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TW202435866A - 小分子ｆｓｈ受體調節劑 - Google Patents

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TW202435866A
TW202435866A TW113108371A TW113108371A TW202435866A TW 202435866 A TW202435866 A TW 202435866A TW 113108371 A TW113108371 A TW 113108371A TW 113108371 A TW113108371 A TW 113108371A TW 202435866 A TW202435866 A TW 202435866A
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菲利普 Ｓ 特恩布爾
兆寧 朱
傑西克 史塔沃斯基
雷切爾 Ｍ 吉拉德
西奧多 Ｈ Ｎ 布勒斯
湯姆 Ｓ 卡特
阿黛爾 福克納
凱瑟琳 Ｊ 格林納威
克里斯蒂娜 萊奇
馬修 Ｒ 米爾斯
卡洛斯 Ａ 薩拉斯
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荷蘭商菲林公司
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Abstract

本文揭露了小分子卵泡刺激素（FSH）受體調節劑、其製備方法及使用它們之治療方法。

Description

小分子FSH受體調節劑
本揭露屬於藥物化合物和組成物及使用它們的治療方法之領域。特別地，本揭露屬於卵泡刺激素（FSH）受體調節劑及其用途之領域。
促性腺激素在包括新陳代謝、溫度調節和生殖的幾種生理過程中發揮重要作用。促性腺激素作用於特定的性腺細胞類型以引發卵巢細胞和睾丸細胞分化和類固醇生成。促性腺激素FSH（卵泡刺激素）在促性腺激素釋放激素和雌激素的影響下從垂體前葉釋放。FSH係一種異二聚體糖蛋白激素，與黃體生成素（LH）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）和促甲狀腺激素（TSH）結構相似，它們皆為蛋白質（28-38 kDa），由共同的α-亞基非共價結合到賦予受體結合特異性的獨特β-亞基上組成。參見例如Ulloa-Aguirre, A.等人, Front Endocrinol (Lausanne) [內分泌學前沿（洛桑）], 2018, 9:707。FSH、LH和TSH在垂體中產生，而hCG主要由胎盤產生。FSH的細胞受體（FSHR）在睾丸支持細胞和卵巢顆粒細胞上表現。參見例如Anderson, R.C.等人, Endocr Rev [內分泌綜述], 2018, 39(6):911-937。
在女性中，FSH在刺激卵泡發育和成熟方面發揮著關鍵作用。FSH與FSHR的結合引起細胞內第二傳訊者腺苷3', 5'-單磷酸（cAMP）水平的升高，其刺激芳香化酶誘導，芳香化酶催化卵巢中的雄烯二酮轉化為雌二醇，從而促進卵泡生長。參見例如Donadeu, F.X.和M. Ascoli, Endocrinology [內分泌學], 2005, 146(9):3907-16。
FSHR活化還刺激顆粒細胞上LH受體的表現，使它們能夠對排卵前LH激增做出反應。在男性中，FSH在睾丸的支持細胞上表現並在刺激精子發生中發揮關鍵作用。在青春期前，FSH負責睾丸支持細胞增殖，在成年期，FSH刺激精原細胞增殖，並可支持精子發生至圓形精子細胞階段。
FSH受體係G蛋白偶聯受體類（GPCR）的A類成員，屬於糖蛋白激素受體亞家族，該亞家族還包括黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）和促甲狀腺激素受體（TSHR）。參見例如Ulloa-Aguirre, 同上。該等受體的胺基酸序列的親水性圖揭示了三個通用結構域：親水性胺基末端區域，被認為係胺基末端胞外結構域；七個跨膜長度的疏水性區段，被認為係跨膜結構域；以及含有潛在磷酸化位點（絲胺酸、蘇胺酸和酪胺酸殘基）的羧基末端區域，被認為係羧基末端細胞內或細胞質結構域。糖蛋白激素受體家族與其他G蛋白偶聯受體（例如，β-2-腎上腺素能受體、視紫紅質受體和物質K受體）的區別在於大尺寸的親水性胺基末端結構域，其參與激素結合。
在美國每年有240萬對夫婦患有不孕症，他們係潛在的治療候選人。從尿中提取或藉由重組DNA技術產生的FSH係由專家用於排卵誘導以及用於控制性卵巢刺激的腸胃外施用的蛋白質產品。而排卵誘導針對實現使單個卵泡排卵，控制性卵巢刺激針對抽取多個卵母細胞以用於各種體外輔助生殖技術（例如體外受精（IVF））或卵質內單精子注射（ICSI）。參見例如 ESHRE guideline: Ovarian Stimulation for IVF/ICSI [ESHRE 指南： IVF/ICSI 的卵巢刺激 ], (2019 年 10 月 )。FSH臨床上也用於治療男性性腺低能症和男性不孕症（例如一些類型的精子發生失敗）。參見例如Behre, H.M., Front Endocrinol (Lausanne) [內分泌學前沿（洛桑）], 2019, 10:322。
FSHR係女性卵巢卵泡生長過程中的高度特異性靶標並且幾乎僅在卵巢中表現。然而，FSH的使用受到其高成本、口服給藥的缺乏以及對專科醫生廣泛監測的需要的限制。因此，希望的是鑒定出可以潛在地被開發用於口服施用的FSH的非肽小分子替代物。
FSH和小分子FSH受體調節劑可用於治療例如女性不孕症、男性不孕症、性腺低能症和精子發生失敗等疾病、病症和病況。小分子FSH促效劑已在例如WO 2002/09706、WO 2009/098283、WO 2010/136438、美國專利案號6,653,338、美國專利案號8,431,564、WO 2011/012600、WO 2014/209978以及WO 2015/196759中揭露。臨床試驗中對一種小分子FSH受體調節劑MK-8389進行了評價，但並未獲得批准。參見例如Gerrits, M.G.F.等人, Fertility and Sterility [生育與不育] 第105卷, 第4期, 2016年4月。仍然需要選擇性活化FSHR的小分子FSH受體調節劑。
在一方面，本文提供了一種具有式 (A) 的化合物 式 (A) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個、或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)      R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； X係CR 20或N； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中： (i) R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)       R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的4員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈。
在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6羥基烷基。在一些實施方式中，R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的苯基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係4-氟苯基。在一些實施方式中，R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的C 4-C 6環烷基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係3,3-二氟環丁基、5-氟吡啶-2-基、2-噻吩基（2-thiophenyl）、5-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基。
在一些實施方式中，X係CR 20。在一些實施方式中，X係N。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (B) 的化合物 式 (B) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (C) 的化合物 式 (C) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (D) 的化合物 式 (D) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； m係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (E) 的化合物 式 (E) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； Alk係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，並且其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (F) 的化合物 式 (F) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (i)       R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，R 1係 ，其中每個R 4獨立地選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 4a係C 1-C 6烷基並且R 4b選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 4b係C 1-C 6烷基並且R 4a選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 3係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環含有1至4個環氮，並且其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係四唑、吡唑、咪唑、㗁唑、或吡啶，其中R 3可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係-C(O)NHR 6。
在一些實施方式中，R 6係-(CR 7R 8) nC(O)NR dR e。在一些實施方式中，R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環。
在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或四唑。在一些實施方式中，R 6係苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的環丙烷或視需要被腈取代的環丁烷。
在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (I’) 的化合物 式 (I’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3； 視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文提供了一種具有式 (I) 的化合物 式 (I) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；苯基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基， 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文提供了選自表1的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。在另一方面，本文提供了選自表2的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文提供了本文所述之化合物、立體異構物和互變異構物的鹽、水合物、溶劑化物、類似物、軛合物、異構物、多晶型物、酯、前驅藥、代謝物、複合物、共晶、中間體、修飾物和衍生物。
在另一方面，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含如本文所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文提供了一種調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用本文揭露的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或本文揭露的組成物。
在另一方面，本文提供了一種調節生物樣品的卵泡刺激素受體（FSHR）活性之方法，該方法包括使該生物樣品與本文揭露的化合物、或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或本文揭露的組成物接觸。
在另一方面，本文提供了一種治療有需要的受試者的疾病或病症之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本文揭露的化合物、或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或本文揭露的組成物。在一些實施方式中，該疾病或病症選自低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症（Sheehan syndrome）、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症。
在另一方面，本文提供了一種用於治療有需要的女性或男性受試者的生育障礙之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的如本文所揭露的化合物、或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或如本文所揭露的組成物。該方法可以是用於刺激卵泡發育之方法、用於排卵誘導之方法、控制性超促排卵之方法、控制性卵巢刺激之方法、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精）之方法、治療男性性腺低能症之方法、或治療男性不孕症（包括精子發生失敗）之方法。
在另一方面，本文提供了如本文所揭露的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或本文揭露的組成物，用於在調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性中使用，或用於在治療有需要的受試者的疾病或病症中使用，例如選自以下的疾病或病症：低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症，或用於在治療有需要的受試者的生育障礙中使用，例如用於刺激卵泡發育、排卵誘導、控制性超促排卵、控制性卵巢刺激、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精），治療男性性腺低能症，或治療男性不孕症（包括精子發生失敗）。
在另一方面，本文提供了如本文所揭露的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或本文揭露的組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性，或用於治療有需要的受試者的疾病或病症，例如選自以下的疾病或病症：低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症，或用於治療有需要的受試者的生育障礙，例如用於刺激卵泡發育、排卵誘導、控制性超促排卵、控制性卵巢刺激、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精），治療男性性腺低能症，或治療男性不孕症（包括精子發生失敗）。
定義
除非另有定義，否則本文使用的技術和科學術語具有本揭露所屬的領域的普通技術人員通常所理解的含義。
如本文所使用的，單數形式「一個/一種（a、an）」和「該/該等（the）」等既表示單數也表示複數，除非明確指出僅表示單數。
如本文所使用的，術語「約」意指所述參數不限於所述之確切數字。如本文所使用的，「約」將為熟悉該項技術者所理解，並且在一定程度上根據其使用的上下文而變化。如果使用熟悉該項技術者不清楚的術語，則在使用該術語的上下文中，「約」將意指該特定術語的至多加或減10%。如本文所使用的，範圍應被解釋為落入該範圍內的每一個值的簡寫，並且每個單獨的值應被理解為在本文中明確揭露。
短語「基本上由……組成」將被理解為包括具體列舉的那些要素以及那些不會實質上影響所要求保護的技術的基本和新穎特徵的另外要素。當「基本上由……組成」用於指僅具有本文揭露的一種活性劑的組成物時，該組成物不能包括未另外列舉的任何另外的活性劑。當「基本上由……組成」用於指本文揭露的活性劑的組合時，該等組合不能包括未另外列舉的任何另外的活性劑。
如本文所使用的，「藥學上可接受的鹽」係指不會對其施用的患者造成顯著的刺激並且不會消除該化合物的生物活性和特性的化合物的鹽。藥用鹽可以藉由本文揭露的化合物與酸或鹼反應獲得。通常（但不一定，除非另有說明），本發明的鹽係藥學上可接受的鹽。涵蓋在術語「藥學上可接受的鹽」內的鹽係指本發明化合物的無毒鹽。本揭露的化合物的鹽可以包含酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽（glycollylarsanilate）、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate）（恩波酸鹽（embonate））、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三甲基銨和戊酸鹽。不是藥學上可接受的其他鹽可以用於製備本揭露的化合物並且該等鹽應被認為形成了本技術的另外的方面。
當本文揭露的化合物具有一個或多個手性中心時，它們可以作為外消旋物或作為單獨的鏡像異構物存在，提供或配製為或用作外消旋物或單獨的鏡像異構物。應當注意的是，所有這樣的立體異構物及其混合物都包括在本揭露的範圍內。因此，不指定R或S的手性中心的說明表示本揭露的範圍包括R異構物、S異構物、異構物的外消旋混合物、以及其中一種異構物比另一種異構物以更大的豐度存在的混合物。
在用於製備本文揭露的化合物之方法產生立體異構物的混合物的情況下，這樣的異構物可以藉由常規技術例如製備型層析法進行分離。可以將化合物製備成外消旋形式，或單個的鏡像異構物可以藉由立體選擇性合成或藉由拆分來製備。可以藉由標準技術將化合物拆分為其組分鏡像異構物，例如藉由與光學活性酸如(-)-二-對-甲苯醯基-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯醯基-l-酒石酸形成鹽，隨後分級結晶並再生游離鹼來形成非鏡像異構物對。還可以藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，隨後層析分離並除去手性助劑來拆分該等化合物。
如本文所使用的，「芳基」係指完全芳香化的碳（全碳）環。「芳基」基團可以由兩個或更多個稠合環（共用兩個相鄰碳原子的環）組成。當芳基基團係稠環系統時，與分子其餘部分連接的環被完全芳香化。稠合環系統中的一個或多個其他環可以或可以不完全芳香化。芳基基團的實例包括但不限於苯、萘和薁的基團。另外的非限制性實例包括： 、 和 。
如本文所使用的，「雜芳基」係指如下的環，該環完全芳香化並且在環中含有一個或多個選自由氮、氧和硫組成之群組的雜原子。在一些實例中，雜芳基環可包含直接附於環碳上的側氧基基團上，該側氧基基團形成芳香化系統的一部分。「雜芳基」基團可以由兩個或更多個稠合環（共用兩個相鄰碳原子的環）組成。當雜芳基基團係稠環系統時，與分子其餘部分連接的環被完全芳香化。稠合環系統中的一個或多個其他環可以或可以不完全芳香化。雜芳基環的實例包括但不限於呋喃、噻吩（thiophene）、酞𠯤酮、吡咯、㗁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、2-吡啶酮基、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤和三𠯤。如本文所述，在一些實例中，雜芳基基團可以被取代。換言之，雜芳基基團可以在雜芳香族環上包含一個或多個取代基。當雜芳基基團被取代時，只要滿足化合價，任何數量的氫原子可以被一個或多個取代基替代。在一些情況下，雜芳基基團可以在雜原子處被取代，例如，含N雜芳基基團可以是N-取代的雜芳基基團（例如N-取代的2-吡啶酮基基團）。
如本文所使用的，「烷基」係指直鏈或支鏈完全飽和的（無雙鍵或三鍵）烴基團。本發明揭露的化合物的烷基基團可包含1至20個碳原子。本文的烷基基團可以具有1至4個碳原子、1至5個碳原子、1至6個碳原子、1至7個碳原子、1至8個碳原子、1至9個碳原子、1至10個碳原子、1至11個碳原子、1至12個碳原子、1至13個碳原子、1至14個碳原子、或1至15個碳原子。如本文所使用的，C 1-C 6烷基表示具有1至6個碳原子的烷基基團，C 1-C 4烷基表示具有1至4個碳原子的烷基基團並且C 1-C 4烷基表示具有1至3個碳原子的烷基基團，以此類推。烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。
如本文所使用的，「環烷基」係指完全飽和的（無雙鍵）烴環。本發明揭露的化合物的環烷基基團可以在C 3至C 5、C 3至C 6、C 3至C 7、或C 3至C 8的範圍內。如本文所使用的，C 3-C 5環烷基表示含有3至5個碳原子的環烷基基團並且C 3-C 6環烷基表示含有3至6個碳原子的環烷基基團。
如本文所使用的，「雜環烷基」係指在環系統中具有獨立地選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的環。如果該環係不完全芳香化的，則該環還可以含有一個或多個雙鍵。如本文所定義的「雜環烷基」環可以是由碳原子和選自由氮、氧和硫組成之群組的一至五個環雜原子組成的穩定的3至18員環（其包括3至5員環或3至6員環）。
如本文所使用的，「烷氧基」係指藉由氧基基團-O-附於母體分子部分上的如上文所定義的烷基基團。如本文所使用的，C 1-C 6烷氧基表示含有1至6個碳原子的烷氧基基團並且C 1-C 3烷氧基表示含有1至3個碳原子的烷氧基基團。烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文所使用的，「鹵代烷基」係指如上文所定義的烷基基團，其中在其上的氫原子中的一個或多個已被鹵素原子（例如，F、Cl、Br或I）替代。如本文所使用的，「C 1-C 6鹵代烷基」表示含有1至6個碳原子的烷基基團，其中在其上的一個或多個氫已被鹵素原子替代。
如本文所使用的，「鹵代烷氧基」係指如本文所定義的烷氧基基團，其中在其上的氫原子中的一個或多個已被鹵素原子（例如，F、Cl、Br或I）替代。如本文所使用的，「C 1-C 3鹵代烷氧基」表示含有1至3個碳原子的鹵代烷氧基基團。
如本文所使用的，除非另有說明，「獨立地選擇」表明指定的基團中的每一個獨立地選自後續的物質列表。
如本文所使用的，並且除非另有說明，在基團描述為被視需要取代的情況下，只要滿足化合價，基團上的一個或多個氫原子可以各自獨立地被取代基替代。
應當理解，在本發明揭露的具有一個或多個手性中心的化合物的任何化合物中，如果沒有明確表明絕對立體化學，則每個中心可以獨立地為R或S。另外，應當理解，在本發明揭露的具有一個或多個雙鍵（產生可定義為E或Z的幾何異構物）的化合物的任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為E或Z。
應當理解，如果適用的話，本文化合物的揭露固有地包括其互變異構物的揭露。例如，以下揭露： （其中R x係H） 還包括以下揭露： 並且反之亦然，即使僅揭露了兩種結構中的一種。
貫穿本揭露，在對化合物進行說明或命名時，應當理解，本揭露也考慮並涵蓋了化合物的同位素富集的類似物。例如，化合物可以摻入氘代替氫，或者摻入碳-13代替具有天然同位素分佈的碳。同位素富集可以在化合物上的一個位置，即僅一個氫被氘替代，或者在多於一個位置，即兩個或更多個或全部或少於全部的多個氫被氘替代。例如，在一些實施方式中，1至10個氫被氘替代。本揭露還涵蓋了如下的化合物，這樣的化合物中所有相似原子被較不常見的同位素替代，例如其中所有氫原子被氘替代的全氘代化合物。例如，當獲得NMR光譜時或當利用同位素效應來控制化合物正在進行的反應的動力學時，同位素富集的化合物可以是有用的。
貫穿本揭露，在對化合物進行說明或命名時，應當理解，本揭露考慮並涵蓋了其鹽、水合物、類似物、軛合物、異構物、多晶型物、酯、前驅藥、代謝物、複合物、共晶、中間體、修飾物和衍生物。
術語「藥物組成物」係指本文揭露的一種或多種化合物與另一藥學上可接受的賦形劑（例如一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體或本領域已知的一種或多種其他的藥學上可接受的賦形劑）的混合物。將化合物配製在藥物組成物中可以有助於向生物體（例如待治療的受試者）中施用化合物。藥物組成物的具體組分可取決於預期的施用途徑並隨其變化。
如本文所使用的，術語「患者」和「受試者」係指已經或將作為治療、觀察或實驗對象的脊椎動物，例如但不限於哺乳動物（包括人）、鳥、魚或爬行動物。「受試者」和「患者」可以互換使用。哺乳動物包括但不限於人、小鼠、齧齒動物、大鼠、猿、農場動物、狗、貓、競技動物和寵物。本文所述之方法可用於對人的療法和/或獸醫/畜牧業應用中。非限制性地，下面的討論係參考成年人類患者編寫的。
如本文所使用的，術語「治療有效量」和「有效量」可互換使用並且是指在需要治療的患者中提供特定的預期藥理作用的量。要強調的是，即使熟悉該項技術者認為這種量係治療有效量，治療有效量也將不總是有效地治療給定患者的本文所述之病況。本文參考成年人類患者提供示例性的治療有效量。治療有效量可以根據例如所治療的患者的特徵、所治療的病況以及病況的嚴重程度而變化。 化合物
在一方面，本文揭露了具有式 (A) 的化合物 式 (A) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)      R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； X係CR 20或N； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (A) 的化合物 式 (A) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)      R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； X係CR 20或N； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，X係CR 20。在一些實施方式中，X係N。
在另一方面，本文揭露了具有式 (I’) 的化合物 式 (I’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (I) 的化合物 式 (I) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；苯基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的4員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的4員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的4員雜環烷基環，其中該環被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基、或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被2至4個R 4基團取代，其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環並且每個剩餘的R 4基團（如果存在的話）獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被2至4個R 4基團取代，其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環並且每個剩餘的R 4基團（如果存在的話）獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的7員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的7員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的8員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基（例如，1至6個取代基或1至5個取代基）取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的8員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些實施方式中，R 1係-NR fR g，其中R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈。
在一些實施方式中，R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 1係 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 4烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6烯基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基。在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 4鹵代烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 3鹵代烷基。
在一些實施方式中，R 2係C 1-C 6羥基烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 4羥基烷基。在一些實施方式中，R 2係C 1-C 3羥基烷基。
在一些實施方式中，R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的苯基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係視需要被1或2個R 5基團取代的苯基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。
在一些實施方式中，R 2係視需要被1或2個R 5基團取代的苯基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。在一些實施方式中，R 2係4-氟苯基。
在一些實施方式中，R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的C 4-C 6環烷基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係視需要被1或2個R 5基團取代的C 4-C 6環烷基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。
在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。
在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5員雜芳基環，其中該環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。在一些實施方式中，R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基。在一些實施方式中，R 2係2-噻吩。
在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 2係 、 、或 。
在另一方面，本文揭露了具有式 (B) 的化合物 式 (B) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (II’) 的化合物 式 (II’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (II) 的化合物 式 (II) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5至6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1或2個R 5基團取代； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代。
在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1或2個R 5基團取代。在一些實施方式中，Het係 、 、或 。在一些實施方式中，Het係2-噻吩 。在一些實施方式中，Het係 。在一些實施方式中，Het係 。在一些實施方式中，Het係 或 。
在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代。
在一些實施方式中，Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1或2個R 5基團取代。在一些實施方式中，Het係 。
在另一方面，本文揭露了具有式 (C) 的化合物 式 (C) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (IIa’) 的化合物 式 (IIa’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (IIa) 的化合物 式 (IIa) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (D) 的化合物 式 (D) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； m係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (III’) 的化合物 式 (III’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； m係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (III) 的化合物 式 (III) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； m係0、1或2； 每個R 5獨立地選自鹵素； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (E) 的化合物 式 (E) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； Alk係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，並且其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在一些實施方式中，Alk係C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，Alk係C 1-C 6烯基。在一些實施方式中，Alk係 、 、 、 、或 。
在另一方面，本文揭露了具有式 (IV’) 的化合物 式 (IV’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； Alk係C 1-C 6烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，並且其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (IV) 的化合物 式 (IV) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； Alk係C 1-C 6烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，並且其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (F) 的化合物 式 (F) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (i)       R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
在另一方面，本文揭露了具有式 (A) 的化合物 式 (A) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)       R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)      R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； X係CR 20或N； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；並且 R 3係5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環含有1至4個環氮，並且其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
如上所述，對於式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E) 和 (F) 中的每一個，R 1係或者可以表示為 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
如上所述，對於式 (I’)、(II’)、(IIa’)、(III’) 和 (IV’) 中的每一個，R 1係或者可以表示為 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
如上所述，對於式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的每一個，R 1係或者可以表示為 ，其中R 1被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
在一些實施方式中，R 1可以是吡咯啶基環（如上文所示），該環可以被兩個R 4基團取代。舉例來說，吡咯啶基環可以在與氮原子相鄰的原子上被至少兩個R 4基團取代。例如，吡咯啶基基團可以包含呈偕取代模式的兩個R 4基團（例如，每個R 4基團可以附於吡咯啶基環上的同一原子上）。
因此，在式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E) 和 (F) 中的任一個的一些實施方式中，R 1可以表示為 ，其中兩個R 4基團附於與氮原子相鄰的碳原子上。在式 (I’)、(II’)、(IIa’)、(III’) 和 (IV’) 中的任一個的一些實施方式中，R 1可以表示為 ，其中兩個R 4基團附於與氮原子相鄰的碳原子上。在式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的任一個的一些實施方式中，R 1可以表示為 ，其中兩個R 4基團附於與氮原子相鄰的碳原子上。R 4基團中的至少一個可以是C 1-C 6烷基。R 4基團中的至少一個可以選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
僅舉例來說，R 1可以表示為 ，其中R 4a係C 1-C 6烷基（例如甲基）；並且R 4b選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。合適的R 4b基團的代表性實例包括但不限於腈、甲基、乙基、CH 2OH、CH(OH)CH 3、和CH(OH)CF 3。
僅舉例來說，R 1可以表示為 ，其中R 4b係C 1-C 6烷基（例如甲基）；並且R 4a選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。合適的R 4a基團的代表性實例包括但不限於腈、甲基、乙基、CH 2OH、CH(OH)CH 3、和CH(OH)CF 3。
在一些實施方式中，R 1可以表示為 ，其中R 4a和R 4b如上文所定義。
在式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(I’)、(II’)、(IIa’)、(III’)、(IV’)、(I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 3係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係四唑、吡唑、咪唑、㗁唑、或吡啶，其中R 3可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。
在式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 3係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係吡唑、咪唑、㗁唑、吡啶酮基（例如，2-吡啶酮基）或吡啶，其中R 3可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代。在雜芳基環包含環氮原子的情況下，取代基可以直接鍵合至氮原子。僅舉例來說，R 3可以是N-(C 1-C 3烷基)吡啶酮基基團。
在式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(I’)、(II’)、(IIa’)、(III’)、(IV’)、(I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 3係含有1至4個環氮的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。在一些實施方式中，R 3係視需要被C 1-C 3烷基取代的四唑基，例如，甲基-取代的四唑基環。
如上所述，在式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E) 和 (F) 的一些實施方式中，R 3係-C(O)NHR 6。在式 (I’)、(II’)、(IIa’)、(III’) 和 (IV’) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 3係-C(O)NHR 6。在式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 3係-C(O)NHR 6。
在一些實施方式中，R 6係-(CR 7R 8) nC(O)NR dR e。
在一些實施方式中，n係1。在一些實施方式中，n係2。
在一些實施方式中，R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環。
在一些實施方式中，R d和R e皆為C 1-C 3烷基。在一些實施方式中，R d和R e皆為甲基。
在一些實施方式中，R 3係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 3係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 3係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，R 6係含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係吡唑基、㗁唑基、咪唑基、吡啶基、或2-吡啶酮基，其各自可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、和C 1-C 3鹵代烷基的1至4個取代基取代。在雜芳基環包含環氮原子的情況下，取代基可以直接鍵合至氮原子。
在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或四唑。僅舉例來說，R 6可以是視需要被腈取代的C 1-C 3烷基（例如C 3烷基）或四唑。
在一些實施方式中，R 6係苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係苯基，其視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環，並且該環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代。在一些實施方式中，R 6係視需要被腈取代的環丙烷或視需要被腈取代的環丁烷。在一些實施方式中，R 6係5至6員雜芳基環，其中該環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代。代表性實例包括但不限於吡啶酮基（例如，2-吡啶酮基），其可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代。在一些實例中，R 6可以是視需要被C 1-C 3烷基（例如，甲基）取代的2-吡啶酮基，進一步視需要其中該2-吡啶酮基在氮原子處被C 1-C 3烷基（例如，甲基）取代。
在式 (A)、(B)、(C)、(D)、(E) 和 (F) 中的任何一個或多個的一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個係氫。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成環丙基環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
在式 (I’)、(II’)、(IIa’)、(III’) 和 (IV’) 的任何一個或多個的一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個係氫。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成環丙基環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
在式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 和 (IV) 的任何一個或多個的一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個係氫。在一些實施方式中，R 10、R 11、R 12和R 13中的兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
在式 (A) 的一些實施方式中，R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。在式 (I’) 的一些實施方式中，R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
本發明揭露的化合物已經且可以使用下文的反應方案中列出的通用合成程序來合成。每個單獨的說明步驟的實施在本揭露指導下的普通技術人員的技術範圍內，普通技術人員還知道如何修改下文方案的合成程序以合成本文揭露的化合物的全部範圍。單個化合物的合成程序在下文的實例部分中提供。
在另一方面，本文揭露了選自表1的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
[ 表 1]
化合物編號 名稱
4-1 [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
4-2 (1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
4-3 ( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基) 吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
6-1 (3 S)-4-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基（thienyl）)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-甲基-𠰌啉-3-甲腈
6-2 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
6-3 ( R)-1-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
6-4 ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
6-5 ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
6-6 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
6-7 ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
6-8 ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
7-1 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-2 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-6-甲基-1 H-吡啶-2-酮
7-3 (2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
7-4 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈
7-5 3-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈
7-6 [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
7-7 (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-8 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-9 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-10 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
7-11 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-12 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
7-13 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
7-14 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
7-15 ( R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲腈
7-16 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
7-17 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( S)-2-甲基-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
7-18 ( R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
7-19 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
7-20 ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
7-21 ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
7-22 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
7-23 5-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)菸醯胺
7-24 3-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈
7-25 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
7-26 ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
7-27 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
7-28 [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
8-1 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
8-2 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
8-3 (2 R)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
8-4 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
8-5 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮
8-6 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
8-7 6-[8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1 H-吡啶-2-酮
8-8 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮
8-9 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈
8-10 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
8-11 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
8-12 ( R)-1-(( S*)-8-甲氧基-6-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
8-13 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
8-14 (( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(( S)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮
8-15 ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
8-16 (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
9-1 [(2 R)-2-[(1 R) -1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
9-2 (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
10-1 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-2 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-3 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-4 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-5 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-6 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-7 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-8 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-9 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-10 N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 R)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-11 3-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基- N-(1 H-四唑-5-基甲基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-12 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-13 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-14 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-15 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-16 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-17 N-(1-氰基環丁基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-18 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-19 N-(1-氰基環丙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-20 N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-21 8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-22 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-23 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-24 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-25 N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-26 N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-27 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-28 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-29 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-30 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-31 N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-32 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-33 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-34 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-35 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
10-36 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-37 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-38 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-39 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-40 ( S*)-N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-41 ( S*)-3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-42 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-3-((R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-43 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-44 ( S)-N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-45 (4 S)-N-(1-氰基環丁基)-7-甲氧基-4-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-3a,5-二氫-4H-環戊并[a]萘-8-甲醯胺
10-46 ( S)-3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-47 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
10-48 (1a R,9b R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-甲醯胺
11-1 N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
13-1 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
13-2 [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
13-3 [(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
13-4 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
13-5 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮
13-6 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮
13-7 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮
13-8 [(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮
13-9 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
13-10 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S*)-1-羥基丙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮
13-11 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮
13-12 ( R*)-2-( R*)-環丙基(羥基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮
18-1 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-氰基丙-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
18-2 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
18-3 3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
18-4 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
18-5 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
18-6 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
18-7 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
20-1 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R 或 S)-4,4-二氟-2-甲基-2-[(1 R 或 S)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮
24-1 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
24-2 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺
25-1 (2 R*-2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲腈
26-1 rel-(2 R,3 S)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
26-2 rel-(2 R,3 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
32-1 (1 S*,6 R*)-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲腈
32-2 (1S,5S)-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-甲腈
33-1 (2 R,4 S)-4-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
34-1 (2 R,4 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈
在另一方面，本文揭露了選自表2的化合物或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
[ 表 2]
實例 名稱
1 (2R,4S)-4-羥基-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
2 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
3 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
4 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
5 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
6 (2R,4S)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
7 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
8 (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
9 (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基) 甲酮
10 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
11 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
12 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
13 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
14 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
15 ((S)-2-((R)-1,2-二羥基-2-甲基丙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮
16 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
17 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
18 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
19 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
20 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
21 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基) ((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
22 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
23 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
24 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
25 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
26 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
27 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
28 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
29 (1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
30 {(S)-2-[(S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基]-2-甲基-1-吡咯啶基}{11-甲氧基-12-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-6-氮雜三環[7.4.0.0²,⁶]十三碳-1(13),2,4,9,11-戊烷-5-基}甲酮
31 (R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
32 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
33 (S)-3-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈
34 (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈
35 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
36 (R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
37 (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
38 (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈
39 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
40 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
41 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
42 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
43 (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈
44 (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈
45 (R)-1-(9-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
46 (R)-8-甲氧基-5-甲基-3-((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
47 3-((R)-3-((2R,4S)-2-氰基-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈
48 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
49 (2R,4S)-4-羥基-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
50 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
51 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
52 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
53 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
54 ((R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
55 (1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
56 (R)-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
57 (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
58 (1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
59 (1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
60 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
61 (2R,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
62 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基烯丙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
化合物的活性
如上所述，本文揭露的化合物具有FSHR調節劑活性。該活性可以藉由任何合適的FSHR相互作用測定來評估，例如如實例中所說明的cAMP積累測定，以及下文概述和實例中所說明的其他測定。本文揭露的化合物可以示出小於1000 nM、小於或等於500 nM、小於或等於100 nm、小於或等於10 nM、或小於或等於1 nM的EC 50值，其中EC 50係觀察到用FSH獲得的最大反應的50%時化合物的有效濃度。
糖蛋白激素受體FSHR、TSHR和LHR/LHCGR主要活化Gαs類細胞內G蛋白，導致cAMP積累。實例中說明的均相時間分辨螢光（HTRF）測定基於細胞產生的天然cAMP與用染料d2（紅色受體）標記的cAMP競爭結合穴狀化合物標記的抗體（銪供體）。特定能量轉移信號與標準品或樣品中cAMP的濃度成反比。參見例如Nataraja, S.G.等人, Frontiers in Endocrinology [內分泌學前沿].2015, 6:142。
