[go: up one dir, main page]

RS57575B1 - Derivat pirazol amida - Google Patents

Derivat pirazol amida

Info

Publication number
RS57575B1
RS57575B1 RS20180871A RSP20180871A RS57575B1 RS 57575 B1 RS57575 B1 RS 57575B1 RS 20180871 A RS20180871 A RS 20180871A RS P20180871 A RSP20180871 A RS P20180871A RS 57575 B1 RS57575 B1 RS 57575B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
group
substituted
compound
mmol
Prior art date
Application number
RS20180871A
Other languages
English (en)
Inventor
Hilary Plake Beck
Shon Keith Booker
Howard Bregman
Victor J Cee
Nagasree Chakka
Timothy D Cushing
Oleg Epstein
Brian M Fox
Stephanie Geuns-Meyer
Xiaolin Hao
Kenta Hibiya
Jun Hirata
Zihao Hua
Jason Human
Shinji Kakuda
Patricia Lopez
Ryota Nakajima
Kazuhisa Okada
Steven H Olson
Hiroyuki Oono
Lewis D Pennington
Kosuke Sasaki
Keiko Shimada
Youngsook Shin
Ryan D White
Ryan P Wurz
Shuyan Yi
Xiao Mei Zheng
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of RS57575B1 publication Critical patent/RS57575B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja modulišu aktivnost RORγ , farmaceutske preparate i upotrebu u lečenju ili prevenciji autoimunih bolesti, zapaljenskih bolesti, metaboličkih bolesti ili raka (kancera).
Pozadina pronalaska
Orfanski receptor gama spregnut s retinoidima (RORγ) (orfanski receptor, receptor "siroče" - receptor čija je struktura utvrđena ali ligandi još uvek nisu, prim. prev.) je nuklearni receptor koji se vezuje za DNK i reguliše transkripciju (NPL 1). Dve izoforme RORγ koje se razlikuju samo po N terminusu transkribuju se sa RORC gena; RORγ1 i RORγt (koja se još označava i kao RORγ2) (NPL 2). RORγ se koristi kao izraz kojim se obeležavaju i RORγ1 i RORγt.
RORγ1 se eksprimira u različitim organima, uključujući mišiće, bubrege, jetru i pluća, a poznato je da reguliše adipogenezu (NPL 3). Gubitak RORC gena kod miševa ubrzava diferencijaciju preadipocita u male adipocite i štiti od insulinske rezistencije izazvane ishranom bogatom mastima. Shodno tome, inhibicijom funkcije RORγ1 moglo bi se poboljšati stanje kod insulinske rezistencije.
RORγt se eksprimira isključivo u ćelijama imunog sistema (NPL 4 i 5), a glavni je regulator transkripcione mreže Th17 ćelija koje se dovode u vezu sa autoimunim patologijama. Th17 ćelije su podgrupa CD4+ T ćelija pomagačica, koje se smatraju ključnim pokretačima zapaljenskog procesa kod autoimuniteta i odlikuju proizvodnjom prozapaljenskog citokina IL-17A. Th17 ćelije takođe eksprimiraju CCR6, koji posreduje u kretanju ćelija ka mestima zapaljenja; održava ih i podstiče na umnožavanje IL-23 preko receptora za IL-23 (IL-23R), a eksprimiraju i druge prozapaljenske citokine i hemokine, uključujući IL-17F, IL-21, IL-22. CCL20 i GM-CSF, koji zajedno promovišu regrutovanje dugih tipova zapaljenskih ćelija, posebno neutrofila, kako bi posredovali u patološkim procesima na mestu ciljnog tkiva. RORγt je neophodan za diferencijaciju Th17 ćelija i direktno i indirektno reguliše ekspresiju mnogih od ovih proinflamatornih medijatora (NPL 6). Miševi deficijentni za RORγ imaju značajno smanjene brojeve Th17 ćelija in vivo, nemaju sposobnost proizvodnje IL-17A i drugih citokina koji su u vezi sa Th17 ex vivo i pokazuju rezistenciju na indukciju različitih modela bolesti kao što su EAE, dermatitis, enteritis i nefritis (NPL 6, i 12 do 14). Stoga, razvoj različitih autoimunih bolesti i zapaljenskih bolesti u kojima učestvuju citokini spregnuti sa Th17 ćelijama bi mogao da se suprimira inhibicijom RORγ. Dalje, ekspresija RORγt i ekspresija transkripcione mreže spregnute sa Th17 ćelijama koja sledi nakon toga, primećene su i kod drugih tipova ćelija imunog sistema koji takođe mogu da budu važni za patogenezu bolesti, kao što su CD8+ T ćelije koje se još nazivaju i Tc17, γ δ T ćelije, T ćelije prirodne ubice, limfoidne ćelije urođenog imunog sistema, ćelije prirodne ubice i mastociti (NPL 7 i 8).
Citokini i hemokini spregnuti sa Th17 ćelijama dovedeni su u vezu sa patogenezom različitih autoimunih i zapaljenskih bolesti ljudi, uključujući multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijazu, psorijatični artritis, ankilozni spondilitis, cističnu fibrozu, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, emfizem, fibrozu pluća, sistemski eritem, vaskulitis, Vegenerov granulom, reumatsku polimijalgiju, arteritis džinovskih ćelija, arteriosklerozu, autoimuni miozitis, uveitis, suvo oko, zapaljensku bolest creva, hepatitis indukovan alkoholom, nealkoholni steatohepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, virusni hepatitis i dijabetes tipa I (NPL 9 do 11).
Zna se da RORγt ima inhibitorno dejstvo na anti-tumorigenu aktivnost Th9 ćelija, koje su podtip T ćelija pomagačica (NPL 15). Kod miševa deficijentnih za RORγ kojima su ubrizgane ćelije melanoma, proizvodnja IL-9 iz Th9 ćelija se intenzivira a nastanak tumora se odlaže. Stoga se smatra da, inhihicijom funkcije RORγ, aktivira funkcija Th9 ćelija i nastanak melanoma i drugih malignih tumora može da se suprimira.
Iz dokaza koji su prethodno izneti, može se očekivati da modulator RORγ pokaže terapeutsko ili preventivno blagotorno dejstvo u lečenju: metaboličkih bolesti kao što je dijabetes; autoimunih ili zapaljenskih bolesti i kod melanoma i drugih vrsta kancera.
Heterociklični modulatori RORγ opisani su u publikaciji WO 2014/023367.
Spisak citirane literature
Nepatentna literatura:
NPL 1: Gigure, Endocrine. Reviews. 20: 689-725, 1999
NPL 2: Jetten, Nucl. Recept. Signal. 7:e003, 2009
NPL 3: Meissburger et al., EMBO Mol. Med.3: 637-651, 2011
NPL 4: Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 30: 1976-1983, 1994
NPL 5: Eberl and Littman., Science. 9: 248-251, 2004
NPL 6: Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006
NPL 7: Sutton et al., Eur. J. Immunol. 42: 2221-2231, 2012
NPL 8: Hueber et al., J. Immunol., 184: 3336-3340, 2010
NPL 9: Miossec et al., Nature Reviews Drug Discovery 11: 763-776,2012
NPL 10: Hammerich et al., Clin. Dev. Immunol. 2011: ID broj rada 345803, 2011
NPL 11: Ferraro et al., Diabetes 60: 2903-2913, 2011
NPL 12: Pantelyushin et al., J Clin Invest.122: 2252-2256, 2012
NPL 13: Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010
NPL 14: Steinmetz et al., J. Am. Soc. Nephrol.22: 472-483, 2011
NPL 15: Purwar et al., Nat. Med.18: 1248-1254, 2012
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi jedinjenje koje ima funkciju inhibicije aktivnosti RORγ.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska sproveli su marljiva istraživanja kako bi postigli prethodno opisani cilj i, kao rezultat tih istraživanja, pronašli su novo jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, pri čemu dato jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja imaju funkciju inhibicije aktivnosti RORγ . Drugim rečima, predmetni pronalazak je sledeći.
(1) Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja:
gde:
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, C1-C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe i C3-C8cikloalkil grupa supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe;
Y je odabran iz grupe koja se sastoji od C4-C6cikloalkil grupa, C6-C9bicikloalkil grupa i C6do C9spiroalkil grupa, koje su sve supstituisane R<2>grupom i sa 0, 1, 2 ili 3 R<7>grupe;
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilaminosulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (hidroksikarbonil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)sulfonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe i (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe;
R<6>i R<7>su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, -CN, C1-C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe i C1-C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe;
R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3;
R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Re grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1 do C3 alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3-do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C5do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkilgrupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa;
R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa, 5- do 10-člane heteroaril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe, C3do C8cikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa, C3do C8cikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa i C3do C8heterocikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa;
R<8>i R<9>su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, C1-C3alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe i C1-C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe; ili R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili tiokso grupu;
R<12>je H; ili R<4>i R<12>zajedno predstavljaju -CR<m>R<m>-CR<13>R<14>-CR<m>R<m>- ili -CR<13>R<14>-CR<m>R<m>-CR<m>R<m>- gradeći pirolidinski prsten;
R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C6do C10ariloksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1 do C3 alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa;
R<14>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa; ili R<13>i R<14>zajedno grade C3do C8cikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenski prsten supstutisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, ili 3- do 8-člani heterocikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<m>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3; R<g>i R<j>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, C1do C6alkil grupe, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3, C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe, C2do C6alkenilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe i okso grupe;
R<f>i R<i>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkinil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rk grupe, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -SH, C1do C6alkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, 3-do 8-člane heterocikloalkil rupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -NH2, mono(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe i di(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe: i
R<a>, R<b>, R<c>, R<e>, R<h>, R<k>i R<l>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
(2) Jedinjenje u skladu sa odeljkom 1 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je Y odabran iz grupe koja se sastoji od formule (II-a), formule (II-b), formule (II-c) i formule (II-d):
gde je:
k 0, 1 ili 2;
a n je 1, 2 ili 3.
(3) Jedinjenje u skladu sa odeljkom 2 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je Y grupa predstavljena formulom (II-a):
(4) Jedinjenje u skladu sa odeljkom 2 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je Y grupa predstavljena formulom (II-d):
a n je 2.
(5) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<3>H.
(6) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 5 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<2>-CO2H ili hidroksikarbonilmetil grupa supstituisana sa 0, 1 ili 2 R<c>grupe.
(7) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 6 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<12>H.
(8) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 7 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili su i R<8>i R<9>H.
(9) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 8 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<1>-CF3, -CF2H ili Cl.
(10) Jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 9 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<5>C6do C10aril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa, ili 5- do 10-člana heteroaril grupa sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe.
(11) Jedinjenje prema bilo kom odeljaka 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, gde je R<4>C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<e>grupe, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C5do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa ili (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
(12) Postupak za lečenje ili prevenciju bolesti upotrebom jedinjenja prema bilo kom od odeljaka 1 do 11 ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, gde je navedena bolest multipla skleroza, hronični reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, sistemski eritem, psorijaza, psorijatični artritis, zapaljenska bolest creva ili astma.
(13) Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od odeljaka 1 do 11 ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje koje ima odličnu aktivnost inhibicije RORγ i postupak za proizvodnju takvog jedinjenja. Dalje, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja korisni su kao terapeutsko sredstvo ili preventivno sredstvo za autoimune bolesti, zapaljenske bolesti (na primer, multipla skleroza, hronični reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, sistemski eritem, psorijaza, psorijatični artritis, zapaljenska bolest creva i astma), metaboličke bolesti (posebno dijabetes), kancer (posebno maligni melanom) ili slične.
Opis rešenja
U tekstu koji sledi, biće objašnjeni izrazi koji se koriste bilo nezavisno ili u kombinaciji sa predmetnom projavom. Osim ukoliko je to posebno naglašeno, objašnjenje svakog od supstituenata biće isto za svaki položaj. Uz to, kada je bilo koji varijabilni supstituent (na primer, R<j>i slični) prisutan u odgovarajućim arbitrarnim sastavnim elementima (na primer, R<f>, R<i>i slični), njegova definicija će biti nezavisna od odgovarajućih sastavnih elemenata. Dalje, kombinacija supstituenata i varijabilnih supstituenata dozvoljena je samo tamo gde takva kombinacija daje hemijski stabilno jedinjenje. Kada je sam supstituent supstituisan dvema ili većim brojem grupa, ovaj veći broj grupa može da bude na istom ugljenikovom atomu ili na različitim ugljenikovim atomima, sve dok se formira stabilna struktura.
Svaka grupa u jedinjenjima predstavljenim formulom (I) prema predmetnom pronalasku definisana je u tekstu koji sledi. Redosled u svakoj grupi označava redosled veza u formuli (I). Na primer, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa" u R<4>je predstavljena grupom u kojoj je "C1do C3alkil grupa" vezana za atom azota u formuli (I) a "C3do C8cikloalkil grupa" i "C1do C3alkil grupa" su vezane jedna za drugu. Uz to, broj koji se nalazi desno od oznake za ugljenik označava broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C6" znači da takva grupa ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Naravno, u predmetnoj prijavi, različit broj ugljenikovih atoma označava grupe koje imaju upravo taj broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C4alkil grupa" označava alkil grupu sa od 1 do 4 ugljenikova atoma među onima koje su definisane kao "C1do C4alkil grupe". Broj ugljenikovih atoma u drugim grupama tretira se na isti način.
U predmetnom pronalasku, "C1do C6alkil grupa" označava zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, n-butil grupa, n-pentil grupa, n-heksil grupa, izopropil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, izopentil grupa, 2-metilbutil grupa, 3-metilbutil grupa, 1-etilpropil grupa, 1,1-dimetipropil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, neopentil grupa, 4-metilpentil grupa, 3-metilpentil grupa, 2-metilpentil grupa, 1-metilpentil grupa, 3,3-dimetilbutil grupa, 2,2-dimetilbutil grupa, 1,1-dimetilbutil grupa, 1,2-dimetilbutil grupa, 1,3-dimetilbutil grupa, 2,3-dimetilbutil grupa, 1-etilbutil grupa, 2-etilbutil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C1do C4alkil grupa" označava zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, n-butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C2do C4alkil grupa" označava zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, n-butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C1do C3alkil grupa" označava zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C2do C6alkenil grupa" označava linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i jednu nezasićenu dvogubu vezu. Na primer, mogle bi da se pomenu vinil grupa, 1- propenil grupa, 2-propenil grupa, 2-metil-1-propenil grupa, 2-metil-2-propenil grupa, 2-buten-1-il grupa, 3-buten-1-il grupa, 2-penten-1-il grupa, 3-penten-1-il grupa, 4-penten-1-il grupa, 5-heksen-1-il grupa, 4-heksen-1-il grupa, 3-heksen-1-il grupa, 2-heksen-1-il grupa, 3-metil-2-buten-1-il grupa, 3-metil-3-penten-1-il grupa, 3-metil-2-penten-1-il grupa, 4-metil-3-penten-1-il grupa, 4-metil-2-penten-1-il grupa, 2-metil-2-penten-1-il grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C2do C6alkinil grupa" označava linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i jednu nezasićenu trogubu vezu. Na primer, mogle bi da se pomenu etinil grupa, 1- propin-1-il grupa, 2-propin-1-il grupa, 2-butin-1-il grupa, 3-butin-1-il grupa, 2-pentin-1-il grupa, 3-pentin-1-il grupa, 4-pentin-1-il grupa, 5-heksin-1-il grupa, 4-heksin-1-il grupa, 3-heksin-1-il grupa, 2-heksin-1-il grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C1do C6alkilen grupa" označava bivalentnu grupu koja nastaje uklanjanjem vodonika sa "C1do C6alkil grupe". Na primer, mogle bi da se pomenu metilenska, etilenska, propilenska, butilenska, pentilenska, heksilenska i slične grupe. C1do C6alkilen grupa može da bude vezana za jedan isti ugljenikov atom ili za dva različita ugljenikova atoma, gradeći prsten.
U predmetnoj prijavi, "C2do C6alkenilen grupa" označava bivalentnu grupu koja ima dvogubu vezu na bilo kom mestu unutar "C2do C6alkilen grupe". Mogu da se pomenu vinilen, propenilen, 1-butenilen, 2-butenilen, 1-pentenilen, 2-pentenilen, 1-heksenilen, 2-heksenilen, 3-heksenilen i slične grupe.
U predmetnom pronalasku, "C3do C8cikloalkil grupa" označava cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C4do C6cikloalkil grupa" označava cikličnu alkil grupu koja ima 4 do 6 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C6do C9bicikloalkil grupa"označava bicikličnu alkil grupu koja ima 6 do 9 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu biciklo[3.1.0]heksanil grupa, biciklo[2.2.0]heksanil grupa, biciklo[2.1.1]heksanil grupa, biciklo[3.2.0]heptanil grupa, biciklo[2.2.1]heptanil grupa, biciklo[3.1.1]heptanil grupa, biciklo[4.1.0]heptanil grupa, oktahidropentalenil grupa, biciklo[2.2.2]oktanil grupa, biciklo[3.2.1]oktanil grupa, biciklo[4.2.0]oktanil grupa, biciklo[4.1.1]oktanil grupa, biciklo[5.1.0]oktanil grupa, oktahidro-1H-indenil grupa, biciklo[3.2.2]nonanil grupa, biciklo[3.3.1]nonanil grupa, biciklo[4.2.1]nonanil grupa, biciklo[5.2.0]nonanil grupa, i slične.
U predmetnom pronalasku, "C5do C9cikloalkil grupa" označava bicikličnu alkil grupu koja ima 5 do 9 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu biciklo[1.1.1]pentanil grupa, biciklo[3.1.0]heksanil grupa, biciklo[2.2.0]heksanil grupa, biciklo[2.1.1]heksanil grupa, biciklo[3.2.0]heptanil grupa, biciklo[2.2.1]heptanil grupa, biciklo[3.1.1]heptanil grupa, biciklo[4.1.0]heptanil grupa, oktahidropentalenil grupa, biciklo[2.2.2]oktanil grupa, biciklo[3.2.1]oktanil grupa, biciklo[4.2.0]oktanil grupa, biciklo[4.1.1]oktanil grupa, biciklo[5.1.0]oktanil grupa, oktahidro-1H-indenil grupa, biciklo[3.2.2]nonanil grupa, biciklo[3.3.1]nonanil grupa, biciklo[4.2.1]nonanil grupa, biciklo[5.2.0]nonanil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "spiroalkil grupa" označava grupu koja se sastoji od dva cikloalkil ostatka koja imaju tačno jedan zajednički atom. "C6do C9spiroalkil grupa" označava spiroalkil grupu koja ima 6 do 9 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu spiro[2.3]heksanil grupa, spiro[2.4]heptanil grupa, spiro[3.3]heptanil grupa, spiro[2.5]oktanil grupa, spiro[3.4]oktanil grupa, spiro[2.6]nonanil grupa, spiro[3.5]nonanil grupa, spiro[4.4]nonanil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C6do C9spiroalkil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu spiro[2.3]heksanil metil grupa, spiro[2.4]heptanil metil grupa, spiro[3.3]heptanil metil grupa, spiro[2.5]oktanil metil grupa, spiro[3.4]oktanil metil grupa, spiro[2.6]nonanil metil grupa, spiro[3.5]nonanil metil grupa, spiro[4.4]nonanil metil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C3do C8cikloalkenil grupa" označava grupu koja ima dvogubu vezu na bilo kom mestu unutar "C3do C8cikloalkil grupe" koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropenil grupa, ciklobutenil grupa, ciklopentenil grupa, cikloheksenil grupa, cikloheptenil grupa, ciklooktenil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C3do C8cikloalkil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropilmetil grupa, ciklopropiletil grupa, ciklopropilpropil grupa, ciklobutilmetil grupa, ciklobutiletil grupa, ciklopentilmetil grupa, ciklopentiletil grupa, cikloheksilmetil grupa, cikloheksiletil grupa, cikloheptilmetil grupa, cikloheptiletil grupa, ciklooktilmetil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C3do C8cikloalkenil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropenilmetil grupa, ciklopropeniletil grupa, ciklopropenilpropil grupa, ciklobutenilmetil grupa, ciklobuteniletil grupa, ciklopentenilmetil grupa, ciklopenteniletil grupa, cikloheksenilmetil grupa, ciklohekseniletil grupa, cikloheptenilmetil grupa, ciklohepteniletil grupa, ciklooktenilmetil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C2do C6alkenil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu 2- propenil grupa, 1-metil-2-propenil grupa, 2-metil-2-propenil grupa, 2-buten-1-il grupa, 3-buten-1-il grupa, 2-penten-1-il grupa, 3-penten-1-il grupa, 4-penten-1-il grupa, 5-heksen-1-il grupa, 4-heksen-1-il grupa, 3- heksen-1-il grupa, 2-heksen-1-il grupa, 1-metil-2-buten-1-il grupa, 1-etil-2-buten-1-il grupa, 2-metil-2-buten-1-il grupa, 3-metil-2-buten-1-il grupa, 3-metil-3-penten-1-il grupa, 3-metil-2-penten-1-il grupa, 3-etil-2-penten-1-il grupa, 4-metil-3-penten-1-il grupa, 4-metil-2-penten-1-il grupa, 2-metil-2-penten-1-il grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C2do C6alkinil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu 2- propin-1-il grupa, 1-metil-2-propin-1-il grupa, 1-etil-2-propin-1-il grupa, 2-butin-1-il grupa, 1-metil- 2-butin-1-il grupa, 1-etil-2-butin-1-il grupa, 3-butin-1-il grupa, 1-metil-3-butin-1-il grupa, 1-etil-3-butin-1-il grupa, 2-pentin-1-il grupa, 1-metil-2-pentin-1-il grupa, 3-pentin-1-il grupa, 1-metil-3-pentin-1-il grupa, 4-pentin-1-il grupa, 5-heksin-1-il grupa, 4-heksin-1-il grupa, 3-heksin-1-il grupa, 2-heksin-1-il grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C1do C6alkoksi grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem oksi supstituenta u "C1do C6alkil grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu metoksi grupa, etoksi grupa, n-propoksi grupa, izopropoksi grupa, n-butoksi grupa, sekbutoksi grupa, 2-metilpropoksi grupa, n-pentiloksi grupa, izopentiloksi grupa, 2-metilbutoksi grupa, 1-etilpropoksi grupa, 2,2-dimetilpropoksi grupa, n-heksiloksi grupa, 4- metilpentoksi grupa, 3-metilpentoksi grupa, 2-metilpentoksi grupa, 3,3-dimetilbutoksi grupa, 2,2-dimetilbutoksi grupa, 1,1-dimetilbutoksi grupa, terc-butoksi grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C2do C4alkil" grupe "C1do C6alkoksi grupom", ili, drugim rečima, grupu koja se dobija supstitucijom jednog ugljenikovog atoma u C4do C11alkil grupi jednim kiseonikom u bilo kojem položaju u kom je to hemijski moguće. Na primer, mogle bi da se pomenu metoksietil grupa, etoksietil grupa, propiloksietil grupa, izopropiloksietil grupa, butiloksietil grupa, izobutiloksietil grupa, sek-butiloksietil grupa, terc-butiloksietil grupa, izopentiloksietil grupa, 2-metilbutiloksietil grupa, 3-metilbutiloksietil grupa, 1-etilpropiloksietil grupa, 1,1-dimetilpropiloksietil grupa, 1,2-dimetilpropiloksietil grupa, neopentiloksietil grupa, heksiloksietil grupa, 4-metilpentiloksietil grupa, 3-metilpentiloksietil grupa, 2-metilpentiloksietil grupa, 1-metilpentiloksietil grupa, 3,3-dimetilbutiloksietil grupa, 2,2-dimetilbutiloksietil grupa, 1,1-dimetilbutiloksietil grupa, 1,2-dimetilbutiloksietil grupa, 1,3-dimetilbutiloksietil grupa, 2,3-dimetilbutiloksietil grupa, 1-etilbutiloksietil grupa, 2-etilbutiloksietil grupa, metoksipropil grupa, etoksipropil grupa, propiloksipropil grupa, izopropiloksipropil grupa, butiloksipropil grupa, izobutiloksipropil grupa, sek-butiloksipropil grupa, terc-butiloksipropil grupa, izopentiloksipropil grupa, 2-metilbutiloksipropil grupa, 3-metilbutiloksipropil grupa, 1-etilpropiloksipropil grupa, 1,1-dimetilpropiloksipropil grupa, 1,2-dimetilpropiloksipropil grupa, neopentiloksipropil grupa, heksiloksipropil grupa, 4-metilpentiloksipropil grupa, 3-metilpentiloksipropil grupa, 2-metilpentiloksipropil grupa, 1-metilpentiloksipropil grupa, 3,3-dimetilbutiloksipropil grupa, 2,2-dimetilbutiloksipropil grupa, 1,1-dimetilbutiloksipropil grupa, 1,2-dimetilbutiloksipropil grupa, 1,3-dimetilbutiloksipropil grupa, 2,3- dimetilbutiloksipropil grupa, 1-etilbutiloksipropil grupa, 2-etilbutiloksipropil grupa, metoksibutil grupa, etoksibutil grupa, propiloksibutil grupa, izopropiloksibutil grupa, butiloksibutil grupa, izobutiloksibutil grupa, sec-butiloksibutil grupa, terc-butiloksibutil grupa, izopentiloksibutil grupa, 2-metilbutiloksibutil grupa, 3-metilbutiloksibutil grupa, 1-etilpropiloksibutil grupa, 1,1-dimetilpropiloksibutil grupa, 1,2-dimetilpropiloksibutil grupa, neopentiloksibutil grupa, heksiloksibutil grupa, 4-metilpentiloksibutil grupa, 3-metilpentiloksibutil grupa, 2-metilpentiloksibutil grupa, 1-metilpentiloksibutil grupa, 3,3-dimetilbutiloksibutil grupa, 2,2-dimetilbutiloksibutil grupa, 1,1-dimetilbutiloksibutil grupa, 1,2-dimetilbutiloksibutil grupa, 1,3- dimetilbutiloksibutil grupa, 2,3-dimetilbutiloksibutil grupa, 1-etilbutiloksibutil grupa, 2-etilbutiloksibutil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C1do C6alkiltio grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem tio supstituenta u "C1do C6alkil grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu metiltio grupa, etiltio grupa, propiltio grupa, izopropiltio grupa, butiltio grupa, izobutiltio grupa, sek-butiltio grupa, terc-butiltio grupa, pentiltio grupa, neopentiltio grupa, terc-pentiltio grupa, 2-metilbutiltio grupa, heksiltio grupa, izoheksiltio grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C3do C8cikloalkiltio grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem tio supstituenta u "C3do C8cikloalkil grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropiltio grupa, ciklobutiltio grupa, ciklopentiltio grupa, cikloheksiltio grupa, cikloheptiltio grupa, ciklooktiltio grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkil)karbonil grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem karbonil supstituenta u "C1do C6alkil grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu acetil grupa, propionil grupa, butiril grupa, izobutiril grupa, n-pentilkarbonil grupa, sekbutilkarbonil grupa, terc-butilkarbonil grupa, izopentilkarbonil grupa, 2-metilbutilkarbonil grupa, 3-metilbutilkarbonil grupa, 1-etilpropilkarbonil grupa, 1,1-dimetilpropilkarbonil grupa, 1,2-dimetilpropilkarbonil grupa, neopentilkarbonil grupa, 4-metilpentilkarbonil grupa, 3-metilpentilkarbonil, 2-metilpentilkarbonil grupa, 1-metilpentilkarbonil grupa, 3,3-dimetilbutilkarbonil grupa, 2,2-dimetilbutilkarbonil grupa, 1,1-dimetilbutilkarbonil grupa, 1,2-dimetilbutilkarbonil grupa, 1,3-dimetilbutilkarbonil grupa, 2,3-dimetilbutilkarbonil grupa, 1-etilbutilkarbonil grupa, 2-etilbutilkarbonil grupa, n-heksilkarbonil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkoksi)karbonil grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem karbonil supstituenta u "C1do C6alkoksi grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, n-propoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, n-butoksikarbonil grupa, izobutoksikarbonil grupa, sekbutoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa, n-pentoksikarbonil grupa, izopentoksikarbonil grupa, 2-metilbutoksikarbonil grupa, 3-metilbutoksikarbonil grupa, 1-etilpropoksikarbonil grupa, 1,1-dimetilpropoksikarbonil grupa, 1,2-dimetilpropoksikarbonil grupa, neopentoksikarbonil grupa, 4-metilpentoksikarbonil grupa, 3-metilpentoksikarbonil, 2-metilpentoksikarbonil grupa, 1-metilpentoksikarbonil grupa, 3,3-dimetilbutoksikarbonil grupa, 2,2-dimetilbutoksikarbonil grupa, 1,1-dimetilbutoksikarbonil grupa, 1,2-dimetilbutoksikarbonil grupa, 1,3-dimetilbutoksikarbonil grupa, 2,3-dimetilbutoksikarbonil grupa, 1-etilbutoksikarbonil grupa, 2-etilbutoksikarbonil grupa, n-heksoksikarbonil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C3do C8cikloalkiloksi grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem oksi supstituenta u "C3do C8cikloalkil grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu ciklopropiloksi grupa, ciklobutiloksi grupa, ciklopentiloksi grupa, cikloheksiloksi grupa, cikloheptiloksi grupa, ciklooktiloksi grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "mono(C1do C6alkil)amino grupa" označava grupu koja nastaje supstitucijom amino grupe "C1do C6alkil grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu metilamino grupa, etilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, butilamino grupa, izobutilamino grupa, sek-butilamino grupa, terc-butilamino grupa, pentilamino grupa, heksilamino grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "di(C1do C6alkil)amino grupa" označava grupu koja nastaje supstitucijom amino grupe dvema istim ili različitim "C1do C6alkil grupama". Na primer, mogle bi da se pomenu dimetilamino grupa, dietilamino grupa, dipropilamino grupa, diizopropilamino grupa, dibutilamino grupa, diizobutilamino grupa, di(sek-butil)amino grupa, di(terc-butil)amino grupa, dipentilamino grupa, diheksilamino grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkil)aminokarbonil grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem karbonil supstituenta u "(C1do C6alkil)amino grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu metilaminokarbonil grupa, etilaminokarbonil grupa, propilaminokarbonil grupa, izopropilaminokarbonil grupa, butilaminokarbonil grupa, izobutilaminokarbonil grupa, sek-butilaminokarbonil grupa, terc-butilaminokarbonil grupa, pentilaminokarbonil grupa, heksilaminokarbonil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C1do C6alkilsulfonil grupa" označava grupu koja nastaje supstitucijom sulfonil grupe "C1do C6alkil grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu metilsulfonil grupa, etilsulfonil grupa, propilsulfonil grupa, izopropilsulfonil grupa, butilsulfonil grupa, izobutilsulfonil grupa, sek-butilsulfonil grupa, terc-butilsulfonil grupa, pentilsulfonil grupa, heksilsulfonil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "C1do C6alkilaminosulfonil grupa" označava grupu koja nastaje supstitucijom sulfonil grupe "mono(C1do C6alkil)amino grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu metilaminosulfonil grupa, etilaminosulfonil grupa, propilaminosulfonil grupa, izopropilaminosulfonil grupa, butilaminosulfonil grupa, izobutilaminosulfonil grupa, sek-butilaminosulfonil grupa, terc-butilaminosulfonil grupa, pentilaminosulfonil grupa, heksilaminosulfonil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(hidroksikarbonil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "(hidroksikarbonil) grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu hidroksikarbonilmetil grupa, (1hidroksikarbonil)etil grupa, (2-hidroksikarbonil)etil grupa, (3-hidroksikarbonil)propil grupa, (2-hidroksikarbonil)propil grupa, (1-hidroksikarbonil)propil grupa, (1-hidroksikarbonil)(1-metil)etil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkoksi)karbonil(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "(C1do C6alkoksi)karbonil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu metoksikarbonilmetil grupa, metoksikarboniletil grupa, (3-metoksikarbonil)propil grupa, (2-metoksikarbonil)propil grupa, (1-metoksikarbonil)propil grupa, (1-metoksikarbonil)(1-metil)etil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, etoksikarboniletil grupa, (3-etoksikarbonil)propil grupa, (2-etoksikarbonil)propil grupa, (1-etoksikarbonil)propil grupa, (1-etoksikarbonil)(1-metil)etil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C1do C6alkil)sulfonil(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "(C1do C6alkil)sulfonil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu metilsulfonil metil grupa, metilsulfoniletil grupa, (3-metilsulfonil)propil grupa, (2-metilsulfonil)propil grupa, (1-metilsulfonil)propil grupa, (1-metilsulfonil)(1-metil)etil grupa, etilsulfonilmetil grupa, etilsulfoniletil grupa, (3-etilsulfonil)propil grupa, (2-etilsulfonil)propil grupa, (1-etilsulfonil)propil grupa, (1-etilsulfonil)(1-metil)etil grupa i slične.
U predmetnom pronalasku, "C6do C10aril grupa" označava aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu fenil grupa, naftil grupa, indenil grupa, tetrahidronaftil grupa, indanil grupa, azulenil grupa i slične. U predmetnoj prijavi, "C6do C10ariloksi grupa" označava grupu koja nastaje uvođenjem oksi supstituenta u "C6do C10aril grupu". Na primer, mogle bi da se pomenu feniloksi grupa, naftiloksi grupa, indeniloksi grupa, tetrahidronaftilloksi grupa, indaniloksi grupa, azuleniloksi grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C6do C10aril grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu benzil grupa, fenetil grupa, fenilpropil grupa, naftilmetil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "5- do 10-člana heteroaril grupa" označava 5- do 10-članu monocikličnu ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja ima svojstvo aromatičnosti, gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 5 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota. Dalje, u slučaju biciklične aromatične heterociklične grupe, ukoliko je jedan prsten aromatični prsten ili aromatični heterociklični prsten, drugi prsten može da bude nearomatičan. U takvim aromatičnim heterocikličnim grupama, broj heteroatoma i njihova kombinacija nisu posebno ograničeni sve dok prsten sa datim brojem atoma (članova) u prstenu može da se formira i da bude hemijski stabilan. Kao takve "5- do 10-člana heteroaril grupe", mogu da se pomenu, na primer, piridil grupa, pirazil grupa, pirimidil grupa, piridazinil grupa, furil grupa, tienil grupa, pirol grupa, pirazolil grupa, 1,3-dioksaindanil grupa, izoksazolil grupa, izothiazolil grupa, benzofuranil grupa, izobenzofuril grupa, benzotienil grupa, indolil grupa, izoindolil grupa, hromanil grupa, benzotiazolil grupa, benzoimidazolil grupa, benzoksazolil grupa, piranil grupa, imidazolil grupa, oksazolil grupa, tiazolil grupa, triazinil grupa, triazolil grupa, furazanil grupa, tiadiazolil, dihidrobenzofuril grupa, dihidroizobenzofuril grupa, dihidrokvinolil grupa, dihidroizokvinolil grupa, dihidrobenzoksazolil grupa, dihidropteridinil grupa, benzoksazolil grupa, benzizoksazolil grupa, benzodioksazolil grupa, kvinolil grupa, izokvinolil grupa, benzotriazolil grupa, pteridinil grupa, purinil grupa, kvinoksalinil grupa, kvinazolinil grupa, cinolinil grupa, tetrazolil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(5- do 10-člana heteroaril)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "5- do 10-članom heteroaril grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu piridilmetil grupa, tienilmetil grupa, tiazolilmetil grupa, benzotiazolilmetil grupa, benzotiofenilmetil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "3- do 8-člana heterocikloalkil grupa" označava 3- do 8-članu alifatičnu heterocikličnu grupu koja može da bude zasićena ili delimično nezasićena, a gde prsten sadrži 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota. Na primer, mogle bi da se pomenu piperidil grupa, tetrahidrofuranil grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrotienil grupa, morfolil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(3- do 8-člana heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "3- do 8-članom heterocikloalkil grupom". Na primer, mogle bi da se pomenu piperidilmetil grupa, tetrahidrofuranilmetil grupa, tetrahidropiranilmetil grupa, tetrahidrotienilmetil grupa, morfolinoetil grupa, oksetan-3-ilmetil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "spiroheteroalkil grupa" označava spiroalkil grupu u kojoj je 1 do 4 ugljenikova atoma supstituisano sa 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota. "C6do C9spiroheteroalkil grupa" označava spiroalkil grupu koja ima 6 do 9 ugljenikovih atoma. Na primer, mogle bi da se pomenu 4-oksaspiro[2.4]heptanil grupa, 4-oksaspiro[2.5]oktanil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C5do C9bicikloalkil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu biciklo[1.1.1]pentanil metil grupa, biciklo[3.1.0]heksanil metil grupa, biciklo[3.1.0]heksanil etil grupa, biciklo[2.2.0]heksanil metil grupa, biciklo[2.2.0]heksanil etil grupa, biciklo[2.1.1]heksanil metil grupa, biciklo[2.1.1]heksanil etil grupa, biciklo[3.2.0]heptanil metil grupa, biciklo[3.2.0]heptanil etil grupa, biciklo[2.2.1]heptanil metil grupa, biciklo[2.2.1]heptanil etil grupa, biciklo[3.1.1]heptanil metil grupa, biciklo[4.1.0]heptanil metil grupa, oktahidropentalenil metil grupa, biciklo[2.2.2]oktanil metil grupa, biciklo[3.2.1]oktanil metil grupa, biciklo[4.2.0]oktanil metil grupa, biciklo[4.1.1]oktanil metil grupa, biciklo[5.1.0]oktanil metil grupa, oktahidro-1H-indenil metil grupa, biciklo[3.2.2]nonanil metil grupa, biciklo[3.3.1]nonanil metil grupa, biciklo[4.2.1]nonanil metil grupa, biciklo[5.2.0]nonanil metil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "heterobicikloalkil grupa" označava bicikloalkil grupu u kojoj je 1 do 4 ugljenikova atoma supstituisano sa 1 do 4 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota. "C6do C9heterobicikloalkil grupa" označava heterobicikloalkil grupu koja ima 6 do 9 ugljenikovih atoma. Na primer, mogla bi da se pomene 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, "(C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa" označava grupu koja se dobija supstitucijom "C1do C3alkil" grupe "C6do C9heterobicikloalkil grupom" u bilo kom položaju. Na primer, mogle bi da se pomenu 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil metil grupa, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil etil grupa i slične.
U predmetnoj prijavi, u izrazu "C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 Ra grupe", gde je C1do C6alkil grupa supstituisana većim brojem R<a>grupa, svaka R<a>grupa može da bude nezavisno odabrana a C1do C6alkil grupa može da bude supstituisana istim R<a>grupama ili različitim R<a>grupama. Uz to, značenje drugih izraza, kao što su "C1do C6alkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe" i sličnih označavaju slične situacije.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja:
U formuli (I), R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe i C3-C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Ra grupe; gde je R<a>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
Poželjno je da "C1do C6alkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe" u R<1>bude C1do C3alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe a još poželjnije je da to bude trifluormetil grupa ili difluormetil grupa.
Poželjno je da "C3do C8cikloalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe" u R<1>bude C3do C4cikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe a još poželjnije je da to bude ciklopropil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe.
Sveukupno posmatrano, poželjno je da R<1>bude Cl, C1do C4alkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe" ili cikopropil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe a još poželjnije je da to bude trifluormetil grupa, difluormetil grupa ili Cl.
U formuli (I), Y je C4do C6cikloalkil grupa, C6do C9bicikloalkil grupa ili C6do C9spiroalkil grupa, gde su sve te grupe supstituisane R<2>grupom, 0 ili 1 R<6>grupom i 0, 1, 2 ili 3 R<7>grupama; gde je R<2>odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilaminosulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (hidroksikarbonil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)sulfonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe i (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe; R<6>i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, -CN, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe i C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe; gde su R<b>i R<c>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe. Poželjno je da "C4do C6cikloalkil grupa, C6do C9bicikloalkil grupa ili C6do C9spiroalkil grupa, koje su sve supstituisane R2 grupom, 0 ili 1 R<6>grupom i sa 0, 1, 2 ili 3 R<7>grupa" u Y bude grupa predstavljena formulom (II-a), formulom (II-b), formulom (II-c) ili formulom (II-d):
gde je:
k 0, 1 ili 2;
a n je 1, 2 ili 3.
U slučaju grupe predstavljene formulom (II-a), formulom (II-b), formulom (II-c) ili formulom (II-d), poželjno je da Y bude grupa predstavljena formulom (II-a), formulom (II-c) ili formulom (II-d); a još poželjnije je da to bude grupa predstavljena formulom (II-a) ili formulom (II-d).
Poželjno je da promenljiva n bude 2 u grupi koja je predstavljena formulom (II-d). Poželjno je da R<2>u Y bude -CO2H, -SO3H -CONH2, -SO2NH2(C1do C2alkil)aminokarbonil grupa supstituisana sa 0 ili 1 R<c>grupom, C1do C2alkilsulfonil grupa supstituisana sa 0 ili 1 R<c>grupom, C1do C2alkilaminosulfonil grupa supstituisana sa 0 ili 1 R<c>grupom ili (hidroksikarbonil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, a još poželjnije je da to bude -CO2H ili hidroksikarbonilmetil grupa supstituisana sa 0, 1 ili 2 R<c>grupe.
Poželjno je da R<6>u Y bude H ili C1do C4 alkil grupa bez R<b>grupe, a još poželjnije je da to bude H, metil grupa ili etil grupa.
Poželjno je da R<7>u Y bude H ili C1do C2alkil grupa bez R<b>grupe, a još poželjnije je da to bude H ili metil grupa.
U formuli (I), R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3. Poželjno je da R<3>bude H.
U formuli (I), R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1 do C3 alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C5do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkilgrupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; gde je R<e>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe; R<f>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkinil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -SH, C1do C6alkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -NH2, mono(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe i di(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe; gde je R<k>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe; gde je R<g>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C6alkil grupe, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3, C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<l>grupe, C2do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<l>grupe i okso grupe; gde je R<l>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
Poželjno je da "C1do C6alkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa" u R<4>bude C2do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa a još poželjnije je da to bude terc-butil ili 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil grupa.
Poželjno je da "(C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa" u R<4>bude grupa koja u (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) ostatku ima 3 do 6 ugljenikovih atoma, a još poželjnije je da to bude 3-metil-2-buten-1-il grupa.
Poželjno je da "(C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa" u R<4>bude grupa koja u (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) ostatku ima 4 do 8 ugljenikovih atoma, a još poželjnije je da to bude 4,4-dimetil-2-pentin-1-il grupa.
Poželjno je da "(C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa" u R<4>bude grupa koja u (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) ostatku ima 3 do 7 ugljenikovih atoma, a još poželjnije je da to bude C1do C4alkoksietil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 alkil grupe, a čak još poželjnije je da to bude 2,2-dimetil-2-metoksietil grupa ili 2-(terc-butoksi)etil grupa.
Poželjno je da "(C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa" u R<4>bude benzil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, još poželjnije je da to bude benzil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od F i Cl, ili nesupstituisana benzil grupa; a čak još poželjnije je da to bude 4-fluorbenzil grupa, 3,5-difluorbenzil grupa ili 4-(trifluormetil)benzil grupa.
Poželjno je da "(5- do 10-člana heteroaril)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa" u R<4>bude piridilmetil grupa, tienilmetil grupa, tiazolilmetil grupa ili furanilmetil grupa.
Poželjno je da "C3do C8cikloalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C3do C6cikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa a još poželjnije je da to bude 2,2-dimetilciklobutil grupa ili 4,4-dimetilcikloheksil grupa.
Poželjno je da "(C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C3do C6cikloalkil metil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3 ili 45 Rg grupe, još poželjnije je da to bude (1-fluorciklopentil)metil grupa, (3,3-dimetilciklobutil)metil grupa, (1-metilciklobutil)metil grupa, (1-(trifluormetil)ciklobutil)metil grupa, (1-(trifluormetil)ciklopropil)metil grupa ili (1-metilciklopropil)metil grupa.
Poželjno je da "3- do 8-člana heterocikloalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude 3- do 6-člana heterocikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
Poželjno je da "(3- do 8-člana heterocikloalkil grupa)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude 3- do 6-člana heterocikloalkil metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; još poželjnije je da to bude tetrahidrofuranilmetil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4 alkil grupe i C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<l>grupe.
Poželjno je da "C6do C9spiroalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C7do C8spiroalkil prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; još poželjnije je da to bude spiro[2.5]oktan-1-il grupa, spiro[3.5]nonan-1-il grupa, spiro[3.3]heptan-1-il grupa ili spiro[3.3]heptan-2-il grupa.
Poželjno je da "(C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C6do C8spiroalkil metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa; još poželjnije je da to bude spiro[2.5]oktan-6-ilmetil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe ili spiro[2.3]heksan-5-ilmetil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe; a čak još poželjnije je da to bude spiro[2.5]oktan-6-ilmetil grupa, (5-fluoro-spiro[2.3]heksan)-5-ilmetil grupa ili spiro[2.3]heksan-5-ilmetil grupa.
Poželjno je da "C6do C9spiroheteroalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C7do C8spiroheteroalkil prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
Poželjno je da "C5do C9bicikloalkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C6do C8bicikloalkil prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; još poželjnije je da to bude biciklo[3.1.0]heksan-3-il grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe; a čak još poželjnije je da to bude 6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il grupa.
Poželjno je da "(C5do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C5do C7bicikloalkil metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa; još poželjnije je da to bude (biciklo[1.1.1]pentan-1-il)metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe ili (biciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe; a čak još poželjnije je da to bude (4-metilbiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil grupa ili (biciklo[1.1.1]pentan-1-il)metil grupa.
Poželjno je da "(C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa" u R<4>bude C6do C7heterobicikloalkil metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; još poželjnije je da to bude (7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe; a čak još poželjnije je da to bude (4-metil-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil grupa ili (7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil grupa.
U formuli (I), R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa, 5- do 10-člane heteroaril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa i C3do C8heterocikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa; gde je R<i>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rk grupe, C2do C6alkinil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rk grupe, C3do C8cikloalkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -SH, C1do C6alkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -NH2, mono(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe i di(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe; R<j>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C6alkil grupe, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3, C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<l>grupe, C2do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<l>grupe i okso grupe; gde, kada je R<j>divalentna grupa tipa C1do C6alkilen grupe ili C2do C6alkenilen grupe, podrazumeva se da obe grupe grade veze sa atomima u R<5>; u tom slučaju, dve veze sa svake od ovih divalentnih grupa grade se sa istim atomom, ili dva različita atoma u R<5>; gde su R<k>i R<l>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
Poželjno je da "C6do C10aril grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe" u R<5>bude fenil grupa supstituisana sa 2 do 4 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od -OH, -NH2, Cl, F, -CN, -CF3, -OCF3, -OCF2H, metil grupe, ciklopropil grupe i metoksi grupe; a još poželjnije je da to bude 2,6-dihlorfenil grupa, 2,6-dihlor-4-fluorfenil grupa, 2,6-dihlor-4-metilfenil grupa, 2,4,6-trihlorfenil grupa, 2-hlor-6-fluorfenil grupa ili 2,6-dihlor-3-fluorfenil grupa. Poželjno je da "5- do 10-člana heteroaril grupa supstitusana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe" u R<5>bude piridil grupa supstituisana sa 2 do 3 grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od -OH, -NH2, Cl, F, -CN, -CF3, metil grupe i metoksi grupe; a još poželjnije je da to bude 3,5-dihlorpiridin-4-il grupa, 3-hlor-5-metoksipiridin-4-il grupa, 3-hlor-5-fluorpiridin-4-il grupa ili 2,4-dihlor-6-metilpiridin-3-il grupa.
U celosti posmatrano, poželjno je da R<5>bude fenil grupa opciono supstituisana sa 2, 3 ili 4 R<i>grupe ili 6-člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa 2 ili 3 R<i>grupe.
