazol-3-il)asetamid Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 18 saat karistirilmistir, 1 M NaOH ile söndürülmüstür, etil asetat (2 ›< 100 mL ile ekstrakte edilmistir, anhidröz Na2SO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, beyaz bir kati (0.061 g, asetat/hekzan ila %100 eti] asetat ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. oda sicakliginda karistirilmistir. Bu süreden sonra DMF ( içerisinde bir N-(Z- bromoetil]-5-metilizoksazol-3-amin (0.060 g, 0.29 mmol) solüsyonu eklenmistir ve reaksiyon 2 saat reflükste isitilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve 3,5-dimetil-4-(2-(5- asetat/heptan ila %100 etil asetat ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. DMA (3 mL] içerisinde bir 3,5-dimetil-4-(2-(5-metilizoksazol-3- g, karisimi, 9 saat nitrojen altinda 155°C'de isitilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi sogutulmustur, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve su (100 mL], tuzlu su (100 mL] ile yikanmistir, anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 6.77 (d,]: 2.3 t-bütanol (10 mL) içerisinde bir 2-(4-(2-aminoetoksi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- mmol) ve 2-klor0pirimidin (0.045 g, 0.40 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karistirilmistir ve bir gece reflüks sicakliginda isitilmistir, daha sonra vakumda konsantre edilmistir. 95:5 CHzClz/MeOH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirma, beyaz Nitrojen altinda 0°C'de CHzClz içerisinde bir izoksazol-3-amin (2.28 g, 27.1 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakligina ilitilmistir, 2 saat karistirilmistir, sirasiyla su ( ve tuzlu su (200 mL] ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2504], filtrelenmistir ve ten rengi bir kati (4.5 g, %81) olarak 2-bromo-N-(izoksazol-3-il)asetamid saglamak üzere konsantre edilmistir. Nitrojen altinda THF (50 mL] içerisinde bir 2-br0mo-N-(izoksazol-S-il]asetamid (1.0 g, 4.9 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, oda sicakliginda 3.5 saat karistirilmistir ve daha sonra ek bir parça BH3'THF (5.0 mL, 5.0 mmol) eklenmistir. Oda sicakliginda ek bir 15 saat sonra reaksiyon, 1 M NaOH ile söndürülmüstür, etil asetat (2 x ile ekstrakte edilmistir, kurutulmustur (Na2504], filtrelenmistir, ve konsantre edilmistir. Kalinti, N-(2-bromoetil)izoksazol-3-amin (0.133 g, üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. dakika oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra DMF (10 mL] içerisindeki bir N-(2- bromoetil]izoksazol-3-amin (0.600 g, 3.14 mmol) solüsyonu eklenmistir. Karisim, 3 saat reflükste isitilmistir, konsantre edilmistir ve beyaz bir kati (0.260 g, %32) olarak 4-(2- (izoksazol-3-ilaminoJetoksÜ-3,5-dimetilbenzaldehit saglamak üzere %30 etil asetat/heptan ila %100 etil asetat ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. DMA (10 mL) içerisinde bir 4-(2-(izoksazol-3-ilamin0)et0ksi]-3,5-dimetilbenzaldehit altinda 150°C'de isitilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir, etil asetat ( ile yikanmistir, anhidröz Na2504 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre 92:7:1 CHClg/MeOH/konsantre NH4OH ile ayristirilarak silika jel üzerinde flas kromatografisi ile saflastirilmistir. IH NMR (, 8.39 (d,] = dimetoksikinazolin-4(3H]-0n hazirlanisi Yukarida Örnek 51'de açiklanan yöntem takip edilerek basliktaki bilesik, %35 verimde 2- 4-on hazirlanisi dimetoksilbenzaldehit (5.87 g, 32.2 mmol) solüsyonuna 0°C'de trifluorometansülfonik anhidrit (10.0 g, 35.4 mmol) eklenmistir. Ekleme islemi tamamlandiktan sonra karistirma oda sicakliginda 16 saat devam etmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmistir ve su (3 x ile yikanmistir. Ayrilan organik faz anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham ürün, trifluorometansülfonik asit 4-formil-2,6-dimetoksifenil ester, ilave saflastirma olmaksizin sonraki adimda kullanilmistir. Verim: 10.0 g (%989). Oda sicakliginda nitrojen altinda anhidröz DMF (80 mL] içerisinde karistirilmis bir mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 115°C'de 16 saat karistirilmistir. DMF düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti, etil asetat ( içine alinmistir ve 1 N HCl solüsyonu (2 x 50 mL), ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ( ile yikanmistir. Organik faz anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, ve konsantre edilmistir. Kalinti, 3-(4-f0rmil-2,6-dimetoksifenil)-akrilik asit metil esteri vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; hekzan / etil asetat = 3:1 ile ayristirilarak) ile saflastirilmistir. Verim: 4.0 g (%62). Metanol (80 mL] içerisinde bir 3-(4-formil-2,6-dimetoksifenil)-akrilik asit metil ester Süspansiyon oda sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Metanol buharlastirilmistir ve asetik asit ( ile ekstrakte edilmistir daha sonra 2 N HCl ile pH 3'e asitlestirilmistir. Kati filtrelenmistir ve ayrica sari bir kati olarak 3-(4-formil-2,6-dimetoksifenil)-akrilik asit elde etmek üzere soguk su (100 ml..) ile yikanmistir. Verim: 4.20 g (%89). mmol) ve N,N-diizopropiletilamin ( eklenmistir. Süspansiyon, 16 saat 1 bar hidrojen basinci altinda iyice karistirilmistir. Karisim