另一種測定使用永生化大鼠類固醇生成顆粒細胞系GFSHR-17，該細胞系穩定表現FSH受體並對人FSH的FSH刺激有反應。參見例如Keren-Tal, I.等人, Molecular and Cellular Endocrinology [分子和細胞內分泌學] 1993, 95:Rl-Rl0。這種工程化的細胞系缺乏在原代顆粒細胞中發現的將雄激素前驅體轉化為雌激素所需的芳香化酶。然而，它示出穩健的孕酮反應，可以作為驗證FSHR促效劑活性的替代物。它可用於基於細胞的測定，藉由測量釋放到上清液中的孕酮（例如使用浠思公司（Cisbio）的孕酮HTRF套組（kit））來評價化合物活化GFSHR-17細胞中的FSHR的能力。已經建立了比率HTRF讀數來評估化合物的促效劑活性，並在下文的實例中進行了描述。
本文所述之化合物作為FSHR促效劑的活性可以使用經典FSH生物測定（Steelman-Pohley）的改進版來研究，該生物測定基於未成熟雌性大鼠卵巢重量的增加。參見Steelman, S.L.和F.M.Pohley, Endocrinology [內分泌學], 1953, 53(6):604-16。已充分證明，雌性FSHR的活化刺激卵巢卵泡的顆粒細胞增殖並誘導芳香化酶和黃體生成素受體的表現。參見例如Donadeu, F.X.和M. Ascoli, Endocrinology [內分泌學], 2005, 146(9):3907-16。適當的顆粒細胞擴增和基因表現對於誘導類固醇合成和分泌至關重要，以使卵泡能對排卵前黃體生成素激增做出反應，從而觸發卵泡內所含卵母細胞排卵進入輸卵管，在輸卵管中它們可以受精。因此，測量卵巢增重作為顆粒細胞擴增的函數、測量排卵卵母細胞的數量作為卵泡成熟的函數、以及測量子宮重量作為雌二醇合成和分泌的函數係合理的。
在一些實施方式中，如與例如TSHR相比，如本文所揭露的化合物選擇性地活化FSHR。這種選擇性活性可以藉由任何合適的FSHR/TSHR測定來評估，該測定比較單個受體特異性的cAMP積累的效力，例如實例中所說明的測定（基於EC 50比評估選擇性）。
在一些實施方式中，如與例如黃體生成素受體相比，如本文所揭露的化合物選擇性地活化FSHR。這種選擇性活性可以藉由任何合適的FSHR/LHR測定來評估，該測定比較單個受體特異性的cAMP積累的效力，例如實例中所說明的測定（基於EC 50比評估選擇性）。
在一些實施方式中，如本文所揭露的化合物表現出的對FSHR的選擇性比對TSHR的選擇性高至少5倍。這包括對卵泡刺激素受體的選擇性比對促甲狀腺激素受體的選擇性高至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍、或更多倍。如本文所揭露的化合物可表現出的對卵泡刺激素受體的選擇性比對促甲狀腺激素受體的選擇性高約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍。
在一些實施方式中，如本文所揭露的化合物表現出的對FSHR的選擇性比對黃體生成素受體的選擇性高至少5倍。這包括對卵泡刺激素受體的選擇性比對黃體生成素受體的選擇性高至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍、或更多倍。如本文所揭露的化合物可表現出的對卵泡刺激素受體的選擇性比對黃體生成素受體的選擇性高約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50倍。 化合物的合成
在另一方面，提供了本文揭露的化合物中的任一種的製造方法。本發明揭露的化合物已經且可以使用下文的方案A-D中列出的通用合成程序來合成。每個單獨的說明步驟的實施在本揭露指導下的普通技術人員的技術範圍內，普通技術人員還知道如何修改下文方案的合成程序以合成本文揭露的化合物的全部範圍。R 1、R 2、R 3、R 6、R 10、R 11、R 12、R 13、R f和R g的定義如本文所述之式中所提供。單個化合物的合成程序在下文的實例部分中揭露。
方案 A
如方案A所示，化合物A-1（其可以如下文方法1中所述合成）轉化為草醯醯胺（oxalyl amide）A-2。中間體化合物A-2環化以提供中間體化合物A-3。後續皂化為中間體化合物A-4，隨後與胺HNR fR g偶聯產生中間體化合物A-5。中間體化合物A-5的金屬介導的偶聯產生中間體化合物A-6，其在酯水解後提供中間體化合物A-7。化合物A-7與胺H 2NR 6偶聯得到化合物A-8（如本文所揭露的化合物）。
方案 B
方案B展示了化合物B-1在金屬介導下轉化為硼酸酯，其然後與R 3X（X = Cl、Br、I或OTf）反應，藉由另一金屬介導的轉化，形成化合物B-3（如本文所揭露的化合物）。
方案 C
方案C展示了化合物B-1和R 3-硼酸酯的金屬介導的轉化，形成了化合物B-3（如本文所揭露的化合物）。
方案 D
方案D展示了化合物D-1與胺HNR fR g的醯胺偶聯，從而得到化合物B-3（如本文所揭露的化合物）。 藥物組成物
在另一方面，本文揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：如本文所述之化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本文揭露了藥物組成物，該等藥物組成物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：如本文所述之具有式 (I)、(II)、(IIa)、(III) 或 (IV) 的化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
化合物可以配製用於藉由任何合適的施用途徑施用，例如像口服、局部（包括經皮）、直腸、陰道、經黏膜或腸內施用；腸胃外遞送，包括藉由肌內、皮下或靜脈內注射，以及吸入、鞘內、直接腹膜內或鼻內遞送。
如本文所揭露的藥物組成物可以包含藥學上可接受的載體、稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑（例如硬脂酸鎂）、調味劑、乳化劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑等作為一種或多種藥學上可接受的賦形劑。如本文所揭露的藥物組成物可以配製成口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸浮液、乳劑或糖漿；或局部（包括經皮）或經黏膜劑型，例如液體、懸浮液、乳劑、凝膠（軟膏劑等），或腸胃外劑型，例如液體、懸浮液、乳劑和凍乾粉劑。所述劑型可以配製為各種形式，例如用於單次施用或用於多次施用的劑型。
示例性的賦形劑包括但不限於乳糖、聚乙二醇（PEG）、氫化蓖麻油（HCO）、cremophor、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、表面活性劑、潤滑劑（例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑例如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩衝液、酸、鹼、薄膜包衣、其組合等。
組成物中任何單一賦形劑的量將根據賦形劑的作用、活性劑的劑量要求和組成物的具體需要而變化。然而，通常，賦形劑在組成物中將以以下量存在：按組成物的重量計約1%至約99%，例如按重量計約5%至約98%，包括按重量計約15%至約95%。通常，本揭露的組成物中存在的賦形劑的量選自以下：按重量計約1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%。
如本文所揭露的藥物組成物可以包括本文揭露的化合物作為唯一的活性劑，或者可以與其他活性劑一起配製。
本文揭露的化合物的配製和施用技術可見於「Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學的科學與實踐],」 Academic Press [學術出版社], 英國倫敦, 第23版, 2020。
可以配製如本文所揭露的藥物組成物，從而以合理的組成物體積或質量提供治療有效量的如本文所揭露的化合物，該組成物可以按照任何有效的給藥計畫施用，例如每天一次。儘管確切劑量可根據每種藥物（每種化合物）確定，但對於大多數化合物來說，可以對劑量進行一些概括。例如，成年人類患者的每日劑量方案可以為0.001 mg和1000 mg之間，例如0.01 mg至500 mg之間，例如1至200 mg的化合物或其藥學上可接受的鹽（以游離鹼或游離酸計算）。 治療方法
在另一方面，本文揭露了調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向有需要的受試者施用如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。在替代性的方面，本文揭露了調節生物樣品的卵泡刺激素受體活性之方法，該等方法包括使該生物樣品與如本文所揭露的化合物或藥物組成物接觸。
在另一方面，本文揭露了治療有需要的受試者的疾病或病症之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者施用治療有效量的如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。該疾病或病症可以是需要調節FSHR活性的任何疾病或病症，例如以下中的一種或多種：低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症。
在另一方面，本文揭露了用於治療有需要的男性或女性受試者的生育障礙之方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者施用治療有效量的如本文所揭露的化合物或如本文所揭露的藥物組成物。這樣之方法可以用於刺激卵泡發育、排卵誘導、控制性超促排卵、控制性卵巢刺激、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精），治療男性性腺低能症，或治療男性不孕症（包括精子發生失敗）。
在另一方面，本文揭露了化合物，該等化合物用於在調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性中使用。
在另一方面，本文揭露了化合物，該等化合物用於在治療有需要的受試者的疾病或病症中使用。該疾病或病症可以是需要調節FSHR活性的任何疾病或病症，例如以下中的一種或多種：低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症。
在另一方面，本文揭露了化合物，該等化合物用於在治療有需要的女性或男性受試者的生育障礙中使用，例如用於刺激卵泡發育、排卵誘導、控制性超促排卵、控制性卵巢刺激、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精），治療男性性腺低能症，或治療男性不孕症（包括精子發生失敗）。
在其他方面，本文揭露了本文揭露的化合物在製備藥物中之用途，該等藥物用於調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性，用於治療有需要的受試者的疾病或病症（例如上文所列出的任何一種或多種），或用於治療有需要的女性或男性受試者的生育障礙，例如用於刺激卵泡發育、排卵誘導、控制性超促排卵、控制性卵巢刺激、輔助生殖技術（ART）（包括體外受精），治療男性性腺低能症，或治療男性不孕症（例如精子發生失敗）。
根據該等方法或用途中的任一種，化合物或組成物可以藉由如上文所討論的任何合適的施用途徑施用，並且可以以如上文所討論的治療有效量施用。同樣如上文所討論的，可以按照任何有效的給藥計畫進行施用，例如每天一次、每天1至4次、每週一次、每週1至4次、每月一次、每月1至4次等。儘管確切劑量可根據每種藥物（每種化合物）確定，但成年人類患者的每日劑量方案可以為例如0.001 mg和1000 mg之間，例如0.01 mg和500 mg之間，例如1至200 mg的化合物或其藥學上可接受的鹽（以游離鹼或游離酸計算）。
如此概括地描述的本技術可藉由參考以下實例來進一步理解，該等實例以說明的方式提供並且不旨在限制本技術。 實例
分析型 LCMS 條件如下：
分析方法 1 （ M1 ）：
在島津公司（Shimadzu）LCMS系統上使用Kinetex核殼C18柱（2.1 mm x 50 mm，5 µm；溫度：40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 在乙腈中的0.1%甲酸），經1.2 min，然後100% B持續0.1 min，進行分析型HPLC-MS。然後經0.01 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持0.39 min，進樣體積為3 µL，流速為1.2 mL/min。使用SPD-M20A PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用2010EV檢測器獲得質譜。使用島津公司LCMS-Solutions和PsiPort軟體整合並報告數據。
分析方法 2 （ M2 ）
在沃特世公司（Waters）ACQUITY uPLC系統上使用沃特世公司uPLC® BEH TMC18柱（2.1 mm x 50 mm，1.7 µm；溫度40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 在乙腈中的0.1%甲酸），經1.1 min，然後100% B持續0.25 min，進行分析型uHPLC-MS。然後經0.05 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持0.1 min，進樣體積為1 µL，流速為0.9 mL/min。在沃特世公司ACQUITY PDA上在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用沃特世公司SQD（MSQ1）或沃特世公司ACQUITY QDA（MSQ2、MSQ4）獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 3 （ M3 ）：
在沃特世公司ACQUITY uPLC系統上使用沃特世公司uPLC® BEH TMC18柱（2.1 mm x 30 mm，1.7 µm；溫度40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH 10，B：乙腈），經0.75 min，然後100% B持續0.1 min，進行分析型uHPLC-MS。然後經0.05 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持0.1 min，進樣體積為1 µL，流速為1 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用沃特世公司Quattro Premier XE獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 4 （ M4 ）：
在沃特世公司ACQUITY uPLC系統上使用菲羅門公司（Phenomenex）Kinetex-XB C18柱（2.1 mm x 100 mm，1.7 µm；溫度：40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 在乙腈中的0.1%甲酸），經5.3 min，然後100% B持續0.5 min，進行分析型uHPLC-MS。然後經0.02 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持1.18 min，進樣體積為1 µL，流速為0.6 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，使用沃特世公司ACQUITY ELS檢測器（安裝的情況下）收集ELS數據。使用沃特世公司SQD（MSQ1）或沃特世公司ACQUITY QDA（MSQ2、MSQ4）獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 5 （ M5 ）：
在沃特世公司ACQUITY uPLC系統上使用沃特世公司uPLC® BEH TMC18柱（2.1 mm x 100 mm，1.7 µm柱；溫度：40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH 10；B = 乙腈），經5.3 min，然後100% B持續0.5 min，進行分析型uPLC-MS。然後經0.02 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持1.18 min，進樣體積：1 μL，並且流速：0.6 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用沃特世公司Quattro Premier XE質譜檢測器（MS16）或沃特世公司SQD2（MSQ5）獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 6 （ M6 ）：
在沃特世公司ACQUITY uPLC系統上使用菲羅門公司Kinetex核殼C8柱（50 x 2.1mm，5 µm柱；溫度：40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 在乙腈中的0.1%甲酸），經1.83 min，然後100% B持續0.42 min，進行分析型uPLC-MS。然後經0.42 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持0.54 min，進樣體積為3 µL，並且流速為1.2 mL/min。使用SPD-M20A PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用2010EV檢測器獲得質譜。使用島津公司LCMS-Solutions和PsiPort軟體整合並報告數據。
分析方法 7 （ M7 ）：
在沃特世公司LCMS系統上使用沃特世公司uPLC CORTEX C8柱（2.1 mm x 100 mm，1.6 µm；溫度40°C）和以下梯度：5%-100% B（A= 在水中的0.1%甲酸；B= 在乙腈中的0.1%甲酸），經5.3 min，然後100% B持續0.5 min，進行分析型HPLC-MS。然後經0.02 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持1.18 min，進樣體積為1µL，流速為0.6 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，使用沃特世公司ACQUITY ELS檢測器（安裝的情況下）收集ELS數據。使用沃特世公司SQD或沃特世公司ACQUITY QDa獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 8 （ M8 ）：
在沃特世公司LCMS系統上使用沃特世公司uPLC CORTEX C8柱（2.1 mm x 50 mm，1.6 µm；溫度40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 在乙腈中的0.01%甲酸），經1.1 min，然後100% B持續0.3 min，進行分析型HPLC-MS。然後經0.02 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持0.28 min，進樣體積為1µL，流速為0.9 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，使用沃特世公司ACQUITY ELS檢測器（安裝的情況下）收集ELS數據。使用沃特世公司SQD或沃特世公司ACQUITY QDa獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 9 （ M9 ）：
在沃特世公司LCMS系統上使用沃特世公司CSH C18柱（2.1 mm x 100 mm，1.7 µm；溫度：40°C）和以下梯度：5%-100% B（A = 5 mM乙酸銨，緩衝至pH 7；B = 乙腈），經5.3 min，然後100% B持續0.5 min，進行分析型HPLC-MS。然後經0.02 min施加100%-5% B的第二梯度，並保持1.18 min，進樣體積為1 μL，流速為0.6 mL/min。使用沃特世公司ACQUITY PDA檢測器在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm，使用沃特世公司ACQUITY ELS檢測器（安裝的情況下）收集ELS數據。使用沃特世公司SQD或沃特世公司ACQUITY QDa獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 10 （ M10 ）：
在沃特世公司ACQUITY uPLC系統上使用沃特世公司uPLC® BEH TMC18柱（2.1 mm x 30 mm，1.7 µm；溫度40°C）和以下梯度：1%-100% B（A = 2 mM碳酸氫銨，緩衝至pH 10；B = 乙腈），經1.1 min，然後100% B持續0.25 min，進行分析型（M14）uHPLC-MS。然後經0.05 min施加100%-1% B的第二梯度，並保持0.4 min，進樣體積為1 μL，流速為1.0 mL/min。在沃特世公司ACQUITY PDA上在215 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用沃特世公司Quattro Premier XE質譜檢測器（MS16）或沃特世公司SQD2（MSQ5）獲得質譜。使用沃特世公司MassLynx和OpenLynx軟體整合並報告數據。
分析方法 11 （ M11 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：Kinetex C18 2.6 μm，2.1*30 mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 3.00 3.50 3.51 4.30
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 12 （ M12 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      Kinetex C18 2.6 μm，2.1*30 mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）   H 2O+0.04%（v/v）TFA 流動相B（MPB）    ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 0.70 1.15 1.16 1.50
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 13 （ M13 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      HALO C18 5.0 μm，3.0*30mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04%（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min（0.01-3.0 min）1.2 mL/min（3.01-3.5 min） 梯度比：     時間（min）0.01    2.5   3.0    3.01     3.5 MPA（%）  95          5     5      95        95 MPB（%）   5            95   95    5          5 檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 14 （ M14 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      HALO C18 2.7 μm，3.0*30 mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04%（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 0.70 1.15 1.16 1.50
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 15 （ M15 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5 μm，3.0*30mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04%（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  2.0 mL/min（0.00-0.9 min） 梯度比：     時間（min）0.00     0.50          0.90 MPA（%）         90          0            0 MPB（%）          10          100        100 檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 16 （ M16 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      Xbridge-C18 2.1*30mm 5μm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10mM NH 4HCO 3流動相B（MPB）   乙腈 流速：  1.5 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 0.70 1.16 1.50
MPA（%） 95 5 5 95
MPB（%） 5 95 95 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 17 （ M17 ）：儀器：  沃特世公司Arc&Qda； 柱：      HALO 2.7 μm C18 90A 30×3.0mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min（0.01-4.00 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 3.00 3.50 3.51 4
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1200
分析方法 18 （ M18 ）：儀器：  島津公司LC-30AD&MS 2020； 柱：InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 2.7 μm 3.0*30mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min（0.01-1.50 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 0.70 1.16 1.50
MPA（%） 95 5 5 95
MPB（%） 5 95 95 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 19 （ M19 ）：儀器：  島津公司LC-30AD&MS 2020； 柱：      InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 2.7 μm 3.0*30mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min（0.01-1.50 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 0.70 1.16 1.50
MPA（%） 95 5 5 95
MPB（%） 5 95 95 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 20 （ M20 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5 μm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1 mL/min（0.01-3.00 min）-1.2 mL/min（3.01-3.50 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01
MPA（%） 95 5 5 95
MPB（%） 5 95 95 5
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 21 （ M21 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 3.0*30mm，5μm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min（0.00-1.30 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 0.8 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 22 （ M22 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm；柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.50 mL/min 梯度比：
時間（min） 0 0.70 1.30
MPA（%） 95 5 5
MPB（%） 5 95 95
檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-500
分析方法 23 （ M23 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm；    柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04%（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  2.0 mL/min（0.00-0.9 min） 梯度比：     時間（min）0.00     0.50        0.90 MPA（%） 90          0            0 MPB（%）  10          100        100 檢測：  220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 24 （ M24 ）：儀器：  安捷倫公司（Agilent）1260 & 6125B； 柱：      Xbridge C18 2.1*50mm，5 μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10mM NH 4HCO 3流動相B（MPB）   乙腈 流速：  0.8 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.00 0.40 3.40 3.85 3.86 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 25 （ M25 ）：儀器：  島津公司20AB&MS 2020； 柱：      Xbridge C18 2.1*50mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10 mMOL/L NH 4HCO 3流動相B（MPB）   100%ACN 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 3.00 3.50 3.51 4.30
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 26 （ M26 ）：儀器：  島津公司LC-20AB&MS 2020； 柱：      Xbridge-C18 2.1*50mm 5um； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10 mM NH 4HCO 3流動相B（MPB）   乙腈 流速：  1.0 mL/min（0.01-3.01 min），1.2 mL/min（3.02-3.50 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01 3.5
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 27 （ M27 ）：儀器：  島津公司20AB&MS 2020； 柱：      Xbridge C18 2.1*50mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10 mMOL/L NH 4HCO 3流動相B（MPB）   100%ACN 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 3.00 3.50 3.51 4.30 4.30
MPA（%） 95 5 5 95 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     負模式；MS範圍：100-2000
分析方法 28 （ M28 ）：儀器：  安捷倫公司1260 & 6125B； 柱：      Luna-C18 (2) 2.0*50mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比： 時間（min）     0.00      0.40      3.00      4.00      4.01      4.50 MPA（%）        95          95          5            5            95          95 MPB（%）        5            5            95          95          5            5 檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 29 （ M29 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.50 mL/min 梯度比：
時間（min） 0 0.70 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：50-1500
分析方法 30 （ M30 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  2.0 mL/min（0.00-0.9 min） 梯度比：
時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 31 （ M31 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 3.0*30mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.5 mL/min（0.00-1.30 min） 梯度比：
時間（min） 0.01 0.8 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 32 （ M32 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  2.0 mL/min（0.00-0.9 min） 梯度比：
時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 33 （ M33 ）：儀器：  島津公司LC-20AD XR&MS 2020； 柱：      HALO C18 5μm，3.0*30mm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  2.0 mL/min（0.00-0.9 min） 梯度比：
時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 34 （ M34 ）：儀器：  安捷倫公司1260 & 6125B； 柱：      Luna-C18 (2) 2.0*50mm，5 μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm&254nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 35 （ M35 ）：儀器：  安捷倫公司1200 & 6110A； 柱：      Luna-C18 (2) 2.0*50mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 36 （ M36 ）：儀器：  安捷倫公司1200 & 6130； 柱：      Xbridge-C18 2.1*50mm 5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10 mM NH 4HCO 3流動相B（MPB）   乙腈 流速：  0.8 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.00 0.40 3.40 3.85 3.86 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 37 （ M37 ）：儀器：  安捷倫公司1200 & 6110A； 柱：      Luna-C18 (2) 2.0*50mm，5μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+0.04 %（v/v）TFA 流動相B（MPB）   ACN+0.02%（v/v）TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 38 （ M38 ）：儀器：  島津公司LC-20AD&MS 2020； 柱：      Gemini C18 2.0*50mm，5 μm； 柱溫：40°C 流動相A（MPA）  H 2O+10 mM NH 4HCO 3流動相B（MPB）   乙腈 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01 3.50
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：50-2000
分析方法 39 （ M39 ）：儀器：  安捷倫公司1200 HPLC MSD：1956A單四極桿MSD 柱：      Luna C18, 2.0*50mm，5μm； 柱溫：     40°C 流動相A（MPA）  在H 2O中的0.04% TFA 流動相B（MPB）   ACN中的0.02% TFA 流速：  1.0 mL/min 梯度比：
時間（min） 0.01 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測：220 nm & 254 nm；MS模式：     正模式；MS範圍：100-1000
分析方法 40 （ M40 ）：
使用安捷倫公司G1956A LC/MSD四極桿聯接安捷倫公司1100系列液相層析（LC）系統（由二元泵以及脫氣裝置、自動進樣器、恒溫柱室和二極體陣列檢測器組成）進行所有分析。質譜儀（MS）使用正離子模式大氣壓電灑電離（API-ES）源操作。將毛細管電壓設定為3000 V，將碎裂電壓設定為70 V並且將四極桿溫度維持在100°C。乾燥氣體流速和溫度值分別為12.0 L/min和350°C。使用氮氣作為噴霧器氣體，壓力為35 psig。使用安捷倫公司化學工作站（Chemstation）軟體進行數據獲取。
在YMC公司pack ODS-AQ C18柱（50 mm長 x 4.6 mm I.D.；3 μm粒徑）上在35°C、流速：2.6 mL/min，進行分析。進行梯度洗脫：在4.8 min內，95%（水+ 0.1%甲酸）/5%乙腈至5%（水+ 0.1%甲酸）/95%乙腈；將所得組成物保持1.0 min；在0.2 min內，從5%（水+ 0.1%甲酸）/95%乙腈至95%（水+ 0.1%甲酸）/5%乙腈。進樣體積為2 μL。對於UV-PDA檢測器，將採集範圍設定為190-400 nm，對於MS檢測器，則設定為100-1400 m/z。
分析方法 41 （ M41 ）：
使用安捷倫公司G6224A TOF-LC/MS四極桿聯接安捷倫公司1290 Infinity系列液相層析（LC）系統（由二元泵以及脫氣裝置、自動進樣器、恒溫柱室和二極體陣列檢測器組成）進行所有分析。TOF-質譜儀（TOF-MS）使用正離子模式大氣壓雙重電灑電離（雙重ESI）源操作。將毛細管電壓設定為3000 V，將碎裂電壓設定為70 V並且將四極桿溫度維持在100°C。乾燥氣體流速和溫度值分別為12.0 L/min和350°C。使用氮氣作為噴霧器氣體，壓力為35 psig。使用MassHunter軟體進行數據獲取。
在YMC公司pack ODS-AQ C18柱（50 mm長 x 4.6 mm I.D.；3 μm粒徑）上在35°C、流速：2.6 mL/min，進行分析。使用ISET 2V1.0模擬安捷倫公司泵G1312A V1.0進行梯度洗脫：在4.8 min內，從94.51%（水+ 0.1%甲酸）/5.49%乙腈至5%（水+ 0.1%甲酸）/95%乙腈；將所得組成物保持1.0 min；在0.2 min內，從5%（水+ 0.1%甲酸）/95%乙腈至95%（水+ 0.1%甲酸）/5%乙腈。進樣體積為4 μL。對於UV-PDA檢測器，將採集範圍設定為190-400 nm，對於TOF-MS檢測器，則設定為100-1000 m/z。
分析方法 42 （ M42 ）：
在安捷倫公司1260 Infinity（四元泵）DAD LC/MS G6120B系統上使用Thermo Scientific Accucore C18（50 x 4.6 mm，2.6 μm；溫度：35°C）和以下梯度：在1.5 min內，從90% A至10% A，保持0.9 min，在0.1 min內至95% A（A：在H 2O中的0.1% HCOOH；B：CH 3CN）（進樣體積：3 µL，流速：3 mL/min），進行分析型HPLC-MS。使用1260 Infinity II二極體陣列檢測器HS在254 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用LC/MS G6120B系統獲得質譜。使用ACD公司Labs軟體整合並報告數據。
分析方法 43 （ M43 ）：
在安捷倫公司1290 Infinity II HPLC DAD LC/MSD G6125C ISET模擬安捷倫公司G4220A系統上使用菲羅門公司Kinetex C18（50 x 2.1 mm，1.7 μm；溫度：60°C）和以下梯度：在2.4 min內，從90% A至10% A，保持0.4 min，在0.2 min內至90% A（A：在H 2O中的0.1% HCOOH；B：CH 3CN）（進樣體積：3 µL，流速：0.9 mL/min），進行分析型HPLC-MS。使用1290 Infinity II二極體陣列檢測器254 nm，光譜範圍：200-400 nm。使用LC/MSD G6125C檢測器獲得質譜。使用ACD公司Labs軟體整合並報告數據。
分析方法 44 （ M44 ）：
在安捷倫公司1290 Infinity II HPLC DAD LC/MSD iQ G6160A上使用菲羅門公司Kinetex C18（50 x 2.1 mm，1.7 μm；溫度：60°C）和以下梯度：在1.6 min內，從90% A至10% A，保持0.4 min，在0.2 min內至90% A，進行分析型HPLC-MS。（A：在H 2O中的0.1% HCOOH；B：CH 3CN），經2.2 min，進樣體積：3 µL，流速：1.2 mL/min。使用1290 Infinity II二極體陣列檢測器在254 nm處記錄UV光譜，光譜範圍：200-400 nm。使用LC/MSD iQ G6160A檢測器獲得質譜。使用ACD公司Labs軟體整合並報告數據。
分析方法 a ：
儀器： 島津公司LC-20AD&MS 2020
柱： HALO C18 5.0μm，3.0*30mm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04%（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.0mL/min（0.01-3.0min）1.2mL/min（3.01-3.5min）
梯度比： 時間（min） 0.01 2.5 3.0 3.01 3.5
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 b.
儀器： 安捷倫公司1260 & 6125B
柱： Luna-C18(2) 2.0*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 c.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Halo C18 3.0*30mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.5 mL/min（0.00-1.30min）
梯度比： 時間（min） 0.01 0.8 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 d.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Halo C18 3.0*30mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.5 mL/min（0.00-1.30min）
梯度比： 時間（min） 0.01 0.8 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 e.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： HALO C18 5μm，3.0*30mm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 2.0 mL/min（0.00-0.9min）
梯度比： 時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 f.
儀器： 安捷倫公司1260 & 6125B
柱： Xbridge C18 2.1*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 0.8 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.40 3.85 3.86 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm &254 nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 g.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： HALO C18 5μm，3.0*30mm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 2.0 mL/min（0.00-0.9min）
梯度比： 時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 h.
儀器： 島津公司LC-20AB&MS 2020
柱： Xtimate C18 2.1*50mm 5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 1.0 mL/min（0.01-3.01min），1.2mL/min（3.02-3.50min）
梯度比： 時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01 3.5
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測： 220 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 i.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Halo C18 3.0*30mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.5 mL/min（0.00-1.30min）
梯度比： 時間（min） 0.01 0.8 1.30
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 j.
儀器： 安捷倫公司1260 & 6125B
柱： Luna-C18(2) 2.0*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm&254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 k.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Tiank C18 50*2.1mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 1 mL/min（0.00-4.5min）
梯度比： 時間（min） 0.01 3.5 4.5
MPA（%） 95 5 5
MPB（%） 5 95 95
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 l.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： HALO C18 5μm，3.0*30mm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 2.0 mL/min（0.00-0.9min）
梯度比： 時間（min） 0 0.5 0.90
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 m.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Halo C18 3.0*30mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 2.0 mL/min（0.00-0.90min）
梯度比： 時間（min） 0.01 0.5 0.9
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 n.
儀器： 島津公司LC-20AD XR&MS 2020
柱： Titank C18，3.0*30mm 5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 1.5 mL/min（0.00-0.90min）
梯度比： 時間（min） 0.01 0.5 0.9
MPA（%） 90 0 0
MPB（%） 10 100 100
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式&負模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 o.
儀器： 島津公司LC-20ADXR&MS 2020
柱： Xtimate C18 2.1*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.01 2.50 3.00
MPA（%） 95 5 5
MPB（%） 5 95 95
檢測： 220 nm 254 nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 p.
儀器： 安捷倫公司1260 & 6125B
柱： Luna-C18(2) 2.0*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 q.
儀器： 安捷倫公司1260 & 6125B
柱： Luna-C18(2) 2.0*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.00 4.00 4.01 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm&254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 r.
儀器： 安捷倫公司1200 & 6120B
柱： Xbridge C18 2.1*50mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 0.8 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.40 3.85 3.86 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm&254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 s.
儀器： 安捷倫公司1200 & 6130
柱： Xbridge-C18 2.1*50mm 5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 0.8 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.00 0.40 3.40 3.85 3.86 4.50
MPA（%） 95 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 5 95 95 5 5
檢測： 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 100-1000
分析方法 t.
儀器： 島津公司LC-20AD&MS 2020
柱： Xtimate C18 2.1*50mm 5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+10mM NH 4HCO 3
流動相B（MPB） 乙腈
流速： 1.0 mL/min
梯度比： 時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01 3.5
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測： ELSD 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
分析方法 u.
儀器： 島津公司LC-30AD&MS 2020
柱： Halo C18 3.0*30mm，5μm
柱溫： 40°C
流動相A（MPA） H 2O+0.04 %（v/v）TFA
流動相B（MPB） ACN+0.02%（v/v）TFA
流速： 1 mL/min（0.01-3.00min），1.2mL/min（3.01-3.50min）
梯度比： 時間（min） 0.01 2.50 3.00 3.01 3.5
MPA（%） 95 5 5 95 95
MPB（%） 5 95 95 5 5
檢測： ELSD 220 nm 254nm
MS模式： 正模式
MS範圍： 50-2000
純化方法如下：
純化方法 1 （ P1 ）：
在吉爾森公司（Gilson）LC系統上使用沃特世公司Sunfire C18柱（30 mm x 100 mm，10 μM；溫度：rt）和以下梯度：經14.44 min，10%-95% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 0.1%在乙腈中的甲酸），然後95% B持續2.11 min，進行純化LC。然後經0.2 min施加95%-10% B的第二梯度，進樣體積為1500 μL，流速為40 mL/min。使用吉爾森公司檢測器在215 nm處記錄UV光譜。
純化方法 2 （ P2 ）：
在吉爾森公司LC系統上使用沃特世公司Sunfire C18柱（30 mm x 10 mm，10 μM；溫度：rt）和以下梯度：經11.00 min，30%-95% B（A = 在水中的0.1%甲酸；B = 0.1%在乙腈中的甲酸），然後95% B持續2.10 min，進行純化LC。然後經0.2 min施加95%-30% B的第二梯度，進樣體積為1500 μL，流速為40 mL/min。使用吉爾森公司檢測器在215 nm處記錄UV光譜。
純化方法 3 （ P3 ）：
在吉爾森公司LC系統上使用沃特世公司X-Bridge C18柱（30 mm x 100 mm，10 μM；溫度：rt）和以下梯度：經14.44 min，10%-95% B（A = 在水中的0.2%氫氧化銨；B = 0.2%在乙腈中的氫氧化銨），然後95% B持續2.11 min，進行純化LC。然後經0.2 min施加95%-10% B的第二梯度，進樣體積為1500 μL，流速為40 mL/min。使用吉爾森公司檢測器在215 nm處記錄UV光譜。
純化方法 4 （ P4 ）：
在吉爾森公司LC系統上使用沃特世公司X-Bridge C18柱（30 mm x 10 mm，10 μM；溫度：rt）和以下梯度：經11.00 min，30%-95% B（A = 在水中的0.2%氫氧化銨；B = 0.2%在乙腈中的氫氧化銨），然後95% B持續2.10 min，進行純化LC。然後經0.21 min施加95%-30% B的第二梯度，進樣體積為1500 μL，流速為40 mL/min。使用吉爾森公司檢測器在215 nm處記錄UV光譜。
純化方法 5 （ P5 ）：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（0.04% HCl）；B：ACN； 柱：菲羅門公司Luna C18 100*30mm*3μm； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：25 mL/min； 監測波長：220 nm & 254 nm
純化方法 6 （ P6 ）：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：水（NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：菲羅門公司C18 80*40mm*3μm； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：25 mL/min； 監測波長：220 nm & 254 nm
純化方法 7 （ P7 ）： 儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：水（NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：沃特世公司Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：25 mL/min； 監測波長：220 nm & 254 nm
純化方法 8 （ P8 ）：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：水（NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：沃特世公司Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：25 mL/min； 監測波長：220 nm & 254 nm
純化方法 9 （ P9 ）：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：水（NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：沃特世公司Xbridge BEH C18 250*70mm*10μm； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：25 mL/min； 監測波長：220 nm & 254 nm
純化方法 10 （ P10 ）：儀器：橙達公司（Orienda）； 流動相：A：水+HCl；B：ACN 柱：4kg Agela C18柱； 流速：500 mL/min；
純化方法 11 （ P11 ）：儀器：沃特世公司SFC350製備型SFC； 流動相：A為CO 2並且B為EtOH（0.1% NH 3H 2O）；B%=55%等度洗脫模式 柱：大賽璐公司（DAICEL）CHIRALPAK AD（250mm*50mm，10 μm）； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：200 g/min； 監測波長：220 nm
純化方法 12 （ P12 ）：儀器：沃特世公司SFC350製備型SFC； 流動相：A為CO 2並且B為EtOH；B% = 20%等度洗脫模式 柱：大賽璐公司CHIRALCEL OJ（250mm*50mm，10 μm）； 柱溫：環境溫度，可變梯度； 流速：200 g/min； 監測波長：220 nm
純化方法 13 （ P13 ）：
藉由使用Jasco系統（由以下組成：CO 2製備型泵（PU-4387）、用於有機溶劑的製備型泵（具有六個通道選擇器的PU-4087）、製備型SFC自動進樣器（AS-4358）、具有四個閥選擇器的柱箱（CO-4065）、PDA檢測器（MD-4015）、背壓調節器（BP-4340）、兩個open-bed收集器（Gilson-223）和優萊博公司（Julabo）循環冷卻器（FL 1201）），將原料純化。使用配備有菲羅門公司Lux直鏈澱粉-1柱（250 x 30mm 5μm，5 μM；溫度：35°C）的ChromNAV 2.04.00軟體進行數據獲取，流速為30 mL/min並且BPR設定為120巴。在疊加進樣模式上，進行等度模式洗脫：在20 min內，60% B（A = CO 2；B = 在2-丙醇中的0.1%二乙胺）。對於PDA檢測器，將採集頻率設定為220 nm。
純化方法 14 （ P14 ）：
藉由使用Jasco系統（由以下組成：CO 2製備型泵（PU-4387）、用於有機溶劑的製備型泵（具有六個通道選擇器的PU-4087）、製備型SFC自動進樣器（AS-4358）、具有四個閥選擇器的柱箱（CO-4065）、PDA檢測器（MD-4015）、背壓調節器（BP-4340）、兩個open-bed收集器（Gilson-223）和優萊博公司循環冷卻器（FL 1201）），將原料純化。使用配備有菲羅門公司Lux直鏈澱粉-1柱（250x30mm 5μm，5 μM；溫度：35°C）的ChromNAV 2.03.05軟體進行數據獲取，流速為30 mL/min並且BPR設定為120巴。在疊加進樣模式上，進行等度模式洗脫：在20 min內，55% B（A = CO 2；B = 在2-丙醇中的0.1%二乙胺）。對於PDA檢測器，將採集頻率設定為220 nm。
純化方法 15 ：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（10mM NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：沃特世公司Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm； 柱溫：環境溫度； 梯度：30%-60% B，經8.0 min； 流速：25mL/min； 監測波長：220&254nm
純化方法 16 ：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（10mM NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：菲羅門公司Gemini-NX 150*30mm*5μm； 柱溫：環境溫度； 梯度：30%-70% B，經20.0 min； 流速：25mL/min； 監測波長：220&254nm
純化方法 17 ：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（0.2% FA）-ACN；B：ACN； 柱：菲羅門公司Luna C18 100*30mm*3μm；流動相； 柱溫：環境溫度； 梯度：25%-55% B，經8.0 min； 流速：25mL/min； 監測波長：220&254nm
純化方法 18 ：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（10mM NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：艾傑爾公司（Agela）DuraShell C18 250*70mm*10μm； 柱溫：環境溫度； 梯度：80%-95% B，經20.0 min； 流速：25mL/min； 監測波長：220&254nm
純化方法 19 ：儀器：吉爾森公司281半製備型HPLC系統； 流動相：A：H 2O（0.05% NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3）；B：ACN； 柱：威伊公司（Welch）Xtimate C18 250*100mm*10μm； 柱溫：環境溫度； 梯度：40%-70% B，經24.0 min； 流速：25mL/min； 監測波長：220&254nm
SFC 純化方法 A ：儀器：Auno-600； 流動相：A為庚烷並且B為EtOH（0.1% NH 3H 2O）；B%=20%等度洗脫模式； 柱：大賽璐公司CHIRALPAK IG（250mm*50mm，10 μm）； 柱溫：25°C 流速：130mL/min 監測波長：200nm
NMR 條件
除非另有說明，分別在布魯克公司（Bruker）Avance III HD 500 MHz或布魯克公司Avance III HD 400 MHz光譜儀上在500 MHz或400 MHz處記錄 1H NMR光譜。化學位移δ以百萬分率（ppm）引用並且參考殘留溶劑峰。以下縮寫用於表示多重性和一般分配：s（單峰），d（二重峰），t（三重峰），q（四重峰），dd（雙二重峰），ddd（雙二倍二重峰），dt（雙三重峰），dq（雙四重峰），hep（七重峰），m（多重峰），pent（五重峰），td（三重二重峰），qd（四重二重峰），app.（明顯的）和br.（寬）。耦合常數 J的引用精確至0.1 Hz。
縮寫列表
AIBN α,α′-偶氮異丁腈
Ac 醯基
AcN 乙腈
Ac 2O 乙酸酐
Ar 芳香族的
aq 水性
Bn 苄基
BOC 三級丁氧基羰基
Cbz 羧基苄基基團
CDI 羰基二咪唑
CuI 碘化銅
CV 柱體積
d 二重峰
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DBA 二苄叉丙酮
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMA N-N-二甲基乙醯胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N-N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
DPPE 乙烯雙(二苯基膦)
dppb 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
dtbpf 1,1-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵
EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ESI+ 正離子模式下的電灑電離
Et 2O 二乙醚
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtONa 乙醇鈉
FCC 快速柱層析法
h 小時
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HFIP 六氟異丙醇
HOAc 乙酸
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析法
i-PrOH 異丙醇
KOAc 乙酸鉀
KOH 氫氧化鉀
LAH 氫化鋁鋰
LCMS 液相層析法和質譜法
LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰
M+H 藉由添加氫陽離子產生的質譜觀察到的離子
mCPBA 3-氯過苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Me4tBuXphos 2-二-三級丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯
MTBE 甲基三級丁醚
m 多重峰
min 分鐘
mL 毫升
mol/M 莫耳
mmol 毫莫耳
N 2 氮
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
NH 4OAc 乙酸銨
NMO 4-甲基𠰌啉 N-氧化物
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲磺酸酯
PE 石油醚
PPA 多磷酸
q 四重峰
rt 室溫
RT 保留時間
s 單峰
Sat. 飽和的
SFC 超臨界流體層析法
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化銨
TBAT 四丁基二氟三苯基矽酸銨
TBDPS 三級丁基二苯基矽基
TBSCl 三級丁基氯二甲基矽烷
t-BuOH 三級丁醇
t-BuOK 三級丁醇鉀
t-BuOLi 三級丁醇鋰
TCFH N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
TEA 三乙胺
TFA 2,2,2-三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMS 三甲基矽基
TMSN 3 疊氮基三甲基矽烷
TMSOK 三甲基矽醇鉀
µL 微升
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
XPhos Pd G3 (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
借助OpenEye科學軟體（Lexichem TK）對化合物進行命名。
合成方法 1
方法 1 的方案
步驟 1 ，方法 1
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯（12.0 mL，105.0 mmol，CAS 4755-77-5）添加至7-溴-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸（20.00 g，69.9 mmol）在無水THF（300 mL）中的溶液中並且將反應混合物在rt攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮以給出呈黃色固體的7-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-1-甲酸，將其直接用於下一步驟（假定定量產率）。RT (M2) = 0.75 min, [M+H] +(ESI +) 386.1 / 388.1。
步驟 2 ，方法 1
將戊-1-炔（8.6 mL，87.4 mmol，CAS 627-19-0）添加至7-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-1-甲酸（26.99 g，69.9 mmol）在乙酸酐（207 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物置於140°C預熱的加熱塊中並攪拌45 min。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將所得殘餘物吸收於DCM（200 mL）中並與飽和水性NaHCO 3（100 mL）一起攪拌。將有機層分離，經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。添加庚烷（200 mL）和二乙醚（50 mL）並將所得混合物在85°C加熱30 min。進行熱過濾以得到固體。將該固體乾燥並用研杵及研缽研磨以給出呈棕色固體的9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（13.90 g，48%產率）。將濾液在rt放置過夜，形成橙色晶體，將其藉由過濾分離以給出更需要的呈橙色固體的產物（3.13 g，11%產率）。RT (M2) = 1.31 min, [M+H] +(ESI +) 392.3/394.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.48 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M8) = 1.10 min, [M+H] +(ESI +)  444.1/446.1
9-溴-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M3) = 1.10 min, [M+H] +(ESI +)  433.1/435.1
(5 R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M2) = 1.09 min, [M+H] +(ESI +)  447.1/449.0
(5 R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M2) = 1.32 min, [M+H] +(ESI +)  446.1/448.1
9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M11) = 2.04 min, [M+H] +(ESI +) 350.1/352.1
1-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M13) = 2.67 min, [M+H] +(ESI +) 512.3/514.1
9-溴-8-甲氧基-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M14) = 1.13 min, [M+H] +(ESI +) 434.1/436.0
9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M22) = 0.97 min, [M+H] +(ESI +) 440.1/442.1
9-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M19) = 0.89 min, [M+H] +(ESI +) 445.2/447.1
(R*)- 9-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M25) = 3.13 min, [M+H] +(ESI +) RT = 0.89 min, [M+H] +(ESI +) 445.2/447.1
(R*)- 9-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 SFC方法（11） 第一鏡像異構物 RT (M25) = 0.89 min, [M+H] +(ESI +) 446.0/447.9 第二鏡像異構物 RT (M25) = 1.80 min, [M+H] +(ESI +) 417.9/419.9
(R*)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 SFC方法（11） 第二鏡像異構物 RT (M15) = 1.08 min, [M+H] +(ESI +) 444.8/446.1
乙基-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸酯 RT (M1) = 2.07 min, [M+H] +(ESI +) 364.1/366.1
(1aR,9bR)-7-溴-8-甲氧基-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M22) = 1.02 min, [M+H] +(ESI +) 444.1/446.1
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 2
方法 2 的方案
步驟 1 ，方法 2
在80°C，將氫氧化鉀（7.93 g，139.0 mmol）添加至9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（根據與方法1（步驟1和2）的類似方法使用2-乙炔基-噻吩製備）（15.00 g，34.7 mmol）在乙醇（300 mL）和水（100 mL）中的攪拌溶液中。1 h後，將反應混合物冷卻至rt並在真空中濃縮。使用1 M水性HCl將水性殘餘物酸化至pH 1，並藉由過濾收集懸浮在水層中的固體以給出呈淡棕色固體的9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（83%純度，14.70 g，87%產率）。RT (M2) = 1.03 min, [M+H] +(ESI +) 402.9/404.9.