U formuli (I), R<8>i R<9>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, C1do C3alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe i C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe; ili R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili tiokso grupu; gde je R<h>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
Poželjno je da "C1do C3alkil grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe" u R<8>i R<9>bude metil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe.
Poželjno je da "C1do C6alkoksi grupa supstitusana sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe" u R<8>i R<9>bude metoksi grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe.
U celosti posmatrano, poželjno je da R<8>i R<9>budu H, F, -OH ili okso grupa, a još poželjnije je da budu H ili okso grupa.
U formuli (I) R<12>je H; ili R<4>i R<12>zajedno predstavljaju -CR<m>R<m>-CR<13>R<14>-CR<m>R<m>- ili -CR<13>R<14>-CR<m>R<m>-CR<m>R<m>- gradeći pirolidinski prsten.
R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C6do C10ariloksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa, C6do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<14>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Re grupa; ili R<13>i R<14>zajedno grade C3do C8cikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenski prsten supstutisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, ili 3- do 8-člani heterocikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<m>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3; gde je R<g>nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, C1do C6alkil grupe, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3, C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe, C2do C6alkenilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe i okso grupe; R<f>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkinil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -SH, C1do C6alkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, 3-do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -NH2, mono(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe i di(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe; a R<e>i R<k>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe.
Poželjno je da R<12>bude H; ili da R<4>i R<12>zajedno budu -CH2-CR<13>R<14>-CH2- kako bi nagradili pirolidinski prsten, a još poželjnije je da R<12>bude H.
Poželjno je da R<13>bude C1do C6alkil grupa, C6do C10aril grupa, C6do C10ariloksi grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupa ili C3do C8cikloalkenil grupa.
Poželjno je da R<14>bude H ili CH3; ili R<13>i R<14>zajedno grade C3do C8cikloalkenski prsten. U formuli (I), poželjno je da kombinacija R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<12>, R<13>, R<14>Y, n, k, R<a>, R<b>, R<c>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>, R<l>i R<m>bude takva kombinacija gde se kombinuju odgovarajuće poželjne komponente koje su prethodno opisane; a još poželjnije je da se kombinuju one komponente koje su opisane kao još poželjnije.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<1>je C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<1>je C1alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<1>je CF3.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<2>je CO2H.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, Y je izabran iz grupe koja se sastoji od formule (IIa), formule (IIb), formule (IIc) i formule (IId)
gde je k 0, 1 ili 2; a n je 1, 2 ili 3.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, Y je izabran iz grupe koja se sastoji od formule (II-a) i formule (II-d);
gde je k 0, 1 ili 2; a n je 1, 2 ili 3.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, Y je izabran iz grupe koja se sastoji od formule (IIa) i formule (II-d);
gde je k 0; a n je 2.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, Y je
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, Y je
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<6>je odabran iz grupe koja se sastoji od F, -OH, -NH2, -CN, C1-C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe i C1-C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<6>je C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<6>je CH3.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<7>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, F i C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<7>je H.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, -CO2H -SO3H, -CONH2i -SO2NH2.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<3>je H.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Re grupe, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C5do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa ili (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je C3do C8cikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<g>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C5do C9bicikloalkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je C6do C9spiroalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C5do C9cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>je (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i F.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<5>je C6do C10aril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<5>je fenil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<5>je 5- do 10-člana heteroaril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 4 R<i>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<5>je 6-člana heteroaril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<5>je piridil supstituisan sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<12>je H.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<4>i R<12>su zajedno -CH2-CR<13>R<14>-CH2- i grade pirolidinski prsten.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<14>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i CH3. U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<13>i R<14>zajedno grade C3do C8cikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa ili 3- do 8-člani heterocikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C6do C10ariloksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupe, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupe, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1 do C3 alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkilgrupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa.
U još jednom rešenju, u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih ili sledećih rešenja, R<m>je H.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja predstavljenog formulom (I). Na primer, u predmetnom pronalasku, postoje slučajevi gde jedinjenje predstavljeno formulom (I) gradi adicione soli kiselina. Dalje, u zavisnosti od vrste supstituenta, postoje slučajevi gde derivat pirazol amida gradi soli sa bazama. Ove soli nisu posebno ograničene, sve dok je reč o farmaceutski prihvatljvim solima. Konkretnije, adicione soli kiselina obuhvataju soli mineralnih kiselina kao što su hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, fosfat, nitrat, sulfat i slične; organske sulfonate kao što su metansulfonat, etansulfonat, 2- hidroksietansulfonat, p-toluensufonat, benzensulfonat, etan-1,2-disulfonat jon, 1,5-naftalendisulfonat jon, naftalen-2-sulfonat jon, i slične; i organske karboksilate kao što su acetat, trifluoroacetat, propionat, oksalat, fumarat, ftalat, malonat, sukcinat, glutarat, adipat, tartrat, maleat, malat, mandelat, 1-hidroksi-2-naftoat i slične. Kao soli sa bazama, mogu da se pomenu soli sa neorganskim bazama kao što su soli natrijuma, soli kalijuma, soli magnezijuma, soli kalcijuma, soli aluminijuma i slične; te soli sa organskim bazama kao što su soli metilamina, soli etilamina, soli lizina, soli ornitina i slične.
Različite farmaceutski prihvatljive soli jedinjenje predstavljenog formulom (I) mogu da se dobiju na odgovarajući način, u skladu sa uobičajenim znanjem u ovoj tehničkoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku u nekim slučajevima ima izomere. Takvi izomeri su obuhvaćeni jedinjenjem predstavljenim formulom (I) prema predmetnom pronalasku. Na primer, mogli bi da se pomenu izomeri u sistemima prstenova i kondenzovanih prstenova (E-, Z-, cis- i trans-oblici), izomeri koji su posledica prisustva hiralnih ugljenikovih atoma (R- i S-oblici, α- i ß-konfiguracije, enantiomeri i dijastereomeri), optički aktivne supstance sa optičkom rotacijom (D, L, d i l oblici), tautomeri, polarna jedinjenja dobijena hromatografskim razdvajanjem (visokopolarno jedinjenje i slabije polarno jedinjenje), ravnotežna jedinjenja, rotameri, smeše ovakvih jedinjenja u proizvoljnim odnosima, racemske smeše i slično.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na različite deuterisane oblike jedinjenja predstavljenog formulom (I). Svaki vodonikov atom vezan za ugljenikov atom može nezavisno da bude supstituisan atomom deuterijuma.
Opšti postupak sinteze
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku može da se dobije primenom različitih poznatih sintetskih postupaka uz primenu karakterističnih elemenata u zavisnosti od vrste osnovne strukture ili supstituenata. U tom slučaju, možda će sa stanovišta proizvodne tehnologije biti delotvorno da se funkcionalna grupa zaštiti odgovarajućom zaštitnom grupom ili grupom koja lako može da se prevede u funkcionalnu grupu u procesu u kome se koristi sirovina, a potom i intermedijer, u zavisnosti od funkcionalnih grupa. Takva funkcionalna grupa obuhvata, na primer, amino grupu, hidroksilnu grupu, karboksilnu grupu i slične. Zaštitne grupe obuhvataju, na primer, zaštitne grupe opisane u "Protecting Groups in Organic Synthesis (treće izdanje, 1999)" autora T. W. Greene & P. G. M. Wuts. Mogu da budu pogodno odabrane u zavisnosti od reakcionih uslova. U ovim postupcima, reakcija se sprovodi uvođenjem zaštitne grupe, nakon čega sledi eliminacija zaštitne grupe ako je potrebno ili njena konverzija u željenu grupu kako bi se dobilo nameravano jedinjenje.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (I-1) može da se dobije, na primer, sledećim postupkom:
(gde su R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, hidroksilne grupe, amino grupe, C1-C3alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe i C1-C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe; ili R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili tiokso grupu). Ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
(Korak 1)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (I-1) u reakciji između jedinjenja (1) ili reaktivnog derivata takvog jedinjenja i jedinjenja (2).
Reaktivni derivat jedinjenja (1) podrazumeva reaktivni derivat sa karboksilnom grupom te se, na primer, mogu navesti hlorid kiseline, acil azid, mešoviti anhidrid kiselina, simetrični anhidrid kiseline, aktivirani amid, aktivirani estar i slični. Reaktivni derivati mogu opciono da se odaberu u zavisnosti od vrste upotrebljenih karboksilnih kiselina.
Ova reakcija može da se izvodi u skladu sa opštom reakcijom za izgradnju amida postupcima koji su opisani u literaturi (npr. Pepuchido Gousei no Kiso to Jikken by Nobuo Izumiya, etc., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis, tom 6., Pergamon Press, 1991, itd), postupcima koji su ekvivalentni ovima ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnih postupaka. Naime, ova reakcija može da se izvede upotrebom kondenzacionog sredstva koje je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti, ili primenom postupka za aktivaciju estara, postupka sa mešovitim anhidridom kiselina, postupkom sa hloridom kiselina, postupkom sa karbodiimidom i sličnim postupcima koji su u struci dobro poznati. Reagensi koji se koriste u takvoj reakciji izgradnje amida obuhvataju, na primer, tionil hlorid, oksalil hlorid, N,N-dicikloheksilkarbodiimid, 1-metil-2-brompiridinijum jodid, N,N’-karbonildiimidazol, difenilfosforil hlorid, difenilfosforil azid, N,N’-disukcinimidil karbonat, N,N’-disukcinimidil oksalat, 1-etil-3-(3-dimetilarninopropil)karbodiimid hidrohlorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidinol)fosfonijum heksafluorfosfat, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat, 2-(5-norbornen-2,3-dikarboksimido)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluorborat, O-(N-sukcinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, brom-tris(pirolidino)fosfonijum heksafluorfosfat, etil hloroformat, izobutil hloroformat, ili 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat i slične. Pre svega, poželjni su tionil hlorid, oksalil hlorid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid ili 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijm heksafluorfosfat i slični. U reakciji izgradnje amida, mogu da se koriste baza i(li) sredstvo za kondenzaciju zajedno sa prethodno pomenutim sredstvom za formiranje amida.
Količina sredstva za kondenzaciju koja se utroši nije striktno ograničena, a generalno se kreće od 0,1 ekvivalenta do 100 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (1), a poželjno je da to bude 0,1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata.
Baza koja se koristi obuhvata, na primer, trimetilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-metilpirolidin, N-metilpiperidin, N,N-dimetilanilin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-azabiciklo[4.3.0]non-5-en, i slične; aromatične amine kao što su piridin, 4-dimetilaminopiridin, pikolin, lutidin, kvinolin ili izokvinolin i slične. Pre svega, poželjni su tercijarni alifatični amini i slični, a posebno su poželjni trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin i slični.
Količina baze koja se utroši zavisi od jedinjenja koja se koriste, vrste rastvarača i drugih reakcionih uslova, međutim, generalno se kreće od 0,1 ekvivalenta do 100 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (1), a poželjno je da to bude 1 ekvivalenta do 5 ekvivalenata.
Sredstvo za kondenzovanje koje se koristi obuhvata, na primer, N-hidroksibenzotriazol hidrat, N-hidroksisukcinimid i slična.
Količina jedinjenja (2) koja se koristi zavisi od jedinjenja koja se koriste, vrste rastvarača i drugih reakcionih uslova, međutim, generalno se kreće od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (1) ili njegovog reaktivnog derivata, a poželjno je da to bude 1 ekvivalenta do 3 ekvivalenta.
Reakcija se generalno izvodi u neaktivnom rastvaraču, a primeri neaktivnih rastvarača obuhvataju tetrahidrofuran, acetonitril, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, benzen, toluen, dihlormetan, hloroform, ugljentetrahlorid, 1,2-dihloretan, piridin i slične, ili njihove smeše.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 96 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od sobne temperature do 80°C.
Baza, reagens koji gradi amid i sredstvo za kodenzaciju koji se koriste u ovoj reakciji mogu da se koriste u kombinaciji jednog ili više tipova ovakvih jedinjenja.
Jedinjenje (I-1) koje se dobije na ovakav način može da se izoluje i prečisti postukom izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti (npr. koncentrovanjem, koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, kristalizacijom, ekstrakcijom rastvaračem, ponovnim taloženjem, hromatografijom i sličnim; u kategoriji "opšteg postupka sinteze", izraz "postupak izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti" ima isto značenje kao što je prethodno navedeno).
Dalje, među svim jedinjenjima koja su predstavljena formulom (I) u predmetnom pronalasku, jedinjenja (I-2) i (I-3) mogu da se dobiju, na primer, sledećim postukom:
(gde ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
(Korak 2)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (I-2) u reakciji između jedinjenja (1) ili reaktivnog derivata takvog jedinjenja i jedinjenja (3).
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku 1 ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (I-2) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak 3)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (I-3) podvrgavanjem jedinjenja (I-2) reakciji oksidacije.
Ovaj korak može da se izvede pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti. Na primer, mogu se navesti PCC oksidacija, Svernova oksidacija, oksidacija pomoću MnO2i Des-Martinova oksidacija, i slične.
Na primer, Des-Martinova oksidacija može da se izvede pomoću Des-Martinovog reagensa bez rastvarača ili u rastvaraču koji je za tu reakciju inertan.
Količina Des-Martinovog reagensa koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (I-2), a poželjno je da to bude 1 ekvivalenta do 4 ekvivalenata.
Reakcija u ovom koraku generalno se izvodi u neaktivnom rastvaraču. Kao neaktivni rastvarači, mogu da se navedu, na primer, tetrahidrofuran, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, benzen, toluen, dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1, 2-dihloretan i slični, ili njihove smeše.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 96 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno -78°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od -20<o>C do sobne temperature.
Jedinjenje (I-3) koje se dobije na taj način može da se izoluje i prečisti pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Takođe, kada reaktivna supstanca ima karboksilnu grupu koja ne učestvuje u reakciji u prvom koraku, drugom koraku i trećem koraku, poželjno je da se takva karboksilna grupa prethodno zaštiti zaštitnom grupom, pa se zaštitna grupa eliminiše nakon što je reakcija završena. Odabir takve zaštitne grupe i uslova za njenu eliminaciju može se izvesti pomoću postupka koji je naveden u gorepomenutoj literaturi "Protecting Groups in Organic Synthesis (treće izdanje, 1999)".
Dalje, među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (I-3) može da se dobije, na primer, sledećim postupkom: među jedinjenjima (1) koja se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (1) u kome je R<3>H može da se dobije, na primer, sledećim postupkom:
(gde je R<pro>zaštitna grupa. Ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
Jedinjenje predstavljeno formulom (a) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (c) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak A)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (b) u reakciji jedinjenja (a) sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom u prisustvu ili odsustvu rastvarača.
Takođe, umesto N,N-dimetilformamid dimetil acetala mogu da se koriste N,N-dimetilformamid dietil acetal, N,N-dimetilformamid diizopropil acetal ili slični.
Količina N,N-dimetilformamid dimetil acetala koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (a).
Reakcioni rastvarač koji se koristi nije posebno ograničen, sve dok je to rastvarač koji je za datu reakciju inertan a konkretno obuhvata, na primer, metanol, etanol, benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetiformamid ili njihove smeše.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 96 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od sobne temperature do 160°C.
Jedinjenje (b) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak B)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (d) u reakciji između jedinjenja (b) sa jedinjenjem koje ima hidrazino grupu predstavljenim formulom (c).
Količina jedinjenja (c) koja se koristi generalno je od 0,5 ekvivalenata do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (b), a poželjno je da to bude 0,7 ekvivalenata do 3 ekvivalenta.
U ovom koraku, kada je jedinjenje (c) so, neophodno je da se za neutralizaciju koristi baza. Primeri takve baze obuhvataju natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum acetat, kalijum acetat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin i slične. Količina baze koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 3 ekvivalenta u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (c).
Reakcioni rastvarač koji se koristi nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan. Konkretno, primeri obuhvataju metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, izopropanol, acetonitril, dietiletar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dihlormetan, hloroform, benzen, toluen, ksilien ili njihove smeše.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 96 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od sobne temperature do 100°C.
Jedinjenje (d) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak C)
Ovaj korak je postupak za dobijanje jedinjenja (1-a) eliminacijom zaštitne grupe R<pro>jedinjenja (d).
Eliminacija zaštitne grupe može da se izvrši pomoću postupka koji je opisan u prethodno pomenutoj publikaciji "Protecting Groups in Organic Synthesis (treće izdanje, 1999)", nekim ekvivalentnim postupkom ili kombinacijom ovog postupka i konvencionalnog postupka. Na primer, kada je zaštitna grupa benzil grupa, ta benzil grupa može da se eliminiše postupkom katalitičke redukcije sa upotrebom vodonika i paladijumskog katalizatora, i slično.
Jedinjenje (1-a) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Takođe, među jedinjenjima (2) koja se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (2-a) u kome su i R<8>i R<9>H može da se sintetiše, na primer, sledećim postupkom:
(gde su R<10>i R<11>, svaki nezavisno, H, grupa koja ima jedan ugljenikov atom manje od ugljovodoničnog lanca u R<4>, ili R<10>i R<11>zajedno grade niskomolekulsku cikloalkil ili cikloalkenil grupu. Ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.) Jedinjenje predstavljeno formulom (f) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak D)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (g) reakcijom između organolitijumskog jedinjenja (e) i etilen oksida (f).
Količina etilen oksida (f) koja se koristi generalno je od 0,1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (e), a poželjno je da to bude 0,5 ekvivalenata do 3 ekvivalenta.
Reakcioni rastvarač nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan, a primeri obuhvataju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, n-heksan, nheptan, dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloretan, benzen, toluen, ksilen i slične.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 48 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno -78°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od -78<o>C do sobne temperature.
Jedinjenje (g) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak E)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (h) podvrgavanjem jedinjenja (g) reakciji sa difenilfosforil azidom.
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku 16 ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (h) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak F)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (i) podvrgavanjem jedinjenja (h) reakciji redukcije azid grupe.
Ovaj korak može da se izvede pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Ovi postupci obuhvataju, na primer, postupak redukcije primenom fosfina; postupak katalitičke redukcije uz primenu H i paladijumovog katalizatora i slično; postupak redukcije pomoću natrijum borhidrida; i slične.
Na primer, postupak redukcije uz primenu fosfina može da se izvede pomoću trifenilfosfina i vode u rastvaraču koji je za tu reakciju inertan. Konkretnije, primeri obuhvataju tetrahidrofuran, acetonitril, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, benzen, toluen, dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, 1,2-dihloretan, vodu i slične; ili njihove smeše.
Količina trifenilfosfina koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (15), a poželjno je da to bude 1 ekvivalenta do 4 ekvivalenta.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 96 časova, poželjno je da to bude 2 časa do 48 časova.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača, a poželjno je da to bude od sobne temperature do do tačke ključanja rastvarača.
Jedinjenje (i) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti. (Korak G)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (2-a) u reakciji između jedinjenja (i) i jedinjenja (j) u prisustvu redukcionog sredstva.
Količina jedinjenja (i) koja se koristi u ovom koraku generalno je od 0,5 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (j), a poželjno je da to bude 0,8 ekvivalenata do 4 ekvivalenta.
Redukciona sredstva obuhvataju, na primer, natrijum borhidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid i slična.
Količina redukcionog sredstva koja se koristi generalno je od 0,1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (i), a poželjno je da to bude 0,3 ekvivalenta do 5 ekvivalenata.
Reakcioni rastvarač nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan, a primeri obuhvataju metanol, etanol, sirćetnu kiselinu, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, benzen, toluen, ksilen i slične.
Vreme reakcije je obično 0,5 časova do 48 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača.
Jedinjenje (2-a) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Grupa predstavljena formulom:
(gde svaki simbol ima isto značenje kao što je prethodno opisano) odgovara R<4>.
Takođe, među jedinjenjima (2) koja se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (2-b) u kome su je bilo koji od R<8>i R<9>F a onaj drugi je H može da se sintetiše, na primer, sledećim postupkom:
(gde svi simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
Jedinjenje predstavljeno formulom (k) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak H)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (1) u reakciji jedinjenja (k) sa trimetilsilil cijanidom u prisustvu cinkovog katalizatora, nakon čega sledi reakcija sa sredstvom za fluorovanje.
Količina trimetilsilil cijanida koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (k), a poželjno je da to bude 1 ekvivalent do 5 ekvivalenata.
Cinkov katalizator obuhvata, na primer, cink jodid, cink bromid i slične.
Sredstva za fluorovanje koja se koriste obuhvataju, na primer, (N,N-dietilamino)sumpor trifluorid, bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid, 1,1,2,2-tetrafluoretil-N,N-dimetilamin i slična.
Količina sredstva za fluorovanje koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (k), a poželjno je da to bude 1 ekvivalent do 5 ekvivalenata.
Reakcioni rastvarač nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan, a primeri obuhvataju tetrahidrofuran, acetonitril, 1,4-dioksan, dietiletar, dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, ugljen tetrahlorid, benzen, toluen, N,N-dimetilformamid i slične.
Vreme reakcije je obično 30 minuta do 48 časova, poželjno je da to bude 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača.
Jedinjenje (1) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak I)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (m) podvrgavanjem jedinjenja (l) reakciji redukcije cijano grupe.
Redukciona sredstva koja se koriste obuhvataju, na primer, litijum aluminijum hidrid, natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, bor-tetrahidrofuran kompleks i slična.
Količina redukcionog sredstva koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (l).
Reakcioni rastvarač nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan, a primeri obuhvataju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dihlormetan, benzen, toluen, dietiletar i slične.
Vreme reakcije je obično 1 čas do 24 časa.
Reakciona temperatura je generalno 0°C do tačke ključanja rastvarača.
Jedinjenje (m) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak J)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (2-b) u reakciji između jedinjenja (m) i jedinjenja (j) u prisustvu redukcionog sredstva.
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku G ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (2-b) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Takođe, među jedinjenjima (3) koja se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (3-P) u kome su je bilo koji od R<8>i R<9>hidroksilna grupa zaštićena zaštitnom grupom a onaj drugi je H, može da se sintetiše, na primer, sledećim postupkom:
(gde je R<pro>zaštitna grupa. Ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
Jedinjenje predstavljeno formulom (n) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak K)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (o) reakcijom između organolitijumskog jedinjenja (m) i (terc-butildimetilsililoksi)acetaldehida (n).
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku D ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (o) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak L)
Ovaj korak je postupak za uvođenje zaštitne grupe za hidroksilnu grupu jedinjenja (o). Uvođenje zaštitne grupe može da se izvrši pomoću postupka koji je opisan u prethodno pomenutoj publikaciji "Protecting Groups in Organic Synthesis (treće izdanje, 1999)", nekim ekvivalentnim postupkom ili kombinacijom ovog postupka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (p) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak M)
Ovaj korak je postupak za dobijanje jedinjenja (q) eliminacijom terc-butildimetilsilil grupe jedinjenja (p).
Eliminacija zaštitne grupe može da se izvrši pomoću postupka koji je opisan u prethodno pomenutoj publikaciji "Protecting Groups in Organic Synthesis (treće izdanje, 1999)", nekim ekvivalentnim postupkom ili kombinacijom ovog postupka i konvencionalnog postupka, te, na primer, može da se koristi tetrabutilamonijum fluorid.
Jedinjenje (q) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak N)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (r) podvrgavanjem jedinjenja (q) reakciji oksidacije.
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku 3 ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (r) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak O)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (3-P) u reakciji između jedinjenja (r) i jedinjenja (s) u prisustvu redukcionog sredstva.
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku G ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (3-P) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Takođe, među jedinjenjima (2) koja se koriste za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenje (2-c) u kome su i R<8>i R<9>F može da se sintetiše, na primer, sledećim postupkom:
(gde su X<a>i X<b>, svaki nezavisno, Br ili I. Ostali simboli imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.)
Jedinjenje predstavljeno formulom (u) može da se sintetiše pomoću postupka koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak P)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (v) u reakciji između jedinjenja (t) i jedinjenja (u) u prisustvu bakra.
Količina jedinjenja (t) koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (u), a poželjno je da to bude 1 ekvivalent do 3 ekvivalenta.
Količina bakra koja se koristi generalno je od 1 ekvivalenta do 10 ekvivalenata u odnosu na 1 ekvivalent jedinjenja (t), a poželjno je da to bude 1 ekvivalent do 5 ekvivalenata.
Reakcioni rastvarač nije posebno ograničen, sve dok je za datu reakciju inertan, a primeri obuhvataju tetrahidrofuran, acetonitril, 1,4-dioksan, dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid i slične.
Vreme reakcije je obično 30 minuta do 48 časova.
Reakciona temperatura je generalno od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača.
Jedinjenje (v) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak Q)
Ovaj korak je postupak za dobijanje jedinjenja (w) eliminacijom zaštitne grupe R<pro>jedinjenja (v).
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku C ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (w) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak R)
Ovaj korak predstavlja postupak za dobijanje jedinjenja (x) u reakciji između jedinjenja (w) ili reaktivnog derivata takvog jedinjenja i jedinjenja (s).
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku 1 ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (x) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
(Korak S)
Ovaj korak je postupak za dobijanje jedinjenja (2-c) redukcijom amidne grupe jedinjenja (x).
Reakcija u ovom koraku može da se izvodi istim postupkom kao u koraku I ili ekvivalentnim postupkom, ili kombinacijom ovih postupaka i konvencionalnog postupka.
Jedinjenje (2-c) koje se dobije na taj način može da se podvrgne sledećem koraku sa ili bez izolovanja i prečišćavanja pomoću postupka izolovanja i prečišćavanja koji je dobro poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Dalje, jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku u nekim slučajevima može da ima tautomer i(li) optički izomer, u zavisnosti od vrsta supstituenata. Međutim, predmetni pronalazak obuhvata smešu ovih tautomera i izomera, kao i izolovane oblike.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljiv prekursor leka jedinjenja predstavljenog formulom (I). Izraz "farmaceutski prihvatljv prekursor leka" označava jedinjenje koje daje jedinjenje predstavljeno formulom (I) solvolizom ili konverzijom CO2H, NH2, OH itd. pod fiziološkim uslovima. Primer grupe koja daje prekursor lekova može da se nađe, na primer, u Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), "Iyakuhin no Kaihatsu" (Hirokawa Shoten, 1990) tom 7., Bunshi Sekkei 163-198. U predmetnom pronalasku, neka od jedinjenja obuhvaćenih formulom (I) koja imaju grupe koje daju prekursore lekova mogu da služe kao prekursori lekova za odgovarajuće jedinjenje sa formulom (I) koje ima CO2H, NH2, OH itd. Na primer, jedinjenje obuhvaćeno formulom (I) koje ima alkoksikarbonil grupu može da se prevede u odgovarajući derivat - karboksilnu kiselinu.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja predstavljenog formulom (I) kao i na farmaceutski prihvatljve prekursore lekova takvih jedinjenja. Takve soli obuhvataju, na primer, hidrogen halide kao što su soli sa hlorovodoničnom kiselinom, fluorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom i slične; soli sa neorganskim kiselinama kao što su soli sa sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, fosfornom kiselinom, ugljeničnom kiselinom i slične; soli sa niskomolekulskim alkil sulfonskim kiselinama kao što su soli sa metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom i slične; sa arilsulfonskim kiselinama kao što su soli sa benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom i slične; soli sa organskim kiselinama kao što su soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, propionskom kiselinom, oksalnom kiselinom, malonskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunom kiselinom i slične; i adicione soli kiselina sa amino kiselinama koje obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slične. Dalje, u zavisnosti od vrste supstituenata, soli prema predmetnom pronalasku mogu da budu soli izgrađene sa bazom. Primeri obuhvataju neorganske baze uključujući baze metala kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, litijum i slični; soli sa organskim bazama kao što su metilamin, etilamin, etanolamin, guanidin, lizin, ornitin i slične; te amonijumove soli i slične.
Različite farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenog formulom (I) mogu da se sintetišu u skladu sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) i farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema predmetnom pronalasku (u daljem tekstu, opšti naziv za ove dve grupe biće "jedinjenje prema predmetnom pronalasku") imaju izvrsnu inhibitornu aktivnost prema RORγ i mogu da se koriste kao inhibitor RORγ koji je klinički primenljiv na bolesti i simptome koji se dovode u vezu sa RORγ . Među bolestima koje se dovode u vezu sa RORγ, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao terapeutsko sredstvo ili kao preventivno sredstvo za, konkretnije, bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti i zapaljenskih bolesti (npr. multipla skleroza, hronični reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, sistemski eritem, psorijaza, psorijatični artritis, zapaljenska bolest creva (npr. Kronova bolest) i astma), metaboličkih bolesti (posebno dijabetesa) i kancera (posebno malignog melanoma).
Dalje, izraz "prevencija" u predmetnom pronalasku označava proceduru primene farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili primenu ovog sredstva kod pojedinaca koji nisu razvili bolesti ili simptome. Dalje, izraz "lečenje" označava proceduru primene farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili primenu ovog sredstva kod pojedinaca koji su već razvili bolesti ili simptome. Shodno tome, procedura primene kod pojedinaca koji su već razvili bolesti ili simptome, u cilju sprečavanja pogoršanja stanja ili napada, jeste jedno rešenje "tretmana".
Kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku koristi kao lek, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se meša sa farmaceutski prihvatljvim nosiocem (razblaživačem, vezivnim sredstvom, sredstvom za dezintegraciju, aromom, sredstvom za poboljšanje mirisa, emulgatorom, diluentom, sredstvom za solubilizaciju i sličnim) i može da se primenjuje u obliku farmaceutskog preparata ili preparata leka (oralnog preparata, injekcija ili slično), oralno ili parenteralno. Farmaceutski preparat može da se formuliše u skladu sa uobičajenim postupkom.
U predmetnom opisu, parenteralna primena obuhvata potkožne injekcije, intravenske injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, infuzione tehnike, kao i lokalnu primenu (perkutanu primenu, oftalmičku primenu, pulmonalnu/bronhijalnu primenu, nazalnu primenu, rektalnu primenu i slične), i slične. Dozni oblik za oralnu primenu obuhvata, na primer, tablete, pilule, granule, praškove, rastvarače, suspenzije, sirupe, kapsule i slične.
Količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja može da se kombinuje sa nosiocem može da se izmeni u zavisnosti od konkretnog pojedinca koji prima tretman i od konkretnog doznog oblika. U tom smislu, konkretna doza za konkretnog pacijenta određena je u zavisnosti od različitih faktora uključujući starost, telesnu masu, ukupno zdravstveno stanje, pol, način ishrane, vreme primene, postupak primene, brzinu ekskrecije i stepen konkretne bolesti u toku tretmana.
Dozna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku određuje se u zavisnosti od starosti, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, načina ishrane, vremena primene, postupka primene, brzine ekskrecije, stepena bolesti kod pacijenta koji se leči, ili u zavisnosti od drugih faktora. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje u pojedinačnoj dozi ili u više dnevnih doza kod odraslih osoba, u opsegu od 0,01 mg do 1000 mg, iako će se doza razlikovati u zavisnosti od stanja pacijenta, telesne mase, vrste jedinjenja, puta primene i sličnih faktora.
Skraćenice
Ac acetil
aq. vodeni
Bn benzil
Boc terc-butoksikarbonil
BuOH butanol
Bzl benzil
cat. katalitički
conc. koncentrovani
DAST N,N-dietilaminosumpor trifluorid
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCM dihlorometan
DIAD diizopropil azodikarboksilat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMA N,N-dimetilacetamid
DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
Et2O dietiletar
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat
LDA litijum diizopropilamid
MeOH metanol
Ms metansulfonil (mezil)
MTBE metil terc-butil etar
NBS N-bromsukcinimid
NMO N-metilmorfolin N-oksid
quant. kvantitativno
zas. zasićeno
SEM 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa
TBAF tetrabutilammonijum fluorid
terc tercijarni
TES trietilsilil grupa
TFA trifluorsirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju
TMS trimetilsilil grupa
TMSCN trimetilsilil cijanid
TsOH toluensulfonska kiselina
\
Primeri
Predmetni pronalazak će biti opisan pomoću konkretnih primera u tekstu koji sledi. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na ove primere.
Osim ukoliko je drugačije naznačeno, reagensi, polazne supstance i rastvarači su kupljeni od dobavljača (na primer, Aldrich, Wako Junyaku, Tokyo Kasei, Fluka, Sigma i sličnih) i korišćeni bez prečišćavanja.
Struktura novog izolovanog jedinjenja potvrđena je masenom spektrometrijom pomoću jednog kvadropolnog instrumenta opremljenog izvorom elektrospreja i pomoću drugih pogodnih analitičkih postupaka.
Za ona jedinjenja za koja je meren spektar (300 MHz, 400 MHz ili 500 MHz, MeOH-d4, DMSO-d6, CD3CN ili CDCl3) prikazani su hemijsko pomeranje ( δ: ppm) i konstanta kuplovanja (J: Hz). Uz to, sledeće skraćenice imaju sledeće značenje, redom: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, brs=široki singlet, m=multiplet.
Jedinjenja sintetisana u skladu sa sledećim postupcima dalje su analizirana pomoću tečne hromatografije visokih performansi i masene spektrometrije (LC/MS). Kada je reč o rezultatima masene spektroskopije, uočena vrednost [M+H]+, odnosno, izmerena vrednost, prikazana je kao vrednost molekulske mase jedinjenja (M) sa protonom (H+).
Uslovi merenja za LCMS: (UPLC/MS)
LC maseni spektrometar: Waters Corporation AcquityUPLC™-SQD
Kolona: Acquity UPLC™ BEH C 181,7 μm 2,1 mm x 50 mm
UV: PDA detekcija (254 nm)
CAD:CORONA™ ULTRA detektor
Temperatura kolone: 40 °C
ES napon: 3,0 kV (kapilarni)
Napon levka za uzorke: 30 V
Uslovi gradijenta:
Rastvarači:
A: H2O/MeCN = 95/50,05% TFA
B: H2O/MeCN = 5/950,05% TFA
Protok: 0,6 ml/min
Gradijenti: 0,01 do 0,20 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
0,20 do 3,0 min, rastvarač B: 2% do 100%, rastvarač A: 98% do 0%
3,0 do 4,2 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
4,2 do 4,21 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0% do 98%
4,21 do 5,2 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
5,2 do 5,5 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%, protok: 0,2 ml/min
Uslovi merenja za LCMS (LC/MS postupak A):
LC maseni spektrometar: Agilent Technologies Corporation 1260 INFINITY™ HPLC-6130MSD
Kolona: Phenomenex Gemini™ C18 A1103 μm 4,6 mm x 30 mm
UV: PDA detekcija (254 nm)
Temperatura kolone: 40 °C
Kapilarni napon: 3,5 kV
Napon fragmentora: 70 V
Uslovi gradijenta:
Rastvarači:
A: H2O/MeCN = 95/50,05% TFA
B: H2O/MeCN = 5/950,05% TFA
Protok: 1,0 ml/min
Gradijenti: 0,01 do 0,30 min, rastvarač B: 2% do 10%, rastvarač A: 98% do 90% 0,30 do 1,5 min, rastvarač B: 10% do 100%, rastvarač A: 90% do 0%
1,5 do 3,5 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
3,5 do 3,51 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0% do 98%
3,51 do 4,5 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
Uslovi merenja za LCMS (LC/MS postupak B):
LC maseni spektrometar: Shimadzu Corporation LCMS-2010 EV
Kolona: Shim-pack™ XR-ODII 2,0 mm x 75 mm
UV: PDA detekcija (254 nm)
Protok: 0,4 ml/min
Temperatura kolone: 40 °C
Napon detekcije: 1,20 kV
Uslovi gradijenta:
Rastvarači:
A: H2O/MeCN = 90/50,1% HCO2H
B: H2O/MeCN = 10/950,1% HCO2H
Protok: 0,4 mL/min
Gradijenti: 0,01 do 0,50 min, rastvarač B: 10%, rastvarač A: 90%
0,50 do 2,0 min, rastvarač B: 10% do 95%, rastvarač A: 90% do 5%
2,0 do 3,8 min, rastvarač B: 95%, rastvarač A: 5%
3,8 do 4,0 min, rastvarač B: 95% do 10%, rastvarač A: 5% do 90%
4,0 do 5,0 min, rastvarač B: 10%, rastvarač A: 90%
Referentni primer A1
Korak 1: 1-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-nitroetanol (A1-1)
U rastvor 3,5-dihlor-4-piridinkarboksialdehida (2,3 g, 13,3 mmol) u MeOH-u (25 ml) dodati su nitrometan (2,2 ml, 39,9 mmol) i natrijum metoksid (861 mg, 15,9 mmol). Nakon toga, smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 2M vodenog rastvora HCl (7 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli 2x te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje A1-1 (2,8 g, 90%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: 3,5-dihlor-4-(2-nitro-1-((trietilsilil)oksi)etil)piridin (A1-2)
U rastvor jedinjenja A1-1 (2,8 g, 11,9 mmol) u DMF-u (15 ml) dodati su imidazol (973 mg, 14,3 mmol) i trietilhlorsilan (2,2 ml, 13,1 mmol). Nakon toga, smeša je mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli 2x te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje A1-2 (4,1 g, 98%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 3: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A1-3)
Jedinjenje A1-2 (4,1 g, 11,6 mmol) i Ranijev nikl 2800 (690 mg, u vodi) u MeOH-u (50 ml) su hidrogenovani u atmosferi H2(1 atm) na sobnoj temperaturi 8 časova. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje A1-3 (1,9 g, 50%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 4: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(4-fluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A1) U rastvor jedinjenja A1-3 (2,8 g, 11,9 mmol) u toluenu (6 ml) i MeOH (6 ml) dodat je 4-fluorbenzaldehid (360 µl, 3,4 mmol), pa je smeša mešana na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pa je poKorakeno dodat NaBH4. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli 2x te osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje A1 (1,2 g, 88%) u obliku bezbojnog ulja.
Referentni primer A12
Korak 1: 4-(metoksimetilen)-1,1-dimetilcikloheksan (A12-1)
n-BuLi (2,6 M u heksanu, 2,3 ml, 5,94 mmol) dodat je u kapima u rastvor (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (2,04 g, 5,94 mmol) u THF-u (20 ml) koji je mešan na -78 °C, te je reakciona smeša mešana 10 minuta na istoj temperaturi a potom 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do -78<o>C, te je dodat rastvor 4,4-dimetilcikloheksanona (500 mg, 3,96 mmol) u THF-u (5 ml) na -78<o>C. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A12-1 (512,2 mg, sirovo) u obliku bledožutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: 4,4-dimetilcikloheksankarbaldehid (A12-2)
TFA (2 ml) je dodata u rastvor jedinjenja A12-1 (512,2 mg, sirovo) u DCM-u (1 ml) koji je mešan na sobnoj temperaturi, te je smeša mešana na istoj temperaturi 1,5 čas. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje A12-2 u obliku bledožutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((4,4-dimetilcikloheksil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A12)
Sirovi A12-2 (52 mg) i amin A1-3 (100 mg, 311,2 mmol) dodati su u rastvor MeOH (1 ml) i toluena (1 ml) i mešani na 80 °C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. U reakcionu smešu je dodat MeOH (2 ml), pa zatim NaBH4(100 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3i vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju (Merck KGaA, PLC Silikagel 60 F254, 1 mm, 20 x 20 cm sa koncentracionom zonom 20 x 4 cm, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 12 (58,6 mg, 42%) u obliku bledožutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,42 (s, 2H), 5,49 (dd, J = 8,8, J = 4,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 12,5, J = 8,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 12,5, J = 4,4 Hz, 1H), 2,54-2,47 (m, 2H), 1,54-1,04 (m, 9H), 0,90-0,86 (m, 15H), 0,62-0,49 (m, 6H).
Referentni primer A31
Korak 1: 1-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-nitroetanol (A31-1)
Smeša 2,6-dihlor-4-fluorbenzaldehida (10,0 g, 51,8 mmol), nitrometana (2 ml) i K2CO3(3,57 g, 25,9 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 ml) i vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A31-1 (26,0 g, sirovo) u obliku žute gume. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: (1-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (A31-2)
U rastvor jedinjenja A31-1 (26,0 g, 102,3 mmol) u DMF-u (100 ml) koji se meša dodat je imidazol (20,9 g, 307,0 mmol) i TES-Cl (25,7 ml, 153,5 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 0-10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 31-2 (32,8 g, 74%) u obliku bezbojne gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,12 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 9,2, J = 3,2 Hz, 1H), 5,22-5,11 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 12,2, J = 3,6 Hz, 1H), 0,84 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,55-0,50 (m, 6H).
Korak 3: 2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A31-3)
U rastvor jedinjenja A31-2 (15,0 g, 40,7 mmol) u EtOH/vodi (60 ml, 4:1) koji se meša dodato je Fe u prahu (22,7 g, 407,6 mmol) i čvrsti NH4Cl (21,8 g, 407,6 mmol). Smeša je mešana na 70<o>C 1 čas. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana pomoću EtOAc (3 x 150 ml) te je rastvarač udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi (100 ml) i estrahovan pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 31-3 (13,0 g, 94%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,06 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,29 (dd, J = 8,4, J = 5,0 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 13,2, J = 8,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 13,2, J = 5,0 Hz, 1H), 0,88 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,57-0,52 (m, 6H).
2-(2,6-dihlorpiridin-4-il)-N-(3,5-fluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A31) U rastvor jedinjenja A31-3 (30,0 g, 88,7 mmol) u MeOH (200 ml) koji se meša dodat je 3,5-difluorbenzaldehid (12,6 g, 88,7 mmol) pa je smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon završetka reakcije formiranja imina (koja se prati pomoću TLC), dodat je čvrsti NaBH4u porcijama (4,9 g, 133,1 mmol) na 0<o>C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 75 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 31 (30,0 g, 70%) u obliku bezbojne gume.
Referentni primer A35
Korak 1: 2,6-dihlor-4-jodbenzaldehid (A35-1)
U rastvor 1,3-dihlor-5-jodobenzena (4,0 g, 14,6 mmol) u THF-u (30 ml), dodat je LDA (2,0 M u smeši THF/heptan/etilbenzen, 9,6 ml, 16,9 mmol) u kapima na -78 °C pa je smeša mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvor DMF-a (1,7 ml, 22,0 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je polako na -78<o>C pa je smeša mešana 3 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 35-1 (1,4 g, 32%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: 1-(2,6-dihlor-4-jodfenil)-2-nitroetanol (A35-2)
Jedinjenje A35-2 (1,84 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A35-1 (1,4 g, 4,8 mmol) i K2CO3(0,23 g, 2,0 mmol) u CH3NO2(10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer A1, korak 1.
Korak 3: (1-(2,6-dihlor-4-jodfenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (A35-3)
Jedinjenje A35-3 (2,4 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A35-2 (1,84 g, 5,08 mmol), TES-Cl (1,02 ml, 6,12 mmol) i imidazola (1,03 g, 15,2 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 4: 2-(2,6-dihlor-4-jodfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A35-4) Jedinjenje A35-4 (2,2 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđeg ulja iz reakcije jedinjenja A35-3 (2,4 g, 5,0 mmol), Fe (2,83 g, 50,0 mmol) i NH4Cl (2,68 g, 50,0 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 3.
Korak 5: 2-(2,6-dihlor-4-jodfenil)-N-((3,5-difluorfenil)((trietilsilil)oksi)metil)-etanamin (A35-5)
Jedinjenje A35-5 (1,87 g, 67%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A35-4 (2,2 g, 5,0 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,55 ml, 5,0 mmol) i NaBH4(0,38 g, 10,0 mmol) u MeOH-u (15 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer A31, korak 4.
Korak 6: terc-butil (2-(2,6-dihlor-4-jodfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamat (A35-6)
U rastvor jedinjenja A35-5 (1,87 g, 3,26 mmol) u smeši DCM/voda (4:1, 20 ml) koji se meša dodati su NaHCO3(0,55 g, 6,5 mmol) i (Boc)2O (1,07 g, 4,9 mmol) u DCM-u (8 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A35-6 (2,47 g, sirovo) u obliku bezbojne gume.
Korak 7: terc-butil (2-(2,6-dihlor-4-cijanofenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamat (A35-7)
U rastvor jedinjenja A35-6 (2,0 g, 2,9 mmol) u DMA (10 ml) u hermetički zatvorenoj kiveti dodati su Zn(CN)2(0,7 g, 5,9 mmol) i Pd(PPh3)4pa je smeša mešana 2 časa na 80<o>C. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml).
Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 35-7 (1,1 g, 61%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 8: 3,5-dihlor-4-(2-((3,5-difluorbenzil)amino)-1-hidroksietil)benzonitril (A35) U rastvor jedinjenja A35-7 (0,2 g, 0,3 mmol) u EtOH-u (10 ml) koji se meša dodat je 4M HCl (5 ml), pa je smeša mešana na 80<o>C preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i alkalizovana pomoću 10% rastvora NaOH do pH 9, pa estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 35 (0,12 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja.
Referentni primer A56, referenca
Korak 1: 4-metiltiofen-3-karboksilna kiselina (A56-1)
U rastvor 3-brom-4-metiltiofena (2,7 g, 15,6 mmol) u THF-u (35 ml) koji se meša dodat je n-BuLi (1,6 M u heksanu, 14,6 ml, 23,3 mmol) na -78 °C u kapima u periodu od 15 minuta, pa je smeša mešana na -78 °C 30 min. Gasoviti CO2je barbotiran kroz reakcionu smešu 10 minuta, pa je smeša mešana na istoj temperaturi 20 minuta. Nakon toga, reakciona smeša je zagrejana do 0<o>C, ugašena 1M rastvorom NaOH (60 ml) i isprana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH ~ 5 i estrahovan DCM-om (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 8% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-1 (1,5 g, 70%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: 2,4-dimetiltiofen-3-karboksilna kiselina (A56-2)
U rastvor jedinjenja A56-1 (390 mg, 2,7 mmol) u THF-u (4 ml) koji se meša dodat je n-BuLi (1,6 M u heksanu, 3,8 ml, 6,0 mmol) u kapima na -78 °C u toku 10 min. Smeša je mešana na -78<o>C 5 minuta. Dodat je rastvor jodmetana (0,4 ml, 6,8 mmol) u THF-u u kapima, te je reakciona smeša mešana na -78<o>C 30 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 15 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 2% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-2 (246 mg, 57%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 3: (2,4-dimetiltiofen-3-il)metanol (A56-3)
U rastvor jedinjenja A56-2 (246 mg, 1,5 mmol) u THF-u (3 ml) koji se meša dodat je BH3·THF (1 M u THF-u, 5,5 ml, 5,5 mmol) u kapima na 0 °C u toku 15 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 15 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 25% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-3 (201 mg, 90%) u obliku bezbojne gume.
Korak 4: 2,4-dimetiltiofen-3-karbaldehid (A56-4)
U rastvor jedinjenja A56-3 (740 mg, 5,2 mmol) u DCM-u (18 ml) koji se meša dodat je Des-Martinov perjodinan (4,6 g, 10,9 mmol) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i NaHCO3i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-4 (275 mg, 38%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 5: 1-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-nitroetanol (A56-5)
Smeša jedinjenja A56-4 (133 mg, 0,95 mmol), nitrometana (2 ml) i K2CO3(50 mg, 0,36 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi 60 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 40% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-5 (80 mg, 42%) u obliku žute gume.
Korak 6: (1-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-nitroetoksi)trietilsilan (A56-6)
U rastvor jedinjenja A56-5 (235 mg, 1,17 mmol) u DMF-u (4 ml) koji se meša dodati su imidazol (238 mg, 3,5 mmol) i TES-Cl (0,23 ml, 1,4 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 5% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-6 (240 mg, 65%) u obliku bezbojne gume.