bir selit pedi yoluyla filtrelenmistir ve filtrat buharlastirilmistir. Kalinti, donmus 1 N HC] (200 mL] içine bosaltilmistir, kati filtrelenmistir ve ayrica beyaz bir kati olarak bir 3-(4-formil-2,6-dimetoksifenil)-propionik asit ve 3-(4-hidr0ksimetil-2,6-dimetoksifenil]- propionik karisimi vermek üzere soguk su (100 mL] ile yikanmistir. Verim: 3.30 g. formil-Z,6-dimetoksifenil)-propionik asit ve 3-[4-hidr0ksimetil-2,6-dimet0ksifenil]- propionik asit (3.30 g, 13.8 mmol) karisiminin solüsyonu damlalar halinde eklenmistir. Solüsyon tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi 2 sat reflükste karistirilmistir. Süspansiyon, THF (20 mL] ile seyreltilmistir ve bir diger LiAlH4(0.60 g, 15.8 mmol] parçasi eklenmistir. Karisim ek 1 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, aköz doymus NH4Cl solüsyonu (8 mL) ile dikkatli bir sekilde döndürülmüstür, 2 N HCl ile pH 1-2'ye asitlestirilmistir ve etil asetat ( ile ekstrakte edilmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve renksiz kristalin bir kati olarak 3-(4-hidroksimetil-2,6-dimetoksifenil)-propan-1-ol saglamak üzere konsantre edilmistir. Verim: 3.08 g (%987). 13.6 mmol] solüsyonuna aktive edilmis MnOp_ (4.15 g, 47.6 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan süspansiyon, 16 saat reflükste karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, bir selit pedi yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü konsantre edilmistir. Kalinti, 4-(3-hidroksi- propi1)-3,5-dimetoksihenzaldehit vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; 2:1 hekzan ve etil asetat ile ayristirilarak) ile saflastirilmistir. Verim: 1.10 g (%36). NaH eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 5 saat 115-120°C'de isitilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. N,N- dimetilasetamid düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti su (50 mL) ile seyreltilmistir ve pH, sodyum bikarbonat solüsyonu eklenerek 7'ye ayarlanmistir. Kati toplanmistir ve eter ile yikanmistir ve ayrica metanol (30 mL) ile karistirilmistir ve 1 saat karistirilmistir, filtrelenmistir, ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere on hazirlanisi CH2C içerisinde karistirilmis bir 4-hidroksi-3-metoksi- benzaldehit (5.00 g , 32.8 mmol) solüsyonuna 0°C'de trifluorometansülfonik anhidrit (10.19 g, 36.1 mmol) eklenmistir. Ekleme islemi tamamlandiktan sonra karistirma, oda sicakliginda 16 saat devam etmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmistir ve su (3 x ve tuzlu su (100 mL] ile yikanmistir. Ayrilan organik katman anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Ham ürün, trifluorometansülfonik asit 4-formil-2-metoksifenil ester vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak hekzan içinde %20 etil asetat) ile saflastirilmistir. Verim: 8.00 g, (%85). Oda sicakliginda nitrojen altinda anhidröz DMF (75 mL] içerisinde karistirilmis bir mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 100°C'de 5 saat karistirilmistir. DMF düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, ve kalinti etil asetat ( içine alinmistir ve 1 N HCl solüsyonu (2 x 50 mL), ve doymus sodyum bikarbonat solüsyonu ( ve tuzlu su ( ile yikanmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, bej bir kati olarak 3-(4-formil-2-met0ksi- fenil)-akrilik asit etil ester vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; 20 eluent olarak hekzan içinde %20 etil asetat) ile saflastirilmistir. Verim: 3.00 g (%73). Etanol (-akrilik asit etil estei' (3.00 g, 13.6 mmol) ve N,N-diizopr0piletilamin ( solüsyonuna Pd/C (agirlikça %10, 400 mg) eklenmistir. Süspansiyon 5 saat 25 psi basinç altinda hidrojenize edilmistir. Karisim, bir selit pedi yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü buharlastirilmistir. Kalinti, donmus 1 N HCl ( içine bosaltilmistir, kati filtrelenmistir ve ayrica bej bir kati olarak 3-(4- hidroksimetil-2-met0ksi-fenil)-propionik asit etil esteri vermek üzere soguk su ( ile yikanmistir. Verim: 2.80 g (%93). Anhidröz THF ( süspansiyonuna THF (10 mmol) solüsyonu damlalar halinde eklenmistir. Ekleme Islemi tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi 3 saat reflükste karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon oda sicakligina sogutulmustur, aköz doymus NH4Cl solüsyonu (8 mL) ile dikkatli bir sekilde döndürülmüstür, 2 N HCl ile yaklasik olarak 1-2 olan pH degerine asitlestirilmistir ve etil asetat ( ile ekstrakte edilmistir. Organik faz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve renksiz kristalin bir kati olarak 3-(4-hidr0ksimetil-2- metoksi-fenil)-propan-l-ol saglamak üzere konsantre edilmistir. Verim: 1.80 g (%90). mmol) solüsyonuna aktive edilmis MnOZ (2.79 g, 32.0 mmol) eklenmistir ve ortaya çikan süspansiyon, reflükste 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, selit pedi yoluyla filtrelenmistir ve filtreleme ürünü konsantre edilmistir. Kalinti, 4-(3-hidroksi-propil)-3- metoksibenzaldehit vermek üzere kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak 2:1 hekzan ve etil asetat) ile saflastirilmistir. Verim: 1.2 g (%67). 