步驟 2 ，方法 2
在rt，將DIPEA（30 mL，173.0 mmol，CAS 7087-68-5）、HATU（14.11 g，37.1 mmol，CAS 148893-10-1）和(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽（4.89 g，29.7 mmol，CAS 1262381-66-7）添加至9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（10.00 g，24.7 mmol）在DCM（400 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌過夜，然後用DCM和水稀釋。分離各層，將有機物通過相分離器，然後在真空中濃縮以產生呈棕色油狀物的粗產物。將粗品藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc然後用在EtOAc中的0-20% MeOH洗脫）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮以給出呈淡棕色泡沫的(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（10.27 g，77%產率）。RT (M2) = 1.00 min, [M+H] +(ESI +) 514.2/516.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 3H), 1.53 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 1.23 min, [M+H] +(ESI +) 499.1/501.1
[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 0.95 min, [M+H] +(ESI +) 501.2 / 503.2
[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M2) = 1.18 min, [M+H] +(ESI +) 485.1 / 487.1
(2 R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M2) = 0.96 min, [M+H] +(ESI +) 474.2 / 476.2
(2 R)-1-[9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M2) = 0.98 min, [M+H] +(ESI +) 526.0/528.0
[9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M3) = 0.99 min, [M+H] +(ESI +) 527.3/529.3
(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M3) = 0.90 min, [M+H]+ (ESI+) 514.1/516.1
[9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M3) = 1.09 min, [M+H]+ (ESI+) 515.3/517.3
[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M2) = 0.91 min, [M+H]+ (ESI+) 516.1/518.1
(9-溴-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基)-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 0.99 min, [M+H]+ (ESI+) 570.0/572.0
(2 R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M2) = 0.97 min, [M+H]+ (ESI+) 515.1/517.1
[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 1.14 min, [M+H]+ (ESI+) 569.1/571.1
( R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 RT (M13) = 1.74 min [M+H]+ (ESI+) 500.3/502.0
( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M29) = 0.62 min [M+H]+ (ESI+) 514.1
( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 RT (M13) = 1.38 min [M+H]+ (ESI+) 500.3
(9-溴-8-甲氧基-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 1.13 min [M+H]+ (ESI+) 571.2/573.2
( R)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M13) = 1.86 min [M-128.1]+ (ESI+) 394.2/396.2
( R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.58 (br, d, J= 5.13 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.06 (br d, J= 2.75 Hz, 1 H), 6.69 (br s, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 4.28 - 4.45 (m, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.01 (br t, J= 6.38 Hz, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 1.68 (br s, 3 H)
( R)-1-(9-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M13) = 1.48 min [M+H]+ (ESI+) 528.2/530.2
( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 RT (M20) = 1.34 min [M+H]+ (ESI+) 517.2
(( S*)-9-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 2.11 min [M+H]+ (ESI+) 529.2/531.2
( R)-1-(( S*)-9-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M11) = 3.21 min [M+H]+ (ESI+) 528.2/530.2
(( R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 2.12 min [M+H]+ (ESI+) 583.3/585.3
(( S)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 2.28 min [M+H]+ (ESI+) 583.2/585.3
(( R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 2.12 min [M+H]+ (ESI+) 529.1/531.1
(( S)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 2.12 min [M+H]+ (ESI+) 529.1/531.2
( R)-1-((S)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M27) = 2.47 min [M+H]+ (ESI+) 528.4/530.0
(( R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M30) = 0.62 min [M+H]+ (ESI+) 583.2/585.1
((1aR,9bR)-7-溴-8-甲氧基-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c] 吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基) 吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M11) = 0.72 min [M+H]+ (ESI+) 581.2/583.2
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 3
方法 3 的方案
步驟 1 ，方法 3
將(1 S)-2,2,2-三氟-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（447 mg，2.0 mmol，藉由方法16合成）添加至二(咪唑-1-基)甲酮（412 mg，2.5 mmol，CAS 530-62-1）和9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（690 mg，1.7 mmol）在無水DMF（10 mL）中的攪拌溶液中並在rt放置過夜。然後將反應加熱至50°C並攪拌8 h，接著將其用(1 S)-2,2,2-三氟-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（447 mg，2.0 mmol）再處理並在rt進一步攪拌72 h。將反應混合物在真空中濃縮並在DCM和水之間分配。分離各層，將有機物通過相分離器並在真空中濃縮以給出呈黃色油狀物的粗產物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化。收集含有產物的級分，合併並在真空中除去溶劑以給出呈米黃色固體的[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮（80%純度，1.05 g，87%產率）。RT (M2) = 1.15 min [M+H] +(ESI +) 569.1 / 571.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.99 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.02 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
合成方法 4
方法 4 的方案
步驟 1 ，方法 4
將(1 R)-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（492 mg，3.0 mmol，藉由方法15合成）添加至二(咪唑-1-基)甲酮（602 mg，3.7 mmol，CAS 530-62-1）和9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（1.00 g，2.5 mmol）在無水DMF（14 mL）中的攪拌溶液中並將反應混合物在90°C加熱2.5 h。添加DIPEA（1.1 mL，6.2 mmol，CAS 7087-68-5）並將混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮並溶解在DCM和水中。分離各層，將有機物通過相分離器並在真空中濃縮以給出油狀物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化。在真空中濃縮級分以給出呈淡棕色固體的[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮（72.0%純度）（594 mg，0.8 mmol，34%產率。RT (M3) = 0.99 min, (ESI+) (M+H) +515.3 / 517.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.55 (dd, J= 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.44 (p , J= 6.3 Hz, 1H), 4.31 (dt, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (ddd, J= 10.0, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.01 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.07 (ddd, J= 12.6, 10.2, 7.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
[(5 R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 1.25 min, (ESI +) (M+H) +583.0/585.0
[(5 R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M2) = 1.25 min, (ESI +) (M+H) +583.0/585.0
化合物 4-1 [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.46 min, (ESI +) (M+H) +572.2
化合物 4-2 (1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M36) = 3.99 min, (ESI +) (M+H) +586.3
化合物 4-3 ( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基) 吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M34) = 2.77 min, (ESI +) (M+H) +655.3
合成方法 5
方法 5 的方案
步驟 1 ，方法 5
將1 M水性氫氧化鋰（1.1 mL，1.1 mmol）添加至9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（200 mg，0.5 mmol，藉由方法1合成）在乙醇（4.7 mL）中的攪拌懸浮液中並將混合物在80°C加熱3 h，形成溶液。冷卻至rt後，將混合物在真空中濃縮以得到呈灰白色粉末的產物9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸酯氫氧化鋰（226 mg，定量）。RT (M2) = 1.03 min, (ESI+) (M+H) +364.1/366.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.59 (h, J= 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
步驟 2 ，方法 5
將DIPEA（1.4 mL，8.0 mmol，CAS 7087-68-5）添加至9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸酯氫氧化鋰（1.04 g，2.6 mmol）和(1 R)-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（580 mg，1.3 mmol，藉由方法15合成）在DMA（25 mL）中的攪拌懸浮液中並將混合物在20°C攪拌5 min，形成渾濁的溶液。添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（1.50 g，5.9 mmol，CAS 14338-32-0）並將反應混合物在20°C攪拌17 h。將反應混合物用水（150 mL）稀釋，超音波處理並靜置10 min。藉由過濾收集固體，用水（3 x 30 mL）洗滌。然後將固體溶解在EtOAc（200 mL）中並將有機混合物通過疏水性濾紙過濾。將有機濾液在真空中濃縮以得到呈黃褐色粉末的粗產物（913 mg）。將粗產物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的10%-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈淡黃褐色粉末的(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基)-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮（507 mg，38%產率）。RT (M2) = 1.02 min,  (ESI+) (M+H) +475.2/477.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.01 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.25 (dt, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (dt, J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 2.93 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.05 (dt, J= 12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 6H)。
合成方法 6
方法 6 的方案
步驟 1 ，方法 6
在0°C，將( N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲基酯)（2.35 g，9.9 mmol，CAS 29684-56-8）（伯吉斯試劑）添加至(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（2.54 g，4.9 mmol，藉由方法2合成）在THF（20 mL）和DCM（20 mL）中的混合物中並將反應混合物升溫至20°C並攪拌1 h。將反應混合物倒入水（20 mL）中並將水相用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（NaCl在去離子水中的飽和溶液）（50 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化並將含有產物的級分在真空中濃縮以給出呈淡黃色固體的(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（92%）（2.10 g，79%產率）。RT (M2) = 1.09 min, (ESI+) (M+H) +496.0/497.9； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.58 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.05 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.47 (dd, J= 9.0, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J= 12.8, 10.1, 6.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
(2 R)-1-[9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M2) = 1.11 min, (ESI+) (M+H) +508.0 / 510.0
(2 R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M2) = 1.13 min, (ESI+) (M+H) +456.2 / 458.2
(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M3) = 1.06 min, (ESI+) (M+H)+ 496.2/498.2
化合物 6-1 (3 S)-4-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-甲基-𠰌啉-3-甲腈 RT (M5) = 3.78 min, (ESI+) (M+H)+ 514.3
化合物 6-2 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.17 min, (ESI+) (M+H)+ 499.3
(2 R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M2) = 0.93 min, (ESI+) (M+H)+ 497.1/499.1
( R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M11) = 1.99 min, (ESI+) (M+H)+ 482.2/484.1
( R)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M27) = 2.61 min, (ESI+) (M+H)+ 504.0/506.0
( R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M25) = 2.66 min, (ESI+) (M+H)+ 482.0/484.0
( R)-1-(9-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M13) = 1.88 min, (ESI+) (M+H)+ 509.2/511.1
( R*)-1-((S)-9-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M11) = 2.14 min, (ESI+) (M+H)+ 510.2/512.2
( R)-1-((S)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M12) = 0.733 min, (ESI+) (M+H)+ 510.2/512.2
化合物 6-3 ( R)-1-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M36) = 3.08 min, (ESI+) (M-OH)+ 472.1
化合物 6-4 ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M36) = 2.92 min, (ESI+) (M+H)+ 496.3
化合物 6-5 ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M24)= 2.84 min, (ESI+) (M+H)+ 482.2
化合物 6-6 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M37) = 2.67 min, (ESI+) (M+H)+ 446.2
化合物 6-7 ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M24) = 2.76 min, (ESI+) (M+H)+ 499.1
化合物 6-8 ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M24) = 3.02 min, (ESI+) (M+H)+ 498.2
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 7
方法 7 的方案
步驟 1 ，方法 7
在泄壓小瓶中，將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（338 mg，1.3 mmol，CAS 73183-34-3）、(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（600 mg，1.2 mmol，藉由方法6合成）和乙酸鉀（300 mg，3.0 mmol，CAS 127-08-2）溶解在無水1,4-二㗁𠮿（13 mL）中並用氮氣脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的複合物（99 mg，121 μmol，CAS 95464-05-4）並將反應混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物濃縮並在DCM和水之間分配。分離各層，將有機物通過相分離器盒並在真空中濃縮。然後將粗材料藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc）純化。收集含有產物的級分，合併並在真空中除去溶劑以給出呈淡棕色固體的(2 R)-1-[8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（425 mg，57%產率）。RT (M2) = 1.1 min [M+H] +(ESI +) 544.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.40 (dt, J= 13.3, 6.5 Hz, 1H), 4.26 (dt, J= 13.1, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (td, J= 8.8, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.93 (dd, J= 15.5, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.17 (s, 12H)
步驟 2 ，方法 7
將(2 R)-1-[8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（100 mg，184 μmol）、2-溴-1,3-㗁唑（34 mg，221 μmol，CAS 125533-82-6）和碳酸銫（240 mg，736 μmol，CAS 534-17-8）在1,4-二㗁𠮿（2.4 mL）和水（0.6 mL）中的溶液用氮氣脫氣5 min。然後添加XPhos Pd G2（29 mg，18 μmol，CAS 1310584-14-5）並將混合物用氮氣脫氣5 min。將反應混合物在80°C攪拌過夜。允許反應冷卻至rt，用水（5 mL）處理並用EtOAc（3 x 5 mL）萃取。將有機相合併，通過相分離器並在真空中濃縮。將化合物藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化，然後藉由鹼性製備型HPLC（方法P4）純化以給出白色固體。將白色固體進一步藉由手性製備型（Chiralpak AD-H，流動相：乙醇，9 mL/min）純化並冷凍乾燥以給出呈白色固體的(2 R)-1-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（化合物7-1）（24 mg，27%產率）。RT (M4) = 3.62 min, (ESI +) (M+H) +485.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 3.9, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.13 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 7-2 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-6-甲基-1 H-吡啶-2-酮 RT (M4) = 3.17 min [M+H]+ (ESI+) 544.3
化合物 7-3 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 3.54 min [M+H]+ (ESI+) 504.3
化合物 7-4 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈 RT (M4) = 4.02 min [M+H]+ (ESI+) 532.3
化合物 7-5 3-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈 RT (M2) = 0.99 min [M+H]+ (ESI+) 499.7
化合物 7-6 [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.80 min [M+H]+ (ESI+) 573.2
化合物 7-7 (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 2.05 min [M+H] +(ESI +) 484.3
化合物 7-8 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.53 min [M+H] +(ESI +) 500.2
化合物 7-9 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.61 min [M+H] +(ESI +) 460.1
化合物 7-10 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 3.57 min [M+H] +(ESI +) 519.1
化合物 7-11 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.52 min [M+H] +(ESI +) 500.1
化合物 7-12 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 4.04 min [M+H] +(ESI +) 587.4
化合物 7-13 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M5) = 3.49 min [M+H] +(ESI +) 588.3
化合物 7-14 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 2.93 min [M+H] +(ESI +) 501.2
化合物 7-15 ( R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲腈 RT (M36) = 3.45 min [M+H] +(ESI +) 588.3
化合物 7-16 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M24) = 2.89 min [M+H] +(ESI +) 489.1
化合物 7-17 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( S)-2-甲基-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M36) = 2.71 min [M+H] +(ESI +) 575.3
化合物 7-18 ( R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M36) = 3.04 min [M+H] +(ESI +) 508.3
化合物 7-19 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M24) = 2.96 min [M+H] +(ESI +) 486.1
化合物 7-20 ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M36) = 2.82 min [M+H] +(ESI +) 513.2
化合物 7-21 ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M24) = 3.10 min [M+H] +(ESI +) 512.1
化合物 7-22 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M35) = 3.07 min [M+H] +(ESI +) 587.2
化合物 7-23 5-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)菸醯胺 RT (M35) = 2.91 = min [M+H] +(ESI +) 625.0
化合物 7-24 3-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈 RT (M35) = 3.14 min [M+H] +(ESI +) 607.3
化合物 7-25 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M25) = 2.42 min [M+H] +(ESI +) 587.2
化合物 7-26 ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M13) = 3.20 min [M+H] +(ESI +) 585.2
化合物 7-27 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 2.82 min [M+H] +(ESI +) 520.2
化合物 7-28 [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.80 min [M+H]+ (ESI+) 573.2
1-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M34) = 0.65 min [M+H]+ (ESI+) 516.4
1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M29) = 1.32 min [M-Et]+ (ESI+) 404.2
合成方法 8
方法 8 的方案
步驟 1 ，方法 8
將(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（600 mg，1.2 mmol，藉由方法6合成）、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（334 mg，1.6 mmol，CAS 1020174-04-2）、碳酸銫（1.58 g，4.8 mmol，CAS 534-17-8）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）和水（6 mL）中的溶液用氮氣脫氣。添加XPhos Pd G2（190 mg，121 μmol，CAS 1310584-14-5）並將反應混合物加熱至80°C持續2 h。允許混合物冷卻至rt，倒入水（50 mL）中並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將有機相合併，通過相分離器並在真空中濃縮。將化合物藉由FCC（在庚烷中的0-100% EtOAC）純化以給出棕色固體，將其進一步藉由反相FCC（在水中的10%-100% MeCN）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮，冷凍乾燥並在真空烘箱中乾燥整個週末以給出呈白色固體的(2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（化合物8-1）（349 mg，57%產率）。RT (M4) = 3.82 min [M+H] +(ESI +) 498.3； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 3.8, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 8-2 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.57 min [M+H] +(ESI +) 484.2
化合物 8-3 (2 R)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.94 min [M+H] +(ESI +) 510.3
化合物 8-4 (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.95 min [M+H] +(ESI +) 458.3
化合物 8-5 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮 RT (M4) = 3.36 min [M+H] +(ESI +) 504.4
化合物 8-6 [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 3.5 min [M+H] +(ESI +) 503.3
化合物 8-7 6-[8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1 H-吡啶-2-酮 RT (M4) = 3.66 min [M+H] +(ESI +) 584.2
化合物 8-8 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮 RT (M4) = 3.28 min [M+H] +(ESI +) 544.3
化合物 8-9 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.71min [M+Na] +(ESI +) 542.2
化合物 8-10 [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.62 min [M+H] +(ESI +) 586.2
化合物 8-11 ( R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 RT (M36) = 3.10 min [M+H] +(ESI +) 484.2
化合物 8-12 ( R)-1-((S*)-8-甲氧基-6-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 RT (M36) = 3.24 min [M+H] +(ESI +) 512.3
化合物 8-13 (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M35) = 3.19 min [M+H] +(ESI +) 585.2
化合物 8-14 (( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(( S)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮 RT (M35) = 2.99 min [M+H] +(ESI +) 531.2
化合物 8-15 ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M25) = 2.54 min [M+H] +(ESI +) 583.2
化合物 8-16 (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 RT (M36) = 2.84 min [M+H] +(ESI +) 573.3/574.3
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 9
方法 9 的方案
步驟 1 ，方法 9
將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（234 mg，922 μmol，CAS 73183-34-3）、[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮（540 mg，838 μmol，藉由方法4合成）和乙酸鉀（208 mg，2.1 mmol，CAS 127-08-2）溶解在無水1,4-二㗁𠮿（8 mL）中並將混合物用N 2脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的複合物（68 mg，84 μmol，CAS 95464-05-4）並將反應混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮並在DCM和水之間分配。將有機層分離，通過相分離器盒乾燥並在真空中濃縮以給出粗產物。將粗品藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化。合併含有產物的級分並在真空中濃縮以給出呈棕色固體的[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（230 mg，44%產率）。RT (M5) = 1.02 min [M+H] +(ESI) +563.5； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.98 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.02 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.17 (s, 12H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟 2 ，方法 9
將[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（110 mg，176 μmol）、2-溴咪唑-1-甲酸 三級丁基酯（52 mg，211 μmol，CAS 1207457-15-5）、碳酸銫（229 mg，704 μmol，CAS 534-17-8）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和水（680 μL）中的溶液用N 2脫氣。添加XPhos Pd G2（28 mg，18 μmol，CAS 1310584-14-5），將反應加熱至80°C並攪拌過夜。將反應冷卻至rt並在真空中濃縮。將所得殘餘物用水稀釋並用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮並藉由酸性製備型HPLC（P3）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮並冷凍乾燥以給出呈白色固體的[(2 R)-2-[(1 R) -1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（化合物9-1）（13 mg，14%產率）。RT (M4) = 2.1 min [M+H] +(ESI +) 503.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.02 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 9-2 (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 2.15 min [M+H] +(ESI +) 484.3
合成方法 10
方法 10 的方案
步驟 1 ，方法 10
在20 mL壓力管中，將(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（300 mg，604 μmol，藉由方法6合成）、甲酸苯酯（340 μL，3.0 mmol，CAS 1864-94-4）和三乙胺（420 μL，3.0 mmol，CAS 121-44-8）在無水DMF（5 mL）中的攪拌溶液用氮氣脫氣5 min。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（44 mg，60 μmol，CAS 72287-26-4），將溶液用氮氣脫氣5 min並加熱至100°C持續4 h。將反應混合物冷卻至rt，緩慢釋放CO，然後用氮氣吹掃。將混合物在真空中濃縮，用水（5 mL）稀釋並用二氯甲烷（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈棕色固體的3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（280 mg，78%產率）。RT (M2) = 1.05 min, (ESI +) (M+H) +538.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ7.99 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.17 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 1H)。
步驟 2 ，方法 10
在rt，將2 M水性氫氧化鋰水合物（1.4 mL，2.8 mmol）添加至3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（90%純度，280 mg，469 μmol）在THF（3 mL）中的攪拌溶液中並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，用1 M水性HCl酸化至pH 1並用EtOAc（3 x 10 mL）萃取。將有機物合併，通過相分離器盒並在真空中濃縮以給出呈棕色固體的3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（80%純度，270 mg，100%產率）。RT (M2) = 0.83 min, (ESI +) (M+H) +462.2。
步驟 3 ，方法 10
在rt，將HATU（111 mg，293 μmol，CAS 148893-10-1）和1-胺基環丁烷甲腈鹽酸鹽（1:1）（31 mg，234 μmol，CAS 845821-84-3）添加至3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（90 mg，195 μmol）和DIPEA（140 μL，780 μmol，CAS 7087-68-5）在DCM（4 mL）和無水DMF（400 μL）中的攪拌溶液中並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水（3 mL）中並用DCM（3 x 3 mL）萃取。將有機相合併，通過相分離器並在真空中濃縮。將粗品藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化並將含有產物的級分冷凍乾燥以給出呈白色固體的 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺（化合物10-1）（36 mg，34%產率）。RT (M4) = 3.76 min, (ESI+) (M+H) +540.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.43 (dt, J= 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.28 (dt, J= 12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (ddd, J= 12.9, 9.4, 7.7 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J= 12.7, 10.1, 5.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.75 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 10-2 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.81 min, (ESI+) (M+H) +540.2
化合物 10-3 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.53 min, (ESI+) (M+H) +566.2
化合物 10-4 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.79 min, (ESI+) (M+H) +580.2
化合物 10-5 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.48 min, (ESI+) (M+H) +514.3
化合物 10-6 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.79 min, (ESI+) (M+H) +528.3
化合物 10-7 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.89 min, (ESI+) (M+H) +507.7
化合物 10-8 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.97 min, (ESI+) (M+H) +519.3
化合物 10-9 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.80 min, (ESI+) (M+H) +488.3
化合物 10-10 N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 R)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 2.97 min, (ESI+) (M+H) +551.3
化合物 10-11 3-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基- N-(1 H-四唑-5-基甲基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.46 min, (ESI+) (M+H) +532.3
化合物 10-12 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.64 min, (ESI+) (M+H) +568.2
化合物 10-13 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.35 min, (ESI+) (M+H) +554.2
化合物 10-14 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.91 min, (ESI+) (M+H) +601.3
化合物 10-15 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.68 min, (ESI+) (M+H) +559.3
化合物 10-16 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.61 min, (ESI+) (M+H) +547.3
化合物 10-17 N-(1-氰基環丁基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.82 min, (ESI+) (M+H) +571.3
化合物 10-18 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.74 min, (ESI+) (M+H) +559.3
化合物 10-19 N-(1-氰基環丙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.78 min, (ESI+) (M+H) +599.2
化合物 10-20 N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.44 min, (ESI+) (M+H) +545.4
化合物 10-21 8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.91 min, (ESI+) (M+H) +641.3
化合物 10-22 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 4.02 min, (ESI+) (M+H) +613.3
化合物 10-23 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M5) = 3.61 min, (ESI +)   (M+H) +559.4
化合物 10-24 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.88 min, (ESI +)   (M+H) +552.3
化合物 10-25 N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.87 min, (ESI +)   (M+H) +615.1
化合物 10-26 N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M5) = 3.45 min, (ESI +)   (M+H) +561.4
化合物 10-27 N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M5) = 3.66 min, (ESI +)   (M+H) +528.4
化合物 10-28 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.65 min, (ESI +)   (M+H) +556.1
化合物 10-29 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.64 min, (ESI +)   (M+H) +556.1
化合物 10-30 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.39 min, (ESI +)   (M+H) +542.2
化合物 10-31 N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M5) = 3.48 min, (ESI +)   (M+H) +526.4
化合物 10-32 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 4.00 min, (ESI +)   (M+H) +500.1
化合物 10-33 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.71 min, (ESI +)   (M+H) +502.1
化合物 10-34 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.63 min, (ESI +)   (M+H) +542.1
化合物 10-35 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.21 min, (ESI +)   (M+H) +541.2
(R)-8-甲氧基-5-甲基-9-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3基)胺甲醯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M30) = 0.57 min, (ESI +)   (M+H) +518.3
化合物 10-36 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M28) = 2.60 min, (ESI +)   (M+H) +554.2
化合物 10-37 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M24) = 2.80 min, (ESI +)   (M+H) +540.1
化合物 10-38 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M36) = 2.85 min, (ESI +)   (M+H) +615.3
化合物 10-39 ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M24) = 3.09 min, (ESI +)   (M+H) +526.0
化合物 10-40 ( S*)-N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M35) = 3.02 min, (ESI +)   (M+H) +573.3
化合物 10-41 ( S*)-3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M39) = 2.12 min, (ESI +)   (M+H) +554.1
化合物 10-42 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-3-((R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M35) = 3.99 min, (ESI +)   (M+H) +573.3
化合物 10-43 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M36) = 3.35 min, (ESI +)   (M+H) +627.3
化合物 10-44 ( S)-N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M35) = 2.98 min, (ESI +)   (M+H) +573.3
化合物 10-45 (4 S)-N-(1-氰基環丁基)-7-甲氧基-4-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-3a,5-二氫-4H-環戊并[a]萘-8-甲醯胺 RT (M35) = 3.16 min, (ESI +)   (M+H) +627.2
化合物 10-46 ( S)-3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M36) = 3.25 min, (ESI +)   (M+H) +554.3
化合物 10-47 ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M39) = 2.93 min, (ESI +)   (M+H) +627.2
化合物 10-48 (1a R,9b R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-甲醯胺 RT (M36) = 3.29 min, (ESI +)   (M+H) +625.3
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 11
方法 11 的方案
步驟 1 ，方法 11
在40 mL壓力管中，將(2 S)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5 H,6 H-吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-乙基-2-甲基吡咯啶（94%純度，390 mg，671 μmol，從方法2合成）在無水DMF（5 mL）中的溶液用氮氣脫氣5 min。添加甲酸苯酯（340 μL，3.1 mmol，CAS 1864-94-4）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（45 mg，62 μmol，CAS 72287-26-4）和三乙胺（430 μL，3.1 mmol，121-44-8）並將反應混合物加熱至100°C持續3 h 30 min。將反應混合物冷卻至rt並在真空下釋放CO。將壓力管抽空並用N 2回填3次並將反應混合物在真空中濃縮。將所得的殘餘物在DCM（20 mL）和水（30 mL）之間分配並用DCM（2 x 20 mL）萃取。將有機物合併並在真空中除去溶劑以給出呈棕色油狀物的粗產物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc）純化以給出呈棕色油狀物的3-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（86%純度，206 mg，62%產率）。RT (M2) = 1.21 min, (ESI+) (M+H) +541.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ7.99 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.89 - 0.73 (m, 3H)。
步驟 2 ，方法 11
在rt，將 N, N-二甲基甘胺醯胺（25 mg，246 μmol，CAS 1857-19-8）和碳酸銫（112 mg，345 μmol，CAS 534-17-8）添加至3-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-環戊烷羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（86%純度，103 mg，164 μmol）在無水DMF（2 mL）中的攪拌溶液中。將混合物升溫至70°C並攪拌5 h 30 min，然後冷卻至rt並在整個週末期間在rt攪拌。將反應混合物升溫至70°C並攪拌51 h。將反應混合物在真空中濃縮，添加DCM（20 mL）和水（20 mL）並分離各層。將水相用DCM（2 x 20 mL）洗滌。將有機物合併，通過相分離器並在真空中濃縮以給出呈棕色油狀物的粗產物。將粗產物藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化並將含有產物的級分冷凍乾燥以給出呈灰白色固體的 N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺（化合物11-1）（29 mg，32%產率）。RT (M4) = 3.83 min, (ESI+) (M+H) +549.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.63 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.08 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.78 (dp, J= 13.6, 7.1 Hz, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
合成方法 12
方法 12 的方案
步驟 1 ，方法 12
將1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吡唑（1.59 g，7.6 mmol，CAS 1020174-04-2）、碳酸銫（6.63 g，20.4 mmol，CAS 534-17-8）和XPhos Pd G2（400 mg，509 μmol，CAS 1310584-14-5）添加至9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（2.20 g，5.1 mmol，藉由方法1合成）在1,4-二㗁𠮿（60 mL）和水（30 mL）中的溶液中。將反應混合物用氮氣脫氣並加熱至80°C持續2小時。允許反應混合物冷卻至rt，倒入水（20 mL）中並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將有機相合併，通過相分離器並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮以給出呈棕色固體的8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（2.11 g，94%產率）。RT (M2) = 1.08 [M+H] +(ESI +) 434.3
步驟 2 ，方法 12
向氫氧化鉀（1.11 g，19.5 mmol）在水（15 mL）中的溶液中添加乙醇（45 mL）中的8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（2.11 g，4.9 mmol）。將所得懸浮液加熱至80°C，形成溶液並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt，在真空中濃縮並用1M水性HCl酸化至pH 1。將酸性水相用DCM（3 x 20 mL）萃取。將有機物合併並通過相分離器盒。一些產物沈澱在盒上。將濾液與濃縮的有機物一起收集以給出呈棕色固體的8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（1.71 g，82%產率）。RT (M2) = 0.83 [M+H] +(ESI +) 406.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 3.8, 2.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.5 Hz, 2H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
8‐甲氧基‐9‐(1‐甲基‐1 H‐吡唑‐3‐基)‐1‐丙基‐5 H,6 H‐吡咯并[2,1‐ a]異喹啉‐3‐甲酸 RT (M2) = 0.87 min, (ESI+) (M+H) +366.2
1‐(4‐氟苯基)‐8‐甲氧基‐9‐(1‐甲基‐1 H‐吡唑‐3‐基)‐5 H,6 H‐吡咯并[2,1‐ a]異喹啉‐3‐甲酸 RT (M2) = 0.88 min, (ESI+) (M+H) +418.3
8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸 RT (M2) = 0.71 min, (ESI +)   (M+H) +407.2
合成方法 13
方法 13 的方案
步驟 1 ，方法 13
在rt，將DIPEA（1.3 mL，7.3 mmol，CAS 1205744-09-7）、HATU（1.03 g，2.7 mmol，CAS 148893-10-1）和(1 R)-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（360 mg，2.2 mmol，藉由方法15合成）添加至8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（735 mg，1.8 mmol，藉由方法12合成）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中。24 h後，將反應混合物用(1 R)-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（360 mg，2.2 mmol）和DIPEA（1.3 mL，7.3 mmol）再處理並再攪拌2天。將反應混合物用DCM（20 mL）和水（20 mL）稀釋，將有機相通過相分離器，然後在真空中濃縮以產生呈棕色油狀物的粗產物。然後將粗品藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的30%-100% EtOAc洗脫）純化。收集含有產物的級分，合併並在真空中除去溶劑以產生棕色油狀物，將其進一步藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化。收集含有產物的級分，合併並在真空中除去溶劑以給出呈白色固體的[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（化合物13-1）（415 mg，44%產率）。RT (M4) = 3.69 min [M+H] +(ESI +) 517.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.01 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 13-2 [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M5) = 3.97 min [M+H] +(ESI +) 571.4
化合物 13-3 [(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 4.01 min [M+H] +(ESI +) 477.4
化合物 13-4 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 4.22 min [M+H] +(ESI +) 583.3
化合物 13-5 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.99 min [M+H] +(ESI +) 529.3
化合物 13-6 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.87 min [M+H] +(ESI +) 529.3
化合物 13-7 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.87 min [M+H] +(ESI +) 529.3
化合物 13-8 [(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮 RT (M4) = 3.77 min [M+H] +(ESI +) 571.1
化合物 13-9 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.97 min [M+H] +(ESI +) 583.3
化合物 13-10 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S*)-1-羥基丙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 4.04 min [M+H] +(ESI +) 545.5
化合物 13-11 [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮 RT (M4) = 3.60 min [M+H] +(ESI +) 531.3
(2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺 RT (M2) = 0.68 min [M+H] +(ESI +) 517.2
2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲酸甲基酯 RT (M2) = 1.03 min [M+H] +(ESI +) 545.2
( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 RT (M16) = 0.86 min [M+H] +(ESI +) 464.3
化合物 13-12 ( R*)-2-( R*)-環丙基(羥基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮 RT (M28) = 3.17 min [M+H] +(ESI +) 557.3
( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺 RT (M13) = 1.53 min [M+H] +(ESI +) 516.3
合成方法 14
方法 14 的方案
步驟 1 ，方法 14
在0°C，將Cbz-Cl（3.1 mL，21.8 mmol，CAS 501-53-1）逐滴添加至[(2 S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽（3.00 g，19.8 mmol，CAS 1408057-43-1）、2 M 碳酸鈉（35.0 mL，69.2 mmol）和DCM（45 mL）的攪拌混合物中。將反應攪拌並允許升溫至rt過夜。將反應混合物用DCM和水稀釋，然後分離各層。將水相用另外的DCM萃取，將合併的有機物通過相分離器，然後濃縮。將材料藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈無色油狀物的(2 S)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（3.82 g，76%產率）。RT (M2) = 0.80 min [M +H] +(ESI +) 250.2
步驟 2 ，方法 14
將草醯氯（3.8 mL，44.0 mmol，CAS 79-37-8）溶解在DCM（92 mL）中並冷卻至-78°C。逐滴添加DMSO（6.3 mL，88.5 mmol）並將反應在-78°C攪拌10 min。添加(2 S)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（3.00 g，12.0 mmol）（作為在5 mL DCM中的溶液），並在-78°C攪拌15 min。逐滴添加三乙胺（21.0 mL，0.150 mol）並將反應在-78°C攪拌3 h。藉由添加水（20 mL），將反應淬滅，升溫至rt，用DCM（20 mL）稀釋並添加飽和水性NaHCO 3溶液（50 mL）。將水相萃取至DCM（3 x 50 mL）中，經MgSO 4乾燥並減壓濃縮。將所得油狀物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-60% EtOAc洗脫）純化以給出呈無色油狀物的(2 S)-2-甲醯基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（2.13 g，65%產率，91%純度）。RT (M2) = 0.87 min [M +H] +(ESI +) 248.1。
步驟 3 ，方法 14
將三級丁醇鉀（1.82 g，16.2 mmol）添加至甲基(三苯基)溴化鏻（5.78 g，16.2 mmol，CAS 1779-49-3）在二乙醚（130 mL）中的懸浮液中並將反應在rt在N 2下攪拌2 h。然後逐滴添加(2 S)-2-甲醯基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（2.00 g，8.1 mmol）在二乙醚（20 mL）中的溶液。然後將反應攪拌2 h，然後將其用庚烷（50 mL）稀釋並過濾。將濾液用二乙醚/庚烷（1:2混合物，150 mL）洗滌並將合併的濾液減壓濃縮。將所得固體藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc）純化以給出呈無色油狀物的(2 S)-2-甲基-2-乙烯基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（1.64 g，79%產率）。RT (M2) = 1.01 min [M +H] +(ESI +) 246.2。
步驟 4 ，方法 14
在N 2 （ g ）下，向(2 S)-2-甲基-2-乙烯基-吡咯啶-1-甲酸苄基酯（1.64 g，6.7 mmol）在乙醇（65 mL）中的溶液中添加鈀碳（10%，683 mg，640 μmol）。將混合物在H 2 （ g ）氣氛下在rt攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH洗滌。向濾液中添加二㗁𠮿中的4 M HCl（3.3 mL，13.4 mmol），在rt攪拌10 min，然後濃縮以給出黃色半固體。將殘餘物溶解在DCM中並濃縮（x3）以給出呈白色固體的(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶鹽酸鹽（958 mg，94%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.11 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
合成方法 15
方法 15 的方案
步驟 1 ，方法 15
在rt，將三乙醯氧基硼氫化鈉（2.80 g，13.2 mmol，CAS 56553-60-7）添加至[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽（1.25 g，8.2 mmol，CAS 1408057-43-1）和苯甲醛（1.0 mL，9.9 mmol，CAS 100-52-7）在無水THF（41 mL）中的攪拌溶液中。將溶液攪拌24 h。添加飽和水性NH 4Cl（50 mL）並將所得混合物用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將有機層合併，用飽和水性NH 4Cl（2 x 30 mL）洗滌。將水層合併，使用飽和水性Na 2CO 3溶液鹼化至pH 10並用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中除去溶劑以給出呈淡黃色油狀物的[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇（1.37 g，6.0 mmol，73%產率），將其不經進一步純化而使用。RT (M10) = 0.77 min [M+H] +(ESI +) 206.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.77 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
步驟 2 ，方法 15
將草醯氯（5.0 mL，58.3 mmol，CAS 79-37-8）溶解在DCM（70 mL）中並冷卻至-78°C。逐滴添加DMSO（8.5 mL，0.120 mol）並將反應混合物在-78°C攪拌30 min。添加[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇（3.38 g，17.0 mmol）（作為在10 mL DCM中的溶液），並將反應混合物在-78°C攪拌30 min。逐滴添加三乙胺（27.0 mL，0.194 mol，CAS 121-44-8）並將反應在-78°C攪拌15 min，然後升溫至rt並攪拌過夜。藉由添加水（5 mL）將反應混合物淬滅並升溫至rt。添加DCM（10 mL）和飽和水性NaHCO 3（20 mL），分離各層並將水相用DCM（3 x 20 mL）萃取。將有機物合併，經MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。將所得油狀物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-20% EtOAc洗脫）純化以給出呈橙色油狀物的(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醛（3.29 g，81%產率）。RT (M10) = 0.83 min [M+H] +(ESI +) 204.4； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (ddt, J= 7.7, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.86 (td, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.01 (ddd, J= 12.5, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。
步驟 3 ，方法 15
將(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醛（10.0 g，49.2 mmol）溶解在無水THF（106 mL）中並在N 2下冷卻至0°C。經10 min，添加在醚中的3 M甲基溴化鎂（25 mL，73.8 mmol，CAS 75-16-1）並將反應混合物攪拌30 min，然後升溫至rt。將反應混合物用飽和水性NH 4Cl淬滅並用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO 4）並在真空中濃縮。將粗品藉由FCC（C18二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈無色油狀物的(1 R)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]乙醇（6.9 g，64%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.29 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 7.20 (h, J= 4.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.63 (p, J= 6.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.70 (td, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 (ddd, J= 12.8, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.32 (ddd, J= 12.8, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H)。還分離出呈無色油狀物的次要非鏡像異構物(1 S)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]乙醇（430 mg，4%產率）。RT (M2) = 0.39 min [M+H] +(ESI +) 220.2
步驟 4 ，方法 15
將(1 R)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]乙醇（6.90 g，31.5 mmol）和鈀碳（10%，0.70 g，658 μmol，CAS 7440-05-3）在乙醇（200 mL）中的溶液在H 2氣氛下在rt攪拌。18 h後，將反應中止，通過矽藻土墊過濾，冷卻至0°C並添加在醚中的2 M HCl（15 mL，62.9 mmol，CAS 7647-01-0）。將所得溶液在0°C攪拌10 min並允許經30 min升溫至rt。在真空中除去溶劑。將殘留的油狀物溶解在乙醇（200 mL）中，添加鈀碳（10%，0.70 g，658 μmol，CAS 7440-05-3）並將反應在氫氣氣氛下再攪拌24 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，用甲醇（50 mL）洗滌並添加在醚中的2 M HCl（15 mL，62.9 mmol，CAS 7647-01-0）。在真空中除去溶劑，並將DCM添加至所得油狀物中並將混合物在真空中濃縮以給出呈淺粉色固體的(1 R)-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（3.50 g，67%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 3.78 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 NMR
(1 S)‐1‐[(2 R)‐2‐甲基吡咯啶‐2‐基]乙‐1‐醇鹽酸鹽 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.52 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(1 S)‐1‐[(2 S)‐2‐甲基吡咯啶‐2‐基]乙‐1‐醇鹽酸鹽 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.77 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
(1 S*)‐1‐[(2 S)‐2‐甲基吡咯啶‐2‐基]丙‐1‐醇 鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 5.16 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
( S*)-環丙基-[(2 S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲醇 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.90 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.08 (td, J= 6.7, 10.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 4H), 0.95 - 0.78 (m, 3H), 0.67 - 0.58 (m, 1H), 0.58 - 0.46 (m, 3H), 0.43 - 0.26 (m, 3H), 0.17 (qd, J= 4.8, 9.7 Hz, 1H)
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 16
方法 16 的方案
步驟 1 ，方法 16
在N 2下，將無水THF（50 mL）中的三甲基(三氟甲基)矽烷（2.4 mL，16.3 mmol，CAS 81290-20-2）添加至含有(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醛（2.21 g，10.9 mmol，藉由方法15、步驟2合成）的燒瓶中。將反應冷卻至0°C並添加四丁基二氟三苯基矽酸銨（60 mg，0.11 mmol，CAS 163931-61-1）。將反應在0°C攪拌1 h，然後允許其升溫至rt。在rt攪拌1 h後，將反應混合物在真空中濃縮，溶解在DCM（3 mL）和1M水性HCl（8 mL）中，並劇烈攪拌5 h。添加飽和水性NaHCO 3直到達到pH 10，分離各層並將水相用DCM（10 x 25 mL）萃取。將合併的有機物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出棕色油狀物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc然後用在EtOAc中的0-100% MeOH洗脫）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮以給出呈黃色油狀物的(1 S)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙醇（960 mg，32%產率）。RT (M2) = 0.44 min [M+H] +(ESI +) 274.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.15 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.30 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.15 (s, 3H)。
將混合級分（含有次要非鏡像異構物）濃縮以給出無色油狀物（625 mg），將其藉由FCC（二氧化矽，在庚烷中的0-100% DCM）純化以給出呈無色油狀物的(1 R)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙醇（287 mg，10%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.05 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.72 (td, J= 8.2, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.10 (m, 3H)。
步驟 2 ，方法 16
將鈀碳（10%，234 mg，220 μmol，CAS 7440-05-3）和(1 S)-1-[(2 R)-1-苄基-2-甲基-吡咯啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙醇（300 mg，1.1 mmol）在乙醇（7 mL）中的溶液在H 2氣氛下在rt攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，用DCM（100 mL）和甲醇（25 mL）洗滌。將在二乙醚中的2 M HCl（1.0 mL，2.0 mmol，CAS 7647-01-0）添加至濾液中並允許混合物靜置5 min，然後將其在真空中濃縮以給出呈粉色固體的(1 S)-2,2,2-三氟-1-[(2 R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇鹽酸鹽（240 mg，95%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 2H), 7.55 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 NMR
(1 R)‐2,2,2‐三氟‐1‐[(2 R)‐2‐甲基吡咯啶‐2‐基]乙‐1‐醇鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 2H), 7.35 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)
(1 R)‐2,2,2‐三氟‐1‐[(2 S)‐2‐甲基吡咯啶‐2‐基]乙‐1‐醇鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 2H), 7.55 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.17 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.29 (d, J= 1.6 Hz, 3H)。
合成方法 17
方法 17 的方案
步驟 1 ，方法 17
向9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（118 g，336.94 mmol）在TFA（600 mL）中的溶液中添加TFAA（353.84 g，1.68 mol）。將混合物在80°C在N 2氣氛下攪拌12小時。將混合物濃縮，添加H 2O（500 mL），用固體Na 2CO 3調節至pH=8。將混合物用EtOAc（300 mL×4）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物，將其在20°C與石油醚（400 mL）一起研磨15 min並過濾。收集固體並真空乾燥以得到呈棕色固體的9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（118 g，78%）。RT (M11) = 2.20 min [M +H] +(ESI +) 446.1/448.2。
步驟 2 ，方法 17
在0°C，向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（90 g，201.70 mmol）在THF（900 mL）中的溶液中添加BH 3.THF（1 M，221.87 mL）。將混合物在25°C在N 2氣氛下攪拌2 h。添加240 mL飽和NaHCO 3並用EtOAc（150 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL）洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物在25°C與石油醚（100 mL）一起研磨10 min並過濾以得到呈棕色固體的9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（80 g，88%）。RT (M14) = 0.98 min [M +H] +(ESI +) 448.0/450.0。
步驟 3 ，方法 17
向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（105 g，234.25 mmol）在DCM（1200 mL）中的溶液中添加BF 3.Et 2O（166.24 g，1.17 mol，144.55 mL）和Et 3SiH（136.19 g，1.17 mol，187.08 mL）。將混合物在20°C在N 2氣氛下攪拌1 h。向混合物中添加H 2O（100 mL）。將水層分離並用DCM（200 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc =20/1至1/1）純化以得到呈白色固體的9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（80 g，79.01%）。RT (M25) = 2.89 min [M +H] +(ESI +) 432.0/434.1。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
( R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并 [2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯 RT (M11) = 2.18 min [M+H] +(ESI +) 446.2/448.2
合成方法 18
方法 18 的方案
步驟 1 ，方法 18
在20 mL壓力管中，將(2 R)-1-[9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（400 mg，0.8 mmol，藉由方法6合成）、甲酸苯酯（450 μL，4.0 mmol，CAS 1864-94-4）和三乙胺（560 μL，4.0 mmol，CAS 121-44-8）在無水DMF（5 mL）中的溶液用氮氣脫氣5 min。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（59 mg，81 μmol，CAS 72287-26-4），將溶液用氮氣脫氣5 min並加熱至100°C持續4 h。將反應混合物冷卻至rt，釋放壓力並將容器用氮氣吹掃。將混合物在真空中濃縮，用水（20 mL）稀釋並用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈淺黃色固體的3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（290 mg，65%產率）。RT (M2) = 1.07 min, (ESI +) (M+H) +538.4。
步驟 2 ，方法 18
向3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（290 mg，0.5 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中添加三甲基矽醇鉀（350 mg，2.6 mmol，CAS 10519-96-7）並將反應在rt攪拌18 h。將反應混合物濃縮並用水（10 mL）處理。用1 M水性HCl將混合物酸化至pH 1並且觀察到形成了沈澱物。將混合物用乙酸乙酯（3 x 30 mL）萃取。將有機物合併，乾燥（MgSO 4），過濾並在真空中除去溶劑以給出呈黃色固體的3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（86%純度，280 mg，100%產率）。RT (M2) = 0.84 min, (ESI +) (M+H) +462.4。
步驟 3 ，方法 18
在RT，將HATU（145 mg，0.4 mmol，CAS 148893-10-1）和2-胺基-2-甲基丙腈鹽酸鹽（1:1）（31 mg，0.2 mmol，CAS 50846-36-1）添加至3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（88%純度，100 mg，0.2 mmol）和DCM（1.5 mL）中的DIPEA（130 μL，0.8 mmol，CAS 7087-68-5）在無水DMF（0.5 mL）中的攪拌溶液中並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水（3 mL）中並用DCM（3 x 3 mL）萃取。將有機相合併，通過相分離器並在真空中濃縮。將粗品藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化並將含有產物的級分冷凍乾燥以給出呈白色固體的( R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-氰基丙-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺（化合物18-1）（34 mg，33%產率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.05 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)；RT (M4) = 3.67 min, (ESI +)  (M+H) +528.1。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱* LCMS
化合物 18-2 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.66 min, (ESI +)   (M+H) +540.3
化合物 18-3 3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M5) = 0.83 min, (ESI +)   (M+H) +587.4
化合物 18-4 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.64 min, (ESI +)   (M+H) +568.1
化合物 18-5 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.26 min, (ESI +)   (M+H) +554.2
化合物 18-6 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.59 min, (ESI +)   (M+H) +556.2
化合物 18-7 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S*)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.58 min, (ESI +)   (M+H) +556.2
*表示未知的立體化學，使用SCF層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 19
方法 19 的方案
步驟 1 ，方法 19
將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（19.0 g，74.7 μmol，CAS 73183-34-3）、9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（30.2 g，67.9 mmol）和乙酸鉀（20.0 g，203.4 mmol）溶解在無水1,4-二㗁𠮿（530 mL）中。將懸浮液用氮氣鼓泡5分鐘，然後添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的複合物（2.8 g，3.4 mmol，CAS 95464-05-4）並將懸浮液用氮氣鼓泡5分鐘。將混合物在氮氣下攪拌並在90°C加熱16小時。將反應冷卻至rt並過濾，用DCM（2 x 100 mL）洗滌。將濾液濃縮並藉由用DCM研磨來純化以給出呈灰白色固體的1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（14.8 g，26.4 mmol，39%產率）。
從濾液中沈澱出第二批沈澱物並過濾以給出呈灰白色固體的1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（7.9 g，14.5 mmol，21%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.25 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 4.1 Hz, 3H), 3.10 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 8.0 Hz, 12H)；RT (M2) = 1.24 min, (ESI +)   (M+H) +492.3。
步驟 2 ，方法 19
將1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（14.8 g，30.0 mmol）在1,4-二㗁𠮿（380 mL）和水（150 mL）、5-溴-2-甲基-四唑（6.4 g，39.1 mmol，CAS 16681-80-4）、碳酸銫（39.2 g，120.2 mmol，CAS 534-17-8）中的溶液用氮氣脫氣並添加XPhos Pd G2（4.7 g，3.0 mmol，CAS 1310584-14-5）。將反應加熱至80°C持續2 h。允許反應冷卻至RT並將有機物在真空中濃縮。將殘留的水相用水（100 mL）稀釋並用DCM（2 x 200 mL）萃取。將有機物乾燥（MgSO 4）並濃縮。將殘餘物與DCM一起研磨以給出呈灰白色固體的1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（12.8 g，27.1 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.70 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H)；RT (M2) = 1.07 min, (ESI +) (M+H) +448.2。
步驟 3 ，方法 19
向1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（12.8 g，28.5 mmol）在乙醇（177 mL）和水（44 mL）中的溶液中添加氫氧化鉀（6.5 g，114.0 mmol）。將所得懸浮液加熱至80°C並攪拌2 h。將反應冷卻至RT，部分濃縮（以除去任何乙醇）並用水（50 mL）稀釋，然後用1 M水性HCl酸化至pH 1。觀察到形成了沈澱物。將混合物過濾，並將灰色沈澱物真空乾燥以給出呈灰白色固體的1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（10.8 g，25.7 mmol，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (t, J= 6.5 Hz, 2H)；RT (M2) = 0.82 min, (ESI +) (M+H) +420.2。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸 RT (M24) = 2.04 min, (ESI +)  (M+H) +368.1
1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸 RT (M13) = 1.29 min, (ESI +)  (M+H) +421.2