Korak 7: 2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A56-7)
U rastvor jedinjenja A56-6 (240 mg, 0,76 mmol) u EtOH/vodi (10 ml, 4:1) koji se meša dodato je Fe u prahu (425 mg, 7,6 mmol) i čvrsti NH4Cl (407 mg, 7,6 mmol). Smeša je mešana na -70<o>C 55 minuta. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću MeOH (3 x 15 ml). Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u EtOAc (100 ml) i ispran vodom (30 ml) i vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56-7 (192 mg, 88%) u obliku žute gume.
Korak 8: N-(3,5-difluorbenzil)-2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A56)
U rastvor jedinjenja A56-7 (192 mg, 0,67 mmol) u MeOH-u (5 ml) koji se meša dodat je 3,5-difluorbenzaldehid (95 mg, 0,67 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon završetka dobijanja imina (koje se prati pomoću TLC), dodat je čvrsti NaBH4(51 mg, 1,3 mmol) u porcijama na 0 °C. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 56 (200 mg, 72%) u obliku bezbojne gume.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 6,90-6,77 (m, 3H), 6,71-6-60 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,87 (dd, J = 12,0, 7,8 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 0,6, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,65 (brs, 1H), 0,89 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,62-0,50 (m, 6H).
Referentni primer A57
Korak 1: 2,6-dihlor-4-(metiltio)benzaldehid (A57-1)
U rastvor (3,5-dihlorfenil)(metil)sulfana (1,0 g, 5,1 mmol) u THF-u (15 ml) koji se meša, dodat je n-BuLi (1,6 M u THF-u, 4,8ml, 7,7 mmol) u kapima na -78 °C pa je smeša mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvor DMF-a (0,6 ml, 7,7 mmol) u THF-u (3 ml) dodat je polako na -78<o>C, pa je smeša mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (30 ml), vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 57-1 (1,4 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: 1-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-nitroetanol (A57-2)
Jedinjenje A57-2 (0,71 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A57-1 (0,5 g, 2,44 mmol) i K2CO3(0,13 g, 0,92 mmol) u CH3NO2(5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 1.
Korak 3: (1-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (A57-3) Jedinjenje A57-3 (1,0 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A57-2 (0,71 g, 2,5 mmol) i TES-Cl (0,5 ml, 3,02 mmol) i imidazola (0,51 g, 7,55 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 4: 2-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A57-4) Jedinjenje A57-4 (0,98 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđeg ulja iz reakcije jedinjenja A57-3 (1,0 g, 2,53 mmol), Fe (1,42 g, 25,3 mmol) i NH4Cl (1,34 g, 25,3 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 3.
Korak 5: 2-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-N-(3,5-difluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin (A57)
Jedinjenje A57 (0,73 g, 55%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A57-4 (0,98 g, 2,69 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,29 ml, 2,69 mmol) i NaBH4(0,2 g, 5,36 mmol) u MeOH-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.
<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 7,10 (s, 2H), 6,87-6,61 (m, 3H), 5,53 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 12,1, 8,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 12,1,4,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 0,90-0,85 (m, 9H), 0,58-0,50 (m, 6H).
Referentni primer A58
3,5-dihlor-4-(2-((3,5-difluorbenzil)amino)-1-hidroksietil)benzamid (A58) U rastvor jedinjenja A35 (0,12 g, 0,29 mmol) u smeši THF/MeOH/voda (2:2:1, 5 ml) koji se meša dodat je LiOH (4 M vodeni rastvor, 0,44 ml, 1,76 mmol) u kapima na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, dok je mešanje nastavljeno 4 časa. Reakciona smeša je zakiseljena pomoću HCl (1 M, 6 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A58 (60 mg, 47%) u obliku žute čvrste supstance. LCMS (APCI): 391 (M+H)<+>.
Referentni primer A59
Etil 3,5-dihlor-4-(2-((3,5-difluorbenzil)amino)-1-hidroksietil)benzoat (A59)
U rastvor jedinjenja A35-7 (0,2 g, 0,3 mmol) u EtOH-u (5 ml) koji se meša dodata je konc. HCl (5 ml), pa je smeša mešana uz refluks preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i alkalizovana pomoću 10% rastvora NaOH do pH 9, pa estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 59 (0,1 g, 92%) u obliku bele čvrste supstance.
Referentni primer A66
Korak 1: 4,4-dimetilpent-2-inal (A66-1)
U rastvor 3,3-dimetilbutan-1-ila (2,45 g, 20 mmol) u THF-u (20 ml), dodat je n-BuLi (2,6 M u heksanu, 8,46 ml, 22 mmol) u kapima na -78 °C pa je smeša mešana na istoj temperaturi 1 čas. Rastvor DMF-a (3,85 ml, 50,0 mmol) je dodat polako na -78<o>C pa je reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (100 ml) i estrahovana heksanom (2 x 100 ml). Sakupljeni organski slojevi su isprani vodom (3 x 200 ml) i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A66-1. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-4,4-dimetilpent-2-in-1-amine (A66)
Jedinjenje A66 (76,1 mg, 36,6%) je dobijeno u obliku bledožutog ulja iz reakcije jedinjenja A1-3 (160 mg, 0,5 mmol), jedinjenja A66-1 (80 mg, 0,726 mmol), NaBH4(120 mg) i MgSO4(100 mg) u MeOH-u (6 ml) i DCM-u (3 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,43 (s, 2H), 5,49 (dd, J = 8,5, J = 5,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 12,0, J = 8,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,0, J = 5,1 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,61-0,50 (m, 6H).
Referentni primer A75
Korak 1: 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karbaldehid (A75-1)
U suspenziju NaH (274 mg, 11,4 mmol) u DMF-u (20 ml) koja se meša dodat je rastvor 1H-pirazol-3-karbaldehida (1,0 g, 10,4 mmol) u DMF-u (10 ml) u kapima na 0 °C pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pa je dodat SEM-Cl (1,90 g, 11,4 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 75-1 (350 mg, 29%) u obliku bezbojne gume.
Korak 2: 2-nitro-1-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)etanol (A75-2) Jedinjenje A75-2 (428 mg, 64%) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije jedinjenja A75-1 (350 mg, 1,54 mmol), CH3NO2(1 ml) i K2CO3(85 mg, 0,616 mol) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 3: 3-(2-nitro-1-((trietilsilil)oksi)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol (A75-3)
Jedinjenje A75-3 (604 mg, sirovo) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije jedinjenja A75-2 (428 mg, 1,49 mmol), TES-Cl (0,280 ml, 1,78 mmol) i imidazola (303 mg, 4,47 mmol) u DMF-u pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 3.
Korak 4: 2-((trietilsilil)oksi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)etanamin (A75-4)
Jedinjenje A75-4 (600 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A75-3 (604 mg, 1,51 mmol), Fe u prahu (843 mg, 15,1 mmol) i NH4Cl (806 mg, 15,1 mmol) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 3.
Korak 5: N-(3,5-difluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)etanamin (A75)
Jedinjenje A75 (40 mg, 5% u tri koraka) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A75-4 (600 mg, 1,61 mmol), 3,5-difluorbenzaldehida (206 mg, 1,45 mmol) i NaBH4(119 mg, 3,22 mmol) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 7,59 (s, 0,7H), 7,48 (s, 0,3H), 6,39 (s, 1H), 5,38-5,71 (m, 2H), 4,91-5,08 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, 9H), 0,59-0,62 (m, 6H); LCMS (APCI): 499 (M+H)<+>.
Referentni primer A84
Korak 1: 2-(2-hlor-6-nitrofenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril (A84-1)
U rastvor jedinjenja 2-hlor-6-nitrobenzaldehida (1,0 g, 5,4 mmol) u DCM-u (15 ml) koji se meša dodati su TMSCN (1,0 ml, 8,1 mmol) i NMO (0,19 g, 1,6 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću DCM-a (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A84-1 (1,0 g, 67%) u obliku smeđeg ulja.
Korak 2: 2-(2-hlor-6-nitrofenil)-2-((trimetilsilil)oksi)etanamin
U rastvor jedinjenja A84-1 (0,85 g, 3,0 mmol) u THF-u (15 ml) koji se meša dodat je BH3·THF (1,0 M u THF-u, 17,9 ml, 17,88 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena metanolom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A84-2 (0,65 g, 75%) u obliku smeđe gume.
Korak 3: 1-(2-hlor-6-nitrofenil)-2 -((3,5-difluorbenzil)amino)etanol (A84) Jedinjenje A84 (0,57 g, 74%) je dobijeno u obliku žute čvrste supstance iz reakcije jedinjenja A84-2 (0,65 g, 2,24 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,24 ml, 2,24 mmol) i NaBH4(0,17 g, 4,49 mmol) u MeOH-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A56, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 7,52-7,29 (m, 3H), 6,89-6,66 (m, 3H), 5,22 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, 1H); LCMS (APCI): 343 (M+H)<+>.
Referentni primer A92
Korak 1: (5S)-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)dihidrofuran-2(3H)-on (A92-1) U rastvor (S)-5-(hidroksimetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (4,0 g, 34,45 mmol) u DCM-u (20 ml) koji se meša dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (3,95 ml, 41,34 mmol) a zatim i piridinijum p-toluensulfonat (0,86 g, 3,44 mmol) na sobnoj temperaturi pa je smeša mešana 16 časova. Reakciona smeša je razblažena DCM-om (20 ml), ugašena vodom (40 ml) i estrahovana pomoću DCM-a (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 50% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A92-1 (5,85 mg, 85%) u obliku bezbojne gume.
Korak 2: (2S)-5-metil-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)heksan-2,5-diol (A92-2) U rastvor jedinjenja A92-1 (5,85 g, 29,1 mmol) u THF-u (50 ml) koji se meša dodat je metil magnezijum bromid (3,0 M u Et2O, 22,4 ml, 67,2 mmol) u kapima na 0 °C u toku 10 minuta, pa je smeša mešana na 0 °C 4 časa. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 15 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 90% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A92-2 (6,09 g, 90%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: (S)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metanol (A92-3)
U rastvor jedinjenja A92-2 (1,03 g, 4,43 mmol) u MeOH-u (8 ml) koji se meša dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (421 mg, 2,2 mmol) na sobnoj temperaturi pa je smeša refluktovana 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (15 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 35% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A92-3 (330 mg, 57%) u obliku bezbojne gume.
Korak 4: (S)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil metanesulfonat (A92-4)
U rastvor jedinjenja A92-3 (300 mg, 2,30 mmol) u DCM-u (6 ml) koji se meša dodat je Et3N (0,64 ml, 4,6 mmol) a potom i metansulfonil hlorid (0,21 ml, 2,76 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0<o>C 30 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u periodu od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 35% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A92-4 (310 mg, 64%) u obliku bezbojne gume.
Korak 5: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(((S)-5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A92)
Smeša jedinjenja A92-4 (140 mg, 0,67 mmol), jedinjenja A1-3 (216 mg, 0,67 mmol), Na2CO3(710 mg, 6,7 mmol) i izopropanola (4 ml) sipana je u bočicu za mikrotalasnu pećnicu. Bočica je zatvorena te je smeša podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120<o>C u toku 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (15 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 2% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 92 (40 mg, 14%) u obliku bezbojne gume.
Referentni primer A93
Korak 1: 1-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-nitroetanol (A93-1)
Jedinjenje A93-1 (1,35 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije 2-hlor-6-metoksibenzaldehida (1,0 g, 5,88 mmol) i K2CO3(0,3 g, 2,2 mmol) u CH3NO2(10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 1.
Korak 2: (1-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (A93-2)
Jedinjenje A93-2 (2,14 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja A93-1 (1,35 g, 5,84 mmol), TES-Cl (1,17 ml, 7,01 mmol) i imidazola (1,19 g, 17,53 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 3: 2-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A93-3) Jedinjenje A93-3 (1,6 g, 84%) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja A93-2 (2,14 g, 6,2 mmol), Fe (3,48 g, 62,0 mmol) i NH4Cl (3,3 g, 62,0 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 3.
Korak 4: 2-(2-hlor-6-metoksifenil)-N-(3,5-difluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A93)
Jedinjenje A93 (1,2 g, 54%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A93-3 (1,6 g, 5,16 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,56 ml, 5,16 mmol) i NaBH4(0,39 g, 10,2 mmol) u MeOH-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,60 (m, 5H), 5,58 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 3,83-3,77 (m, 5H), 3,28 (dd, J = 12,0, 8,7 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 0,87-0,82 (m, 9H), 0,60-0,46 (m, 6H); LCMS (APCI): 442 (M+H)+.
Referentni primer A94
Korak 1: (S)-(5-oksotetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzensulfonat (A94-1)
U rastvor (S)-5-(hidroksimetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (2,0 g, 17,2 mmol) u DCM-u (20 ml) koji se meša dodat je Et3N (4,8 ml, 34,44 mmol) a potom i p-toluensulfonil hlorid (3,61 g, 18,94 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 15 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 50% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A94-1 (4,06 g, 87%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: (R)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metanol (A94-2)
U rastvor jedinjenja A94-1 (1,63 g, 6,03 mmol) u THF-u (20 ml) koji se meša dodat je MeLi (3,0 M u dietoksimetanu, 4,4 ml, 13,26 mmol) u kapima na -78 °C u toku 10 minuta, pa je mešana na -78 °C 1 čas. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u periodu od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaCl, razblažena vodom (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (30 ml), vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 35% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A94-2 (220 mg, 28%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: (R)-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil metansulfonat (A94-3) Jedinjenje A94-3 (351 mg, 61 %) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A94-2 (360 mg, 2,76 mmol), Et3N (0,77 ml, 5,52 mmol) i metansulfonil hlorida (0,25 ml, 3,31 mmol) u DCM-u (5,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A92, korak 4.
Korak 4: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(((R)-5,5-dimetiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A94)
Jedinjenje A94 (32 mg, 8%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A94-3 (200 mg, 5,16 mmol), jedinjenja A1-3 (247 mg, 0,77 mmol) i Na2CO3(508 mg, 4,8 mmol) u izopropanolu (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A92, korak 4.
Referentni primer A103
Korak 1: N-metoksi-N-metil-1-(trifluormetil)ciklopropankarboksamid (A103-1)
U smešu 1-(trifluormetil)ciklopropankarboksilne kiseline (150 mg, 0,974 mmol), 1-hidroksibenzotrizol monohidrata (224 mg, 1,46 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (280 mg, 1,46 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (142 mg, 1,46 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je DIPEA (0,50 ml, 2,92 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran vodom i vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A103-1 (164 mg, 85%) u obliku bledožutog ulja.
Korak 2: 1-(trifluormetil)ciklopropankarbaldehid (A103-2)
U rastvor jedinjenja A103-1 (164 mg, 0,832 mmol) u DCM-u (2 ml) koji se meša dodat je diizobutilaluminijum hidrid (1 M u heksanu, 1,0 ml, 1,0 mmol) na -78 °C u atmosferi azota. Nakon pola sata, smeša je ostavljena da se ugreje do 0<o>C i mešana pola sata. Reakciona smeša je ugašena zas. vodenim rastvorom KHSO4(10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 4 ml). Spojeni organski slojevi korišćeni su direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)-N-((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)etanamin (A103)
Jedinjenje A1-3 (0,20 g, 0,622 mmol) rastvoreno je u rastvoru jedinjenja A103-2 u DCM-u. U ovaj rastvor dodat je MgSO4(0,2 g) pa je smeša mešana 2 časa. U smešu su dodati MeOH (10 ml) i NaBH4(0,2 g), nakon čega je smeša mešana pola časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Izdvojeni organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silikagela, uz eluiranje 20% EtOAcom u heptanu kako bi se dobilo jedinjenje A103 (87 mg, 32%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,43 (2H, s), 5,45 (1H, dd, J = 8,5, 4,6 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 12,2, 8,8 Hz), 2,86 (2H, dd, J = 24,4, 13,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 0,97-0,86 (13H, m), 0,56-0,52 (6H, m).
Referentni primer A111
Korak 1: 2,6-dihlor-4-metilbenzoeva kiselina (A111-1)
U rastvor 1,3-dihlor-5-metilbenzena (2,0 g, 12,4 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je n-BuLi (2,0 M u heksanu, 9,3 ml, 18,6 mmol) na -78 °C u kapima u periodu od 10 minuta pa je smeša mešana na -78 °C 30 min. U reakcionu smešu je polako dodat suvi led, pa je smeša mešana na istoj temperaturi 20 minuta. Reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature, ugašena 6M HCl (10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-1 (1,1 g, 44%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: 2,6-dihlor-4-formilbenzoeva kiselina (A111-2)
U rastvor jedinjenja A111-1 (1,1 g, 5,3 mmol) u DCM-u (20 ml) koji se meša dodat je NBS (2,3 g, 13,4 mmol) i difenil oksalat (65 mg, 0,27 mmol) pa je smeša refluktovana 40 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je rastvarač otparen. U ostatak je dodat EtOAc (10 ml) pa je dobijena čvrsta supstanca proceđena kroz Bihnerov levak. Filtrat je uparen a sirovi proizvod rastvoren u EtOH-u (20 ml) i zagrejan do 50 °C. U reakcionu smešu je dodat rastvor srebro (I) nitrata (1,37 g, 8,0 mmol) u toploj vodi (3 ml) u kapima, pa je smeša ostavljena na istoj temperaturi 45 minuta. Reakciona smeša je ugašena 1M HCl (10 ml) pa je dobijena čvrsta supstanca proceđena i isprana EtOH-om (30 ml). Filtrat je uparen, pa je zaostali vodeni sloj estrahovan EtOAc-om (2x50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-2 (1,6 g, sirovo) u obliku smeđeg ulja.
Korak 3: metil 2,6-dihlor-4-formilbenzoat (A111-3)
U rastvor jedinjenja A111-2 (1,1 g, 5,0 mmol) u DMF-u (10 ml) koji se meša dodat je K2CO3(1,0 g, 7,5 mmol) na 0 °C nakon čega je polako dodat MeI (0,94 ml, 15,0 mmol) pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 111-3 (0,59 g, 50%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 4: metil 2,6-dihlor-4-(difluormetil)benzoat (A111-4)
U rastvor jedinjenja A111-3 (0,36 g, 1,5 mmol) u DCM-u (10 ml) koji se meša, dodat je DAST (0,37 ml, 2,8 mmol) na -78 °C u kapima, nakon čega je usledilo ukapavanje MeOH, pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 15 minuta a zatim ugrejana do 0 °C. Reakciona smeša mešana je na istoj temperaturi 30 minuta, a potom 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO3(20 ml) na 0<o>C i mešana 20 minuta te estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-4 (0,37g, 94%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 5: (2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)metanol (A111-5)
U rastvor jedinjenja A111-4 (1,44 g, 5,64 mmol) u THF-u (10 ml) koji se meša dodat je LiAlH4(2,0 M u THF-u, 4,23 ml, 8,46 mmol) u THF-u (10 ml) na -78 °C u kapima u toku 15 minuta, pa je smeša ugrejana do 0 °C. Reakciona smeša mešana je na istoj temperaturi 30 minuta, a potom 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena 1M HCl (20 ml) na 0<o>C i mešana 20 minuta te estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-5 (0,59 g, 45%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 6: 2,6-dihlor-4-(difluormetil)benzaldehid (A111-6)
Jedinjenje A111-6 (0,38 g, 65%) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja A111-5 (0,59 g, 2,46 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (2,1 g, 4,92 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A56, korak 4.
Korak 7: 2-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril (A111-7) U rastvor jedinjenja A111-6 (0,38 g, 1,6 mmol) u DCM-u (15 ml) koji se meša dodati su TMSCN (0,31 ml, 2,5 mmol) i NMO (60 mg, 0,5 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću DCM-a (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-7 (0,53 g, 97%) u obliku žute gume.
Korak 82-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-((trimetilsilil)oksi)etanamin (A111-8) U rastvor jedinjenja A111-7 (0,53 g, 1,6 mmol) u THF-u (10 ml) koji se meša dodat je BH3·THF (8,2 ml, 8,1 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena metanolom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A111-8 (0,5 g, sirovo) u obliku žutog ulja.
Korak 9: 1-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-((3,5-difluorbenzil)amino)etanol (A11) Jedinjenje A111 (0,21 g, 36%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja A111-8 (0,5 g, 1,52 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,16 ml, 1,52 mmol) i NaBH4(0,11 g, 3,0 mmol) u MeOH-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A56, korak 8.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,44 (s, 2H), 6,89-6,42 (m, 4H), 5,56-5,25, (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H).
Referentni primer A112
Korak 1: 4-(hidroksimetil)-1-metilcikloheksanol (A112-1)
U rastvor 4-(hidroksimetil)cikloheksanona (1,0 g, 7,8 mmol) u THF-u (20 ml) koji se meša dodat je metil magnezijum bromid (3,0 M u Et2O, 7,8 ml, 23,4 mmol) u kapima na 0 °C u toku 5 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 80% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 112-1 (300 mg, 27%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: 4-hidroksi-4-metilcikloheksankarbaldehid (A 112-2)
Jedinjenje A112-2 (49 mg, sirovo) je dobijeno u obliku žute pene iz reakcije jedinjenja A112-1 (50 mg, 0,348 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (206 mg, 0,48 mmol) u DCM-u (5,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A56, korak 4.
Korak 3: 4-(((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)amino)metil)-1-metilcikloheksanol (A112)
U rastvor jedinjenja A112-2 (49 mg, 0,34 mmol) u DCM-u (15 ml) koji se meša dodato je jedinjenje A1-3 (109 mg, 0,34 mmol) a potom i NaBH(OAc)3(108 mg, 0,51 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 5% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A 112 (58 mg, 37% u dva koraka) u obliku žute gume.
Referentni primer A118
N-(2-bromobenzil)-2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A118) Jedinjenje A118 (1,2 g, 79%) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja u reakciji jedinjenja A1-3 (1,0 g, 3,16 mmol), 2-brombenzaldehida (576 mg, 3,11 mmol) i NaBH4(172 mg, 4,67 mmol) u MeOH-u (40 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,41 (s, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 5,55 (dd, J = 8,2, 5,2, Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 12,1, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 4,8, Hz, 0,5H), 2,86 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 0,5H), 0,89-0,86 (m, 9H), 0,58-0,51 (m, 6H).
Referentni primer A119
Korak 1: 1,3-dibrom-2,2-dimetilpropan (A119-1)
U rastvor trifenilfosfina (26,2 g, 0,1 mol) u CH3CN-u (50 ml) koji se meša dodat je rastvor broma (5,13 ml, 0,10 mol) u CH3CN-u (30 ml) u kapima na 0 °C. U reakcionu smešu dodat je 2,2-dimetilpropan-1,3-diol (5,1 g, 0,05 mol) u porcijama, pa je reakciona smeša mešana na 90 °C 16 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u MTBE (150 ml), pa je dobijena čvrsta supstanca udaljena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom pa je ostatak rastvoren u CH3CN, nakon čega je usledila ekstrakcija heksanom (3 x 100 ml). Spojeni heksanski ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A119-1 (6,5 g, 59%) u obliku smeđeg ulja.
Korak 2: dipentil 3,3-dimetilciklobutan-1,1-dikarboksilat (A119-2)
Natrijum (0,98 g, 43,0 mmol) je dodat, u porcijama, u pentanol (25 ml) pa je smeša mešana na 50 °C kako bi se dobio bistar rastvor. Reakciona smeša je zagrejana do 70 °C pa joj je dodat dietil malonat (3,50 g, 26,0 mmol) u periodu od 5 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do 130 °C pa je dodato jedinjenje A119-1 (5,0 g, 21 mmol) u kapima u periodu od 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana je na 130 °C 4 časa. Rastvarač je udaljen pod vakuumom na 100 °C. Ostatak je ugašen vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A119-2 (6 g, sirovo) u obliku smeđeg ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: 3,3-dimetilciklobutan-1,1-dikarboksilna kiselina (A119-3)
U rastvor jedinjenja A119-2 (6 g, sirovo) u EtOH/vodi (60 ml, 2:1) dodat je rastvor KOH (40% vodeni rastvor, 10 ml) pa je reakciona smeša mešana na 100 °C tokom 4 časa. Nakon što je rastvarač udaljen pod sniženim pririskom, ostatak je suspendovan u vodi (100 ml) i ispran pomoću MTBE. Vodeni sloj je zakiseljen do pH 1 i estrahovan EtOAc-om (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A119-3 (2,5 g, sirovo) u obliku smeđe polučvrste gume. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 4: 3,3-dimetilciklobutankarboksilna kiselina (A119-4)
Jedinjenje A119-3 (2,5 g, sirovo) je zagrevano, u čistom stanju, na 200 °C tokom 2 h kako bi se dobilo jedinjenje A119-4 (900 mg, sirovo) u obliku svetlosmeđe gume.
Korak 5: (3,3-dimetilciklobutil)metanol (A119-5)
U suspenziju LiAlH4(534 mg, 14,0 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je rastvor jedinjenja A119-4 (900 mg, 7,0 mmol) u THF-u (10 ml) na 0 °C pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (3 ml) i 20% vodenim rastvorom NaOH (3 ml), te je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom kroz celit, a organski sloj je ispran vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A119-5 (160 mg, 20%) u obliku svetložutog ulja.
Korak 6: 3,3-dimetilciklobutankarbaldehid (A119-6)
U rastvor jedinjenja A119-5 (160 mg, 1,4 mmol) u DCM-u (10 ml) koji se meša dodat je Des-Martinov perjodinan (1,20 g, 2,8 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je razblažena DCM-om (10 ml), ugašena vodenim rastvorom Na2S2O8(5 ml) i rastvorom NaHCO3(5 ml). Organski sloj je ispran vodom (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A119-6 (150 mg, kvant.) u obliku žutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 7: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((3,3-dimetilciklobutil)metil)-2-((trietilsilil)-oksi)etanamin (A119)
Smeša jedinjenja A119-6 (150 mg, 1,33 mmol) i jedinjenja A1-3 (300 mg, 0,97 mmol) u MeOH-u (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodat je NaBH4(75 mg, 1,99 mmol) u porcijama pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A119 (190 mg, 36%) u obliku žute gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,42 (s, 2H), 5,46-5,52 (m, 1H), 3,16-3,23 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,53-2,69 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 5H), 1,23-1,38 (m, 6H), 0,84-0,92 (m, 9H), 0,49-0,58 (m, 6H).
Referentni primer A122
Korak 1: etil 4-metilencikloheksankarboksilat (A 122-1)
Litijum bis(trimetilsilil)amid (1,0 M u THF-u, 15 ml, 15 mmol) dodat je u kapima u rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (5,36 g, 15 mmol) u THF-u (50 ml) koji je mešan na 0°C, te je reakciona smeša mešana 40 minuta na istoj temperaturi. Rastvor etil 4-oksohcikloheksankarboksilata (2,04 g, 12 mmola) u THF-u (20 ml) dodat je polako na 0<o>C, pa je smeša mešana 2 časa na temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana heksanom. Izdvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat rastvarač (100 ml, heksan/Et2O = 5/1) pa je smeša mešana 30 minuta. Suspenzija je proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A122-1 (1,478 g, 73%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: etil 1-(brommetil)-4-metilencikloheksankarboksilat (A122-2)
n-BuLi (2,6 M u heksanu, 2,5 ml, 15 mmol) dodat je u kapima u rastvor diizopropilamina (0,93 ml, 6,6 mmol) u THF-u (20 ml) na -78 °C, te je reakciona smeša mešana 30 minuta na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat heksametilfosforamid (4 ml) pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 20 minuta. Dodat je rastvor jedinjenja A122-1 (1,01 g, 6 mmola) u THF-u (5 ml), pa je smeša mešana 1 čas na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat rastvor dibrommetana (2,1 ml, 30 mmol) pa je smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 1,5 časa. Reakciona smeša je razblažena heksanom (80 ml) i etilacetatom (20 ml). Izdvojeni organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A122-2 (1,39 g, 89%) u obliku bledožutog ulja.
Korak 3: etil 4-metilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilat (A122-3)
U rastvor jedinjenja A122-2 (783 mg, 3 mmol) in toluenu (65 ml) koji se meša dodati su tributiltin hidrid (0,888 ml, 3,3 mmol) i 2,2’-azobis(izobutironitril) (25 mg) u toluenu (20 ml) pa je reakciona smeša mešana na 110 °C 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati DCM (20 ml) i rastvor KF (1,0 g) u vodi (0,31 ml) pa je smeša mešana 1 čas. Reakciona smeša je proceđena sa anhidrovanim Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A122-3 (501 mg, 92%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 4: 4-metilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksilna kiselina (A122-4)
U rastvor jedinjenja A122-3 (500 mg, 2,74 mmol) u MeOH/vodi (8 ml, 3:1) koji se meša dodat je vodeni rastvor LiOH (4 M, 2 ml, 8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa a potom mešana na 50 °C 1,5 čas. Organski rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (10 ml) i heksanom (10 ml). Vodeni sloj je zakiseljen 6M vodenim rastvorom HCl do pH 1 i estrahovan DCM-om. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A122-4 (313 mg, 74%) u obliku bledožute čvrste supstance.
Korak 5: N-metoksi-N,4-dimetilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karboksamid (A122-5) U smešu jedinjenja A122-4 (302 mg, 1,96mmol), 1-hidroksibenzotrizol monohidrata (460 mg, 3 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (466 mg, 3 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (293 mg, 3 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je DIPEA (1,03 ml, 6 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Izdvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, vodenim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A122-5 (271,4 mg, 70%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 6: 4-metilbiciklo[2.2.1]heptan-1-karbaldehid (A122-6)
U rastvor jedinjenja A122-5 (271 mg, 1,37 mmol) u Et2O (5 ml) dodata je suspenzija LiAlH4(52 mg, 1,37 mmol) u Et2O (2 ml) na 0 °C pa je reakciona smeša mešana 45 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom KHSO4(5 ml) na 0 °C, mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i estrahovana pomoću Et2O. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A122-6 (163 mg, 86%) u obliku bezbojnog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 7: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((4-metilbiciklo[2.2.1]heptan-1-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A122)
Jedinjenje A122 (177 mg, 80%) je dobijeno u obliku bledožutog ulja iz reakcije jedinjenja A1-3 (160 mg, 0,50 mmol), jedinjenja A122-6 (82 mg, 0,59 mmol), NaBH4(120 mg) i MgSO4(200mg) u MeOH-u (4 ml) i DCM-u (3 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,42 (s, 2H), 5,50 (dd, J = 8,7, J = 4,6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 12,6, J = 8,7 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 12,6, J = 4,6 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,54-1,32 (m, 8H), 1,10-1,08 (m, 5H), 0,89 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,58-0,49 (m, 6H).
Referentni primer A124
Korak 1: etil ciklopentankarboksilat (A124-1)
U rastvor ciklopentankarboksilata (1,14 g, 10 mmol) u EtOH-u (5ml) dodata je H2SO4(0,1 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se zagreje do 80 °C i mešana na istoj temperaturi 3,5 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(40 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A124-1 (1,01 g, 71 %) u obliku bledožutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: etil 1-fluorciklopentankarboksilat (A 124-2)
n-BuLi (2,6 M u heksanu, 4,0 ml, 10,5 mmol) dodat je u kapima u rastvor diizopropilamina (1,55 ml, 11 mmol) u THF-u (40 ml) na -78 °C, te je reakciona smeša mešana 30 minuta na istoj temperaturi. U smešu je dodat rastvor jedinjenja A124-1 (1,00 g, 7 mmol) u THF-u (10 ml) pa je smeša mešana 50 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do 0 °C u toku 1 časa. U ovu smešu dodat je rastvor N-fluor-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (3,47 g, 6 mmola) u THF-u (10 ml), pa je smeša mešana 1 čas na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana EtOAcom. Izdvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A124-2 (911 mg, 81 %) u obliku žutog ulja.
Korak 3: 1-fluorciklopentankarboksilna kiselina (A124-3)
U rastvor jedinjenja A124-2 (910 mg, 5,68 mmol) u EtOH/THF/vodi (7 ml, 4:2:1) koji se meša dodat je vodeni rastvor LiOH (4 M, 3 ml, 12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Organski rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zakiseljen 2M vodenim rastvorom HCl do pH 1 i estrahovan EtOAc-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A124-3 (709 mg, 95%) u obliku smeđeg ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 4: 1-fluor-N-metoksi-N-metilciklopentankarboksamid (A 124-4)
U smešu jedinjenja A124-3 (709 mg, 5,37 mmol), 1-hidroksibenzotrizola (986 mg, 6,44 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1,0 g, 6,44 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (628 mg, 6,44 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je trietilamin (1,12 ml, 8,05 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 2M vodenog rastvora HCl (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc. Izdvojeni organski sloj je ispran vodom, vodenim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A124-4 (543 mg, 58%) u obliku žutog ulja.
Korak 5: 1-fluorciklopentankarbaldehid (A124-5)
U rastvor jedinjenja A124-4 (140 mg, 0,8 mmol) u Et2O (20 ml) dodat je LiAlH4(33 mg, 0,88 mmol) na 0 °C pa je reakciona smeša mešana 5 časova na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom KHSO4(5 ml) na 0 °C i estrahovana pomoću Et2O. Spojeni organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A124-5. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 6: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((1-fluorciklopentil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin (A124)
Jedinjenje A124 (207 mg, 68%) je dobijeno iz reakcije jedinjenja A1-3 (233 mg, 0,73 mmol), jedinjenja A124-5 (93 mg, 0,8 mmol), NaBH(OAc)3(231 mg, 1,09 mmol), MgSO4(93 mg) i AcOH (0,042 ml) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 8,43 (s, 2H), 5,49 (dd, J = 8,5, J = 4,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,6, J = 8,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 21,0 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 12,6, J = 4,5 Hz, 1H), 1,93-1,60 (m, 8H), 0,88 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,60-0,49 (m, 6H).
Referentni primer A141
Korak 1: 3-metilenciklobutankarboksilna kiselina (A141-1)
U rastvor KOH (10 g, 178 mmol) u vodi (15 ml) i EtOH (15 ml) koji se meša dodat je 3-metilenciklobutankarbonitril (3,92 g, 42 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Smeša je ostavljena da se ugreje do 90<o>C pa je mešana na istoj temperaturi 3,5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) na 0 °C. Smeša je zakiseljena 6M vodenim rastvorom HCl do pH 1 i estrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A141-1 (4,65 g, 98%) u obliku bezbojnog ulja. Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: metil 3-metilenciklobutankarboksilat (A141-2)
Trimetilsilildiazometan (2,0 M u heksanu, 25 ml, 50 mmol) dodat je u kapima u rastvor jedinjenja A141-1 (4,64 g, 41,4 mmol) u DCM-u (25 ml) i MeOH-u (5 ml) koji se meša na 0 °C u toku 5 min. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena pomoću AcOH (0,45 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20% DCM/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A141-2 (3,8 g, 73%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 3: metil spiro[2.3]heksan-5-karboksilat (A141-3)
U rastvor dietilcinka (1,0 M u heksanu, 46 ml, 46 mmol) u DCM-u (200 ml) dodat je rastvor TFA (3,54 ml, 46 mmol) u DCM-u (50 ml) u kapima na 0 °C u toku 30 min. Rastvor dijodmetana (3,7 ml, 46 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je u kapima na 0 °C u toku 45 min. Smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu je dodat rastvor jedinjenja A141-2 (2,52 g, 20 mmol) u DCM-u (30 ml). Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 ml) i estrahovana DCM-om. Izdvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A141-3 (1,77 g, 63%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 4: spiro[2.3]heksan-5-karboksilna kiselina (A141-4)
U rastvor LiOH (4M u vodi, 10 ml, 40 mmol) u vodi (10 ml) i MeOH (20 ml) koji se meša dodato je jedinjenje A141-3 (1,76 g, 12,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 20 ml rastvora. Rastvor je zakiseljen 6M vodenim rastvorom HCl do pH 1 i estrahovan DCM-om. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A141-4 (1,51 g, 95%) u obliku bezbojnog ulja. Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: N-metoksi-N-metilspiro[2.3]heksan-5-karboksamid (A141-5)
U smešu jedinjenja A141-4 (1,51 mg, 12,0 mmol), 1-hidroksibenzotrizol monohidrata (2,30 g, 15 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (2,33 g, 15 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1,46 g, 15 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je DIPEA (3,43 ml, 20 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana heksanom i EtOAc-om. Izdvojeni organski sloj je ispran 1M vodenim rastvorom HCl (100 ml), vodom, zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(2 x 100 ml), vodenim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (75% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje A141-5 (1,72 g, 84%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 6: spiro[2.3]heksan-5-karbaldehid (A141-6)
U rastvor jedinjenja A141-5 (677 mg, 4 mmol) u Et2O (15 ml) dodata je suspenzija LiAlH4(152 mg, 4 mmol) u Et2O (5 ml) na 0 °C u toku 5 minuta pa je reakciona smeša mešana 2 časa na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom KHSO4(10 ml) na 0 °C i estrahovana pomoću Et2O. Organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje A141-6 (351 mg, 80%) u obliku bezbojnog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 7: 2-(2,4,6-trihlorfenil)-N-(spiro[2.3]heksan-5-ilmetil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin (A141)
Jedinjenje A141 (123 mg, 39%) je dobijeno u obliku bledožutog ulja iz reakcije 2-(2,4,6-trihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (248 mg, 0,7 mmol), jedinjenja A141-6 (100 mg, 0,91 mmol), NaBH4(212 mg) i MgSO4(100 mg) u MeOH-u (1,4 ml) i DCM-u (3,5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,29 (s, 2H), 5,53 (dd, J = 9,0, J = 4,6 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,2, J = 8,8 Hz, 1H), 2,85-2,71 (m, 3H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,57-0,50 (m, 6H), 0,43-0,33 (m, 4H).
Referentni primer A194
1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-(((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)amino)etanol
Korak 1: 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril
U okrugli balon od 200 ml sipan je rastvor 2,6-dihlor-3-fluorbenzaldehida (2,29 g, 11,87 mmol), DCM-a (23 ml), TMSCN-a (1,9 ml, 14,24 mmol), i cink jodida (0,379 g, 1,187 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Potom je smeša isprana vodom (2 x 20 ml) i vodenim rastvorom soli. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, eluent: 0% do 30% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril (1,435 g, 4,91 mmol, prinos 41,4 %) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,42 (m, 1 H); 7,12-7,24 (m, 1 H); 6,17-6,30 (m, 1 H); 0,12-0,33 (m, 9 H).
Korak 2: 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehid
U trogrli balon od 100 ml sipani su 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril (0,50 g, 1,711 mmol) i DCM (9 ml). Reakciona smeša je barbotirana azotom i ohlađena do -64 °C. U atmosferi azota dodat je 1,0 M rastvor diizobutilamonijum hidrida u heksanu (2,6 ml, 2,6 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -64<o>C. Nakon 2 časa, reakcija je ugašena. Uz održavanje temperature ispod -65 °C, u reakcionu smešu pažljivo je dodat MeOH (1,4 ml, 34,2 mmol) u kapima, a potom i zasićeni rastvor Rošelove soli (5ml). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 30 minuta. Dodati su voda i DCM, pa je vodeni sloj estrahovan DCM-om. Spojeni organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehid u obliku bezbojnog ulja (0,517 g, sirov).
Korak 3: 1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-(((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)amino)-etanol
U rastvor sirovog 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehida (0,258 g, 0,874 mmol) u MeCN-u (9 ml) dodat je (1-(trifluormetil)ciklopropil)metanamin (0,122 g, 0,874 mmol) a potom i AcOH (0,050 ml, 0,874 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Potom je dodat NaBH(OAc)3(0,370 g, 1,748 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 23 časa. Potom je reakcija ugašena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Estrahovana je DCM-om (2 x 5 ml). Spojeni organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje. To žuto ulje je rastvoreno u 2 ml THF-a. Potom je dodat TBAF, 1,0 M rastvor u THF-u (0,874 ml, 0,874 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana DCM-om. Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, eluent: 0% do 50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-(((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)amino)etanol (116 mg, 0,335 mmol, prinos 38,3%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,31 (m, 1H), 7,06 (dd, J=8,9, 8,0 Hz, 1H), 5,45 (dd, J=9,7, 4,5 Hz, 1H), 3,45 (br. s., 1H), 3,28 (dd, J=12,6, 9,8 Hz, 1H), 2,89-2,92 (m, 3H), 0,99 - 1,04 (m, 2H), 0,69-0,76 (m, 2H); LCMS: 346,0 (M+H)<+>.
Referentni primer A224
2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-N-((1-metilciklopropil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin
Smeša 1-metilciklopropankarbaldehida (31,6 mg, 0,375 mmol) i 2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (127 mg, 0,375 mmol) u MeOH-u (1,9 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodat je NaBH4(14,20 mg, 0,375 mmol) u porcijama pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne TLC uz eluciju 5% MeOH/DCM kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-N-((1-metilciklopropil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanmin (111 mg, 0,273 mmol, prinos 72,8%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 5,56 (br. s., 1H), 3,33 (t, J=10,51 Hz, 1H), 2,81 (d, J=9,17 Hz, 1H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,44 (d, J=11,86 Hz, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,85-0,96 (m, 9H), 0,50-0,63 (m, 6H), 0,36 (br. s., 2H), 0,30 (br. s., 2H); LCMS (ESI) m/z 406,0 (M+H)<+>.
Referentni primer A258
2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-metilciklopropil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin
U smešu 1-metilciklopropankarbaldehida (32,8 mg, 0,390 mmol) u DCM-u (2,0 ml) dodat je 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (125 mg, 0,390 mmol) a potom i NaBH(OAc)3(124 mg, 0,585 mmol). Nakon 45 minuta, reakcija je ugašena pomoću zas.
vodenog rastvora NaHCO3. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je estrahovan DCM-om. Spojeni organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni pomoću preparativne TLC uz eluciju 5% MeOH/DCM kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-metilciklopropil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (95 mg, 0,245 mmol, prinos 62,7%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,30 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 5,65 (br. s., 1H), 3,37-3,44 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,69 (br. s., 1H), 2,48 (d, J=11,86 Hz, 1H), 1,60 (br. s., 1H), 1,15 (s, 3H), 0,87-0,92 (m, 9H), 0,51-0,63 (m, 6H), 0,28-0,44 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 388,3 (M+H)<+>.
Referentni primer A259
Korak 1: 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril
U balon od 100 ml sipan je rastvor 2,6-dihlorbenzaldehida (5,08 g, 29,0 mmol) i TMSCN (4,64 ml, 34,8 mmol) u DCM-u (60 ml). Dodat je cink jodid (0,926 g, 2,90 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je razblažena DCM-om (200 ml). Organski sloj je ispran vodom (2 x 20 ml) i vodenim rastvorom soli (20 ml), organski sloj je proceđen kroz celit i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na koloni 100 g Biotage SNAP uz eluciju pomoću 0-40% EtOAc u heptanu kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitril (3,01 g, 38%).
Korak 2: 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehid
U rastvor 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetonitrila (1,372 g, 5,00 mmol) u DCM-u (23,16 ml), dodat je diizobutilalumijnum hidrid (1,0 M rastvor u heksanu, 7,50 ml, 7,50 mmol) na -78 °C u kapima u toku 20 min. Reakcija je pažljivo ugašena MeOH-om (1 ml, 24,97 mmol) a potom Rošelovom solju 1,5M (5,00 ml, 7,50 mmol). Balon je udaljen iz kupatila i smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, pa estrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je odvojen i ispran vodenim rastvorom soli, proceđen kroz celit i koncentrovan kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehid (1,34 g, 97%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 3: 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)-2-((trimetilsilil)-oksi)etanamin
U rastvor sirovog 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)acetaldehida (0,35 g, 1,236 mmol) u DCM-u (6,31 ml) dodat je (1-(trifluormetil)ciklopropil)metanamin (0,176 g, 1,263 mmol) a potom i NaBH(OAc)3(0,374 ml, 2,53 mmol) pa je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i razblažena DCM-om (50 ml). Organski sloj je propušten kroz separator faza i koncentrovan, kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)-2-((trimetilsilil)oksi)etanamin (0,378 g, 70%) u obliku svetložutog ulja. Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Referentni primer A260
2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-metilciklobutil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin
U smešu 1-metilciklobutankarbaldehida (38,3 mg, 0,390 mmol) u DCM-u (2,0 ml) dodat je 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (125 mg, 0,390 mmol) a potom i NaBH(OAc)3(124 mg, 0,585 mmol). Nakon 45 minuta, reakcija je ugašena pomoću zas. vodenog rastvora NaHCO3. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je estrahovan DCM-om. Spojeni organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni pomoću preparativne TLC uz eluciju 5% MeOH/DCM kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-metilciklobutil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (89 mg, 0,221 mmol, prinos 56,7%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,22 (m, 2H), 6,98-7,10 (m, 1H), 5,57 (br. s., 1H), 3,30 (t, J=10,70 Hz, 1H), 2,74 (br. s., 1H), 2,60 (br. s., 1H), 2,51 (d, J=10,03 Hz, 1H), 1,68-1,89 (m, 4H), 1,60 (br. s., 2H), 1,47 (br. s., 1H), 1,03-1,14 (m, 3H), 0,76-0,84 (m, 9H), 0,41-0,54 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z 402,4 (M+H)<+>.
Referentni primer A262
2-(2,6-dihlorfenil)-N-((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin
Spiro[2.3]heksan-5-karbaldehid (300 mg, 2,72 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (546 µl, 3,13 mmol) pomešani su u MeCN-u (5 ml) pa je dodat trimetilsilil trifluormetansulfonat (517 µl, 2,86 mmol) u kapima. Rastvor je mešan 30 minuta, pa mu je dodat selektfluor (1061 mg, 3,00 mmol) u MeCN-u (5 ml). Rastvor je promešan i podvrgnut ultrazvučnom tretmanu u toku dodatnih 30 minuta. Dodati su 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (785 mg, 2,451 mmol) i AcOH (187 µl, 3,27 mmol). Rastvor je mešan 30 minuta pa je dodat NaBH(OAc)3(1154 mg, 5,45 mmol), nakon čega je rastvor mešan dodatnih 2 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodeni sloj je estrahovan etilacetatom pa su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (40 g kolona) uz primenu 0-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin (300 mg, 0,694 mmol, prinos 25,5%). MS m/z = 432 [M+H]<+>.
Referentni primer A267
2-(2,6-dihlorfenil)-N-(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin
U rastvor 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (248 mg, 0,774 mmol) u DCM-u (2581 µl) dodat je spiro[2.5]oktan-6-karbaldehid (107 mg, 0,774 mmol), AcOH (35,5 µl, 0,619 mmol) i NaBH(OAc)3(246 mg, 1,161 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena pomoću 0,5 M NaOH pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Uočeno je izdvajanje gasa. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela uz eluciju u gradijentu EtOAc u heksanu od 0% do 100% kako bi se dobio 2-(2,6-dihlorfenil)-N-(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin.
Referentni primer A275
N-(2-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amin
Korak 1: 3-hlorkvinolin-4(1H)-on (A275-1)
Smeša 4-hidroksikvinolina (5,33 g, 36,7 mmol) u AcOH (184 ml) tretirana je N-hlorsukcinimidom (6,37 g, 47,7 mmol) pa je žuta homogena smeša mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 3 časa, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dodavan je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(300 ml) dok pH nije dostiglo ~8,5. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom (300 ml), osušena u visokom vakuumu kako bi se dobio 3-hlorkvinolin-4(1H)-on (A275-1) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (1H, br, s,), 8,40 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,2, 1,4 Hz), 7,65-7,73 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,39 (1H, ddd, J=8,1, 6,9, 1,2 Hz); LCMS (ESI) m/z 180,1 (M+H)+.