0.41 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi 115°C'de 16 saat isitilmistir, daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti su (50 mb) ile seyreltilmistir ve pH, sodyum bikarbonat solüsyonunun eklenmesi ile yaklasik olarak 7'ye ayarlanmistir. Kati filtrelenmistir ve su ile yikanmistir. Ham bilesik, beyazimsi kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kolon kromatografisi (Silika jel 230-400 mes; eluent olarak diklorometan içinde%5 metanol) ile saflastirilmistir. Verim: 0.35 g (%46). 1H 371.51 (M+1]. kinazolin-4-0n hazirlanisi Bir 5:1 DMF-trietilamin (30 mL] karisimi içerisinde gazindan arindirilmis bir metil-3- ve bakir (1] iyodid (0.41 g, 2.16 mmol) eklenmistir ve karisim, yeniden gazindan arindirilmistir. Bir 5:1 DMF-trietilamin (12 mL] karisimi içerisinde gazindan arindirilmis bir 2-(3-bütiniloksiJtetrahidro-ZH-piran ( solüsyonu, nitrojen altinda 45 dakikalik bir periyotta 75°C'de damlatilarak eklenmistir. Eklemeden hemen sonra TLC reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir, ve kalinti su (75 mL] ile seyreltilmistir ve etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilmistir. Organik faz, su (50 mL), tuzlu su (50 mL] ile yikanmistir ve anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Solvent buharlastirilmistir ve ham ürün, kahverengi bir kati olarak 3-amin0-4-[4-(tetrahidropiran- 2-iloksi]-bit-l-inil]benzoik asit metil ester elde etmek üzere kolon kromatografisi (Silika 2-iloksi]-büt-l-inil]benzoik asit metil ester (1.68 g, 5.55 mmol) solüsyonuna nitrojen altinda 0°C'de asetil klorid ( eklenmistir. Karistirma O°C'de devam etmistir. 30 dakika sonra TLC, reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Piridin düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti etil asetat (100 mL] ile seyreltilmistir. Ortaya çikan karisim, aköz 2 N HC] [20 mL], su [2 x 15 mL] ve tuzlu su [20 mL) ile yikanmistir. Anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulduktan sonra solvent, bej bir kati olarak 3-asetilamino- 4-[4-(tetrahidropiran-2-iloksi)-büt-1-inil]benzoik asit metil ester elde etmek üzere uzaklastirilmistir. Verim: 1.67 g (%87). Ham ürün, sonraki adimda ilave saflastirma olmaksizin kullanilmistir. THF içerisinde tetrabütilamonyum floridin ( 1.0 M'lik bir solüsyonu, oda sicakliginda anhidröz THF [20 mL] içerisindeki bir 3-asetilamin0-4-[4- solüsyonuna eklenmistir. Ortaya çikan kirmizimsi kahverengi solüsyon, 2 saat retlükste isitilmistir ve daha sonra oda sicakligina sogumasina olanak taninmistir. Solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir ve kalinti su (50 mL) içine alinmistir ve etil asetat [3 x 50 mL) ile ekstrakte edilmistir. Organik faz su [25 mL], tuzlu su [50 mL] ile yikanmistir ve anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Solvent buharlastirilmistir ve ham ürün, açik kahverengi bir kati olarak 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi]etil]-1H-indole-6-karboksilik asit metil ester vermek üzere kolon kromatografisi on [silika jel 230-400 mes; eluent olarak diklorometan] ile saflastirilmistir. Verim: 1.27 g (%87). Anhidröz THF (20 mL] içerisinde bir lityum alüminyum hidrit (0.32 g, 8.37 mmol) süspansiyonuna nitrojen altinda 15 dakikalik bir periyotta damlatilarak -30°C ila -20°C'de anhidröz THF [10 mL] içerisindeki bir 2-[2-[tetrahidropiran-Z-iloksi]etil]-1H-indol-6- karboksilik asit metil ester [1.27 g, 4.19 mmol) solüsyonu eklenmistir. Sicakligin oda sicakligina ilimasina olanak taninmistir ve karistirma, 15 saat devam etmistir. Reaksiyon karisimi, 0°C'de doymus aköz amonyum klorid solüsyonu ile söndürülmüstür, etil asetat organik faz, anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Solvent buharlastirilmistir ve ham vermek üzere Simpliflash sistemi [eluent olarak 312 etil asetat-hekzan) ile saflastirilmistir. Verim: 0.61 g (%53). lBX [ içerisinde bir {2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi]etil]- reaksiyon karisimi, berrak bir solüsyon haline gelmistir. Karistirma, oda sicakliginda 2 saat devam etmistir ve bu süre boyunca bir miktar kati çökelmistir. Su (50 mL) eklenmistir, solid filtrelenmistir, ve etil asetat (50 mL) ile yikanmistir. Filtreleme ürünü toplanmistir ve etil asetat (3 x 20 mL] ile ekstrakte edilmistir. Organik faz tuzlu su (30 mL) ile yikanmistir ve anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Solventin uzaklastirilmasi, açik kahverengi bir kati olarak 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-lH-indol-ö-karbaldehiti isitilmistir ve daha sonra oda sicakligina sogutulmustur. N,N-dimetilasetamid düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti, doymus sodyum karbonat solüsyonu (50 mL] ile seyreltilmistir ve diklorometan (4 x 25 mL) ile ekstrakte edilmistir. Kombine organik faz, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Solvent uzaklastirilmistir ve ham ürün, kolon kromatografisi (silika jel 230-400 mes; eluent olarak diklorometan içerisinde %7 metanol] ile saflastirilmistir. Verim: 0.45 g (%56). Bilesik ayrica beyazimsi bir kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere preparatif HPLC ile Örnek 59. hIL-6 mRNA'nin Miktarinin Belirlenmesi Bu örnekte doku kültürlerindeki hlL-6 mRNA, bulusa ait bir bilesik ile muamele edildiginde hIL-6'nin transkripsiyonel inhibisyonunu ölçmek üzere miktari