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TWI659019B - 吡唑醯胺衍生物 - Google Patents

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TWI659019B
TWI659019B TW104106256A TW104106256A TWI659019B TW I659019 B TWI659019 B TW I659019B TW 104106256 A TW104106256 A TW 104106256A TW 104106256 A TW104106256 A TW 104106256A TW I659019 B TWI659019 B TW I659019B
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雷恩 渥茲
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Abstract

本發明係關於具有抑制RORγ活性之功能的新穎化合物。本發明亦關於包含該化合物之醫藥組成物，該化合物於治療或預防自體免疫疾病、發炎性疾病、代謝疾病、或癌症疾病之用途。

Description

吡唑醯胺衍生物
本發明係關於可調節RORγ活性之新穎化合物，醫藥組成物、及於治療或預防自體免疫疾病、發炎性疾病、代謝性疾病、或癌症疾病之用途。
類視色素相關性孤兒受體γ(RORγ)為結合至DNA且調節轉錄之核受體(NPL 1)。RORγ的兩種同功型(彼等僅在N端不同)係由RORC基因所產生；RORγ1及RORγt(亦稱之為RORγ2)(NPL 2)。RORγ係作為說明RORγ1及RORγt二種同功型之術語。
RORγ1於各種組織包括肌肉、腎、肝、及肺中表現且已知可調節脂肪生成(NPL 3)。鼷鼠之RORC基因的喪失加速將前脂肪細胞分化成小的脂肪細胞且避免高脂肪飲食誘導性胰島素抗性。結果，藉由抑制RORγ1的功能，胰島素抗性可獲得改善。
RORγt專門地於免疫系統細胞中表現(NPLs 4及5)且為與免疫病理學有關之Th17細胞相關性轉錄網路的主 調控子。Th17細胞為CD4+輔助T細胞之子集，其為自體免疫之發炎過程中的關鍵驅動子且特徵為促發炎細胞激素IL-17A之製造。Th17細胞亦表現CCR6，其媒介移動至發炎位，被IL-23經由IL-23受體(IL23R)而保持或擴展，且表現其他促發炎細胞激素及化學激素，包括IL-17F、IL-21、IL-22、CCL20及GM-CSF，彼等一起促進其他發炎細胞型式，尤其嗜中性白血球之募集以媒介目標組織之病理學。RORγt為Th17細胞之分化所需且直接地及間接地調控許多這些促發炎媒介子之表現(NPL 6)。
缺乏RORγ之鼷鼠於體內具有顯著降低之Th17細胞數，於體外缺乏製造IL-17A及其他Th17相關性細胞激素的能力且對各種疾病模型諸如EAE、皮膚炎、腸炎及腎炎之誘導顯現抗性(NPLs6、及12至14)。因此，藉由抑制RORγ的功能，各種涉及Th17細胞相關性細胞激素之自體免疫疾病及發炎性疾病的發展可受到抑制。此外，RORγt之表現及Th17細胞相關性轉錄網路之隨後表現已於可能於致病機制中亦重要的其他免疫細胞型式，亦即CD8+ T細胞，所謂的Tc17s、γδ T細胞、天然殺手T細胞、先天淋巴樣細胞、天然殺手細胞、及肥胖細胞中觀察到(NPLs 7及8)。
Th17細胞相關性細胞激素及化學激素已涉及各種人類自體免疫及發炎性疾病包括多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、囊性纖維 化、氣喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺纖維化、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、韋格納肉芽腫(Wegener granuloma)、風濕性多發性肌痛症、巨細胞性動脈炎、動脈硬化、自體免疫肌炎、葡萄膜炎、乾眼、發炎性腸病、酒精誘導性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、原發性膽汁性肝硬化、病毒性肝炎及第一型糖尿病之致病機制(NPLs 9至11)。
RORγt已知對Th9細胞(輔助T細胞之亞型)之抗腫瘤發生活性具有抑制效應(NPL 15)。於缺乏RORγ之鼷鼠中，來自Th9細胞之IL-9的製造增強且腫瘤之形成於注射黑色素瘤細胞的鼷鼠中延遲。因此，一般認為，抑制RORγ的功能，則Th9細胞之的功能被活化且黑色素瘤及其他惡性腫瘤的形成可受到抑制。
經由上述之證據，RORγ調節劑預期可顯現於治療代謝性疾病諸如糖尿病；自體免疫疾病或發炎性疾病及；黑色素瘤及其他癌症疾病之醫療或預防利益。
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本發明的目的係提供具有抑制RORγ活性之功能的化合物。
本發明者勤奮地進行研究以求達成上述目的，結果發現具有抑制RORγ活性之功能的以式(I)表示之新穎化合物或其醫藥上可接受之鹽。亦即，本發明如下。
(1)一種以式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R1選自F、Cl、Br、經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Ra基取代之C3至C8環烷基；Y選自C4至C6環烷基、C6至C9雙環烷基及C6至C9螺烷基，所有均經R2基、0或1個R6基及0、1、2或3個R7基取代；R2選自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷胺基磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之(羥羰基)(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)磺醯基(C1至C3烷基)、及經0、1、2或3個Rc基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)；R6及R7獨立地選自H、F、-OH、-NH2、-CN、經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或 3個Rb基取代之C1至C6烷氧基；R3選自H、F、Cl、-CH3及-CF3；R4選自經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、 1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；R5選自經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、或4個Ri基取代之5至10員雜芳基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烯基、及經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之3至8員雜環烷基；R8及R9獨立地選自H、F、-OH、-NH2、經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C3烷基、及經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C6烷氧基；或者R8與R9一起形成側氧基或側硫基；R12為H；或者R4與R12一起為-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-以形成吡咯啶環；R13選自H、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳氧基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、 2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；R14獨立地選自H及經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基；或者R13與R14一起形成經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷環、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯環、或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷環；Rm獨立地選自H、F、Cl、-CH3及-CF3；Rg及Rj獨立地選自F、Cl、C1至C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至 C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3、經0、1、2或3個Rl基取代之C1至C6伸烷基、經0、1、2或3個Rl基取代之C2至C6伸烯基及側氧基；Rf及Ri獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6烯基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6炔基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷氧基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷氧基、-SH、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷磺醯基、-NH2、經0、1、2或3個Rk基取代之單(C1至C6烷基)胺基及經0、1、2或3個Rk基取代之二(C1至C6烷基)胺基；且Ra、Rb、Rc、Re、Rh、Rk及Rl獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