Korak 2; 4-brom-3-hlorkvinolin (A275-2)
U ohlađenu suspenziju 3-hlorkvinolin-4(1H)-ona (A275-1) (5,15 g, 28,7 mmol) u DMF-u (43,4 ml) na 0 °C dodat je fosfor tribromid (2,77 ml, 29,5 mmol) u kapima u toku 3 minuta, nakon čega je smeša postala narandžasta homogena smeša. Nakon 4 minuta, nastao je žuti talog pa je žuta heterogena smeša dalje mešana na 0 °C 15 minuta. Nakon 15 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo pa je žuta heterogena smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 časova, smeša je izlivena u vodu s ledom (300 ml) i mešana na 0 °C 20 minuta. Smeša je potom neutralisana dodatkom 2 M rastvora NaOH (50 ml) sve dok pH nije prešlo 9 (trake za merenje pH). Dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom, isprana vodom (400 ml), osušena u visokom vakuumu kako bi se dobio 4-brom-3-hlorkvinolin (A275-2) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J=8,2, 1,6 Hz), 8,12 (1H, dd, J=8,3, 0,9 Hz), 7,81-7,93 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 242,0 [M+H (<79>Br)]+ i 243,9 [M+H(<81>Br)]<+>.
Korak 3: 3-hlorkvinolin-4-karbaldehid (A275-3)
U balon je sipan 4-brom-3-hlorkvinolin (A275-2) (1,00 g, 4,12 mmol) i THF (16,5 ml) u atmosferi azota, pa je rastvor ohlađen je do -78<o>C. U hlađenu smešu dodat je n-butillitijum (2,5 M rastvor u heksanu, 1,65 ml, 4,12 mmol) pa je reakciona smeša mešana na -78 °C 1 čas. U smešu je dodat DMF (1,60 ml, 20,6 mmol) u kapima, te je smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Nakon 4 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 ml). Smeša je raspodeljena između vode (50 ml) i EtOAc (50 ml). Vodeni sloj je estrahovan EtOAc-om (1 x 50 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku smeđeg sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz gotovu kolonu silika gela REDISEP<TM>(80 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 20% EtOAc u heksanu, nakon čega je materijal osušen u visokom vakuuu kako bi se dobio 3-hlorkvinolin-4-karbaldehid (A275-3) u obliku smeđe čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,68-8,73 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J=8,5, 0,9 Hz), 7,79-7,92 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 192,1 (M+H)<+>.
Korak 4: 1-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-nitroetanol (A275-4)
U smeđi bistri rastvor 3-hlorkvinolin-4-karbaldehida (A275-3) (0,362 g, 1,89 mmol) u THF-u (1,9 ml) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (0,078 g, 0,566 mmol) i nitrometan (1,420 ml, 26,4 mmol). Smeđa homogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 4 časa, reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (1 x 50 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen, koncentrovan u vakuumu i osušen u visokom vakuumu kako bi se dobio 1-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-nitroetanol (A275-4) u obliku smeđe čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88-8,93 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J=8,6, 0,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz), 7,82 (1H, ddd, J=8,4, 6,9, 1,5 Hz), 7,72 (1H, ddd, J=8,5, 6,9, 1,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J=4,5, 1,0 Hz), 6,26 (1H, ddd, J=10,0, 4,6, 3,6 Hz), 5,03-5,12 (1H, m), 4,94-5,01 (1H, m); LC-MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)<+>.
Korak 5: 3-hlor-4-(2-nitro-1-((trietilsilil)oksi)etil)kvinolin (A275-5)
U smeđi bistri rastvor 1-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-nitroetanola (A275-4) (0,423 g, 1,68 mmol) u DMF-u (4,19 ml) na sobnoj temperaturi dodat je imidazol (0,342 g, 5,03 mmol) i trietilsilil hlorid (0,341 ml, 2,01 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 časa, reakcija je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran 1 M rastvorom LiCl (1 x 50 ml) i vodenim rastvorom soli (1 x 50 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku žutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz gotovu kolonu silika gela REDISEP<TM>(40 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 10% EtOAc u heksanu, nakon čega je materijal osušen u visokom vakuumu kako bi se dobio 3-hlor-4-(2-nitro-1-((trietilsilil)oksi)etil)kvinolin (A275-5).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,6, 1,4 Hz), 7,71-7,79 (1H, m), 6,38 (1H, dd, J=9,8, 2,5 Hz), 5,14-5,23 (1H, m), 5,03-5,11 (1H, m), 0,65-0,74 (9H, m), 0,32-0,51 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 367,1 (M+H)+.
Korak 6: 2-(3-hlorkvnolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A275-6)
U bistar žuti rastvor 3-hlor-4-(2-nitro-1-((trietilsilil)oksi)etil)kvinolina (0,511 g, 1,39 mmol) u EtOH-u (7,96 ml) i vodi (1,99 ml) na sobnoj temperaturi dodato je gvožđe u prahu (0,778 g, 13,9 mmol) i aluminijum hlorid (0,745 g, 13,9 mmol). Tamnosmeđa smeša je mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 4 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i proceđena kroz celit, pa isprana MeOH-om (3 x 30 ml) na celitu. Spojeni filtrati su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podeljen između EtOAc (100 ml) i vode (50 ml). Smeša (pH ~4.0) je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 x 50 ml), vodom (1 x 50 ml) i vodenim rastvorom soli (1 x 50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4i osušena u visokom vakuumu kako bi se dobio 2-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (A275-6) u obliku žutog sirupa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz), 7,76 (1H, ddd, J=8,4, 6,9, 1,4 Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,5, 7,0, 1,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J=7,6, 5,5 Hz), 3,16 (1H, dd, J=13,0, 7,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J=13,0, 5,4 Hz), 1,74 (1H, br, s,), 0,71-0,80 (1 H, m), 0,71-0,80 (9H, m), 0,37-0,57 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 337,1 (M+H)<+>.
Korak 7: N-(2-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amin (A275)
U žuti bistri rastvor 2-(3-hlorkvinolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (A275-6) (0,217 g, 0,644 mmol) u DCM-u (2,15 ml) dodat je trimetilacetaldehid (0,077 ml, 0,71 mmol), AcOH (0,045 ml, 0,77 mmol) i NaBH(OAc)3(0,205 g, 0,966 mmol). Žuta homogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je ugašena vodom (20 ml) i neutralisana pomoću 0,5 M NaOH (10 ml) do pH ∼9.0. Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 50 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku žutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz gotovu kolonu silika gela REDISEP<TM>(40 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 20% EtOAc u heksanu, nakon čega je materijal osušen u visokom vakuuu kako bi se dobio N-(2-(3- hlorkvinolin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amin (A275) u obliku bezbojnog sirupa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,4, 1,0 Hz), 7,77 (1H, ddd, J=8,4, 6,9, 1,4 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 5,70 (1H, dd, J=7,7, 5,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J=12,6, 8,1 Hz), 2,85 (1H, dd, J=12,6, 5,0 Hz), 2,23-2,39 (2H, m), 1,72 (1H, br, s,), 0,81 (9H, s), 0,72-0,79 (9H, m), 0,36-0,56 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 407,1 (M+H)<+>.
Referentni primer A281
2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin
U bistri rastvor 5-metiltetrahidrofuran-2-metanola u DCM-u dodat je Des-Martinov perjodinan (1,2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakciona smeša je direktno dodata u rastvor 2-(3,5- dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (1 ekv.) u DCM-u, nakon čega su dodati AcOH (1,2 ekv.) i NaBH(OAc)3(1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i zasićenim NaHCO3. Reakciona smeša je estrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u kooni, uz eluciju gradijentom od 0% do 25% EtOAc u heptanu kako bi se dobio 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-((5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamin (A281) u obliku svetložutog sirupa.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (2H, s), 5,34-5,46 (1H, m), 3,71-3,90 (2H, m), 3,10 (1H, dt, J=12,5, 8,1 Hz), 2,90 (1H, td, J=12,1, 6,0 Hz), 2,52-2,67 (2H, m), 1,71-2,07 (3H, m), 1,47-1,64 (1H, m), 1,19-1,38 (1H, m), 1,11 (3H, t, J=6,3 Hz), 0,77-0,89 (9H, m), 0,40-0,62 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 419,1 (M+H)<+>.
Referentni primer A294
N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropan-1-amin
Korak 1: 3,3,3-trifluor-N-metoksi-N,2,2-trimetilpropanamid (A294-1)
U bistar rastvor 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropionske kiseline (5,000 g, 32,0 mmol) u MeCN-u (22,88 ml) dodat je trietilamin (9,82 ml, 70,5 mmol) a potom i HATU (12,79 g, 33,6 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 minuta, u tamnu bistru tečnost dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (3,44 g, 35,2 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 časova, reakciona smeša razblažena EtOAc-om (100 ml) i isprana pomoću 1 N HCl (2 x 100 ml) i zas. NaCl (5 x 100 ml), pa osušena preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku narandžaste čvrste supstance. Narandžasta čvrsta supstanca je apsorbovana na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni, uz eluciju gradijentom od 0% do 25% EtOAc u heptanu kako bi se dobio 3,3,3-trifluor-N-metoksi-N,2,2-trimetilpropanamid (5,0503 g, 25,4 mmol, prinos 79% ) u obliku žute tečnosti.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,71 (3H, s), 3,22 (3H, s), 1,51 (6H, d, J=0,7 Hz); LCMS (ESI) m/z 200,1 (M+H)<+>.
Korak 2: 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropanal
U trogrli balon od 250 ml opremljen zakrivljenim vratom za azot i termometrom dodat je litijum aluminijum hidrid, 1M rastvor u Et2O (25,3 ml, 25,3 mmol) na 0 °C. U ohlađenu smešu dodat je 3,3,3-trifluor-N-metoksi-N,2,2-trimetilpropanamid (A294-1) (5,0325 g, 25,3 mmol) u Et2O (47,7 ml) u kapima, u toku 35 minuta, na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je dalje mešana na 0 °C. Nakon 2 časa, reakcija je pažljivo ugašena na 0 °C vodom (0,96 ml), natrijum hidroksidom (15%, 0,96 ml) i vodom (2,88 ml) nakon čega je smeša žustro mešana 40 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (50 ml), tretirana sa Na2SO4i potom proceđena kroz celit i isprana pomoću Et2O (100 ml). Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropanal (A294-2) (3,2304 g, 23,06 mmol, 91% prios) u obliku žute tečnosti.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 (1H, d, J=1,4 Hz), 1,31 (6H, s).
Korak 3: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropan-1-amin (A294)
U žutu bistru smešu 2-(3,5-dihlorpiridiri-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (A275-6) (3,57 g, 11,11 mmol) u DCM-u (37,0 ml) dodat je 3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropanal (11,11 mmol) u DCM-u nakon čega je dodata AcOH (0,770 ml, 13,33 mmol) i NaBH(OAc)3(3,53 g, 16,67 mmol). Žuta heterogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 8 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku narandžastog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni, uz eluciju gradijentom od 0% do 20% EtOAc u heptanu kako bi se dobio N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4- il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropan-1-amin (A294) (3,4393 g, 7,72 mmol, 69,5%<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (2H, s), 5,48 (1H, dd, J=7,7, 4,4 Hz), 3,27 (1H, dd, J=12,3, 8,4 Hz), 2,58-2,83 (3H, m), 1,25-1,44 (1H, m), 1,10 (6H, s), 0,85-0,94 (9H, m), 0,47-0,64 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 445,1 (M+H)<+>.
Sledeći sekundarni amini dobijeni su pomoću procedura sličnim onima u referentnim primerima koji su prethodno opisani:
Referentni primer B1
Korak 1: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)etanol (B1-1)
U rastvor 3,5-dihlorpiridina (4,0 g, 27,0 mmol) u THF-u (70 ml) dodat je LDA (1,8 M u THF-u/heptanu/etilbenzenu, 22,0 ml, 39,6 mmol) na -78 °C pa je smeša mešana na istoj temperaturi 2 h, nakon čega je dodat etilen oksid (1,2 M u THF-u, 25 ml, 30,0 mmol). Smeša je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature i mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli (2 puta) te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje B1-1 (3,1 g, 60%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 2: 4-(2-azidoetil)-3,5-dihlorpiridin (B1-2)
U rastvor jedinjenja B1-1 (3,1 g, 16,2 mmol) u THF-u (60 ml) dodati su DIAD (6,3 ml, 32,0 mmol), trifenilfosfin (8,52 g, 32,5 mmol) i DPPA (6,98 ml, 32,5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature pa je mešana na sobnoj temperaturi 4,5 časa. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli (x 2) te osušen preko MgSO4.
Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje B1-2 (2,4 g, 68%) u obliku žutog ulja.
Korak 3: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)etanamin (B1-3)
U rastvor jedinjenja B1-2 (2,4 g, 11,1 mmol) u THF-u (25 ml) dodat je trifenilfosfin (2,9 g, 22,1 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa nakon čega je dodata voda (2,5 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature pa je mešana na sobnoj temperaturi 22 časa. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 2M vodenog rastvora HCl (10 ml) i razblažena pomoću EtOAc. Vodeni sloj je ispran tri puta pomoću EtOAc a potom alkalizovan 2 M vodenim rastvorom NaOH do pH 12. Vodeni sloj je estrahovan pomoću EtOAc, ispran vodenim rastvorom soli (x 2) te osušen preko MgSO4. Sušenjem rastvora pod visokim vakuumom dobijeno je jedinjenje B1-3 (1,9 g, 90%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 4: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(4-fluorbenzil)etanamin (B1)
U rastvor jedinjenja B1-3 (2,9 g, 15,2 mmol) u MeOH-u (30 ml) dodat je 4-fluorbenzaldehid (1,89 g, 15,2 mmol) pa je smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 0<o>C pa joj je postepeno dodat NaBH4(1,16g, 30,4 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli 2x te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje B1 (3,4 g, 75%) u obliku bledožute čvrste supstance.
Referentni primer B2
Korak 1: 1,3-dihlor-5-fluor-2-(2-nitrovinil)benzen (B2-1)
U rastvor jedinjenja A31-1 (1,3 g, 5,1 mmol) u dioksanu (10 ml) koji se meša dodata je 6M HCl (20 ml) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana uz refluks preko noći. Reakciona smeša je neutralisana 10% NaOH i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml).
Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B2-1 (0,22 g, 18%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: 2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)etanamin (B2-2)
U rastvor LiBH4(3,0 M, 4,2 ml, 12,5 mmol) u THF-u (5 ml) koji se meša dodat je TMS-Cl (3,2 ml, 25,2 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Kroz reakcionu smešu barbotiran je N2u gasovitom stanju u toku 5 minuta, kako bi se uklonio zaostali trimetilsilan koji je formiran. Rastvor jedinjenja B2-1 (0,22 g, 3,1 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je u kapima u smešu, na sobnoj temperaturi, pa je potom smeša refluktovana 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pa je pažljivo ugašena pomoću MeOH (10 ml). Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom a ostatak je raspodeljen između 20% KOH (10 ml) i DCM-a (20 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B2-2 (0,21 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 3: 2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-N-(3,5-difluorbenzil)etanamin (B2) Jedinjenje B2 (0,21 g, 69%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja B2-2 (0,19 g, 0,91 mmol) 3,5-difluorbenzaldehida (0,1 ml, 0,91 mmol) i NaBH4(70 mg, 1,8 mmol) u MeOH-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer B1, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 7,13-7,05 (m, 2H), 6,87-6,59 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,12-2,80 (m, 4H).
Referentni primer B3
Korak 1: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)acetaldehid (B3-1)
Jedinjenje B1-1 (1,0 g, 5,21 mmol) je rastvoreno u DCM-u (26,0 ml) pa je u rastvor dodat Des Martinov perjodinan (2,43 g, 5,73 mmol). Rastvor je mešan 1 čas. Reakcija je ugašena pomoću 50 ml 5% Na2S2O3, organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (kolona 40 g) pomoću 0-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobilo jedinjenje B3-1 (750 mg, 3,95 mmol, prinos 76%). LC/MS (ESI+) m/z = 189,9 (M+H)<+>.
Korak 2: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amin (B3) Jedinjenje B3-1 (0,65 g, 3,42 mmol) rastvoreno je u DCM-u (17 ml) u inertnoj atmosferi, nakon čega je dodat 2,2-dimetilpropan-1-amin (0,605 ml, 5,13 mmol) a potom i glacijalna AcOH (0,198 ml, 3,42 mmol). Rastvor je mešan 15 minuta pa je potom je dodat NaBH(OAc)3(1,450 g, 6,84 mmol). Rastvor je ugašen dodatkom 15 ml zasićenog NaHCO3i mešan 45 minuta. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (kolona 40 g) pomoću 0-100% EtOAc u heptanu kako bi se dobilo jedinjenje B3 (775 mg, 2,97 mmol, prinos 87%). LC/MS (ESI+) m/z = 261,0 (M+H)<+>.
Referentni primer B13
Korak 1: 1-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((3,5-difluorbenzil)amino)etanol (B13-1)
U rastvor 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(3,5-difluorbenzil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (0,2 g, 0,44 mmol) u THF-u (5 ml) koji se meša dodat je TBAF (1,0 M u THF-u, 0,9 ml, 0,88 mmol) u kapima na 0 °C, pa je smeša ostavljena da se ugreje od 0 °C do sobne temperature, uz mešanje, tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje B13-1 (0,2 g, sirovo) u obliku smeđe gume.
Korak 2: terc-butil (2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)-karbamat (B13-2)
U rastvor jedinjenja B13-1 (0,2 g, 0,6 mmol) u smeši DCM/voda (4:1, 5 ml), koji se meša, dodati su NaHCO3(0,1 g, 1,2 mmol) i (Boc)2O (0,19 g, 0,9 mmol) u DCM-u (2 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B13-2 (0,17 g, 65%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 3: terc-butil (2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-metoksietil)(3,5-difluorbenzil)-karbamat (B13-3)
U rastvor jedinjenja B13-2 (0,1 g, 0,2 mmol) u THF-u (5 ml) koji se meša dodat je NaH (14 mg, 0,5 mmol) pa je, potom, dodat MeI (44 µl, 0,7 mmol) u kapima, na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (30 ml), vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B13-3 (0,11 g, 99%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 4: terc-butil 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(3,5-difluorbenzil)-2-metoksietanamin (B13)
U rastvor jedinjenja B13-3 (0,28 g, 0,6 mmol) u dioksanu (5 ml) koji se meša dodata je 4M HCl (u dioksanu, 1,9 ml, 7,4 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana preko noći. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje B13-3 (0,1 g, 48%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 8,45 (s, 2H), 6,90-6,63 (m, 3H), 5,14 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,78 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, 1H).
Referentni primer B15
Korak 1: 3,5-dihlor-4-jodpiridin (B15-1)
U rastvor 3,5-dihlorpiridina (3,0 g, 20,4 mmol) u THF-u (15 ml) dodat je LDA (2,0 M rastvor u THF-u/heptanu/etilbenzenu, 12,14 ml, 24,4 mmol) ukapima na 0 °C pa je smeša mešana na istoj temperaturi 1 h. U ovu smešu dodat je rastvor joda (2,7 g, 21,4 mmol) u THF-u (10 ml) u kapima. Nakon što je dodavanje zaršeno, smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (4 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje B15-1 (3,2 g, 57%) u obliku žute gume.
Korak 2: etil-2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoracetat (B15-2)
Smeša jedinjenja B15-1 (530 mg, 0,83 mmol), etil 2-brom-2,2-difluoracetata (0,12 ml, 1,38 mmol) i Cu (800 mg, 12,5 mmol) u DMSO-u (10 ml) zagrevana je na 55 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B15-2 (315 mg, 60%) u obliku žućkasto-smeđe gume.
Korak 3: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoretanol (B15-3)
U rastvor jedinjenja B15-2 (315 mg, 1,16 mmol) u EtOH (10 ml) koji se meša dodat je čvrsti NaBH4(16,2 mg, 1,74 mmol) u porcijama na 0<o>C. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 55% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B15-3 (180 mg, 44%) u obliku bezbojne gume.
Korak 4: 4-(2-azido-1,1-difluoretil)-3,5-dihlorpiridin (B15-4)
U rastvor jedinjenja B15-3 (140 mg, 0,72 mmol) u THF-u (5 ml) koji se meša dodati su DIAD (0,31 ml, 1,60 mmol), DPPA (0,34 ml, 1,60 mmol) i PPh3(420 mg, 1,60 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B15-4 (80 mg, 55%) u obliku žute gume.
Korak 5: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoretanamin (B15-5)
U rastvor jedinjenja B15-4 (80 mg, 0,31 mmol) u EtOAc (2 ml) koji se meša dodati su (CH3)3P (0,47 ml, 0,47 mmol) i H2O (0,5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom (10 ml). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje B15-5 (60 mg) u obliku žute gume. Sirovi ostatak je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 6: 2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-N-(3,5-difluorbenzil)-2,2-difluoretanamin (B15) Smeša jedinjenja B15-5 (113 mg, 0,49 mmol), 3,5-difluorbenzaldehida (70 mg, 0,49 mmol) i NaBH(OAc)3(316 mg, 1,49 mmol) u DCM-u mešana je na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje B15 (66 mg, 38%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 8,54-8,53 (m, 2H), 6,73-6,66 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,36-3,45 (t, J = 28,7 Hz, 2H); LCMS (APCI): 353 (M+H)<+>.
Referentni primer B19
Korak 1: (E)-4-hlor-3-(2-nitrovinil)-1H-indol (B19-1)
Smeša 4-hlorindol-3-karbaldehida (314 mg, 1,75 mmol) i amonijum acetata (404 mg, 5,25 mmol) u nitrometanu (6 ml) je mešana na 100 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silikagela (50-100% EtOAc/heptan) kako bi se dobilo jedinjenje B19-1 (224 mg, 58%) u obliku narandžaste čvrste supstance.
Korak 2: 2-(4-hlor-1H-indol-3-il)etanamin (B19-2)
Rastvor jedinjenja B19-1 (1,46 g, 6,56 mmol) u THF-u (25 ml) je dodat u smešu litijum aluminijum hidrida (995 mg, 26,2 mmol) i THF-a (50 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je refluktovana 2 časa i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakcija je ugašena dodatkom vode u kapima (1,3 ml), pa zatim 15% vodenog rastvora NaOH (1,3 ml), pa potom ponovo vode (3,25 ml). Nakon žustrog mešanja 14h, smeša je proceđena kroz Celit a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc a potom estrahovan 2N vodenim rastvorom HCl (2 x 20 ml). Spojeni vodeni slojevi su alkalizovani dodatkom 5 N vodenog rastvora NaOH i estrahovani pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje B19-2 (1,02g, 80%) u obliku tamnocrvenog sirupa.
Korak 3: (1R,3r,5S)-N-(2-(4-hlor-1H-indol-3-il)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amin (B19)
Jedinjenje B19 (22 mg, 14%) je dobijeno iz reakcije jedinjenja B19-2 (100 mg, 0,514 mmol), jedinjenja C22-5 (128 mg, 1,03 mmol), NaBH(OAc)3(326 mg, 1,54 mmol) i AcOH (0,108 ml, 2,05 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 8,09 (1H, br s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,07-7,05 (3H, m), 3,57-3,47 (1H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17-2,10 (2H, m), 1,03-0,93 (10H, m).
Referentni primer B50
3,5-dihlor-4-(((2R)-4-izopropilpirolidin-2-il)metil)piridin (B50)
Korak 1: (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on
Aparatura za reakciju opremljena je Din-Starkovim kondenzatorom pa je u smešu (R)-(-)-5-(hidroksimetil)-2-pirolidinona (5,353 g, 46,5 mmol) i monohidrata ptoluenesulfonske kiseline (0,126 g, 0,662 mmol) u toluenu (100 ml), koja se meša, dodat 2,2-dimetoksipropan (17,09 ml, 139 mmol). Smeša je refluktovana 1,5 čas i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je otparen kako bi se dobio (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (7,22 g, prinos 100%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 (tt, J=8,8, 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=8,1, 5,8 Hz, 1H), 3,40 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J=16,4, 12,1, 8,6 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=16,3, 9,1 Hz, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,73 (tt, J=12,1, 8,9 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). m/z (ESI, ve) 156 (M+H).
Korak 2: (7aR)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on
U rastvor (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (6,68 g, 43,0 mmol) u THF-u (100 ml) ohlađen do -78 °C, dodat je litijum diizopropilamid, 2,0 M rastvor u THF-u/heptanu/etilbenzenu (43,0 ml, 86 mmol) pa je smeša mešana na -78 °C 1 čas. Dobijena smeša je tretirana acetonom, 99,8% ekstra suvim, u AcroSeal ambalaži (6,32 ml, 86 mmol) na -78<o>C a potom ostavljena da se ugreje do sobne tepmerature u toku 16 časova. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4proceđeni i koncentrovani kako bi se dobio (7aR)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (6,088 g, 28,5 mmol, prinos 66,3%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,50 (s, 1H), 4,07 - 4,18 (m, 1H), 3,98 (dd, J=8,0, 5,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,35 (m, 1H), 2,50 -2,56 (m, 1H), 2,22 (ddd, J=13,4, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 1,83 (ddd, J=13,3, 10,4, 7,6 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). m/z (ESI, ve) 214 (M+H).
Korak 3: (R)-3,3-dimetil- 6-(propan-2-iliden)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on U rastvor (7aR)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,3-dimetiltetrahidropirolo -[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (5,06 g, 23,73 mmol) u DCM-u (50 ml) na sobnoj temperaturi dodat je metansulfonil hlorid (2,75 ml, 35,6 mmol) a potom i trietilamin (16,50 ml, 119 mmol) pa je smeša zagrevana na 55 °C 1 čas. Dobijena smeša je tretirana dodatnom količinom metansulfonil hlorida (2,75 ml, 35,6 mmol) i zagrevana još 1 čas. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, ugašena vodom (50 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4 proceđeni i koncentrovani kako bi se dobio sirovi (R)-3,3-dimetil-6-(propan-2-iliden)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on u obliku smeđeg ulja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. m/z (ESI, ve) 196 (M+H).
Korak 4: (R)-5-(hidroksimetil)-3-(propan-2-iliden)pirolidin-2-on
U rastvor (R)-3,3-dimetil-6-(propan-2-iliden)tetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (4,63 g, 23,73 mmol) u MeOH-u (50 ml) na sobnoj temperaturi dodat je monohidrat ptoluensulfonske kiseline (0,451 ml, 2,373 mmol) pa je smeša zagrevana na 60 °C 45 minuta. Rastvarač je otparen a sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz gotovu REDISEP™ kolonu silika gela (80 g), uz eluiranje gradijentom od 0% do 10% MeOH u DCM-u kako bi se dobio (R)-5-(hidroksimetil)-3-(propan-2iliden)pirolidin-2-on (2,223 g, 14,32 mmol, prinos 60,4% ) u obliku žute čvrste supstance.
<1>NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6,60 (br. s., 1H), 3,74 (td, J=8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=11,1, 3,6 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=11,1, 7,3 Hz, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,81 (dd, J=16,5, 8,7 Hz, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). m/z (ESI, ve) 156 (M+H).
Korak 5: (5R)-5-(hidroksimetil)-3-izopropilpirolidin-2-on
Smeša (R)-5-(hidroksimetil)-3-(propan-2-iliden)pirolidin-2-ona (2,223 g, 14,32 mmol) i platina (IV) oksida (0,325 g, 1,432 mmol) u EtOAc (40 ml)/MeOH (4 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u reaktoru pod pritiskom u atmosferi H2(28 psi do 2 psi) preko noći. Dobijena smeša je proceđena kroz celit, isprana pomoću EtoAc i koncentrovana kako bi se dobio (5R)-5-(hidroksimetil)-3-izopropilpirolidin-2-on (2,251 g, 14,32 mmol, prinos 90%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,56-6,71 (m, 1H), 3,64-3,80 (m, 2H), 3,37-3,53 (m, 1H), 2,48 (td, J=9,9, 45 Hz, 2H), 2,14-2,27 (m, 1H), 1,97-2,13 (m, 1H), 1,50 (ddd, J=12,7, 10,7, 8,3 Hz, 1H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H). m/z (ESI, ve) 158 (M+H).
Korak 6: ((2R)-4-izopropilpirolidin-2-il)metanol
U rastvor (5R)-5-(hidroksimetil)-3-izopropilpirolidin-2-ona (2,251 g, 14,32 mmol) u THF-u (25 ml) dodat je litijum alumunijum hidrid, 1,0 M rastvor u THF-u (20,05 ml, 20,05 mmol) na sobnoj temperaturi, polako, u kapima. Dobijena smeša je potom refluktovana na 75 °C 2 časa. Dodata je dodatna količina litijuma aluminijum hidrida, 1,0 M rastvor u THF-u (20,05 ml, 20,05 mmol) pa je smeša refluktovana preko noći. Nakon 18 časova, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do 0<o>C. Reakciona smeša je ugašena dodatkom zasićenog vodenog rastvora Rošelove soli. Reakciona smeša je žustro mešana 1 čas pa su se slojevi razdvojili. Vodeni sloj je estrahovan dva puta pomoću EtOAc, pa su organski slojevi spojeni, isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio ((2R)- 4-izopropilpirolidin-2-il)metanol (1,645 g, 11,49 mmol, prinos 80%) u obliku svetložutog ulja. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. m/z (ESI, ve) 144 (M+H).
Korak 7: (3aR)-5-izopropiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksid Rastvor ((2R)-4-izopropilpirolidin-2-il)metanola (1,639 g, 11,44 mmol) i trietilamina (3,18 ml, 22,89 mmol) u DCM-u (100 m) ohlađen je do -78 °C. U ovu smešu je dodat sulfuril hlorid, 1,0 M rastvor u DCM-u (13,73 ml, 13,73 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana na čep od silika gela i prečišćena pomoću ISCO hromatografa kroz REDISEP<TM>gotovu kolonu silika gela (40 g) uz eluiranje gradijentom od 0% do 10% MeOH (sa 2 M NH3) u DCM-u kako bi se dobio (3aR)-5-izopropiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksid (211,9 mg, 1,032 mmol, prinos 9 %) u obliku svetložutog ulja. m/z (ESI, ve) 206 (M+H).
Korak 8: 3,5-dihlor-4-(((2R)-4-izopropilpirolidin-2-il)metil)piridin
U rastvor 3,5-dihlorpiridina (228 mg, 1,542 mmol) u THF-u (2,6 ml) na -78 °C dodat je litijum diizopropilamid, 2,0 M u smeši heptan/THF/etilbenzen (0,976 ml, 1,953 mmol) u kapima. Nakon 45 minuta mešanja, u kapima je dodat rastvor (3aR)-5-izopropiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksida (211 mg, 1,028 mmol) u THF-u (3,0 ml) na -78 °C. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa potom mešana 3 časa. Nakon otparavanja rastvarača, dobijena smeđa čvrsta supstanca tretirana je 2N rastvorom HCl (3 ml) i EtOH-om (3 ml) a potom zagrevana na 80 °C 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se udaljio EtOH. Dobijena smeša je tretirana ledom i alkalizovana 2 N NaOH do pH∼10 a zatim estrahovana pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Ekstrakti su osušeni, upareni i prečišćeni pomoću ISCO, prečišćeni hromatografijom kroz REDISEP™ gotovu kolonu silika gela (12 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 5% MeOH (sa 2 M NH3) u DCM-u kako bi se dobio 3,5-dihlor-4-(((2R)-4-izopropilpirolidin-2-il)metil)piridin (102 mg, 0,373 mmol, prinos 36,3%) u obliku narandžastog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 2H), 3,35-3,51 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 3H), 2,35-2,44 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,31-1,49 (m, 2H), 1,02-1,17 (m, 1H), 0,85 (t, J=6,7 Hz, 6H). m/z (ESI, ve) 273 (M+H).
Referentni primer B52
(R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dialilpirolidin-2-il)metil)piridin
Korak 1: (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on
U suspenziju (R)-(-)-5-(hidroksimetil)-2-pirolidinona (2,20 g, 19,11 mmol) i ptoluenesulfonske kiseline (0,018 g, 0,096 mmol) u toluenu (54,6 ml), koja se meša, dodat je 2,2-dimetoksipropan (7,02 ml, 57,3 mmol) pa je smeša refluktovana 2 h. Aparatura je opremljena Din-Starkovim kondenzatorom, pa je dodat 2,2-dimetoksipropan (7,02 ml, 57,3 mmol), nakon čega je smeša refluktovana preko noći. Rastvarač je otparen kako bi se dobio (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (3,04 g, 19,59 mmol, prinos 103%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,27 (tt, J=6,01, 9,00 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=5,65, 8,24 Hz, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 2,81 (ddd, J=8,53, 12,19, 16,65 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J=1,01, 9,15, 16,64 Hz, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,66-1,72 (m, 3H), 1,48 (s, 3H).
Korak 2: (R)-6,6-dialil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on
U rastvor (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (2,55 g, 16,43 mmol) u THF-u (54,8 ml) ohlađen do -78 °C, dodat je rastvor litijum diizopropilamida (14,79 ml, 29,6 mmol). Rastvor je mešan na ovoj temperaturi 1 čas, pa mu je dodat alil bromid (2,133 ml, 24,65 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature (1h) a potom ohlađena do -78 °C pre nego što joj je dodat litijum diizopropilamid (14,79 ml, 29,6 mmol). Smeša je mešana na -78 °C 1 čas, pa joj je dodat alil bromid (2,133 ml, 24,65 mmol). Smeša je polako ugrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni i koncentrovani. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz gotovu kolonu silika gela REDISEP<TM>(80 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 25% EtOAc u heksanu, kako bi se dobio (R)- 6,6-dialil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on (3,31 g, 14,07 mmol, prinos 86%) u obliku svetložutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,66-5,90 (m, 2H), 5,06-5,19 (m, 4H), 4,01-4,11 (m, 2H), 3,29-3,38 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,12 (dd, J=8,97,13,79 Hz, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
Korak 3: (R)-3,3-dialil-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on
U rastvor (R)-6,6-dialil-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (0,75 g, 3,19 mmol) u MeOH-u (12 ml) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,061 g, 0,319 mmol). Dobijena smeša je zagrevana uz refluks 2 časa. TLC je pokazala potpunu konverziju. Rastvarač je otparen a sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz gotovu REDISEP™ kolonu silika gela (12 g), uz eluiranje gradijentom od 0% do 6% MeOH u DCM-u kako bi se dobio (R)-3,3-dialil-5-(hidroksimetil)piriolidin-2-on (0,62 g, 3,18 mmol, prinos 100% ) u obliku belog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,68 (br. s., 1H), 5,67-5,86 (m, 2H), 5,06-5,20 (m, 4H), 3,62-3,74 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 1H), 2,37 (ddd, J=6,45, 11,86, 13,15 Hz, 2H), 2,19 (ddd, J=4,79, 8,40, 13,45 Hz, 2H), 1,99 (dd, J=7,72, 13,37 Hz, 1H), 1,69 (dd, J=7,44, 13,40 Hz, 1H).
Korak 4: (R)-(4,4-dialilpirolidin-2-il)metanol
U rastvor (R)-3,3-dialil-5-(hidroksimetil)piriolidin-2-ona (0,43 g, 2,202 mmol) u THF-u (5,51 ml) ohlađen na 0 °C dodat je litijum alumunijum hidrid, 1,0 M rastvor u THF-u (2,86 ml, 2,86 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je još jedna porcija litijum aluminijum hidrida, 1,0 M rastvora u THF-u (2,86 ml, 2,86 mmol) pa je smeša refluktovana 6 časova. Potom je dodata još jedna porcija litijum aluminijum hidrida, 1,0 M rastvora u THF-u (2,86 ml, 2,86 mmol) pa je smeša refluktovana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, pa joj je polako dodat vodeni rastvor Rošelove soli. Dobijena kašasta suspenzija estrahovana je pomoću EtOAc (10 ml). Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni i koncentrovani kako bi se dobio (R)-(4,4-dialilpirolidin-2-il)metanol (0,34 g, 1,876 mmol, prinos 85%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,72-5,88 (m, 2H), 5,00-5,17 (m, 4H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 2H), 2,79 (d, J=11,30 Hz, 1H), 2,67 (d, J=11,35 Hz, 1H), 2,08-2,19 (m, 4H), 1,72 (dd, J=6,97, 13,04 Hz, 1H), 1,22-1,39 (m, 1H).
Korak 5: (R)-5,5-dialiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksid Rastvor trietilamina (2,460 ml, 17,65 mmol) i (R)-(4,4-dialilpirolidin-2-il)metanola (1,60 g, 8,83 mmol) u DCM-u (44,1 ml) ohlađen je do -78 °C. U ovu smešu je dodat sulfuril hlorid (0,859 ml, 10,59 mmol) u DCM-u (44 ml) u kapima tokom 1 časa. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi 3 časa, a potom ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je isprana 1 N vodenim rastvorom HCl (30 ml x 2), vodenim rastvorom soli (30 ml), osušena, proceđena i koncentrovana. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz gotovu kolonu silika gela REDISEP<TM>(40 g), uz eluciju gradijentom od 0% do 30% EtOAc u heksanu, kako bi se dobio (R)-5,5-dialiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksid (0,66 g, 2,71 mmol, prinos 30,7%) u obliku svetložutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,71-5,86 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 4H), 4,57 (dd, J=6,63, 8,76 Hz, 1H), 4,24-4,36 (m, 1H), 4,19 (dd, J=4,66, 8,76 Hz, 1H), 3,21-3,32 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 4H), 2,03-2,18 (m, 1H), 1,57-1,63 (m, 1H).
Korak 6: (R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dialilpirolidin-2-il)metil)piridin
U rastvor 3,5-dihlorpiridina (1,069 g, 7,22 mmol) u THF-u (12,04 ml) na -78 °C dodat je litijum diizopropilamid, 2,0 M u smeši heptan/THF/etilbenzen (4,57 ml, 9,15 mmol) u kapima. Nakon 1 čas mešanja, u kapima je dodat rastvor (R)-5,5-dialiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksida (1,172 g, 4,82 mmol) u THF-u (10 ml) na -78 °C te je reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature uz mešanje 6 časova. Nakon otparavanja rastvarača, dobijena bež pena tretirana je toplim 2N rastvorom HCl (12 ml) i EtOH-om (12 ml) preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i alkalizovana pomoću 1 N rastvora NaOH, te estrahovana pomoću EtOAc. Ekstrakti su osušeni, upareni i prečišćeni hromatografijom kroz REDISEP™ gotovu kolonu silika gela (40 g), uz eluciju gradijentom od 1% do 6% MeOH u DCM-u kako bi se dobio (R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dialilpirolidin-2-il)metil)piridin (0,70 g, 2,249 mmol, prinos 46,7%) u obliku žutog ulja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2H), 5,66-5,86 (m, 2H), 5,03-5,18 (m, 4H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,25 (d, J=7,15 Hz, 1H), 2,97 (d, J=11,51 Hz, 1H), 2,82 (d, J=11,51 Hz, 1H), 2,10-2,28 (m, 4H), 1,78 (dd, J=13,06, 6,95 Hz, 1H), 1,51-1,61 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 311.0 (M+H)+.
Referentni primer B53
(R)-3-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-2-azaspiro[4.4]non-7-en
Smeša (R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dialilpirolidin-2-il)metil)piridina (3,1 g, 9,96 mmol) i Grabsovog katalizatora druge generacije (1,691 g, 1,992 mmol) u DCM-u (996 ml) je mešana na 40 °C 20 časova. Smeša je koncentrovana i apsorbovana na čep silika gela i prečišćena hromatografijom kroz Biotage kolonu (100 g), uz eluiranje gradijentom od 1% do 50% 1M NH3∙MeOH u DCM-u kako bi se dobio (R)-3-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-2azaspiro[4.4]non-7-en (1,0 g, 3,53 mmol, prinos 35,5% ) u obliku tamnosmeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 2H), 5,61-5,72 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 1H), 3,25 (br. s., 2H), 3,05 (d, J=10,47 Hz, 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,47 (br. s., 2H), 2,23-2,37 (m, 2H), 1,93 (dd, J=6,84, 12,59 Hz, 1H), 1,69-1,82 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 283,0 (M+H)<+>.
Referentni primer B54
(R)-3-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-2-azaspiro[4.4]non-7-en
Smeša (R)-3-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-2-azaspiro[4.4]non-7-ena (0,090 g, 0,318 mmol) i paladijuma, 10 mas % na aktivnom uglju (0,034 g, 0,032 mmol) u EtOAc (4 ml) mešana je u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 3 časa. Polazni materijal je konvertovan u željeno jedinjenje sa monohlornim proizvodom (∼4:1). Sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćena hromatografijom kroz gotovu REDISEP<TM>kolonu silika gela (12 g), uz eluiranje gradijentom od 5% do 50% 1M NH3xMeOH u DCM-u kako bi se dobio (R)-3-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-2-azaspiro[4.4]nonan (0,053 g, 0,186 mmol, prinos 58,5% ) u obliku smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,50 (m, 2H), 3,63-3,83 (m, 1H), 3,28 (br. s., 2H), 3,02 (d, J=10,37 Hz, 1H), 2,87 (br. s., 1H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,54-1,72 (m, 9H), 1,42-1,53 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 285,0 (M+H)<+>.
Sledeći sekundarni amini dobijeni su pomoću procedura sličnim onima u referentnim primerima koji su prethodno opisani:
Referentni primer C1
N-(2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-4,4-dimetilcikloheksanamin (C1)
U rastvor jedinjenja A31-3 (107 mg, 0,32 mmol) u DCM-u (2 ml) koji se meša dodati su 4,4-dimetilcikloheksanon (40 mg, 0,32 mmol), NaBH(OAc)3(83 mg, 0,38 mmol) i AcOH (101 mg, 0,47 mmol). Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi 17 časova, potom ugašena pomoću 0,5 M vodenog rastvora NaOH (10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (eluent: 5% do 30% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo jedinjenje C1 (122 mg, 86%) u obliku bezbojnog sirupa.
Referentni primer C22
Korak 1: (1S,3R,4R,6R)-4-brom-3,7,7-trimetilbiciklo[4.1.0]heptan-3-ol (C22-1) Suspenzija (+)-3-karena (4,09 g, 30 mmol), CaCO3(3,90 g, 39 mmol) i NBS (6,94 g, 39 mmol) u vodi (15 ml) i 1,4-dioksanu (30 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je razblažena vodom (75 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran vodom (3 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(2 x 50 ml), osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje C22-1 (4,53 g, 65%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 2: 1-((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)etanon (C22-2)
U rastvor jedinjenja C22-1 (4,53 g, 19,4 mmol) u vodi (9 ml) i 1,4-dioksanu (127 ml) dodato je srebro (I) oksid (12,16g, 52,5 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 22 časa. Smeša je proceđena kroz celit a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i estrahovan pomoću Et2O. Odvojeni organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje C22-2 (2,86 g, 99%) u obliku bledožutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: (1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il acetat (C22-3)
U rastvor jedinjenja C22-2 (2,86 g, 18,8 mmol) u DCM-u (57 ml) koji se meša dodata je m-hlorperoksibenzoeva kiselina (6,02 g, 24,4 mmol) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. Reakciona smeša je ugašena 0,2 M vodenim rastvorom NaOH l i estrahovana DCM-om (80 ml i 2 x 50 ml). Sakupljeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje C22-3 (2,35 g, 74%) u obliku bezbojne gume.
Korak 4: (1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-ol (C22-4)
U rastvor jedinjenja C22-3 (2,35 g, 14,0 mmol) u EtOH/vodi (63 ml, 2:1) koji se meša dodat je vodeni rastvor LiOH (4 M, 21ml, 84 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 80 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (35% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje C22-4 (1,54 g, 88%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 5: (1R,5S)- 6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-on (C22-5)
Jedinjenje C22-4 (240 mg, 1,9 mmol) je rastvoreno u DCM-u (5 ml) pa je u rastvor dodat Des Martinov perjodinan (968 mg, 2,28 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 časa. Reakciona smeša je ugašena 5% Na2S2O3i estrahovana pomoću Et2O (30 ml). Odvojeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3dva puta, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje C22-5 (261 mg, kvant.) u obliku bezbojne gume. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 6: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amin (C22)
Jedinjenje C22 (75 mg, 74%) je dobijeno iz reakcije jedinjenja A31-3 (77 mg, 0,228 mmol), jedinjenja C22-5 (31 mg, 0,250 mmol), NaBH(OAc)3(72 mg, 0,341 mmol) i AcOH (0,013 ml, 0.228 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 9,2, J = 4,5 Hz, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 12,2, J = 9,2 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 12,2, J = 4,5 Hz, 1H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 10H), 0,87 (t, J = 8,0 Hz, 9H), 0,58-0,47 (m, 6H).
Referentni primer C45
Korak 1: 1-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-nitroetanol (C45-1)
Jedinjenje C45-1 (1,25 g, 96%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije 2,6-hlor-4-metilbenzaldehida (1,0 g, 5,3 mmol) i K2CO3(0,28 g, 2,0 mmol) u CH3NO2(10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 2: (1-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (C45-2)
Jedinjenje C45-2 (1,8 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja C45-1 (1,25 g, 1,0 mmol) i TES-Cl (1,0 ml, 1,2 mmol) i imidazola (1,2 g, 3,0 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 3.
Korak 3: 2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (C45-3) Jedinjenje C45-3 (1,56 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđeg ulja iz reakcije jedinjenja C45-2 (1,8 g, 4,9 mmol), Fe (2,76 g, 49,3 mmol) i NH4Cl (2,62 g, 49,3 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 3.
Korak 4: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amin (C45)
Jedinjenje C45 (75 mg, 44%) je dobijeno iz reakcije jedinjenja C45-3 (130 mg, 0,389 mmol), ketona C22-5 (49 mg, 0,394 mmol), NaBH(OAc)3(125 mg, 0,590 mmol) i AcOH (0,023 ml, 0,402 mmol) u DCM-u (3 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,07 (2H, s), 5,49 (1H, dd, J= 9,3, 4,4 Hz), 3,61-3,52 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 12,2, 9,3 Hz), 2,64 (1H, dd, J= 12,2, 4,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,17-2,08 (2H, m), 1,08-0,97 (10H, m), 0,86 (9H, t, J = 7,8 Hz), 0,56-0,49 (6H, m).
Referentni primer C46
Korak 1: 1-(2,6-dihlorfenil)-2-nitroetanol (C46-1)
Jedinjenje C46-1 (0,67 g, sirovo) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije 2,6-dihlorbenzaldehida (0,5 g, 2,85 mmol) i K2CO3(0,15 g, 1,08 mmol) u CH3NO2(10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 2.
Korak 2: (1-(2,6-dihlorfenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (C46-2)
Jedinjenje C46-2 (0,95 g, 52%) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja C46-1 (0,67 g, 2,83 mmol), TES-Cl (0,57 ml, 3,4 mmol) i imidazola (0,58 g, 8,5 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A1, korak 3.
Korak 3: 2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (C46-3)
Jedinjenje C46-3 (0,86 g, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja C46-2 (0,95 g, 2,84 mmol), Fe (1,59 g, 28,4 mmol) i NH4Cl (1,51 g, 28,4 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 3.
Korak 4: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1. 0]heksan-3-amin (C46)
Jedinjenje C46 (94 mg, 78%) je dobijeno iz reakcije jedinjenja C46-3 (90 mg, 0,281 mmol), ketona C22-5 (42 mg, 0,337 mmol), NaBH(OAc)3(89 mg, 0,421 mmol) i AcOH (0,016 ml, 0.281 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A31, korak 4.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,30-7,26 (2H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 9,3, 4,4 Hz), 3,62-3,53 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 12,2, 9,3 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 2,17-2,10 (2H, m), 1,04-0,99 (8H; m), 0,90-0,84 (11H, m), 0,60-0,45 (6H, m).