belirlenmistir. içinde 96 gözlü bir plakada plakalanmistir (göz basina 3.2<105 hücre) ve söz konusu bilesigin ilavesinden önce 3 gün PMA (60 ng/mL] ile makrofajlarda farklilastirilmistir. Hücreler, 1 ug/mL'de Escheri'chi'a coIi'den lipopolisakkarit ile uyaridan önce DMSO içindeki test bilesigi ile 1 saat ön isleme tabi tutulmustur. Hücreler, hasattan önce 3 saat inkübe edilmistir. Hasat zamaninda hücreler 200 uL PBS içinde durulanmistir. Hücre lizis solüsyonu (70 uL) 10 dakikada hücrelere eklenmistir ve mRNA daha sonra tedarik edilen protokole göre "mRNA Catcher PLUS plakasi" (lnvitrogen) kullanilarak hazirlanmistir. Ayristirilmis izole mRNA daha sonra Applied Biosystems primer-prob karisimlari ile birlikte UltraSense kitine ait bilesenler kullanilarak tek adimli kantitatif gerçek zamanli PCR reaksiyonunda kullanilmistir. 10 uL'lik kalip, 1.75 nl. lL-6 primer-prob, ve 1 til. hSiklofilin primer prob ile güçlendirilmistir ve reaksiyon, çogul sekilde gerçeklestirilmistir. Gerçek zamanli PCR verisi, kontrole göre, bilinen her bir numunenin kat indüksiyonunun belirlenmesinden önce hIL-6 ila hSiklofilin için Ct degerlerini normallestirilerek analiz edilmistir. Tablo 2'de aktif bir bilesik, 10 uM'den daha az veya buna esit bir konsantrasyonda lL-6 mRNA'da 2 %20'lik bir inhibisyona neden olan bir bilesiktir. Örnek lL-6 ifadesinin inhibisyonu 1 Aktif 2 Aktif 3 Aktif 4 Aktif Aktif 6 Aktif 7 Aktif 8 Aktif 9 Aktif Aktif 1 1 Aktif 12 Aktif 13 Aktif 14 Aktif 1 5 Aktif Örnek lL-6 ifadesinin inhibisyonu 1 6 Aktif 1 7 Aktif 1 8 Aktif 1 9 Aktif Aktif 2 1 Aktif 2 2 Aktif 2 3 Aktif 24 Aktif Aktif 2 6 Aktif 2 7 Aktif 2 8 Aktif 2 9 Aktif Aktif 3 1 Aktif 32 Aktif 33 Aktif 34 Aktif 3 5 Aktif 36 Aktif 37 Aktif 38 Aktif 39 Aktif 40 Aktif Örnek lL-6 ifadesinin inhibisyonu 41 Aktif 42 Aktif 43 Aktif 44 Aktif 45 Aktif 46 Aktif 47 Aktif 48 Aktif 49 Aktif 50 Aktif 1 Aktif 52 Aktif 53 Aktif 54 Aktif 55 Aktif 56 Aktif 57 Aktif 58 Aktif Örnek 60. hVCAM-l mRNA'nin Miktarinin belirlenmesi Bu örnekte doku kültürlerindeki hVCAM-1 mRNA, bulusa ait bir bilesik ile muamele edildiginde hVCAM'nin transkripsiyonel inhibisyonunu ölçmek üzere miktari belirlenmistir. Bir insan umbilikal ven endotelyal hücre hatti (HUV-EC-C), 100 uL EGM tam ortamda 96 gözlü bir plakada plakalanmistir (göz basina 5.0›<103 hücre] ve söz konusu bilesigin ilavesinden önce 24 saat inkübe edilmistir. Hücreler, tümör nekroz faktörü-a (10 ng/mL) ile uyaridan önce DMSO içindeki test bilesigi ile 1 saat ön isleme tabi tutulmustur. Hücreler, hasattan önce ek bir 24 saat inkübe edilmistir. Hasat zamaninda hücreler 200 üL PBS içinde durulanmistir. Hücre lizis solüsyonu (70 ML) 10 dakikada hücrelere eklenmistir. mRNA daha sonra tedarik edilen protokole göre "mRNA Catcher PLUS plakasi" (lnvitrogen) kullanilarak hazirlanmistir. Ayristirilmis mRNA daha sonra Applied Biosystems primer-prob karisimlari ile birlikte UltraSense kitine ait bilesenler kullanilarak tek adimli kantitatif gerçek zamanli PCR reaksiyonunda kullanilmistir. 10 uL'lik kalip, 1.75 uL hVCAM-l primer-prob, ve 1 uL hSiklofilin primer prob ile güçlendirilmistir ve reaksiyon, çogul sekilde gerçeklestirilmistir. Gerçek zamanli PCR verisi, kontrole göre, bilinen her bir numunenin kat indüksiyonunun belirlenmesinden önce hVCAM-l ila hSiklofilin için Ct degerlerini normallestirilerek analiz edilmistir. Tablo 3'te aktif bir bilesik, 10 uM'den daha az veya buna esit bir konsantrasyonda VCAM-l mRNA'da 2 %20'lik bir inhibisyona neden olan bir bilesiktir. TR TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/18390T 2009-04-22 2010-04-21 Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar TR201818390T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17162009P 2009-04-22 2009-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201818390T4 true TR201818390T4 (tr) 2019-01-21

Family

ID=42236704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/18390T TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2010-04-21 Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar

Country Status (20)

Country Link
US (4) US9757368B2 (tr)
EP (2) EP2421533B1 (tr)
JP (1) JP5813626B2 (tr)
KR (4) KR101892987B1 (tr)
CN (2) CN102458405B (tr)
AU (1) AU2010239266B2 (tr)
BR (1) BRPI1014956B8 (tr)
CA (1) CA2759241C (tr)
DK (1) DK2421533T3 (tr)
ES (2) ES2821018T3 (tr)
HR (1) HRP20182200T1 (tr)
IL (2) IL215799A (tr)
LT (1) LT2421533T (tr)
MX (2) MX374414B (tr)
NZ (1) NZ596117A (tr)
PL (1) PL2421533T3 (tr)
PT (1) PT2421533T (tr)
SI (1) SI2421533T1 (tr)
TR (1) TR201818390T4 (tr)
WO (1) WO2010123975A1 (tr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410109B2 (en) * 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
AU2007345526B2 (en) 2007-02-01 2013-02-28 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2734037A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
ITMI20100984A1 (it) * 2010-05-31 2011-12-01 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di ossadiazoli
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
US8710064B2 (en) * 2011-10-20 2014-04-29 China Medical University 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
RU2696572C2 (ru) 2012-03-07 2019-08-05 Инститьют Оф Кансер Ресёрч: Ройял Кансер Хоспитал (Зе) 3-арил-5-замещенные соединения изохинолин-1-она и их терапевтическое применение