合成方法 20
方法 20 的方案
步驟 1 ，方法 20
在0°C，在氮氣氣氛下，將2.4 M LiAlH 4（1.2 mL，2.80 mmol）添加至4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽（301 mg，1.4 mmol，CAS 16853-85-3）在無水THF（5 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在0°C攪拌60 min。將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將在二㗁𠮿中的4 M HCl（2 mL）添加至合併的有機物中並將其乾燥並濃縮以給出呈白色固體的(4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽（260 mg，89%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。
步驟 2 ，方法 20
將2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（1.6 g，6.2 mmol）添加至8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（1.0 g，2.5 mmol，藉由方法19合成）、DIPEA（1.3 mL，7.4 mmol，CAS 7087-68-5）和(4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽（694 mg，3.7 mmol）在DMF（13 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物用水和DCM稀釋，將所得沈澱物藉由過濾分離。將濾液藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化。將含有產物的級分在真空中濃縮以給出呈白色固體的[4,4-二氟-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（426 mg，28%產率）。RT (M2) = 1.01 min, [M+H] +(ESI +) 553.3。
步驟 3 ，方法 20
將戴斯-馬丁高碘烷（491 mg，1.2 mmol）添加至[4,4-二氟-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮（426 mg，0.8 mmol）在DCM（50 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在RT攪拌30 min。將反應混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將沈澱物過濾，並將有機物分離，乾燥並濃縮。將粗品藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈白色固體的4,4-二氟-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醛（321 mg，67%產率）。RT (M2) = 0.98 min, [M+H] +(ESI +) 551.0。
步驟 4 ，方法 20
將4,4-二氟-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醛（321 mg，0.6 mmol）溶解在無水THF（5 mL）中並在氮氣下冷卻至0°C。經10 min添加3 M甲基溴化鎂（290 µL，0.9 mmol），並將反應混合物攪拌30 min，然後允許升溫至RT。將反應混合物用飽和水性NH 4Cl淬滅並用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（MgSO 4）並濃縮。將化合物藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化以給出呈白色固體的粗產物。
以更大的規模重複該方法併合並兩個批次用於手性分離。產率基於合併的理論產率。
在沃特世公司Thar SFC [柱：Chiralpak AD-H（4.6 x 250mm，5µm），在40°C；等度洗脫劑：8 70 : 30 庚烷 : 乙醇；流速：18mL/min；稀釋溶劑：MeOH、i-PrOH、乙腈；進樣體積：250µL] 上進行手性分離以給出呈白色粉末的[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R 或 S)-4,4-二氟-2-甲基-2-[(1 R 或 S)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮（化合物20-1）（26 mg 7%產率）。RT (M4) = 3.64 min, (ESI +) (M+H) +567.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.03 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.07 (t, J= 15.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
呈白色粉末的[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S 或 R)-4,4-二氟-2-甲基-2-[(1 S 或 R)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮（化合物20-1，異構物2）（28 mg，6%產率）。RT (M4) = 3.64 min, (ESI +) (M+H) +567.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.03 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.07 (t, J= 15.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
合成方法 21
方法 21 的方案
步驟 1 ，方法 21
經5 min，將二碳酸二三級丁酯（2.2 g，10.2 mmol，CAS 24424-99-5）分批添加至(3 R)-3-甲基𠰌啉-3-甲酸甲基酯；鹽酸鹽（1.0 g，5.1 mmol，CAS 1434126-90-5）和三乙胺（780 μL，5.6 mmol）在無水甲醇（10 mL）中的溶液中。將反應在RT攪拌。90小時後，添加4-二甲基胺基吡啶（31 mg，0.3 mmol，CAS 1122-58-3）。另外的24小時後，在真空中除去溶劑。將粗材料溶解在EtOAc（10 mL）中並用水性NaHCO 3（3 x 10 mL）洗滌。將有機層通過相分離器並在真空中除去溶劑以給出呈白色固體的(3 R)-3-甲基𠰌啉-3,4-二甲酸 O4-三級丁基 O3-甲基酯（680 mg，49%產率）。RT (M3) = 0.67 min [M+H] +(ESI +) 260.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2 ，方法 21
向含有在乙醇（10 mL）和水（7 mL）中的(3 R)-3-甲基𠰌啉-3,4-二甲酸 O4-三級丁基 O3-甲基酯（680 mg，2.6 mmol）的燒瓶中，添加氫氧化鉀（589 mg，10.5 mmol，CAS 1310-58-3）。將反應混合物在rt攪拌6天，然後加熱至80°C。另外的24 h後，將反應混合物在真空中濃縮。將所得棕色油狀物用水（10 mL）處理並用1 M水性HCl酸化至pH 1並用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮以給出呈棕色油狀物的(3 R)-4-三級-丁氧基羰基-3-甲基-𠰌啉-3-甲酸（660 mg，82%產率）。RT (M3) = 0.32 min [M+H] +(ESI +) 246.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.38 (d, J= 3.0 Hz, 12H)。
步驟 3 ，方法 21
在RT，將DIPEA（1.9 mL，10.8 mmol，CAS 7087-68-5）、HATU（1.5 g，4.0 mmol，CAS 148893-10-1）和氨（在水中35%，180 μL，3.2 mmol，CAS 7664-41-7）添加至(3 R)-4-三級-丁氧基羰基-3-甲基-𠰌啉-3-甲酸（660 mg，2.7 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在rt攪拌過夜。將反應混合物用水（10 ml）稀釋，用DCM（3 x 10 ml）萃取並且將合併的有機萃取物通過相分離器並真空濃縮以產生呈黃色油狀物的粗產物。將粗油狀物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈淡黃色固體的(3 R)-3-胺甲醯基-3-甲基-𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（440 mg，43%產率）。RT (M3) = 0.45 min [M+H] +(ESI +) 245.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)。
步驟 4 ，方法 21
將HCl（在二㗁𠮿中的4 M，2.9 mL，11.5 mmol，CAS 7647-01-0）添加至(3 R)-3-胺甲醯基-3-甲基-𠰌啉-4-甲酸三級丁基酯（440 mg，1.2 mmol）在二㗁𠮿（6 mL）中的攪拌溶液中並將混合物在整個週末期間在rt攪拌。將反應混合物在真空中濃縮以給出呈白色固體的(3 R)-3-甲基𠰌啉-3-甲醯胺；鹽酸鹽（219 mg，100%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.28 - 8.99 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
( R)-2-胺甲醯基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯 RT (M13) = 0.98 min, (ESI +) (M+Na) +237.3
合成方法 22
方法 22 的方案
步驟 1 ，方法 22
將2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（236 mg，0.9 mmol，CAS 14338-32-0）添加至8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（150 mg，0.4 mmol，藉由方法22製備）、DIPEA（190 μL，1.1 mmol，CAS 7087-68-5）和(3 R)-3-甲基𠰌啉-3-甲醯胺；鹽酸鹽（100 mg，0.6 mmol，藉由方法22製備）在DMA（2 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在RT攪拌。21 h後，將混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。將粗產物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc然後用在EtOAc中的0-15% MeOH洗脫）純化以給出呈橙色固體的(3 R)-4-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-甲基-𠰌啉-3-甲醯胺（100 mg，0.1 mmol，34%產率）。RT (M2) = 0.80 min [M+H] +(ESI +) 532.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 3.7, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.03 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H)。
合成方法 23
方法 23 的方案
步驟 1 ，方法 23
在-15°C，將氯(丙-2-基)鎂（在Et 2O中的2 M，18 mL，36.0 mmol，CAS 1068-55-9）逐滴添加至1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯（11.3 g，36.1 mmol，CAS 755027-18-0）在二乙醚（10 mL）中的溶液中。將溶液在-15°C攪拌1h 45min。然後添加碘化銅（1+）（45 mg，0.2 mmol，CAS 7681-65-4）並將懸浮液在-15°C再攪拌15 min以給出渾濁的綠棕色懸浮液。
然後在-15°C，經10 min，將該懸浮液以5 mL部分添加至(4 R)-4-甲基-1,2,3-氧雜四氫噻唑-3-甲酸三級丁基酯 2,2-二氧化物（4.5 g，18.0 mmol，CAS 454248-53-4）在二乙醚（50 mL）中的懸浮液中。在-15°C攪拌2 h後，將反應進行超音波處理並手動渦旋15 min。在-15°C緩慢添加檸檬酸（在水中10% w/v，50 mL），然後允許反應伴隨攪拌升溫至rt。攪拌90 min後，收集有機物並將水相用乙酸乙酯（50 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水（10 mL）洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈棕色固體的 N-[(1R)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸 三級丁基酯（91%純度，5.7 g，15.2 mmol，84%產率）。RT (M2) = 0.98 min [M+H] +(ESI +) 288.2/290.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
步驟 2 ，方法 23
將 N-[(1 R)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸 三級丁基酯（5.7 g，16.7 mmol）溶解在DCM（50 mL）中並用三氟乙酸（5.0 mL，65.3 mmol，CAS 76-05-1）處理。攪拌1 h後，將反應用三氟乙酸（5 mL，65.3 mmol，CAS 76-05-1）再處理。再攪拌1 h後，減壓除去揮發物。將殘餘物溶解在DCM（50 mL）中並用DIPEA（5.8 mL，33.3 mmol，CAS 7087-68-5）和氯甲酸9 H-茀-9-基甲基酯（4.8 g，18.3 mmol，CAS 28920-43-6）處理（放熱）。攪拌過夜後，將反應用氯化銨（飽和，在H 2O中，2 x 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物與庚烷（200 mL）一起研磨並過濾以給出呈黃褐色固體的 N-[(1 R)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸9 H-茀-9-基甲基酯（9.6 g，86%產率）。RT (M2) = 1.11 min [M+H] +(ESI +) 466.2/468.2
步驟 3 ，方法 23
將 N-[(1 R)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸9 H-茀-9-基甲基酯（9.6 g，20.6 mmol）和側氧基乙酸水合物（1 : 1）（2.8 g，30.9 mmol，CAS 563-96-2）在乙酸（100 mL）中的懸浮液用硫酸（10 mL）處理並攪拌2 h。將乙酸（50 mL）和硫酸（5 mL）添加至懸浮液中。攪拌90 min後，將混合物超音波處理2 h以給出紅色溶液。將溶液倒入水（1 L）中並藉由過濾收集沈澱物。將粉色固體溶解在EtOAc（200 mL）中並經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以給出呈粉色固體的(3 R)-7-溴-2-(9 H-茀-9-基甲氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-1-甲酸（8.5 g，69%產率）。RT (M2) = 1.30-1.32 min [M+H] +(ESI +) 522.0/524.0
步驟 4 ，方法 23
向(3 R)-7-溴-2-(9 H-茀-9-基甲氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-1-甲酸（87%純度，8.5 g，14.1 mmol）在DMF（80 mL）中的溶液中添加哌啶（8.2 mL，83.2 mmol，CAS 110-89-4）並將反應在室溫攪拌24 h。將反應減壓濃縮並將殘餘物溶解在THF（100 mL）中，然後添加Et 2O（100 mL）。藉由過濾收集沈澱物以給出呈粉色固體的(3 R)-7-溴-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸（79%純度，2.8 g，52%產率）。RT (M2) = 0.46-0.47 min [M+H] +(ESI +) 299.9/301.9
藉由類似之方法製備以下類似物：
7-溴-6-甲氧基-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸 RT (M12) = 0.35 min, [M+H] +(ESI +) 300.1 /302.1
(1aR,7b R)-5-溴-6-甲氧基-1a,2,3,7b-四氫-1H-環丙烷并[c]異喹啉-3-甲酸 RT (M14) = 0.303 min, [M+H] +(ESI +) 297.9/300.0
合成方法 24
方法 24 的方案
步驟 1 ，方法 24
在20 mL壓力管中，將(9-溴-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基)-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮（250 mg，0.5 mmol，藉由方法2合成）、甲酸苯酯（0.3 mL，2.7 mmol，CAS 1864-94-4）和三乙胺（0.4 mL，2.7 mmol，CAS 121-44-8）在無水DMF（4 mL）中的混合物用氮氣脫氣5 min。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)（36 mg，0.05 mmol，CAS 72287-26-4），將溶液用氮氣脫氣5 min並加熱至100°C持續6 h。
將混合物冷卻至rt並緩慢釋放壓力並將容器用氮氣吹掃。將混合物濃縮，用水（10 mL）稀釋並用二氯甲烷（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由FCC（二氧化矽，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化以給出呈白色固體的3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（150 mg，50%產率）。RT (M2) = 0.91 min, (ESI +) (M+H) +558.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.08 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.96 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.14 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.01 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
步驟 2 ，方法 24
向3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸苯基酯（150 mg，0.3 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加三甲基矽醇鉀（182 mg，1.3 mmol，CAS 10519-96-7）。將反應在rt攪拌2 h。將反應混合物部分濃縮並將混合物用水（10 mL）處理。用水性1 M HCl將混合物酸化至pH 1並且觀察到形成了沈澱物。將混合物用DCM（3x10 mL）萃取並將合併的有機物通過相分離器並在真空中濃縮以給出呈黃色固體的3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（77%純度，160 mg，95%產率）。RT (M2) = 0.68 min, (ESI +) (M+H) +482.2。
步驟 3 ，方法 24
將HATU（243 mg，0.6 mmol，CAS 148893-10-1）添加至3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲酸（77%，160 mg，0.3 mmol）、DIPEA（134 µL，0.8 mmol，CAS 7087-68-5）和1-胺基環丁烷甲腈鹽酸鹽（1:1）（51 mg，0.5 mmol，CAS 845821-84-3）在DCM（2 mL）和1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的攪拌懸浮液中。將反應混合物在RT攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮。將混合物用水（10mL）稀釋並用DCM（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並濃縮以給出棕色油狀物。將棕色油狀物藉由酸性製備型HPLC（P1）純化並冷凍乾燥以給出呈白色固體的 N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺（化合物24-1）（56 mg，38%產率）。RT (M4) = 3.09 min, (ESI +) (M+H) +560.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.09 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 24-2 N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺 RT (M4) = 3.45 min, (ESI +) (M+H) +614.2
合成方法 25
方法 25 的方案
步驟 1 ，方法 25
向2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲酸甲基酯（468 mg，0.9 mmol，藉由方法13合成）在乙醇（8 mL）和水（3 mL）中的攪拌溶液中添加氫氧化鉀（193 mg，3.4 mmol，CAS 1310-58-3）並將反應在80°C攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並在真空中濃縮。使用1M水性HCl將水性殘餘物酸化至pH 1並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將有機物通過相分離器乾燥並濃縮以給出呈灰白色固體的2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲酸（465 mg，84%產率）。RT (M2) = 0.93 min [M+H] +(ESI +) 531.2。
步驟 2 ，方法 25
在-20°C在N 2下，將氯甲酸乙基酯（110 µL，1.1 mmol，CAS 541-41-3）逐滴添加至2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲酸（465 mg，0.9 mmol）和 N, N-二乙基乙胺（240 µL，1.8 mmol，CAS 121-44-8）在無水THF（6.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-20°C攪拌40 min。添加氨（35%，340 µL，7.0 mmol，CAS 1336-21-6）並允許混合物經60 min升溫至RT。真空蒸發溶劑並將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中。將有機層用飽和水性NaHCO 3溶液（40 mL）和鹽水（40 mL）洗滌，乾燥（MgSO 4）並減壓蒸發以給出粗產物。將粗品藉由酸性製備型HPLC（方法P1）純化以給出呈白色固體的2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺（60 mg，12%產率）。RT (M2) = 0.83 min [M +H] +(ESI +) 530.2。
步驟 3 ，方法 25
在0°C在N 2下，向2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺（60 mg，0.1 mmol）在THF（0.5 mL）和DCM（0.5 mL）中的混合物中添加(甲氧基羰基)[(三乙基銨氮基)磺醯基]疊氮化物（37 mg，0.157 mmol，CAS 29684-56-8）持續1 h。將混合物在20°C攪拌1 h。將反應混合物倒入水（10 mL）中並將水相用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗品藉由酸性製備型HPLC（方法P1）純化以給出呈白色粉末的2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲腈（40 mg，69%產率）。
在沃特世公司Thar SFC [柱：Chiralpak AD-H（20 x 250mm，5µm），40°C；等度洗脫劑：70:30 庚烷: EtOH；流速：18mL/min；稀釋溶劑：MeOH，i-PrOH；進樣體積：250µL] 上進行手性分離以給出呈灰白色粉末的(2 R*)-2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲腈（化合物25-1）（17 mg，29%產率）。RT (M4) = 3.92 min, (ESI +) (M+H) +512.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.07 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 26
方法 26 的方案
步驟 1 ，方法 26
在N 2下，在0°C，將在THF/庚烷/乙基苯中的2 M二丙-2-基疊氮化鋰（13 mL，26.8 mmol，CAS 4111-54-0）添加至3-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-苄基 O2-乙基酯（7.10 g，24.4 mmol，CAS 51814-19-8）在THF（150 mL）中的溶液中。將反應混合物在該溫度攪拌1 h。將碘甲烷（2.3 mL，36.6 mmol，CAS 74-88-4）在 N, N, N', N', N'', N''-六甲基膦醯三胺（5.6 mL，32.4 mmol，CAS 680-31-9）中的混合物添加至反應混合物中，並允許混合物升溫至rt並攪拌過夜。添加另一部分碘甲烷（390 µL，6.26 mmol，CAS 74-88-4）並將反應混合物在RT攪拌1 h。在0°C，添加飽和水性NH 4Cl（150 mL）並將混合物劇烈攪拌10 min。添加水（100 mL）並將懸浮液用EtOAc（3 x 80 mL）萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出粗材料，將其藉由FCC（二氧化矽，用10%-100% EtOAc/庚烷）純化以給出呈淡黃色油狀物的2-甲基-3-側氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-苄基 O2-乙基酯（2.27 g，29%產率）。RT (M2) = 0.86 min, (ESI +) (M+H) +306.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 - 7.21 (m, 5H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2 ，方法 26
在N 2下，在0°C，將四氫硼酸鈉（795 mg，21.0 mmol，CAS 16940-66-2）添加至2-甲基-3-側氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-苄基 O2-乙基酯（3.21 g，10.5 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液中。將反應混合物在該溫度攪拌2 h，並添加飽和水性NH 4Cl（50 mL）。添加水（50 mL）並將混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出呈無色油狀物的3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-苄基 O2-乙基酯（2.93 g，82%產率）。RT (M2) = 0.76 min, (ESI +) (M+H) +308.3。
步驟 3 ，方法 26
在rt，將鈀碳（10%，477 mg，0.4 mmol，CAS 7440-05-3）添加至3-羥基-2-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸 O1-苄基 O2-乙基酯（90%純度，2.93 g，8.6 mmol）在EtOH（50 mL）中的溶液中。將反應混合物在H 2（1 atm）下攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH（100 mL）洗滌並將濾液在真空中濃縮以給出呈淡黃色固體的3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸乙基酯（1.53 g，98%產率）。 1H NMR* (400 MHz, DMSO) δ 4.89 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 3H), 3.88 (td, J= 5.4, 2.5 Hz, 1H), 3.09 (dt, J= 10.4, 8.2 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J= 10.4, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 1.96 (dddd, J= 12.9, 9.0, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 1.63 (dddd, J= 13.0, 8.4, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H)。*報告的主要非鏡像異構物的NMR位移。
步驟 4 ，方法 26
在rt，將HATU（3.34 g，8.8 mmol，CAS 148893-10-1）添加至3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸乙基酯（1.1 g，6.1 mmol）、8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸（2.15 g，5.9 mmol，藉由方法19合成）和 N-乙基- N-(丙-2-基)丙-2-胺（3.1 mL，17.6 mmol，CAS 7087-68-5）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）和DCM（15 mL）中的溶液中。將反應混合物在RT攪拌4天。添加水（50 mL）並將混合物用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的萃取物經無水MgSO 4乾燥，過濾並濃縮以給出粗材料，將其藉由FCC（二氧化矽，用10%-100% EtOAc/庚烷然後用0-10% MeOH/EtOAc洗脫）純化以給出呈灰白色固體的3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸乙基酯（2.66 g，85%產率）。RT (M2) = 0.88 min, (ESI +) (M+H) +523.3； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.17 - 3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.19 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
步驟 5 ，方法 26
在rt，將三甲基矽醇鉀（90%純度，2.93 g，20.6 mmol，CAS 10519-96-7）添加至3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸乙基酯（2.15 g，4.1 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中。將反應混合物在40°C攪拌3 h。添加水（30 mL）並將混合物在真空中濃縮以除去有機物。添加6 M水性HCl（5 mL）將懸浮液調節至pH 1，然後用DCM/MeOH（4:1，2 x 50 mL）和DCM（50 mL）萃取。將合併的萃取物經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出呈淡綠色固體的3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸（1.89 g，47%產率）。RT (M2) = 0.78 min, (ESI +) (M+H) +495.3。
步驟 6 ，方法 26
在rt，將氯化銨（1.25 g，23.4 mmol，CAS 12125-02-9）添加至3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸（55%純度，2.31 g，2.6 mmol）和 N-乙基- N-(丙-2-基)丙-2-胺（4.9 mL，28.0 mmol，CAS 7087-68-5）在DCM（22 mL）中的溶液中。將混合物攪拌5 min，然後添加HATU（2.66 g，7.0 mmol，CAS 148893-10-1）。將反應混合物在室溫攪拌3天。添加水（100 mL）並將混合物劇烈攪拌10 min。將水層用DCM/MeOH（4:1，3 x 50 mL）萃取。將合併的萃取物經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出呈淡綠色固體的3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（22%純度，5.60 g，假定定量產率）。RT (M2) = 0.68 min, (ESI +) (M+H) +494.3。
步驟 7 ，方法 26
在氮氣下，在0°C，將三氟乙酸酐（0.8 mL，5.8 mmol，CAS 407-25-0）添加至3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（4.80 g，2.1 mmol）和 N, N-二乙基乙胺（1.6 mL，11.7 mmol，CAS 121-44-8）在THF（40 mL）中的溶液中。將反應混合物在該溫度攪拌1 h，然後在rt攪拌1 h。在0°C，添加另一部分 N, N-二乙基乙胺（1.6 mL，11.7 mmol，CAS 121-44-8）和三氟乙酸酐（0.8 mL，5.8 mmol，CAS 407-25-0）。將反應混合物在該溫度攪拌1 h。將1 M水性NaOH（20 mL）添加至反應混合物中並劇烈攪拌10 min。添加水（50 mL）並將混合物濃縮以除去THF。將懸浮液用EtOAc（3 x 50 mL）萃取並將合併的萃取物用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出粗材料，將其藉由FCC（二氧化矽，用10%-100% 庚烷/EtOAc洗脫）並藉由酸性製備型HPLC（方法P2）純化以給出鏡像異構物對。
藉由手性HPLC [柱：Chiralpak AD-H（20 x 250mm，5µm），40°C；等度洗脫劑：70:30 庚烷: i-PrOH；流速：15 mL/min；稀釋溶劑：MeOH、i-PrOH、乙腈、甲酸] 進行手性分離給出呈無色固體的 rel-(2 R,3 S)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（立體異構物26-1）（101 mg，9%產率）。RT (M4) = 3.27 min, (ESI +) (M+H) +476.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 5H), 4.28 (dt, J= 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 5H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
呈無色固體的 rel-(2 S,3 R)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（立體異構物26-1）（103 mg，9%產率）。RT (M4) = 3.26 min, (ESI +) (M+H) +476.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 5H), 4.28 (dt, J= 13.0, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 5H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
藉由手性SFC [柱：Chiralpak AD-H（10 x 250mm，5µm），40°C；等度洗脫劑：70:30 CO 2:MeOH；流速：15 mL/min；稀釋溶劑：甲醇、乙腈] 進行手性分離給出呈無色固體的 rel-(2 R,3 R)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（立體異構物26-1）（40 mg，4%產率）。RT (M4) = 3.15 min, (ESI +) (M+H) +476.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.27 (dt, J= 13.0, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 8.1, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
呈無色固體的 rel-(2 S,3 S)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（立體異構物26-1）（48 mg，4%產率）。RT (M4) = 3.15 min, (ESI +) (M+H) +476.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 4H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.05 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
立體異構物 26-2 rel-(2 R,3 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.43 min, [M+H] +(ESI +)  528.4
立體異構物 26-2 rel-(2 S,3 R)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.45 min, [M+H] +(ESI +)  528.3
立體異構物 26-2 rel-(2 R,3 R)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.35 min, [M+H] +(ESI +)  528.3
立體異構物 26-2 rel-(2 S,3 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈 RT (M4) = 3.35 min, [M+H] +(ESI +)  528.3
合成方法 27
方法 27 的方案
步驟 1 ，方法 27
向1-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（900 mg，1.75 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加Pd/C（900mg，1.75 mmol，10%純度）。將混合物在45°C在H 2（15 psi）下攪拌12小時。將混合物過濾並減壓濃縮以得到呈白色固體的1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（650 mg，87.52%）。RT (M32) = 0.36 min, [M+H] +(ESI +)  426.2。
步驟 2 ，方法 27
向1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（400 mg，940.12 μmol）在THF（3 mL）、H 2O（3 mL）和EtOH（3 mL）中的溶液中添加KOH（131.86 mg，2.35 mmol）。將混合物在45°C攪拌6小時。向混合物中添加1M HCl以調節至pH=5。將混合物用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈白色固體的1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（350 mg，93.68%）。RT (M32) = 0.77 min, [M+H] +(ESI +)  398.1。
合成方法 28
方法 28 的方案
步驟 1 ，方法 28
在0°C，將DCE（100 mL）中的POCl 3（35.03 g，228.44 mmol）逐滴添加至DCE（200 mL）中的DMF（16.70 g，228.44 mmol）中並在0°C攪拌0.5小時。然後在N 2下，將9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（20.00 g，57.11 mmol）在DCE（200 mL）中的混合物添加至反應混合物中。將混合物在60°C攪拌2小時。在0°C，將混合物緩慢添加至飽和Na 2CO 3（500 mL）中直到pH = 8並在20°C攪拌1.5小時。將水相用DCM（300 mL × 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出呈白色固體的9-溴-1-甲醯基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（19.00 g，88%）。RT (M13) = 1.93 min [M+H] +(ESI +)  378.1/380.1。
步驟 2 ，方法 28
在20°C，向9-溴-1-甲醯基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（19.00 g，50.24 mmol）在硝基乙烷（99.75 g，1.33 mol）中的溶液中添加NH 4OAc（7.74 g，100.47 mmol）。將混合物在120°C攪拌2小時。在0°C，將殘餘物倒入水（300 mL）中。將水相用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（60 mL × 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出呈黃色固體的(E)-9-溴-8-甲氧基-1-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（21.00 g，96%）。RT (M13) = 2.29 min [M+H] +(ESI +)  435.2/437.2。
步驟 3 ，方法 28
在90°C，向(E)-9-溴-8-甲氧基-1-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（27.00 g，62.03 mmol）在AcOH（270 mL）中的溶液中添加Fe（34.64 g，620.31 mmol）。將混合物在130°C攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將DCM（200 mL）和H 2O（100 mL）添加至反應混合物中。將水相用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL × 3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈白色固體的9-溴-8-甲氧基-1-(2-側氧基丙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（24.00 g，84%）。RT (M13) = 2.00 min [M+H] +(ESI +) 406.2/408.1。
步驟 4 ，方法 28
在0°C，向9-溴-8-甲氧基-1-(2-側氧基丙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（11.00 g，27.08 mmol）在DCM（55 mL）中的溶液中添加DAST（67.10 g，416.28 mmol）並在80°C攪拌2小時。在0°C，將反應混合物倒入飽和Na 2CO 3（300 mL）中以調節混合物pH至7-8。將水相用DCM（60 mL × 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL × 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈黃色固體的9-溴-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（10.00 g，86%）。RT (M13) = 2.27 min [M+H] +(ESI +) 428.2/430.2。
合成方法 29
方法 29 的方案
步驟 1 方法 29
向( R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈（700 mg，1.45 mmol）在EtOH（7 mL）中的溶液中添加連二硼酸（390.28 mg，4.35 mmol）、Pd(dtbpf)Cl 2（9.46 mg，14.51 μmol）和DIPEA（937.70 mg，7.26 mmol，1.26 mL）。將混合物在60°C攪拌2小時。冷卻含有( R)-(3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)硼酸的反應混合物並直接用於下一步驟。RT (M32) = 0.47 min [M+H] +(ESI +) 448.0。
合成方法 30
方法 30 的方案
步驟 1 ，方法 30
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛（43 g，0.2 mol）在AcOH（86 mL）中的溶液中添加NH 4OAc（16.9 g，0.22 mol）和CH 3NO 2（61 g，1 mol，54 mL）。將混合物在80°C攪拌12小時。將反應混合物冷卻至約25°C。將H 2O（430 mL）添加至反應混合物中並將混合物在25°C攪拌15 min，然後將其過濾以得到濾餅。將濾餅在25°C與MeCN（215 mL）一起研磨15 min，過濾以得到濾餅。將濾餅在25°C與石油醚（430 mL）一起研磨15 min，過濾以給出濾餅，將其在真空中乾燥以給出( E)-1-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯（40 g，90.43%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.96 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 3H)。
步驟 2 ，方法 30
在-40°C在N 2下，向( E)-1-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯（40 g，155.00 mmol）在THF（800 mL）中的溶液中逐滴添加MeMgBr（3 M，55.91 mL）。將混合物在-40°C攪拌2小時。在0°C-10°C，將混合物倒入NH 4Cl（200 mL）中。將混合物用DCM（200 mL x 3）萃取，經Na 2SO 4乾燥並濃縮有機相。將殘餘物藉由柱（SiO 2，PE/EtOAc = 3/1至1/1）純化。獲得呈無色油狀物的1-溴-2-甲氧基-4-(1-硝基丙-2-基)苯（27 g，64%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H)
步驟 3 ，方法 30
在0°C在N 2下，向1-溴-2-甲氧基-4-(1-硝基丙-2-基)苯（11 g，40.13 mmol）在EtOH（110 mL）中的溶液中添加Zn（39.36 g，601.95 mmol）和HOAc（48.20 g，802.60 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物過濾並用2N NaOH溶液將濾液pH調節至13。將混合物用DCM（150 mL x 3）萃取，經Na 2SO 4乾燥並濃縮有機相。將殘餘物不經純化直接用於下一步驟。獲得呈黃色油狀物的2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-1-胺（15.1 g，粗品）。RT (M11) = 0.70 min [M+H] +(ESI +) 244.1/246.1。
步驟 4 ，方法 30
在0°C在N 2下，向2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-1-胺（15 g，61.44 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液中添加DIPEA（23.82 g，184.33 mmol）和Fmoc-Cl（18.28 g，70.66 mmol）。將混合物在15°C攪拌1小時。將混合物倒入1 M HCl（130 mL）中並用DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機相用1 M HCl（80 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱（SiO 2，PE/EtOAc=3/1）純化。獲得呈白色固體的(2-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基) 甲基酯（28 g，88%，90%純度）。RT (M14) = 1.04 min) [M+Na] +(ESI +) 488.1/490.1。
結構 名稱 LCMS
(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯 RT (M12) = 0.72 min [M+H] +(ESI +) 466.2/468.2
合成方法 31
方法 31 的方案
步驟 1 ，方法 31
向Pd(OAc) 2（5.02 g，22.37 mmol）和環丙甲酸（28.89 g，335.54 mmol，26.50 mL）在HFIP（700 mL）中的溶液中添加( S)-N-(1-(二甲基胺基)-3-苯基丙-2-基)乙醯胺（9.86 g，44.74 mmol）和Ag 2CO 3（92.52 g，335.54 mmol，15.22 mL）、Na 2CO 3（35.56 g，335.54 mmol）和1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯（70.00 g，223.69 mmol）。將混合物在80°C攪拌12 h。用1M HCl將溶劑調節至pH 2-3。將混合物過濾並且將濾液用乙酸乙酯（100 mL x 3）萃取。將合併的有機相用飽和NaHCO 3（100 mL x 2）洗滌，並用1M HCl將水層調節至pH 2-3。將水層用乙酸乙酯DCM（200 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由反相HPLC純化以給出呈棕色油狀物的(1 R,2 S)-2-(4-溴-3-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸（31.50 g，51.94%產率）。RT (M27) = 1.14 min [M+Na] +(ESI +) 269.1/271.0。
步驟 2 ，方法 31
向(1 R,2 S)-2-(4-溴-3-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸（36.00 g，132.79 mmol）在甲苯（360 mL）中的溶液中添加TEA（14.78 g，146.07 mmol，20.33 mL）、DPPA（40.20 g，146.07 mmol，31.65 mL）和9H-茀-9-基甲醇（31.27 g，159.35 mmol），然後將其在120°C攪拌0.5小時。將混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，然後過濾。將濾液倒入H 2O（100 mL）中並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與MeCN（100 mL）一起研磨10 min以給出呈白色固體的((1R,2R)-2-(4-溴-3甲氧基苯基)環丙基) 胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯（28 g，45.41%產率）。RT (M11) = 2.06 min [M+Na] +(ESI +) 486.2/488.2。
合成方法 32
方法 32 的方案
步驟 1 ，方法 32
將HATU（698.57 mg，1.84 mmol，1.5 eq）添加至8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（450 mg，1.22 mmol）、 rac-(1 R,6 S)-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲酸甲基酯鹽酸鹽，順式（302.31 mg，1.47 mmol）和三乙胺（433.79 mg，4.29 mmol，597.50 μL）在DMF（6 mL，0.2 M）中的溶液中並將反應在50°C攪拌16 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用EtOAc（10 mL）稀釋。將有機層用水（5 mL）和鹽水（5 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用二氯甲烷:甲醇洗脫）純化以給出呈紫色固體的 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲酸甲基酯，順式（619 mg，1.04 mmol，85%產率）。RT (M42) = 1.64 min, [M+H] +(ESI +) 519.1。
步驟 2 ，方法 32
將三甲基矽醇鉀（111.9 mg，0.87 mmol，2 eq）添加至 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲酸甲基酯，順式（260 mg，0.44 mmol，1 eq）在乾THF（11 mL，0.04 M）中的溶液中並在50°C攪拌16 h。反應之後進行LCMS。添加水並藉由添加HCl 1N，將混合物的pH調節至4。將粗品用EtOAc（60 mL）稀釋並用H 2O（50 mL）洗滌。將水層用CHCl 3: iPrOH（3:1）萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗品不經進一步純化即用於下一步驟。RT (M44) = 1.14 min, [M+Na] +(ESI +) 505.2。
步驟 3 ，方法 32
在氬氣氣氛下，在-10°C，將三乙胺（69.89 mg，0.69 mmol，96.27 μL，1 eq）添加至 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲酸，順式（410 mg，0.69 mmol，1 eq）和氯甲酸乙酯（149.91 mg，1.38 mmol，131.96 μL，2 eq）在THF（17 mL，0.04M）中的溶液中。將反應在-10°C攪拌30 min。然後，將氨（g）鼓泡進反應中持續15 min並將混合物在rt攪拌1 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc（40 mL）稀釋。將有機層用水（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用二氯甲烷:甲醇洗脫）純化以給出 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲醯胺，順式（114 mg，0.22 mmol，32%產率），將其分離為藍色固體。RT (M44) = 1.07 min, [M+H] +(ESI +) 504.3。
步驟 4 ，方法 32
將N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲基酯（伯吉斯試劑）（107.89 mg，0.45 mmol，2 eq）添加至 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲醯胺，順式（114 mg，0.23 mmol，1 eq）在DCM（9 mL，0.03M）中的溶液中。將反應在rt攪拌16 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（10 mL）淬滅並用DCM（20 mL）稀釋。將有機層用水（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用二氯甲烷:甲醇洗脫）純化以給出 rac-(1 R,6 S)-2-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-1-甲腈（102 mg，0.21 mmol，94%）。RT (M44) = 1.25 min, (ESI +) 486.1 [M+H] +。使用製備型方法13（P13）分離外消旋混合物以給出優性異構物（化合物32-1）呈白色固體的(1 S*,6 R*)-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲腈（35.1 mg，0.07 mmol，32%）。RT (M41) = 3.86 min, [M+H] +(雙重-ESI +) 486.23； 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.4-4.3 (m, 4H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (br t, J= 6.4 Hz, 4H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.5 (m, 5H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
藉由類似之方法製備以下類似物：
結構 名稱 LCMS
化合物 32-2 (1S*,5S*)-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-甲腈 RT (M40) = 3.76 min, [M+H] +(ESI +) 472.2
*表示未知的立體化學，使用SFC層析法從非鏡像異構物混合物中分離
合成方法 33
方法 33 的方案
步驟 1 ，方法 33
在氬氣氣氛下，在0°C，將咪唑（10.44 g，153.38 mmol，2.2 eq）分批添加至(2 R,4 S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（18 g，69.72 mmol，1 eq）和 三級丁基二甲基氯矽烷（15.76 g，104.58 mmol，19.46 mL，1.5 eq）在乾DCM（108 mL，0.55M）中的溶液中。然後，將反應在rt攪拌16 h。耗盡起始材料時，將反應混合物用水（100 mL）洗滌。將水相用DCM萃取三次（50 mL）。將有機物合併，用MgSO 4乾燥並真空濃縮。將粗品藉由快速層析法（使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑）純化。獲得呈無色油狀物的(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（23.5 g，64.06 mmol，92%產率）。 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.42 (br s, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 3H), 3.25 (br t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.1-2.0 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.4-1.3 (m, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.05 (d, J= 2.1 Hz, 6H)。
步驟 2 ，方法 33
在氬氣氣氛下，將(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基) 吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（6 g，16.69 mmol，1 eq）在乾THF（220 mL，0.05M）中稀釋。將混合物冷卻至-78°C並逐滴添加LiHMDS（在己烷中的1M，66.75 mmol，66.75 mL，4 eq）。將反應在該溫度攪拌4 h。然後逐滴添加碘甲烷（18.95 g，133.51 mmol，8.31 mL，8 eq）。將混合物在-78°C攪拌2 h，然後在rt攪拌16 h。反應之後進行TLC和LCMS並形成兩種非鏡像異構物。將反應用水淬滅並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用庚烷:乙酸乙酯洗脫）純化。獲得兩種純的非鏡像異構物。
F1：庚烷/AcOEt 95:5。獲得呈無色油狀物的(2 S,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基- 吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（780 mg，2.09 mmol，12%）。RT (M44) = 1.56 min, [M+Na] +396.2； 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.44 (quin, J= 6.5 Hz, 1H), 3.7-3.6 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.1-0.0 (m, 6H)。
F2：庚烷/AcOEt 93:7。獲得呈無色油狀物的(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（2.23 g，5.84 mmol，35%）。
LCMS：RT (M44) = 1.56 min, [M+Na] +396.2； 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.42 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.1-0.0 (m, 6H)。
步驟 3 ，方法 33
將三甲基矽醇鉀（1.53 g，11.94 mmol，2 eq）添加至(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級丁基) 2-甲基酯（2.23 g，5.97 mmol）在乾THF（28 mL，0.2 M）中的溶液中並在50°C攪拌16 h。反應之後進行TLC和LCMS。添加水，並藉由添加HCl 1N將混合物的pH調節至6。將粗品用乙酸乙酯（60 mL）稀釋並用水（50mL）洗滌。將水層用CHCl 3: iPrOH（3:1）萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗品不經進一步純化即用於下一步驟。RT (M44) = 1.38 min, [M+Na] +382.2。
步驟 4 ，方法 33
將HATU（6.66 g，17.52 mmol，1.5 eq）添加至(2 R, 4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸（4.2 g，11.68 mmol，1 eq）、DIPEA（5.28 g，40.89 mmol，7.12 mL，3.5 eq）和NH 4Cl（937.32 mg，17.52 mmol，1.5 eq）在DMF（34 mL，0.28 M）中的溶液中並將反應在室溫攪拌16 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用EtOAc（100 mL）稀釋並用水（30 mLx5）洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用庚烷:乙酸乙酯洗脫）純化以給出呈白色固體的(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-胺甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸 三級丁基酯（3.41 g，9.32 mmol，80%產率）。RT (M44) = 1.26 min, [M+Na] +359.2； 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.1-7.0 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 3.68 (br dd, J= 5.0, 11.1 Hz, 1H), 3.2-3.2 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.6-1.5 (m, 3H), 1.4-1.3 (m, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
步驟 5 ，方法 33
將在二㗁𠮿中的氯化氫4N（4 M，2.90 mmol，725.15 μL，2 eq）添加至(2 R,4 S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-胺甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸 三級丁基酯（520 mg，1.45 mmol，1 eq）在DCM（5 mL，0.25M）中的溶液中並將反應在rt攪拌16 h。反應之後進行LCMS並且當全部起始材料反應後，真空除去溶劑並將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。RT (M43) = 0.67 min, [M-Cl] +259.2
步驟 6 ，方法 33
將TCFH（293.26 mg，1.05 mmol，1.2 eq）添加至8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（320 mg，0.87 mmol，1 eq）、(2 R,4 S)-4-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽（385.27 mg，1.31 mmol，1.5 eq）和1-甲基咪唑（250.29 mg，3.05 mmol，242.76 μL，3.5 eq）在DMA（1.7 mL，0.45 M）中的溶液中並在70°C攪拌16 h。反應之後進行LCMS，其顯示形成了預期的化合物（RT (M43) = 1.65 min, 608.5 [M+H] +）和從Boc裂解產生的產物（RT (M43) = 0.85 min, 494.4 [M+H] +）。將反應用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用庚烷/EtOAc（0-100%）洗脫）純化以給出呈微黃色油狀物的(2 R,4 S)-4-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（100 mg，0.08 mmol，9%產率，50%純度）。（RT (M43) = 1.65 min，[M+H] +608.5）並以向DCM/MeOH（0-10%）的梯度獲得呈白色固體的(2 R,4 S)-4-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（30 mg，0.06 mmol，7%產率）。RT (M43) = 0.85 min, [M+H] +494.4。
步驟 7 ，方法 33
將N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲基酯（伯吉斯試劑）（23.52 mg，0.10 mmol，2 eq）添加至(2 R,4 S)-4-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（30 mg，0.05 mmol，1 eq）在二氯乙烷（2 mL，0.02M）中的溶液中並將反應在rt攪拌16 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用DCM（10 mL）稀釋。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。RT (M43) = 1.87 min, [M+H] +590.2。
步驟 8 ，方法 33
將THF中的1M四丁基氟化銨（1 M，0.10 mmol，98.34 μL，2 eq）添加至(2 R,4 S)-4-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（29 mg，0.05 mmol，1 eq）在乾THF（2 mL）中的溶液中並將反應在rt攪拌16 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用DCM（10 mL）稀釋。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用二氯甲烷:乙酸乙酯洗脫）純化以給出呈白色固體的(2 R,4 S)-4-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（化合物33-1）（12.6 mg，0.03 mmol，53%產率）。RT (M41) = 3.27 min, [M+H] +(雙重-ESI +) 476.2； 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.4-4.3 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 5.4, 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (dd, J= 4.6, 10.3 Hz, 1H), 3.07 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 5.2, 13.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J= 5.9, 13.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (qd, J= 7.4, 15.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
合成方法 34
方法 34 的方案
步驟 1 ，方法 34
將三乙胺（289.52 mg，2.86 mmol，398.79 μL，3 eq）添加至1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（400 mg，0.95 mmol，1 eq）、(2 R,4 S)-4-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽（421.87 mg，1.43 mmol，1.5 eq）和2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物（365.49 mg，1.43 mmol，1.5 eq）在DMA（3 mL，0.28 M）中的溶液中並在70°C攪拌16 h。反應之後進行LCMS，其顯示形成了預期的產物（m/z 660）和TBS去保護的產物（m/z 546）。將反應用乙酸乙酯（12 mL）稀釋並用鹽水（5 mL x 5）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由快速層析法（用二氯甲烷:甲醇洗脫）純化以產生呈黃色油狀物的(2 R,4 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（85 mg，0.15 mmol，21%產率）。RT (M43): 0.91 min；[M+H] +546.4。
步驟 2 ，方法 34
將N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲基酯（伯吉斯試劑）（72.51 mg，0.30 mmol，2 eq）添加至(2 R,4 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲醯胺（83 mg，0.15 mmol，1 eq）在DCM（2 mL，0.08M）中的溶液中並將反應在rt攪拌4 h。反應之後進行LCMS。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用DCM（10 mL）稀釋。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（用二氯甲烷:乙酸乙酯洗脫）純化以給出呈白色固體的(2 R,4 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈（化合物34-1）（21 mg，0.04 mmol，26%產率）。RT (M41): 3.24 min；m/z [M+H] +(雙重-ESI +) 528.2； 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.2-7.2 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.06 (dd, J= 5.2, 10.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 4.5, 10.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.15 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.62 (dd, J= 5.2, 13.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 5.7, 13.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H)。
如下文所述製備另外的化合物。
中間體 1 ：(E)-1-溴-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯
向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛（430 g，2.00 mol）在AcOH（860 mL）中的溶液中添加NH 4OAc（169.55 g，2.20 mol）和CH 3NO 2（610.27 g，10.00 mol，540.07 mL）。將混合物在80°C攪拌12小時。將反應混合物冷卻至約25°C。合併三個批次以進行後處理。將H 2O（1800 mL）添加至反應混合物中並在25°C攪拌15 min，然後將其過濾以得到濾餅。將濾餅在25°C與MeCN（900 mL）一起研磨15 min，過濾以得到固體。將固體在25°C與石油醚（1800 mL）一起研磨15 min，過濾以給出濾餅，將其減壓乾燥以給出呈黃色固體的 標題化合物（1600 g，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 3H)
中間體 2 ：2-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙-1-胺
在0°C，將BH 3.THF（1 M，8.82 L）逐滴添加至 中間體 1（650 g，2.52 mol）在THF（6500 mL）中的溶液中。然後在5°C-8°C分批添加NaBH 4（47.64 g，1.26 mol）。將混合物在65°C攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0°C並逐滴添加HCl（4.9 L，4M）。在70°C攪拌1 h後，將反應混合物冷卻至室溫並將MTBE（1L）添加至混合物中。將水層分離並用MTBE（1L x 3）萃取。在0°C-5°C，用固體NaOH將水層調節至pH = 13，然後用DCM（5L x 3）萃取，將合併的有機相用鹽水（500 mL x 3）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（510 g，2.13 mol，88%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.44 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.44 - 1.18 (m, 2H)
中間體 3 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)甲醯胺
在20°C，向 中間體 2（40 g，150.06 mmol，HCl）在甲酸乙酯（200 mL）中的溶液中添加TEA（45.55 g，450.18 mmol，62.66 mL）。將混合物在70°C攪拌6小時。合併兩個反應以進行後處理。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（74 g，88%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.97 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 1.7, 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H)。
中間體 4 ：1-溴-4-(2-異氰基乙基)-2-甲氧基苯
在0°C，向 中間體 3（25 g，96.86 mmol）在THF（250 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（27.70 g，116.23 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。合併兩個反應以進行後處理。向混合物中添加H 2O（500 mL）並用DCM（200 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（42 g，90%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 3H), 3.63 (br t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.96 (br t, J= 6.8 Hz, 2H)。
中間體 5 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-甲醯胺基-2-(噻吩-2-基)乙醯胺
在20°C，向 中間體 4（20 g，83.30 mmol）在MeOH（200 mL）中的溶液中添加甲酸銨（10.51 g，166.60 mmol）和噻吩-2-甲醛（9.81 g，87.46 mmol，8.17 mL）。將混合物在80°C攪拌4小時。合併兩個反應以進行後處理。將反應混合物減壓濃縮除去MeOH。將殘餘物將用H 2O（500 mL）稀釋並用溫熱的EtOAc（200 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由冷的EtOAc（100 mL）研磨並過濾以給出呈白色固體的 標題化合物（38 g，57%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.86 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.46 (br t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 3H), 6.66 (dd, J= 0.9, 8.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.70 (t, J= 6.9 Hz, 2H)。
中間體 6 ：9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（67.88 g，478.24 mmol）在20°C甲磺酸（350 mL）中的溶液在75°C攪拌0.5小時。在75°C， 將中間體 5添加至混合物（38 g，95.65 mmol）中並將其在75°C攪拌1.5小時。將反應倒入冰的H 2O（1 L）中並向混合物中緩慢添加Na 2CO 3固體以調節至pH = 8，然後將其用EtOAc（400 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（300 mL）研磨並過濾以給出呈棕色固體的 標題化合物（31 g，89%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.26 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.15 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.05 (br t, J= 5.7 Hz, 2H)。
中間體 7 ：9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-70°C，向 中間體 6（15 g，41.52 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，24.91 mL）。在-70°C，向混合物中添加氯甲酸乙酯（22.53 g，207.61 mmol，19.76 mL）並將混合物在-70°C攪拌2小時。向混合物中添加H 2O（100 mL）並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（9.5 g，52%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.89 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 3.6, 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.69 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.46 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 3.08 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 3H)。
中間體 8 （自中間體 7 ）：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 7（400 mg，923.11 μmol）和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（230.48 mg，1.11 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中添加Xphos-Pd-G 2（72.63 mg，92.31 μmol）和Cs 2CO 3（1.20 g，3.69 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將混合物過濾並向濾液中添加H 2O（3 mL）並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（350 mg，87%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.46 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 3H)。
中間體 9 ：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸鉀
向 中間體 8（120 mg，276.17 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（70.86 mg，552.35 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮除去二㗁𠮿以用於下一步驟。獲得呈黃色固體的 標題化合物（336 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
中間體 10 ：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 6（3 g，8.30 mmol）和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（2.07 g，9.97 mmol）在二㗁𠮿（0.5 mL）和H 2O（0.1 mL）中的溶液中添加Xphos-Pd-G2（653.39 mg，830.44 μmol）和Cs 2CO 3（10.82 g，33.22 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將殘餘物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（4.5 g，75%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.47 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H) 4.18 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
中間體 8 （自中間體 10 ）：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C，向 中間體 9 （ 1.75 g ， 4.83 mmol ）在THF（15 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，3.38 mL）。在-60°C，向混合物中添加氯甲酸乙酯（1.12 g，10.32 mmol）並攪拌2小時。向混合物中添加H 2O（50 mL）並用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（1.3 g，31%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.46 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 3H)。
中間體 11 ：(R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 9（1.5 g，3.69 mmol）和(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（729.08 mg，4.43 mmol，HCl）在DMF（15 mL）中的溶液中添加DIEA（1.43 g，11.07 mmol）和HATU（1.68 g，4.43 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（50 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（5 mL）洗滌以給出呈黃色固體的 標題化合物（1.1 g，57%產率）。
中間體 12 ：8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 7（900 mg，2.08 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（5 g，19.69 mmol）在正庚烷（10 mL）和二㗁𠮿（5 mL）中的溶液中添加KOAc（3.06 g，31.15 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（424.04 mg，519.25 μmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將反應過濾，添加H 2O（15 mL）並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（580 mg，58%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.44 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H)。
中間體 13 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 12（560 mg，1.17 mmol）和5-溴-2-甲基-四唑（208.99 mg，1.28 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中添加Xphos-Pd-G 2（91.72 mg，116.57 μmol）和Cs 2CO 3（1.14 g，3.50 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將殘餘物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 2）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（5 mL）洗滌並過濾以給出呈黃色固體的 標題化合物（450 mg，88%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.27 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.39-4.32 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。
中間體 14 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸鉀
在20°C，向 中間體 13（220 mg，504.03 μmol）在THF（2.5 mL）中的溶液中添加TMSOK（129.32 mg，1.01 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑以給出呈黃色固體的粗產物（205 mg，粗品）。
中間體 15 ：9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸酯
向 中間體 7（2 g，4.62 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加TMSOK（1.18 g，9.23 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物過濾並減壓濃縮，將粗產物用於下一步驟。獲得呈黃色固體的 標題化合物（2 g，粗品）。LCMS ( 方法 m, ES +, RT=0.390 min) 405.0/407.0 (M+H) +
中間體 16 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 15（2 g，4.51 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加DIEA（2.33 g，18.04 mmol，3.14 mL）、(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（965.47 mg，5.86 mmol，HCl）和HATU（2.57 g，6.77 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物倒入水（20 mL）中並用1M HCl將pH調節至7。將水相用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物（1.5 g，產率：65%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (s, 1H), 7.36 (t, J= 4.1 Hz, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.59 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.04 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.77 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a, ES+, RT=1.671 min) 515.1/517.1 (M+H) +
中間體 17 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
向 中間體16（1.5 g，2.91 mmol）在吡啶（15 mL）中的溶液中添加TFAA（4.89 g，23.28 mmol，3.24 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將混合物倒入水（15 mL）中並用1M HCl將pH調節至7。將水相用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化以得到呈黃色固體的 標題化合物（0.8 g，產率：55%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 4H), 1.90 - 1.86 (m, 3H)。LCMS ( 方法 a, ES+, RT=2.039 min) 497.1/498.9 (M+H) +
中間體 18 ：(8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)硼酸
在20°C，向 中間體 6（2.3 g，6.37 mmol）和連二硼酸（1.71 g，19.10 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加DIEA（4.11 g，31.83 mmol，5.54 mL）和Pd(dtbpf)Cl 2（41.49 mg，63.67 μmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮除去EtOH。將殘餘物用H 2O（2 mL）稀釋並將固體沈澱過濾。呈黃色固體的 標題化合物（4.1 g，粗品）。
中間體 19 ：8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-醇
在20°C，向 中間體 18（4.1 g，12.57 mmol）在H 2O（20 mL）中的溶液中添加NaBO 3.4H 2O（1.93 g，12.57 mmol，2.42 mL）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物過濾以給出呈白色固體的粗產物（1.5 g，40%產率）。 1HNMR (400 MHz, MeOD-d) δ = 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.48 (m, 1H), 7.27 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.15 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.4 Hz, 1H)
中間體 20 ：9-異丙氧基-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 19（800 mg，2.68 mmol）和2-碘丙烷（683.71 mg，4.02 mmol，402.18 μL）在DMF（5 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（741.15 mg，5.36 mmol）。將混合物在80°C攪拌12小時。將殘餘物用H 2O（15 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（10 mL）研磨並過濾以給出呈黃色固體的 標題化合物（640 mg，70%產率）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 4.4 Hz, 6H)。
中間體 21 ：9-異丙氧基-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C，向 中間體 20（540 mg，1.59 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加n-BuLi（2.5 M，761.37 μL）。在-60°C，向混合物中添加氯甲酸乙酯（587.51 mg，7.93 mmol，637.91 μL）並將混合物在-60°C攪拌2小時。向混合物中添加H 2O（10 mL）並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（5 mL）研磨以給出呈黃色固體的 標題化合物（270 mg，41%產率）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ  7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.69 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 4.4 Hz, 6H)。
中間體 22 ：9-異丙氧基-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 21（250 mg，606.06 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加TMSOK（155.50 mg，1.21 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。獲得呈黃色固體的 標題化合物（233 mg，100%產率）。LCMS ( 方法 e, ES+, RT=0.358 min) 385.0 (M+H) +
中間體 23 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
在20°C，向 中間體 17（370 mg，703.65 μmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加甲酸苯酯（515.58 mg，4.22 mmol，460.34 μL）和TEA（427.21 mg，4.22 mmol，587.63 μL）、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（143.66 mg，175.91 μmol）。將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後將殘餘物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（300 mg，79.16%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.89 (s, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 3.17 (t, J= 6.50 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.30 (br s, 2 H), 4.66 - 4.87 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.07 (dd, J= 5.13, 3.63 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 7.63 Hz, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H), 8.51 - 8.60 (m, 1 H)。LCMS ( 方法 m.ES +, RT=0.58 min) 539.2 (M+H) +。
中間體 24 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲酸
在20°C，向 中間體 23（290 mg，362.04 μmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加TMSOK（92.89 mg，724.08 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。向反應混合物中添加HCl（0.5 M）以調節至pH=3，然後將混合物用H 2O 12 mL稀釋並用EtOAc（5 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（4 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（300 mg，89.58%產率）。LCMS ( 方法 m.ES +, RT=0.45 min) 463.2 (M+H) +
中間體 25 ：5-碘-2-甲基-2H-四唑
在20°C，向4-甲基苯磺酸；水合物（115.17 g，605.48 mmol）在ACN（1 L）中的溶液中添加2-甲基四唑-5-胺（20 g，201.83 mmol）。將混合物冷卻至0°C-5°C持續10 min。然後在0°C-5°C，添加溶解在H 2O（250 mL）中KI（83.76 g，504.57 mmol）和NaNO 2（27.85 g，403.66 mmol）的混合物並在0°C-5°C攪拌2小時。在0°C，將混合物倒入飽和NaHCO 3（1L）、Na 2S 2O 3（2M，400 mL）中並在20°C攪拌10 min。然後將其用MTBE（200 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（500 mL x 2）洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至2/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（15 g，35.39%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.41 (s, 3 H)。LCMS (方法a. ES+, RT = 0.753 min) 211.1 (M+H)