Referentni primer C80
(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amin
Korak 1: 1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-nitroetanol
U trogrlom balonu od 100 ml, sveže sprašeni kalijum karbonat (0,486 g, 3,51 mmol) je dodat u rastvor 2,6-dihlor-3-fluorbenzaldehida (2,26 g, 11,71 mmol) u THF-u (12 ml) na sobnoj temperaturi. Potom je dodat nitrometan (8,88 ml, 164 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-nitroetanol (2,97 g, 11,69 mmol, prinos 100%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (dd, J=8,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,9, 7,8 Hz, 1 H), 6,27 (m, 1 H), 5,19 (dd, J=13,3, 10,1 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J=13,3, 3,4 Hz, 1 H), 3,20 (br. s., 1 H).
Korak 2: 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin
U trogrli balon od 100 ml dodati su (1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-nitroetoksi)trietilsilan (3,64 g, 9,88 mmol) u EtOH-u (16 ml) i voda (4 ml) na sobnoj temperaturi, nakon čega su dodati gvožđe (5,52 g, 99 mmol) i amonijum hlorid (5,29 g, 99 mmol). Vazduh iz balona je isteran azotom pa je smeša zagrevana je na 60 °C u atmosferi azota 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 40 ml MeOH-a, pa podvrgnuta ultrazvučnom tretmanu 10 minuta. Potom je rastvor odliven kroz celit. Ovaj proces je ponovljen tri puta. Filtrat je koncentrovan do ~ 30 ml i razblažen pomoću EtOAc (120 ml). Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i odbačena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Razblažen je sa 50 ml EtOAc, ispran vodom, vodenim rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan, kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin hidrohlorid u obliku beličaste čvrste supstance. Data HCl so je rastvorena u 50 ml DCM-a. Suspenzija je alkalizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(pH = 9). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (2,73 g, 8,07 mmol, prinos 82%) u obliku smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,29 (m, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H), 5,35 (dd, J=8,6, 4,9 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=13,1, 8,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,2, 4,9 Hz, 1H), 0,83-0,93 (m, 9H), 0,46-0,61 (m, 6H); LCMS: 338,2 (M+H)<+>.
Korak 3: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amin
(1R,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-on (0,181 g, 1,457 mmol) i 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (0,493 g, 1,457 mmol) pomešani su u suvom EtOH-u (7 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi pa im je dodat tetraizopropoksititanijum (0,86 ml, 2,91 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Potom je dodat NaBH4(0,083 g, 2,186 mmol). Nakon 2 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (3 ml) a potom alkalizovana zasićenim NaHCO3. EtOH je zatim udaljen pod sniženim pritiskom, a rastvor je razblažen vodenim EtOAc. Dodat je celit, pa je rastvor žustro mešan 15 minuta. Rastvor je potom proceđen kroz celit. Vodeni sloj je estrahovan pomoću EtOAc pa su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani kako bi se dobilo žuto ilje. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: 0% do 10% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (414 mg, 0,927 mmol, prios 63,6%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (dd, J=8,9, 4,9 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 3,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,18-3,31 (m, 1H), 2,71 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,22-1,34 (m, 4H), 1,06 (d, J=5,8 Hz, 2H), 0,99 (d, J=5,0 Hz, 6H), 0,84-0,93 (m, 9H), 0,47-0,59 (m, 6 H); LCMS: 446,2 (M+H)<+>.
Sledeći sekundarni amini dobijeni su pomoću procedura sličnim onima u referentnim primerima koji su prethodno opisani:
Referentni primer D1
Korak 1: terc-butil 2-(trans-4-(etoksikarnbonil)cikloheksil)hidrazinkarboksilat U rastvor etil estar 4-cikloheksanonkarboksilne kiseline (5,0 g, 29,0 mmol) i terc-butil karbazata (3,9 g, 29,4 mmol) u dihlormetanu (250 ml) i AcOH (4 ml) postepeno je dodat NaBH(OAc)3(18,7 g, 88,0 mmol) na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 3 časa, a potom ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 20 časova. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3i estrahovana DCM-om. Dihlormetanski ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli 2x te osušeni preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje D1-1 (3,0 g, 36%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 2: etil trans-4-hidrazinilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (D1-2)
U rastvor jedinjenja D1-1 u EtOH-u (25 ml) dodat je 4 M rastvor HCl (u THF-u, 25 ml, 100 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Sušenjem rastvora pod visokim vakuumom dobijeno je jedinjenje D1-2 (2,8 g, kvant.) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 3: benzil 4,4,4-trifluor-3-oksobutanoat (D1-3)
U rastvor etil 4,4,4-trifluor-3-oksobutanoata (17,0 g, 92,3 mmol) u toluenu (80 ml) dodat je benzilalkohol (11,4 ml, 109,6 mmol). Smeša je mešana na 120<o>C uz primenu Din-Starkovog kondenzatora 5 časova a potom je reakciona smeša ohlađena do 0<o>C. Sušenjem rastvora u visokom vakuumu dobijeno je jedinjenje D1-3 (21,2 g, kvant.) u obliku bezbojnog ulja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: benzil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4- trifluor-3-oksobutanoat (D1-4) U rastvor jedinjenja D1-3 (21,2 g, 92,3 mmol) i AcOH (10,6 ml, 184,7 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je N,N-dimetilformamid diizopropil acetal (38,6 ml, 184,7 mmol) u kapima u toku 25 min, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i estrahovana EtOAc-om. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli 2x te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje D1-4 (17,1 g, 91%) u obliku žutog ulja.
Korak 5: benzil 1-(trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D1-5)
U rastvor jedinjenja D1-2 (2,8 g, 10,5 mmol) u EtOH-u (50 ml) dodati su DIPEA (3,2 ml, 12,6 mmol) i jedinjenje D1-4 (3,3 g, 11,0 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vodenog rastvora soli i estrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli (x 2) te osušen preko MgSO4. Nakon što je rastvarač udaljen, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo jedinjenje D1-5 (3,5 g, 78%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 6: 1-(trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D1)
Jedinjenje D1-5 (3,5 g, 8,2 mmol) i 10% Pd na ugljeniku (300 mg) u EtOAc-u (40 ml) hidrogenovani su u atmosferi H2(1 atm) na sobnoj temperaturi 25 časova. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću EtOAc. Sušenjem rastvora pod visokim vakuumom dobijeno je jedinjenje D1 (2,6 g, 95%) u obliku bele čvrste supstance.
Referentni primer D2
Korak 1: etil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (D2-1)
Smeša etil-4-oksocikloheksankarboksilata (10 g, 58,75 mmol), etilen glikola (4,97 ml, 88,13 mmol) i p-TsOH (kat.) u toluenu (80 ml) reflukotovana je 16 časova u balonu opremljenom Din-Starkovim kondenzatorom. Nakon što je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature pa je rastvarač udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D2-1 (9,6 g, sirovo) u obliku smeđeg ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,15-4,09 (m, 2H), 3,95 (s, 4H), 2,36-2,03 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,26-1,27 (m, 3H).
Korak 2: etil-8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]deaan-8-karboksilat (D2-2)
U rastvor jedinjenja D2-1 (5,1 g, 23,83 mmol) u THF-u (15 ml) koji se meša dodat je LDA (2,0 M u THF-u/heptanu/etilbenzenu, 17,8 ml, 35,74 mmol) u kapima na 78 °C u toku 15 min. Smeša je mešana na -78<o>C 30 minuta. U smešu je dodat rastvor jodmetana (2,23 ml, 35,74 mmol) u THF-u u kapima, te je reakciona smeša mešana na -78<o>C 30 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 2% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D2-2 (2,7 g, 50%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 4H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H).
Korak 3: etil-1-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (D2-3)
U rastvor jedinjenja D2-2 (8,4 g, 36,84 mmol) u acetonu (100 ml) dodata je HCl (3 M u vodi, 50 ml), u kapima, na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D2-3 (6,3 g, 47%) u obliku svetložutog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47-2,38 (m, 4H), 2,34-2,30 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,31-1,29 (m, 6H).
Korak 4: terc-butil-2-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (D2-4)
U smešu jedinjenja D2-3 (30 g, 163,0 mmol) i terc-butilhidrazin karboksilata (21,5 g, 163,0 mmol) u izopropanolu (200 ml) dodata je AcOH (katalitička količina) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon završetka dobijanja imina (koje se prati pomoću TLC), smeša je ohlađena do 0<o>C, pa je dodat čvrsti NaBH3CN (30,7 g, 489,1 mmol) u porcijama. pH reakcione smeše je podešen na 5-6 pomoću AcOH a potom je mešanje nastavljeno 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan) (napomena: polarna tačka je trans-izomer) kako bi se dobilo jedinjenje D2-4 (12,0 g, 34%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 5: etil trans-4-hidrazinil-1-metilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (D2-5) U rastvor jedinjenja D2-4 (36,0 g, 120,0 mmol) u EtOH-u (100 ml) dodata je HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 350 ml), u kapima, na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom a ostatak je sprašen sa Et2O kako bi se dobilo jedinjenje D2-5 (31,0 g, 95%) u obliku bele čvrste supstance. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,24-7,00 (brs, 4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (brs, 1H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,81-1,80 (m, 4H), 1,30-1,26 (m, 6H).
Korak 6: benzil-1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D2-6)
U rastvor jedinjenja D2-5 (31,0 g, 113,9 mmol) u EtOH-u (150 ml) dodata je DIPEA (39,4 ml, 227,9 mmol) u kapima pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dodat je rastvor jedinjenja D1-4 (37,7 g, 125,3 mmol) u EtOH-u (10 ml) u kapima, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (200 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 15% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D2-6 (20,0 g, 40%) u obliku smeđe gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,94 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24-2,19 (m, 2H), 1,88-1,87 (m, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 7: trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D2)
Smeša jedinjenja D2-6 (20,0 g, 45,6 mmol)) i 5% Pd na ugljeniku (10,0 g, 50% u mas. procentima) u MeOH-u (200 ml) mešana je u atmosferi H2(1 atm) 4 časa. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana pomoću EtOAc (3 x 100 ml) te koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je sprašen sa 10% EtOAc/heksanom (2 x 25 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D2 (13,0 g, 82%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 4,42- 4,41 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Referentni primer D19
Korak 1: 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetanol (D19-1)
U suspenziju LiAlH4(5,69 g, 150 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je rastvor jedinjenja D2-1 (21,4 g, 100 mmol) u THF-u (100 ml) u kapima na 0 °C pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do 0<o>C, ugašena vodom (7 ml) i 6 M rastvorom NaOH (7 ml), te je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U smešu je dodat Na2SO4(10 g), smeša je proceđena kroz celit i isprana EtOAc-om (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (100 ml), vodom (100 ml) i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D19-1 (17,0 g, 57%) u obliku bezbojnog ulja. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: 4-(hidroksimetil)cikloheksanon (D19-2)
U rastvor jedinjenja D19-1 (17,0 g, 9,88 mmol) u acetonu (100 ml) koji se meša dodat vodeni rastvor HCl (2 M, 38 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, pa je potom smeša razblažena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D19-2 (7,5 g, 51%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: terc-butil 2-(trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)hidrazinkarboksilat (D19-3) Smeša jedinjenja D19-2 (2,0 g, 15,5 mmol) i Boc-hidrzina (2,26 g, 17 mmol) u izopropanolu (20 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodati su Na(CN)BH3(2,92 g, 45,6 mmol) i AcOH (1 ml, kat.) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 50% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D19-3 (820 mg, 22%) u obliku bele polučvrste supstance.
Korak 4: (trans-4-hidrazinilcikloheksil)metanol hidrohlorid (D19-4)
U rastvor jedinjenja D19-3 (1,8 g, 7,3 mmol) u dioksanu (40 ml) koji se meša dodata je HCl (20 ml, 73 mmol, 4 M u dioksanu), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, smeša je osušena pomoću vakuum pumpe za visoki vakuum kako bi se dobilo jedinjenje D19-4 (1,7 g, siorovo) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak 5: etil-5-amino-1-(trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D19-5)
U rastvor jedinjenja D19-4 (720 mg, 3,31 mmol) u EtOH-u (20 ml) dodati su etil-2-cijano-3-etoksiakrilat (448 mg, 2,65 mmol) i NaOAc (571 mg, 6,96 mmol) pa je smeša mešana na 70 °C 18 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, pa je ostatak rastvoren u vodi (20 ml) i estrahovan pomoću EtOAc (3 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 30% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D19-5 (320 mg, 37%) u obliku crvenkasto-smeđe čvrste supstance.
Korak 6: etil-5-hlor-1-(trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D 19-6)
U suspenziju CuCl (103 mg, 1,04 mmol) u CH3CN (5 ml) dodat je terc-butil nitrit (0,134 ml, 1,125 mmol) u kapima na 0 °C. U ovu smešu dodat je rastvor jedinjenja D19-5 (200 mg, 0,749 mmol) u CH3CN-u (4 ml) u kapima na 0 °C, pa je smeša mešana na istoj temperaturi 5 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, pa na 70 °C 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 40% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D19-6 (68 mg, 31%) u obliku smeđe polučvrste supstance.
Korak 7: trans-4-(5-hlor-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (D19-7)
U suspenziju H5IO6(159 mg, 0,698 mmol) u CH3CN-u dodat je CrO3(0,6 mg, 0,0061 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je ohlađena do 0<o>C pa joj je, u kapima, dodat rastvor jedinjenja D19-6 (100 mg, 0,349 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Organski rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, pa je potom ostatak suspendovan u vodi (10 ml) i estrahovan pomoću EtOAc (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D19-7 (105 mg, 51%) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak 8: etil-1-(trans-4-(terc-butoksikarbonil)cikloheksil)-5-hlor-1H-pirazol-4-karboksilat (D19-8)
U smešu jedinjenja D19-7 (105 mg, 0,35 mmol) i Boc anhidrida (152 mg, 0,70 mmol) u t-BuOH (5 ml) dodat je DMAP (13 mg, 0,105 mmol) pa je smeša mešana na 35 °C 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 90% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D19-8 (70 mg, 56%) u obliku bezbojne gume.
Korak 9: 1-(trans-4-(terc-butoksikarbonil)cikloheksil)-5-hlor-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D 19)
U rastvor jedinjenja D19-8 (70 mg, 0,233 mmol) u smeši THF/MeOH (4 ml, 1:1) koji se meša dodat je rastvor LiOH (44 mg, 1,86 mmol) u vodi (1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Organski rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (5 ml), zakiseljen 20% vodenim rastvorom KHSO4do pH 4 i estrahovan pomoću EtOAc (3 x 10 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D19 (62 mg, 90%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 8,01 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 2,25-2,43 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 4H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Referentni primer D20
Korak 1: benzil 3-ciklopropil-3-oksopropanoat (D20-1)
Smeša etil 3-ciklopropil-3-oksopropanoata (5,0 g, 32,0 mmol), benzil alkohola (8,2 ml, 80,0 mmol) i LiOCl (680 mg, 6,4 mmol) u toluenu (50 ml) reflukotovana je 48 časova u balonu opremljenom Din-Starkovim kondenzatorom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je rastvarač udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D20-1 (5,2 g, sirovo) u obliku smeđeg ulja.
Korak 2: benzil 2-(ciklopropankarbonil)-3-(dimetilamino)akrilat (D20-2)
Smeša jedinjenja D20-1 (1,0 g, 4,58 mmol) i dimetilformamid dimetilacetala (0,61 ml, 4,58 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) mešana je na 100 °C 13 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (25 ml) i vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D20-2 (1,2 g, sirovo) u obliku žućkasto-smeđe gume.
Korak 3: benzil 5-ciklopropil-1-(trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D20-3)
U rastvor jedinjenja D1-2 (809 mg, 2,67 mmol) u EtOH-u (20 ml) dodat je DIPEA (0,45 ml, 2,61 mmol) u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, nakon čega je dodat rastvor jedinjenja D20-2 (600 mg, 2,18 mmol) u EtOH-u (5 ml) u kapima, pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (200 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (25 ml), vodenim rastvorom soli (25 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D20-3 (425 mg, sa nečistoćama) u obliku žute gume.
Korak 4: 5-ciklopropil-1-(trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D20)
U rastvor jedinjenja D20-3 (425 mg, 1,07 mmol) u THF/MeOH-u (20 ml, 1:1) koji se meša dodat je 10% Pd na ugljeniku (80 mg, 20% u mas. procentima), pa je smeša mešana u atmosferi H2(1 atm) 2 časa. Smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sprašen sa 10% EtOAc/heksanom (2 x 20 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D20 (200 mg, sirovo) u obliku bele čvrste supstance.
Referentni primer D22
Korak 1: etil 8-etil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (D22-1)
U rastvor jedinjenja D2-1 (2,1 g, 9,80 mmol) u THF-u (24 ml) koji se meša dodat je LDA (2,0 M u THF-u/heptanu/etilbenzenu, 7,3 ml, 14,7 mmol) u kapima na -78 °C u toku 5 min. Smeša je mešana na -78 °C 15 minuta, pa joj je dodat EtBr (1,09 ml, 14,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C 1 čas. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D22-1 (2,07 g, 87%) u obliku bezbojne gume.
Korak 2: etil 1-etil-4-oksocikloheksankarboksilat (D22-2)
U rastvor jedinjenja D22-1 (2,07 g, 8,54 mmol) u acetonu (60 ml) koji se meša dodat vodeni rastvor HCl (2 M, 40 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na istoj temperaturi 16 časova. Aceton je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je alkalizovan vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovan DCM-om (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D22-2 (1,85 g, 99%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: terc-butil 2-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-etilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (D22-3)
Jedinjenje D22-3 (1,57 g, 53%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D22-2 (1,87 g, 9,43 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilata (1,24 g, 9,4 mmol), AcOH (kat.) i NaBH3CH (1,78 g, 28,29 mmol) u izopropanolu (20 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D2, korak 4.
Korak 4: etil trans-1-etil-4-hidrazinilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (D22-4)
Jedinjenje D22-4 (1,36 g, 100%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D22-3 (1,50 g, 4,78 mmol) i HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 8,3 ml, 33,4 mmol) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D2, korak 5.
Korak 5: benzil 1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-etilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D22-5)
Jedinjenje D22-5 (820 mg, 86%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja D22-4 (600 mg, 2,1 mmol), jedinjenja D1-4 (669 mg, 2,2 mmol) i DIPEA (0,43 g, 2,52 mmol) u EtOH-u (12 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D2, korak 6.
Korak 6: 1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-etilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D22)
Jedinjenje D22 (285 mg, 98%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D22-5 (363 mg, 0,80 mmol), 5% Pd na ugljeniku (85 mg, 30% u mas. procentima) i H2(1 atm) u MeOH-u (6 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D2, korak 7.
Referentni primer D26
Korak 1: benzil-4,4-difluor-3-oksobutanoat (D26-1)
Jedinjenje D26-1 (7,5 mg, sirovo) je dobijeno u obliku žutog ulja iz reakcije etil-4,4-difluor-3-oksobutanoata (5 g, 0,12 mmol) i BnOH (3,25 g, 30,0 mmol) u toluenu (50 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 3.
Korak 2: benzil-2-((dimetilamino)metilen)-4,4-difluor-3-oksobutanoat (D26-2)
Jedinjenje D26-2 (5,8 g, sirovo) je dobijeno u obliku žutog ulja iz reakcije jedinjenja D26-1 (5,3 g, 23,2 mmol), dimetilformamid dimetilacetala (6,2 ml, 46,4 mmol) i AcOH (2,05 ml, 46,4 mmol) u THF-u (50 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 4.
Korak 3: benzil-5-(difluormetil)-trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D26-3)
Jedinjenje D26-3 (520 mg, 16%) je dobijeno u obliku bledožute čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D26-2 (1,50 g, 5,28 mmol), jedinjenja D1-2 (1,6 g, 5,28 mmol) i DIPEA (1,8 ml, 10,5 mmol) u EtOH-u (30 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 5.
Korak 4: 5-(difluormetil)-trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D26)
Jedinjenje D26 (255 mg, 63%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D26-3 (520 mg, 1,28 mmol) i 5% Pd na ugljeniku (70 mg, 30% u mas. procentima) u EtOH-u (30 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 6. LCMS (APCI): 317 (M+H)<+>.
Referentni primer D27
Korak 1: benzil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoat (D27-1)
U benzil 3-oksobutanoat (1,1 g, 5,7 mmol) koji se meša dodat je dimetilformamid dimetilacetal (1 ml, 7,4 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pa je ostatak predestilovan kao azeotropna smeša sa toluenom (3 x 10 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D27-1 u obliku smeđeg ulja (1,4 g, kvant.).
Korak 2: benzil 1-((trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (D27-2)
U rastvor jedinjenja D1-2 (1,12 g, 4,3 mmol) u EtOH-u (10 ml) dodat je DIPEA (1,2 ml, 6,7 mmol) u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Zatim je dodat rastvor jedinjenja D27-1 (0,97 g, 3,94 mmol) u EtOH-u (5 ml) u kapima, pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D27-2 (0,78 g, 54%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 3: 1-((trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D27)
U rastvor jedinjenja D27-2 (0,78 g, 2,1 mmol) u MeOH-u (10 ml) koji se meša dodat je 5% Pd na ugljeniku (0,19 g, 25% u mas. procentima), pa je smeša mešana u atmosferi H2(1 atm) 2 časa. Smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću MeOH (3 x 20 ml). Filtrat je ispran vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sprašen sa 5% EtOAc/heksanom (20 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D27 (0,5 g, 85%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (t, J= 7,2 Hz), 1,56 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 4,07 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).
Referentni primer D28
Korak 1: 1,5-di-terc-butil 3-etil 3-acetilpentan-1,3,5-trikarboksilat (D28-1)
U rastvor etil 3-oksobutanoata (45 g, 345 mmol) i Triton-B (40%, mas. % u vodi, 1,08 mg, 6,90 mmol) u terc-BuOH-u (54 ml), koji se meša, dodat je terc-butil akrilat (100,72 g, 691 mmol) u kapima u periodu od 30 min u atmosferi N2. Rastvor mešan na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je podeljena između vode (200 ml) i EtOAc (200 ml). Vodeni sloj je ispran EtOAc-om (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (200 ml) i vodenim rastvorom soli (200 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D28-1 (140 g, kvant.) u obliku svetložutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,20 (q, J = 7,2 Hz 2H), 2,24-2,09 (m, 8H), 1,58 (s, 3H), 1,43 (s, 18Hz) 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 2: 4-acetil-4-(etoksikarbonil)heptandienska kiselina (D28-2)
U rastvor jedinjenja D28-1 (140 g, 326 mmol) u DCM-u (350 ml) koji se meša dodata je TFA (350 ml) u DCM-u (350 ml) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom a ostatak je pomešan, pa uparen sa toluenom (3 x 200 ml) kako bi se dobilo jedinjenje D28-2 (85 g, kvant.) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak 3: etil-1-acetil-4-oksocikloheksankarboksilat (D28-3)
U rastvor jedinjenja D28-2 (85 g, 310 mmol) u acetanhidridu (255 ml) koji se meša dodat je piridin (27 ml), pa je smeša mešana na 145 °C 2 časa. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, pa je ostatak suspendovan u vodi (20 ml) i estrahovan pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (14% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-3 (11 g, 17%) u obliku smeđe gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44-2,42 (m, 6H), 2,23-2,20 (m, 5H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 4: etil 4-(benzilamino)-2-oksobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (D28-4) U smešu jedinjenja D28-3 (25,0 g, 117 mol) i benzil amina (38,6 ml, 353 mol) u toluenu (250 ml), koja se meša, dodat je p-TsOH (0,22 g, 1,17 mmol), pa je smeša refluktovana 8 časova u balonu opremljenom Din Starkovim kondenzatorom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. U reakcionu smešu je dodata HCl (3 M, 250 ml) pa je smeša mešana 30 minuta. Smeša je neutralisana dodatkom 6 M rastvora NaOH, do pH 7. Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (50% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-4 (30 g, 85%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,40-7,21 (m, 5H), 6,44-6,32 (m, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Korak 5: etil-4-(benzilamino)-2-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (D28-5) U rastvor jedinjenja D28-4 (30,0 g, 99,0 mmol) u EtOH-u (300 ml), koji se meša, dodat je čvrsti NaBH4(5,64 g, 148 mmol) u porcijama na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (150 ml), vodenim rastvorom soli (150 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (80% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-5 (14 g, 46%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 6: etil-4-(benzilamino)-2-((metilsulfonil)oksi)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (D28-6)
U rastvor jedinjenja D28-5 (14,0 g, 46,0 mmol) i Et3N (12,8 ml, 57,5 mmol) u THF-u/toluenu (125 ml, 1:4), koji se meša, dodat je MsCl (4,47 ml, 57,5 mmol) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana toluenom (50 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D28-6 (14 g, sirovo). Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 7: etil-4-(benzilamino)biciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilat (D28-7)
U rastvor jedinjenja D28-6 (17,6 g, 46,3 mol) i NaI (1,38 g, 9,25 mmol) u toluenu (170 ml), koji se meša, dodati su DBU (34,65 ml, 231 mmol) i DMA (50 ml) pa je smeša mešana na 120 °C 43 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 50% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-7 (8 g, 61% u dva koraka) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,36-7,32 (m, 5H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 6H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 8: etil-4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (D28-8)
U rastvor jedinjenja D28-7 (8,0 g, 28,0 mmol) u MeOH-u (80 ml) koji se meša dodat je 10% Pd na ugljeniku (1,6 g, 20% u mas. procentima), pa je smeša mešana 5 časova u atmosferi H2(1 atm). Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću MeOH (2 x 30 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D28-8 (5,2 g, 94%) u obliku bezbojne gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 4H), 1,56-1,55 (m, 8H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 9: terc-butil 4-cijanobenzilidenkarbamat (D28-9)
Smeša 4-formilbenzonitrila (12,0 g, 9,16 mol) i terc-butil (trifenilfosforaniliden)karbamata (36,3 g, 9,61 mol) u toluenu (60 ml) refluktovana je 18 h. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje D28-9 (13 g, sirovo) u obliku bezbojne gume.
Korak 10: terc-butil 3-(4-cijanofenil)-1,2-oksaziridin-2-karboksilat (D28-10, smeša cis- i trans- izomera)
U rastvor jedinjenja D28-9 (13 g, 1,67 mmol) u CHCl3(220 ml) koji se meša dodat je prethodno ohlađen rastvor K2CO3(50 g) u vodi (400 ml) na 0 °C, pa je smeša žustro mešana. Dodat je prethodno ohlađen rastvor Oksona (80 g) u vodi (800 ml), pa je smeša mešana na 0 °C 50 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta desetini takvih ciklusa. Spojeni organski slojevi su izdvojeni, isprani vodom (200 ml), vodenim rastvorom soli (200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznofaznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 45-50% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-10 (1,3 g, 14%, u dva koraka) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz, smeša cis- i trans-): δ 7,73-7,58 (m, 6,5H), 5,29 (s, 0,3H), 5,06 (s, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Korak 11: terc-butil 2-(4-(etoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)hidrazinkarboksilat (D28-11)
Smeša jedinjenja D28-8 (0,8 g, 4,04 mmol) i jedinjenja D28-10 (1,03 g, 4,24 mmol) u DCM-u (20 ml) mešana je 3 h na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-11 (0,6 g, 50%) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 12: etil-4-hidrazinilbiciklo [2.2.2]oktan-1-karboksilat hidrohlorid (D28-12) Smeša jedinjenja D28-11 (0,6 g, 1,92 mmol) i 4 M HCl u dioksanu (4,80 ml, 19,2 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je pomešan pa uparen heksanom, dva puta, kako bi se dobilo jedinjenje D28-12 (0,58 g, sirovo) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 13: benzil 1-(4-(etoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D28-13)
U smešu jedinjenja D28-12 (0,58 g, 2,04 mmol) i DIPEA (0,69 ml, 4,08 mmol) u EtOH-u (10 ml) koja se meša dodat je rastvor jedinjenja D1-4 (0,64 g, 2,15 mmol) u EtOH-u (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (20 ml), vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D28-13 (0,2 g, 21%) u obliku svetložute gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,81-7,80 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27-2,23 (m, 6H), 2,02-1,99 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 14: 1-(4-(etoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D28)
U rastvor jedinjenja D28-13 (0,2 g, 0,44 mmol) u MeOH-u, koji se meša, dodat je 10% Pd na ugljeniku (40 mg, 30% u mas. procentima), pa je smeša mešana u atmosferi H2(1 atm) 5 časova. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i isprana pomoću MeOH (3 x 30 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sprašen sa heksanom (2 x 10 ml), a dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje D28 (0,15 g, 93%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,90 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30-2,26 (m, 6H), 2,04-2,00 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Referentni primer D30
Korak 1: benzil-5-(difluormetil)-trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D30-1)
Jedinjenje D30-1 (1,91 g, 50%) je dobijeno u obliku bledožute čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D26-2 (2,7 g, 9,55 mmol), jedinjenja D2-5 (2,6 g, 9,55 mmol) i DIPEA (3,3 ml, 19,1 mmol) u EtOH-u (50 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz)): δ 7,94 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 6H), 5,30 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24-2,19,(m, 2H), 1,88-1,87 (m, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 2: 1-trans-4-(etoksikarbonil)cikloheksil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D30)
Jedinjenje D30 (1,19 g, 79%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja D30-1 (1,91 g, 4,54 mmol) i 5% Pd na ugljeniku (200 mg, 10% u mas. procentima) u EtOH-u (30 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer D1, korak 6.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz)): δ 8,03 (s, 1H), 7,51 (t, J = 51,6 Hz), 4,4-4,42 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,2-2,25 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Referentni primer D33
Korak 1: Etil 5-amino-1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D33-1)
U rastvor etil 2-cijano-3-etoksiakrilata (19 g, 70 mmol) i jedinjenja D2-5 (11,96 g, 70 mmol) u EtOH (100 ml) dodat je natrijum acetat (11,54 g, 140 mmol) pa je smeša refluktovana 6 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana DCM-om. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D33-1 (16 g, 45%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 2: etil 5-hlor-1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilat (D33-2)
U smešu bakar (I) hlorida (0,77 g, 7,8 mmol) u CH3CN (10 ml) koja se meša na 0 °C dodat je terc-butil nitrit (0,92 ml, 7,8 mmol). U ovu smešu u kapima je dodat rastvor jedinjenja D33-1 (1,26 g, 3,9 mmol) u CH3CN-u (10 ml) na istoj temperaturi. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature pa je mešana na istoj temperaturi 1 čas a potom još 1 čas na 60 °C. Reakciona smeša je ugašena pomoću 6 M HCl (10 ml) na 0 °C i estrahovana DCM-om (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D33-2 (0,3 g, 37%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: 5-hlor-1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (D33)
U rastvor jedinjenja D33-2 (0,6 g, 1,75 mmol) u EtOH-u (10 ml) dodat je 1 N rastvor NaOH u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 45 minuta. pH reakcione smeše je podešen na 3 pa je smeša estrahovana pomoću EtOAc (2 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 80% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje D33 (0,4 g, 55%) u obliku beličaste čvrste supstance.
Referentni primer D41
1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: (1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (racemska smeša) U Parovu bocu je dodat 10% paladijum na ugljeniku (vlažan, Degusa tip) (4,47 g, 4,20 mmol) u EtOH-u (378 ml). Potom su u reakcionu smešu dodati etil 2-metil-4-okso-2-cikloheksen-1-karboksilat (23,65 ml, 140 mmol) i 5 N hlorovodonična kiselina (1,679 ml, 8,40 mmol). Vazduh iz boce je isteran, a potom je boca dopunjena atmosferom vodonika (50 psi). Smeša je ostavljena da se meša u uslovima hidrogenovanja, 30 minuta. Odvijanje reakcije je praćeno pomoću LC/MS i TLC (50% EtOAc/heksan; bojenje kalijum permanganatom), na osnovu čega je uočeno kada je reakcija završena. Smeša je proceđena kroz celit a kolač na filteru je ispran EtOH-om. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom kroz Interchim (15 mikronsku) kolonu silika gela (220 g) uz eluciju u gradijentu 0-50% EtOAc u heksanu, kako bi se dobio (1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (18,277 g, 99 mmol, prinos 70,9%) (racemat) u obliku svetložutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (dtt, 2H), 2,85 (td, J=4,25, 8,31 Hz, 1H), 2,43-2,58 (m, 4H), 2,31 (ddd, J=6,06, 8,75, 14,72 Hz, 1H), 2,01-2,21 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,14 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185,0 (M+H)<+>.
Korak 2: (1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (hiralni)
(1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (racemat) je razdvojen na hiralni maksimum 1 i hiralni maksimum 2 normalno-faznom HPLC; Varian Cardinals SD1 normalno-fazni sistem (10 x 50 cm; 20 mikronska AS kolona). Postupak: 10% EtOH u heptanu Protok: 400 ml/min. Detekcija: 220 nm, 300 nm. Ovaj postupak prečišćavanja izdvojio je maksimum 1(1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilata (>98% ee) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 4,19 (ddquin, 2H), 2,85 (td, J=4,25, 8,31 Hz, 1H), 2,43-2,58 (m, 4H), 2,31 (ddd, J=6,16, 8,66, 14,72 Hz, 1H), 2,01-2,21 (m, 2H), 1,24-1,32 (m, 3H), 0,98 (d, J=6,85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185,0 (M+H)<+>.
Maksimum 2 (1R,2S)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (>95% ee) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (ddquin, 2H), 2,85 (td, J=4,13, 8,36 Hz, 1H), 2,43-2,58 (m, 4H), 2,31 (ddd, J=6,16, 8,66, 14,72 Hz, 1H), 2,01-2,21 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,14 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185,0 (M+H)+.
Korak 3: terc-butil 2-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil) hidrazinkarboksilat
U trogrli balon od 500 ml dodat je (1S,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilat (10,00 g, 54,3 mmol) u hlorformu (201 ml). Potom su u reakcionu smešu dodati glacijalna AcOH (3,13 ml, 54,3 mmol) i terc-butil karbazat (7,89 g, 59,7 mmol). Balon je postavljen u unapred pripremljeno vodeno kupatilo (30 °C) i smeša je ostavljena da se meša 10 minuta. Potom je u reakcionu smešu polako dodat NaBH(OAc)3(34,5 g, 163 mmol) u malim porcijama. Kupatilo je uklonjeno nakon što je završeno dodavanje, pa je smeša ostavljena da se meša u inertnoj atmosferi 16 časova. Odvijanje reakcije je praćeno pomoću LC/MS i TLC (30% EtOAc/DCM; bojenje ninhidrinom), na osnovu čega je uočeno kada je reakcija završena. Smeša je neutralisana postepenim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3u reakcionu smešu. Nakon što je smeša neutralisana, slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj estrahovan DCM-om (3 x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi uzorak je analiziran pomoću TLC (30% EtOAc/heksan; bojenje ninhidrinom; maksimum 1: Rf= 0,46 & maksimum 2: Rf= 0,38). Sirovi materijal je podeljen na dve porcije i prečišćen hromatografijom kroz Interchim (25 mikronsku) kolonu silika gela (300 g) *(korišćene su 2300-gramske kolone), uz eluiranje u gradijentu 0-30% EtOAc u heksanu kako bi se dobio terc-butil 2-((1R,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (8,512 g, 28,3 mmol, prinos 52,2%) (maksimum 1: cis)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,03-6,28 (m, 1H), 4,07-4,16 (m, 2H), 3,59-3,90 (m, 1H), 2,76-2,97 (m, 1H), 2,55 (d, J=2,74 Hz, 1H), 2,01 (dd, J=3,03, 13,40 Hz, 1H), 1,59-1,77 (m, 3H), 1,49-1,56 (m, 2H), 1,46 (s, 10H), 1,19-1,31 (m, 3H), 1,02 (d, J=7,04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 301,1 (M+H)<+>i terc-butil 2-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil) hidrazinkarboksilat (5,089 g, 16,94 mmol, prinos 31,2%) (maksimum 2; trans)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-8,27 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,08-4,19 (m, 1H), 2,74-2,93 (m, 1H), 2,21-2,46 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,66 (d, J=3,91 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,14-1,26 (m, 5H), 0,79 (d, J=7,04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 301,1 (M+H)<+>. ;;Korak 4: (1S,2R,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilat hidrohlorid U trogrli balon od 250 ml dodat je terc-butil 2-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (5,089 g, 16,94 mmol) u EtOH-u (56,5 ml). Potom je u reakcionu smešu dodat hlorovodonik, 4,0 M rastvor u 1,4-dioksanu (72,0 ml, 288 mmol). Smeša je ostavljena da se meša u inertnoj atmosferi preko noći. Odvijanje reakcije je praćeno pomoću TLC (30% EtOAc u heksanu; bojenje ninhidrinom), na osnovu čega je uočeno kada je reakcija završena. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen heksanom i koncentrovan u vakuumu. Ovako je dobijen (1S,2R,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (4,60 g) u obliku bele čvrste supstance. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 201,2 (M+H)<+>. ;;Korak 5: benzil 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4 -karboksilat ;U trogrli balon od 250 ml dodati su (1S,2R,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (4,00 g, 16,90 mmol) i DIPEA (4,43 ml, 25,3 mmol) u EtOH-u (84 ml). Potom je u reakcionu smešu u kapima dodat (Z)-benzil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluor-3-oksobutanoat (5,09 g, 16,90 mmol) u EtOH-u (84 ml). Smeša je ostavljena da se meša u inertnoj atmosferi i na sobnoj temperaturi preko noći. Odvijanje reakcije je praćeno pomoću LC/MS i TLC (30% EtOAc/heksan) kojima je pokazan nastanak željene supstance, LCMS (ESI) m/z 461,2 (M+Na)<+>, bez zaostale polazne supstance. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom kroz Interchim (25 mikronsku) kolonu silika gela (200 g) uz eluciju u gradijentu 0-30% EtOAc u heksanu, kako bi se dobio 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (5,631 g, 12,84 mmol, prinos 76%) u obliku svetložutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,02-4,15 (m; 2H), 2,65 (td, J=4,50, 11,54 Hz, 1H), 2,13 (dt, J=4,50, 12,42 Hz, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,73 (d, J=4,89 Hz, 3H), 1,16-1,23 (m, 3H), 0,92 (d, J=7,04 Hz, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 461,2 (M+Na)<+>. ;;Korak 6: 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina *(hidrogenovanje izvršeno u pokretnoj aparaturi)
U bočicu pod pritiskom sipan je paladijum, 10% (na osnovu suve mase) na aktivnom uglju, vlažan (1,367 g, 1,284 mmol) u struji gasovitog N2. Potom je u bocu dodat rastvor benzil 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (5,631 g, 12,84 mmol) u 1:1 smeši EtOH (32,1 ml)/EtOAc (32,1 ml). Atmosfera u boci je zamenjena gasovitim vodonikom (3 x). Reakciona smeša je energično mešana u uslovima hidrogenovanja (35 psi) tokom 2,5 časa. Odvijanje reakcije praćeno je pomoću LC/MS koja je ukazala na završetak reakcije i nastanak LCMS (ESI) m/z 371,2 (M+Na)<+>. Smeša je proceđena kroz celit a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razblažen heksanom i promućkan. Talog je odvojen filtracijom, a čvrsta supstnaca isprana heksanom. Ovako je dobijena 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (3,810 g, 10,94 mmol, prinos 85%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91-8,21 (m, 1H), 4,47-4,69 (m, 1H), 4,01-4,16 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,12 (dt, J=4,21, 12,37 Hz, 1H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,71-1,90 (m, 3H), 1,19 (t, J=7,04 Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 371,2 (M+Na)<+>.
Referentni primer D43 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina sa 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4 -karboksilnom kiselinom (1:1) (D43)
Korak 1: terc-butil 2-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil-)-3-metilcikloheksil)-hidrazinkarboksilat sa terc-butil 2-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-hidrazinkarboksilatom (1:1) (D43-1)
U homogenu racemsku smešu (1R,2R)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilata sa (1S,2S)-etil 2-metil-4-oksocikloheksankarboksilatom (1:1) (1,600 g, 8,68 mmol) dodati su terc-butil karbazat (1,263 g, 9,55 mmol), AcOH (1,038 ml, 17,98 mmol) i NaBH(OAc)3(6,00 g, 28,3 mmol). Svetložuta heterogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 24 h, LC/MS (ESI) i TLC su ukazali da je reakcija završena, dva maksimuma na 323,1 (M+Na).
[TLC]: (30% EtOAc u heksanu, bojenje fosfomolibdenskom kiselinom u EtOH); Rf reaktanta = 0,47; Rf 1,4-cis željenog proizvoda = 0,42; Rf 1,4-trans željenog proizvoda = 0,25. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(150 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku bezbojnog ulja. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 25% EtOAc u heksanu kako bi se dobile dve frakcije:
Prva frakcija, viša pozicija (1,4-cis): (Rf=0,42 pri 30% EtOAc u heksanu) terc-butil 2-((1R,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat sa terc-butil 2-((1S,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilatom (1:1) (1,4418 g, 4,80 mmol, prinos 55,3%) u obliku svetložutog sirupa:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,05 (1 H, br, s,), 4,14 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,25 (1 H, br, s,), 1,12 - 2,22 (21 H, m), 0,88 (3 H, d, J=6,6 Hz); LCMS (ESI) m/z 301,1 (M+H)<+>i m/z 323,1 (M+Na)<+>. Druga frakcija, niža pozicija (1,4-trans): Željeni proizvod (Rf=0,25 pri 30% EtOAc u heksanu) terc-butil 2-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat sa terc-butil 2-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilatom (1:1) (D43-1) (0,5467 g, 1,820 mmol, prinos 20,96%) u obliku beličaste sirupaste čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,05 (1H, br, s,), 4,06-4,23 (2H, m), 2,81-2,99 (1H, m), 1,65-2,07 (5H, m), 1,39-1,56 (10H, m), 1,20-1,31 (4H, m), 0,99-1,16 (1H, m), 0,79-0,96 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 323,1 (M+Na)<+>.
[Napomena]: Druga frakcija je korišćena u koraku 2.
Korak 2: (1R,2R,4R)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) dihidrohlorid (D43-2)
U smešu terc-butil 2-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-hidrazinkarboksilata sa terc-butil 2-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-hidrazinkarboksilatom (1:1) (D42-1) (0,5245 g, 1,746 mmol) u EtOH-u (4,37 ml) dodat je hlorovodonik, 4 M u 1,4-dioksanu (4,37 ml, 17,46 mmol). Svetložuta bistra smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 42 časa (bela heterogena smeša), LC/MS (ESI) je pokazala da je reakcija završena i da je nastao željeni proizvod (m/z 201,2 (M+1)). Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (1R,2R,4R)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) dihidrohlorid (D43-2) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,88-3,05 (1H, m), 2,04 (2H, t, J=11,6 Hz), 1,80-1,96 (2H, m), 1,52-1,73 (1H, m), 1,12-1,46 (5H, m), 0,78-1,08 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 201,2 (M+H)+.
Korak 3: benzil 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat sa benzil 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4 -karboksilatom (1:1) (D43-3)
U smešu (1R,2R,4R)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilata sa (1S,2S,4S)-etil 4-hidrazinil-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) dihidrohloridom (D42-2) (0,413 g, 1,745 mmol) u EtOH-u (13,42 ml) dodat je DIPEA (0,669 ml, 3,84 mmol) a zatim i rastvor (Z)-benzil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluor-3-oksobutanoata (0,526 g, 1,745 mmol) u EtOH-u (5 ml). Smeđa bistra smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 15 časova, LC/MS (ESI) je pokazala da je reakcija završena i da je nastao željeni proizvod (m/z 439,1 (M+1)). Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i estrahovan pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 100 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku smeđeg sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 10% EtOAc u heksanu kako bi se dobio benzil 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol- 4-karboksilat sa benzil 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilatom (1:1) (D43-3) (0,4258 g, 0,971 mmol, prinos 55,7%) u obliku žutog sirupa:<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8,06-8,17 (1H, m), 7,29-7,50 (5H, m), 5,29 (2H, s), 4,42-4,60 (1H, m), 4,10 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,48-2,13 (8H, m), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,89 (3H, d, J=6,0 Hz); LCMS (ESI) m/z 439,1 (M+H)<+>.
Korak 4: 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina sa 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (1:1) (D43)
U bočicu pod pritiskom sipan je paladijum, 10 mas. % na aktivnom uglju (0,103 g, 0,097 mmol) u struju gasovitog azota. Potom je u bocu dodat rastvor benzil 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilata sa benzil 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilatom (1:1) (D43-3) (0,4258 g, 0,971 mmol) u smeši EtOH (2,428 ml)/EtOAc (2,428 ml) (1:1). Atmosfera u boci je zamenjena gasovitim vodonikom (3 x). Reakciona smeša je energično mešana prilikom hidrogenovanja (33 psi) na 21<o>C. Nakon 3 časa, LC/MS (ESI) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je barbotirana gasovitim azotom 30 minuta. Smeša je proceđena kroz celit a kolač na filteru je ispran EtOAc-om. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina sa 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (1:1) (D43) (0,3224 g, 0,926 mmol, prinos 95%) u obliku svetložute čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14,(1H, br, s,), 8,01 (1H, s), 4,40-4,59 (1H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 1,48-2,16 (8H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,89 (3H, d, J=6,0 Hz); LCMS (ESI) m/z 349,1 (M+H)<+>
Referentni primer D48
1-(((3aS,5R,7aS)-3a-(metoksikarbonil)oktahidro-1H-inden-5-il)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 2-okso-1-(3-oksobutil)ciklopentankarboksilat
Rastvor metil 2-oksociklopentankarboksilata (2,000 ml, 14,07 mmol), metil vinil ketona (1,381 ml, 16,88 mmol) i trietilamina (2,94 ml, 21,10 mmol) u toluenu (20 ml) zagrevan je na 40 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, razblažena EtOAc-om, isprana zasićenim rastvorom NH4Cl, osušena preko Na2SO4, proceđena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu uz eluciju smešom 0-50% heptan/EtOAc kako bi se dobilo bezbojno ulje metil 2-okso-1-(3-oksobutil)ciklopentankarboksilata (2,0 g, 9,42 mmol, prinos 67,0%).
Korak 2: metil 5-(pirolidin-1-il)-2,6,7,7a-tetrahidro-1H-inden-7a-karboksilat Rastvor metil 2-okso-1-(3-oksobutil)ciklopentankarboksilata (2,0 g, 9,42 mmol, prinos 67,0 %) i pirolidina (2,354 ml, 28,1 mmol) u suvom toluenu (25 ml) zagrevana je uz refluks u atmosferi N2uz Din-Starkov kondenzator 16 časova. Reakcija se odvijala do kraja, pa je reakciona smeša koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u, ispran vodom, vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo zelenkasto ulje metil 5-(pirolidin-1-il)-2,6,7,7a-tetrahidro-1H-inden-7a-karboksilat (3,3 g, 13,34 mmol, prinos 95%) koje će se koristiti u tom stanju.
Korak 3: metil 6-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-inden-3a-karboksilat
Sirovi enamin iz koraka 2 je rastvoren u toluenu (20 ml) pa mu je dodat rastvor natrijum acetata (1,360 ml, 25,3 mmol) u AcOH/vodi (4/4 ml), nakon čega je dobijena smeša zagrevana do refluksa u atmosferi N22 časa. Reakcija se odvijala do završetka, reakciona smeša je razblažena EtOAc-om, isprana zasićenim rastvorom NH4Cl, zasićenim NaHCO3, vodenim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, proceđena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću 0-30% heptana/EtOAc kako bi se dobio metil 6-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-inden-3a-karboksilat (1,32 g, 6,80 mmol, prinos 48,3%) u obliku jarkožutog ulja. MS m/z=195,2 [M+H]<+>.