US20130281398A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CN104884427B (zh) 2012-10-15 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
RU2654483C2 (ru) 2013-02-20 2018-05-21 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
JP6456392B2 (ja) 2013-09-11 2019-01-23 インスティチュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
CN103601675B (zh) * 2013-10-08 2015-10-28 南京复兴生物科技有限公司 一种5-氨甲基烟酸的制备方法
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
HK1246273B (en) 2014-12-01 2019-12-06 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
WO2016138332A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b] indoles as bet bromodomain inhibitors
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
EP3348548A4 (en) * 2015-09-07 2019-04-03 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd STAIN OXIDE-RELIEFING PRODRUG MOLECULE
ES2882066T3 (es) 2016-02-15 2021-12-01 Univ Michigan Regents 1,4-oxazepinas fusionadas y análogos relacionados como inhibidores de bromodominio BET
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN109415336B (zh) 2016-04-06 2023-08-29 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
MX384905B (es) 2016-04-12 2025-03-14 Univ Michigan Regents Degradadores de proteínas de bromodominio y dominioextraterminal (bet).
CN110072866A (zh) 2016-09-13 2019-07-30 密执安大学评议会 作为bet蛋白降解剂的稠合的1,4-二氮杂*
US11466028B2 (en) 2016-09-13 2022-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
CN108069954B (zh) * 2017-03-03 2018-11-23 上海华汇拓医药科技有限公司 含no供体的喹唑啉酮化合物
EP3642206A4 (en) 2017-06-23 2021-04-07 The Regents of The University of California INCREASED GABA ABILITY TO MODULATE IMMUNE REACTIONS
US11267822B2 (en) 2017-09-13 2022-03-08 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain protein degraders with cleavable linkers
CN108484510B (zh) * 2018-05-18 2020-05-05 东南大学 一种基于brd4抑制剂rvx-208的衍生物及其制备方法和应用
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3188639A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
CN115710202B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 江西同和药业股份有限公司 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
CN113845484B (zh) * 2021-09-07 2023-06-30 四川大学 喹唑啉类小分子抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
JP2025509672A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
KR20240045472A (ko) * 2022-09-30 2024-04-08 주식회사 베노바이오 퀴나졸린염 화합물을 포함하는 관절염 치료용 조성물 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2065593A (en) 1936-12-29 Water-soluble diazoimino com
FR472489A (fr) 1914-02-20 1914-12-08 Stas Motor Ges M B H Bague de garniture métallique pour pistons
US2065900A (en) 1935-03-23 1936-12-29 Gen Aniline Works Inc Dihydroxystilbene-dicarboxylic acid and a process of preparing it
FR803619A (fr) 1935-03-23 1936-10-05 Ig Farbenindustrie Ag Acide du type dihydroxystilbène-dicarboxylique et son procédé de préparation
DE637259C (de) 1935-03-24 1936-10-27 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung einer Dioxystilbendicarbonsaeure
FR803201A (fr) 1935-07-08 1936-09-25 Ste Ind Chim Bale Préparation d'acides sulfoniques
US2071329A (en) 1935-08-22 1937-02-23 Solvay Process Co Method of recovering phthalic anhydride
DE652772C (de) 1935-11-07 1937-11-08 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von N-Dihydroazinen der Anthrachinonreihe
GB728767A (en) 1951-10-12 1955-04-27 Wander Ag Dr A 2-substituted chromone compounds, and a method of making same
US3251837A (en) 1962-09-14 1966-05-17 Pfizer & Co C Derivatives of 1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
GB1179019A (en) 1967-05-23 1970-01-28 Produits Chimique Soc Et Polynicotinic Esters of Flavonoids
FR6928M (tr) 1967-11-24 1969-05-05
US3600394A (en) 1968-05-17 1971-08-17 Searle & Co 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils
US3773946A (en) 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
DE2349024A1 (de) 1973-09-26 1975-04-10 Schering Ag 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
US5098903A (en) 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
EP0182213B1 (en) 1984-11-08 1990-09-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carbapenem compounds and production thereof
DE3515882A1 (de) 1985-05-03 1986-11-06 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Arzneimittel, enthaltend pyridinone mit antithrombotischen wirkungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3532279A1 (de) 1985-09-11 1987-03-12 Bayer Ag 1,4-benzoxathiin-derivate
DE3601417A1 (de) 1986-01-20 1987-07-23 Nattermann A & Cie 2'-alkyl-(alkenyl-) substituierte quercetine
EP0258190B1 (de) 1986-08-29 1991-11-27 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ether- und Thioetherverbindungen
EP0272455B1 (en) 1986-11-24 1993-02-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8804058D0 (en) 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4925838A (en) 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US4963544A (en) 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8926981D0 (en) 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
FR2649612A1 (fr) 1989-07-17 1991-01-18 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