中間體 26 ：2-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-2H-四唑
在-78°C在N 2下，向 中間體 25（30 g，142.87 mmol）在THF（600 mL）中的溶液中添加n-BuLi（2.5 M，71.44 mL）並在-78°C攪拌0.5小時。然後在-78°C添加三丁基(氯)錫烷（53.15 g，163.28 mmol，43.93 mL）並在-78°C攪拌0.5小時。然後將混合物升溫至15°C並攪拌1.5小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液（200 mL）淬滅並用乙酸乙酯（300 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（300 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（40 g，75.03%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.36-4.42 (m, 3 H), 1.53-1.65 (m, 6H), 1.28 - 1.41 (m, 7H), 1.19 - 1.26 (m, 5H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 9H)
中間體 27 ：(2R,4S)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 15（185 mg，456.49 μmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加 中間體 256（98.95 mg，547.79 μmol，HCl鹽）、DIEA（235.99 mg，1.83 mmol，318.05 μL）和HATU（190.93 mg，502.14 μmol）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水中，添加1N HCl以調節至pH = 5-6。將混合物用EtOAc（5 mL x 3）萃取，然後將合併的有機層用鹽水（10 mL x 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc = 100/1至0/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（178 mg，73%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 5.07, J=0.81 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=3.50, 0.88 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J=5.07, 3.56 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 5.13 (d, J= 3.75 Hz, 1H), 4.40 (br t, J=6.44 Hz, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.96-3.12 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.66 (s, 3H)  LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.435 min) 533.1/533.2 (M+H) +
中間體 28 ：(2R,4S)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 27（150 mg，282.26 μmol）在吡啶（1.5 mL）中的溶液中添加TFAA（474.27 mg，2.26 mmol，313.88 μL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水中並添加1N HCl以調節至pH = 2-3。然後將懸浮液用MTBE（5 mL x 3）萃取，將合併的有機相用5 mL鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（105 mg，72.46%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J= 4.50 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.88 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 5.00, 3.63 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 3.38 Hz, 1H), 4.50 (br t, J= 6.32 Hz, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 4.15 - 4.22 (m, 1H), 4.06 (br dd, J= 11.76, 3.13 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (br t, J= 6.38 Hz, 2H), 2.61 (dd, J=13.13, 5.13 Hz, 1H), 2.19 (br dd, J=13.01, 4.13 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H)  LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.555 min) 513.2/515.2 (M+H) +
中間體 29 ：(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
向 中間體 15（90 mg，222.08 μmol）、 中間體 105 A（62.27 mg，266.49 μmol，HCl鹽）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（92.88 mg，244.28 μmol）和DIEA（114.80 mg，888.31 μmol，154.72 μL）。將混合物在30°C攪拌2小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用乙酸乙酯（5 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（200 mg，77%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 4.38 - 4.58 (m, 3 H), 3.94 (s, 4 H), 3.05 (br t, J=6.44 Hz, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 2 H), 1.75 - 2.00 (m, 4 H), 1.58 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.589 min) 584/586 (M+H) +
中間體 30 ：(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
向 中間體 15（90 mg，222.08 μmol）、 中間體258（62.27 mg，266.49 μmol，HCl鹽）在DMF（0.2 mL）中的溶液中添加HATU（92.88 mg，244.28 μmol）和DIEA（114.81 mg，888.31 μmol，154.73 μL）。將混合物在25°C攪拌1 h。將混合物倒入水中並添加1M HCl以調節至pH=5，並過濾。將濾餅用DCM溶解並用鹽水（5 mL x 3）洗滌，減壓濃縮以給出粗產物。獲得呈棕色固體的 標題化合物（120 mg，92%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, J=5.13, 0.88 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=5.00, 3.63 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=6.75 Hz, 1 H), 4.71 (br t, J=8.63 Hz, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 4.25 - 4.37 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 2 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H)  LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.404 min) 584.1/586.1 (M+H) +
中間體 31 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
步驟A：在20°C，向 中間體 15（2 g，4.51 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加HATU（3.43 g，9.02 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。
步驟B：向 中間體 115（1.30 g，5.86 mmol，HCl鹽）在DMF（20 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（1.43 g，13.53 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。
步驟C. 在20°C，將A的混合物逐滴添加至混合物B中。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物用H 2O（50 mL）稀釋並用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 2）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/ EtOAc =100/1至25/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（1.7 g，65%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.71 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.26 (m, 1 H), 3.06 (t, J=6.57 Hz, 3 H), 1.76 (s, 3 H)  LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 2.613 min) 572.1/574.1 (M+H) +
中間體 32 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 31（1.65 g，2.88 mmol）在THF（17 mL）中的溶液中添加TMSOK（739.61 mg，5.77 mmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。向混合物中添加1M HCl以調節至pH = 3並用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。 獲得呈黃色固體的標題化合物（1.6 g，99%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (br s, 1 H), 7.84 (br d, J=4.41 Hz, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.13 (br d, J=2.98 Hz, 1 H), 6.82 (br d, J=4.05 Hz, 1 H), 4.73 (br d, J=3.93 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=4.41 Hz, 3 H), 3.00 - 3.24 (m, 4 H), 1.79 (br d, J=3.34 Hz, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.563 min) 558.1/560.1 (M+H) +
中間體 33 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-9-溴-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在25°C，向 中間體 32（1.5 g，2.69 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加CDI（653.40 mg，4.03 mmol）和NH 3.H 2O（1.13 g，8.06 mmol，1.24 mL，25%純度）。將混合物在25°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（20 ml）稀釋並用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈黃色固體的 標題化合物（1.48 g，98%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (br d, J=3.75 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.24-6.39 (m, 1H), 5.34-5.45 (m, 1H), 4.60-4.83 (m, 2H), 3.94 (s, 3 H), 3.39 (m, 1 H), 3.07 (br t, J=6.57 Hz, 2 H), 2.90-3.03 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.529 min) 557.1/559.1 (M+H) +
中間體 34 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 33（500 mg，897.05 μmol）在THF（2.5 mL）中的溶液中添加DCM（2.5 mL）中的伯吉斯試劑（427.54 mg，1.79 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將反應混合物用H 2O（10 ml）稀釋並用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈黃色固體的 標題化合物（400 mg，82%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.65 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.81 Hz, 1H), 7.14 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.60-4.86 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.01-3.22 (m, 4 H), 1.97 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.593 min) 539.1/541.1 (M+H) +
中間體 35 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
將DMF（1.5 mL）裝入三頸圓底燒瓶中，然後添加 中間體 34（150 mg，278.10 μmol）。在0°C內部溫度下，將NaH（22.25 mg，556.21 μmol，60%純度）添加至0°C的反應混合物中。然後添加CH 3I（59.21 mg，417.16 μmol，25.97 μL，1.5 eq）。添加後，將混合物在70°C攪拌2小時。將反應冷卻並用水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯（5 mL）萃取。將有機層用H 2O（3x2 mL）、鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/0至80/20）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（70 mg，45.48%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.01 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.46 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 4.66-4.86 (m, 1H), 4.41-4.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.99-3.22 (m, 4H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 1H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.601 min) 553.2/555.2 (M+H) +
中間體 36 ：(2R,4S)-1-((R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺。
向(R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（1.7 g，4.06 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.85 g，4.88 mmol）和DIEA（2.10 g，16.26 mmol，2.83 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。然後向混合物中添加 中間體 256（954.55 mg，5.28 mmol，HCl）並在20°C攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水（50 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 7。將反應混合物用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（1.6 g，72%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (br dd, J = 5.7, 15.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.441 min) 544.2/546.1 (M+H) +。
中間體 37 ：(2R,4S)-1-((R)-9-溴-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
向 中間體 36（2 g，3.67 mmol）在吡啶（20 mL）中的溶液中添加TFAA（6.17 g，29.39 mmol，4.09 mL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水（50 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 3-4。將反應混合物用MTBE（50 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（1.75 g，90%產率）。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.521 min) 526.2/528.2 (M+H) +。
中間體 38 ：(2R,4S)-4-羥基-1-((R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
將 中間體 37（723.68 mg，2.85 mmol）、KOAc（419.53 mg，4.27 mmol）在正庚烷（2.5 mL）和二㗁𠮿（0.5 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後向混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（46.55 mg，57.00 μmol）並脫氣並用N 2吹掃3次。將混合物在95°C攪拌12小時。將反應混合物過濾，添加水（10 mL）並用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 2/1至1/1）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（180 mg，55%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 5.7, 15.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.545 min) 574.3/575.4 (M+H) +。
中間體 39 ：7-溴-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸
在20°C，向7-溴-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸（2.8 g，8.68 mmol，HCl）在THF（30 mL）中的溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯（1.54 g，11.28 mmol，1.26 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，以給出粗產物，不對其進行純化。獲得呈橙色油狀物的 標題化合物（3.3 g，粗品）。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.421 min) 386.1/388.0 (M+H) +。
中間體 40 ：1-(2-乙醯氧基-2-甲基丙基)-9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 39（3.3 g，8.54 mmol）在Ac 2O（35 mL）中的溶液中添加2-甲基戊-4-炔-2-醇（1.01 g，10.25 mmol）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去Ac 2O。將殘餘物用H 2O（100 mL）稀釋並用水性Na 2CO 3調節pH至8。將水相用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至3/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（1.7 g，85.69%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 2.20 min) 404.2/406.2 (M+H) +。
中間體 41 ：9-溴-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 40（900 mg，1.94 mmol）在EtOH（20 mL）中的溶液中添加EtONa（131.90 mg，1.94 mmol）。將混合物在60°C攪拌12小時。向反應混合物中添加0.5M HCl（4 mL），然後用H 2O（20 mL）稀釋，用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與PE（5 mL）一起研磨20 min並過濾。獲得呈黃色固體的 標題化合物（1.2 g，73%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.47 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.589 min) 422.2/424.2 (M+H) +。
中間體 42 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 41（1.2 g，2.84 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加DCM（12 mL）中的伯吉斯試劑（1.35 g，5.68 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（50 mL）稀釋並用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 18）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（700 mg，60.93%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.728 min) 404.2/406.1 (M+H) +。
中間體 43 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 42 （ 700 mg ， 1.73 mmol ）和中間體25（2.58 g，6.93 mmol）在DMF（7 mL）中的溶液中添加Xphos-Pd-G 2（272.45 mg，346.28 μmol）。將混合物在120°C攪拌1小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（50 mL），然後用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc = 10/1至1/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（400 mg，56%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.55 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.594 min) 408.2/409.2 (M+H) +。
中間體 44 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 43（50 mg，122.71 μmol）在THF（0.5 mL）中的溶液中添加TMSOK（62.97 mg，490.84 μmol）。將混合物在70°C攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾以給出呈黃色固體的 標題化合物（48 mg，粗品）。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.455 min) 380.2/381.2 (M+H) +。
中間體 45 ：(2R,4S)-4-羥基-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 44 （ 94 mg ， 247.75 μmol ）和中間體256（53.70 mg，297.30 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（141.30 mg，371.63 μmol）和DIEA（128.08 mg，991.01 μmol，172.62 μL）。將混合物在60°C攪拌12小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（5 mL），然後用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（80 mg，63%）。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.369 min) 506.3/507.3 (M+H) +。
中間體 46 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
在20°C，向 中間體 44（250 mg，658.92 μmol）在DMF（2.5 mL）中的溶液中添加HATU（300 mg，790.70 μmol）和DIEA（340.64 mg，2.64 mmol，459.08 μL）持續1 h。向混合物中添加 中間體 115（189.82 mg，856.59 μmol，HCl）並在60°C攪拌11小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（20 mL）並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（240 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.84 (qd, J = 11.3, 15.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.920 min) 547.3/548.3 (M+H) +。
中間體 47 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 46（220 mg，402.53 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加TMSOK（103.28 mg，805.06 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋並調節pH至3-4，將其用EtOAc（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 ml x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。獲得呈黃色固體的 標題化合物（200 mg，93%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.79 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l).ES +, RT = 0.482 min) 533.4/534.3 (M+H) +。
中間體 48 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 47（180 mg，338.02 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加CDI（82.21 mg，507.03 μmol）並攪拌1小時。然後在20°C，向混合物中添加NH 3.H 2O（142.15 mg，1.01 mmol，156.21 μL，25%純度）並攪拌1 h。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（5 mL），然後用DCM（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。獲得呈黃色固體的 標題化合物（200 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.07 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。LCMS ( 方法 l).ES +, RT = 0.467 min) 532.3/533.3 (M+H) +。
中間體 49 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 48（180 mg，338.65 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加DCM（2 mL）中的伯吉斯試劑（161.40 mg，677.29 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用DCM（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（120 mg，69.01%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.01 - 3.97 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 1.95 (s, 6H), 1.80 (s, 3H)。LCMS ( 方法 l).ES +, RT = 0.541 min) 514.3/515.3 (M+H) +。
中間體 50 ：1-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 70（2.5 g，4.88 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（12.39 g，48.79 mmol）在正庚烷（25 mL）和二㗁𠮿（5 mL）中的溶液中添加KOAc（7.18 g，73.18 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（79.68 mg，97.57 μmol）。將混合物在95°C攪拌12小時。將混合物過濾並向濾液中添加10 mL H 2O。將水層用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=92/1至8/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（2.5 g，91%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.31 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 3H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 1.37 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 4H), 1.33 (s, 8H), 1.27 (d, J= 3.5 Hz, 12H), 1.25 (s, 2H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.739 min) 506.3 (M+H) +
中間體 51 ：1-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 50（2 g，3.57 mmol）、5-溴-2-甲基-四唑（640.84 mg，3.93 mmol）在二㗁𠮿（2 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（3.49 g，10.72 mmol）和XPHOS-Pd-G 2（140.63 mg，178.73 μmol）。將混合物在70°C在N 2下攪拌2小時。將混合物過濾並向濾液中添加10 mL H 2O。將水層用乙酸乙酯（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=88/1至12/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.1 g，59%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 - 8.58 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 9H)。LCMS( 方法 l. ES +, RT = 0.625 min) 516.3/517.3 (M+H) +
中間體 52 ：1-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 51（1.1 g，2.13 mmol）在EtOH（4 mL）、THF（4 mL）和H 2O（4 mL）中的溶液中添加KOH（359.09 mg，6.40 mmol）。將混合物在30°C攪拌6小時。向混合物中添加1M HCl以調節至pH=5並添加乙酸乙酯（10 mL x 3）。將有機層用鹽水10 mL洗滌並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（0.85 g，81.72%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.50 - 8.47 (m, 1H), 7.18 (s, 5H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 3H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.494 min) 488.2 (M+H) +
中間體 53 ：(R)-1-(1-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 52（200 mg，410.22 μmol）、(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（81.04 mg，492.26 μmol，HCl）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（171.57 mg，451.24 μmol）和DIEA（212.07 mg，1.64 mmol，285.81 μL）。將混合物在30°C攪拌2小時。將混合物倒入冰水中，過濾並將固體用EtOAc（10 ml）溶解。將合併的有機相用鹽水（5 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=70/1至30/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（200 mg，81%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.42 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 6H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (br d, J= 1.9 Hz, 6H)  LCMS ( 方法 n. ES +, RT = 0.563 min) 598.5/599.5 (M+H) +
中間體 54 ：(R)-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 53（180 mg，301.15 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加Pd/C（360 mg，338.28 μmol，10%純度）。將混合物在50°C在H 2（15 psi）下攪拌12小時。將反應混合物過濾。將濾液減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈白色固體的 標題化合物（120 mg，78.50%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.15 (d, J = 5.5 Hz, 5H)  LCMS (方法l. ES+, RT = 0.350 min) 508.3/509.4 (M+H) +
中間體 55 ：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 51（1.6 g，3.10 mmol）在THF（7.5 mL）和EtOH（7.5 mL）中的溶液中添加Pd/C（1.6 g，1.50 mmol，10%純度）。將混合物在45°C在H 2（15 Psi）下攪拌12小時。將反應混合物過濾。將濾液減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈灰色固體的 標題化合物（1.1 g，83.31%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44-8.50 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 4.52 (br t, J=6.25 Hz, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.29 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.09 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (br t, J=6.32 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.12-1.17 (m, 6H)。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.635 min) 425.2/426.2 (M+H) +
中間體 56 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 55（200 mg，0.47 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加DCM（1 mL）中的伯吉斯試劑（224 mg，0.940 mmol）。將混合物在20°C攪拌2 h。向混合物中添加H2O（2 mL）並用1M HCl將pH調節至5-6，用DCM（2 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（2 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA = 10/1至0/1）純化以得到呈黃色固體的 標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 2.063 min) 408.2/409.2 (M+H) +。
中間體 57 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 56（100 mg，245.42 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（62.97 mg，490.84 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（102 mg，粗品）。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.450 min) 380.2 (M+H) +
中間體 58 ：(R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
在20°C，向中間體57（102 mg，268.84 μmol）和中間體124（60.73 mg，HCl）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（153.33 mg，403.26 μmol）和DIEA（138.98 mg，1.08 mmol，187.30 μL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（2 mL）研磨以給出呈黃色固體的 標題化合物（80 mg，63%產率）。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.44 min) 476.3 (M+H) +
中間體 59 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-甲醯胺基-3,3-二甲基丁醯胺
在20°C，向 中間體 4（25.00 g，104.12 mmol）和2,2-二甲基丙醛（9.42 g，109.33 mmol，12.09 mL）在MeOH（250 mL）中的溶液中添加HCOONH 4（13.13 g，208.25 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（500 mL）稀釋並用DCM（200 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（200 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與PE（200 mL）一起研磨20 min並過濾。獲得呈白色固體的 標題化合物（30 g，78%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 2.4, 7.1 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H)。LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.42 min) 371.2/373.2 (M+H) +
中間體 60 ：9-溴-1-(三級丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向PPA（49.68 g，107.74 mmol，85%純度）在甲苯（100 mL）中的溶液中添加 中間體 59（10 g，26.93 mmol）。將混合物在110°C攪拌2小時。在20°C，向反應混合物中添加H 2O（300 mL），然後調節至pH = 8，用DCM（100 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 16）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（4.00 g，44%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H) .LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.38 min)335.0/337.0 (M+H) +
中間體 61 ：9-溴-1-(三級丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-70°C在N 2下，向 中間體 60（4 g，11.93 mmol）在THF（35 mL）中的溶液中添加LDA（2 M, 8.95 mL）持續1小時。在-70°C，向混合物中添加氯甲酸乙酯（12.95 g，119.32 mmol，11.41 mL）並在-70°C攪拌1小時。在-70°C，將混合物倒入H 2O（100 mL）中並用EtOAc（50 mL×3）萃取。將有機層用鹽水（100 mL×2）洗滌，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（2 g，82%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H)  LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.52 min) 407.0/409.0 (M+H) +
中間體 62 ：9-溴-1-(三級丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 61（400 mg，982.08 μmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加TMSOK（251.98 mg，1.96 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈黃色固體的 標題化合物（375 mg，粗品）。LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.40 min 379.0/381.1 (M+H) +.
中間體 63 ：(9-溴-1-(三級丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
在20°C，向 中間體 62（280.00 mg，738.30 μmol）和中間體258（207.01 mg，885.96 μmol，HCl）在DMF（3 mL）中的溶液中添加HATU（308.80 mg，812.13 μmol）和DIEA（381.68 mg，2.95 mmol，514.40 μL）。將混合物在20°C攪拌2小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（30 mL），然後用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（350 mg，85%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.80 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.46 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 2.92 (br t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.55 min) 558.3/560.2 (M+H) +
中間體 64 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-甲醯胺基-4-甲基戊醯胺
在20°C，向 中間體 4（5.00 g，20.82 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液中添加3-甲基丁醛（3.59 g，41.65 mmol，4.57 mL）、HCOONH 4（2.63 g，41.65 mmol）。將混合物在80°C攪拌4小時。將反應混合物用H 2O（100 ml）稀釋並用EtOAc（100 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由方法 6純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.50 g，19%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.37 (br s, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.33 (br s, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 1.40 (s, 6 H), 1.32 (s, 5 H), 1.25 - 1.29 (m, 3 H)  LCMS ( 方法 i. ES +, RT = 0.42 min) 371.1/373.1 (M+H) +
中間體 65 ：9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（2.49 g，17.51 mmol，1.08 mL）在甲磺酸（13 mL）中的溶液加熱至75°C並攪拌0.5小時。在75°C，添加 中間體 64（1.30 g，3.50 mmol）。將混合物在75°C攪拌12小時。將混合物冷卻，添加飽和NaHCO 3以調節至pH=8，用H 2O（100 mL）稀釋並用DCM（50 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（1 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.03 (br s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.83 (br t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.59 (br t, J=6.32 Hz, 2 H), 2.30 (d, J=7.27 Hz, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 0.55 (d, J=6.68 Hz, 6 H)  LCMS ( 方法 m. ES +, RT=0.39 min) 335.0/337.0 (M+H) +
中間體 66 ：9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
步驟A：在-70°C在N 2下，向 中間體 65（800.00 mg，2.39 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，1.43 mL）持續30 min。
步驟B：將氯甲酸乙酯（1.29 g，11.93 mmol，1.14 mL）在THF（8 mL）中的溶液在-70°C在N 2下攪拌。
步驟C：在-70°C，將溶液A逐滴添加至溶液B混合物中，持續1.5小時。向混合物中添加NaHCO 3（10 mL）並用EtOAc（50 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至80/20）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（150 mg，15%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.66 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.02 (br t, J=6.57 Hz, 2 H), 2.78 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 1.44 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.63 Hz, 6 H)  LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.57 min) 407.1/409.1 (M+H) +
中間體 67 ：9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 66（130 mg，319.17 μmol）在THF（1.5 mL）中的溶液中添加TMSOK（81.89 mg，638.35 μmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（130.00 mg，粗品）。LCMS ( 方法 m. ES +, RT = 0.41 min) 379.2/381.2 (M+H) +。
中間體 68 ：(R)-1-(9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 67（130 mg，311.50 μmol）在DMF（1 mL）中的溶液1中添加HATU（130.29 mg，342.65 μmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。
向(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（61.54 mg，373.80 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液2中添加Na 2CO 3（66.03 mg，623.00 μmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。在20°C，將溶液1逐滴添加至溶液2混合物中。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水（5 ml）中，過濾並將固體用EtOAc（25 ml）溶解。將有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（110 mg，72%）。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.49 min) 489.4/491.0 (M+H) +。
中間體 69 ：(R)-1-(9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
向 中間體 68（110.00 mg，224.76 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（107.12 mg，449.53 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（5 ml）稀釋並用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（80 mg，76%）。
中間體 70 ：1-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 39（5 g，12.95 mmol）在Ac 2O（100 mL）中的溶液中添加2,2-二甲基丁-3-炔氧基甲基苯（2.92 g，15.54 mmol）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑。將殘餘物用H 2O 50 mL稀釋並用Na 2CO 3100 mL淬滅。然後用DCM（100 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水200 mL洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至10/1）純化。獲得呈無色油狀物的 標題化合物（5.50 g，41%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.34 (s, 6 H), 2.88 (br t, J=6.13 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.23 (d, J=7.13 Hz, 2 H), 4.37 - 4.43 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.29 (br d, J=4.75 Hz, 5 H), 8.05 (s, 1 H) LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 0.73 min) 408.0/410.0 (M+H) +。
中間體 71 ：9-溴-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 39（23.94 g，61.99 mmol）在Ac 2O（120 mL）中的溶液中添加乙炔基(三甲基)矽烷（7.92 g，80.59 mmol，11.16 mL）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物用DCM（100 mL）稀釋並用飽和Na 2CO 3調節至pH 8，然後用DCM（100 mL×2）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物在25°C與PE（200 mL）一起研磨10 min，過濾並減壓濃縮。獲得呈棕色固體的 標題化合物（18.08 g，79%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.05 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.19 - 4.26 (m, 2 H) 4.51 (t, J=6.75 Hz, 2 H) 6.66 - 6.70 (m, 1 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H)  LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.62 min) 350.1/352.1 (M+H) +
中間體 72 ：1-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 70（2.50 g，4.88 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加中間體26（3.64 g，9.76 mmol）和XPHOS-Pd-G 2（767.71 mg，975.74 μmol）。將混合物在120°C攪拌12 h。將反應混合物倒入H 2O（80 mL）中並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至0/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（3.40g，68%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6) δ ppm 1.27 - 1.32 (m, 3 H), 1.38 (s, 6 H), 2.98 (br t, J=5.84 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.39 (s, 3 H), 4.43 - 4.49 (m, 4 H), 6.92 (s, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 6 H), 8.44 (s, 1 H)  LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.54 min) 416.4/417.3 (M+H) +。
中間體 73 ：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在H 2（15 psi）下，向 中間體 72（3.30 g，6.40 mmol）在THF（45 mL）和EtOH（45 mL）中的溶液中添加Pd/C（50 mg，10%純度）。將混合物在45°C攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（2.70 g，99%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.36 - 1.41 (m, 3 H), 1.47 (s, 6 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.31 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 4.42 - 4.46 (m, 3 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H)  LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.48 min) 426.2/427.3 (M+H) +。
中間體 74 ：1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 73（1.30 g，3.06 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加咪唑（416.00 mg，6.11 mmol）和TBSCl（552.61 mg，3.67 mmol，451.11 μL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應用DCM（20 mL）稀釋並用H 2O（10 mL ×3）洗滌。將有機層減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（3.20 g，97%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 6H), 1.39 - 1.35 (m, 3H), 0.87 - 0.83 (m, 9H), -0.02 - -0.09 (m, 6H)  LCMS ( 方法 f.ES +, RT = 0.75 min) 540.2/541.2 (M+H) +。
中間體 75 ：1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 74（1.00 g，1.85 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加TMSOK（713.07 mg，5.56 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（1.02 g，粗品）。LCMS ( 方法 f.ES +, RT=0.61 min) 380.2/381.2 (M+H) +。
中間體 76 ：(S)-2-(1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
在80°C， 向中間體 75（1.00 g，1.95 mmol）和中間體115（519.70 mg，2.35 mmol，HCl）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.49 g，3.91 mmol）和DIEA（1.01 g，7.82 mmol，1.36 mL）。將混合物在80°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（40 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（550.00 mg，41%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 - 4.42 (m, 3H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.44 - 1.42 (m, 6H), 0.87 - 0.85 (m, 9H), -0.02 - -0.07 (m, 6H)。LCMS ( 方法 m.ES +, RT=0.68 min) 679.4/680.4 (M+H) +。
中間體 77 ：(S)-2-(1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
向 中間體 76（500.00 mg，736.58 μmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加TMSOK（283.49 mg，2.21 mmol）。將混合物在70°C攪拌6小時。將混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用0.5N HCl調節至pH = 6，然後將其用EtOAc（10 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮。獲得呈黃色固體的 標題化合物（480 mg，98%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 3H), 4.45 - 4.41 (m, 3H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 7H), 1.22 - 1.20 (m, 2H), 0.88 - 0.84 (m, 9H), -0.03 - -0.08 (m, 6H)  LCMS ( Method m.ES +, RT=0.62 min) 665.5/666.4 (M+H) +。
中間體 78 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 77（430.00 mg，645.86 μmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加CDI（157.09 mg，968.79 μmol）。將混合物在20°C攪拌0.5小時。在20°C，向混合物中添加NH 3.H 2O（271.62 mg，1.94 mmol，298.48 μL，25%純度）。將混合物在20°C攪拌1 h。將反應用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL ×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（3 mL）研磨以給出呈黃色固體的 標題化合物（300.00 mg，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.51 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.44 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (br dd, J = 11.6, 15.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (s, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 10H), -0.01 - -0.08 (m, 5H)  LCMS ( 方法 f,ES +, RT = 0.59 min) 664.6/665.4 (M+H) +。
中間體 79 ：(S)-1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 78（260.00 mg，391.68 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（186.68 mg，783.36 μmol）。將反應混合物減壓濃縮以除去THF。將殘餘物用H 2O（10 mL）稀釋並用MTBE（10 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（230.00 mg，91%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 2H), 4.48 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (s, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 7H), 0.93 - 0.89 (m, 8H), 0.03 - -0.02 (m, 6H)  LCMS ( Method f, ES +, RT = 0.65 min) 646.4/647.4 (M+H) +。
中間體 80 ：(S)-1-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在0°C在N 2下，向 中間體 79（230.00 mg，356.15 μmol）在DMF（3 mL）中的溶液中添加NaH（21.37 mg，534.23 μmol，60%純度）。將混合物在20°C攪拌0.5小時。在20°C，逐滴添加CH 3I（101.10 mg，712.31 μmol，44.34 μL）並將混合物在70°C在N 2下攪拌2小時。在0°C，將反應倒入飽和NH 4Cl（10 mL）中並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（200 mg，85%）。LCMS ( 方法 m, ES +, RT = 1.07 min) 440.3 (M+H) +。
中間體 81 ：1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向9-溴-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（2.00 g，4.67 mmol）在正庚烷（14 mL）和二㗁𠮿（7 mL）中的溶液中添加KOAc（6.87 g，70.05 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（11.86 g，46.70 mmol）、Pd(dppf)Cl 2。CH 2Cl 2（762.74 mg，934.00 μmol）。將混合物在95°C攪拌12小時。將殘餘物倒入水（20 mL）中。將水相用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA=10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（1.40 g，63%）。 11HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.00 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.29 - 1.24 (m, 3H)。LCMS ( 方法 a,ES +, RT = 2.25 min 476.0/477.2 (M+H) +。
中間體 82 ：1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 81（1.30 g，2.73 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H 2O（5 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（3.56 g，10.94 mmol）、5-碘-2-甲基-四唑（746.55 mg，3.56 mmol）和XPHOS-Pd-G 2（430.37 mg，546.99 μmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將殘餘物倒入水（15 mL）中。將水相用EtOAc（15 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA=10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（760.00 mg，64%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.35 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.07 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H)。LCMS ( 方法 m,ES +, 1.64 min 432.3./433.2 (M+H ) +。
中間體 83 ：1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并 [2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 82（760 mg，1.76 mmol）在THF（5 mL）和EtOH（5 mL）中的溶液中添加H 2O（5 mL）中的KOH（296.50 mg，5.28 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。蒸發溶劑並用1M HCl將pH調節至3-4。將水相用EtOAc（8 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（650 mg，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.42 - 12.32 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H)。LCMS ( 方法 m,ES+ 1.64 min) 432.3./433.2 (M+H) +。
中間體 84 ：(S)-2-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
在20°C，向 中間體 83（800 mg，1.98 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液中添加HATU（905 mg，2.38 mmol）和DIEA（1.03 g，7.93 mmol，1.38 mL）持續1小時。然後向其中添加 中間體 115（571.34 mg，2.58 mmol，HCl）。將混合物在80°C攪拌4小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中並用1M HCl將pH調節至5。將水相用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2，PE/EA=10/1至0/1）純化以給出呈棕色固體的標題化合物（600 mg，53%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.32 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 8H)。LCMS ( 方法 m,ES+ 0.52 min 571.3./572.3 (M+H) +。
中間體 85 ：(S)-2-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
向 中間體 84（600 mg，1.05 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中添加TMSOK（269 mg，2.10 mmol）。將混合物在50°C攪拌3小時。向殘餘物中添加水（8 mL）並用1M HCl將pH調節至4-5。將水相用EtOAc（8 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（8 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（620.00 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.88 - 12.75 (m, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 4H), 3.03 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.70 (br t, J= 18.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H)。LCMS ( 方法 m,ES+ RT = 0.46 min 557.3./558.3 (M+H) +。
中間體 86 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 85（570 mg，1.02 mmol）在THF（6 mL）中的溶液中添加CDI（249.13 mg，1.54 mmol）。將混合物在25°C攪拌1h，然後向其中添加NH 3.H 2O（430 mg，3.07 mmol，473.37 μL，25%純度）。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（6 mL）稀釋，用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用5 mL H 2O、5 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（580.00 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.49 - 6.41 (m, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 - 3.24 (m, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 5H)。LCMS ( 方法 m,ES +RT =0.44 min 556.3/557.3 (M+H) +。
中間體 87 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 86（530 mg，954.10 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加DCM（3 mL）中的伯吉斯試劑（909.46 mg，3.82 mmol）。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（6 mL）稀釋，用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用5 mL H 2O、5 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA=10/1至0/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（340 mg，66%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.31 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.71 (br t, J= 18.4 Hz, 3H), 1.57 (br s, 2H)。LCMS ( 方法 m.ES+ RT 0.51 min 538.3/539.3 (M+H) +。
中間體 88 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（5.00 g，11.51 mmol）和 中間體 26（8.59 g，23.03 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（1.81 g，2.30 mmol）。將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物用H 2O（50 mL）和KF（10% w/w，20 mL）稀釋。將反應混合物用EtOAc（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用（50 mL × 4）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（2.20 g，44%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.06 - 8.96 (m, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.32 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 3H)。LCMS ( 方法 h.ES+ RT 0.46 min 438.2/439.2 (M+H) +。
中間體 89 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 88（2.20 g，5.03 mmol）在THF（10 mL）、EtOH（10 mL）和H 2O（10 mL）中的溶液中添加KOH（846.44 mg，15.09 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水（50 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH=5-6。將反應混合物用EtOAc（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與PE（20 mL）一起研磨5 min並過濾以給出呈白色固體的 標題化合物（1.40 g，68%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.59 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H)。LCMS ( 方法 m.ES+ RT 0.34 min 410.2/411.2 (M+H) +。
中間體 90 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
向 中間體 89（1.10 g，2.69 mmol）和 中間體 115（774.01 mg，3.49 mmol，HCl）在DMF（11 mL）中的溶液中添加HATU（1.23 g，3.22 mmol）和DIEA（1.39 g，10.75 mmol，1.87 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH=5-6。將反應混合物用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/1至1/2）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（1.00 g，65%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.17 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H)。LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.46 min 577.3/578.3 (M+H) +
中間體 91 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 90（800 mg，1.39 mmol）在THF（4 mL）和MeOH（4 mL）中的溶液中添加H 2O（4 mL）中的LiOH.H 2O（87.33 mg，2.08 mmol）。將混合物在45°C攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 3-4。將反應混合物用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（600 mg，77%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 3H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H)。LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.40 min 563.2/664.3 (M+H) +
中間體 92 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 91（600 mg，1.07 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中添加CDI（259.43 mg，1.60 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時並添加NH 3.H 2O（448.57 mg，3.20 mmol，492.93 μL，25%純度）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 5-6。將反應混合物用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（400 mg，67%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.08 - 8.95 (m, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.34 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 3H)。LCMS ( 方法 n..ES +, RT = 0.38 min 562.3/563.4 (M+H) +
中間體 93 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 92（400 mg，712.33 μmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加THF（2 mL）中的伯吉斯試劑（339.50 mg，1.42 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O 10 mL稀釋並用DCM（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/2）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（300 mg，77%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 9.04 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 3H)   LCMS ( 方法 m.ES +, RT = 0.44 min 544.3/545.3 (M+H) +
中間體 94 ：(S)-2-(羥基甲基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C，向(2S)-1-三級-丁氧基羰基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸（20 g，87.23 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中逐滴添加BH 3.THF（1 M，104.68 mL）持續0.5小時。將混合物在25°C攪拌15小時。藉由在0°C在0.5小時期間緩慢添加MeOH（25 mL），將混合物淬滅。然後將混合物在80°C攪拌1小時。將混合物冷卻至20°C並濃縮以給出殘餘物，將其用乙酸乙酯（300 mL）溶解，用飽和NaHCO 3溶液（300 mL）、水（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾，將濾液濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（16 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (br t, J= 8.13 Hz, 1H), 3.25 - 3.37 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (br s, 3H)。
中間體 95 ：(S)-2-甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在20°C，向 中間體 94（8 g，37.16 mmol）在DCM（80 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（20.49 g，48.31 mmol）。將混合物在20°C攪拌6小時。向混合物中緩慢添加飽和NaHCO 3溶液（300 mL）並使用矽藻土過濾。將濾液用H 2O（100 mL）稀釋並用DCM（100 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至7/1）純化。獲得呈無色固體的 標題化合物（12 g，76%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.28 - 9.49 (m, 1H), 3.40 - 3.77 (m, 2H), 1.97 (br dd, J= 6.36, 4.28 Hz, 3H), 1.62 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.36 - 1.44 (m, 9H)。
中間體 96 ：(S)-2-甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
將異丙基(三苯基)溴化鏻（13.55 g，35.17 mmol）用THF（30 mL）溶解，然後逐滴添加t-BuOK（1 M，35.17 mL），然後添加 中間體 95（5 g，23.44 mmol）。將混合物在30°C攪拌12小時。過濾混合物。將濾餅在20°C與MTBE一起研磨15 min，然後過濾。將全部濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/0至97/3）純化。獲得呈無色油狀物的 標題化合物（8 g，71%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.25 - 5.37 (m, 1H), 3.38 (br dd, J= 6.75, 3.75 Hz, 1H), 3.29 (br t, J= 8.19 Hz, 1H), 1.69 - 2.00 (m, 4H), 1.61 - 1.67 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 12H)。
中間體 97 ：(S)-2-((R)-1,2-二羥基-2-甲基丙基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C，向 中間體 96（7 g，29.25 mmol）在丙酮（50 mL）和H 2O（5 mL）中的溶液中添加NMO（5.14 g，43.87 mmol，4.63 mL）和K 2OsO 4.2H 2O（323.27 mg，877.37 μmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物倒入飽和Na 2S 2O 3（5 mL）中。將水相用乙酸乙酯（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 70/1至30/1）純化以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（6 g，75%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.49 - 3.72 (m, 2H), 3.28 (dt, J= 10.88, 7.50 Hz, 1H), 2.30 (br d, J= 1.63 Hz, 1H), 1.67 - 1.85 (m, 3H), 1.40 - 1.54 (m, 12H), 1.30 (s, 6H)。LCMS ( 方法 t), ES +, RT = 1.74 min) 274.2 (M+H) +。
中間體 98 ：(S)-2-((R)-1,2-二羥基-2-甲基丙基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
藉由SFC（ SFC 方法 A）分離 中間體 97（6 g，21.95 mmol）。獲得呈黃色固體的 標題化合物（0.6 g，10%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.13 - 5.90 (m, 1H), 3.48 - 3.72 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 10.91, 7.99 Hz, 1H), 2.44 - 2.60 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.37 - 1.55 (m, 12H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。LCMS ( 方法 t), ES +, RT = 1.79 min) 274.2 (M+H) +。
中間體 99 ：(R)-2-甲基-1-((S)-2-甲基吡咯啶-2-基)丙烷-1,2-二醇
向 中間體 98（100 mg，365.81 μmol）在MeOH（0.5 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，1 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應直接減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（75 mg，357.63 μmol，97.76%產率，HCl）。
中間體 100 ：(2S)-2-(1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C，向 中間體 95（20 g，93.78 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中添加MeMgBr（3 M，34.38 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應用H 2O（300 mL）淬滅並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈無色油狀物的 標題化合物（20 g，93%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.39 (s, 1H), 5.09 (br d, J= 9.76 Hz, 1H), 3.88 (q, J= 6.34 Hz, 1H), 3.58 (br t, J= 8.50 Hz, 1H), 3.26 (td, J= 10.22, 7.07 Hz, 1H), 1.63 - 1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.26 - 1.40 (m, 3H), 1.10 - 1.15 (m, 3H)。
中間體 101 ：(S)-2-乙醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在20°C，向 中間體 100（20 g，87.22 mmol）在DCM（200 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（44.39 g，104.66 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。使用矽藻土將混合物過濾。將濾液用H 2O（300 mL）稀釋並用DCM（100 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至7/1）純化以給出呈無色油狀物的 標題化合物（19 g，96%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.44 - 3.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 - 2.02 (m, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
中間體 102 ：(S)-2-甲基-2-(1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙烯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在-70°C，向 中間體 101（7 g，30.80 mmol）在THF（70 mL）中的溶液中逐滴添加LDA（2 M，23.10 mL）。在-70°C，向混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺（12.10 g，33.88 mmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將殘餘物用H 2O（300 mL）稀釋並用EtOAc（200 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈無色油狀物的 標題化合物（14 g，63%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.20 - 5.28 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (m, 1H), 3.40 - 3.65 (m, 2H), 2.17 - 2.32 (m, 1H), 1.76 - 1.94 (m, 3H), 1.56 - 1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 8H)。
中間體 103 ：(S)-2-甲基-2-(3,3,3-三氟丙醯基) 吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在20°C，向 中間體 102（2.8 g，7.79 mmol）在t-BuOH（25 mL）和H 2O（25 mL）中的溶液中添加AgNO 3（13.24 mg，77.92 μmol）和(NH 4) 2S 2O 8（355.61 mg，1.56 mmol）。將反應在30°C攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋。將有機層分離並將水層用EtOAc（3×50 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。減壓除去溶劑並將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化以給出呈無色油狀物的 標題化合物（2.1 g，46%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.60 - 3.80 (m, 1H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 1.94 - 2.11 (m, 3H), 1.72 - 1.89 (m, 1H), 1.37 - 1.53 (m, 12H)。
中間體 104A&104B ：(S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯；(S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C，向 中間體 103（300 mg，1.02 mmol）在MeOH（3 mL）中的溶液中添加NaBH 4（115.30 mg，3.05 mmol）。將混合物在30°C攪拌1小時。合併2個批次用於後處理。向混合物中添加H 2O（5 mL）並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO 2，PE:EtOAc= 3:1）純化以給出具有更低極性的 中間體 104A（50 mg，66%），另一種係呈黃色油狀物的 中間體 104B（40 mg，53%）。
中間體 105A ：(R)-3,3,3-三氟-1-((S)-2-甲基吡咯啶-2-基)丙-1-醇
向 中間體 104A（50 mg，168.17 μmol）在MeOH（0.5 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4M，1 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（39 mg，99%，HCl）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.31 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 2.28 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。
中間體 105B ：(S)-3,3,3-三氟-1-((S)-2-甲基吡咯啶-2-基)丙-1-醇
向 中間體 104B（40 mg，134.54 μmol）在MeOH（0.5 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4M，1 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（31 mg，98%，HCl）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 2.31 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 2.28 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。