Korak 4: (3aS,7aR)-metil 6-oksooktahidro-1H-inden-3a-karboksilat
U rastvor metil 6-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-inden-3a-karboksilata (1,32 g, 6,80 mmol) u EtOH/u (30 ml), koji se meša, dodat je paladijum, 10% (u odnosu na suvu masu) na aktivnom uglju, vlažan, Deusa tip e101ne/w (0,120 ml, 6,80 mmol) pa je dobijena smeša podvrgnuta hidrogenovanju pomoću kompleta za hidrogenovanje u toku 3 časa. Smeša je proceđena kroz celit, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću 025% smeše heptan/heksan kako bi se dobio (3aS,7aR)-metil 6-oksooktahidro-1H-inden-3akarboksilat (0,278 g, 1,417 mmol, prinos 20,84%) i (3aS,7aS)-metil 6-oksooktahidro-1H-inden-3a-karboksilat (0,394 g, 2,008 mmol, prinos 29,5%) u obliku bezbojnog ulja. MS m/z=181,2 [M+H]<+>.
Koraci 5 do 8:
1-((3aS,5R,7aS)-3a-(metoksikarbonil)oktahidro-1H-inden-5-il)-5-(trifluormetil)-1 H-pirazol-4-karboksilna kiselina je dobijena iz (3aS,7aR)-metil 6-oksooktahidro-1H-inden-3akarboksilata sličnom procedurom kao u primeru D22. MS m/z=361,2 [M+H]<+>.
Primer D55
trans-1-(4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (racemat)
Korak 1: Etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksankarboksilat (racemat)
Metillitijum (170 ml 1,6 M rastvora u Et2O, 260 mmol) je dodat u smešu bakar (I) jodida (25 g, 130 mmol) i Et2O (130 ml), koja se meša, na -40 °C u atmosferi azota. Nakon 10 minuta mešanja na -40 °C, dodat je etil 2-metil-4-okso-2-cikloheksen-1-karboksilat (12 g, 66 mmola). Nakon 30 minuta mešanja na -40 °C, reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do -
20 °C. Nakon 90 minuta mešanja na -20 °C, dodati su, redom, zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc, smeša je podeljena između dodatne količine zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i EtOAc, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x) i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), proceđen i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren DCM-om, u rastvor je dodat silika gel (39 g) pa su isparljive komponente udaljene pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji pod pritiskom gasa na silika gelu (elucija gradijentom; 19:1 do 9:1 heksan-EtOAc) kako bi se dobio etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksankarboksilat (8,9 g, prinos 68%; racemat) u obliku bistrog žutog ulja.
Korak 2: terc-butil trans-2-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-hidrazinkarboksilat (racemat)
U rastvor etil 2,2-dimetil-4-oksocikloheksankarboksilata (8,9 g, 45 mmol, iz koraka 1; racemat), terc-butil karbazata (6,5 g, 49 mmol), glacijalne AcOH (7,8 ml, 140 mmol) i THF-a (90 ml) koji se meša dodat je NaBH(OAc)3(29 g, 140 mmol). Nakon 26 h mešanja, reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, smeša je mešana 60 minuta, podeljena između EtOAc i dodatne količine zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren DCM-om, u rastvor je dodat silika gel (42 g) pa su isparljive komponente udaljene pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji pod pritiskom gasa na silika gelu (elucija gradijentom; 9:1 do 4:1 heksan-EtOAc) pa je izolovani materijal koji sadrži željeni proizvod ponovo podvrgnut hromatografiji pod pritiskom gasa na silika gelu (5:1 heksan-EtOAc) kako bi se dobio terc-butil trans-2-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (0,79 g, prinos 5,6%; racemat) u obliku bezbojnog bistrog ulja.
Korak 3: etil trans-4-hidrazinil-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (racemat)
Hlorovodonik (3,1 ml 4,0 M rastvora u 1,4-dioksanu, 13 mmol) je dodat u rastvor tercbutil trans-2-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)hidrazinkarboksilata (0,79 g, 2,5 mmol, iz koraka 2: racemat) i EtOH (5,0 ml), koji se meša, a potom je reakciona smeša zagrevana na 60 °C. Nakon 3 časa mešanja na 60 °C, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature a onda koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil trans-4-hidrazinil-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat hidrohlorid (0,63 g, prinos 100%, racemat) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak 4: Benzil trans-1-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (racemat)
Rastvor (Z)-benzil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluor-3-oksobutanoata (0,76 g, 2,5 mmol) i EtOH (2,4 ml) je dodat u rastvor trans-4-hidrazinil-2,2dimetilcikloheksankarboksilat hidrohlorida (0,63 g, 2,5 mmol, iz koraka 3: racemat), DIPEA (0,96 ml, 5,5 mmol) i EtOH (6,0 ml), koji se meša. Nakon 20 h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren DCM-om, u rastvor je dodat silika gel (5,0 g) pa su isparljive komponente udaljene pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji pod pritiskom gasa na silika gelu (19:1 heksan-EtOAc) kako bi se dobio benzil trans-1-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (0,76 g, prinos 67%; racemat) u obliku bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,46-7,29 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 4,67-4,52 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,12-1,84 (m, 5H), 1,69 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), LCMS (ESI): 453,0 (M+H)<+>.
Korak 5: trans-1-(4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (racemat)
Smeša benzil trans-1-4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,76 g, 1,7 mmol, iz koraka 4; racemat), paladijuma (0) (10 mas. % na bazi suve mase, vlažan) na aktivnom uglju (0,18 g, 0,17 mmol), EtOAc (4,2 ml) i EtOH (4,2 ml) podvrgnuta je dejstvu gasovitog vodonika (33 psi). Nakon 2 časa mešanja, reakciona smeša je proceđena a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila trans-1-(4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (0,59 g, prinos 97%; racemat) u obliku bezbojne čvrste supstance. LCMS (ESI): 363,0 (M+H)<+>.
Referentni primer D60
1-(((+/-)-cis)-2-alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina kao racemat (D6
Korak 1: terc-butil 2-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazinkarboksilat kao racemat U rastvor terc-butil karbazata (0,966 g, 7,31 mmol), 2-alilcikloheksanona (1,00 g, 7,24 mmol) i AcOH (1,00 ml, 17,47 mmol) na 0 °C dodat je NaBH(OAc)3(4,60 g, 21,71 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je polako dodata u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3. Slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj je estrahovan DCM-om dva puta. Organski slojevi su spojeni, isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio bezbojni sirup. NMR je ukazivala na smešu izomera ~ 0,16:1. Sirup je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluciju gradijentom od 0% do 5'% EtOAc u heksanu. Prvi eluirani maksimum je sakupljen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio terc-butil 2-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazinkarboksilat kao racemat.
Korak 2: (((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazin dihidrohlorid kao racemat
4 M HCl u dioksanu (11,79 ml, 47,2 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 2-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazinkarboksilata u obliku racemata (1,20 g, 4,72 mmol) u EtOH-u (11,79 ml) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazin dihidrohlorid kao racemska, bela čvrsta supstanca.
Korak 3: etil 1-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat kao racemat
Rastvor (Z)-etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluor-3-oksobutanoata (1,073 g, 4,49 mmol) u EtOH-u (11 ml) polako je dodat u rastvor (((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)hidrazin dihidrohlorida u obliku racemata (1,07 g, 4,71 mmol) i DIPEA (1,724 ml, 9,87 mmol) u EtOH-u (22,43 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 6 časova, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom i estrahovana EtOAc-om dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje. Smeša je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela uz eluciju gradijentom od 0% do 35% EtOAc u heksanu kako bi se dobio etil 1-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat kao racemat, u obliku bledožutog ulja.
Korak 4: 1-(((+/-)-cis)-2-alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina kao racemat
Rastvor litijum hidroksid hidrata (1,265 g, 30,2 mmol) u vodi je dodat u rastvor etil 1-(((+/-)cis)-2-alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilata u obliku racemata (0,996 g, 3,02 mmol) u THF-u i MeOH-u, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni mutni rastvor je razblažen vodom, kako bi se dobio bistri rastvor. pH je podešen do 1 dodatkom 1 M HCl pa je smeša energično mešana 30 min. Dobijeni ralog je izdvojen filtracijom na vakuumu kako bi se dobila 1-(((+/-)-cis)-2- alilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, kao racemat, (D60) u obliku bele čvrste supstance.
Referentni primer D68 (cis i trans)
1-((1r,4r)-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina i 1-((1s,4s)- 4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 2-(8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)acetat
U rastvor CuI (5,8 g, 30 mmol, 3,24 ekv) u Et2O (100 ml) koji je održavan u atmosferi N2na 0 °C dodat je 3,0 M rastvor MeLi (21,3 ml, 64 mmol, 6,8 ekv) u dimetoksietanu, u kapima. Dobijeni rastvor mešan je na 0 °C 10 minuta, pa je etarski rastvarač udaljen iz reakcione smeše pod vakuumom (120 tor) na 0 °C. Potom je u ostatak dodat DCM (100 ml) pa je reakciona smeša ohlađena do -78<o>C. Dodat je TMSCl (4,4 ml, 35 mmol, 3,7 ekv) a potom i etil 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iliden)acetat (JW Pharmlab, Levittown, PA; 2,127 g, 9,4 mmol) u DCM-u (10 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći i ugašena vodenim rastvorom NH4Cl. Crna suspenzija je proceđena kroz celit i organski sloj je odvojen, ispran, osušen i prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksan, do 15%) na 80 g zlatnoj koloni kako bi se dobio etil 2-(8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)acetat (1,6 g, 6,60 mmol, prinos 70,2%) u obliku bezbojne tečnosti:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,07 (s, 3H), 1,19-1,33 (m, 3H), 1,49-1,67 (m, 8H), 2,27 (s, 2H), 3,94 (s, 4H), 4,09-4,16 (m, 2H).
Korak 2: etil 2-(1-metil-4-oksocikloheksil)acetat
U rastvor etil 2-(8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)acetata (1,6 g, 6,60 mmol) i mravlje kiseline (10 ml) dodata je voda (0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Analiza reakcione smeše pomoću LCMS pokazala je da su polazne supstance potrošene i da je nastao željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između EtOAc i vodenog rastvora soli, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran vodenim rastvorom soli (2 x), osušen (Na2SO4), proceđen, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 2-(1-metil-4-oksocikloheksil)acetat u obliku bledožute tečnosti (1,6 g, 8,07 mmol, prinos 86%):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,22-1,31 (m, 6H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,39-2,43 (m, 6H), 4,12-4,23 (m, 2H).
Korak 3: terc-butil 2-(4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat Etil 2-(1-metil-4-oksocikloheksil)acetat (1,5 g, 7,57 mmol) i terc-butil karbazat (1,100 g, 8,32 mmol) su rastvoreni u hloroformu (30 ml), pa su, uz hlađenje na ledu, dodati AcOH (1,0 ml) i NaBH(OAc)3(5,65 g). Smeša je ostavljena da se polako ugreje do sobne temperature, pa je mešana 4 časa. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3pa je smeša estrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i vodenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (heksan:EtOAc, 100%-35%) kako bi se dobio terc-butil 2-(4-(2- etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilat (1,72 g, 5,47 mmol, prinos 72,3%) kao smeša izomera (bezbojno ulje). LCMS = 315,4 (M+H)<+>.
Korak 4: etil 2-(4-hidrazinil-1-metilcikloheksil)acetat hidrohlorid
Terc-butil 2-(4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)hidrazinkarboksilatu (1,7 g, 5,41 mmol) u EtOH-u (5 ml) je dodata HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 10 ml) u kapima na 0 °C.
Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa a potom koncentrovana kako bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 5: benzil 1-(4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat
Rastvor (Z)-benzil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluor-3-oksobutanoata (2,018 g, 6,70 mmol) u EtOH-u (20 ml) je dodat u kapima u rastvor etil 2-(4-hidrazinil-1-metilcikloheksil)acetat hidrohlorida (1,6 g, 6,38 mmol) i DIPEA (2,452 ml, 14,04 mmol) u EtOH-u (31,9 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći. Rastvarač je uklonjen a zaostalo ulje prečišćeno pomoću REDISEP<TM>Gold SiO2kolone od 40 g uz eluciju pomoću 0-25% EtOAc/heksan uz primenu Gold postupka za razdvajanje. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i koncentrovane u vakuumu kako bi se dobio benzil 1-(4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (2,12 g, 4,69 mmol, prinos 73.4%) kao smeša izomera (bezboni sirup). LCMS = 453,4 (M+H)<+>.
Korak 6: 1-((1r,4r)-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina i 1-((1s,4s)-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Benzil 1-(4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (2,1 g, 4,64 mmol) je rastvoren u EtOH-u (10 ml) i EtOAc-u (10 ml) te dodat na vlažni Pd/C (10%, 210 mg) u boci pod pritiskom u atmosferi N2. Reakciona smeša je opremljena meračem pritiska, jedan nastavak je povezan za vakuum a drugi na bocu sa vodonikom. Pritisak je zadat na vrednost od 20 psi a reakciona aparatura je povezana na vodonik i dva puta podvrgnuta vakuumu. Potom su ventili zatvoreni pa je reakciona smeša mešana 2 časa. Pritisak na meraču bio je 5 psi a LCMS je pokazala da je reakcija završena. Filtracijom kroz celit i uklanjanjem rastvarača dobijeno je ulje (1,5 g). Materijal je prečišćen pomoću preparativne SFC: 150x50 mm AD-H kolona sa 18 ml/min MeOH (20 mM NH3) 162 g/min CO2, 10% surastvarač na 180 g/min. Temp. = 29°C, pritisak na izlasku = 100 bar, talasna dužina = 230 nm. Ubrizgano je 0,5 ml iz 1,500 mg uzorka rastvorenog u 20 ml 1:1 MeOH:DCM; c= 75 mg/ml i 37,5 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 11 min, vreme trajanja 15 min, da bi se dobio maksimum 1: bela čvrsta supstanca 1-((1r,4r)-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4 -karboksilna kiselina (600 mg, 1,656 mmol, prinos 35,7% ):<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 1,14 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 3H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 4H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,32 (tt, J=11,7, 4,1 Hz, 1H), 6,76 (br, s, 1H), 7,94 (s, 1H). LCMS = 363,3 (M+H)+; maksimum 2: 1-((1s,4s)-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (700 mg, 1,932 mmol, prinos 41,6% ):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,09 (s, 3H), 1,25-1,28 (m, 3H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,82-1,88 (m, 4H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 4,12-4,17 (m, 2H), 4,35 (tt, J=11,7, 3,9 Hz, 1H), 6,72 (br, s, 1H), 7,98 (s, 1H). LCMS = 363,4 (M+H)<+>.
Sledeće pirazol karboksilne kiseline dobijene su pomoću procedura sličnim onima u referentnim primerima koji su prethodno opisani:
Primer 1
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(4-fluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-(trietilsililoksi)etil)(4-fluorbenzil)karbamoil)-5-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (1-1)
U smešu kiseline D1 (6,22 g, 18,6 mmol) i amina A1 (8,67 g, 20,4 mmol) in DMF-u (100 ml) dodati su HATU (8,48 g, 22,3 mmol) i DIPEA (4,74 ml, 27,9 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom (200 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 1-1 (15 g, sirovo) u obliku smeđe gume.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(4-fluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (1-2)
U rastvor jedinjenja 1-1 (15 g, 20,2 mmol) u THF-u (20 ml) koji se meša dodat je TBAF (1,0 M u THF-u, 40,4 ml, 40,4 mmol) u kapima na 0 °C, pa je smeša ostavljena da se ugreje od 0 °C do sobne temperature, uz mešanje, tokom 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: 70% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo jedinjenje 1-2 (9,9 g, 84% u dva koraka) u obliku žuto-smeđe gume.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,42 i 8,38 (2H, 2xs); 7,57 i 7,53 (1H, 2xs); 7,41-7,35 i 7,14-7,09 (4H, 2xm); 5,61-5,45 (1H, m); 5,104,50 (3H, m); 4,25-3,90 (4H, m); 3,31-3,15 (1H, m); 2,23-2,16 (6H, m); 1,65-1,51 (2H, m); 1,28-1,23 (3H, m); LCMS: 631 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(4-fluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (1-3)
U rastvor jedinjenja 1-2 (9,9 g, 15,6 mmol) u DCM-u (120 ml) koji se meša dodat je Des-Martinov perjodinan (21,9 g, 21:9 mmol) u porcijama, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena pomoću NaHCO3(50 ml, zasićeni vodeni rastvor) i Na2S2O3(50 ml, zas. vodeni rastvor), potom estrahovana pomoću EtOAc (2 x 150 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml), vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: 10% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo jedinjenje 1-3 (9,12 g, 92%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,74 i 8,67 (2H, 2xs); 7,85 i 7,79 (1H, 2xs); 7,30-7,26 (1H, m); 7,41-7,37 i 7,22-7,15 (3H, 2xm); 4,73-4,51 (4H, m); 4,27-4,21 (1H, m); 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz); 2,50-2,48 (1H, m); 2,06-1,93 (6H, m); 1,59-1,54 (2H, m); 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz); LCMS: 629 (M+H)<+>.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(4-fluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (1)
U rastvor jedinjenja 1-3 (9,12 g, 14,5 mmol) u smeši THF/voda/EtOH (77 ml, 7:1:7) koji se meša dodat je LiOH (4,0 M vodeni rastvor, 4,45 ml, 57,9 mmol) u kapima na 0 °C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, dok je mešanje nastavljeno 4 časa. Reakciona smeša je zakiseljena pomoću HCl (1 M, 60 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 1 (8,0 g, 94%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,53 i 8,47 (2H, 2xs); 7,69 i 7,60 (1H, 2xs); 7,31-7,28 (1H, m); 7,16-7,12 (1H, m); 7,06-7,02 (2H, m); 4,83 i 4,65 (2H, 2xs); 4,61 i 4,30 (2H, 2xs), 4,27-4,21 (1H, m); 2,78 (1H, m); 2,44-2,40 (2H, m); 2,26-2,15 (2H, m); 1,96-1,86 (2H, m); 1,74-1,67 (2H, m); LCMS (ESI): 601,2 (M+H)<+>.
Primer 2
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol- 1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (2-1)
U rastvor kiseline D2 (12,5 g, 35,9 mmol) i (COCl)2(4,62 ml, 39,51 mmol) u DCM-u (150 ml) dodat je DMF (katalitička količina), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u (10 ml) i u kapima dodat u smešu amina A31 (18,3 g, 39,5 mmol) i Et3N (10,0 ml, 71,8 mmol) u DCM-u (150 ml) na 0 °C. Nakon što je reakcija završena (praćeno preko TLC), reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 0-10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 2-1 (27,0 g, 91%) u obliku bezbojne gume.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 7,54 i 7,47 (1H, 2xs); 7,02-6,98 (2H, m); 6,87-6,86 i 6,56-6,54 (2H, 2xm); 6,73-6,71 (1H, m); 5,90-5,88 i 5,50-5,47 (1H, 2xm); 4,99-4,29 (2H, m); 4,18-4,12 i 3,30-3,26 (4H, 2xm); 3,87-3,81 (1H, m); 2,21-2,16 (2H, m); 1,89-1,88 (6H, m); 1,35-1,24 (6H, m); 0,91-0,84 (9H, m); 0,58-0,48 (6H, m).
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoi1)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (2-2) Jedinjenje 2-2 je dobijeno pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1, korak 2.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (2-3) Jedinjenje 2-3 je dobijeno pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1, korak 3.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (2) Jedinjenje iz primera 2 je dobijeno pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1, korak 4.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,55 i 8,49 (2H, 2xs); 7,66 i 7,62 (1H, 2xs); 6,85-6,69 (3H, m); 4,83 i 4,70 (2H, 2xs);4,62 i 4,34 (2H; 2xs); 4,29-4,21 (1H, m); 2,25-2,17 (2H, m); 1,94-1,88 (6H, m); 1,41 i 1,40 (3H, 2xs); LCMS (ESI): 650,2 (M+H)<+>.
Primer 3
Trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Koraci 1 i 2: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-hidroksietil)karbamoil) -5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (3-2)
U smešu kiseline D1 (162 mg, 0,48 mmol) i amina A56 (200 mg, 0,48 mmol) u DMF-u (4 ml) dodati su DIPEA (0,12 ml g, 0,72 mmol) i HATU (221 mg, 0,58 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana na istoj temperaturi 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i estrahovana EtOAc-om (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio žuti ostatak.
U mešani rastvor ovog žutog ostatka dodat je TBAF (1 M u THF-u 0,96 ml, 0,96 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 10% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 3-2 (290 mg, 97%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-oksoetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (3-3)
U rastvor jedinjenja 3-2 (290 mg, 0,47 mmol) u DCM-u (8 ml) koji se meša dodat je Des-Martinov perjodinan (401 mg, 0,94 mmol) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i NaHCO3i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 3-3 (220 mg, 78%) u obliku bezbojne gume.
Korak 4: trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,4-dimetiltiofen-3-il)-2-oksoetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (3)
U rastvor jedinjenja 3-2 (220 mg, 0,37 mmol) u EtOH-u (1 ml), THF-u (1 ml) i vodi (0,2 ml) dodat je rastvor LiOH (4 M vodeni rastovr, 0,55 ml, 2,2 mmol) u kapima pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 1 M vodenog rastvora HCl u kapima (pH reakcione smeše je podešen na 4,0), pa je smeša estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 56% voda/CH3N kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 3 (56 mg, 26%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 7,63 i 7,50 (1H, 2xs); 7,14 i 7,09 (1H, 2xs); 6,83-6,81 (1H, m); 6,77-6,68 (2H, m); 4,78 i 4,69 (2H, 2xs); 4,59 i 4,28 (2H, 2xs); 4,27-4,18 (1H, m); 2,492,38 (4H, m); 2,25-2,18 (5H, m); 2,10-1,97 (4H, m); 1,70-1,57 (2H, m); LCMS (APCI): 584 (M+H)<+>.
Primer 4
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (4-1) Jedinjenje 4-1 (0,44 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije amina A57 (0,26 g, 0,52 mmol), kiseline D1 (0,17 g, 0,52 mmol), HATU (0,24 g, 0,63 mmol) i DIPEA (0,13 ml, 0,79 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (4-2) Jedinjenje 4-2 (0,38 g, 91%) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije jedinjenja 4-1 (0,44 g, 0,59 mmol) i TBAF (1,0 M u THF-u 0,31 ml, 1,19 mmol) u THF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metiltio)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (4-3) Jedinjenje 4-3 (0,1 g, 26%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 4-2 (0,38 g, 0,61 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,52 g, 1,22 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (4-4) U rastvor jedinjenja 4-3 (0,1 g, 0,1 mmol) u DCM-u (5 ml) koji se meša dodata je m-CBPA (84 mg, 0,48 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani 10% rastvorom NaOH (20 ml), vodom (30 ml), vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 4-4 (0,17 g, 65%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 5: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (4) Jedinjenje iz primera 4 (50 mg, 52%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 4-4 (0,1 g, 0,13 mmol) i LiOH (20 mg, 0,82 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,21 (1H, brs); 8,10 i 8,03 (2H, 2xs); 7,88 i 7,86 (1H, 2xs); 7,20-7,14 (1H, m); 7,11-7,08 i 6,95-6,92 (2H, 2xm); 4,85 i 4,73 (2H, 2xs); 4,69 i 4,57 (2H, 2xs); 4,28-4,17 (1H, m); 3,37 i 3,32 (3H, 2xs); 2,35-2,29 (1H, m); 2,07-2,02 (2H, m); 1,98-1,90 (4H, m); 1,60-1,49 (2H, m); LCMS (APCI): 696 (M+H)<+>.
Primer 5
N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(hidroksikarbamoil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (5-1) Jedinjenje 5-1 (633 mg, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije kiseline D1, amina A18 (400 mg, 0,89 mmol), HATU (408 mg, 1,07 mmol) i DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) u DMF-u (6,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (5-2) Jedinjenje 5-2 (410 mg, 71%) je dobijeno u obliku žute čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 5-1 (633 mg, 0,83 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 1,65 ml, 1,65 mmol) u THF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS: 649 (M+H)<+>.
Korak 3: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5 -(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (5-3) Jedinjenje 5-3 (185 mg, 86%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 5-2 (224 mg, 0,34 mmol) i LiOH·H2O (87 mg, 2,06 mmol) u THF-u (3,0 ml), EtOH-u (2,0 ml) i vodi (2,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 4: 1-(trans-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)karbamoil)cikloheksil)-N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)-N-(3,5-difluorbenzil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (5-4)
Jedinjenje 5-4 (173 mg, 84%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 5-3 (170 mg, 0,27 mmol), O-(terc-butildimetilsilil)hidroksilamina (41 mg, 0,27 mmol), HATU (124 mg, 0,32 mmol) i DIPEA (0,07 ml, 0,41 mmol) u DMF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS: 750 (M+H)<+>.
Korak 5: 1-(trans-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)karbamoil)cikloheksil)-N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (5-5)
Jedinjenje 5-5 (100 mg, 58%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 5-4 (173 mg, 0,23 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (117 mg, 0,27 mmol) u DCM-u (20,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1. LCMS: 748 (M+H)<+>.
Korak 6: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(hidroksikarbamoil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (5)
U rastvor jedinjenja 5-5 (100 mg, 0,13 mmol) u THF-u (8 ml) koji se meša dodat je TBAF (1 M u THF-u, 0,20 ml, 0,20 mmol) u kapima, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena MeOH-om (2 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 7% MeOH/DCM kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 5 (19 mg, 22%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,54 i 8,48 (2H, 2xs); 7,64 i 7,60 (1H, 2xs); 6,84-6,68 (3H, m); 4,82-4,25 (5H, m); 2,23-2,04 (7H, m); 1,83-1,73 (2H, m); LCMS (APCI): 634 (M+H)<+>.
Primer 6
N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(metoksikarbamoil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid
Korak 1: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(metoksikarbamoil)cikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (6-1)
U smešu jedinjenja 5-3 (75 mg, 0,12 mmol) i O-metilhidroksilamin hidrohlorida (10 mg, 0,12 mmol) DMF-u (3 ml) dodati su HATU (55 mg, 0,14 mmol) i DIPEA (0,05 ml, 0,30 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom, vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 6-1 (65 mg, sirovo) u obliku bele pene. LCMS: 650 (M+H)<+>.
Korak 2: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(metoksikarbamoil
Korak 2: N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-N-(3,5-difluorbenzil)-1-(trans-4-(metoksikarbamoil)cikloheksil)- 5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (6) Jedinjenje iz primera 6 (15 mg, 23%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 6-1 (65 mg, 0,099 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (85 mg, 0,19 mmol) u DCM-u (5,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,54 i 8,48 (2H, 2xs); 8,07 (1H, brs); 7,64 i 7,60 (1H, 2xs); 6,84-6,68 (3H, m); 4,82-4,25 (5H, m); 3,81 i 3,78 (3H, 2xs); 2,10-2,01 (7H, m); 1,84-1,75 (2H, m); LCMS (APCI): 648 (M+H)<+>.
Primer 7
trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2-hidroksi-6-metoksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,6-dimetoksifenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (7-1) Jedinjenje 7-1 (0,23 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije amina A67 (0,13 g, 0,3 mmol), kiseline D1 (0,1 g, 0,3 mmol), HATU (0,13 g, 0,35 mmol) i DIPEA (76 µl, 0,44 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,6-dimetoksifenil)-2-hidroksietil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (7-2) Jedinjenje 7-2 (0,22 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije jedinjenja 7-1 (0,23 g, 0,3 mmol) i TBAF (1,0 M u THF-u 0,61 ml, 0,6 mmol) u THF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,6-dimetoksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (7-3) Jedinjenje 7-3 (0,16 g, 73%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 7-2 (0,22 g, 0,34 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,29 g, 0,69 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2-hidroksi-6-metoksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (7-4)
U rastvor jedinjenja 7-3 (50 mg, 0,07 mmol) u DCM-u (5 ml) koji se meša dodat je BBr3(1 M u DCM-u, 1,5 ml, 1,4 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 16 časova. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 7-4 (32 mg, 65%) u obliku smeđe gume.
Korak 5: trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2-hidroksi-6-metoksifenil)-2-oksoetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (7) Jedinjenje iz primera 7 (15 mg, 50%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 4-4 (32 mg, 0,05 mmol) i LiOH (6,2 mg, 0,25 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 11,81 (1H, brs); 10,89 (1H, brs); 7,76 i 7,64 (1H, 2xs); 7,42-7,23 (1H, m); 7,18-6,86 (3H, m); 6,61-6,46 (2H, m); 4,82-4,51 (4H, m); 4,25-4,13 (1H, m); 3,84 i 3,65 (3H, 2xs); 2,28-2,21 (1H, m); 2,03-1,89 (6H, m); 1,55-1,44 (2H, m); LCMS (APCI): 596 (M+H)<+>.
Primer 8
Trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(1H-pirazol-3-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-((trietilsilil)oksi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (8-1)
Jedinjenje 8-1 (34 mg, sa nečistoćama) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije amina A75 (40 mg, 0,080 mmol), kiseline D1 (26 mg, 0,080 mmol), HATU (36,4 mg, 0,096 mmol) i DIPEA (0,020 ml, 0,120 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-hidroksi-2-(1-((2-(trimetilsilil)-etoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (8-2)
Jedinjenje 8-2 (25 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 8-1 (34 mg, 0,048 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,10 ml, 0,10 mmol) u THF-u (3 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol -3-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (8-3) Jedinjenje 8-3 (40 mg, 50%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 8-2 (80 mg, 0,114 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (97 mg, 0,228 mmol) u DCM-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(1H-pirazol-3-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (8)
U rastvor jedinjenja 8-3 (75 mg, 0,107 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) koji se meša dodat je HCl (12 M, 0,5 ml). Smeša je mešana na 80 °C 2 časa. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 ml) pa mu je dodat NH4OH (0,5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 70% CH3CN/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 8 (10 mg, 16%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD3OD) prisutni rotameri δ 7,74-7,50 (2H, m); 6,98-6,95 (1H, m); 6,87-6,78 (3H, m); 5,00 i 4,78 (2H, 2xs); 4,74 i 4,64 (2H, 2xs); 4,28-4,21 (1H, m); 2,36-2,28 (1H, m); 2,17-2,09 (2H, m); 2,02-1,93 (4H, m); 1,62-1,55 (2H, m); LCMS (APCI): 540 (M+H)<+>.
Primer 9
4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,6-dihidroksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2-hidroksi-6-metoksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (9-1)
U rastvor jedinjenja 7-4 (50 mg, 0,082 mmol) u dihloretanu (3 ml) dodat je BBr3(0,822 ml, 0,822 mmol, 1,0 M u DCM-u) u kapima pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 9-1 u obliku smeđeg ulja (50 mg, kvant.).
Korak 2: 4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-(2,6-dihidroksifenil)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (9)
U rastvor jedinjenja 9-1 (50 mg, 0,082 mmol) dodat je BBr3(1,0 M u DCM-u) u višku, u kapima, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 55% voda/CH3N kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 9 (3 mg, 6%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 11,91 (1H, brs); 7,79 i 7,61 (1H, 2xs); 7,28-6,88 (4H, m); 6,36-6,02 (2H, m); 4,89-4,13 (5H, m); 2,29-2,22 (1H, m); 2,05-1,83 (6H, m); 1,55-1,46 (2H, m); LCMS (ESI): 582 (M+H)<+>.
Primer 10
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoretil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoretil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (10-1) U smešu kiseline D1 (56,7 mg, 0,16 mmol) i amina B15 (60 mg, 0,016 mmol) in piridinu (4 ml) dodat je POCl3(0,02 ml, 0,25 mmol) u kapima na 0 °C, pa je smeša mešana na istoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom KHPO4(5 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 15% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 10-1 (25 mg, 22%) u obliku bledožute čvrste supstance.
Korak 2: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2,2-difluoretil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (10) Jedinjenje iz primera 10 (11 mg, 46%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 10-1 (25 mg, 0,37 mmol) i LiOH (27 mg, 0,11 mmol) u EtOH-u (0,5 ml), THF-u (0,5 ml) i vodi (0,2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 8,75 i 8,69 (2H, 2xs); 7,91 i 7,74 (1H, 2xs); 7,21-6,75 (3H, m); 4,86 i 4,76 (2H, 2xs); 4,63-4,00 (3H, m); 2,34-2,23 (1H, m); 2,09-1,77 (6H, m); 1,61-1,44 (2H, m); LCMS (APCI): 641 (M+H)<+>.
Primer 11
Trans-4-(4-((2-(2-amino-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1 etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-nitrofenil)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (11-1) Jedinjenje 11-1 (0,40 g, sirovo) je dobijeno u obliku bledožute gume iz reakcije amina A84 (0,2 g, 0,58 mmol), kiseline D1 (0,19 g, 0,58 mmol), HATU (0,26 g, 0,7 mmol) i DIPEA (0,14 ml, 0,87 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-nitrofenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (11-2)
Jedinjenje 11-2 (0,28 g, 70%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 11-1 (0,40 g, 0,6 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,51 g, 1,2 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2-amino-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (11-3)
Jedinjenje 11-3 (70 mg, 74%) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije jedinjenja 11-2 (0,1 g, 0,15 mmol), Fe (85 mg, 1,52 mmol) i NH4Cl (81 mg, 1,52 mmol) u smeši EtOH/voda (4:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za referentni primer A56, korak 7.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2-amino-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (11) Jedinjenje iz primera 11 (8 mg, 33%) je dobijeno u obliku žute čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 11-3 (20 mg, 0,03 mmol) i LiOH (3,8 mg, 0,16 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,17 (1H, brs); 7,79 i 7,79 (1H, 2xs); 7,17-6,93 (4H, m); 6,70-6,54 (2H, m); 5,80 (1H, brs); 5,53 (1H, brs); 4,77-4,59 (4H, m); 4,23-4,16 (1H, m); 2,29-2,22 (1H, m); 2,06-1,88 (6H, m); 1,57-1,46 (2H, m); LCMS (APCI): 599 (M+H)<+>.
Primer 12
Trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(2,4,6-trihidroksipirimidin-5-il)etil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-((trietilsilil)oksi)-2-(2,4,6-tris(benziloksi)pirimidin-5-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (12-1)
Jedinjenje 12-1 (0,45 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije amina A85 (0,3 g, 0,4 mmol), kiseline D1 (0,14 g, 0,4 mmol), HATU (0,19 g, 0,5 mmol) i DIPEA (0,11 ml, 0,6 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-hidroksi-2-(2,4,6-tris(benziloksi)-pirimidin-5-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (12-2) Jedinjenje 12-2 (0,31 g, 79%) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije jedinjenja 12-1 (0,45 g, 0,4 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,9 ml, 0,8 mmol) u THF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(2,4,6-tris(benziloksi)pirimidin-5-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (12-3) Jedinjenje 12-3 (0,31 g, kvant.) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 12-2 (0,31 g, 0,3 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,29 g, 0,7 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((3,5-difluorbenzil)(2-okso-2-(2,4,6-trihidroksipirimidin-5-il)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (primer 12)
U rastvor jedinjenja 12-3 (0,1 g, 0,1 mmol) u dioksanu (5 ml) koji se meša dodata je 6 M HCl (5 ml) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana na 80 °C 2 časa. U reakcionu smešu je dodat 10% rastvor NaOH do pH 5, pa je smeša estrahovana EtOAc-om (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 75% voda/CH3N kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 12 (8 mg, 12%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 7,78 i 7,72 (1H, 2xs); 7,18-6,89 (3H, m); 4,92-4,56 (4H, m); 4,22-4,15 (1H, m); 2,33-2,25 (1H, m); 2,05-1,87 (6H, m); 1,57-1,46 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)<+>.
Primer 13
Trans-4-(4-((2-(2-acetamido-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2-acetamido-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (13-1)
U rastvor jedinjenja 11-3 (45 mg, 0,07 mmol) u 1:1 smeši piridina i DCM-a (5 ml) dodat je CH3COCl (6 µl, 0,08 mmol) na 0 °C pa je smeša mešana 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana DCM-om (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 20% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 13-1 (50 mg, kvant.) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 2: trans-4-(4-((2-(2-acetamido-6-hlorfenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (13) Jedinjenje iz primera 13 (25 mg, 52%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 13-1 (50 mg, 0,07 mmol) i LiOH (9 mg, 0,37 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 10,10 i 9,74 (1H, 2xs), 7,80 i 7,78 (1H, 2xs); 7,59-6,91 (6H, m); 4,82-4,61 (4H, m); 4,26-4,15 (1H, m); 2,34-2,24 (1H, m); 2,07-1,89 (9H, m); 1,58-1,47 (2H, m); LCMS (APCI): 641 (M+H)<+>.
Primer 14
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((S)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(((S)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (14-1)
Jedinjenje 14-1 (42 mg, 61%) je dobijeno u obliku žute pene iz reakcije kiseline D1 (31 mg, 0,09 mmol), amina A92 (40 mg, 0,09 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (0,024 ml, 0,138 mmol) u DMF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS (APCI): 749 (M+H)<+>.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(((S)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (14-2)
Jedinjenje 14-2 (22 mg, 62%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 14-1 (42 mg, 0,056 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,11 ml, 0,11 mmol) u THF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS (APCI): 635 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((S)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (14-3) Jedinjenje 14-3 (15 mg, 70%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 14-2 (22 mg, 0,034 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (29 mg, 0,069 mmol) u DCM-u (4,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1. LCMS (APCI): 633 (M+H)<+>.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((S)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (14) Jedinjenje iz primera 14 (7,5 mg, 54%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 14-3 (15 mg, sirovo) i LiOH·H2O (8 mg, 0,19 mmol) u MeOH/THF/H2O (4 ml, 1:1:0,5), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,16 (1H, brs), 8,79 i 8,72 (2H, 2xs); 7,84 i 7,69 (1H, 2xs); 5,01-4,76 (2H, m); 4,30-3,81 (3H, m); 2,33-2,26 (1H, m); 2,06-1,45 (13H, m); 1,19-1,04 (6H, m); LCMS (APCI): 605 (M+H)<+>.
Primer 15
Trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-hidroksifenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil) karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (15-1) Jedinjenje 15-1 (0,41 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije amina A93 (0,23 g, 0,52 mmol), kiseline D1 (0,17 g, 0,52 mmol), HATU (0,23 g, 0,62 mmol) i DIPEA (0,133 ml, 0,78 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (15-2) Jedinjenje 15-2 (0,36 g, sirovo) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije jedinjenja 15-1 (0,41 g, 0,54 mmol) i TBAF (1,0 M u THF-u 1,1 ml, 1,08 mmol) u THF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-metoksifenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (15-3)
Jedinjenje 15-3 (0,25 g, 70%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 15-2 (0,36 g, 0,56 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,47 g, 1,12 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: etil trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-hidroksifenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (15-4)
U rastvor jedinjenja 15-3 (0,25 g, 0,39 mmol) u DCM-u (10 ml) koji se meša dodat je BBr3(1 M u DCM-u, 3,9 ml, 3,9 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 16 časova. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 15-4 (85 mg, 35%) u obliku žutog ulja.
Korak 5: trans-4-(4-((2-(2-hlor-6-hidroksifenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (15) Jedinjenje iz primera 15 (55 mg, 68%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 15-4 (85 mg, 0,13 mmol) i LiOH (16,3 mg, 0,67 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 7,76 and 7,74 (1H, 2xs); 7,28-6,78 (6H, m); 4,75-4,52 (4H, m); 4,26-4,15 (1H, m); 2,33-2,26 (1H, m); 2,07-1,90 (6H, m); 1,58-1,47 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)<+>.
Primer 16
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((R)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(((R)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (16-1)
Jedinjenje 16-1 (42 mg, 52%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije kiseline D1 (25 mg, 0,074 mmol), amina A94 (32 mg, 0,074 mmol), HATU (34 mg, 0,088 mmol) i DIPEA (0,019 ml, 0,11 mmol) u DMF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS (APCI): 749 (M+H)<+>.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(((R)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (16-2)
Jedinjenje 16-2 (25 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 16-1 (29 mg, 0,038 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,076 ml, 0,076 mmol) u THF-u (3,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS (APCI): 635 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((R)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (16-3) Jedinjenje 16-3 (23 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 16-2 (25 mg, 0,034 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (33 mg, 0,078 mmol) u DCM-u (4,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1. LCMS (APCI): 633 (M+H)<+>.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(((R)-5,5-dimetilTHF-2-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (16) Jedinjenje iz primera 16 (8,5 mg, 39%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 16-3 (23 mg, sirovo) i LiOH·H2O (12 mg, 0,29 mmol) u MeOH/THF/H2O (4 ml, 1:1:0,5), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,19 (1H, brs), 8,79 i 8,72 (2H, 2xs); 7,84 i 7,69 (1H, 2xs); 5,01-4,76 (2H, m); 4,27-3,80 (3H, m); 2,33-2,26 (1H, m); 2,06-1,45 (13H, m); 1,19-1,04 (6H, m); LCMS (APCI): 605 (M+H)<+>.
Primer 17
Trans-4-(5-ciklopropil-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil traris-4-(5-ciklopropil-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorobenzil)karbamboil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (17-1)
Jedinjenje 17-1 (130 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije kiseline D20 (200 mg, 0,56 mmol), amina A18 (233 mg, 0,52 mmol), HATU (296 mg, 0,78 mmol) i DIPEA (0,165 ml, 0,97 mmol) u DMF-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(5-ciklopropil-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (17-2)
Jedinjenje 17-2 (80 mg, sa nečistoćama) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 17-1 (80 mg, 0,128 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,190 ml, 0,190 mmol) u THF-u (4 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(5-ciklopropil-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (17-3)
Jedinjenje 17-3 (60 mg, 75%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 17-2 (80 mg, 0,128 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (110 mg, 0,250 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(5-ciklopropil-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (17)
Jedinjenje iz primera 17 (8 mg, 12%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 17-3 (70 mg, 0,113 mmol) i LiOH (8,4 mg, 0,330 mmol) u EtOH/THF/H2O (5ml, 2:2:1), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 8,76 i 8,69 (2H, 2xs); 7,46 i 7,35 (1H, 2xs); 7,18-7,12 i 6,95-6,91 (3H, m); 4,76-4,62 (4H, m); 4,44-4,36 (1H, m); 2,26-2,17 (1H, m); 2,03-2,00 (2H, m); 1,87-1,83 (5H, m); 1,57-1,47 (2H, m); 0,95-0,90 (2H, m); 0,68-0,64 (2H, m); LCMS (APCI): 591 (M+H)<+>.
Primer 18
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil )karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (18-1) Jedinjenje 18-1 (0,18 g, sirovo) je dobijeno u obliku smeđe gume iz reakcije amina A111 (0,13 g, 0,26 mmol), kiseline D1 (87 mg, 0,26 mmol), HATU (0,12 g, 0,31 mmol) i DIPEA (67 µl, 0,39 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (18-2) Jedinjenje 18-2 (0,12 g, 67%) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 18-1 (0,18 g, 0,26 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (0,22 g, 0,52 mmol) u DCM-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 3: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-(difluormetil)fenil)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (18) Jedinjenje iz primera 18 (15 mg, 26%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 18-2 (60 mg, 0,08 mmol) i LiOH (11 mg, 0,43 mmol) u THF-u/MeOH-u/vodi (2:2:1, 5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,20 (1H, brs); 7,87-7,75 (3H, m); 7,21-6,88 (4H, m); 4,84 i 4,72 (2H, 2xs); 4,68 i 4,57 (2H, 2xs); 4,28-4,17 (1H, m); 2,34-2,27 (1H, m); 2,07-1,90 (6H, m); 1,59-1,49 (2H, m); LCMS (APCI): 668 (M+H)<+>.
Primer 19
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (19-1)
Jedinjenje 19-1 (72 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije kiseline D1 (44 mg, 0,129 mmol), amina A112 (58 mg, 0,129 mmol), HATU (59 mg, 0,155 mmol) i DIPEA (0,034 ml, 0,194 mmol) u DMF-u (4,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)((4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (19-2)
Jedinjenje 19-2 (46 mg, 55% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 19-1 (72 mg, sirovo) i TBAF (1 M u THF-u 0,18 ml, 0,18 mmol) u THF-u (4,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (19-3)
Jedinjenje 19-3 (45 mg, sirovo) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 19-2 (46 mg, 0,071 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (60 mg, 0,14 mmol) u DCM-u (5,0 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (19)
Jedinjenje iz primera 19 (16 mg, 38%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 19-3 (45 mg, 0,069 mmol) i LiOH·H2O (18 mg, 0,41 mmol) u EtOH/THF/H2O (4 ml, 1:1:0,5), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,24 (1H, brs); 8,80 i 8,73 (2H, 2xs); 7,80 i 7,70 (1H, 2xs); 4,83 i 4,67 (2H, 2xs); 4,28-4,18 (1H, m); 3,93 i 3,87 (1H, 2xs); 3,49-3,47 i 3,18-3,11 (1H, 2xm); 2,33-2,25 (1H, m); 2,06-1,90 (6H, m); 1,58-1,01 (14H, m);
LCMS (APCI): 617 (M-H)-.
Primer 20
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (20-1) Jedinjenje 20-1 (130 mg, 55%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije kiseline D26 (100 mg, 0,31 mmol), amina A18 (105 mg, 0,31 mmol), (COCl)2(0,03 ml, 0,37 mmol), Et3N (0,08 ml, 0,63 mmol) i DMF (kat.) u DCM-u pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(difluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (20-2) Jedinjenje 20-2 (101 mg, 91 %) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 20-1 (130 mg, 0,54 mmol) i TBAF (1 M u THF-u 0,24 ml, 0,24 mmol) u THF-u (4 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (20-3)
Jedinjenje 20-3 (30 mg, 33%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 20-2 (101 mg, 0,15 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (101 mg, 0,23 mmol) u DCM-u (8 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 2.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (20)
U rastvor jedinjenja 20-3 (106 mg, 0,17 mmol) u dioksanu (6 ml) dodata je 6 M HCl (6 ml), pa je smeša zagrevana na 80 °C 16 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda, pa je smeša estrahovana EtOAc-om (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (2 x 10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 75% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 20 (36 mg, 62%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 8,76 i 8,69 (2H, 2xs); 7,77 i 7,67 (1H, 2xs); 7,45-7,00 (4H, m); 4,91-4,70 (4H, m); 4,36-4,29 (1H, m); 2,31-2,24 (1H, m); 2,06-2,02 (2H, m); 1,94-1,89 (4H, m); 1,56-1,45 (2H, m); LCMS (ESI): 599 (M+H)<+>.
Primer 21
Trans-4-(4-((2-(2-amino-4-hlorpiridin-3-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2-azido-4-hlorpiridin-3-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (21-1)
U rastvor etil trans-4-(4-((2-(2,4-dihlorpiridin-3-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilata (100 mg, 0,15 mmol) u DMF-u (5 ml), koji se meša, dodat je NaN3(50 mg, 0,7 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 21-1 (60 mg, 59%) u obliku smeđeg ulja.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2-amino-4-hlorpiridin-3-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (21-2)
U rastvor jedinjenja 21-1 (60 mg, 0,09 mmol) u THF-u (5 ml) koji se meša dodat je Me3P (1,0 M u THF-u, 0,18 ml, 0,18 mmol) na 0 °C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. U reakcionu smešu dodata je voda (0,06 ml) na 0 °C pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje 21-2 (40 mg, 69%) u obliku žutog ulja.
Korak 3: trans-4-(4-((2-(2-amino-4-hlorpiridin-3-il)-2-oksoetil)(3,5-difluorbenzil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (21)
U rastvor jedinjenja 21-2 (40 mg, 0,06 mmol) u smeši THF/MeOH (4 ml, 1:1) koji se meša dodat je rastvor LiOH (7,7 mg, 0,3 mmol) u vodi (1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml), zakiseljena pomoću 0,5 M HCl (do pH 5) i estrahovana pomoću EtOAc (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni (C18 silika gel, 70% CH3N/voda kao eluent) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 21 (25 mg, 66%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,14 (1H, brs); 8,75 and 8,46 (1H, 2xs); 7,91 (2H, brs); 7,73 i 7,49 (1H, 2xs); 7,16-7,01 (2H, m); 6,89-6,85 (1H, m); 6,78 i 6,73 (1H, 2xs); 5,02 i 4,83 (2H, 2xs); 4,65 i 4,55 (2H, 2xs); 4,20-4,12 (1H, m); 2,33-2,21 (1H, m); 2,04-1,79 (6H, m); 1,56-1,43 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)<+>.