GB9018134D0 (en) 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
EP0485636B1 (en) 1990-06-05 1997-03-12 Toray Industries, Inc. Indole derivative
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
GB9025832D0 (en) 1990-11-28 1991-01-09 Ashwell Geoffrey J Novel films for nonlinear optical applications
IE913866A1 (en) 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5126351A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Glaxo Inc. Antitumor compounds
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO1992018123A2 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Octamer, Inc. A method for inhibition of retroviral replication
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5124337A (en) 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
US5223506A (en) 1991-06-04 1993-06-29 Glaxo Inc. Cyclic antitumor compounds
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5474994A (en) 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
FR2689127B1 (fr) 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US7655699B1 (en) * 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
DE4215587A1 (de) 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4215588A1 (de) 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
GB9218334D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH0680656A (ja) 1992-09-03 1994-03-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd 光学活性エポキシドの製造方法
AU5850894A (en) 1992-12-23 1994-07-19 Procept, Inc. Novel agents for inhibition of hiv infectivity and use therefor
JPH0741442A (ja) 1993-05-21 1995-02-10 Sumitomo Chem Co Ltd アセチレンアルコール誘導体およびその製造法
JPH0761942A (ja) 1993-06-17 1995-03-07 Sumitomo Chem Co Ltd フェノール誘導体およびその製造法
JPH0725761A (ja) 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤
DE69428703T2 (de) 1993-07-23 2002-05-29 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo Pyrrolidin derivate
US5707547A (en) 1993-08-03 1998-01-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Trans-olefin compounds, method for production thereof, liquid crystal composition containing the same as active ingredient, and liquid crystal element using said composition
JPH07118241A (ja) 1993-09-01 1995-05-09 Sumitomo Chem Co Ltd フェノール誘導体およびその製造法
JPH07179380A (ja) 1993-12-22 1995-07-18 Sumitomo Chem Co Ltd アルコール誘導体およびその製造法
JPH07233109A (ja) 1994-02-24 1995-09-05 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なアルコール誘導体およびその製造法
US5707987A (en) 1994-02-25 1998-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem derivatives
DE69521500T2 (de) 1994-03-08 2001-12-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphorsäurediester-derivate
JPH07247289A (ja) 1994-03-11 1995-09-26 Mitsui Petrochem Ind Ltd クロメンオキシド類の製造方法
FR2718329B1 (fr) 1994-03-21 2002-09-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Lapin transgénique sensibilisé aux dyslipoprotéinémies.
US6048903A (en) 1994-05-03 2000-04-11 Robert Toppo Treatment for blood cholesterol with trans-resveratrol
US6168776B1 (en) 1994-07-19 2001-01-02 University Of Pittsburgh Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
JP3702493B2 (ja) 1994-08-12 2005-10-05 大正製薬株式会社 キナゾリン−４（３ｈ）−オン誘導体
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
SK281724B6 (sk) 1994-11-14 2001-07-10 Warner-Lambert Company 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5446071A (en) 1994-11-18 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
JP4140981B2 (ja) 1994-12-26 2008-08-27 東菱薬品工業株式会社 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
WO1996031206A2 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis
EP0747051B1 (en) 1995-06-07 2002-07-24 Eli Lilly And Company Treatment of diseases by inducing BEF-1 transcription factor
CN1090621C (zh) 1995-08-30 2002-09-11 株式会社大冢制药厂 制备喹唑啉－4－酮衍生物的方法
AU4858596A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Synthesis of quinazolinone libraries
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
PL327617A1 (en) 1995-10-23 1998-12-21 Zymogenetics Inc Compositions for and methods of treating osseous insufficiency
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US5756736A (en) 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5739330A (en) 1996-02-05 1998-04-14 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing quinazolones
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
US5763608A (en) 1996-02-05 1998-06-09 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing pyrimidine derivatives
JP2000504687A (ja) 1996-02-12 2000-04-18 ルトガーズ，ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュージャージー トポイソメラーゼインヒビターとしてのカラリン類似体
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100213895B1 (ko) 1996-10-14 1999-08-02 박원훈 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
JPH10287678A (ja) 1997-04-11 1998-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラノアジン誘導体
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5908861A (en) 1997-05-13 1999-06-01 Octamer, Inc. Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors
CN1198614C (zh) 1997-05-13 2005-04-27 奥科特默股份有限公司 pADPRT抑制剂在用于制备治疗炎症和炎性疾病的药物中的方法
ES2182327T3 (es) 1997-06-02 2003-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinlinona como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculos lisos.