中間體 106 ：(R)-3-((苄基氧基)羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲酸
在20°C，將(2R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基-丙酸（2 g，16.79 mmol）溶解在NaOH（2 M，8.39 mL）中。然後在劇烈攪拌下逐滴添加甲醛水溶液（5.45 g，67.16 mmol，37%純度）並將所得溶液在20°C攪拌48h，此後pH為8-9。將NaHCO 3（3.37 g，40.08 mmol）和丙酮（20 mL）添加至反應混合物中，並將溶液冷卻至0°C-5°C。在劇烈攪拌下逐滴添加氯甲酸苄酯（4.27 g，25.05 mmol），同時用飽和NaHCO 3將pH調節至9。將反應混合物在5°C攪拌30 min並在20°C攪拌12小時。將丙酮蒸發，將反應混合物用30 mL H 2O稀釋並用MTBE（30 mL x 3）萃取。棄去MTBE相萃取物。冷卻至0°C後，用1N HCl將溶液酸化至pH = 2。將懸浮液用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（3.3 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.28 - 7.43 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.98 - 5.03 (m, 1H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 1.58 - 1.76 (m, 3H)。LCMS ( 方法 u)ES +, RT =1.164 min) 265.9 (M+H) +。
中間體 107 ：(R)-4-胺甲醯基-4-甲基㗁唑啶-3-甲酸苄基酯
向 中間體 106（2.8 g，10.56 mmol）在THF（28 mL）中的溶液中添加CDI（2.57 g，15.83 mmol）。將混合物在20°C攪拌5小時。然後將CDI（855.79 mg，5.28 mmol）添加至反應混合物中並在30°C攪拌2小時。然後將NH 3.H 2O（6.61 g，52.78 mmol，28%純度）添加至反應混合物中。將混合物在20°C攪拌12小時。將1 N HCl添加至反應混合物中直到pH為4-5。然後將反應混合物用DCM（30 mL x 3）萃取，將合併的有機相用鹽水（20 mL x 2）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA = 10/1至1/1）純化以給出呈無色油狀物的 標題化合物（2.2 g，80%）。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.27 - 7.41 (m, 5H), 5.13 (br s, 3H), 4.95 (d, J=3.81 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=8.70 Hz, 1H), 3.85 (br s, 1H), 1.59 (br s, 3H)。LCMS ( 方法 u.ES +, RT =1.00 min) 264.9 (M+H) +。
中間體 108 ：(R)-4-甲基㗁唑啶-4-甲醯胺
在H 2（1 atm）下，向 中間體 107（700 mg，2.65 mmol）在EtOAc（35 mL）中的溶液中添加Pd/C（140.00 mg，131.55 μmol，10%純度）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（368 mg，95%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.40 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.83 (d, J=7.75 Hz, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.18 (d, J=7.63 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H)。LCMS ( 方法 u.ES +, RT =0.153 min) 130.9 (M+H)。
中間體 109 ：(R)-3-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲醯胺
向1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（ 中間體 109B）（60 mg，143.06 μmol）在DMF（1.2 mL）中的溶液中添加HATU（59.83 mg，157.36 μmol）和DIEA（73.96 mg，572.24 μmol），在20°C攪拌0.5小時。在20°C，添加 中間體 108（27.93 mg，214.59 μmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將反應添加至冰水（20 mL）中，然後過濾。將濾餅用EtOAc（10mL）溶解。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1）純化以給出呈粉色固體的 標題化合物（93 mg，32%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 - 7.85 (m, 1H), 7.39 (ddd, J= 8.66, 5.47, 3.13 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.47 - 5.64 (m, 1H), 5.39 (d, J= 4.25 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 4.38 Hz, 1H), 4.52 - 4.72 (m, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.94 - 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J= 9.13 Hz, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 1H)。LCMS ( 方法 a), ES +, RT = 1.476 min 531.2 (M+H) +。
中間體 110 ：(R)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲醯胺
在20°C，向8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（ 中間體 110B）（200 mg，544.36 μmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（227.68 mg，598.80 μmol）和DIEA（281.42 mg，2.18 mmol），在20°C攪拌1小時。在20°C，向混合物中添加 中間體 108（85.02 mg，653.24 μmol），在70°C攪拌11小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（15 mL），然後用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（120 mg，25%，55%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.07 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.02 (br s, 1H), 6.74 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.99 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br dd, J= 1.5, 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.03 (br s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.51 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 3H), -0.06 (br s, 1H)。LCMS ( 方法 l), ES +, RT = 0.406 min 480.3 (M+H) +。
中間體 111 ：1-((3aS,6R,7aR)-8,8-二甲基-2,2-二氧化四氫-3H-3a,6-亞甲基橋苯并[c]異噻唑-1(4H)-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮
在-20°C，向(1S,5R,7R)-10,10-二甲基-3硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.01,5]癸烷 3,3-二氧化物（45 g，209.00 mmol）在THF（450 mL）中的溶液中添加LiCl（9.75 g，229.90 mmol）和TEA（27.49 g，271.70 mmol）。將混合物攪拌10 min。然後添加在THF（135 mL）中的2-甲基丙-2-烯酸2-甲基丙-2-烯醯基酯（38.66 g，250.80 mmol）。將黏稠白色混合物在冷卻浴中攪拌並允許其達到20°C。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物倒入2 L H 2O中並攪拌10 min，然後過濾。將濾餅用500 mL DCM溶解，用H 2O（300 mL x 2）、鹽水（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（56 g，95%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.65 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (d, J= 14.01 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 13.88 Hz, 1H), 1.71 - 1.94 (m, 8H), 1.42 - 1.54 (m, 1H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a), ES +, RT = 1.675 min 284.2 (M+H) +。
中間體 112 ：(S)-2-疊氮基-1-((3aS,6R,7aR)-8,8-二甲基-2,2-二氧化四氫-3H-3a,6-亞甲基橋苯并[c]異噻唑-1(4H)-基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁-1-酮
將Togni試劑（3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環，101.34 g，307.00 mmol）和[(CH 3CN) 4Cu]PF 6（3.81 g，10.23 mmol）溶解在DMA（290 mL）中。在20°C-25°C，添加 中間體 111（29 g，102.33 mmol）和TMSN 3（23.58 g，204.67 mmol）。在N 2氣氛下，將混合物在50°C攪拌16小時。將反應混合物用200 mL MTBE和500 mL H 2O稀釋，將有機層用MTBE（200 mL x 3）萃取並將合併的有機相用鹽水（500 mL x 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 19）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（25 g，62%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.02 - 4.12 (m, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 1.84 - 2.07 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a), ES +, RT = 1.987 min 417.1 (M+Na) +。
中間體 113 ：(S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
在0°C，向 中間體 112（10 g，25.35 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加H 2O（50 mL）中的LiOH.H 2O（2.13 g，50.71 mmol）。將混合物20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以除去THF，然後用EtOAc（80 mL x 3）萃取，藉由添加1M HCl將水層酸化至pH = 1，然後用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將有機層用100 mL鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（4.5 g，90%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.48 - 14.21 (m, 1H), 2.73 - 2.97 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)。
中間體 114 ：(S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
在0°C在N 2氣氛下，向 中間體 113（4.5 g，22.83 mmol）在DMF（45 mL）中的溶液中添加CH 3I（6.48 g，45.66 mmol）和K 2CO 3（6.31 g，45.66 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將反應混合物添加至100 mL冰水中並用EtOAc（80 mL x 3）萃取，將合併的有機相用100 mL鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（4.1 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.77 (s, 3H), 2.89 - 3.01 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。
中間體 115 ：(S)-2-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
在N 2氣氛下，向 中間體 114（4.1 g，19.42 mmol）在THF（82 mL）中的溶液中添加HCl（1 M，21.36 mL）和Pd/C（1.37 g，1.28 mmol，10%純度）。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃3次。將混合物在H 2（1 atm）下在20°C攪拌12小時。將反應混合物在矽藻土下過濾。將濾液減壓濃縮以給出殘餘物。將50 mL甲苯添加至粗品中並減壓共蒸發以除去H 2O。將這一步驟重複6次。獲得呈黃色油狀物的 標題化合物（4 g，粗品，HCl）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (br s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.02 - 3.24 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
中間體 116 ：9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
將9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（5 g，12.75 mmol）溶解在EtOH（35 mL）和THF（15 mL）中。然後向混合物中添加在H 2O（15 mL）中的KOH（2.15 g，38.24 mmol）。將混合物脫氣並且用N 2吹掃3次，並且然後在N 2氣氛下將混合物在80°C下攪拌16小時。向反應混合物中添加H 2O 20 mL並用1M HCl調節至pH = 4。將反應混合物用EtOAc（30 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（4 g，86%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.22 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.48 (t, J= 6.44 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97 (br t, J= 6.44 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 7.63 Hz, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.32 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.566 min 364.0 (M+H) +。
中間體 117 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基) -4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
向 中間體 116（2 g，5.49 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中添加HATU（2.71 g，7.14 mmol）和DIEA（2.84 g，21.96 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。然後添加 中間體 115（1.70 g，7.69 mmol，HCl）並在80°C攪拌12小時。將反應混合物冷卻並添加至H 2O 30 mL中，在0°C - 5°C用1M HCl調節至pH = 5。將混合物過濾並將固體溶解在EtOAc（30 mL）中。將有機層用H 2O（30 mL x 2）和鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至80/20）純化以給出呈橙色固體的 標題化合物（1.6 g，55%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.31 - 4.47 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.22 (br dd, J= 15.26, 12.28 Hz, 1H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 2.63 (t, J= 7.57 Hz, 2H), 1.60 - 1.71 (m, 2H), 1.53 - 1.58 (m, 3H), 1.00 (t, J= 7.33 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.630 min 531.1 (M+H) +。
中間體 118 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
向 中間體 117（2 g，3.76 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加TMSOK（965.72 mg，7.53 mmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將1M HCl添加至反應溶液中並調節至pH = 4。將混合物用EtOAc（40 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（1.65 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 - 4.49 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (br s, 1H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 1.58 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.00 (t, J= 7.34 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.563 min 517.1 (M+H) +。
中間體 119 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在25°C，向 中間體 118（1.3 g，2.51 mmol）在THF（13 mL）中的溶液中添加CDI（611.19 mg，3.77 mmol）持續1小時，然後將NH 3.H 2O（1.06 g，7.54 mmol，25%純度）添加至混合物中。將混合物在25°C攪拌1小時。將殘餘物倒入水（30 mL）中。將水相用DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的標題化合物（1.25 g，96%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.43 (br d, J= 2.88 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.87 - 3.06 (m, 3H), 2.63 (br t, J= 7.50 Hz, 2H), 1.65 (dq, J= 14.85, 7.26 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.00 (br t, J= 7.25 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.549 min 517.1 (M+H) +。
中間體 120 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 119（1.2 g，2.32 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加DCM（12 mL）中的伯吉斯試劑（1.11 g，4.65 mmol）。將混合物在25°C攪拌1小時。將殘餘物倒入水（30 mL）中。將水相用DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物（1 g，86%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.49 (br t, J= 6.48 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.16 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (br t, J= 6.42 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.58 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.56 - 1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.34 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.605 min 498.1 (M+H) +。
中間體 121 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
將DMF（30 mL）裝入三頸圓底燒瓶中，然後在25°C在Ar氣球下，將 中間體 120（1 g，2.00 mmol）添加至混合物中持續5min。在0°C內部溫度下，在15 min內，在Ar氣球下，將NaH（120.38 mg，3.02 mmol，60%純度）分批添加至0°C的反應混合物中。然後添加CH 3I（569.64 mg，4.02 mmol）。添加後，將混合物在70°C攪拌2小時。將殘餘物倒入NH 4Cl（20 mL）中。將水相用EtOAc（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用H 2O（20 mL x 2）和鹽水（20 mL x 3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至84/16）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（0.70 g，68%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.23 - 4.39 (m, 2H), 3.93 (s,  H), 3.39 (s, 3H), 3.12 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J= 6.50 Hz, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.00 - 2.08 (m, 3H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.38 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.650 min 512.1 (M+H) +。
中間體 122 ：(S)-3-((2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
將 中間體 121（400 mg，780.70 μmol）、甲酸苯酯（572.04 mg，4.68mmol）、TEA（473.99 mg，4.68 mmol）、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（63.75 mg，78.07μmol）在DMF（4 mL）中的混合物脫氣並在20°C用N 2吹掃3次，然後將混合物在120°C在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物用H 2O 10 mL稀釋並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（400 mg，92%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.14 -3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.12 (s, 2H), 0.94 (t, J= 7.3Hz, 3H)。LCMS (方法 l), ES +, RT = 0.619 min 554.0 (M+H) +。
中間體 123 ：(S)-3-((2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸
在20°C，向 中間體 122（380 mg，686.45 μmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加TMSOK（176.13 mg，1.37 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以除去THF和EtOH，用H 2O（10 mL）稀釋並調節pH至3 - 4，將其用EtOAc（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（400 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.76 - 12.38 (m, 1H), 9.33 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.63 (sxt, J= 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。LCMS (方法 l), ES +, RT = 0.510 min 478.0 (M+H) +。
中間體 124 ：(R)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向(R)-2-胺甲醯基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁基酯（2 g，9.33 mmol）在EtOAc（10 mL）中的溶液中添加HCl/EtOAc（4M，20 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（1.4 g，99%產率，HCl鹽）。
中間體 125 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向 中間體 116（1 g，2.75 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加 中間體 124（496.19 mg，3.29 mmol，HCl）、DIEA（1.42 g，10.98 mmol）和HATU（1.15 g，3.02 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物添加至冰水中，添加1M HCl以將pH調節為5 - 6。過濾並將水相用EtOAc（20 mL x 3）萃取，將合併的有機相用鹽水（20 mL x 6）洗滌以除去DMF，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，然後減壓濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（1.24 g，98%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.27 - 8.41 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.46 - 4.69 (m, 2H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.90 - 3.01 (m, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.15 (ddd, J= 11.59, 8.97, 5.78 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.33 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.525 min 462.0 (M+H) +。
中間體 126 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
將 中間體 125（1.1 g，2.39 mmol）溶解在THF（6 mL）中。然後將DCM（6 mL）中的伯吉斯試劑（1.14 g，4.78 mmol）添加至混合物中。將混合物在20°C攪拌1小時。向反應混合物中添加水（10 mL x 3）。將有機層用鹽水（15 mL x 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc = 20/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（930 mg，88%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.74 - 7.78 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.63 (br t, J= 6.48 Hz, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.96 (t, J= 6.48 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J= 11.58, 8.89, 5.81 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 7.70 Hz, 2H), 2.43 (dt, J= 11.43, 7.98 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.69 (sxt, J= 7.41 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.34 Hz, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.596 min 444.0 (M+H) +。
中間體 127 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
向 中間體 126（400 mg，904.27 μmol）在DMF（4 mL）中的溶液中添加甲酸苯酯（662.58 mg，5.43 mmol）和TEA（549.01 mg，5.43 mmol）。然後將懸浮液脫氣並用N 2流吹掃。然後在20°C，將Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（184.61 mg，226.07 μmol）添加至反應混合物中。將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物在EtOAc 10 mL和H 2O（10 mL）之間分配。將有機相分離，用鹽水（15 mL x 6）洗滌以除去DMF，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA = 20/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（360 mg，82%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.58 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.68 (br t, J= 6.54 Hz, 2H), 4.37 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.07 (t, J= 6.48 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.71 (sxt, J= 7.51 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 7.34 Hz, 3H)。LCMS (方法 l), ES +, RT = 0.587 min 484.3 (M+H) +。
中間體 128 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸
向 中間體 127（700 mg，1.45 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中添加TMSOK（371.42 mg，2.90 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物在30°C在油浴中攪拌1小時。將反應混合物添加至冰水中，添加1M HCl以調節至pH =5 - 6。將反應混合物用EtOAc（15 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（630 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.96 - 6.97 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.67 (br t, J= 6.63 Hz, 2H), 4.37 - 4.48 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.50 Hz, 2H), 2.81 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (ddd, J= 11.66, 8.72, 7.13 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.38 Hz, 3H)。LCMS (方法 l), ES +, RT = 0.461 min 408.1 (M+H) +。
中間體 129 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
在80°C，向1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（500 mg，1.19 mmol）和 中間體 115（317.03 mg，1.43 mmol，HCl）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（906.59 mg，2.38 mmol）和DIEA（616.30 mg，4.77 mmol）。將混合物在80°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（40 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的標題化合物（1 g，71%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 5.8, 8.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。LCMS (方法 g), ES +, RT = 0.553 min 587.3 (M+H) +。
中間體 130 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 129（900 mg，1.53 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加TMSOK（393.70 mg，3.07 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。向混合物中添加1N HCl以調節至pH = 5並將反應用H 2O（20 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（800 mg，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.74 - 12.89 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 4.43 - 4.52 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 3.12 (br t, J= 6.44 Hz, 2H), 2.72 - 2.90 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.476 min 573.2 (M+H) +。
中間體 131 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 130（700 mg，1.22 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加CDI（297.39 mg，1.83 mmol）。將混合物在20°C攪拌0.5小時。在20°C，向混合物中添加NH 3.H 2O（514.26 mg，3.67 mmol，25%純度）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（3 mL）研磨並過濾以給出呈黃色固體的 標題化合物（690 mg，98%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 3H), 3.32 - 3.09 (m, 4H), 1.75 (s, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.482 min 572.1 (M+H) +。
中間體 132 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 131（340 mg，594.90 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（354.43 mg，1.49 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮除去THF。將殘餘物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（520 mg，78%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (t, J= 8.70 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.53 - 6.58 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.61 (m, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.00 - 3.26 (m, 4H), 1.96 (s, 3H)。LCMS (方法 e), ES +, RT = 0.5332 min 554.1 (M+H) +。
中間體 133 ：(1-((4-溴-3-甲氧基苯乙基)胺基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸三級丁基酯
在20°C，向2-(三級-丁氧基羰基胺基)戊酸（5.19 g，23.90 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中添加CDI（4.23 g，26.08 mmol）持續10 min，然後添加 中間體 2（5 g，21.73 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。向混合物中添加飽和NaHCO 3以調節至pH = 8。將水相用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 55/1至45/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（2.9 g，46%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.45 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.00, 1.63 Hz, 1 H) 6.14 (br s, 1 H) 4.89 (br d, J=2.63 Hz, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 2.79 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.43 (s, 8 H) 1.25 - 1.37 (m, 2 H) 0.91 (t, J=7.32 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 i.ES +, RT = 0.756 min) 452.3/453.3 (M+Na) +
中間體 134 ：2-胺基-N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)戊醯胺
向 中間體 133（5 g，11.65 mmol）在EtOAc（10 mL）中的溶液中添加HCl/EtOAc（4 M，50 mL）。將混合物在20°C攪拌0.5小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈無色油狀物的 標題化合物（3.8 g，99 %）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.02 - 8.28 (m, 4 H) 7.39 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.67 (br d, J=7.88 Hz, 1 H) 4.20 (br s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.59 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 3.35 (br s, 1 H) 2.81 (br s, 2 H) 1.81 (br s, 2 H) 1.15 - 1.33 (m, 2 H) 0.84 (br t, J=6.88 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.348 min) 329.0/331.0 (M+H) +
中間體 135 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-甲醯胺基戊醯胺
向 中間體 134（500 mg，1.37 mmol，HCl）在甲酸乙酯（4.61 g，62.16 mmol）和MeOH（1 mL）中的溶液中添加Et 3N（276.70 mg，2.73 mmol）。將混合物在70°C攪拌16小時。向反應混合物中添加2 mL H 2O並用HCl（0.5 M）調節至pH = 5。將水層用乙酸乙酯（5 mL）萃取並將合併的有機相用鹽水10 mL洗滌並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（800 mg，82%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.17 (br d, J=8.13 Hz, 1 H) 8.05 (br t, J=5.57 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.07, 1.81 Hz, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 2.69 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 1.33 - 1.53 (m, 2 H) 1.06 - 1.24 (m, 2 H) 0.75 - 0.84 (m, 3 H)  LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.407 min) 357.0/359.1 (M+H) +
中間體 136 ：9-溴-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（794.67 mg，5.60 mmol）在甲磺酸（2.5 mL）中的混合物在75°C攪拌0.5小時，然後添加 中間體 135（500 mg，1.40 mmol）。將混合物在90°C攪拌12小時。將混合物冷卻並用冰水淬滅，然後添加Na 2CO 3以調節至pH = 8，用EtOAc（5 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（280 mg，62%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.58 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 4.05 - 4.13 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 2.98 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 1.66 (sxt, J=7.45 Hz, 2 H) 0.87 - 0.99 (m, 3 H)   LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.355 min) 322.9/321.9 (M+H) +
中間體 137 ：8-甲氧基-1-丙基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 136（3 g，9.34 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（23.72 g，93.40 mmol）在DMSO（30 mL）中的溶液中添加KOAc（13.75 g，140.09 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（152.54 mg，186.79 μmol）。將混合物在95°C在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物用30 mL EtOAc稀釋並過濾，將濾液用鹽水（20 mL×6）洗滌以除去DMSO，藉由Na 2SO 4乾燥，並過濾，然後減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（3.4 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 6.76 - 6.79 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.90 (m, 3 H) 3.59 - 3.74 (m, 2 H) 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 3 H)   LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.314 min) 369.4/370.3 (M+H) +
中間體 138 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 137（3.38 g，9.18 mmol）和5-溴-2-甲基-四唑（1.50 g，9.18 mmol）在二㗁𠮿（30 mL）和H 2O（6 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（8.97 g，27.53 mmol）和XPHOS-Pd-G 2（361.06 mg，458.89 μmol）。然後將混合物在70°C在N 2氣氛下攪拌2小時。向反應混合物中添加30 mL水並用DCM（30 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（25 mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，EA/DCM/MeOH）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（940 mg，32%）。LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 0.097 min) 325.3/326.2 (M+H) +
中間體 139 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
將THF（45 mL）裝入25 mL三頸圓底燒瓶中，然後在20°C添加 中間體 138（1.4 g，4.32 mmol）。在-60°C內部溫度下，在2 min內，將LDA（2 M，2.81 mL）逐滴添加至-60°C的反應混合物中。將混合物在-60°C攪拌0.5小時。在-60°C內部溫度下，將氯甲酸乙酯（2.34 g，21.58 mmol）逐滴添加到反應混合物中。添加後，將混合物在-60°C攪拌0.5小時。將反應混合物在20°C攪拌1.5小時。在0°C，將反應混合物添加至15mL NaHCO 3中。將混合物藉由DCM（30 mL×2）萃取。將有機相藉由鹽水（15mL×2）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾。將有機相在40°C減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（270 mg，16%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 4.73 (t, J=6.62 Hz, 2 H) 4.42 - 4.51 (m, 5 H) 4.01 (s, 3 H) 3.14 (br t, J=6.50 Hz, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.44 - 1.48 (m, 4 H) 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.338 min) 397.1/398.1 (M+H) +
中間體 140 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 139（80 mg，201.79 μmol）在THF（0.8 mL）中的溶液中添加TMSOK（51.78 mg，403.59 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（74 mg，粗品）。LCMS ( 方法 e.ES +, RT =0.302 min) 369.0/370.0 (M+H) +
中間體 141 ：(R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 140（120 mg，325.74 μmol）在DMF（1.2 mL）中的溶液中添加(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（64.35 mg，390.89 μmol，HCl）、DIEA（168.40 mg，1.30 mmol）和HATU（136.24 mg，358.32 μmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物添加至冰水中，添加1M HCl以調節至pH = 5-6。將反應混合物用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL×3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（153 mg，98%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 4.57 (br d, J=0.98 Hz, 2 H) 4.46 (s, 3 H) 4.09 - 4.29 (m, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 3.12 (br t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.97 (s, 2 H) 2.88 - 2.93 (m, 3 H) 2.81 (s, 6 H) 2.00 - 2.07 (m, 3 H) 1.76 - 1.83 (m, 5 H) 1.21 - 1.29 (m, 4 H) 1.05 (t, J=7.34 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.327 min) 479.2/480.2 (M+H) +
中間體 142 ：(R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向 中間體 140（130 mg，352.89 μmol）在DMF（1.3 mL）中的溶液中添加 中間體 124（63.78 mg，423.47 μmol，HCl）、DIEA（182.43 mg，1.41 mmol）和HATU（147.60 mg，388.18 μmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物添加至5 mL冰水中，添加1M HCl以調節至pH = 6。將反應混合物用EtOAc（5 mL×3）萃取，將合併的有機相用鹽水（5 mL×6）洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（177 mg，粗品）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 - 8.32 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 1 H) 5.36 - 5.42 (m, 1 H) 4.67 - 4.78 (m, 3 H) 4.56 (td, J=10.02, 5.62 Hz, 1 H) 4.46 (s, 3 H) 4.13 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 2.97 (s, 5 H) 2.83 - 2.92 (m, 8 H) 2.81 (s, 6 H) 2.06 (s, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.19 - 1.32 (m, 9 H) 1.05 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.81 - 0.91 (m, 3 H)  LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.357 min) 465.1/466.1 (M+H) +
中間體 143 ：(S)-(1-((4-溴-3-甲氧基苯乙基)胺基)-4,4,4-三氟-1-側氧基丁-2-基) 胺基甲酸三級丁基酯
在20°C，向(2S)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-4,4,4-三氟-丁酸（3.82 g，14.86 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液中添加CDI（3.28 g，20.26 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。在20°C，向混合物中添加 中間體 212（3.6 g，13.51 mmol，HCl）和DIEA（3.49 g，27.01 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應用H 2O（100 mL）稀釋並用DCM（50 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（20 mL）研磨以給出呈白色固體的 標題化合物（2.9 g，46%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.04 (br s, 1 H) 7.43 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 4.18 - 4.27 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.27 - 3.31 (m, 2 H) 2.69 (br t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.45 (br s, 1 H) 1.37 (s, 9 H)  LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.528 min) 490.9/492.9 (M+Na) +
中間體 144 ：(S)-2-胺基-N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-4,4,4-三氟丁醯胺
在20°C，向 中間體 143（4.5 g，9.59 mmol）在EtOAc（50 mL）中的溶液中添加HCl/EtOAc（4M，50 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（7.7 g，99%，HCl）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.66 (br s, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.23 (m, 3H), 2.92 - 2.67 (m, 4H)  LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.337 min) 369.0/371.0 (M+H) +
中間體 145 ：(S)-N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-4,4,4-三氟-2-甲醯胺基丁醯胺
在20°C，向 中間體 144（7.7 g，20.86 mmol）在甲酸乙酯（69.78 g，941.91 mmol）中的溶液中添加TEA（6.33 g，62.57 mmol）和MeOH（5 mL）。將混合物在75°C攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮。向混合物中添加HCl（0.5 mol）以調節至pH=5，然後將混合物用H 2O 90 mL稀釋並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水50 mL（25 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（7.5 g，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 - 8.61 (m, 1 H) 8.31 (br t, J=5.26 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.01, 1.65 Hz, 1 H) 4.51 - 4.70 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 2.57 - 2.76 (m, 4 H)  LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.413 min) 397.1/399.1 (M+H) +
中間體 146 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（10.72 g，75.53 mmol）在20°C甲磺酸（60 mL）中的混合物在75°C攪拌0.5小時。然後添加 中間體 145（6 g，15.11 mmol）並在75°C攪拌1.5小時。將混合物冷卻並倒入冰水中，然後添加NaOH以調節至pH = 8，然後用EtOAc（35 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（5.1 g，93%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.00 (br t, J = 6.4 Hz, 2H)  LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 1.847 min) 361.0/363.2 (M+H) +
中間體 147 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
四個批次平行進行。
在-60°C在N 2下，向 中間體 146（0.2 g，553.78 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，332.27 μL）並在-60°C在N 2下攪拌0.5小時。然後在-60°C在N 2下添加氯甲酸乙酯（0.35 g，3.23 mmol）並將混合物在-60°C攪拌1小時。將混合物倒入飽和NaHCO 3溶液（10 mL）中。將水相用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0 /1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（0.2 g，21%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 6.76 - 6.79 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.90 (m, 3 H) 3.59 - 3.74 (m, 2 H) 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.808 min) 433.1/435.0 (M+H) +
中間體 148 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸鉀
在20°C，向 中間體 147（130 mg，300.08 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加TMSOK（76.99 mg，600.16 μmol）並在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（260 mg，粗品）。LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 1.448 min) 405.0/407.0 (M+H) +
中間體 149 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 148（130 mg，293.28 μmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（223.03 mg，586.57 μmol）、DIEA（227.42 mg，1.76 mmol）並在20°C攪拌0.5小時。然後在25°C添加(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（72.43 mg，439.93 μmol HCl）持續12小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用乙酸乙酯（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（120 mg，79%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (s, 0.25 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1.7 H) 5.33 - 5.48 (m, 1 H) 4.49 - 4.63 (m, 2.7 H) 4.07 - 4.35 (m, 4.4 H) 3.91 - 3.96 (m, 4.8 H) 3.60 - 3.74 (m, 2.5 H) 2.93 - 3.05 (m, 3.6 H) 2.39 - 2.52 (m, 1.5 H) 1.86 - 2.03 (m, 4.4 H) 1.77 (br s, 4.8 H)  LCMS ( 方法 a .ES +, RT = 1.588 min) 515.1/517.1 (M+H) +
中間體 150 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 149（90 mg，174.65 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加DCM（1 mL）中的伯吉斯試劑（83.24 mg，349.30 μmol）並在20°C攪拌1小時。將殘餘物倒入水（5 mL）中。將水相用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1//1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（70 mg，81%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.85 (s, 0.2 H) 7.77 (s, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 6.81 - 6.84 (m, 0.3 H) 5.38 (d, J=5.3 Hz, 0.3 H) 4.68 (br t, J=6.5 Hz, 2.4 H) 4.10 - 4.30 (m, 3.6 H) 3.91 - 3.98 (m, 4.5 H) 3.66 (qd, J=10.1, 4.6 Hz, 2 H) 3.03 (br t, J=6.4 Hz, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 1.5 H) 2.02 - 2.16 (m, 4.6 H) 1.83 - 1.91 (m, 4.4 H) 1.23 - 1.32 (m, 3.6 H)  LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 3.247 min) 496.9/498.9 (M+H) +
中間體 151 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 148（130 mg，293.28 μmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（223.03 mg，586.57 μmol）、DIEA（227.42 mg，1.76 mmol）並在20°C攪拌0.5小時。然後在25°C添加 中間體 124（66.26 mg，439.93 μmol，HCl）持續12小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（110 mg，75%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 - 8.19 (m, 0.8 H) 7.74 - 7.78 (m, 0.3 H) 7.66 - 7.72 (m, 0.8 H) 6.78 (s, 0.7 H) 6.73 - 6.76 (m, 0.5 H) 5.24 - 5.35 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 3 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 3.50 - 3.63 (m, 1.8 H) 2.89 - 2.97 (m, 2.4 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.71 - 2.74 (m, 0.6 H) 2.04 - 2.14 (m, 0.7 H) 1.82 (s, 3 H)  LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 2.921 min) 500.9/502.9 (M+H) +
中間體 152 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉 c
在20°C，向 中間體 151（90 mg，179.53 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加DCM（1 mL）中的伯吉斯試劑（85.57 mg，359.07 μmol）並在20°C攪拌1小時。將殘餘物倒入水（5 mL）中。將水相用DCM（5mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（60 mg，69%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (s, 0.4 H) 7.79 (s, 0.2 H) 7.76 (s, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 1.5 H) 6.86 (s, 1.3 H) 6.82 (s, 0.5 H) 5.37 (d, J=5.4 Hz, 0.4 H) 5.02 (s, 0.6 H) 4.63 - 4.88 (m, 6.7 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 3.92 - 3.98 (m, 5.53 H) 3.76 (br t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 2.6 H) 2.95 - 3.06 (m, 4 H) 2.86 (ddd, J=11.5, 8.8, 6.3 Hz, 1.6 H) 2.38 - 2.47 (m, 1.7 H) 2.28 (s, 1.9 H) 1.92 - 1.98 (m, 4.6 H) 1.84 - 1.90 (m, 2 H) 1.55 (s, 7 H)  LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 1.847 min) 361.0/363.2 (M+H) +
中間體 153 ：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉 c
在20°C，向 中間體 146（300 mg，830.66 μmol）、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（190.11 mg，913.73 μmol）在二㗁𠮿（6 mL）和H 2O（1.2 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（65.36 mg，83.07 μmol）、Cs 2CO 3（1.08 g，3.32 mmol）並在80°C攪拌3小時。將殘餘物倒入冰水（10 mL）中。將水相用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（260 mg，86%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.41 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.72 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 3.75 (q, J=10.51 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=6.38 Hz, 2 H)  LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.209 min) 363.3/364.3 (M+H) +
中間體 154 ：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C，向 中間體 153（170 mg，469.16 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，351.87 μL）。在-60°C，向混合物中添加甲酸乙酯（173.77 mg，2.35 mmol）並將混合物在-60°C攪拌2小時。向混合物中添加H 2O（10 mL）並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（70 mg，34%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 10H), 3.08 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.461 min) 435.2/436.2 (M+H) +
中間體 155 ：8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 154（70 mg，161.14 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（41.34 mg，322.28 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（65 mg，粗品）。LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.342 min) 407.2/408.2 (M+H) +
中間體 156 ：(R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 155（65 mg，159.96 μmol）和(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（31.60 mg，191.95 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（66.90 mg，175.95 μmol）和DIEA（62.02 mg，479.87 μmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用EtOAc（2 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（60 mg，粗品）。LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.396 min) 517.3/518.3 (M+H) +
中間體 157 ：(2-((4-溴-3-甲氧基苯乙基)胺基)-1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯
在20°C，向2-(三級-丁氧基羰基胺基)-2-(3,3-二氟環丁基) 乙酸（7.31 g，27.57 mmol）在DCM（35 mL）中的溶液中添加CDI（6.39 g，39.39 mmol）持續12小時，並添加 中間體 212（7 g，26.26 mmol，HCl）、DIEA（6.79 g，52.52 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。向混合物中添加30 mL H2O。將水層用DCM（20 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=80/1至20/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（7 g，56%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=7.94, 1.44 Hz, 1 H) 6.11 - 6.21 (m, 1 H) 5.00 (br s, 1 H) 4.04 (br t, J=8.00 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.47 - 3.57 (m, 2 H) 2.78 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 2.30 - 2.52 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H)  LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.521 min) 479.1/477.2 (M+H) +
中間體 158 ：2-胺基-N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
向 中間體 157（7 g，14.66 mmol）在EtOAc（35 mL）中的溶液中添加HCl/EtOAc（4 M，75.35 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（6 g，99%，HCl）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (br t, J=5.44 Hz, 1 H) 8.41 (br s, 3 H) 7.46 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.00, 1.75 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.78 (br d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.49 (dq, J=13.38, 6.88 Hz, 1 H) 3.22 - 3.40 (m, 2 H) 2.72 - 2.76 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H)  LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.357 min) 379.0/377.0 (M+H) +
中間體 159 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-(3,3-二氟環丁基)-2-甲醯胺基乙醯胺
向 中間體 158（1 g，2.42 mmol，HCl）在甲酸乙酯（8.14 g，109.90 mmol）和MeOH（1 mL）中的溶液中添加Et 3N（489.21 mg，4.83 mmol）。將混合物在75°C攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮。將混合物用H 2O（20 mL）稀釋並添加HCl（0.5 mol）以調節至pH=5，然後將混合物用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水10 mL（5 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（0.7 g，71%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (br d, J=8.63 Hz, 1 H) 8.20 (br t, J=5.32 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 4.40 (br t, J=7.75 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 2.69 (br t, J=6.94 Hz, 2 H) 2.26 - 2.47 (m, 5 H)  LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.413 min) 407.1/405.1 (M+H) +
中間體 160 ：9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（1.23 g，8.64 mmol）在甲磺酸（7 mL）中的混合物在75°C攪拌0.5小時，並添加 中間體 159（0.7 g，1.73 mmol）。將混合物在75°C攪拌2小時。將殘餘物倒入冷卻的飽和Na 2CO 3中以調節至pH = 8。將水相用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（580 mg，91%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 4.10 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 2.78 - 3.03 (m, 6 H)  LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.367 min) 369.0/371.0 (M+H) +
中間體 161 ：9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C在N 2下，向 中間體 160（0.25 g，677.13 μmol）在THF（2.5 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，406.28 μL）並在-60°C在N 2下攪拌0.5小時。然後在-60°C在N 2下添加氯甲酸乙酯（0.37 g，3.41 mmol）並將混合物在-60°C攪拌2小時。將混合物倒入飽和NaHCO 3溶液（5 mL）中。將水相用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0 /1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（0.2 g，67%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 2 H) 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.92 - 3.99 (m, 3 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 2.94 - 3.18 (m, 6 H) 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.945 min) 444.1/443.0 (M+H) +
中間體 162 ：9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 161（150 mg，339.93 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加TMSOK（87.22 mg，679.86 μmol）並在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（150 mg，粗品）。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.394 min) 415.0/417.0 (M+H) +
中間體 163 ：(R)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 162（150 mg，332.37 μmol）、(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（82.08 mg，498.56 μmol，HCl）在DMF（3 mL）中的溶液中添加HATU（139.02 mg，365.61 μmol）、DIEA（171.82 mg，1.33 mmol）並在40°C攪拌12小時。然後在40°C添加(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（54.72 mg，332.37 μmol，HCl）、HATU（88.46 mg，232.66 μmol）、DIEA（85.91 mg，664.74 μmol）持續2小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（130 mg，75%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.52 (br d, J=5.9 Hz, 1 H) 5.35 - 5.51 (m, 1 H) 4.47 - 4.70 (m, 2 H) 4.18 - 4.41 (m, 2 H) 3.90 - 3.97 (m, 3 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 2.93 - 3.12 (m, 6 H) 2.48 (dt, J=12.2, 6.2 Hz, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 3 H) 1.72 - 1.82 (m, 3 H)  LCMS ( 方法 a .ES +, RT = 1.700 min) 545.1/547.1 (M+H) +
中間體 164 ：(R)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 163（110 mg，210.18 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加DCM（2 mL）中的伯吉斯試劑（100.17 mg，420.35 μmol）並在20°C攪拌2小時。將殘餘物倒入水（5 mL）中。將水相用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1//1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（100 mg，94%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 6.87 - 6.88 (m, 1 H) 4.69 - 4.82 (m, 1 H) 4.58 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1 H) 4.16 - 4.35 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.61 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 2.95 - 3.07 (m, 6 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.55 (s, 4 H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.595 min) 507.2/505.2(M+H) +
中間體 165 ：1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將 中間體 160（300 mg，812.56 μmol）、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（185.97 mg，893.82 μmol）、XPHOS-Pd-G 2（63.93 mg，81.26 μmol）、Cs 2CO 3（1.06 g，3.25 mmol）在二㗁𠮿（2.5 mL）和H 2O（0.5 mL）中的溶液脫氣並用N 2吹掃3 min，然後將混合物在80°C在N 2氣氛下攪拌2小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（200 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00 (s, 1 H) 7.71 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.70 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 4.13 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 6 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 2.87 - 3.06 (m, 6 H)  LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 1.787 min) 371.2/372.2 (M+H) +
中間體 166 ：1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C，向 中間體 165（220 mg，593.96 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，326.68 μL）。在-60°C，向混合物中添加甲酸乙酯（220.00 mg，2.97 mmol）並將混合物在-60°C攪拌2小時。將殘餘物倒入水（5 mL）中。將水相用EtOAc（5mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（70 mg，27%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.72 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 4.58 (br t, J=6.56 Hz, 2 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 3.91 (d, J=3.34 Hz, 6 H) 2.94 - 3.11 (m, 6 H) 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H)  LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.498 min) 443.2/444.3 (M+H) +
中間體 167 ：1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 166（70 mg，158.21 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（40.59 mg，316.41 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（65 mg，粗品）。LCMS ( 方法 e.ES +, RT = 0.358 min) 415.2/416.2 (M+H) +
中間體 168 ：(R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 167（65 mg，156.85 μmol）和(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（30.99 mg，188.22 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（65.60 mg，172.54 μmol）和DIEA（60.81 mg，470.55 μmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。向混合物中添加H 2O（10 mL）並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（60 mg，73%）。LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.442 min) 525.2/526.2 (M+H) +
中間體 169 ：(S)-2-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
步驟A：在20°C，向 中間體 168（1.5 g，3.32 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加HATU（2.53 g，6.65 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。
步驟B：向 中間體 115（957.51 mg，4.32 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（1.06 g，9.97 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min。
步驟C：在20°C，將來自步驟A的混合物逐滴添加至混合物B中。將混合物在20°C攪拌11小時。向混合物中添加10 mL H2O，然後將其用EtOAc（15 mL×3）萃取，將合併的有機相減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc = 100/0至50/50）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（1.35 g，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H),1.62 (s, 2H) LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.623 min) 580.2/582.2 (M+H) +
中間體 170 ：(S)-2-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
向 中間體 169（0.5 g，861.56 μmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加TMSOK（221.05 mg，1.72 mmol）。向混合物中添加HCl（0.5 mol）以調節至pH=5，然後將混合物用H 2O（20 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水10 mL（5 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色泡沫的 標題化合物（900 mg，粗品）。LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.564 min) 566.1/568.1 (M+H) +
中間體 171 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 170（0.8 g，1.41 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加CDI（343.59 mg，2.12 mmol）和NH 3.H 2O（247.54 mg，4.24 mmol，60%）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用H 2O（20 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（700 mg，粗品）。LCMS ( 方法 g.ES +, RT = 0.559 min) 565.1/567.1 (M+H) +
中間體 172 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 171（0.6 g，1.06 mmol）在THF（3 mL）和DCM（3 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（505.84 mg，2.12 mmol）。將混合物在30°C攪拌2小時。將混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用DCM（10 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc =10/1至1/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（450 mg，78%）。
中間體 173 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-N-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
將DMF（3 mL）裝入三頸圓底燒瓶中，然後在0°C將起始 中間體 172（0.3 g，548.13 μmol）添加至混合物中持續10 min。在0°C內部溫度下，在10 min內將NaH（32.88 mg，822.20 μmol，60%純度）添加至0°C的反應混合物中。然後添加CH 3I（155.60 mg，1.10 mmol）。添加後，將混合物在70°C攪拌2小時。將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EA = 1/0至2/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（200 mg，65%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 2.04 - 2.10 (m, 3 H) 2.94 - 3.08 (m, 6 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 3.25 -3.36 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 4.37 - 4.55 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H)  LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.600 min) 561.2/563.2 (M+H) +
中間體 174 ：(2R,4S)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 162（1 g，2.22 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.69 g，4.43 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min（混合物A）。
向 中間體 256（520.32 mg，2.88 mmol，HCl）在DMF（10 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（469.70 mg，4.43 mmol）。將混合物在20°C攪拌30 min（混合物B）。在20°C，將混合物A逐滴添加至混合物B中。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物用H 2O 20 mL稀釋並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物在20°C與MTBE一起研磨30 min以給出呈黃色固體的 標題化合物（700 mg，59%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 5.13 (d, J=3.70 Hz, 1 H), 4.27 - 4.45 (m, 3 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.69 (m, 1 H), 2.84 - 3.06 (m, 6 H), 2.19 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H)   LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.426 min) 539.1/541.1 (M+H) +
中間體 175 ：(2R,4S)-1-(9-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 174（250 mg，463.50 μmol）在吡啶（2.5 mL）中的溶液中添加TFAA（778.80 mg，3.71 mmol）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，然後向混合物中添加1M HCl以調節至pH = 3並用MTBE（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（200 mg，83%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.65 - 4.70 (m, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 2 H), 4.42 (br d, J=13.35 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.94 - 3.99 (m, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 3.06 (br t, J=6.32 Hz, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)   LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.519 min) 521.2/523.2 (M+H) +