Primer 22
Trans-4-(4-((2-cijanobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-bromobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)-oksi)etil)karbamoil)-5-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (22-1) Jedinjenje 22-1 (310 mg, sirovo) je dobijeno u obliku žutog ulja iz reakcije amina A118 (200 mg, 0,40 mmol), kiseline D1 (136 mg, 0,40 mmol), HATU (232 mg, 0,61 mmol) i DIPEA (0,14 ml, 0,81 mmol) u DMF-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-bromobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (22-2)
Jedinjenje 22-2 (175 mg, 73%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 22-1 (310 mg, 0,38 mmol) i TBAF (1 M rastvor u THF-u 0,57 ml, 0,57 mmol) u THF-u (4 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-bromobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (22-3)
Jedinjenje 22-3 (150 mg, 86%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 22-2 (175 mg, 0,25 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (161 mg, 0,37 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: etil trans-4-(4-((2-cijanobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (22-4)
Smeša jedinjenja 22-3 (100 mg, 0,14 mmol) i Zn(CN)2(34 mg, 0,28 mmol) u DMA (8 ml) je barbotirana argonom 10 minuta. Dodat je Pd(PPh3)4(33,4 mg, 0,02 mmol) pa je smeša zagrevana na 100 °C 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (10 ml) i estrahovana EtOAc-om (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, 30% EtOAc/heksan) kako bi se dobilo jedinjenje 22-4 (27 mg, 29%) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak 5: trans-4-(4-((2-cijanobenzil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (22)
Jedinjenje iz primera 22 (15 mg, 39%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 22-4 (40 mg, 0,06 mmol) i LiOH (4,3 mg, 0,03 mmol) u EtOH-u (2 ml), THF-u (2 ml) i vodi (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 8,56-8,50 (2H, m); 7,91 (2H, brs); 7,94 (1H, s); 7,54-7,42 i 7,17 (3H, m and s); 7,08 (1H, s); 5,62-5,58 i 4,64-4,59 (1H, 2xm); 4,33-4,17 (1H, m); 2,39-2,33 (1H, m); 2,10-1,93 (7H, m); LCMS (APCI): 608 (M+H)<+>.
Primer 23
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((3,3-dimetilciklobutil)metil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((3,3-dimetilciklobutil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (23-1)
Jedinjenje 23-1 (180 mg, sirovo) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije amina A119 (190 mg, 0,455 mmol), kiseline D1 (167 mg, 0,50 mmol), oksalihlorida (0,086 ml, 1,0 mmol), Et3N (0,10 ml, 0,68 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)((3,3-dimetilciklobutil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (23-2) Jedinjenje 23-2 (60 mg, 20% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojne gume iz reakcije jedinjenja 23-1 (180 mg, 0,245 mmol) i TBAF (0,5 ml, 0,5 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (3 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((3,3-dimetilciklobutil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (23-3) Jedinjenje 23-3 (60 mg, kvant.) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 23-2 (60 mg, 0,096 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (83 mg, 0,193 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: tans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((3,3-dimetilciklobutil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilna kiselina (23) Jedinjenje iz primera 23 (30 mg, 52%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 23-3 (60 mg, 0,097 mmol) i LiOH (19 mg, 0,048 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (5 ml, 2:2:1), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (CD3OD) prisutni rotameri δ 8,65 i 8,58 (2H, 2xs); 7,74 i 7,57 (1H, 2xs); 4,81 i 4,63 (2H, 2xs); 4,36-4,24 (1H, m); 3,62 i 3,42 (2H, 2xd, J=7,5 Hz); 2,67-2,34 (2H, m); 2,21-2,02 (6H, m); 1,92-1,81 (2H, m); 1,70-1,56 (3H, m); 1,37-1,29 (1H, m); 1,15-0,93 (6H, m); LCMS (APCI): 591 (M+H)<+>.
Primer 186
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1- metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (186-1) Jedinjenje 186-1 je dobijeno iz reakcije amina A3 (60 mg, 0,153 mmol), kiseline D2 (56 mg, 0,161 mmol), oksalihlorida (0,028 ml, 0,322 mmol), 1N NaOH (0,92 ml, 0,920 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (186-2) Jedinjenje 186-2 (89 mg, 96% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojnog sirupa iz reakcije jedinjenja 186-1 (sirovo) i TBAF (0,169 ml, 0,169 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (186-3)
Jedinjenje 186-3 (69 mg, 78%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 186-2 (89 mg, 0,147 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (87 mg, 0,205 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (186) Jedinjenje iz primera 186 (51 mg, 77%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 186-3 (69 mg, 0,114 mmol) i 4 N LiOH (0,228 ml, 0,912 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (1 ml, 2:1:2), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,57 i 8,50 (2H, 2xs); 7,71 i 7,57 (1H, 2xs); 4,87 i 4,53 (2H, 2xs); 4,25-4,18 (1H, m); 3,43-3,35 (2H, m); 2,25-2,15 (2H, m); 1,95-1,85 (6H, m); 1,42 i 1,40 (3H, 2xs); 1,01 i 0,85 (9H, 2xs); LCMS (ESI) : 577,2 (M+H)<+>.
Primer 233
4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluorometil)pirazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (233-1) Jedinjenje 233-1 je dobijeno iz reakcije amina A3 (58 mg, 0,148 mmol), kiseline D28 (50 mg, 0,139 mmol), oksalihlorida (0,024 ml, 0,278 mmol), 1N NaOH (0,833 ml, 0,833 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (233-2)
Jedinjenje 233-2 (67 mg, 78% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojnog sirupa iz reakcije jedinjenja 233-1 (sirovo) i TBAF (0,148 ml, 0,148 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (233-3)
Jedinjenje 233-3 (56 mg, 84%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 233-2 (67 mg, 0,108 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (64 mg, 0,151 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina (233)
Jedinjenje iz primera 233 (27 mg, 51%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 233-3 (56 mg, 0,091 mmol) i 4 N LiOH (0,091 ml, 0,363 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (0,7 ml, 3:1:3), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,57 i 8,50 (2H, 2xs); 7,64 i 7,49 (1H, 2xs); 4,84 i 4,50 (2H, 2xs); 3,61-3,26 (2H, m); 2,32-2,22 (6H, m); 2,08-2,04 (6H, m); 1,01 i 0,85 (9H; 2xs); LCMS (ESI): 589,2 (M+H)<+>,
Primer 276
Trans-4-(5-hlor-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(5-hlor-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)-oksi)etil)(neopentil)karbamoil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (276-1) Jedinjenje 276-1 je dobijeno iz reakcije amina A3 (124 mg, 0,31 mmol), kiseline D33 (100 mg, 0,31 mmol), oksalihlorida (0,082 ml, 0,95 mmol), 1N Et3N (0,088 ml, 0,66 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (5 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(5-hlor-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)-(neopentil)karbamoil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (276-2)
Jedinjenje 276-2 (160 mg, 88% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 276-1 (sirovo) i TBAF (0,5 ml, 0,5 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(5-hlor-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)-karbamoil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (276-3)
Jedinjenje 276-3 (130 mg, 81%) je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 276-2 (160 mg, 0,279 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (233 mg, 0,56 mmol) u DCM-u (10 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(5-hlor-4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (276)
Jedinjenje iz primera 276 (60 mg, 47%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 276-3 (130 mg, 0,224 mmol) i LiOH (26,9 mg, 1,123 mmol) u smeši THF/EtOH/voda (11 ml, 5:5:1), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,25 (1H, brs); 8,77 i 8,72 (2H, 2xs); 7,79 i 7,73 (1H, 2xs); 4,84 i 4,77 (2H, 2xs); 4,36-4,28 (1H, m); 2,02-1,72 (8H, m); 1,21 (3H, s); 0,95 i 0,74 (9H, 2xs); LCMS (APCI): 545 (M+H)<+>.
Primer 277
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[ 3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (277-1)
Jedinjenje 277-1 je dobijeno iz reakcije amina C45 (74 mg, 0,167 mmol), kiseline D2 (55 mg, 0,158 mmol), HATU (72 mg, 0,190 mmol) i DIPEA (0,055 ml, 0,320 mmol) u DMF-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-hidroksietil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (277-2)
Jedinjenje 277-2 (85 mg, 82% iz dva koraka) je dobijeno u obliku žute polučvrste supstance iz reakcije jedinjenja 277-1 (sirovo) i TBAF (0,3 ml, 0,3 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (277-3)
Jedinjenje 277-3 (80 mg, 95%) je dobijeno u obliku bledožute polučvrste supstance iz reakcije jedinjenja 277-2 (85 mg, 0,129 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (66 mg, 0,155 mmol) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (277)
Jedinjenje iz primera 277 (58 mg, 75%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 277-3 (80 mg, 0,122 mmol) i 4 N LiOH (0,31 ml, 1,22 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (1,5 ml, 2:1:2), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 7,69 i 7,54 (1H, 2xs); 7,16 i 7,08 (2H, 2xs); 5,10-5,00 i 4,36-4,14 (2H, 2xm); 4,59 i 4,39 (2H, 2xs); 2,35 i 2,31 (3H, 2xs); 2,31-1,85 (10H, m); 1,42 i 1,39 (3H, 2xs); 1,39-1,23 (2H, m); 1,09-0,95 (8H, m); LCMS (ESI) : 628,3 (M+H)<+>.
Primer 278
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (278-1)
Jedinjenje 278-1 je dobijeno iz reakcije amina C46 (94 mg, 0,219 mmol), kiseline D2 (76 mg, 0,219 mmol), oksalihlorida (0,038 ml, 0,438 mmol), DIPEA (0,114 ml, 0,657 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (278-2)
Jedinjenje 278-2 (102 mg, 72% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja 278-1 (sirovo) i TBAF (0,22 ml, 0,22 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (278-3)
Jedinjenje 278-3 (84 mg, 83%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 278-2 (102 mg, 0,158 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (100 mg, 0,237 mmol) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (278)
Jedinjenje iz primera 278 (35 mg, 44%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 278-3 (84 mg, 0,131 mmol) i 4 N LiOH (0,33 ml, 1,31 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (1,5 ml, 2:1:2), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 7,70 i 7,55 (1H, 2xs); 7,36-7,26 (3H, m); 5,10-5,00 i 4,37-4,15 (2H, 2xm); 4,61 i 4,42 (2H, 2xs); 2,31-1,87 (10H, m); 1,42 i 1,39 (3H, 2xs); 1,39-1,23 (2H, m); 1,09-0,95 (8H, m); LCMS (ESI) : 614,2 (M+H)<+>.
Primer 330
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-((1-(trifluormetil)ciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (330-1)
Jedinjenje 330-1 je dobijeno iz reakcije amina A103 (44 mg, 0,098 mmol), kiseline D2 (34 mg, 0,098 mmol), oksalihlorida (0,017 ml, 0,196 mmol), 1N NaOH (0,49 ml, 0,491 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)((1-dimetilciklobutil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (330-2) Jedinjenje 330-2 (37 mg, 58% iz dva koraka) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja 330-1 (sirovo) i TBAF (0,098 ml, 0,098 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (330-3)
Jedinjenje 330-3 (31 mg, 83%) je dobijeno u obliku bezbojnog ulja iz reakcije jedinjenja 330-2 (37 mg, 0,056 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (36 mg, 0,085 mmol) u DCM-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 1.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (330)
Jedinjenje iz primera 330 (17 mg, 58%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 330-3 (31 mg, 0,047 mmol) i 4 N LiOH (0,12 ml, 0,467 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (0,75 ml, 2:1:2), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,59 i 8,52 (2H, 2xs); 7,65 i 7,54 (1H, 2xs); 4,95 i 4,58 (2H, 2xs); 4,28-4,20 (1H, m); 3,84 i 3,74 (2H, 2xs); 2,26-2,16 (2H,m); 1,95-1,85 (6H, m); 1,42 i 1,41 (3H, 2xs); 1,12-1,06 (4H, m); LCMS (ESI) : 629,2 (M+H)<+>.
Primer 343
Trans-4-(4-((2-(4-hlor-1H-indol-3-il)etil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(4-hlor-1H-indol-3-il)etil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (343-1)
Jedinjenje 343-1 (42 mg, 91%) je dobijeno u obliku žute gume iz reakcije amina B19 (22 mg, 0,073 mmol), kiseline D2 (25 mg, 0,073 mmol), HATU (33 mg, 0,087 mmol) i DIPEA (0,037 ml, 0,218 mmol) u DMF-u (1 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 2: trans-4-(4-((2-(4-hlor-1H-indol-3-il)etil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (343)
Jedinjenje iz primera 343 (31 mg, 78%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 343-1 (42 mg, 0,066 mmol) i 4 N LiOH (0,066 ml, 0,265 mmol) u smeši THF/voda/MeOH (0,5 ml, 2:1:2), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 8,20 (1H, brs); 7,53-6,90 (5H, m); 4,68-4,61 i 4,29-4,02 (2H, 2xm); 3,64-3,61 i 3,53-3,49 (2H, 2xm); 3,35-3,32 i 3,04-3,00 (2H, 2xm); 2,28-1,86 (8H, m); 1,70-1,60 (2H, m); 1,41 i 1,39 (3H, 2xs); 1,28-0,85 (10H, m); LCMS (ESI) : 606,0 (M+H)<+>.
Primeri 361 i 362
Trans-4-(4-(((2R)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina ili trans-4-(4-(((2S)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (361-1)
Jedinjenje 361-1 je dobijeno iz reakcije amina C1 (89 mg, 0,199 mmol), kiseline D2 (60 mg, 0,172 mmol), oksalihlorida (0,044 ml, 0,517 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,517 mmol) i DMF-a (kat.) u DCM-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 2.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-hidroksietil)(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (377-2)
Jedinjenje 361-2 (100 mg, 88% iz dva koraka) je dobijeno iz reakcije jedinjenja 361-1 (sirovo) i TBAF (0,26 ml, 0,258 mmol, 1 M u THF-u) u THF-u (2 ml) pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.
Korak 3: etil trans-4-(4-(((S)-2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-hidroksietil)(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat i etil trans-4-(4-(((R)-2-(2,6-dihlor-4-metilfenil)-2-hidroksietil)(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (361-3 i 362-1)
Jedinjenje 361-2 (100 mg, 0,151 mmol) je prečišćeno hiralnom HPLC (250 x 20 mm DAICEL CHIRALPAK™ IA 5 µ kolona, uz 16 ml/min n/heksan/IPA (96/4), kako bi se dobilo jedinjenje 361-3 (49 mg, 49%) kao izomer koji se prvi eluira, i 362-1 (48 mg, 48%) kao izomer koji se drugi eluira.
Korak 4: trans-4-(4-(((2R)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina ili trans-4-(4-(((2S)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (361)
Jedinjenje iz primera 361 (37 mg, 79%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 361-3 (49 mg, 0,074 mmol) i 4 N LiOH (0,25 ml, 1,00 mmol) u smeši EtOH/voda (1,5 ml, 2:1), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1. LCMS (ESI): 636,3 (M+H)<+>.
Korak 5: trans-4-(4-(((2R)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina ili trans-4-(4-(((2S)-2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)-(4,4-dimetilcikloheksil)karbamoil)-5-(trifluormetil)pirazol-1-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (362)
Jedinjenje iz primera 362 (39 mg, 85%) je dobijeno u obliku bele čvrste supstance iz reakcije jedinjenja 343-1 (48 mg, 0,073 mmol) i 4 N LiOH (0,25 ml, 1,00 mmol) u smeši EtOH/voda (1,5 ml, 2:1), pomoću procedure slične onoj koja je opisana za primer 1.<1>H NMR (CDCl3) prisutni rotameri δ 7,57 i 7,56 (1H, 2xs); 7,11 i 7,05 (2H, 2xd, J=7,8 Hz); 5,62-5,47 (1H, m); 4,86 (1H, brs); 4,70-4,64 i 4,09-4,02 (1H, 2xm); 4,30-4,20 (1H, m); 3,46-3,26 (2H, m); 2,31-2,18 (2H, m); 1,99-1,66 (8H, m); 1,47-1,26 (7H, m); 1,12-0,86 (8H, m); LCMS (ESI): 636,0 (M+H)<+>.
Primer 569
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)(spiro[25]okt-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Koraci 1 i 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil )-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor 1-((trans)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0,157 g, 0,452 mmol) i oksalil hlorida (0,049 ml, 0,565 mmol) u DCM-u (4,52 ml) dodat je DMF (1 kap) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 čas, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodat rastvor 2-(2,6-dihlorfenil)-N-(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (0,200 g, 0,452 mmol) u THF-u (4,5 ml) a potom i DIPEA (0,158 ml, 0,904 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 17 časova, u reakcionu smešu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (0,904 ml, 0,904 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 7 časova, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml). Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 50 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku svetložutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (0,0815 g, 0,124 mmol, prinos 27,4%) u obliku bezbojne gume.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,0815 g, 0,124 mmol) u DCM-u (1,238 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,079 g, 0,186 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 6 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku bele čvrste supstance. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni, uz eluciju gradijentom od 0% do 35% EtOAc u heptanu kako bi se dobio etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (0,0685 g, 0,104 mmol, prinos 84%) u obliku bezbojnog sirupa.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)(spiro[25]okt-6-ilmetil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
U rastvor etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)(spiro[2.5]oktan-6-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,0685 g, 0,104 mmol) u THF-u (0,750 ml) dodat je rastvor litijum hidroksid hidrata (0,044 g, 1,043 mmol) u vodi (0,500 ml) pa je smeša mešana i zagrevana na 50 °C preko noći. THF i MeOH su udaljeni u vakuumu pa je mutni rastvor razblažen vodom (3 ml), kako bi se dobio bistri rastvor. Dodata je 1 M HCl kako bi se pH vrednost podesila na 1. Smeša je mešana 30 minuta pre nego što je talog odvojen filtracijom na vakuumu kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela uz eluciju u gradijentu od 0% do 5% MeOH u DCM-u kako bi se dobio primer 569 (0,0457 g, 0,073 mmol, prinos 69,7%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,79 (4H, m), 5,30-5,54 (1H, m), 4,87 (1H, s), 4,64 (1H, s), 4,22-4,36 (1H, m), 3,50 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,12-2,30 (2H, m), 1,54-1,98 (10H, m), 1,27-1,41 (5H, m), 0,78-1,05 (3H, m), 0,07-0,37 (4H, m), (prisutni rotameri); LCMS (ESI) m/z 628,2 (M+H)+.
Primer 688
Trans-4-(4-(((2R)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)metil)-4,4-dimetil-1-pirolidinil)karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: Dobijen u skladu sa WO patentom: 2013004290A1. U suspenziju (R)-(-)-5-(hidroksimetil)-2-pirolidinona (Sigma Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO, 5,36 g, 46,5 mmol) i p-toluenesulfonske kiseline (44 mg, 0,233 mmol) u toluenu (100 ml), koja se meša, dodat je 2,2-dimetoksipropan (17,1 ml, 140 mmol) pa je smeša refluktovana 1,5 h. Aparatura je opremljena Din-Starkovim kondenzatorom, pa je dodata dodatna količina 2,2-dimetoksipropana (17,1 ml, 140 mmol), nakon čega je smeša refluktovana 36 časova. Rastvarač je otparen kako bi se dobio (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on u obliku narandžaste voštane čvrste supstance. MS (ESI) 156,1 [M H]<+>. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: Dobijen u skladu sa WO patentom: WO2013004290A1. U rastvor (R)-3,3-dimetiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (3,50 g, 22,55 mmol) u THF-u (75 ml) ohlađen do -78 °C, dodat je rastvor litijum diizopropilamida (2,0 M heptan/THF/etilbenzen, 20,30 ml, 40,6 mmol). Rastvor je mešan na ovoj temperaturi 1 čas, pa mu je dodat jodmetan (2,12 ml, 33,8 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 čas, a potom ohlađena do -78 °C pre nego što joj je dodat litijum diizopropilamid (2,0 M u heptanu/THF-u/etilbenzenu, 20,30 ml, 40,6 mmol). Smeša je mešana na -78 °C 1 čas, pa joj je dodata dodatna količina jodmetana (2,12 ml, 33,8 mmol). Smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći (16 časova). Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani kako bi se dobio sirovi (R)-3,3,6,6-tetrametiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-on u obliku narandžastog katrana. MS (ESI) 184,1 [M H]<+>.
Korak 3: Dobijen u skladu sa WO patentom: 2013004290: U rastvor (R)-3,3,6,6-tetrametiltetrahidropirolo[1,2-c]oksazol-5(3H)-ona (4,13 g, 22,54 mmol) u MeOH-u (90 ml) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,429 g, 2,254 mmol). Dobijena smeša je zagrevana uz refluks 2 časa. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) pa je sirovi materijal apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom na ISCO Combiflash<TM>RF (40 g Grace Reverlis kolona, uz primenu gradijenta od 0% do 20% MeOH u DCM-u) kako bi se dobio (R)-5-(hidroksimetil)-3,3-dimetilpirolidin-2-on (2,91 g, 20,31 mmol, prinos 90%) u obliku bele polučvrste supstance. MS (ESI) 144,1 [M H]<+>.
Korak 4: Dobijen u skladu sa patentom SAD: 20070032433A1. U rastvor (R)-5-(hidroksimetil)-3,3-dimetilpirolidin-2-ona (2,91 g, 20,30 mmol) u THF-u (50,8 ml) ohlađen na 0 °C dodat je litijum alumunijum hidrid (2,0 M rastvor u THF-u, 12,18 ml, 24,36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (16 h). Dodata je još jedna porcija litijum aluminijum hidrida (2,0 M rastvora u THF-u, 12,18 ml, 24,36 mmol) pa je smeša refluktovana 6 časova. Reakciona smeša je ohlađena, pa joj je dodata još jedna porcija litijum aluminijum hidrida (2,0 M rastvora u THF-u, 12,18 ml, 24,36 mmol) pa je smeša refluktovana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0<o>C na ledenom kupatilu, pa joj je dodata voda (3,67 ml) a potom i 15% vodeni rastvor NaOH (3,67 ml) i voda (10,9 ml). Potom je smeša energično mešana na sobnoj temperaturi 1 čas i proceđena preko sinterovanog filtera srednje poroznosti sa pamukom i celitom, uz ispiranje pomoću EtOAc. Rastvor je potom koncentrovan kako bi se dobio sirovi (R)-(4,4-dimetilpirolidin-2-il)metanol (2,29 g, 17,73 mmol, prinos 87%) u obliku žutog viskoznog ulja. MS (ESI) 130,1 [M H]<+>.
Korak 5: Rastvor trietilamina (4,94 ml, 35,4 mmol) i (R)-(4,4-dimetilpirolidin-2-il)metanola (2,29 g, 17,72 mmol) u DCM-u (89 ml) ohlađen je do -78 °C. U ovu smešu je dodat sulfuril hlorid (1,0 M u DCM-u, 21,27 ml, 21,279 mmol) u toku 15 sekundi. Reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi ~3 časa, ostavljena da se ugreje do sobne temperature a potom mešana preko noći (16 h). Smeša je isprana 1 N vodenim rastvorom HCl (30 ml x 2), vodenim rastvorom soli (40 ml), osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana, dajući sirovi proizvod u obliku smeđe-narandžastog ulja koje je kristalisalo tokom stajanja. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografski kroz kolonu ISCO Combiflash<TM>(40 g Grace Rreverlis kolona, uz eluciju gradijentom od 0% do 60% EtOAc u heptanu), kako bi se dobio (R)-5,5-dimetiltetrahidro-3H-pirolo[1,2- c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksid (708 mg, 3,70 mmol, prinos 21%) u obliku bele kristalne supstance. MS (ESI) 192,1 [M H]<+>.
Korak 6: U rastvor 3,5-dihlorpiridina (796 mg, 5,38 mmol) u THF-u (9,0 ml) na -78 °C dodat je litijum diizopropilamid, (2,0 M u smeši heptan/THF/etilbenzen, 3,41 ml, 6,82 mmol) u kapima. Nakon 1 čas mešanja na ovoj temperaturi, u kapima je dodat rastvor (R)-5,5-dialiltetrahidro-3H-pirolo[1,2-c][1,2,3]oksatiazol 1,1-dioksida (686 mg, 3,59 mmol) u THF-u (9,0 ml) na -78 °C te je reakciona smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature u toku 3 časa a potom mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon otparavanja rastvarača, dobijena bež pena tretirana je toplim (80<o>C) 2 N HCl (8 ml) i EtOH-om (8 ml) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) pa je smeša tretirana ledom i alkalizovana pomoću 5 N NaOH (8 ml) i estrahovana pomoću EtOAc (2 x 75 ml). Organski ekstrakti su osušeni, upareni i prečišćeni hromatografijom kroz ISCO Combiflash™ RF (25 g Thomson SingleStep kolona, uz eluciju gradijentom od 1% do 10% MeOH u DCM-u) kako bi se dobio (R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dimetilpirolidin-2-il)metil)piridin (748 mg, 2,89 mmol, prinos 80%) u obliku narandžastog ulja. MS (ESI) 259,1, 261,0 [M H]<+>.
Korak 7: 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (445 mg, 1,28 mmol) je tretirana DCM-om (8 ml) i trima kapima DMF-a, ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu i polako tretirana oksalil hloridom (0,16 ml, 1,82 mmol) u kapima. Reakciona smeša je udaljena iz ledenog kupatila i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Isparljive komponente su udaljene pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) a sirovi hlorid kiseline je tretiran DCM-om (10 ml), ohlađen u ledenom kupatilu i polako tretiran (R)-3,5-dihlor-4-((4,4-dimetilpirolidin-2-il)metil)piridinom (315 mg, 1,22 mmol) (u DCM-u, 5 ml) u kapima, nakon čega je dodat DIPEA (0,64 ml, 3,65 mmol). Rastvor je izvađen iz ledenog kupatila i ostavljen da se ugreje do sobne temperature, pa je mešan 1 čas. Rastvarač je otparen a sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz ISCO Combiflash™ RF (40 g Thomson SingleStep kolona, uz eluciju gradijentom od 1% do 40% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio (1R,4r)-etil 4-(4-((R)-2-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-4,4-dimetilpirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (489 mg, 0,83 mmol, prinos 68%) u obliku žute amorfne čvrste supstance nakon sušenja u vakuumu tokom 48 h na 40 °C. MS (ESI) 589,3/591,2 [M H]<+>.
Korak 8: U smešu (1R,4r)-etil 4-(4-((R)-2-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-4,4-dimetilpirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (464 mg, 0,787 mmol) u THF-u (3,9 ml) i MeOH-u (3,9 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1,0 M vodeni rastvor, 3,9 ml, 3,94 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (16 h). Organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) pa je vodeni rastvor zakiseljen 1 N HCl što je dovelo do izdvajanja taloga. Smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz ISCO Combiflash™ RF (40 g Thomson SingleStep kolona, uz eluciju gradijentom od 0% do 8% MeOH u DCM-u) kako bi se dobila (1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-dihlorpiridin-4-il)metil)-4,4-dimetilpirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (258 mg, 0,46 mmol, prinos 59%) u obliku bele amorfne pene. MS (ESI) 561,0, 563,1 [M H]<+>.
Primer 692
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1 i korak 2: etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U blago mutan rastvor 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,0102 g, 2,90 mmol) u DCM-u (29,0 ml) dodat je oksalil hlorid (0,307 ml, 3,63 mmol) a potom i DMF (1 kap) pa je svetložuta, blago mutna reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio trans-4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat u obliku svetložutog sirupa. U ostatak je dodat rastvor N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropan-1-amina (1,292 g, 2,90 mmol) u THF-u (29,0 ml) a potom i DIPEA (2,021 ml, 11,60 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 19 h, LCMS (ESI) je pokazala da je formiran etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat: LCMS (ESI) m/z 775,1 (M+H)<+>.
U reakcionu smešu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (11,60 ml, 11,60 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, LC-MS (ESI) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml). Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 100 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 100 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku svetložutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (1,6938 g, 2,56 mmol, prinos 88%) u obliku bele gumaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46-8,63 (2H, m), 7,71-7,83 (1H, m), 6,11 (1H, d, J=4,1 Hz), 5,19-5,33 (1H, m), 4,27 (1H, t, J=11,0 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,39-3,97 (4H, m), 2,02-2,19 (2H, m), 1,66-1,97 (6H, m), 1,14-1,30 (12H, m), NMR pokazuje nekoliko kompleta maksimuma, usled prisustva dijastereomera i rotamera; LCMS (ESI) m/z 661,1 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(3;5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat U bistar rastvor etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (1,6826 g, 2,54 mmol) u DCM-u (25,4 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,618 g, 3,82 mmol). Bela, mutna smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku bele čvrste supstance. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 30% EtOAc u heptanu kako bi se dobio trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2- dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (1,5825 g, 2,400 mmol, prinos 94%) u obliku bele gumaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45-8,64 (2H, m), 7,51-7,78 (1H, m), 4,52 (2H, s), 4,09-4,30 (3H, m), 3,70 (2H, br. s.), 2,12-2,32 (2H, m), 1,79-2,00 (6H, m), 1,02-1,46 (12H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 659,0 (M+H)<+>.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina U bistru smešu etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (1,5739 g, 2,387 mmol) u THF-u (9,55 ml), EtOH-u (9,55 ml) i vodi (4,77 ml) dodat je 2 M LiOH u vodi (11,93 g, 23,87 mmol). Nakon što je dodat 2 M rastvor LiOH, bela heterogena smeša je postala žuta mutna smeša. Žuta mutna smeša je mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 15 časova, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili THF i EtOH. Dobijeni vodeni rastvor razblažen je vodom (30 ml). pH vredost rastvora je podešena na ~3,0 pomoću 1 N HCl pa je dobijeni talog odvojen vakuum fultracijom, ispran vodom i liofilizovan preko noći kako bi se dobio primer 692 (1,3955 g, 2,210 mmol, prinos 93%) u obliku bele čvrste supstance.<1>NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (1H, br. s.), 8,58-8,83 (2H, m), 7,75-8,02 (1H, m), 4,68-5,43 (2H, m), 4,26 (1H, t, J=11,0 Hz), 3,46-3,90 (2H, m), 1,97-2,17 (2H, m), 1,69-1,92 (6H, m), 1,00-1,39 (9H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 631,0 (M+H)<+>.
Primer 713
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,5-difluorbenzil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (3,48g, 9,99 mmol) je rastvorena u DCM-u (30 ml) pa joj je dodat tionil hlorid (0,875 ml, 11,99 mmol) a zatim i 1 kap DMF-a. Reakciona smeša je refluktovana 2,5 časa. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a ostatak je stavljen u zamrzivač preko noći. Očvrsnula supstanca je potom osušena u vakuumu 1 čas kako bi se dobio (1s,4s)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat. 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)-2-((trietilsilil)oksi)etanamin (150 mg, 0,347 mmol) je rastvoren u 2 ml DCM-a pa mu je dodat (1s,4s)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (127 mg, 0,347 mmol) rastvoren u 2 ml DCM-a, a zatim i trietilamin (242 µl, 1,734 mmol). Rastvor je mešan 1 čas i koncentrovan kako bi se dobio sirovi (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metil-cikloheksankarboksilat (265 mg, 0,347 mmol, prinos 100%).
Korak 2: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (265 mg, 0,347 mmol) u 2 ml THF-a dodat je TBAF (695 µl, 0,695 mmol), pa je smeša mešana 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (225 mg, 0,347 mmol, prinos 100%). MS m/z =648 [M+H]<+>.
Korak 3: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (225 mg, 0,347 mmol) je rastvoren u 10 ml DCM-a pa mu je dodat Des-Martinov perjodinan (184 mg, 0,434 mmol). Rastvor je mešan 1 čas. Rastvor je ugašen pomoću 5% Na2S2O3, ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (40 g kolona) uz primenu 0-100 % EtOAc u heptanu kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (140 mg, 0,217 mmol, prinos 62,4%). MS m/z =646 [M+H]<+>.
Korak 4: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbarbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (140 mg, 0,217 mmol) i litijum hidroksid (100 mg, 4,18 mmol) su rastvoreni u 5 ml MeOH-a, 5 ml THF-a i 2 ml vode. Rastvor je zagrevan je na 50 °C 3 časa. Rastvor je zakiseljen pomoću 6 N HCl i razblažen vodom. Proizvod je estrahovan EtOAc-om, osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan kako bi se dobila (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((5-fluorspiro[2.3]heksan-5-il)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (115mg, 0,186 mmol, prinos 86%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, smeša rotamera) δ 7,88 (s, 0,2H) 7,66 (s, 0,8H) 7,40-7,50 (m, 3H) 4,11 (m, 3H) 2,43-2,61 (m, 2H) 2,15-2,32 (m, 3H) 1,81-2,05 (m, 7H) 1,17-1,43 (m, 5H) 0,42 - 0,70 (m, 4H) LC/MS (ESI+) m/z = 618 (M+H)+.
Primer 716
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)metil) karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 1, bez hromatografskog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 735,8 (M+H)<+>.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-hidroksietil)(((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 2, bez hromatografskog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 623,9 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)(((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) prisutni rotameri δ 7,65 i 7,58 (2xs, 1H), 7,16 i 7,15 (2xs, 1H), 7,09 i 7,08 (2xs, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 4,15-4,22 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,15-2,31 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 6H), 1,39 i 1,37 (2xs, 3H), 1,30 (td, J=7,09, 2,32 Hz, 3H), 1,12 i 0,98 (2xs, 3H), 0,48-0,56 (m, 1H), 0,34-0,43 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z 619.8 (M+H)+.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlor-4-fluorfenil)-2-oksoetil)(((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Ovo jedinjenje je pripremljeno u obliku bele čvrste supstance pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,29 (s, 1H), 7,52-7,82 (m, 3H), 5,17 i 4,87 (2xs, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,18-4,32 (m, 1H), 3,52 i 3,38 (2xs, 1H), 3,32 i 3,22 (2xs, 1H), 2,00-2,16 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 6H), 1,24 i 1,08 (2xs, 3H), 1,05 i 0,91 (2xs, 3H), 0,44-0,57 (m, 1H), 0,23-0,38 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z 592.1 (M+H)+.
Primer 729
Korak 1: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)etil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)-2-((trimetilsilil)oksi)etanamina (0,15 g, 0,375 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (0,137 g, 0,375 mmol) a zatim i trietilamin (0,104 ml, 0,749 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je nanesena na 25 g kolonu (MPLC) i eluirana smešom Heksan:EtOAc (0-50%) kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)- 2-((trimetilsilil)oksi)etil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1- metilcikloheksankarboksilat (0,177 g, 0,242 mmol, 65%) u obliku bistrog ulja.
Korak 2: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat U rastvor (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trimetilsilil)oksi)etil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,177 g, 0,242 mmol) u 2-Me-THF (0,808 ml) dodat je tetra-nbutilamonijum fluorid (0,291 ml, 0,291 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1 ml) i razblažena pomoću EtOAc (50 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat u obliku beličaste čvrste supstance. Ova supstanca je rastvorena u DCM-u pa joj je dodat Des-Martinov perjodinan (0,134 g, 0,315 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. U ovu smešu je zatim dodat Na2S2O3(5 ml) a zatim i zasićeni NaHCO3(2 ml) i DCM (20 ml), pa je smeša mešana 15 minuta. Organski sloj je propušten kroz separator faza i koncentrovan. Sirova smeša je prečišćena pomoću MPLC (25 g kolona), eluirana smešom Heksan:EtOAc (10-40%) kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifiuorometil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksahekarboksilat (0,13 g, 82%) u obliku amorfne bele čvrste supstance.
Korak 3: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina U rastvor (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,13 g, 0,198 mmol) u 2Me-THF-u (0,660 ml), MeOH-u (0,660 ml) i vodi (0,660 ml) dodat je litijum hidroksid (0,047 g, 1,980 mmol) pa je smeša mešana na 40 °C 1 čas. Reakciona smeša je zakiseljena pomoću 2 N HCl do pH 2, pa estrahovana EtOAc-om (2 x 30 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i koncentrovan kako bi se dobila (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (0,1g, 75%) u obliku amorfne bele čvrste supstance.<1>H NMR δ (DMSO-d6) prisutni rotameri 12,22 (1H, brs); 9,79 (1H, 2x); 7,69 i 7,67 (1H, 2xs); 7,55 i 7,54 (1H, 2xs); 7,46 i 7,44 (1H, 2xs); 5,19 (1H, m); 4,30-4,20 (2H, m); 3,78 (2H, m); 2,28-2,20 (2H, m); 2,18-1,98 (3H, m); 1,88-1,47 (8H, m); 1,24 i 1,23 (3H, 2xs) LCMS (ESI): 628,0 (M+H)<+>.
Primer 759
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor 1-(trans-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (2,88 g, 8,27 mmol) u DCM-u dodat je tionil hlorid (0,663 ml, 9,10 mmol) a potom i 1 kap DMF-a. Reakcioni sud je potom opremljen refluks kondenzatorom, pa je smeša mešana 4 časa na 40 °C, a potom preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su udaljeni u vakuumu a ostatak je osušen na vakuumu kako bi se dobio trans-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (2,87 g, prinos 95%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor 2-(2,6-dihlorfenil)-N-((1-metilciklopropil)metil)-2-((trietilsilil)oksi)-etanamina (95 mg, 0,245 mmol) u DCM-u (1,2 ml) dodat je DIPEA (85 µl, 0,489 mmol) i trans-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (90 mg, 0,245 mmol). Nakon 45 min, dodat je TBAF (1 M rastvor u THF-u) (905 µl, 0,905 mmol). Nakon 2 časa, u reakcionu smešu je dodat 1 M vodeni rastvor HCl. Organski sloj je izdvojen, pa je vodeni sloj estrahovan DCM-om. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani, kako bi se dobio sirovi trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (206 mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 2: trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (206 mg, 0,341 mmol) u DCM-u (3,5 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (217 mg, 0,511 mmol). Nakon 40 minuta, dodati su Na2S2O3i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Smeša je mešana 1 čas, organski sloj je izdvojen, vodeni sloj je estrahovan DCM-om. Spojeni organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC uz eluciju 30% EtOAc/heksan kako bi se dobio trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (100 mg, 0,166 mmol, prinos 48,7%).
Korak 3: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina U smešu trans-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (100 mg, 0,166 mmol) u MeOH-u (1,5 ml), THF-u (1,5 ml) i vodi (1 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (69 mg, 1,66 mmol). Smeša je zagrevana je na 50 °C 90 minuta. Veći deo MeOH-a i THF-a je udaljen pod vakuumom. Smeša je dovedena na pH 1 pomoću 1 M vodenog rastvora HCl. Smeša je mešana 15 minuta, izdvojeni precipitat je odvojen filtracijom, ispran vodom i osušen u vakuumu kako bi se dobila trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (82 mg, 0,143 mmol, prinos 86%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) smeša rotamera i keto-enolnih tautomera δ 12,24 (br. s. 1H), 9,59 (s, 0,2H), 7,80 (s, 0,2H), 7,73 (s, 0,55H), 7,72 (s, 0,25H), 7,32-7,63 (m, 3H), 5,15 (s, 0,2H), 4,88 (br. s.0,5H), 4,70 (br. s. 1,1H), 4,15-4,35 (m, 1H), 3,52 (s, 0,4H), 3,32 (s, 1,1H), 3,22 (s, 0,5H), 1,99-2,16 (m, 2H), 1,70-1,93 (m, 6H), 1,21-1,28 (m, 3H), 0,88-1,11 (m, 3H), 0,45-0,58 (m, 2H), 0,23-0,35 (m, 2H), LCMS (APCI): 574,3 (M+H)<+>.
Primer 760
Trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklobutil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol- 1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)((1-metilciklobutil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 1, bez hromatografskog prečišćavanja.
Korak 2: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-hidroksietil)((1-metilciklobutil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 2, bez hromatografskog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 618,3 (M+H)<+>.
Korak 3: etil trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklobutil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
Ovo jedinjenje je pripremljeno pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) prisutni rotameri δ 7,44-7,77 (m, 4H), 4,63 (2xs, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,09 (q, J=7,13 Hz, 2H), 3,48 (br. s., 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 1,82-1,96 (m, 3H), 1,74-1,82 (m, 5H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 9H); LCMS (ESI) m/z 616.3 (M+H)+.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(2,6-dihlorfenil)-2-oksoetil)((1-metilciklobutil)-metil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Ovo jedinjenje je pripremljeno u obliku bele čvrste supstance pomoću procedure slične onoj opisanoj za primer 1 korak 4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) prisutni rotameri δ 12,18 (br. s., 1H), 9,58 (d, J=1,10 Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,27-7,48 (m, 3H), 5,05 (d, J=1,22 Hz, 1H), 4,09-4,22 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 1,91-2,05 (m, 4H), 1,67-1,85 (m, 8H), 1,44-1,61 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 588,3 (M+H)+.
Primer 785
(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: Etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat (racemat)
Oksalil hlorid (64 µl, 0,72 mmol) i DMF (1 kap) dodati su, jedan za drugim, u rastvor trans-1-(4-(etoksikarbonil)-3,3-dimetilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (0,20 g, 0,55 mmol; racemat) i DCM-a (5,5 ml) koji se meša. Nakon 2 časa mešanja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF-u (4,5 ml), pa je dodat rastvor N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amina (0,22 g, 0,55 mmol) i THF-a (1,0 ml) a potom i DIPEA (0,29 ml, 1,7 mmol). Nakon 30 minuta mešanja, dodat je TBAF (1,7 ml 1,0 M rastvora u THF-u, 1,7 mmol). Nakon 1 h mešanja, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2x) i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u (5,5 ml) pa je dobijeni rastvor tretiran Des-Martinovim perjodinanom (0,26 g, 0,60 mmol). Nakon 10 minuta mešanja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između smeše THF/EtOAc (1:1, vol:vol) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, slojevi su razdvojeni, organski deo je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodenim rastvorom soli, osušen (Na2SO4), proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren DCM-om, u rastvor je dodat silika gel (1,0 g) pa su isparljive komponente udaljene pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji pod pritiskom gasa na silika gelu (elucija gradijentom; 9:1 do 4:1 heksan-EtOAc) kako bi se dobio etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat (0,27 g, ukupan prinos 80%; racemat) u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak 2: etil (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat Etil trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat (0,22 g, iz koraka 1; racemat) je razdvojen pomoću preparativne hromatografije visokog učinka (CHIRALPAK™ AD-H kolona proizvođača Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA (250 mm x 30 mm, 5 µm kolona) uz eluiranje smešom heptan/EtOH (90:10 v/v) pri protoku od 50 ml/min) kako bi se dobila dva proizvoda u enantiomernom višku većem od 97%. Maksimum 1: etil (1R,4R)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat (0,10 g) u obliku bezbojne čvrste supstance. Maksimum 2: etil (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilat (0,098 g) u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak 3: (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilna kiselina NaOH (1,6 ml 1,0 M vodenog rastvora, 1,6 mmol) je dodat u rastvor etil (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2- dimetilcikloheksankarboksilata (0,098 g, 0,16 mmol, iz koraka 2), THF-a (1,6 ml), i EtOH-a (1,6 ml), koji se meša, a potom je reakciona smeša zagrevana na 60 °C. Nakon 40 časova mešanja, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature a potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml), dodata mu je koncentrovana hlorovodonična kiselina (10 kapi), dobijena heterogena smeša je proceđena, kolač je ispran vodom, rastvoren u Et2O, rastvor je proceđen a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, rastvor je proceđen, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2,2-dimetilcikloheksankarboksilna kiselina (0,082 g, prinos 88%) u obliku bezbojne čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) glavni rotamer/tautomer (nije uočen deo karboksilne kiseline) δ 8,50 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,61-4,35 (m, 3H), 3,70-3,16 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,16-1,86 (m, 5H), 1,81-1,57 (m, 1H), 1,17 (br. s., 3H), 1,10 (br. s., 3H), 1,01 (br. s., 9H); LCMS (ESI): 591,0 (M+H)<+>.
Primer 754: dobijen iz racemskog etilestra iz koraka 1 primera 785.
Primer 784: dobijen iz (1R,4R)-etilestra iz koraka 2 primera 785.
Primer 807: dobijen na isti način kao primer 754.
Primer 791
(trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)sirćetna kiselina
Koraci 1 i 2: 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)-(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetat Koraci 1 i 2 izvedeni su na sličan način kao u primeru 1 kako bi se dobio etil 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetat.
Korak 3: etil 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetat
U rastvor etil 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetata (134,7 mg, 0,217 mmol) u DCM-u (2 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (129 mg, 0,303 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena pomoću NaHCO3(5 ml, zasićeni vodeni rastvor) i Na2S2O3(5 ml, zas. vodeni rastvor), potom estrahovana pomoću CH2Cl2(2 x 15 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (10 ml), vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (24 g Gold, 0% - 50% EtOAc/heksan) kako bi se dobila čisto bela čvrsta supstanca etil 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetat (85,5 mg, 0,138 mmol, prinos 63,7%). LCMS = 618 (M+H)<+>.
Korak 4: (trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)sirćetna kiselina
U rastvor etil 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)acetata (85,5 mg, 0,138 mmol) u THF-u (2 ml)/EtOH-u (0,500 ml) dodat je LiOH, 1 M vodeni rastvor (0,552 ml, 0,552 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je delimično uklonjen. Vodeni rastvor je zakiseljen do pH 2. Dobijeni talog je proceđen, ispran vodom i ostavljen da se osuši na vazduhu dajući čisto belu čvrstu supstancu 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksil)sirćetnu kiselinu (82 mg, 0,139 mmol, prinos 100%) kao smešu tautomera.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,90-1,01 (m, 9H) 1,05-1,14 (m, 3H) 1,46-1,59 (m, 2H) 1,61-1,83 (m, 4H) 2,00-2,21 (m, 2H) 3,49 (s, 2H) 4,05-4,23 (m, 1H) 5,34 (s, 1H) 7,75 (s, 1H) 8,62 (s, 2H) 9,88 (s, 1H). LCMS = 590,0 (M+H)<+>.
Primer 795
Trans-4-(4-(((2S,4S)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-4-fenoksi-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje dobijeno je u skladu sa primerom 822 pomoću (2S,4S)-Boc-4-fenoksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (Chem Impex Int’l, Wood Dale, IL, 2,07 g, 6,74 mmol). Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne SFC pod sledećim uslovima. Korak 1: Preparativna SFC: OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), organski modifikator: 15% MeOH. F=70 ml/min, T=40 °C, BPR=100 bar, 220 nm. P=151 bar. Sav uzorak (605 mg) rastvoren je u MeOH-u (10 ml) ~60 mg/ml, 0,5 ml inj.
Korak 2: preparativna SFC: maksimum iz ponovne obrade 2: OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), organski modifikator: 25% MeOH. F=70 ml/min, T=40 °C, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar. Sav uzorak rastvoren je u MeOH-u (10 ml) ~60 mg/ml, 1,0 ml inj.
Korak 3: preparativna SFC: sakupljanje maksimuma 1 iz ponovne cirkulacije OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), organski modifikator: 25% MeOH. F=70 ml/min, T=40 °C, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar. Sav uzorak rastvoren je u MeOH-u (10 ml), 1,0 ml inj. MS (ESI) 639,0, 641,0 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je drugi maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni.