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
WO1999011634A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazine derivatives, their production and use
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6239114B1 (en) 1997-09-26 2001-05-29 Kgk Synergize Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols
EP1020445B1 (en) 1997-10-02 2008-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
JP2001520992A (ja) 1997-10-28 2001-11-06 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー アシルｃｏａ−コレステロール−ｏ−アシルトランスフェラーゼ抑制剤、動脈壁上でのマクロファージ−脂質複合体蓄積の抑制剤および肝疾患予防または治療剤としてのナリンジンおよびナリンゲニン
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19756388A1 (de) 1997-12-18 1999-06-24 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline
DK1049767T3 (da) 1998-01-08 2005-09-19 Aventis Pharma Inc En transgen kanin, der udtrykker et funktionelt humant lipoprotein(A)
US6414037B1 (en) 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
ES2299241T3 (es) 1998-03-17 2008-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventivos o remedios para enfermedades intestinales inflamatorias que contienen anticuerpos antagonistas del receptor il-6.
US6022901A (en) 1998-05-13 2000-02-08 Pharmascience Inc. Administration of resveratrol to prevent or treat restenosis following coronary intervention
PT1108435E (pt) 1998-08-24 2007-04-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes preventivos ou terapêuticos para pancreatite contendo antagonistas da il-6 como ingrediente activo
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
WO2000017184A1 (en) 1998-09-24 2000-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Hydroxyflavone derivatives as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2000023075A1 (fr) 1998-10-19 2000-04-27 Eisai Co., Ltd. Analgesiques
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
WO2000035865A2 (en) 1998-12-17 2000-06-22 Tularik Inc. Tubulin-binding agents
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6399633B1 (en) 1999-02-01 2002-06-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
DE60010442T2 (de) 1999-03-15 2005-05-12 Abbott Laboratories, Abbott Park 6-o-substitutierte makrolide mit antibakterieller wirkung
US6969720B2 (en) 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6054435A (en) 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
CN1331862C (zh) 1999-04-28 2007-08-15 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 作为ppar受体配体的二芳基酸衍生物
US6835755B1 (en) 1999-06-24 2004-12-28 University Of Pretoria Naphthoquinone derivatives and their use in the treatment and control of tuberculosis
DE19934799B4 (de) 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
JP2001131151A (ja) 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
JP5278983B2 (ja) 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
JP4880847B2 (ja) 1999-12-06 2012-02-22 ウェリケム，バイオテック インコーポレーテッド ヒドロキシルスチルベンならびに新規スチルベン誘導体および類似体による抗炎症治療および乾癬治療ならびにプロテインキナーゼ阻害
FR2804679B1 (fr) 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application
ATE272600T1 (de) 2000-02-17 2004-08-15 Appleton Paper Inc Verfahren zur herstellung von alkoxy- oder arylmethoxy-aroxyethanen
KR100774855B1 (ko) 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US6548694B2 (en) 2000-05-23 2003-04-15 Hoffman-La Roche Inc. N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
JP2002047283A (ja) 2000-07-04 2002-02-12 Basf Ag 新規フラボノイドおよびそれらの化粧用または皮膚科用製品における使用
US6541522B2 (en) 2000-08-16 2003-04-01 Insmed Incorporated Methods of using compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
CA2425097A1 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
IL155247A0 (en) 2000-10-11 2003-11-23 Esperion Therapeutics Inc Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
MXPA03003024A (es) 2000-10-11 2003-07-14 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de sulfoxido y bis-sulfoxido y composiciones para el control de colesterol y usos relacionados.
IL154984A0 (en) 2000-10-19 2003-10-31 Merck & Co Inc Estrogen receptor modulators
CN1285601C (zh) 2000-11-30 2006-11-22 佳能株式会社 发光器件和显示器
AU2002239508B9 (en) 2000-12-07 2005-09-08 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted 1, 3, 5-triazines and pyrimidines as ABCA-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis
KR100472694B1 (ko) 2000-12-30 2005-03-07 한국생명공학연구원 플라바논 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
JP2002249483A (ja) 2001-02-21 2002-09-06 Koei Chem Co Ltd アリール置換複素環式化合物の製造法
JP4256679B2 (ja) 2001-03-16 2009-04-22 ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 再狭窄の治療方法
AU2002320025A1 (en) 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2003007959A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
WO2003016292A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Ultraviolet light absorbers
EP1419770A4 (en) 2001-08-24 2005-08-03 Shionogi & Co AGENT ACC L RATION OF THE EXPRESSION OF APO AI
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US20040235877A1 (en) 2001-09-14 2004-11-25 Natsuki Ishizuka Novel use of tricyclic compound
US6835469B2 (en) 2001-10-17 2004-12-28 The University Of Southern California Phosphorescent compounds and devices comprising the same
US7166368B2 (en) 2001-11-07 2007-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent platinum compounds and devices made with such compounds
US7250512B2 (en) 2001-11-07 2007-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent iridium compounds having red-orange or red emission and devices made with such compounds
US6541045B1 (en) 2002-01-04 2003-04-01 Nutraceutical Corporation Herbal composition and method for combating inflammation
EP1477481B1 (en) 2002-01-28 2009-07-22 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
JP2005529850A (ja) 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
NZ556545A (en) 2002-03-22 2009-03-31 Novartis Ag Combination comprising a beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-co-enzyme-A reductase inhibitor and a glucagon-like peptide-1 agonist
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2003106435A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
KR20040001144A (ko) 2002-06-27 2004-01-07 김대경 신규한 적혈구 세포질형 포스포리파아제 에이 투 효소,그에 대한 항체, 이들의 용도 및 제조 방법
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
AU2003265659A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
WO2004019933A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
AU2003284001A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004039795A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
EP1418164A1 (en) 2002-11-07 2004-05-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) New stilbene derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor ligand antagonists
JP2006514624A (ja) 2002-11-18 2006-05-11 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ジアジノピリミジン類
AU2003293006A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
PL377474A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne 3H-chinazolin-4-onu
ITRM20020629A1 (it) 2002-12-19 2004-06-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di acidi alfa-feniltiocarbossilici e alfa-fenilossicarbossilici ad attivita' ipoglicemizzante e/o ipolipidemizzante.