中間體 176 ：9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 39（11.97 g，30.99 mmol）在Ac 2O（70 mL）中的溶液中添加4-甲基戊-1-炔（3.31 g，40.29 mmol，4.74 mL）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。向殘餘物中添加Na 2CO 3以調節至pH=8，然後將混合物用EtOAc 100 mL（50 mL×2）萃取。將合併的有機層用鹽水80 mL（40 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化。將粗產物在20°C與PE一起研磨30 min。然後將其過濾以給出呈白色固體的 標題化合物（17 g，67.49%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J=6.63 Hz, 6 H), 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.82 (dt, J=13.26, 6.63 Hz, 1 H), 2.53 (br s, 2 H), 2.99 (br t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.22 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 4.37 - 4.59 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H)。LCMS ( 方法 l . ES +, RT = 0.74 min) 406.1/408.1 (M+H) +
中間體 177 ：9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 176（2.5 g，6.15 mmol）在EtOH（10 mL）和THF（10 mL）中的溶液中添加H 2O（10 mL）中的KOH（1.04 g，18.46 mmol）。將混合物在80°C攪拌5小時。將反應混合物用1M HCl調節至pH = 3。將反應混合物過濾。將濾液用EtOAc（10 mL× 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將濾餅用甲苯洗滌三次並減壓濃縮以給出呈粉色固體的 標題化合物（2.06 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.25 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.58 (m, 2 H), 3.82 - 3.93 (m, 4 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.52 (br s, 1 H), 1.72 - 1.91 (m, 1 H), 0.92 - 1.00 (m, 6 H), 0.87 - 0.91 (m, 1 H)。LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.57 min) 378.0/380.0 (M+H) +
中間體 178 ：(R)-1-(9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向 中間體 177（1.65 g，4.36 mmol）和 中間體 124（597.49 mg，5.23 mmol）在DMF（15 mL）中的溶液中添加HATU（1.99 g，5.23 mmol）和DIEA（2.26 g，17.45 mmol，3.04 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將合併的反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 5-6。將反應混合物用EtOAc 60 mL（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水40 mL（20 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與PE一起研磨10 min。然後過濾，將濾餅減壓乾燥以給出呈白色固體的 標題化合物（1.8 g，86.98%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 6.51 (br s, 1H), 4.56 - 4.24 (m, 4H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.40 (s, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 7H)。LCMS ( 方法 l . ES +RT = 0.563 min) 474.2/476.2 (M+H) +。
中間體 179 ：(R)-1-(9-溴-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
向 中間體 178（1.8 g，3.79 mmol）在吡啶（17 mL）中的溶液中添加TFAA（6.38 g，30.35 mmol，4.22 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將合併的反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 2-3。將反應混合物用EtOAc 60 mL（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水40 mL（20 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與PE一起研磨10 min。然後過濾，將濾餅減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（1.6 g，92%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 6.0, 9.0, 11.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.52 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 0.98 - 0.90 (m, 6H)。LCMS ( 方法 l. ES +RT = 0.643 min) 456.2/458.1 (M+H) +。
中間體 180 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
將 中間體 179（500 mg，1.10 mmol）、2-苯基乙醛（789.80 mg，6.57 mmol，512.86 μL）、TEA（665.17 mg，6.57 mmol，914.95 μL）、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（89.47 mg，109.56 μmol）在DMF（5 mL）中的溶液脫氣並在20°C用N 2吹掃3次，然後將混合物在120°C攪拌12 h。將合併的反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 5-6。將反應混合物用EtOAc 60 mL（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水40 mL（20 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc =3/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（1.2 g，73%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.57 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 0.98 - 0.89 (m, 6H)。LCMS ( 方法 g . ES +RT = 0.609 min) 498.2/499.3 (M+H) +。 中間體 181 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸
向 中間體 180（600 mg，1.21 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加TMSOK（309.38 mg，2.41 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將合併的反應混合物倒入冰水（10 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH = 5-6。將反應混合物用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水40 mL（20 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（450 mg，88%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (br d, J=6.38 Hz, 6 H), 1.81 (s, 3 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.60 (br d, J=6.75 Hz, 2 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 3.07 (br t, J=6.25 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.37 - 4.60 (m, 4 H), 6.27 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=6.50, 1.38 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 8.31 - 8.55 (m, 2 H), 10.88 (s, 1 H), 11.99 (br s, 1 H)。LCMS ( 方法 g . RT= 0.493 min) 422.2/423.2 (M+H) +。
中間體 182 ：1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
將 中間體 176（2 g，4.92 mmol）、 中間體 26（3.67 g，9.84 mmol）和XPHOS-Pd-G2（387.29 mg，492.23 μmol）在DMF（5 mL）中的混合物脫氣並用Ar吹掃3次，然後在Ar氣氛下將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物倒入H 2O（20 mL）中並添加10% KF（20 mL）。將混合物攪拌5 min並過濾。然後將其用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水20 mL洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/0至61/39）純化。然後將有機層減壓濃縮以給出呈橙色固體的 標題化合物（1.06 g，53%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 3 H), 4.17 - 4.28 (m, 2 H), 3.84 - 3.98 (m, 3 H), 3.07 - 3.15 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 1.22 - 1.36 (m, 3 H), 0.91 - 1.00 (m, 6 H)。LCMS ( 方法 a.RT = 2.144 min) 409.2/410.2 (M+H) +
中間體 183 ：1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 182（0.8 g，1.95 mmol）在EtOH（3 mL）、THF（3 mL）和H 2O（3 mL）中的溶液中添加KOH（328.84 mg，5.86 mmol）。將混合物在90°C攪拌2小時。將反應混合物倒入H 2O 5 mL中並用1M HCl調節至pH=3。將反應混合物過濾。將濾液用EtOAc（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將濾餅減壓乾燥以給出呈白色固體的 標題化合物（0.7 g，94%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.23 (br s, 1 H), 7.99 - 8.33 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.63 - 6.85 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, 3 H), 3.01 - 3.13 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 1 H), 0.88 - 1.02 (m, 6 H)。LCMS ( 方法 a . RT = 1.161 min) 381.2/382.2 (M+H) +。
中間體 184 ：(2R,4S)-4-羥基-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 183（350 mg，917.61 μmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加HATU（418.68 mg，1.10 mmol）和TEA（278.55 mg，2.75 mmol，383.16 μL）。將混合物在25°C攪拌0.5小時。然後向混合物中添加 中間體 256（215.47 mg，1.19 mmol，HCl鹽）。將混合物在45°C攪拌12小時。將反應混合物倒入H 2O 5 mL中並用1M HCl調節至pH = 7。將反應混合物用EtOAc（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc =100/0至5/95）純化。獲得呈棕色固體的 標題化合物（200 mg，43%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 3 H), 4.29 - 4.33 (m, 1 H), 4.25 (br t, J=5.75 Hz, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.59 (dd, J=10.51, 4.77 Hz, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.56 (br d, J=6.72 Hz, 2 H), 2.19 (dd, J=12.78, 5.68 Hz, 1 H), 1.75 - 1.92 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H), 0.98 (dd, J=6.36, 1.59 Hz, 6 H)。LCMS ( 方法 a . RT = 1.306 min.) 507.2/508.2 (M+H) +。
中間體 185 ：8-甲氧基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（12 g，27.76 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（35.25 g，138.81 mmol）在庚烷（100 mL）和二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中添加KOAc（20.44 g，208.22 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（453.44 mg，555.26 μmol）。將混合物在95°C攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後用H 2O 50 mL稀釋並用EtOAc（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與PE（100 ml）一起研磨1小時。然後過濾，將濾餅減壓濃縮以給出呈淺棕色固體的 標題化合物（8 g，60%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.95 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 15H), 1.27 (s, 3H)。LCMS ( 方法 l.RT = 0.67min) 480.2(M+H) +。
中間體 186 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 185（8 g，16.69 mmol）和5-溴-2-甲基-四唑（2.99 g，18.36 mmol）在二㗁𠮿（80 mL）和H 2O（40 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（656.63 mg，834.56 μmol）和Cs 2CO 3（16.31 g，50.07 mmol）。將混合物在70°C攪拌3小時。將反應混合物過濾，然後用H 2O 30 mL稀釋並用DCM（50 mL×2）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與PE（50 ml）一起研磨15 min。然後過濾，將濾餅減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（6.3 g，86%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.10 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 l.RT = 0.54min) 436.2/437.2 (M+H) +。
中間體 187 ：8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 186（6.3 g，14.47 mmol）在THF（25 mL）、EtOH（25 mL）和H 2O（13 mL）中的溶液中添加KOH（1.62 g，28.94 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以除去THF和EtOH，用H 2O 50 mL稀釋並調節pH至3-4，將其過濾並減壓乾燥以給出粗產物。獲得呈棕色固體的 標題化合物（5.7 g，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.49 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 4.56 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.08 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 1H)。LCMS ( 方法 l. RT = 0.41 min) 408.2/409.2(M+H) +。
中間體 188 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
在25°C，向 中間體 187（1 g，2.45 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.12 g，2.95 mmol）和DIEA（1.27 g，9.82 mmol，1.71 mL）持續3h，然後向其中添加 中間體 115（785.81 mg，3.19 mmol，HCl鹽）。將混合物在80°C攪拌9 h。倒入冰水中，添加HCl以調節至pH=6並減壓過濾。將濾餅用EtOAc溶解並將有機相用鹽水洗滌，濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc =1/1）純化。獲得呈棕色固體的 標題化合物（920 mg，65%）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 4.49 (br t, J=6.38 Hz, 2 H) 4.43 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.72 (q, J=11.17 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 1 H) 3.04 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 2.65 - 2.71 (m, 5 H) 1.57 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 a . RT = 1.81 min) 575.2/576.2 (M+H) +。
中間體 189 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
向 中間體 188（100 mg，174.07 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（44.66 mg，348.14 μmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將反應混合物用1M HCl調節至pH=3。將水層用EtOAc（3 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（60 mg，61%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.46 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.03 - 3.09 (m, 3 H) 1.78 - 1.85 (m, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H)。LCMS ( 方法 l.RT = 0.459 min) 561.3/562.3 (M+H) +。
中間體 190 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 189（60 mg，107.06 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加CDI（26.04 mg，160.59 μmol）和NH 3.H 2O（45.02 mg，321.17 μmol，49.48 μL，25%純度）。將混合物在25°C攪拌2小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱純化以給出呈白色固體的 標題化合物（42.69 mg，71%）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.48 (br s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 4.46 - 4.54 (m, 2 H) 4.43 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.72 (q, J=11.34 Hz, 2 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 3 H) 1.55 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 r.RT = 2.785 min) 560.0/561.0 (M+H) +。
中間體 191 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 190（490 mg，875.84 μmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DCM（5 mL）中的伯吉斯試劑（417.43 mg，1.75 mmol）。將混合物在25°C攪拌12小時。將反應混合物在H 2O 5 mL和DCM 10 mL之間分配。將有機相分離，用鹽水10 mL（5 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/EtOAc = 1/1）純化。獲得呈黃色固體的 標題化合物（300 mg，63%）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 - 8.68 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 4.56 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 4.43 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.73 (q, J=11.34 Hz, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.13 (m, 3 H) 1.83 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 l . RT = 0.51 min) 542.2/543.3 (M+H) +。
中間體 192 ：Rel-(R)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲醯胺
在20°C在N 2下，向 中間體 187（300 mg，736.47 μmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加DIEA（285.55 mg，2.21 mmol，384.83 μL）和HATU（308.03 mg，810.12 μmol）持續30 min。然後在20°C添加 中間體 10 8（115.02 mg，883.77 μmol）。將混合物在40°C攪拌2 h。蒸發溶劑並用1M HCl將pH調節至5-6。將殘餘物倒入水（5 mL）中。將水相用乙酸乙酯（3 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（5 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/EtOAc = 10/1至EtOAc/MeOH = 50/1）純化以給出呈棕色固體的 標題化合物（250 mg，65%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.09 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。LCMS ( 方法 a.RT = 1.355 min)519.2/520.1 (M+H) +。
中間體 193 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸甲基酯
向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（800 mg，1.98 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液中添加DIEA（1.02 g，7.92 mmol，1.38 mL）和HATU（903.12 mg，2.38 mmol）。將混合物在25°C攪拌3小時。然後添加 中間體 115（526.35 mg，2.38 mmol，HCl鹽）並在80°C攪拌9小時。將混合物倒入冰水中，過濾並收集固體，用EtOAc溶解濾餅。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/EtOAc = 5/1）純化。獲得呈棕色固體的 標題化合物（750 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 6.83 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 2.88 - 3.04 (m, 3 H) 1.77 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 a . RT = 2.10 min) 571.1/572.9 (M+H) +
中間體 194 ：(S)-2-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
向 中間體 193（650 mg，1.14 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中添加TMSOK（291.92 mg，2.28 mmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。將反應混合物用1M HCl調節至pH 5-6。將水層用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（550 mg，86%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.61 - 6.68 (m, 2 H) 4.55 (br t, J=6.38 Hz, 2 H) 3.92 - 3.95 (m, 3 H) 3.53 (q, J=10.55 Hz, 2 H) 3.21 - 3.38 (m, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 2.96 (br t, J=6.44 Hz, 2 H) 1.78 - 1.85 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 a. RT = 1.905 min) 557.2/558.7 (M+H) +。
中間體 195 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在25°C，向 中間體 194（550 mg，986.94 μmol）在THF（6 mL）中的溶液中添加CDI（240.05 mg，1.48 mmol）持續5 min。將混合物在25°C攪拌1h。然後向其中添加NH 3.H 2O（415.06 mg，2.96 mmol，456.11 μL，25%純度）。將混合物在25°C攪拌1h。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（545 mg，99%）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 4.43 (br t, J=6.02 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.75 (q, J=11.25 Hz, 3 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 4 H) 1.55 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 a.RT = 1.819 min) 568.1/570.1 (M+H) +
中間體 196 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 195（450 mg，808.92 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加DCM（1 mL）中的伯吉斯試劑（385.54 mg，1.62 mmol）。將混合物在25°C攪拌1小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用DCM（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱純化以給出呈白色固體的 標題化合物（180 mg，41%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 4.54 - 4.68 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.54 (q, J=10.42 Hz, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.98 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 1.96 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 a.RT = 2.032 min) 538.1/540.1 (M+H) +。
中間體 197 ：(S)-9-溴-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
將DMF（10 mL）裝入三頸圓底燒瓶中，然後在25°C將 中間體 196（280 mg，520.18 μmol）添加至混合物中持續5min。在0°C，將NaH（31.21 mg，780.26 μmol，60%純度）添加至在0°C在Ar下的反應混合物中。然後在0°C在Ar下，添加CH 3I（147.67 mg，1.04 mmol，64.77 μL）。添加後，在Ar下，將混合物在70°C攪拌2小時。在Ar下，將反應用NH 4Cl（10 mL）淬滅並用EtOAc（15 mL）萃取。將有機層用水（10 mL）和鹽水（15 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc=1/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（230 mg，80%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.72 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 4.31 (qt, J=12.62, 6.25 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.53 (q, J=10.47 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.22 - 3.33 (m, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 2.99 (br t, J=6.48 Hz, 2 H) 2.05 (s, 3 H)。LCMS ( 方法 a . RT= 2.10 min) 552.1/554.0 (M+H) +。
中間體 198 ：8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3,9-二甲酸3-乙基 9-苯基酯
在20°C，向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（8 g，18.51 mmol）和甲酸苯酯（15.57 g，129.56 mmol，10.11mL）在DMF（40 mL）中的溶液中添加TEA（13.11 g，129.56 mmol，18.03 mL）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（3.02 g，3.70 mmol）。將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至4/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（6 g，68.47%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (s, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l.RT = 0.63min) 474.3/475.2 (M+H) +。
中間體 199 ：3-(乙氧基羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸
向 中間體198（5.5 g，11.62 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加TMSOK（2.98 g，23.23 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將合併的反應混合物倒入冰水（20 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH=5-6。將反應混合物用EtOAc 60 mL（20mL ×3）萃取。將合併的有機層用鹽水60mL（30mL ×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈白色固體的標題化合物（4 g，86%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.57 - 10.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 3H)。LCMS ( 方法 g.RT = 0.505 min) 398.1/399.1 (M+H) + 。
中間體 200 ：9-(2-(三級-丁氧基羰基)肼-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 199（1 g，2.52 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.15 g，3.02 mmol）、DIEA（1.30 g，10.07 mmol，1.75 mL）和N-胺基胺基甲酸三級丁基酯（432.39 mg，3.27 mmol）。將混合物在20°C攪拌1h。將反應混合物添加至冰水中，形成白色固體，然後過濾。將濾餅用30 mL EtOAc溶解並用鹽水（30 mL x 3）洗滌，將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.2 g，93%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.51 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.62 (t, J= 6.50 Hz, 2H), 4.31 (q, J= 7.13 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.63 (q, J= 10.59 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.44 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.38 (t, J= 7.07 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 l.RT = 0.550 min) 456.2 (M-t-Bu) +。
中間體 201 ：9-(肼羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 200（1.26 g，2.46 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中添加HCl/EtOAc（4M，15 mL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物減壓濃縮以給出殘餘物。將粗品溶解在50 mL EtOAc和10 mL THF中，並將溶液用飽和NaHCO 3洗滌至pH = 9。將有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈黃色固體的 標題化合物（950 mg，93%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.46 - 4.63 (m, 4H), 4.24 (q, J= 7.05 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (q, J= 11.09 Hz, 2H), 3.05 (br t, J= 6.31 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.05 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 l . RT = 0.424 min) 412.2 (M+H) +。
中間體 202 ：8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
向 中間體 201（700 mg，1.70 mmol）在DCM（7 mL）中的溶液中添加CDI（358.69 mg，2.21 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（20 mL x 2）洗滌，用鹽水（30 mL）洗滌，將合併的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈白色固體的 標題化合物（720 mg，96%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.46 - 4.63 (m, 2H), 4.24 (q, J= 7.09 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (q, J= 11.09 Hz, 2H), 2.98 - 3.18 (m, 2H), 1.19 - 1.40 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l . RT = 0.511 min) 438.2 (M+H) +。
中間體 203 ：8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 202（2.2 g，4.64 mmol，HCl鹽）在THF（20 mL）和EtOH（20 mL）中的溶液中添加LiOH.H 2O（584.51 mg，13.93 mmol）和H 2O（20 mL）。將混合物在50°C攪拌8小時。將反應混合物添加至10 mL冰水中並添加0.2N HCl以調節至pH=3-4，然後將懸浮液過濾以給出殘餘物。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.85 g，粗品）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.27 - 12.72 (m, 2H), 7.84 - 7.93 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (br t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (q, J = 11.17 Hz, 2H), 3.07 (br t, J = 6.26 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 l. RT = 0.385min) 410.1 (M+H) +。
中間體 204 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
在20°C，向 中間體 203（230 mg，561.91 μmol）在DMF（2.3 mL）中的溶液中添加HATU（256.39 mg，674.30 μmol）和DIEA（290.49 mg，2.25 mmol，391.50 μL）持續2h。在20°C，將 中間體 115（161.88 mg，730.49 μmol，HCl鹽）添加至反應混合物中並將混合物在80°C攪拌6小時。將反應混合物添加至冰水中並藉由1M HCl調節至pH = 3-4，然後將懸浮液用EtOAc（15 mLx3）萃取，將合併的有機相用鹽水（10 mLx5）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，PE/ EtOAc = 100/1至1/1）純化。獲得呈棕色固體的 標題化合物（133 mg，41%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.50 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.47 (br t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (q, J = 11.34 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 1H), 3.03 (br t, J = 6.19 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。LCMS ( 方法 o . RT = 1.561 min) 577.2 (M+H) +。
中間體 205 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 204（350 mg，607.17 μmol）在THF（3.5 mL）中的溶液中添加TMSOK（155.78 mg，1.21 mmol）。將混合物在50°C攪拌2小時。然後添加TMSOK（38.95 mg，303.59 μmol）並在50°C攪拌0.5小時。將反應混合物添加至冰水中，添加1M HCl以調節至pH = 3-4。將反應混合物用EtOAc（5 mLx3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mLx3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈棕色固體的 標題化合物（300 mg，87%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.61 - 13.06 (m, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.31 - 8.48 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.50 (quin, J = 7.21 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (q, J = 11.25 Hz, 2H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 2.99 - 3.07 (m, 2H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。LCMS ( 方法 e.RT = 0.437 min) 563.1 (M+H) +。
中間體 206 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 205（280 mg，497.85 μmol）在THF（2.9 mL）中的溶液中添加CDI（121.09 mg，746.78 μmol）並攪拌2小時。然後添加NH 3.H 2O（209.37 mg，1.49 mmol，230.08 μL，25%純度）並在20°C攪拌30 min。將反應混合物倒入5 mL水中並將0.2 M HCl添加至反應混合物以調節至pH= 6-7。將水相用DCM（10 mLx3）萃取。將合併的有機相用鹽水20 mL洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈黃色固體的 標題化合物（230 mg，82%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.29 - 12.65 (m, 1H), 8.07 - 8.20 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 3H), 3.64 - 3.78 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 15.56, 12.34 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 3.58 Hz, 2H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 1.55 (s, 3H)。LCMS ( 方法 e.RT = 0.417 min) 562.0 (M+H) +。
中間體 207 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-9-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
向 中間體 206（95 mg，169.21 μmol）在吡啶（1.9 mL）中的溶液中添加TFAA（284.32 mg，1.35 mmol，188.16 μL）。將混合物在20°C攪拌8小時。將反應混合物添加至冰水中並添加1 M HCl以調節至pH = 2-3。將懸浮液用EtOAc（15 mL x 3）萃取並用20 mL鹽水洗滌，然後將有機相減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物溶解在MeOH（2 mL）中並將K 2CO 3（28.06 mg，203.05 μmol）添加至反應混合物中，將懸浮液在20°C攪拌6小時。將懸浮液過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc = 1/0至0/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（110 mg，59%）（總計2個批次）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (br t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (q, J = 11.17 Hz, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.06 (br t, J = 6.19 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H)。LCMS ( 方法 g.RT = 0.489 min) 544.2 (M+H) +。
中間體 208 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（1.6 g，3.96 mmol）和 中間體 124（715.44 mg，4.75 mmol，HCl鹽）在DMF（16 mL）中的溶液中添加HATU（1.66 g，4.35 mmol）和DIEA（2.05 g，15.83 mmol，2.76 mL，4 eq）。將混合物在25°C在N 2氣氛下攪拌1小時。將混合物倒入冰水（50 mL）中。過濾並將濾餅用EtOAc（50 mL）溶解，將有機相用鹽水（20 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.88 g，94%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (br s, 3H)。LCMS ( 方法 a . ES +, RT = 1.74 min) 500.3/502.0 (M+H) +
中間體 209 ：(R)-1-(9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
向 中間體 208（1.6 g，3.20 mmol）在THF（16 mL）中的溶液中添加DCM（16 mL）中的伯吉斯試劑（1.52 g，6.40 mmol）。將混合物在25°C在N 2氣氛下攪拌2小時。向混合物中添加10 mL H 2O。將有機層用鹽水5 mL洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc = 100/1至5/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（1.5 g，97.25%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.39 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 2.97 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H),1.81 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a.ES +, RT =1.99 min) 482.2/484.1 (M+H) +
中間體 210 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
向 中間體 209（500 mg，1.04 mmol）和甲酸苯酯（1.14 g，9.33 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加TEA（944.15 mg，9.33 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（253.99 mg，311.01 μmol）。將混合物在120°C在N 2氣氛下攪拌12小時。將混合物倒入水（10 mL）中。將水相用EtOAc（10 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc = 10/1至1/1）純化。獲得呈棕色固體的 標題化合物（450 mg，82%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.82 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.99 min) 524.4 (M+H) +
中間體 211 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸
向 中間體 210（200 mg，382.04 μmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加TMSOK（98.02 mg，764.08 μmol）。將混合物在15°C在N 2氣氛下攪拌3小時。向反應混合物中添加H 2O（5 mL）並用MTBE（5 mL）萃取。將水相用1 N HCl酸化至pH = 2並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將有機層用5 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮。獲得呈白色固體的 標題化合物（150 mg，87.76%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.78 - 6.69 (m, 4H), 5.75 (s, 1H), 4.50 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.39 (br t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.03 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)。LCMS ( 方法 a.ES +, RT = 1.49 min) 448.3 (M+H) +
中間體 212 ：2-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙-1-胺（HCl鹽）
將 中間體 2（225 g，977.83 mmol，1 eq）在HCl/EtOAc（2 M，2.25 L）中的溶液在20°C攪拌1 h。將混合物過濾，將濾餅減壓乾燥以給出呈白色固體的 標題化合物（220 g，825.32 mmol，84.40%產率，100%純度，HCl）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.06 (br s, 3H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (br s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H)。
中間體 213 ：N-(4-溴-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-氟苯基)-2-甲醯胺基乙醯胺
在20°C，向 中間體 4（24 g，99.96 mmol）在MeOH（240 mL）中的溶液中添加HCOONH 4（12.61 g，199.92 mmol）和4-氟苯甲醛（13.03 g，104.96 mmol，11.04 mL）。將混合物在80°C攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮除去MeOH。將殘餘物用H 2O（100 mL）稀釋並用EtOAc（200 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（100 mL）研磨並過濾以給出呈粉色固體的 標題化合物（51 g，124.62 mmol，62.33%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.84 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.40 (br t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 1.7, 8.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.629 min) 431.1/433.1 (M+H) +
中間體 214 ：9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
將P 2O 5（44.22 g，311.55 mmol，19.23 mL）在甲磺酸（250 mL）中的溶液在75°C攪拌0.5小時。在75°C，向混合物中添加 中間體 213（25.5 g，62.31 mmol）並將混合物在75°C攪拌1.5小時。將反應冷卻並緩慢倒入冷的Na 2CO 3溶液（500 mL）中以調節至pH = 8並用EtOAc（300 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物在20°C與MTBE（150 mL）一起研磨以給出呈白色固體的 標題化合物（42 g，90.30%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.79 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.15 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 d. ES +, RT = 0.553 min) 373.1/375.1 (M+H) +
中間體 215 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
在20°C，向 中間體 214（500 mg，1.34 mmol）和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑（334.49 mg，1.61 mmol）在二㗁𠮿（2 mL）和H 2O（1 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（105.41 mg，133.97 μmol）和Cs 2CO 3（1.75 g，5.36 mmol）。將混合物在100°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（8 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與MTBE（4 mL）一起研磨15 min以給出呈棕色固體的 標題化合物（1.5 g，74.76%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 a. ES+, RT = 1.146 min) 375.3/376.3 (M+H) +
中間體 216 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-60°C，向 中間體 215（400mg，1.07 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加n-BuLi（2.5 M，512.81 μL）。在-60°C，向混合物中添加甲酸乙酯（395.71 mg，5.34 mmol，429.65 μL）並將混合物在-60°C攪拌2小時。向混合物中添加H 2O（3 mL）並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（310 mg，32%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.48 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.480 min) 447.1/448.1 (M+H)
中間體 217 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 216（150 mg，335.97 μmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TMSOK（86.20 mg, 671.93μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以給出呈黃色固體的 標題化合物（281 mg，粗品）。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.347 min) 419.3/420.1 (M+H)
中間體 218 ：(R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 217（140 mg，334.59 μmol）和(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（66.10 mg，401.51 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（139.94 mg，368.05 μmol）和DIEA（129.73 mg，1.00 mmol，174.84 μL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（5 mL）洗滌以給出呈白色固體的 標題化合物（110 mg，62.20%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.75 (br dd, J= 5.8, 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.15 (br t, J= 8.7 Hz, 3H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.15 (br t, J= 5.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.21 - 1.90 (m, 4H)。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.435 min) 529.2/530.2 (M+H)
中間體 219 ：(R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 217（140 mg，334.59 μmol）和 中間體 124（60.47 mg，401.51 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（139.94 mg，368.05 μmol）和DIEA（129.73 mg，1.00 mmol，174.84 μL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由MTBE（5 mL）洗滌以給出呈白色固體的 標題化合物（70 mg，40.66%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.62 (dt, J= 5.8, 10.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.20 (s, 3H)。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.458 min) 515.2/516.2 (M+H)
中間體 220 ：(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)硼酸
向 中間體 214（2.5 g，6.70 mmol）在EtOH（25 mL）中的溶液中添加連二硼酸（1.80 g，20.10 mmol）、DIEA（4.33 g，33.49 mmol，5.83 mL）和Pd(dtbpf)Cl 2（218.29 mg，334.92 μmol）。將混合物在60°C攪拌6小時。將反應溶液直接用於下一步驟。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 0.959 min) 339.3 (M+H)
中間體 221 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉
向 中間體 220（來自前一步驟的溶液）、5-溴-2-甲基-四唑（697.90 mg，4.28 mmol）在H 2O（0.3 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（126.35 mg，160.58 μmol）和Cs 2CO 3（5.23 g，16.06 mmol）。將混合物在70°C攪拌3小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用DCM（5 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，EA: MeOH = 20/1至5/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（850 mg，42.19%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.09 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.21 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.19 (br t, J= 5.6 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.305 min) 377.1/378.1 (M+H)
中間體 222 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
將THF（75 mL）裝入100 mL三頸圓底燒瓶中，然後在20°C添加 中間體 221（1.3 g，3.45 mmol）。在-65°C內部溫度下，將n-BuLi（2.5 M，2.76 mL）逐滴添加至-65°C的反應混合物中。添加後，將混合物在-65°C攪拌1小時。在-65°C內部溫度下，將氯甲酸乙酯（1.93 g，17.78 mmol，1.70 mL）逐滴添加至-65°C的反應混合物中。添加後，將混合物在-65°C攪拌0.5小時，然後將混合物在0°C攪拌3.5小時。在0°C，將殘餘物倒入冰水（30 mL）中。將水相用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1）純化以給出呈黃色固體的 標題化合物（310 mg，32.50%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.06 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.20 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.543 min) 449.3/450.3 (M+H)
中間體 223 ：1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 222（110 mg，245.29 μmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加TMSOK（62.94 mg，490.58 μmol）。將混合物在20°C攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（100 mg，粗品）。LCMS ( 方法 c. ES +, RT = 0.494 min) 421.1/422.1 (M+H)
中間體 224 ：(R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 223（180 mg，428.17 μmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（211.64 mg，556.62 μmol）、(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（98.69 mg，599.44 μmol，HCl）和DIEA（221.35 mg，1.71 mmol，298.32 μL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（20 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（180 mg，粗品）。LCMS ( 方法 e. ES +, RT = 0.387 min) 531.1/532.1 (M+H)+。
中間體 225 ：(R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 223（185 mg，440.06 μmol）在DMF（3 mL）中的溶液中添加 中間體 124（79.53 mg，528.07 μmol，HCl）、HATU（184.06 mg，484.07 μmol）、DIEA（227.50 mg，1.76 mmol，306.60 μL）。將混合物在20°C攪拌4 h。然後在20°C添加另一批次的 中間體 124（19.88 mg，132.02 μmol，HCl）、HATU（50.20 mg，132.02 μmol）、DIEA（56.87 mg，440.06 μmol，76.65 μL）並在80°C攪拌12 h。將殘餘物倒入水（5 mL）中，用1M HCl調節至pH 5-6，過濾，將固體溶解在EtOAc（10 mL）中並用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（140 mg，61.59%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 3H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 3H)。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.464 min) 517.4/518.4 (M+H)
中間體 226 ：(R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向 中間體 220（來自前一步驟的溶液）、3-溴吡啶-2-甲腈（1.35 g，7.38 mmol，1.1 eq）在H 2O（10 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G2（158.46 mg，201.40 μmol，0.03 eq）和Cs 2CO 3（6.56 g，20.14 mmol，3 eq）。將混合物在70°C攪拌3小時。將殘餘物倒入水（10 mL）中。將水相用DCM（5 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，DCM/MeOH = 1/0至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（1.9 g，71.40%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (dd, J= 1.6, 4.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 4.20 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 1.831 min) 397.2/398.2 (M+H)
中間體 227 ：9-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
將THF（40 mL）裝入100 mL三頸圓底燒瓶中，然後在25°C添加 中間體 226（1.2 g，3.03 mmol）。在-60°C，將LDA（2 M，4.54 mL）逐滴添加至反應混合物中。將混合物在-60°C攪拌30 min。在-60°C，將氯甲酸乙酯（1.64 g，15.14 mmol，1.45 mL）逐滴添加至-60°C的反應混合物中。添加後，將混合物在-60°C攪拌30 min。1小時後，將反應混合物添加至冰水中。將混合物藉由DCM（20 mL x 2）萃取。將有機相藉由H 2O（20 mL x 3）、鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾。將有機相在40°C減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（600 mg，42.31%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 5.7, 7.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.76 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.49 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (br t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 2.077 min) 469.2/470.2 (M+H)
中間體 228 ：9-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 227（150 mg，320.19 μmol）在THF（1.5 mL）中的溶液中添加TMSOK（82.15 mg，640.37 μmol）。將混合物在25°C攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（141 mg，粗品）。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 1.431 min) 441.1/442.1 (M+H)
中間體 229 ：(R)-1-(9-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 228（235 mg，533.58 μmol）和(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（105.41 mg，640.29 μmol，HCl）在DMF（2.5 mL）中的溶液中添加HATU（223.17 mg，586.93 μmol）和DIEA（275.84 mg，2.13 mmol，371.76 μL）。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物倒入冰水中，過濾並將固體用EA溶解。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（250 mg，85.10%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 2H), 4.40 - 4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 (td, J= 5.8, 11.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.77 (s, 3H)。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 1.869 min) 551.2/552.2 (M+H)
中間體 230 ：(R)-1-(9-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
向 中間體 227（235 mg，533.58 μmol）和 中間體 124（96.43 mg，640.29 μmol，HCl）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（223.17 mg，586.93 μmol）和DIEA（275.84 mg，2.13 mmol，371.76 μL）。將混合物在25°C攪拌1小時。將反應混合物在H 2O（3 mL）和EtOAc（3 mL）之間分配。將有機相分離，用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈棕色固體的 標題化合物（180 mg，62.87%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.70 (dd, J= 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 3H), 4.60 (dt, J= 5.8, 10.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H)。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 1.928 min) 537.2/538.2 (M+H)
中間體 231 ：9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在-70°C，向 中間體 214（1.00 g，2.68 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加LDA（2 M，1.61 mL）。將混合物在-70°C攪拌30 min。然後在-70°C，將氯甲酸乙酯（1.45 g，13.40 mmol，1.28 mL）添加至反應混合物中。將混合物在-70°C攪拌30 min。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）純化給出呈黃色固體的 標題化合物（500.00 mg，42.00%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.45 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 3.10 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.12 (t, J=8.68 Hz, 2 H), 7.59 - 7.72 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.338 min) 445.1/447.1 (M+H)
中間體 232 ：9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C， 向中間體 231（530.00 mg，1.19 mmol）在THF（6 mL）中的溶液中添加TMSOK（305.40 mg，2.38 mmol）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應溶液減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（541.00 mg，99.83%）。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.40 min) 417.1/419.0 (M+H)
中間體 233 ：(R)-1-(9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 232（540.00 mg，1.19 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加(2R)-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺（234.30 mg，1.42 mmol，HCl）、HATU（496.04 mg，1.30 mmol）和DIEA（613.11 mg，4.74 mmol，826.29 μL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物倒入H 2O（15 mL）中並用EtOAc（4 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（4 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（520.00 mg，83.14%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.78 (s, 3 H), 1.86 - 2.04 (m, 3 H), 2.48 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 5.19 - 5.41 (m, 1 H), 6.46 - 6.63 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (t, J=8.68 Hz, 2 H), 7.58 - 7.72 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.49 min) 527.2/529.2 (M+H)
中間體 234 ：(R)-1-(9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 233（300 mg，568.84 μmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（271.12 mg，1.14 mmol）和DCM（3 mL）。將混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用DCM（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚 : 乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（220.00 mg，75.93%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.89 (s, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.17 - 4.33 (m, 2 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 4.81 (ddd, J=13.23, 7.49, 5.56 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.13 (t, J=8.68 Hz, 2 H), 7.58 - 7.70 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.58 min) 509.1/511.1 (M+H)
中間體 235 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲酸苯基酯
在20°C，向 中間體 234（220.00 mg，215.95 μmol）在DMF（1.5 mL）中的溶液中添加甲酸苯酯（158.23 mg，1.30 mmol，141.28 μL）、TEA（131.11 mg，1.30 mmol，180.35 μL）、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（44.09 mg，53.99 μmol）。將混合物在120°C攪拌12 h。將反應混合物用H 2O（8 mL）稀釋並用DCM（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（140 mg，58.87%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.90 (s, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 3 H), 2.54 - 2.67 (m, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 3.94 - 4.06 (m, 3 H), 4.20 - 4.38 (m, 2 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 4.81 - 4.95 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 4 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.67 (br dd, J=8.51, 5.63 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.58 min) 551.3/552.3 (M+H)
中間體 236 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲酸
在20°C，向 中間體 235 （ 120.00 mg ， 217.95 μmol ）在THF（2 mL）中的溶液中添加TMSOK（55.92 mg，435.91 μmol）。將混合物在20°C攪拌2 h。向反應混合物中添加HCl（0.5 mol）以調節至pH = 3，然後將混合物用H 2O（5 mL）稀釋並用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的 標題化合物（103.00 mg，99.60%）。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.46 min) 475.3/476.3 (M+H)   
中間體 237 ：(R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲酸
在20°C，向 中間體 232（93 mg，222.90 μmol）和(1S)-2,2,2-三氟-1-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇（58.75 mg，267.48 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（93.23 mg，245.19 μmol）和DIEA（115.23 mg，891.60 μmol，155.30 μL）。將混合物在20°C攪拌2小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（5mL），然後用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（23.6 mg，49.54%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (dt, J = 6.6, 10.8 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.40 (br dd, J = 4.1, 11.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.611 min)582.1/584.1 (M+H)
中間體 238 ：(2R,4S)-1-(9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
在20°C，向 中間體 232（350.00 mg，419.44 μmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加 中間體 256（90.92 mg，503.32 μmol，HCl）、HATU（175.43 mg，461.38 μmol）和DIEA（216.83 mg，1.68 mmol，292.23 μL）。將混合物在20°C攪拌2 h。向反應混合物中添加HCl（0.5 mol）以調節至pH = 3，然後將混合物用H 2O（8 mL）稀釋並用EtOAc（3 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，乙酸乙酯 : 甲醇 = 10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（270.00 mg，59.23%產率）。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.26 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.68 (dd, J=13.26, 5.25 Hz, 1 H), 3.06 (t, J=6.38 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 4.53 - 4.67 (m, 3 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (t, J=8.63 Hz, 2 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.43 min) 443.2/445.2 (M+H)
中間體 239 ：(2R,4S)-1-(9-溴-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 238（210.00 mg，386.47 μmol）在吡啶（2 mL）中的溶液中添加TFAA（811.70 mg，3.86 mmol，537.20 μL）。將混合物在30°C攪拌12 h。將反應混合物倒入水中，然後向混合物中添加HCl（0.5 mol）以調節至pH=3並用MTBE（2mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（2mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物在20°C與K 2CO 3（30.00 mg）和MeOH（2 mL）一起研磨30 min。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（100.00 mg，49.25%產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 2.19 (dd, J=12.87, 3.58 Hz, 1 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 3.11 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 4.52 (br d, J=4.65 Hz, 2 H), 5.36 (d, J=3.10 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.31 (t, J=8.82 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=8.64, 5.66 Hz, 2 H)。LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.53 min) 525.2/527.2 (M+H)
中間體 240 ：(R)-1-(1-(2-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺
在20°C， 向中間體 52（500 mg，1.03 mmol）和 中間體 124（185.34 mg，1.23 mmol，HCl）在DMF（5 mL）中的溶液中添加HATU（428.93 mg，1.13 mmol）和DIEA（530.17 mg，4.10 mmol，714.52 μL）。將混合物在20°C攪拌2小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（30 mL），然後將其用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。獲得呈棕色固體的 標題化合物（500 mg，83.53%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.21 (br d, J = 3.7 Hz, 7H), 6.59 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.65 (br s, 3H), 1.28 (s, 6H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.50 min) 584.3/585.4 (M+H) +
中間體 241 ：9-溴-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在0°C，向 中間體 240（480 mg，822.37 μmol，1 eq）在THF（2.5 mL）中的溶液中添加DCM（2.5 mL）中的伯吉斯試劑（391.95 mg，1.64 mmol，2 eq）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O 10 mL稀釋並用DCM（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/ EtOAc = 9/1至0/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（400 mg，85.99%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.45 (s, 1H), 7.21 (s, 5H), 6.60 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 4H), 4.41 (s, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.56 min) 458.3/459.2 (M+H) +
中間體 242 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸甲基酯
在20°C，向1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸（1 g，2.38 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（1.36 g，3.57 mmol）、DIEA（1.23 g，9.51 mmol，1.66 mL）和 中間體 115（790.70 mg，3.57 mmol，HCl）。將混合物在80°C攪拌12小時。將反應混合物倒入H 2O（20 mL）中並用EtOAc（15 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（900 mg，64.40%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 2.05 (s, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 3.13 (br t, J = 6.38 Hz, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.37 (s, 3 H), 4.58 - 4.70 (m, 2 H), 6.87 - 6.99 (m, 3 H), 7.45 (td, J = 8.38, 2.88 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.69, 4.32 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.88 Hz, 1 H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT =0.48 min) 588.4/589.3 (M+H) +
中間體 243 ：(S)-4,4,4-三氟-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺基)-2-甲基丁酸
在20°C，向 中間體 242（800 mg，1.36 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中添加TMSOK（349.36 mg，2.72 mmol）。將混合物在50°C攪拌2小時。將反應混合物用5 ml H2O稀釋，用1M HCl調節至pH = 5。將水層用EtOAc（6 mL x 3）萃取，將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈黃色固體的標題化合物（750 mg，96.04%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.56 (s, 3 H), 1.99 (s, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 3.11 (br t, J = 6.23 Hz, 2 H), 3.26 (br dd, J = 15.28, 12.59 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.36 (s, 3 H), 4.47 - 4.63 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 8.80, 4.40 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.93 Hz, 1 H)。LCMS ( 方法 l. ES+, RT = 0.43 min) 574.3/575.3 (M+H) +
中間體 244 ：(S)-N-(1-胺基-4,4,4-三氟-2-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 243（730.0 mg，636.45 μmol）在THF（8 mL）中的溶液中添加CDI（154.80 mg，954.67 μmol）持續1 h。在20°C，向混合物中添加NH 3.H 2O（267.66 mg，1.91 mmol，25%純度）持續2小時。將殘餘物倒入水（20 mL）中。將水相用DCM（5 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出呈白色固體的標題化合物（600 mg，82.33%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 1.73 (s, 3 H), 3.02 - 3.19 (m, 3 H), 3.31 (br dd, J = 16.01, 11.51 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.37 (s, 3 H), 4.57 (ddd, J = 13.35, 8.29, 5.00 Hz, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.50 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.39 (td, J = 8.38, 2.88 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.69, 4.32 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.75 Hz, 1 H)  LCMS ( 方法 l. ES+, RT = 0.42 min) 573.3/574.3 (M+H) +
中間體 245 ：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
在20°C，向 中間體 244（600 mg，524.01 μmol）在THF（6 mL）中的溶液中添加伯吉斯試劑（249.75 mg，1.05 mmol）和DCM（6 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O 20 mL稀釋並用DCM 15 mL萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（500 mg，86.04%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 1.92 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 3.11 - 3.25 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.38 (s, 3 H), 4.62 - 4.74 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 3.38 Hz, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.76, 4.38 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.88 Hz, 1 H)  LCMS ( 方法 l. ES +, RT = 0.47 min) 555.3/556.4 (M+H) +
中間體 246 ：9-溴-1-(三級丁基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 39 （ 3.3 g ， 8.54 mmol ）在Ac 2O（50 mL）中的溶液中添加3,3-二甲基丁-1-炔（1.40 g，17.09 mmol）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去Ac 2O。將殘餘物用H 2O 100 mL稀釋並用EtOAc（30 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/EtOAc = 10/1至0/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（8 g，76.81%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.90 (br t, J=6.25 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.22 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 4.43 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。LCMS ( 方法 h. ES +, RT = 2.90 min) 406.1/408.2 (M+H) +