Primer 796
Trans-4-(4-(((2R,4S)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-4-fenoksi-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je izolovano (107 mg, 0,17 mmol, 11% prinos) u obliku svetložute amorfne čvrste supstance nakon razdvajanja epimerne smeše na preparativnoj SFC (epimeri na C2 položaju pirolidina) iz primera 712. MS (ESI) 639,0, 641,0 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je treći maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni za primer 795.
Primer 797
Trans-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-4-fenoksi-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je izolovano (6,7 mg, 0,17 µmol, 0,7% prinos) u obliku svetložute amorfne čvrste supstance nakon razdvajanja epimerne smeše na preparativnoj SFC (epimeri na C2 položaju pirolidina) iz primera 795. MS (ESI) 639,0, 641,0 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je prvi maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni za primer 795.
Primer 798
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat U rastvor 1-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-(((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)amino)-etanola (116 mg, 0,335 mmol) i (1r,4r)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (147 mg, 0,402 mmol) u DCM-u (2,3 ml) dodat je DIPEA (117 µl, 0,670 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1,5 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana DCM-om. Spojeni organski slojevi su isprani vodom, vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo svetložuto ulje. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, eluent: 10% do 70% EtOAc/heptan), kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (150 mg, 0,222 mmol, prinos 66,2%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: 675,9 (M+H)<+>.
Korak 2: (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat Smeša (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (150 mg, 0,222 mmol), TEMPO (3,46 mg, 0,022 mmol), DCM-a (2,2 ml) i 1 M vodenog rastvora NaHCO3(554 µl, 0,554 mmol) mešana je na 0 °C. Potom je polako dodat natrijum hipohlorit, 5,65-6% (1,5 ml, 1,1 mmol). Nakon 1 časa, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i estrahovana DCM-om (10 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio bezbojni ostatak. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: 0% do 40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)- 2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (113 mg, 0,168 mmol, prinos 76%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,12-4,20 (m, 3H), 3,86 i 3,75 (2H, 2xs,), 2,12-2,29 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 6H), 1,34-1,39 (m, 3H), 1,25-1,31 (m, 3H), 1,07 (d, J=6,4 Hz, 4H); LCMS: 674,1 (M+H)<+>.
Korak 3: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
U smešu (1r,4r)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)-ciklopropil)metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (113 mg, 0,168 mmol) u MeOH-u (0,4 ml) i THF-u (0,4 ml) (1:1 odnos) dodat je 2 N vodeni rastvor NaOH (0,42 µl, 0,838 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C 2 časa. Koncentrovana je, ohlađena do 0 °C i zakiseljena pomoću 1 N vodenog rastvora HCl. Bela čvrsta supstanca je izdvojena, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobila (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1-(trifluormetil)ciklopropil)-metil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (86 mg, 0,133 mmol, prinos 79%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (br. s., 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,88 and 4,71 (2H, 2xs), 4,27 (m, 1H), 3,77 and 3,67 (2H, 2xm), 1,98-2,16 (m, 2H), 1,69-1,90 (m, 6H), 1,20-1,27 (m, 3H), 1,01 (br. s., 4H); LCMS: 645,9 (M+H)<+>.
Primer 813
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1 i korak 2: (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom
U svetložuti bistri rastvor 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa njenim (1R,3R,4R)-izomerom (0,3128 g, 0,898 mmol) u DCM-u (8,98 ml) dodat je oksalil hlorid (0,095 ml, 1,123 mmol), pa zatim DMF (1 kap) pa je svetložuta bistra reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (1S,2S,4S)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom u obliku smeđe sirupaste čvrste supstance. U ostatak je dodat rastvor N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amina (0,352 g, 0,898 mmol) u THF-u (8,98 ml) a potom i DIPEA (0,626 ml, 3,59 mmol). Smeđa heterogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 3 časa, LC-MS (ESI) je pokazala da je formiran intermedijer (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom: LCMS (ESI) m/z 721,1 (M+H)<+>.
U reakcionu smešu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (3,59 ml, 3,59 mmol). Nakon 1 čas, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i vodenim rastvorom soli (30 ml). Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 100 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku narandžastog sirupa.
Sirova supstanca je apsorbovana na čep od silika gela i prečišćena hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom (0,4742 g, 0,781 mmol, prinos 87%) u obliku beličaste sirupaste čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44-8,63 (2H, m), 7,57-7,71 (1H, m), 6,01 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,28 (1H, dt, J=9,0, 4,5 Hz), 4,32 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,85 (1H, dd, J=14,6, 9,2 Hz), 3,53 (2H, d, J=13,0 Hz), 3,32-3,41 (1H, m), 1,49-2,16 (8H, m), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,63-0,98 (12H, m), (nekoliko grupa maksimuma usled prisustva dijastereomera i rotamera); LCMS (ESI) m/z 607,1 (M+H)<+>.
Korak 3: (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat
U svetložuti bistri rastvor (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom (0,4702 g, 0,774 mmol) u DCM-u (12,90 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,492 g, 1,161 mmol). Bela, mutna smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(30 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku bezbojnog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa svojim (1R,2R,4R)-izomerom (0,437 g, 0,722 mmol, prinos 93%):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46-8,61 (2H, m), 7,51-7,74 (1H, m), 4,49-4,92 (2H, m), 4,25-4,39 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,29-3,61 (2H, m), 1,63-2,18 (8H, m), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,81-1,06 (12H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 605.0 (M+H)+. Racemska smeša je razdvojena pomoću SFC dajući dve frakcije: stereohemija svake frakcije dodeljena je arbitrarno.
Prvi maksimum na SFC IA koloni: (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (0,1588 g, 0,262 mmol, prinos 33,9%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68-8,87 (2H, m), 7,71-7,89 (1H, m), 4,65-4,92 (2H, m), 4,33 (1H, br. s.), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,24-3,30 (2H, m), 1,49-2,17 (8H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,73-1,00 (12H, m); LCMS (ESI) m/z 605,0 (M+H)+. Drugi maksimum na SFC IA koloni: (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (0,1526 g, 0,252 mmol, prinos 32,6%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70-8,87 (2H, m), 7,72-7,89 (1H, m), 4,64-4,93 (2H, m), 4,34 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, br. s.), 1,50-2,18 (8H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,72-1,01 (12H, m); LCMS (ESI) m/z 605,0 (M+H)+.
Korak 4: (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina U smešu racemata (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)-(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata (0,1245 g, 0,206 mmol) u THF-u (1,645 ml), EtOH-u (1,645 ml) i vodi (0,822 ml) dodat je 2 M vodeni rastvor LiOH (1,028 ml, 2,056 mmol). Žuta homogena smeša je mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 17 časova, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili THF i EtOH. Dobijeni vodeni rastvor razblažen je vodom (10 ml). pH vredost rastvora je podešena na ~3,0 pomoću 2 N HCl pa je dobijeni talog odvojen vakuum fultracijom i liofilizovan preko noći kako bi se dobio primer 813 (0,0939 g, 0,163 mmol, prinos 79%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (1H, br. s.), 8,57-9,91 (2H, m), 7,72-7,88 (1H, m), 4,65-5,39 (2H, m), 4,32 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,22-3,53 (2H, m), 1,46-2,10 (8H, m), 0,72-1,03 (12H, m), prisutni rotameri; LC-MS (ESI) m/z 577,1 (M+H)+. Stereohemija je arbitrarno određena kao (1S, 2S, 4S).
Primer 822
Trans-4-(4-(((2R,4S)-4-cikloheksil-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: (2S,4S)-Boc-4-cikloheksil-pirolidin-2-karboksilna kiselina (Chem Impex Int’l, Wood Dale, IL, 997 mg, 3,35 mmol) je tretirana DCM-om (25 ml) a potom i 1,1’-karbonildiimidazolom (598 mg, 3,69 mmol). Rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 1,5 čas, potom je reakciona smeša tretirana N,O-dimetil hidroksilamin hidrohloridom (360 mg, 3,69 mmol) i ostavljena da se meša preko vikenda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena EtOAc-om (50 ml), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(30 ml) i vodenim rastvorom soli (30 ml), osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana kako bi se dobio (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-(metoksi(metil)-karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (1,14 g, 3,35 mmol, prinos 99%) u obliku bistrog, bezbojnog, viskoznog ulja. MS (ESI) 363,2 [M Na]<+>. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 2: (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-(metoksi(metil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (1,14 g, 3,35 mmol) je tretiran THF-om (20 ml), ohlađen do 0 °C u ledenom kupatilu a potom tretiran litijum aluminijum hidridom (1,0M rastvor u THF-u, 3,35 ml, 3,35 mmol) polako, u kapima, u toku 3 minuta. Rastvor je potom mešan na 0 °C 45 minuta. Reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum kalijum tartarata, mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, potom estrahovana EtOAc-om (3 x 50 ml), isprana vodenim rastvorom soli i osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana kako bi se dobio sirovi (2S, 4S)-tercbutil 4-cikloheksil-2-formilpirolidin-1-karboksilat u obliku bistrog, viskoznog ulja. MS (ESI) 304,1 [M Na]<+>. Sirovi proizvod je korišćen u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-formilpirolidin-1-karboksilat (943 mg, 3,35 mmol) je tretiran THF-om (20 ml) i DBU-om (1,0 ml, 6,70 mmol) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva na rotacionom uparivaču, tretirana DCM-om i zasićenim rastvorom NH4Cl i estrahovana, isprana vodenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana kako bi se dobila smeša sirovog (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-formilpirolidin-1-karboksilata i (2R,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-formilpirolidin-1-karboksilata (470 mg, 1,67 mmol, prinos 99%) u obliku bistrog, bezbojnog, viskoznog ulja. MS (ESI) 304,1 [M Na]<+>.
Korak 4: Litijm diizsopropilamid (2,0 M rastvor u heptanu/THF-u/etilbenzenu, 3,51 ml, 7,02 mmol) je dodat u 3,5-dihlorpiridin (820 mg, 5,54 mmol) rastvoren u THF-u (15 ml) ohlađen na -78 °C i mešan na ovoj temperaturi 1 čas. Dodati su (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-formilpirolidin-1-karboksilat (1,04 g, 3,70 mmol) i njegov empimer u C2 položaju pirolidina u THF-u (11 ml) pa je rastvor uklonjen iz ledenog kupatila i ostavljen da se ugreje do sobne temoerature, i mešan 2 časa. Rastvor je ugašen zasićenim amonijum hloridom, vodeni sloj je estrahovan EtOAc-om (2 x 50 ml) pa su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli (30 ml) i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO Combiflash™ RF (40 g Grace Reverlis kolona, uz primenu gradijenta od 0-80% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-((S)-(3,5-dihlorpiridin-4-il)(hidroksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (1,20 g, 2,79 mmol, prinos 76%) kao smeša epimera. MS (ESI) 451,1, 453,1 [M Na]<+>.
Korak 5: (2S,4S)-terc-butil 4-cikloheksil-2-((S)-(3,5-dihlorpiridin-4-il)(hidroksi)metil)pirolidin-1-karboksilat (1,20 g, 2,79 mmol) i njegov epimer u položaju C2 pirolidina tretirani su DCM-om (10 ml) i TFA-om (7 ml, 91 mmol) te ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Reakciona smeša je koncentrovana na rotacionom uparivaču a sirovi ostatak je prečišćen na ISCO Combiflash™ RF (40 g Grace Reveleris kolona, uz eluciju gradijentom 0-20% 2 M NH3/MeOH u DCM-u) kako bi se dobio (S)-((2S,4S)-4-cikloheksilpirolidin-2-il)(3,5-dihlorpiridin-4-il)metanol 2,2,2-trifluoracetat (755 mg, 1,705 mmol, prinos 61%) zajedno sa njegovim epimerom u C2 položaju pirolidina, u obliku svetlo smeđe pene. MS (ESI) 329,0, 331,1 [M H]<+>.
Korak 6: Oksalil hlorid (0,22 ml, 2,55 mmol) je dodat u rastvor 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (593 mg, 1,70 mmol) u DCM-u (10,0 ml), zatim su dodate 2 kapi DMF-a uz hlađenje na ledenom kupatilu. Rastvor je potom skinut s ledenog kupatila, pa je smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana do suva na rotacionom uparivaču a sirovi ostatak je tretiran DCM-om (10,0 ml) i ohlađen do 0 °C. Rastvor, koji se meša, je potom tretiran (S)-((2S,4S)-4-cikloheksilpirolidin-2-il)(3,5-dihlorpiridin-4-il)metanol 2,2,2-trifluoracetatom (755 mg, 1,70 mmol) i DIPEA-om (0,89 ml, 5,11 mmol) u DCM-u (10 ml) i ostavljen da se ugreje do sobne temperature, a potom mešan 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) a sirovi ostatak je prečišćen na ISCO Combiflash™ RF (40 g Grace Reveleris kolona, uz gradijent od 0-100% EtOAc u heptanu) dajući (1S,4r)-etil 4-(4-((2S,4S)-4-cikloheksil-2-((S)-(3,5-dihlorpiridin-4-il)(hidroksi)metil)pirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (640 mg, 0,970 mmol, prinos 57%) zajedno sa njegovim epimerom u položaju C2 na pirolidinu, u obliku svetlosmeđe pene. MS (ESI) 659,2, 661,1 [M H]<+>.
Korak 7: Des-Martinov perjodinan (823 mg, 1,94 mmol) i (1R,4r)-etil 4-(4-((2R,4S)-4-cikloheksil-2-((R)-(3,5-dihlorpiridin-4-il)(hidroksi)metil)pirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (640 mg, 0,97 mmol) u obliku smeše sa njegovim epimerom u položaju C2 na pirolidinu tretirani su DCM-om (10 ml) i ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je tretirana zasićenim rastvorom NaHCO3i čvrstim natrijum metabisulfitom. Reakciona smeša je potom estrahovana DCM-om (2 x 75 ml), osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod u obliku svetlonarandžaste pene. Ostatak je prečišćen na ISCO Combiflash™ RF (25 g Grace Reveleris kolona, uz gradijent od 0-70% EtOAc u heptanu) dajući (1R,4r)-etil 4-(4-((2R,4S)-4-cikloheksil-2-(3,5-dihlorizonikotinoil)pirolidin-1-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (605 mg, prinos 95%) zajedno sa njegovim epimerom u položaju C2 na pirolidinu, u obliku svetložute pene. MS (ESI) 657,0, 659,0 [M+H]<+>.
Korak 8: (1S,4r)-etil 4-(4-((2S,4S)-4-cikloheksil-2-(3,5-dihlorizonikotinoil)pirolidin-1-karbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (454 mg, 0,69 mmol) i njegov epimer u položaju C2 na pirolidinu u THF-u (3,5 ml) i MeOH-u (3,5 ml) tretirani su litijum hidroksid monohidratom (1,0 M rastvor, 3,5 ml, 3,45 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (16 h), organske supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) pa je vodeni rastvor zakiseljen pomoću 1 N HCl što je dovelo do izdvajanja taloga. Smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 40 ml). Spojeni ekstrakti su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirova supstanca je apsorbovana na čep silika gela i prečišćena hromatografijom na ISCO Combiflash™ RF (25 g Thomson SingleStep koloni, primenom gradijenta od 0-100% [10% MeOH u DCM-u] u DCM-u) čime je dobijena smeša dva proizvoda koji su epimerni u C2 položaju na pirolidinu. Ova supstanca je prečišćena preparativnom SFC pod sledećim uslovima: OX kolona (SN=2121, 5 um, 21 mm x 25 cm, 50/50/50 p=172), organski modifikator: 25% MeOH sa 20 mM NH3. F=70 ml/min, T=40 °C, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar, sav uzorak (416 mg) rastvoren u 8 ml MeOH, ~52 mg/ml), 1,0 ml inj. čime se dobija trans-4-(4-(((2R,4S)-4-cikloheksil-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-1-pirolidinil)karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina (55,3 mg, 0,088 mmol, prinos 13%) u obliku svetložute amorfne čvrste supstance. MS (ESI) 629,1, 631,1 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je prvi maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni.
Primer 823
Trans-4-(4-(((2S,4S)-4-cikloheksil-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-1-pirolidinil) karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je izolovano (291 mg, 0,46 mmol, 67% prinos) u obliku svetložute amorfne čvrste supstance nakon razdvajanja epimerne smeše na preparativnoj SFC (epimeri na C2 položaju pirolidina) iz primera 739. MS (ESI) 629,1, 631,1 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je drugi maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni.
Primer 827
Trans-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-4-fenil-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje dobijeno je u skladu sa primerom 822 uz primenu (2S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (Frontier Scientific, Newark, DE, 1,00 g, 3,43 mmol) i izolovano (63,7 mg, 0,10 mmol, prinos 18%) u obliku amorfne bele čvrste supstance. Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne SFC pod sledećim uslovima. Kolona: CHIRALPAK™ AZ-H (Reverzna) (250 x 21 mm, 5 µm), mobilna faza: 82:18 (A:B), A: tečni CO2, B: EtOH. Protok: 70 ml/min. Temperatura kolone/pećnice 40 °C, 186 - 193 bar pritisak na ulazu. SN: 403121. MS (ESI) 623,0, 625,0 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je drugi maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni.
Primer 828
Trans-4-(4-(((2R,4R)-2-((3,5-dihlor-4-piridinil)karbonil)-4-fenil-1-pirolidinil)-karbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je izolovano (135 mg, 0,217 mmol, 39% prinos) u obliku bele pene nakon razdvajanja epimera na preparativnoj SFC (epimeri na C2 položaju pirolidina) iz primera 827. MS (ESI) 623,0, 625,0 [M H]<+>. Napomena: ovaj epimer bio je treći maksimum koji se eluira pod uslovima razdvajanja koji su iznad navedeni za primer 827.
Primer 845
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina.
Korak 1: (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat
U rastvor (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-amina (97 mg, 0,217 mmol) i (1S,2R,4S)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata (96 mg, 0,261 mmol) u DCM-u (0,8 ml) dodat je DIPEA (76 µl, 0,434 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana DCM-om (3 x 10 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani kako bi se dobio proizvod u obliku žutog ostatka. Ostatak je rastvoren u THF-u (0,75 ml), pa mu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (434 µl, 0,434 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i estrahovana DCM-om. Spojeni organski slojevi su isprani vodom, vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo svetložuto ulje. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni (silika gel, eluent: 0% do 40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (96 mg, 0,145 mmol, prinos 66,7%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: 662,1 (M+H)<+>.
Korak 2: (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat
(1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-hidroksietil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (96 mg, 0,145 mmol) je rastvoren u DCM-u (3 ml) pa mu je dodat Des-Martinov perjodan (77 mg, 0,181 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je ugašena pomoću 5% Na2S2O3, isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: 0-40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (90 mg, 0,136 mmol, prinos 94%) u obliku viskoznog belog ulja.
LCMS = 660,0 (M+H)<+>.
Korak 3: (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina
U smešu (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata (90 mg, 0,136 mmol) u MeOH-u (0,34 ml) i THF-u (0,34 ml) (odnos 1:1) dodat je 2 N vodeni rastvor NaOH (0,34 ml, 0,68 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C 3 časa. Koncentrovana je, ohlađena do 0 °C i zakiseljena pomoću 1 N vodenog rastvora HCl. Bela čvrsta supstanca je izdvojena, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobila (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-dihlor-3-fluorfenil)-2-oksoetil)((1R,3r,5S)-6,6-dimetilbiciklo[3.1.0]heksan-3-il)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina (58 mg, 0,092 mmol, prinos 67,3%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (br. s., 1H), 7,87-7,56 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 1H), 4,96-5,10 (m, 1H), 4,53-4,77 (m, 1H), 4,11-4,52 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 1,66-2,24 (m, 10H), 1,35-1,59 (m, 2H), 1,19-1,29 (m, 1H), 0,82-1,14 (m, 15H); LCMS: 632,2 (M+H)<+>.
Primer 853
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)((1s,4s)-7-oksabiciklo[221]hept-1-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1 i korak 2: etil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U bistri rastvor 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0,121 g, 0,348 mmol) u DCM-u (3,48 ml) dodat je oksalil hlorid (0,037 ml, 0,435 mmol) a potom i DMF (1 kap) pa je bistra reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 5 časova, smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (1r,4r)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat u obliku svetložutog sirupa. U ostatak je dodat rastvor N-((1s,4s)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)-2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etanamina (0,150 g, 0,348 mmol) u THF-u (3,48 ml) a potom i DIPEA (0,242 ml, 1,391 mmol). Žuta heterogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 13 časova, LCMS je pokazala da je formiran intermedijer etil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)-oksi)etil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat: LCMS (ESI) m/z 761,2 (M+H)<+>. U reakcionu smešu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (1,391 ml, 1,391 mmol). Nakon 4 časa, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i vodenim rastvorom soli (30 ml). Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 100 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku svetložutog sirupa. Sirova supstanca je apsorbovana na čep od silika gela i prečišćena hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (0,1083 g, 0,167 mmol, prinos 48,1 %) u obliku bezbojne sirupaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43-8,59 (2H, m), 7,49-7,84 (1H, m), 5,95-6,04 (1H, m), 5,32-5,63 (1H, m), 3,51-4,54 (8H, m), 1,11-2,22 (22H, m), (prisutni dijastereomer i rotameri); LCMS (ESI) m/z 647,2 (M+H)+.
Korak 3: etil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat
U bistar rastvor etil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,1015 g, 0,157 mmol) u DCM-u (2,61 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,100 g, 0,235 mmol). Mutna smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku svetložutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio tetil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilat (0,0841 g, 0,130 mmol, prinos 83%) u obliku bezbojnog sirupa.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43-8,60 (2H, m), 7,51-7,68 (1H, m), 3,71-5,12 (8H, m), 1,21-2,36 (22H, m), prisutni rotameri; LC-MS (ESI) m/z 645,0 (M+H)+.
Korak 4: trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)((1s,4s)-7-oksabiciklo[221]hept-1-ilmetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
U bistar rastvor etil trans-4-(4-(((1s,4S)-7-oksabiciklo[2.2.1]heptan-1-ilmetil)(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilata (0,0786 g, 0,122 mmol) u THF-u (0,974 ml), EtOH-u (0,974 ml) i vodi (0,487 ml) dodat je 2 M LiOH u vodi (0,609 ml, 1,218 mmol). Žuta homogena smeša je mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 10 časova, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili THF i EtOH. Dobijeni vodeni rastvor razblažen je vodom (10 ml). pH vredost rastvora je podešena na ~3,0 pomoću 2 N HCl pa je dobijeni talog odvojen vakuum filtracijom, ispran vodom i liofilizovan preko noći kako bi se dobio primer 853 u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (1H, br. s.), 8,57-8,84 (2H, m), 7,69-7,86 (1H, m), 4,77-5,00 (2H, m), 4,40-4,53 (1H, m), 4,25 (1H, t, J=11,3 Hz), 3,64-4,06 (2H, m), 1,10-2,20 (19H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 617,0 (M+H)+.
Primer 872
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-metoksi-4-piridinil)etil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-(2-(3,5-dihlor-2-metoksipiridin-4-il)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amina i 1-((1r,4r)-4-(etoksikarbonil)-4-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline procedurama sličnim onima koje su opisane u primeru 545. MS (ESI) 593,2, 595,1 [M H]<+>.
Primer 879
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1 i korak 2: (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1)
U blago mutan rastvor 1-((1R,3R,4R)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa 1-((1S,3S,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4 -karboksilnom kiselinom (1:1) (0,300 g, 0,431 mmol) u DCM-u (17,23 ml) dodat je oksalil hlorid (0,091 ml, 1,077 mmol) a potom i DMF (1 kap) pa je svetložuta, blago mutna reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1,5 čas, smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (1R,2R,4R)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-(4-(hlorkarbonil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) u obliku svetložutog sirupa.
U taj žuti sirup je dodat rastvor N-(2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)-3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropan-1-amina (0,384 g, 0,862 mmol) u THF-u (17,23 ml) a potom i DIPEA (0,600 ml, 3,45 mmol). Žuta homogena smeša mešana je na sobnoj temperaturi. Nakon 4 časa, LC-MS (ESI) je pokazala da je formiran intermedijer (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-((trietilsilil)oksi)etil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa njegovim (1R,2R,4R)-izomerom: LCMS (ESI) m/z 775,1 (M+H)<+>.
U reakcionu smešu je dodat rastvor TBAF, 1,0 M u THF-u (3,45 ml, 3,45 mmol) pa je žuta homogena smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i vodenim rastvorom soli (50 ml). Reakciona smeša je estrahovana EtOAc-om (2 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 100 ml) te osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku svetložutog sirupa. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) (0,4648 g, 0,351 mmol, prinos 82%) u obliku bezbojnog sirupa:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46-8,63 (2H, m), 7,70-7,82 (1H, m), 6,11 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,20-5,32 (1H, m), 4,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,06-4,16 (2H, m), 3,43-3,97 (4H, m), 1,53-2,15 (8H, m), 0,82-1,31 (12H, m), (dijastereomeri i rotameri); LCMS (ESI) m/z 661,1 (M+H)<+>.
Korak 3: (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat U bistar rastvor (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata sa (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-hidroksietil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) (0,458 g, 0,346 mmol) u DCM-u (11,54 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,441 g, 1,039 mmol). Bela, mutna smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 14 h, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Reakciona smeša je estrahovana DCM-om (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvor je proceđen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila sirova supstanca u obliku bele čvrste supstance. Sirovi materijal je apsorbovan na čep od silika gela i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela, uz eluciju gradijentom od 0% do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat sa (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilatom (1:1) (0,3795 g, 0,288 mmol, prinos 83%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70-8,85 (2H, m), 7,73-7,99 (1H, m), 4,69-4,93 (2H, m), 4,35 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,51-3,87 (2H, m), 1,51-2,15 (8H, m), 0,87-1,23 (12H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 659,0 (M+H)+. Racemska smeša je razdvojena pomoću SFC dajući dve frakcije, gde je stereohemija svake frakcije dodeljena arbitrarno.
Prvi maksimum na SFC IA koloni: (1R,2R,4R)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (0,1371 g, 0,208 mmol, prinos 43,4%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,47-8,63 (2H, m), 7,51-7,77 (1H, m), 4,52 (2H, s), 4,26-4,39 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,70 (2H, br. s.), 1,62-2,17 (8H, m), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,24 (6H, s), 1,00 (3H, d, J=6,1 Hz), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 659,0 (M+H)<+>. Drugi maksimum na SFC IA koloni: (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (0,1447 g, 0,219 mmol, prinos 45,8%) u obliku belog praha:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44-8,64 (2H, m), 7,51-7,77 (1H, m), 4,52 (2H, s), 4,25-4,38 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,57-3,98 (2H, m), 1,63-2,14 (8H, m), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,24 (6H, s), 1,00 (3H, d, J=6,1 Hz), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 659,0 (M+H)<+>.
Korak 4: (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-4-piridinil)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina
U bistar rastvor (1S,2S,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlorpiridin-4-il)-2-oksoetil)(3,3,3-trifluor-2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilata (0,1345 g, 0,204 mmol) u THF-u (1,632 ml), EtOH-u (1,632 ml) i vodi (0,816 ml) dodat je 2 M LiOH u vodi (1,020 ml, 2,040 mmol). Žuta, blago mutna smeša je mešana i zagrevana na 60 °C. Nakon 4 časa, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonili THF i EtOH. Dobijeni vodeni rastvor razblažen je vodom (10 ml). pH vredost rastvora je podešena na ~3,0 pomoću 1 N HCl pa je dobijeni talog odvojen vakuum fultracijom, ispran vodom i liofilizovan preko noći kako bi se dobio primer 879 (0,1151 g, 0,182 mmol, prinos 89%) u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (1H, br. s.), 8,59-8,86 (2H, m), 7,73-8,02 (1H, m), 4,65-5,49 (2H, m), 4,33 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,44-3,94 (2H, m), 1,48-2,10 (8H, m), 0,85-1,36 (9H, m), prisutni rotameri; LCMS (ESI) m/z 631,1 (M+H)<+>. Stereohemija je arbitrarno određena kao (1S, 2S, 4S).
Primer 885
Trans-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-okso-1,2-dihidro-4-piridinil)etil)(2,2-dimetilpropil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 886 i izolovano (36,7 mg, 0,063 mmol, prinos 54%) u obliku amorfne bele čvrste supstance. MS (ESI) 579,0, 581,0 [M H]<+>.
Primer 886
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-okso-1,2-dihidro-4-piridinil)etil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina
Korak 1: Oksalil hlorid (2,0 M u DCM-u, 0,52 ml, 1,03 mmol) je dodat u rastvor 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (239 mg, 0,687 mmol) u DCM-u (2,0 ml), zatim je dodata 1 kap DMF-a uz hlađenje na ledenom kupatilu. Rastvor je potom skinut s ledenog kupatila, pa je smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač), a sirovi ostatak je tretiran DCM-om (2,0 ml) i ohlađen do 0 °C. Rastvor, koji se meša, je potom tretiran N-(2-(3,5-dihlor-2-metoksipiridin-4-il)etil)-2,2-dimetilpropan-1-aminom (200 mg, 0,687 mmol) u DCM-u (2 ml) nakon čega je dodat DIPEA (0,36 ml, 2,06 mmol) pa je smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana preko noći (16 h). Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) a sirovi ostatak je prečišćen na ISCO Combiflash™ RF (25 g Grace Reveleris kolona, uz gradijent od 0-50% EtOAc u heptanu) dajući (1S,2R,4S)-etil-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-metoksipiridin-4-il)etil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metil-cikloheksankarboksilat (350 mg, 0,56 mmol, prinos 82%) u obliku kristalne bele čvrste supstance. MS (ESI) 621,2, 623,2 [M H]<+>.
Korak 2: (1S,2R,4S)-etil 4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-metoksipiridin-4-il)etil)(neopentil)-karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilat (109 mg, 0,175 mmol) je tretiran vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5,0 N, 3,00 ml, 15,00 mmol) i hlorovodoničnom kiselinom (4,0 N u 1,4-dioksanu, 3,00 ml, 12,00 mmol), reakcioni sud je opremljen refluks kondenzatorom i smeša je mešana na 120 °C 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (rotacioni uparivač) a sirovi ostatak je prečišćen na koloni Gilson (Gemini™ Phenomenex; 30 x 150 mm, 5 u, uz gradijent od 10-95% 0,1%TFA/CH3CN u 0,1%TFA/vodi), zatim koncentrovana u genevaku preko noći dajući (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)etil)(neopentil)karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilnu kiselinu (57 mg, 0,098 mmol, prinos 56%) u obliku amorfne bele čvrste supstance. MS (ESI) 579,0, 581,2 [M H]<+>.
Primer 887
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-dihlor-2-metoksi-4-piridinil)etil)(2,2-dimetilpropil) karbamoil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilcikloheksankarboksilna kiselina Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-(2-(3,5-dihlor-2-metoksipiridin-4-il)etil)-2,2-dimetilpropan-1-amina i 1-((1S,3R,4S)-4-(etoksikarbonil)-3-metilcikloheksil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline procedurama sličnim onima koje su opisane u primeru 872. MS (ESI) 593,2, 595,1 [M H]<+>.
Primeri koji slede su sintetisani pomoću procedura sličnih onima koje su opisane iznad.
Rezultati analiza tečnom hromatografijom visokog učinka i masenom spektroskopijom (LC/MS) za prethodne primere prikazani su u tabelama koje slede.
Kada je reč o primerima, rezultati spektroskopske analize prikazani su u tabelama koje slede.
Primer 900 Test za reporter gen za ROR gama
Kako bi se ocenila inhibicija transkripcione aktivnosti RORγ korišćen je test sa luciferaznim reporterskim genom.
Ekspresioni vektor za ROR gama je dobijen insercijom ligand-vezujućeg domena humanog ROR gama (aminokiseline 247-497 iz sekvence sa Genbank red. br. NM_001001523) neposredno pored DNK-vezujućeg domena transkripcionog faktora GAL4 kvasca u pM (Clontech) ekspresionom vektoru. Dobijeni ekspresioni vektor pM-ROR gama je korišćen za transfekcione eksperimente, zajedno sa pGL4 luciferaznim reporterskim plazmidom (Promega) koji sadrži pet primeraka UAS GAL4 mesta prepoznavanja i pRL-CMV plazmida (Promega) koji sadrže konstitutivne promotere CMV i renila lucuferazu. Za pripremu smeše transfekcionog reagensa/DNK, pomešani su 1 µg pM-ROR gamma, 1 µg pGL4 5xUAS, 625 pg pRL-CMV i 6,25 µL FuGENE™ HD transfekcionog reagensa u 0,25 mL OPTI-MEM™ (Life technologies) na sobnoj temperaturi. Istovremeno, smeša DNK za negativnu kontrolu dobijena je iz 1 µg pM praznog vektora umesto pM-ROR gamma plazmida. Nakon petnaest minuta inkibacije, 0,25 ml smeše transfekcioni reagens/DNK dodato je u 1,000,000 HEK293T ćelija (ATCC) u 5 ml OPTI-MEM™ podloge koja sadrži 10% fetalni goveđi serum tretiran aktivnim ugljem.
Transficirane ćelije su zasejane na ploču sa 384 polja (10 µL/polju) pa je po 7,5 nL ispitivanih jedinjenja dodavano u po jedno polje, u 8 koncentracija koje su se kretale u opsegu od 3,5 nM do 10,5 µM. Jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO a konačna koncentracija DMSO u testu bila je 0,075%.
Nakon 24 h inkubacije na 37°C, 5% CO2u inkubatoru za gajenje ćelija u kulturi, primenjen je Dual-Glo™ sistem za testiranje luciferazom, kako bi se detektovala aktivnost, u skladu sa uputstvima proizvođača (Promega, kat. br.: E2920). Podaci su prikazani grafički a pIC50 vrednosti izračunate pomoću XL programa za fitovanje (ID Business Solutions Ltd.). Rezultati su prikazani u tabelama koje slede.
Primer 901 Alphascreen™ test za regrutovanje ROR gama koaktivatorskog peptida Alphascreen™ je test blizine na bazi amplifikovane homogene luminescencije na perlicama koji može da se koristi za merenje dejstva jedinjenja na interakcije protein-protein. Kada biološke interakcije dovedu donorsku i akceptorsku perlicu dovoljno blizu, reaktivni kiseonik, koji nastaje laserskom ekscitacijom donorskih perlica, pokreće kaskadu luminescencije/fluorescencije u akceptorskoj perlici koja daje intenzivno amplifikovani signal koji može da se meri preko intenziteta svetlosti u opsegu 520-620 nm. Kada akceptorska i donorska perlica nisu u blizini, reaktivni kiseonik se razlaže i generiše se samo pozadinski signal niskog intenziteta.
In vitro test za ocenjivanje inhibicije vezivanja RORγ za koaktivator GRIP1 kreiran je pomoću Alphascreen<TM>tehnologije. Interakcija između nuklearnih receptora (NR) i koaktivatorskih proteina je ključni korak u transdukciji signala sa receptorskih na transkripcione komponente, a za njegovo in vitro merenje dovoljan je ligand-vezujući domen nuklearnog receptora i peptid koji sadrži receptor-vezujući motiv LXXLL iz koaktivatorskog proteina.
Za konstrukt RORγ koji se koristi u testu regrutovanja koaktivatora, nukleotidi koji odgovaraju ligand-vezujućem domenu (LBD) divljeg tipa humanog RORγ (aminokiseline 262-518 iz sekvence sa Genbank red. br. NM_005060.3) klonirani su u ekspresioni vektor pET24 (Novagen), nishodno od 6xHis N-terminusa u istom okviru i sekvenci za Flag oznaku (tag). Rekombinantni 6xHis:Flag-označeni RORγ-LBD protein je eksprimiran u E.coli (BL-21) i prečišćen afinitetnom hromatografijom na koloni nikl-sefaroze, a potom anjonskom jonoizmenjivačkom hromatografijom.
Test smeša 4x 6xHis:Flag-označenog human RORγ-LBD sa agonističkim ligandom 7-β-hidroksiholesterolom pripremljena je u test puferu (50 mM HEPES pH 7,4, BSA 0,05%, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,01% Tween-20). Za kontrolna polja pripremljeni su još i 4x smeše LBD 6xHis:Flag-označenog humanog ROR gama.
Pripremljen je 4x koncentrovani štok rastvor biotinilovanog koaktivatorskog peptida koji sadrži LXXLL motiv iz GRIP 1 (Biotin-PKKKQNALLRYLLDKDDTKDI) u test puferu.
Pripremljena je i smeša za detekciju, 4x koncentrovana, sačinjena od nikl-helatnih Alphascreen™ akceptorskih perlica (PerkinElmer) i streptavidinskih Alphascreen™ donorskih perlica (PerkinElmer) u test puferu.
Jedinjenja koja će se testirati su postavljena u matičnu ploču sa 384 polja, serijski razblažena 1 u 2 u 22 kolone u 100% DMSO-u, pri koncentraciji 40x većoj od konačne koncentracije, počev od visoke koncentracije od 4 mM. U kontrolne kolone postavljen je DMSO bez dodatka ijednog jedinjenja. Jedinjenja su robotski dozirana diektno na test pločice koje sadrže test pufer, do koncentracije koja je 4x veća od finalne test koncentracije.
Nakon dodavanja jedinjenja, dodata je test smeša LBD 6xHis:Flag-označenog humanog RORγ sa 7-β-hidroksiholesterolom, biotinilovanim koaktivatorskim peptidom i smešom za detekciju. Finalni uslovi za test us: 5nM LBD 6xHis:Flag označenog humanog RORγ, 30 nM 7-β-hidroksiholesterol, 50nM biotinilovani koaktivatorski peptid, 2,5 ug/ml niklovanih akceptorskih perlica i 10 ug/ml streptavidinskih donorskih perlica. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2,5%.
Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi preko noći, ploče su čitane na čitaču za ploče Envision<TM>(PerkinElmer). Podaci su prikazani grafički a IC50 vrednosti su izračunate pomoću Genedata Screener<TM>softverskog paketa za analizu podataka (Genedata). Rezultati su prikazani u tabelama koje slede.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja:
  2. naznačeno time što je: R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<a>grupe i C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Ra grupe; Y je odabran iz grupe koja se sastoji od C4do C6cikloalkil grupe, C6do C9bicikloalkil grupe i C6do C9spiroalkil grupe, koje su sve supstituisane R<2>grupom, sa 0 ili 1 R<6>grupom ili sa 0, 1, 2 ili 3 R<7>grupe; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, C1do C6alkilaminosulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (hidroksikarbonil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1 do C6alkoksi)karbonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe, (C1do C6alkil)sulfonil(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rc grupe i (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<c>grupe; R<6>i R<7>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, -CN, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe i C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<b>grupe; R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rf grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil)grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C5do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<5>je odabran iz grupe koja se sastoji od C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa, 5- do 10-člane heteroaril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe, C3do C8cikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa i 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<j>grupa; R<8>i R<9>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, -NH2, C1-C3alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe i C1-C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<h>grupe; ili R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili tiokso grupu; R<12>je H; ili R<4>i R<12>zajedno predstavljaju -CR<m>R<m>-CR<13>R<14>-CR<m>R<m>- ili -CR<13>R<14>-CR<m>R<m>-CR<m>R<m>- gradeći pirolidinski prsten; R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, C6do C10aril grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C6do C10ariloksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (C2do C6alkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C2do C6alkinil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C1do C6alkoksi)(C2do C4alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, (5- do 10-člane heteroaril)(C1 do C3 alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkenil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (3- do 8-člane heterocikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupe grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroheteroalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9bicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9heterobicikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa i (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<14>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<e>grupa; ili ili R<13>i R<14>zajedno grade C3do C8cikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C3do C8cikloalkenski prsten supstutisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, ili 3- do 8-člani heterocikloalkanski prsten supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa; R<m>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -CH3i -CF3; R<g>i R<j>su, nezavisno, odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, C1do C6alkil grupe, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3, C1do C6alkilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe, C2do C6alkenilen grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<1>grupe i okso grupe; R<f>i R<i>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, C1do C6alkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rk grupe, C2do C6alkenil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C2do C6alkinil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkoksi grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -SH, C1do C6alkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C3do C8cikloalkiltio grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 Rk grupe, (C1do C6alkoksi)karbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, (C1do C6alkil)aminokarbonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, 3- do 8-člane heterocikloalkil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, C1do C6alkilsulfonil grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe, -NH2, mono(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe i di(C1do C6alkil)amino grupe supstituisane sa 0, 1, 2 ili 3 R<k>grupe: i R<a>, R<b>, R<c>, R<e>, R<h>, R<k>i R<l>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, C1do C4alkil grupe, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1do C6alkoksi grupe, mono(C1do C6alkil)amino grupe, di(C1do C6alkil)amino grupe, -CF3i okso grupe. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je Y odabran iz grupe koja se sastoji od formule (II-a), formule (II-b), formule (II-c) i formule (II-d):
  3. gde: k je 0, 1 ili 2; a n je 1, 2 ili 3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je Y grupa predstavljena formulom (II-a):
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je Y grupa predstavljena formulom (II-d):
    a n je 2.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je R<3>H.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 5 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je R<2>-CO2H ili hidroksikarbonilmetil grupa supstituisana sa 0, 1 ili 2 R<c>grupe.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je R<12>H.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 7 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što R<8>i R<9>zajedno grade okso grupu ili su i R<8>i R<9>H.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 8 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je R<1>-CF3, -CF2H ili Cl.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 9 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je je R<5>C6do C10aril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<i>grupa, ili 5- do 10-člana heteroaril grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3 ili 4 R<i>grupe.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeno time što je R<4>C1do C6alkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R<e>grupe, (C6do C10aril)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>grupa, C3do C8cikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C3do C8cikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, C6do C9spiroalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa, (C6do C9spiroalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa, C5do C9bicikloalkil grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa, (C5do C9bicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<g>grupa ili (C6do C9heterobicikloalkil)(C1do C3alkil) grupa supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rg grupa.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti, naznačeno time što je data bolest multipla skleroza, hronični reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, sistemski eritem, psorijaza, psorijatični artritis, zapaljenska bolest creva ili astma.
  13. 13. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180871A 2014-02-28 2015-02-27 Derivat pirazol amida RS57575B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014039880 2014-02-28
EP15713244.0A EP3110810B1 (en) 2014-02-28 2015-02-27 Pyrazole amide derivative
PCT/JP2015/056584 WO2015129926A1 (en) 2014-02-28 2015-02-27 Pyrazole amide derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57575B1 true RS57575B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=52779995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180871A RS57575B1 (sr) 2014-02-28 2015-02-27 Derivat pirazol amida

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9365522B2 (sr)
EP (1) EP3110810B1 (sr)
JP (1) JP6211207B2 (sr)
KR (1) KR102309352B1 (sr)
CN (1) CN106459003B (sr)
AR (1) AR099602A1 (sr)
AU (1) AU2015223742C1 (sr)
BR (1) BR112016019592B1 (sr)
CA (1) CA2940696C (sr)
CY (1) CY1120452T1 (sr)
DK (1) DK3110810T3 (sr)
ES (1) ES2673279T3 (sr)
HR (1) HRP20180750T1 (sr)
HU (1) HUE038645T2 (sr)
IL (1) IL247426B (sr)
LT (1) LT3110810T (sr)
MX (1) MX373549B (sr)
PH (1) PH12016501702B1 (sr)
PL (1) PL3110810T3 (sr)
PT (1) PT3110810T (sr)
RS (1) RS57575B1 (sr)
RU (1) RU2658827C2 (sr)
SG (1) SG11201607045SA (sr)
SI (1) SI3110810T1 (sr)
SM (1) SMT201800490T1 (sr)
TW (1) TWI659019B (sr)
UY (1) UY36014A (sr)
WO (1) WO2015129926A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
CN108495850B (zh) 2016-08-31 2021-11-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018109050A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing btk inhibitors
WO2018115984A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) * 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
US11034658B2 (en) * 2018-06-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of RORγT
JP2021527660A (ja) 2018-06-18 2021-10-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール
WO2019243999A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CN108752185A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都道合尔医药技术有限公司 一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
WO2020037109A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Dow Agrosciences Llc Processes for fluorination
CA3124569A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
GB201901559D0 (en) 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
GB201903832D0 (en) * 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CN112552158B (zh) * 2020-12-09 2023-05-19 南京工业大学 一种含酮羧酸结构的高吸收铬鞣助剂的制备及应用
CN115108980B (zh) * 2022-06-22 2023-06-16 济南大学 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法
AU2024309903A1 (en) 2023-06-28 2026-01-08 Psylo Pty Ltd Compounds
WO2025116652A1 (ko) * 2023-11-30 2025-06-05 주식회사 지엔티파마 자가면역 질환 치료용 조성물 및 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2013004290A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Rottapharm S.P.A. Cyclic amine derivatives as ep4 receptor antagonists
US9156837B2 (en) * 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA2856946C (en) * 2011-12-02 2016-08-02 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases
JO3215B1 (ar) * 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016138364A3 (sr) 2018-03-30
SI3110810T1 (sl) 2018-11-30
PT3110810T (pt) 2018-07-31
US9365522B2 (en) 2016-06-14
IL247426B (en) 2020-01-30
PH12016501702A1 (en) 2016-10-03
HUE038645T2 (hu) 2018-11-28
WO2015129926A1 (en) 2015-09-03
PL3110810T3 (pl) 2018-12-31
AR099602A1 (es) 2016-08-03
LT3110810T (lt) 2018-07-10
ES2673279T3 (es) 2018-06-21
SG11201607045SA (en) 2016-09-29
CN106459003B (zh) 2019-06-21
RU2016138364A (ru) 2018-03-30
CY1120452T1 (el) 2019-07-10
TW201623236A (zh) 2016-07-01
HRP20180750T1 (hr) 2018-06-15
DK3110810T3 (en) 2018-07-23
CA2940696C (en) 2022-04-26
EP3110810B1 (en) 2018-05-02
AU2015223742A1 (en) 2016-09-01
US20150266824A1 (en) 2015-09-24
UY36014A (es) 2015-09-30
MX373549B (es) 2020-04-21
EP3110810A1 (en) 2017-01-04
CN106459003A (zh) 2017-02-22
MX2016011072A (es) 2016-11-30
NZ723766A (en) 2022-03-25
TWI659019B (zh) 2019-05-11
BR112016019592A8 (pt) 2018-01-02
PH12016501702B1 (en) 2020-09-25
BR112016019592B1 (pt) 2021-03-09
KR102309352B1 (ko) 2021-10-05
AU2015223742B2 (en) 2018-11-15
SMT201800490T1 (it) 2018-11-09
RU2658827C2 (ru) 2018-06-25
JP2017510560A (ja) 2017-04-13
BR112016019592A2 (sr) 2017-08-15
KR20160141721A (ko) 2016-12-09
JP6211207B2 (ja) 2017-10-11
CA2940696A1 (en) 2015-09-03
AU2015223742C1 (en) 2019-02-21
IL247426A0 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6211207B2 (ja) ピラゾールアミド誘導体
EP3740478B1 (en) Fused imidazole derivatives as il-17 modulators
EP3638227B1 (en) Spirocyclic indolines as il-17 modulators
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
AU2007292155B2 (en) Imidazole derivative
EP4132650B1 (en) Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
EP3233837B1 (fr) Dérivés tétrahydroquinolines sulfonamides en tant qu&#39;agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t)
JP6412102B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン
JP2019512532A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合六環式イミダゾール誘導体
RS62271B1 (sr) Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
CN105189508B (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
US20250154138A1 (en) Small Molecule IL-17A Modulators
NZ723766B2 (en) Pyrazole amide derivative
HK1234737A1 (en) Pyrazole amide derivative
HK1234737B (zh) 吡唑酰胺衍生物
TW202435866A (zh) 小分子ｆｓｈ受體調節劑
EA039976B1 (ru) Спироциклические индолины в качестве ингибиторов il-17
HK1187615A1 (zh) 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用