ATE496893T1 (de) 2002-12-20 2011-02-15 X Ceptor Therapeutics Inc Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente
JP2004203751A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Pfizer Inc 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
WO2004072042A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CA2520323C (en) 2003-04-09 2013-07-09 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
WO2004112710A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-ß
US20060270849A1 (en) 2003-06-18 2006-11-30 Shigeyoshi Nishino Process for producing pyrimidin-4-one compound
US20050043300A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives
CN1925862A (zh) 2003-10-10 2007-03-07 雷斯弗洛吉克斯公司 与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗
WO2005042712A2 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof
AU2004311737A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
CN1960977B (zh) 2004-05-31 2010-07-21 万有制药株式会社 喹唑啉衍生物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006012577A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake
US20070218155A1 (en) 2004-08-20 2007-09-20 Kuhrts Eric H Methods and compositions for treating dyslipidaemia
EP1838296B1 (en) 2004-10-20 2012-08-08 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP1844023A1 (en) 2004-12-31 2007-10-17 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
JP2009520700A (ja) 2005-12-21 2009-05-28 ペインセプター ファーマ コーポレーション 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法
US8835486B2 (en) 2006-05-12 2014-09-16 Evangelos Karavas Pharmaceutical formulation containing an HMG-COA reductase inhibitor and method for the preparation thereof
AU2007345526B2 (en) * 2007-02-01 2013-02-28 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP2005941A3 (de) 2007-06-01 2009-04-01 Henkel AG & Co. KGaA Zellverjüngende Zusammensetzungen
WO2008152471A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist
AU2008265843B2 (en) 2007-06-21 2012-02-09 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
HRP20150477T8 (hr) * 2008-06-26 2016-10-21 Resverlogix Corp. Postupci dobivanja derivata kinazolona
JP2011529932A (ja) 2008-08-05 2011-12-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用
WO2010042548A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation
EA018620B1 (ru) 2008-10-30 2013-09-30 Сёркомед Ллк ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
CN102341382A (zh) 2009-03-06 2012-02-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
WO2010127099A2 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
JP2014505732A (ja) 2011-02-16 2014-03-06 ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド 心血管疾患において用いるための、スタチンおよびω３脂肪酸（ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡ）
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
IN2015DN02588A (tr) 2012-10-15 2015-09-11 Albemarle Corp
CN104884427B (zh) 2012-10-15 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物
MX2016002178A (es) 2013-08-21 2016-06-06 Resverlogix Corp Composiciones y metodos terapeuticos para la regresion acelerada de placa.
AU2014310369A1 (en) 2013-08-21 2016-03-10 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP3431086B1 (en) 2020-06-17
CN107252429B (zh) 2023-06-16
AU2010239266A1 (en) 2011-11-24
PL2421533T3 (pl) 2019-05-31
LT2421533T (lt) 2018-12-27
NZ596117A (en) 2014-10-31
KR20180096823A (ko) 2018-08-29
AU2010239266A2 (en) 2011-12-01
MX374414B (es) 2025-03-06
US20120059002A1 (en) 2012-03-08
US9757368B2 (en) 2017-09-12
EP2421533A1 (en) 2012-02-29
CN107252429A (zh) 2017-10-17
BRPI1014956A2 (pt) 2018-07-24
IL233822A0 (en) 2014-09-30
ES2821018T3 (es) 2021-04-23
KR102215167B1 (ko) 2021-02-16
BRPI1014956B8 (pt) 2021-05-25
IL215799A (en) 2014-11-30
PT2421533T (pt) 2019-01-21
DK2421533T3 (en) 2019-01-07
JP2012524794A (ja) 2012-10-18
KR20200115663A (ko) 2020-10-07
IL233822A (en) 2015-10-29
AU2010239266B2 (en) 2015-01-22
WO2010123975A1 (en) 2010-10-28
CN102458405B (zh) 2017-06-23
KR20190091564A (ko) 2019-08-06
SI2421533T1 (sl) 2019-01-31
KR101892987B1 (ko) 2018-08-30
IL215799A0 (en) 2012-01-31
HRP20182200T1 (hr) 2019-03-22
US20170326143A1 (en) 2017-11-16
US20170333419A1 (en) 2017-11-23
CA2759241A1 (en) 2010-10-28
CN102458405A (zh) 2012-05-16
JP5813626B2 (ja) 2015-11-17
CA2759241C (en) 2018-03-27
MX352614B (es) 2017-12-01
EP3431086A1 (en) 2019-01-23
KR20120043168A (ko) 2012-05-03
EP2421533B1 (en) 2018-10-17
MX2011011048A (es) 2011-11-02
BRPI1014956B1 (pt) 2021-01-26
US20200129512A1 (en) 2020-04-30
ES2706651T3 (es) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201818390T4 (tr) Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
KR101444489B1 (ko) 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물
EP3027604B1 (en) Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
AU2010204106B2 (en) Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US20130281398A1 (en) Treatment of diseases by epigenetic regulation
AU2014222756A1 (en) Inhibitors of histone demethylases
WO2017038838A1 (ja) 新規なピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物又はその塩
JP7174963B2 (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
JP2024528251A (ja) Ｈｄａｃとｎａｄ合成を標的とする多標的阻害剤及びその用途
JP2017197534A (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
JPWO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
HK40003375A (en) Novel anti-inflammatory agents
HK1162148A (en) Novel anti-inflammatory agents
HK1162148B (en) Novel anti-inflammatory agents
HK1218547B (en) Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
OA17463A (en) Inhibitors of histone demethylases.