中間體 247 ：1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 246（1 g，2.46 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加 中間體 26（1.84 g，4.92 mmol）和XPHOS-Pd-G 2（387.29 mg，492.23 μmol）。將混合物在120°C攪拌12小時。將反應混合物過濾。將殘餘物用H 2O（20 mL）稀釋並用EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/EtOAc=10/0至0/1）純化。將粗產物在20°C與MTBE一起研磨30 min。獲得呈白色固體的 標題化合物（800 mg，79.38%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.29 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 3.00 (br t, J=6.07 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 4.42 (s, 3 H), 4.48 (br t, J=6.19 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 8.35 - 8.45 (m, 1 H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.60 min) 410.2/411.2 (M+H) +。
中間體 248 ：1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
在20°C，向 中間體 247（340 mg，830.32 μmol）在EtOH（0.5 mL）和THF（0.5 mL）中的溶液中添加H 2O（0.5 mL）中的KOH（139.76 mg，2.49 mmol）。將混合物在80°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用H 2O 10 mL稀釋並用EtOAc（10 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。獲得呈藍色固體的 標題化合物（300 mg，94.72%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 1.40 (s, 9 H), 2.99 (br t, J=5.94 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.47 - 4.52 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 12.23 (br s, 1 H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.46 min) 382.1/383.2 (M+H) +。
中間體 249 ：9-溴-1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 39（6 g，15.54 mmol）在Ac 2O（50 mL）中的溶液中添加1-乙炔基-3,5-二氟-苯（3.22 g，23.30 mmol，1.5 eq）。將混合物在140°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑。將合併的反應混合物倒入冰水（100 mL）中並添加Na 2CO 3以調節至pH= 8-9。將反應混合物用DCM（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與MTBE一起研磨10 min。獲得呈白色固體的 標題化合物（5.2 g，72.40%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 3H)。LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 0.70 min) 462.2/464.2 (M+H) +。
中間體 250 ：1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸乙基酯
在20°C，向 中間體 249 （ 2 g ， 4.33 mmol ）、中間體 26（3.23 g，8.65 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（680.80 mg，865.27 μmol）。將混合物在120°C在Ar下攪拌12小時。將反應混合物在H 2O（50 mL）中稀釋並添加KF（20 mL）。將反應混合物用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用（50 mL × 4）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與MTBE一起研磨5 min以給出呈白色固體的 標題化合物（1.3 g，64.56%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 (s, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 4H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 5H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 5H), 0.90 - 0.81 (m, 3H)。LCMS ( 方法 l.ES +, RT = 0.61 min) 466.2/467.2 (M+H) +。
中間體 251 ：1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸
向 中間體 250（1.2 g，2.58 mmol，1 eq）在THF（30 mL）中的溶液中添加TMSOK（992.23 mg，7.73 mmol，3 eq）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水（50 mL）中並添加1 M HCl以調節至pH=5-6。將反應混合物用EtOAc（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將粗產物在20°C與PE一起研磨5 min以給出呈白色固體的 標題化合物（800 mg，70.94%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.17 (br t, J = 6.3 Hz, 2H)。LCMS ( 方法 a. ES +, RT = 1.63 min) 438.2/439.2 (M+H) +。
中間體 252 ：(2R,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲基酯
在0°C，在氬氣氣氛下，將咪唑（42.47 g，623.8 mmol）分批添加至(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁基 O2-甲基酯（90 g，366.94 mmol）和三級丁基-氯-二甲基-矽烷（82.96 g，550.41 mmol，67.72 mL）在DCM（540 mL）中的溶液中。然後將反應在15°C攪拌16小時。將殘餘物倒入水（500 mL）中。將水相用DCM（500 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至25/1）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（112 g，84.90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.43 (br s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (br t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 9H), 0.86 - 0.79 (m, 10H), 0.06 (d, J = 2.1 Hz, 6H)
中間體 253 ：(2R,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基) 2-甲基酯
三個批次平行進行。將 中間體 252（30 g，83.44 mmol）溶解在乾THF（300 mL）中。將混合物冷卻至-78°C並逐滴添加LiHMDS（1 M，208.60 mL）。將反應在此溫度攪拌30 min。然後逐滴添加MeI（47.37 g，333.77 mmol，20.78 mL）。將混合物在-78°C至15°C攪拌12小時。將殘餘物倒入水（1000 mL）中。將水相用EtOAc（1000 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL x 2）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至20/1）純化。 標題化合物（33 g，70.58%產率）為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.43 (qd, J= 2.3, 4.7 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 9H), 0.88-0.76 (m, 9H), 0.09-0.02 (m, 6H)
中間體 254 ：(2R,4S)-1-(三級-丁氧基羰基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸
在20°C，向 中間體 253（17.5 g，46.85 mmol）在THF（170 mL）中的溶液中添加TMSOK（12.02 g，93.69 mmol）。將混合物在50°C攪拌12小時。向反應中添加H 2O（500 mL）並向混合物中添加1N HCl溶液以使pH = 6並用EtOAc（300 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出產物。獲得呈白色固體的 標題化合物（33 g，97.96%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.41 (br s, 1H), 3.54 (br dd, J=4.5, 11.3 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 9H), 0.89-0.81 (m, 9H), 0.06 (s, 6H)
中間體 255 ：(2R,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-胺甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在20°C，向 中間體 254（15 g，41.72 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中添加CDI（10.15 g，62.58 mmol）。將混合物在20°C攪拌0.5小時。在20°C，向混合物中添加NH 3 .H 2O（26.11 g，208.60 mmol，28.70 mL，28%純度）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物用H 2O（500 mL）稀釋並向反應中添加1N HCl溶液以調節至pH = 7，將反應用MTBE（200 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由NaHCO 3溶液（300 mL）洗滌並將混合物過濾以給出呈白色固體的產物。將白色固體藉由MTBE（500 mL）溶解並將有機層藉由H 2O和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並過濾混合物。將有機層減壓濃縮以給出產物。獲得呈白色固體的 標題化合物（25 g，83.56%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.98-6.81 (m, 1H), 4.37 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.68 (br dd, J= 4.9, 11.1 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.20 (br dd, J= 5.5, 12.9 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.39-1.32 (m, 9H), 0.89-0.82 (m, 9H), 0.08-0.03 (m, 6H)
中間體 256 ：(2R,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
向 中間體 255（2 g，5.58 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（40 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑。獲得呈白色油狀物的 標題化合物（1 g，99.25%產率，HCl）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97-9.79 (m, 1H), 8.86-8.70 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)
中間體 257 ：(S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在0°C，向 中間體 103（20 g，67.73 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加四丁基硼氫化銨（34.85 g，135.46 mmol）。將混合物在30°C攪拌1小時。合併兩個反應以進行後處理。將混合物用H 2O（300 mL）稀釋並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至1/1）純化以給出呈黃色油狀物的 標題化合物（10.5 g，52%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.37-6.10 (m, 1H), 4.15 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 12H)
中間體 258 ：(S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯
在20°C，向 中間體 257（200 mg，672.69 μmol）在MeOH（0.5 mL）中的溶液中添加HCl/MeOH（4 M，5.00 mL，29.73 eq）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮除去MeOH。獲得呈白色固體的 標題化合物（150 mg，641.96 μmol，95.43%產率，HCl）。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ = 3.98-4.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.37-3.37(m, 2H), 2.39-2.44(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.89-1.93((m, 2H), 1.35(s, 3H)。
實例 1 （ 方法 A ）：(2R,4S)-4-羥基-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 28（80 mg，155.82 μmol）在DMF（0.8 mL）中的溶液中添加 中間體 2（116.28 mg，311.64 μmol）和XPHOS-Pd-G 2（12.26 mg，15.58 μmol）。將混合物在120°C攪拌12 h。將反應混合物添加至冰水中並用EtOAc（2 mL x 3）萃取，將合併的有機相用3 mL鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化。獲得呈白色固體的 實例 1（41.38 mg，51.41%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 5.13, 1.00 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 3.56, 0.94 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 5.13, 3.63 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 3.38 Hz, 1H), 4.55 (br t, J= 6.38 Hz, 2H), 4.33-4.43 (m, 4H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 11.69, 3.06 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19 (br t, J=6.38 Hz, 2H), 2.62 (dd, J= 13.13, 5.13 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 13.07, 3.94 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H)  LCMS ( 方法 r. ES +, RT = 2.655 min) 517.0/518.0 (M+H) +
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
2 中間體17 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 s. ES+, RT=2.976 min) 501.0 (M+H) +
3 中間體29 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 f. ES +, RT = 3.001 min) 588.2/589.2 (M+H) +
4 中間體30 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 f. ES +, RT = 3.110 min) 588.2/589.2 (M+H) +
5 中間體35 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺 LCMS ( 方法 f. ES +, RT = 3.055 min) 557.0/558.0 (M+H) +
6 中間體175 (2R,4S)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 f.ES +, RT = 2.710 min) 525.2/526.2 (M+H) +
實例 7 （ 方法 B ）：(R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 150（55 mg，110.60 μmol）、 中間體 26（82.53 mg，221.19μmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（8.70 mg，11.06 μmol）。將混合物在110°C攪拌60 min。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 16）純化。獲得呈白色固體的 實例 7（13.12 mg，23.7%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 - 8.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 4.53 (br t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.43 (s, 3H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.83 (q, J=11.0 Hz, 2 H) 3.14 (br t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.43 - 2.47 (m, 1 H) 2.13 -2.25 (m, 1 H) 2.07 - 2.08 (m, 1 H) 2.07 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 1.76 (s, 3 H)  LCMS ( 方法 r. ES +, RT = 2.855 min) 501.1/502.1(M+H) +
實例 8 （ 方法 C ）：(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
在20°C，向 中間體 9（90 mg，221.43 μmol）和(1R)-2,2,2-三氟-1-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇（53.50 mg，243.57 μmol，HCl）在DMF（0.5 mL）中的溶液中添加HATU（92.61 mg，243.57 μmol）和DIEA（85.85 mg，664.28 μmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化以給出呈白色固體的 實例 8（46.37 mg，36%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.04 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.07 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。LCMS ( 方法 s.ES+, RT = 3.22 min) 572.3 (M+H) +
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
9 中間體9 (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基) 甲酮 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =3.224 min) 572.2 (Μ+Η) +
10 中間體14 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.07 min) 574.3 (M+H) +
11 中間體14 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =3.098 min) 574.3 (Μ+Η) +
12 中間體24 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 2.984 min) 569.0 (M+H) +
13 中間體24 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =2.864 min) 555.0 (Μ+Η) +
14 中間體110B (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 f. ES +, RT = 3.313 min) 547.2 (M+H) +。
15 中間體109B ((S)-2-((R)-1,2-二羥基-2-甲基丙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮 LCMS ( 方法 r. ES+, RT = 2.975 min) 575.1 (M+H) +
16 中間體109B (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 fES+ RT=3.209 min) 599.2 (M+H)+。
17 中間體109B (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 bES+ RT= 2.965 min) 599.2 (M+H)+。
18 中間體128 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 2.084 min) 514.2 (M+H) +。
19 中間體128 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 r.ES +, RT =2.913 min) 500.1 (M+H) +
20 中間體140 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 r.ES +, RT = 2.980 min) 534.1/535.1 (M+H) +
21 中間體140 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基) ((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基) 甲酮 LCMS ( 方法 k. ES +, RT =2.495min) 534.4 (Μ+Η) +
22 中間體181 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 r.RT = 3.02min) 514.2/515.2 (M+H) +。
23 中間體181 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 q.RT = 2.82min) 528.3/529.3 (M+H) +。
24 中間體187 (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 f, RT = 3.06 min) 587.3/588.3 (M+H) +。
25 中間體211 (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 r. ES +, RT = 2.60 min) 554.2 (M+H) +
26 中間體217 (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.292 min) 584.3/585.3 (M+H) +
27 中間體223 c (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =3.107 min) 586.2/587.2 (Μ+Η) +
28 中間體236 (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺 LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.051 min) 581.1/582.1 (M+H) +
29 中間體251 (1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 f.ES +, RT = 3.25 min) 617.2/618.2 (M+H) +
30 *** {(S)-2-[(S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基]-2-甲基-1-吡咯啶基}{11-甲氧基-12-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-6-氮雜三環[7.4.0.0²,⁶]十三碳-1(13),2,4,9,11-戊烷-5-基}甲酮 LCMS ( 方法 M9.ES +, RT = 3.87 min) 587.3 (M+H) +
*** = 8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲酸，根據與方法19（步驟1至3）類似之方法使用9-溴-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-甲酸乙基酯（如本文所述）作為起始材料製備。
實例 31 （ 方法 D ）：(R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 11（550 mg，1.06 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DCM（5 mL）中的甲氧基羰基-(三乙基銨基)磺醯基-疊氮化物（634.26 mg，2.66 mmol）。將混合物在20°C攪拌2小時。將殘餘物用H 2O（30 mL）稀釋並用DCM（15 mL x 3）萃取。將有機層減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化以給出呈黃色固體的 實例 31（385 mg，36%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.48 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 3H)。LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.08 min) 499.2 (M+H) +
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
32 中間體58 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 LCMS ( 方法 f.ES +, RT=3.08 min) 458.2 (M+H) +。
33 中間體109 (S)-3-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈 LCMS ( 方法 r.ES +, RT = 3.038 min) 514.0 (M+H) +。
34 中間體110 (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =2.991 min) 462.1 (Μ+Η) +
35 中間體141 (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 r.ES +, RT = 2.846 min) 461.1/462.1 (M+H) +
36 中間體156 (R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 f.ES +, RT = 2.996 min) 499.2/500.2 (M+H) +
37 中間體168 (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 f.ES +, RT = 3.221 min) 507.2/508.2 (M+H) +
38 中間體192 (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈 LCMS ( 方法 r . RT =2.895 min) 501.2/502.0 (M+H) +。
39 中間體218 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.178 min) 511.2/512.2 (M+H) +
40 中間體219 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =3.208 min) 497.2/498.2 (Μ+Η) +
41 中間體224 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 s. ES +, RT =2.995 min) 513.2/514.2 (Μ+Η) +
42 中間體225 (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈 LCMS ( 方法 s.ES +, RT=3.019 min) 499.2/500.2 (M+H) +
43 中間體229 (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈 LCMS ( 方法 f, ES +, RT =3.218 min) 533.2/534.2 (Μ+Η) +。
44 中間體230 (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈 LCMS ( 方法 s,ES+, RT=3.209 min) 519.0/520.0 (M+H) +。
實例 45 （ 方法 E ）：(R)-1-(9-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 17（100 mg，201.04 μmol）在二㗁𠮿（1 mL）中的溶液中添加4,4-二甲基-5H-㗁唑（39.86 mg，402.09 μmol）和DPPE（4.81 mg，12.06 μmol）、t-BuOLi（80.47 mg，1.01 mmol，90.62 μL）、Pd(OAc) 2（9.03 mg，40.21 μmol）。將混合物在110°C攪拌12小時。將反應混合物過濾以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化以給出呈白色固體的 實例 45（8.06 mg，7.78%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 1.89 (s, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 3.17 (t, J= 6.50 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.30 (br s, 2 H), 4.66 - 4.87 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.07 (dd, J= 5.13, 3.63 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 7.63 Hz, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H), 8.51 - 8.60 (m, 1 H)。LCMS ( 方法 s. ES+, RT = 3.082 min) 516.1 (M+H) +
實例 46 （ 方法 F ）：(R)-8-甲氧基-5-甲基-3-((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺
將 中間體 55B（93 mg，190.01 μmol）、(1S)-2,2,2-三氟-1-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]乙醇（70.95 mg，323.02 μmol，HCl）和CDI（33.89 mg，209.01 μmol）在NMP（1 mL）中的混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在20°C在N 2氣氛下攪拌12小時。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化以給出呈白色固體的 實例 46（19.42 mg，15.61%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.96 (s, 1H), 8.46 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (br d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.30 (br t, J= 7.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.84 - 3.60 (m, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (br d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (br d, J= 6.4 Hz, 3H) 。LCMS ( 方法 q.ES +, RT = 2.773 min) 655.3/656.3 (M+H) +。
實例 47 （方法 G ）：3-((R)-3-((2R,4S)-2-氰基-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈
向 中間體 37（100 mg，174.40 μmol）和3-溴吡啶-2-甲腈（38.30 mg，209.27 μmol）在二㗁𠮿（1 mL）和H 2O（0.2 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（227.29 mg，697.58 μmol）並脫氣並用N 2吹掃3次。然後向混合物中添加XPHOS-Pd-G 2（13.72 mg，17.44 μmol）並在80°C攪拌2小時。將殘餘物用H 2O 10 mL稀釋，然後用EtOAc 30 mL（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水30 mL（10 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化以給出呈白色固體的 實例 47（45 mg，46.95%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.81 - 8.70 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.26 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 5H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 14H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 3H)。LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 1.930 min) 550.2/551.2 (M+H) + 實例 48 （ 方法 H ）：(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
在20°C，向 中間體 57（48 mg，126.51 μmol）和 中間體 258（35.47 mg，151.81 μmol，HCl）在DMF（1 mL）中的溶液中添加HATU（62.53 mg，164.47 μmol）和DIEA（65.40 mg，506.05 μmol，88.14 μL）。將混合物在80°C攪拌2小時。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（5 mL），然後用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化。獲得呈白色固體的 實例 48（24.09 mg，34.09%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.47 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.09 (td, J= 6.5, 13.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.40 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 5H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)。LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 3.238 min) 559.2/560.2 (M+H) +
實例 49 （ 方法 I ）：(2R,4S)-4-羥基-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
在20°C，向 中間體 184 （ 70 mg ， 137.91 μmol ）在吡啶（1 mL）中的溶液中添加TFAA（231.72 mg，1.10 mmol，153.36 μL）。將混合物在25°C攪拌2小時。將反應混合物用H 2O（5 mL）稀釋，用1M HCl調節至pH=3-4並用EtOAc（3 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（1 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化。獲得呈白色固體的 實例 49（23.11 mg，34.23%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 6.53 - 6.57 (m, 1 H), 5.38 - 5.45 (m,1 H), 4.41 - 4.44 (m, 3 H), 4.28 - 4.40 (m, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 3 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.03 -3.11 (m, 2 H), 2.54 - 2.64 (m, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 4 H), 0.95 - 1.00 (m, 6 H)。LCMS ( 方法 r).ES +, RT = 2.833 min) 490.1/491.1 (M+H) +。
實例 50 （ 方法 J ）：(S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺
將25 mL三頸圓底燒瓶配備上加料漏斗和溫度計、Ar氣球等，將DMF（1 mL）裝入三頸圓底燒瓶中，然後在20°C在Ar下，將起始 中間體 48（100 mg，194.74 μmol）添加至混合物中。在0°C內部溫度下，將NaH（11.68 mg，292.11 μmol，60%純度）分批添加至反應混合物中持續15 min。然後在0°C，添加CH 3I（55.28 mg，389.47 μmol，24.25 μL）。添加後，將混合物在70°C在Ar下攪拌2 h。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用乙酸乙酯（2 mL x 3）稀釋。將有機層用水（3 mL x 2）和鹽水（5 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。耗盡起始材料時，將反應用水（5 mL）淬滅並用乙酸乙酯（2 mL x 3）稀釋。將有機層用水（3 mL x 2）和鹽水（5 mL）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化。獲得呈黃色固體的 實例 50（40.92 mg，39.83%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.10 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LCMS ( 方法 r).ES +, RT = 3.267 min) 528.1/529.1 (M+H) +。
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
51 中間體87 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺 LCMS ( 方法 s,ES+ RT=3.11 min) 552.0/553.0 (M+H) +。
52 中間體93 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺 LCMS ( 方法 g. ES+, RT = 2.80 min) 558.1/559.1 (M+H) +
53 中間體244 (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺 LCMS ( 方法 h.ES +, RT = 2.07 min) 569.3/570.3 (M+H) +
實例 54 （ 方法 K ）：((R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈
向 中間體 54（40 mg，78.80 μmol）在THF（0.2 mL）中的溶液中添加DCM（0.2 mL）中的伯吉斯試劑（18.78 mg，78.80 μmol）。將混合物在0°C攪拌1小時。將反應混合物用DCM（5 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水10 mL（5 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化。獲得呈白色固體的 實例 54（2 mg，4.09 μmol，5.18%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 3H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 6H)  LCMS ( 方法 f. ES +, RT = 2.663 min) 490.2/491.2 (M+H) +
實例 55 （ 方法 L ）：(1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
在20°C在Ar下，向 中間體 63（100.00 mg，179.07 μmol）和 中間體 26（133.63 mg，358.15 μmol，2 eq）在DMF（1 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（14.09 mg，17.91 μmol）。將混合物在110°C攪拌5 h。在20°C，向反應混合物中添加H 2O（5 mL），然後用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（方法15）純化。獲得呈白色固體的 標題化合物（46.93 mg，47%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.46 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.81 (br dd, J= 5.6, 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.95 - 3.79 (m, 4H), 3.02 (br t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 2.09 (td, J= 8.5, 12.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)  LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 3.18 min) 562.3/563.3 (M+H) +
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
56 中間體69 (R)-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 g. ES +, RT = 3.00 min) 475.2/476.2 (M+H) +。
57 中間體164 (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 r.ES +, RT = 3.048 min) 509.1/510.1 (M+H) +
實例 58 （ 方法 N ）：(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮
向 中間體 183（100 mg，262.17 μmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加 中間體 258（73.51 mg，314.61 μmol，HCl鹽）、HATU（119.62 mg，314.61 μmol）和DIEA（203.30 mg，1.57 mmol，273.99 μL）。將混合物在70°C攪拌16小時。混合物無需後處理。將殘餘物藉由製備型HPLC （方法 15 ）純化以給出呈黃色固體的 實例 58（45.38 mg，31%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.47 (d, J=6.48 Hz, 1 H), 4.76 (br dd, J=8.99, 7.15 Hz, 1 H), 4.42 (s, 3 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.54 (br d, J=6.97 Hz, 2 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.06 (dt, J=12.62, 8.60 Hz, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 3 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 0.96 (dd, J=6.48, 2.93 Hz, 6 H)。LCMS ( 方法 f . RT = 3.330 min) 560.3/561.3 (M+H) +。
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
59 中間體248 (1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮 LCMS ( 方法 r.ES +, RT = 3.25 min) 561.3/562.3 (M+H) +
實例 60 （ 方法 O ）：(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
在20°C，向 中間體 237（80 mg，137.37 μmol）和 中間體 26（102.51 mg，274.73 μmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加XPHOS-Pd-G 2（21.62 mg，27.47 μmol）。將混合物在130°C攪拌4小時。向反應混合物中添加H 2O（5 mL），然後用EtOAc（2 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 15）純化以給出呈白色固體的 實例 60（32.2 mg，40.03%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.96 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 4H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 6.8, 10.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.41 (dt, J = 7.4, 11.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 4H)。LCMS ( 方法 f. ES+, RT = 3.195 min) 586.1 (M+H) +
實例編號 前驅體 結構/名稱 LCMS
61 中間體239 (2R,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈 LCMS ( 方法 hES +, RT =1.749 min) 529.2/530.2 (Μ+Η) +
實例 62 （ 方法 P ）：(R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基烯丙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈
在-70°C，向 中間體 241（50 mg，88.39 μmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液中添加BCl 3（1 M，441.96 μL）。將混合物在-70°C攪拌10 min。在0°C，向反應混合物中添加H 2O（2 mL），然後用DCM（1 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 ml x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（ 方法 16）純化以給出呈白色固體的 標題化合物（7.02 mg，17.36%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.00 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.55 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.06 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 6.3, 8.8, 11.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.80 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。LCMS ( 方法 s.ES +, RT = 3.01 min) 458.1/459.1 (M+H) +。
生物活性測定
表現 hFSHR/hTSHR/hLHCGR 的 HEK293 細胞系中的 HTRF cAMP 測定
如上所述，糖蛋白激素受體FSHR、TSHR和LHR/LHCGR主要活化G α s類細胞內G蛋白，導致cAMP積累。HTRF測定基於細胞產生的天然cAMP與用染料d2（紅色受體）標記的cAMP競爭結合穴狀化合物標記的抗體（銪供體）。特定能量轉移信號與標準品或樣品中cAMP的濃度成反比。
在過表現人FSHR或TSH或LHR的細胞系中測試了化合物的促效劑活性。對於每種細胞系，將5000個細胞/孔藉由Integra公司多通道移液器鋪板在384孔實心白色低體積板（格雷納公司（Greiner）784075）中的5 μl 1x刺激緩衝液 + 0.5M IBMX中。該等板含有100 nl的100% DMSO中的測試化合物（以濃度-反應曲線形式）。然後添加5 μl 1x刺激緩衝液 + 0.5M IBMX至10 μl的總反應體積。將對照（陽性對照：FSK；陰性對照：1x刺激緩衝液 + 0.5M IBMX；適當激素的EC 100）添加到第23和24列中。將板在37°C 5% CO 2下孵育45分鐘。刺激後，如製造商所述，使用HTRF試劑（浠思公司#62AM4PEC）測量cAMP。檢測時，每孔添加HTRF檢測試劑的5 μl cAMP-d2（受體）和5μl 抗-cAMP-穴狀化合物（供體），並在黑暗中室溫孵育1小時。在EnVision多標記讀板器（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer），加利福尼亞州）上讀取板以測量計算的螢光比（665 nm/620 nm）。使用內部分析工具A-plus和GraphPad Prism 7軟體生成rFSH、rTSH、rhCG和測試化合物的劑量反應曲線。計算三種細胞系中每種化合物的EC 50值和化合物相比於同源激素最大反應的%反應。hFSHR相對於hTSHR的選擇性比計算為hTSHR EC 50/hFSHR EC 50。
數據解釋如下並示於表3和表4中： 對於人FSHR cAMP測定：+：≥ 10 nM；++：9-1 nM；+++：0.9-0.1 nM。 對於人TSHR選擇性比（EC 50TSHR cAMP/EC 50FSHR cAMP）：-：小於1； +：10至小於25；++：25至小於50；+++：＞ 50。
[ 表 3]
化合物編號 FSHR cAMP 測定 TSHR選擇性比
4-1 +++ ++
4-2 +++ +++
4-3 ++ +++
6-1 +++ ++
6-2 ++ +++
6-3 +++ +++
6-4 ++ +++
6-5 ++ +++
6-6 ++ +++
6-7 ++ +++
6-8 ++ +++
7-1 +++ ++
7-2 +++ +
7-3 +++ ++
7-4 ++ +
7-5 ++ +
7-6 ++ ++
7-7 ++ ++
7-8 +++ +++
7-9 ++ +++
7-10 +++ +++
7-11 ++ +++
7-12 ++ +++
7-13 ++ +++
7-14 ++ +++
7-15 +++ ++
7-16 ++ +++
7-17 ++ +++
7-18 +++ +++
7-19 +++ +++
7-20 ++ +++
7-21 +++ +++
7-22 ++ +++
7-23 ++ ++
7-24 ++ +++
7-25 ++ ++
7-26 ++ ++
7-27 ++ +++
7-28 +++ ++
8-1 +++ ++
8-2 +++ +
8-3 ++ ++
8-4 + +
8-5 + +
8-6 +++ +
8-7 + +
8-8 ++ +
8-9 +++ ++
8-10 ++ +++
8-11 +++ +++
8-12 ++ ++
8-13 ++ +++
8-14 ++ +++
8-15 ++ ++
8-16 ++ ++
9-1 +++ ++
9-2 +++ +++
10-1 +++ ++
10-2 ++ +
10-3 ++ +
10-4 +++ ++
10-5 +++ ++
10-6 +++ +++
10-7 ++ ++
10-8 +++ ++
10-9 ++ +++
10-10 +++ +
10-11 +++ +
10-12 +++ ++
10-13 +++ +
10-14 ++ ++
10-15 +++ ++
10-16 +++ +++
10-17 ++ ++
10-18 ++ +
10-19 ++ +
10-20 +++ ++
10-21 ++ +++
10-22 ++ +++
10-23 +++ ++
10-24 +++ ++
10-25 ++ +++
10-26 +++ +++
10-27 +++ +++
10-28 +++ ++
10-29 +++ ++
10-30 +++ +++
10-31 ++ +++
10-32 +++ +++
10-33 +++ +++
10-34 +++ +++
10-35 +++ +++
10-36 ++ +++
10-37 +++ ++
10-38 ++ +++
10-39 +++ +++
10-40 ++ ++
10-41 +++ +++
10-42 ++ ++
10-43 +++ +++
10-44 +++ +++
10-45 ++ +++
10-46 ++ +++
10-47 ++ ++
10-48 ++ ++
11-1 +++ ++
13-1 ++ ++
13-2 ++ +
13-3 ++ ++
13-4 ++ +
13-5 ++ +++
13-6 ++ +
13-7 ++ ++
13-8 +++ +++
13-9 +++ ++
13-10 +++ +++
13-11 +++ +++
13-12 ++ +++
18-1 +++ +++
18-2 +++ +++
18-3 +++ +++
18-4 +++ +++
18-5 +++ ++
18-6 ++ +++
18-7 +++ +++
20-1 ++ +++
20-2 ++ ++
24-1 ++ +++
24-2 ++ +++
25-1 +++ +++
26-1 ++ ++
26-2 ++ ++
32-1 ++ +++
32-2 ++ +++
33-1 +++ +++
34-1 +++ +++
MK-8389* ++ -
*MK-8389：
[ 表 4]
實例 FSHR cAMP 測定 TSHR選擇性比
1 +++ +++
2 ++ +++
3 ++ +++
4 +++ +++
5 +++ +++
6 ++ +++
7 + +++
8 ++ +
9 + +
10 +++ +++
11 + ++
12 +++ +++
13 +++ +++
14 ++ +++
15 ++ +++
16 ++ +
17 ++ ++
18 ++ +++
19 +++ +++
20 ++ ++
21 + +
22 +++ +++
23 +++ +++
24 ++ +++
25 ++ ++
26 ++ +
27 +++ +++
28 +++ +++
29 ++ +
30 +++ ++
31 ++ +++
32 ++ +++
33 ++ +++
34 ++ +++
35 + +++
36 + ++
37 ++ +
38 ++ ++
39 ++ +++
40 + +++
41 ++ +++
42 ++ +++
43 + ++
44 + ++
45 ++ +++
46 ++ ++
47 ++ ++
48 +++ +++
49 +++ +++
50 ++ +
51 ++ +
52 + +++
53 ++ +++
54 +++ +++
55 ++ +++
56 ++ +++
57 +++ +++
58 +++ ++
59 ++ ++
60 ++ +++
61 +++ +++
62 ++ +++
GFSHR-17 細胞中的孕酮釋放 HTRF 測定
如上所述，永生化大鼠類固醇生成顆粒細胞系GFSHR-17（ABM公司，目錄號T0605）穩定表現大鼠FSH受體，並對人FSH的FSH刺激有反應。這種工程化的細胞系缺乏在原代顆粒細胞中發現的將雄激素前驅體轉化為雌激素所需的芳香化酶。然而，它示出穩健的孕酮反應，可以作為驗證FSHR促效劑細胞活性的替代物。基於細胞的測定藉由使用浠思公司的孕酮HTRF套組測量釋放到上清液中的孕酮來評價化合物活化GFSHR-17細胞中的FSHR的能力。用於評估化合物的促效劑活性的比率HTRF讀數如下文所述。
以如下方式獲得濃度反應曲線。接種細胞並在37°C孵育20小時後，製備不同濃度的測試化合物，從2.7 μM開始並進行3倍稀釋以提供10點系列曲線，並使用CyBi® SELMA 384/25μl將測試化合物分配到細胞中。在37°C和5% CO 2下孵育20小時後，用CyBi® SELMA 384/25 μl收穫上清液並將10 μl上清液轉移至測定板。然後使上清液負載染料（檢測試劑）、Eu3+-穴狀化合物標記的抗體和d2標記的孕酮。隨後在室溫在黑暗中進行1小時的孵育步驟。使用Envision讀板器對板進行測量。樣品中存在的孕酮與兩種檢測試劑之間的結合競爭，從而防止FRET的發生。特定信號與孕酮濃度成反比。本發明的化合物在該測定中示出EC50為1650 nM或更低。本發明的某些化合物在該測定中示出EC50為100 nM或更低。
FSHR 活化生物測定（改良的 Steelman-Pohley ）
如上所述，本文所述之化合物作為卵泡刺激素受體促效劑的活性使用經典卵泡刺激素生物測定（Steelman-Pohley）的改進版來研究，該生物測定基於未成熟雌性大鼠卵巢重量的增加。參見Steelman, S.L.和F.M.Pohley, Endocrinology [內分泌學], 1953, 53(6):604-16。測定中使用體重大約55-70克的未成熟（25天大）雌性Sprague Dawley大鼠。將FSH（每次注射5 -10 IU）用作陽性對照。替代性地，將孕馬血清促性腺激素（PMSG）（30 IU）用作陽性對照，進行單次皮下注射，然後在48小時後注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）。
為了刺激卵泡生長，每天兩次施用FSH（皮下）或如本文所揭露的化合物（口服管飼），持續三天。然後皮下注射尿hCG（25 IU）以刺激排卵，並在18小時後藉由用異氟烷麻醉並隨後放血對動物實施安樂死。保存血漿用於藥物動力學分析，包括雌二醇測量（作為FSHR活化的標誌物）、或T4測量（作為脫靶TSHR活化的標誌物）。對子宮組織稱重作為血清雌二醇水平的反映，並測量卵巢重量作為卵泡體積增加和/或黃體形成的反映。將一個卵巢冷凍用於組織分析，將另一個卵巢在4%福馬林中固定過夜，然後轉移至裝有70%乙醇的小瓶中用於組織學分析。為了測量排卵卵母細胞的數量，收集輸卵管並將其置於無菌培養皿中，培養皿中含有礦物油覆蓋的一滴100 μL的M2培養基（補充有300 μg/mL透明質酸酶）。用細針刺穿輸卵管壺腹，將卵丘細胞包圍的卵母細胞釋放到培養基中。10分鐘後，經由毛細管移液器將卵母細胞轉移到一滴新的不含透明質酸酶的M2培養基中並進行計數。
所有動物程序均按照美國國家研究委員會發佈的實驗動物護理和使用指南（ Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）進行，並經輝淩研究所股份有限公司（Ferring Research Institute Inc.）的動物護理項目的機構動物護理和使用委員會（Institutional Animal Care and Use Committee）批准，該項目已獲得實驗動物護理評估和認證協會（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC）的認證並獲得加州衛生部的許可。研究根據批准的方案（#FRI 07-0006）進行。
雖然已說明和描述了某些實施方式，但應理解的是，可以根據熟悉該項技術者在不脫離本文揭露的其更寬方面的技術的情況下在其中作出改變和修改。

Claims (52)

  1. 一種具有式 (A) 的化合物 式 (A) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)   R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至13個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)  R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； X係CR 20或N； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  2. 如請求項1所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中X係CR 20。
  3. 如請求項1或2所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中X係N。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係-NR fR g，其中： (i)    R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (ii)   R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的4員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的5員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
  7. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
  8. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子的6員雜環烷基環，其中該環被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基。
  9. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係-NR fR g，其中R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基。
  11. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係C 1-C 6鹵代烷基。
  12. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係C 1-C 6羥基烷基。
  13. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的苯基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  14. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係4-氟苯基。
  15. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係視需要被1至4個R 5基團取代的C 4-C 6環烷基，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  16. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  17. 如請求項1-9中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 2係3,3-二氟環丁基、5-氟吡啶-2-基、2-噻吩基、5-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基。
  18. 一種具有式 (B) 的化合物 式 (B) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  19. 如請求項18所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  20. 如請求項18所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中Het係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的6員雜芳基環，該雜芳基環視需要被獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基的1至4個R 5基團取代；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  21. 一種具有式 (C) 的化合物 式 (C) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  22. 一種具有式 (D) 的化合物 式 (D) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； m係0、1、2、3、或4； 每個R 5獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  23. 一種具有式 (E) 的化合物 式 (E) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係 ，其中R 1被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； Alk係C 1-C 6烷基或C 1-C 6烯基； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，並且其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  24. 一種具有式 (F) 的化合物 式 (F) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中 (i)   R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基；或 (i)   R f係C 1-C 6烷基；並且R g係被1至4個R 4c基團取代的C 1-C 6烷基，其中每個R 4c基團獨立地選自鹵素、羥基和腈； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6烯基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3；視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、5至6員雜環烷基環、和5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子，並且其中該苯基、該5至6員雜環烷基環和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  25. 如請求項1至4、6、7和10至24中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係 ，其中每個R 4獨立地選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
  26. 如請求項1至4、6、7和10至24中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係 ，其中R 4b係C 1-C 6烷基並且R 4a選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
  27. 如請求項1至4、6、7和10至24中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 1係 ，其中R 4a係C 1-C 6烷基並且R 4b選自腈和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基。
  28. 如請求項1-27中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3係含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。
  29. 如請求項1-27中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3係5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環含有1至4個環氮，並且其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代。
  30. 如請求項1-27中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3係四唑、吡唑、咪唑、㗁唑、或吡啶，其中R 3可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代；視需要其中R 3係視需要被C 1-C 3烷基取代的四唑。
  31. 如請求項1-27中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 3係-C(O)NHR 6。
  32. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係-(CR 7R 8) nC(O)NR dR e。
  33. 如請求項32所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基。
  34. 如請求項32所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環。
  35. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代。
  36. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或四唑。
  37. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代。
  38. 如請求項31所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 6係視需要被腈取代的環丙烷或視需要被腈取代的環丁烷。
  39. 如請求項1-38中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
  40. 如請求項1-38中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，其中R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基。
  41. 一種具有式 (I’) 的化合物 式 (I’) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至8員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並且被1至4個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自鹵素、羥基、腈、-NR 4aR 4b、-SR 4a、-S(O) 2R 4a、和視需要被獨立地選自C 3-C 6環烷基、羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基；視需要其中2個R 4基團與它們所附接的原子一起形成4至6員環；並且每個R 4a和R 4b獨立地選自C 1-C 3烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；C 1-C 6羥基烷基；-(C 1-C 3烷基)-SO 2CH 3； 視需要被1至13個鹵素取代的-(C 1-C 6烷基)-O-(C 1-C 6烷基)；-(C 1-C 6烷基)-NR 5aR 5b；苯基；C 4-C 6環烷基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基、C 4-C 6環烷基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1至4個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、-C(O)NR 5aR 5b、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基；並且每個R 5a和R 5b獨立地選自H和C 1-C 3烷基； R 20選自H、鹵素、腈、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； R 3選自-C(O)NHR 6、-SO 2-(C 1-C 3烷基)、-SO 2-(C 3-C 6環烷基)、苯基、和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和-C(O)NH 2的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧、硫和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自側氧基、鹵素、羥基、腈、視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基、和視需要被1至7個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷氧基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 11和R 12一起形成雙鍵，並且R 10和R 13獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基； 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  42. 一種具有式 (I) 的化合物 式 (I) 或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽， 其中 R 1係-NR fR g，其中R f和R g與它們所附接的氮一起形成4至6員雜環烷基環，該雜環烷基環視需要含有選自氧、硫和氮的1個另外的環雜原子並被1至3個R 4基團取代，其中每個R 4基團獨立地選自腈和視需要被獨立地選自羥基和鹵素的1至4個取代基取代的C 1-C 6烷基； R 2選自C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵代烷基；苯基；以及含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該苯基和該5至6員雜芳基環可以視需要被1或2個R 5基團取代，其中每個R 5基團獨立地選自鹵素、腈、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和C 1-C 3烷氧基； R 3選自-C(O)NHR 6和含有獨立地選自氧、硫和氮的1至3個環雜原子的5至6員雜芳基環，其中該5至6員雜芳基環可以視需要被獨立地選自羥基、腈和C 1-C 3烷基的1至3個取代基取代； R 6選自： (i) -(CR 7R 8) nC(O)NR dR e，其中 n係1或2； R 7和R 8中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基，或R 7和R 8與它們所附接的碳一起形成視需要含有選自氧、硫和氮的環雜原子的3至6員飽和或部分不飽和環； R d和R e中的每一個獨立地選自H和C 1-C 3烷基； (ii) 視需要被腈取代的C 1-C 6烷基或含有獨立地選自氧和氮的1至4個環雜原子的5或6員雜芳基環，其中該環可以視需要被獨立地選自鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、和羥基的1至4個取代基取代；以及 (iii) 苯基、3至6員飽和或部分不飽和環、或5至6員雜芳基環，其中該飽和或部分不飽和環視需要含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且該雜芳基環含有獨立地選自氧、硫和氮的1或2個環雜原子，並且其中該苯基、飽和或部分不飽和環和雜芳基環可以視需要被獨立地選自鹵素、羥基、腈、和視需要被一個或多個獨立地選擇的鹵素取代的C 1-C 3烷基的1或2個取代基取代；並且 R 10、R 11、R 12和R 13中的每一個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基；或R 10、R 11、R 12和R 13中的任何兩個與它們所附接的一個或多個碳原子一起形成3至6員環，並且剩餘的兩個獨立地選自H、C 1-C 6烷基、和C 1-C 6鹵代烷基， 其中附接至一個或多個碳原子上的0至10個氫原子被一個或多個氘原子替代。
  43. 一種選自由以下組成之群組的化合物： [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； (1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； ( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基) 吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (3 S)-4-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-甲基-𠰌啉-3-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； ( R)-1-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； ( R)-1-(1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-6-甲基-1 H-吡啶-2-酮； (2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-㗁唑-2-基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈； 3-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈； [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； ( R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲腈； ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( S)-2-甲基-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； ( R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； ( R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； ( R)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； ( R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； 5-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)菸醯胺； 3-(( R)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈； (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； [8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； (2 R)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； (2 R)-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮； [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1 H-吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； 6-[8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1 H-吡啶-2-酮； 4-[3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]-1-甲基-吡啶-2-酮； 3-[3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-基]吡啶-2-甲腈； [(5 R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； ( R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； ( R)-1-(8-甲氧基-6-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (( R)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； ((R)-2-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)((S)-8-甲氧基-5-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮 ((1a R,9b R)-8-甲氧基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； [(2 R)-2-[(1 R) -1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； (2 R)-1-[9-(1 H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 R)-2-(羥基甲基)-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基- N-(1 H-四唑-5-基甲基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丙基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丙基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基 乙基) 吡咯啶-1-羰基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-6-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( S)-N-(1-氰基環丁基)-3-(( R)-2-(( R)-1-羥基乙基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (4 S)-N-(1-氰基環丁基)-7-甲氧基-4-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(噻吩-2-基)-3a,5-二氫-4H-環戊并[a]萘-8-甲醯胺； ( S)-3-(( R)-2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； ( R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-5-甲基-3-(( R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (1a R,9b R)-N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-(( R)-2-甲基-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-5-(噻吩-2-基)-1a,9b-二氫-1H-環丙烷并[c]吡咯并[2,1-a]異喹啉-7-甲醯胺； N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-[(2 S)-2-乙基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； [(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； [8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； [(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮； [(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-甲基-2-[(1 R)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[1-羥基丙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 S)-2-[(1 S)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-基]甲酮； 2-環丙基(羥基)甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮； ( R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-氰基丙-2-基)-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-3-吡啶基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基- N-(2-側氧基-1 H-吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 R 或 S)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-[(2 R)-2-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]- N-[(3 S 或 R)-3-氰基四氫呋喃-3-基]-8-甲氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； [1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-基]-[(2 R 或 S)-4,4-二氟-2-甲基-2-[(1 R 或 S)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基]甲酮； N-(1-氰基環丁基)-3-[(2 R)-2-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； N-(1-氰基環丁基)-8-甲氧基-3-[(2 R)-2-甲基-2-[(1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-乙基]吡咯啶-1-羰基]-1-噻唑-5-基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-9-甲醯胺； 2-乙基-1-[8-甲氧基-9-(1-甲基吡唑-3-基)-1-(2-噻吩基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]吡咯啶-2-甲腈； rel-(2 R,3 S)-3-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； rel-(2 R,3 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1- a]異喹啉-3-羰基]-3-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈； 2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-1-甲腈； (1S,5S)-2-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-甲腈； (2 R,4 S)-4-羥基-1-[8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈；以及 (2 R,4 S)-1-[1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基]-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲腈；
    (2R,4S)-4-羥基-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-甲醯胺； (2R,4S)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基) 甲酮； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； ((S)-2-((R)-1,2-二羥基-2-甲基丙基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)甲酮； (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基) ((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-異丁基-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； (1-(3,5-二氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； {(S)-2-[(S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基]-2-甲基-1-吡咯啶基}{11-甲氧基-12-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-(2-噻吩基)-6-氮雜三環[7.4.0.0²,⁶]十三碳-1(13),2,4,9,11-戊烷-5-基}甲酮； (R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； (S)-3-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈； (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (S)-3-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-甲基㗁唑啶-4-甲腈； (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈； (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈； (R)-3-(3-(2-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈； (R)-1-(9-(4,4-二甲基-4,5-二氫㗁唑-2-基)-8-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-8-甲氧基-5-甲基-3-((R)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-羰基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲醯胺； 3-((R)-3-((2R,4S)-2-氰基-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-8-甲氧基-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基)吡啶甲腈； (8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (2R,4S)-4-羥基-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺； (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(2,2-二氟丙基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺； (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺； (S)-N-(2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-甲基-9-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-甲醯胺； ((R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (R)-1-(1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(1-(3,3-二氟環丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (1-異丁基-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (1-(三級丁基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-3,3,3-三氟-1-羥基丙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)((S)-2-甲基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基)甲酮； (2R,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羰基)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲腈； (R)-1-(8-甲氧基-9-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-(2-甲基烯丙基)-5,6-二氫吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲腈；
    或其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽。
  44. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
  45. 一種調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或如請求項44所述之組成物。
  46. 一種調節生物樣品的卵泡刺激素受體（FSHR）活性之方法，該方法包括使該生物樣品與如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或如請求項44所述之組成物接觸。
  47. 一種治療有需要的受試者的疾病或病症之方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽或如請求項44所述之組成物，視需要其中該疾病或病症係生育障礙。
  48. 如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，或如請求項44所述之組成物，用於在調節有需要的受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性中使用。
  49. 如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，或如請求項44所述之組成物，用於在治療有需要的受試者的疾病或病症中使用，視需要其中該疾病或病症係生育障礙。
  50. 如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，或如請求項44所述之組成物在製備用於調節受試者的卵泡刺激素受體（FSHR）活性的藥物中之用途。
  51. 如請求項1-43中任一項所述之化合物、其立體異構物、互變異構物、或藥學上可接受的鹽，或如請求項44所述之組成物在製備用於治療有需要的受試者的疾病或病症的藥物中之用途，視需要其中該疾病或病症係生育障礙。
  52. 如請求項47所述之方法、如請求項49所述使用的化合物、或如請求項51所述之用途，其中該疾病或病症選自低性腺促素性腺低能症、孤立性特發性低性腺促素性腺低能症、卡爾曼綜合症、特發性低性腺促素性腺低能症、顱咽管瘤、聯合垂體激素缺乏症、能育無睾綜合症、LH異常β亞基、FSH異常β亞基、腫塊性病變、垂體腺瘤、囊腫、鞍區轉移癌（女性為乳癌，男性為肺癌和前列腺癌）、浸潤性病變、血色病、類肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴瘤、淋巴細胞性垂體炎、腦膜炎、垂體中風、高乳促素血症、甲狀腺機能減退症、意向性（醫源性）繼發性低性腺功能症、空蝶鞍症、垂體梗塞、希恩綜合症、神經性厭食症、先天性腎上腺增生症以及與GnRH缺乏相關的病症。
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