(2)根據第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中Y選自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)及式(II-d)： 其中：k為0、1、或2；且n為1、2或3。
(3)根據第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為以式(II-a)表示之基團：
(4)根據第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為以式(II-d)表示之基團：
且n為2。
(5)根據第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為H。
(6)根據第1至5項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為-CO2H或經0、1或2個Rc基取代之羥羰基甲基。
(7)根據第1至6項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12為H。
(8)根據第1至7項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8與R9一起形成側氧基或者R8及R9均為H。
(9)根據第1至8項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為-CF3、-CF2H或Cl。
(10)根據第1至9項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5為經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基或經0、1、2、3、或4個Ri基取代之5至10員雜芳基。
(11)根據第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為經0、1、2或3個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)。
(12)一種使用根據第1至11項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以治療或預防疾病之方法，其中該疾病為多發性硬化、慢性類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病或氣喘。
(13)一種醫藥組成物，其包含根據第1至11項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供具有優良之抑制RORγ活性的新穎化合物及製造彼之方法。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可作為用於自體免疫疾病、發炎性疾病(例如多發性硬化、慢性類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、及氣喘)、代謝性疾病(尤其是糖尿病)、癌症疾病(尤其是惡性黑色素瘤)等等之醫療劑或預防劑。
下列中，將解釋本說明書中獨立地或組合地使用之術語。除非特別說明，否則每一取代基之說明應是每個位置共通的。此外，當任何可變之取代基(例如Rj等等)存在於個別任意之構成元件中(例如Rf、Ri等等)時，其定義於個別構成元件中係獨立的。此外，取代基及可變取代基之組合僅有在當此組合提供化學安定性化合物時才被 允許。當取代基本身被二或多個基團取代時，這些複數基團可存在於同一個碳或不同碳上，只要形成安定的結構即可。
本發明式(I)所表示之化合物的每一個基團為如下所定義者。每一個基團之書寫順序意指式(I)中之鍵的順序。例如，R4中之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)係以其中“C1至C3烷基”鍵結至式(I)中的氮且“C3至C8環烷基”與“C1至C3烷基”鍵結的基團表示。此外，位在碳右方的數目意指碳原子數。例如“C1至C6”意指具有“1至6個碳原子”之基團。當然本發明中，不同碳原子數意指具有該碳原子數的基團。例如“C1至C4烷基”意指具有在被“C1至C4烷基”定義者當中之具有1至4個碳原子之烷基。其他基團中之碳原子數的處理亦相同。
本發明中，“C1至C6烷基”意指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等等。
本發明中，“C1至C4烷基”意指具有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等等。
本發明中，“C2至C4烷基”意指具有2至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等等。
本發明中，“C1至C3烷基”意指具有1至3個碳原子之飽和直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有甲基、乙基、正丙基、異丙基等等。
本發明中，“C2至C6烯基”意指含不飽和雙鍵之具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-1-基等等。
本發明中，“C2至C6炔基”意指含不飽和三鍵之具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈脂族烴基。例如，可提及的有乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基、4-己炔-1-基、3-己炔-1-基、2-己炔-1-基等等。
本發明中，“C1至C6伸烷基”意指由“C1至C6烷基”中 移除氫所形成之二價基。例如，可提及的有伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等等。C1至C6伸烷基可鍵結至一個碳原子或兩個不同碳原子以形成環。
本發明中，“C2至C6伸烯基”意指於“C2至C6伸烷基”之任意位置具有雙鍵的二價基。可提及的有伸乙烯基、伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、1-伸戊烯基、2-伸戊烯基、1-伸己烯基、2-伸己烯基、3-伸己烯基等等。
本發明中，“C3至C8環烷基”意指具有3至8個碳原子之環狀烷基。例如，可提及的有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等等。
本發明中，“C4至C6環烷基”意指具有4至6個碳原子之環狀烷基。例如，可提及的有環丁基、環戊基、環己基等等。
本發明中，“C6至C9雙環烷基”意指具有6至9個碳之雙環烷基。例如，可提及的有雙環[3.1.0]己烷基、雙環[2.2.0]己烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、八氫並環戊二烯基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[5.1.0]辛烷基、八氫-1H-茚基、雙環[3.2.2]壬烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[5.2.0]壬烷基等等。
本發明中，“C5至C9雙環烷基”意指具有5至9個碳之雙環烷基。例如，可提及的有雙環[1.1.1]戊烷基、雙環 [3.1.0]己烷基、雙環[2.2.0]己烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、八氫並環戊二烯基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[5.1.0]辛烷基、八氫-1H-茚基、雙環[3.2.2]壬烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[5.2.0]壬烷基等等。
本發明中，“螺烷基”意指由兩個環烷基部分所組成之基團，該兩個環烷基部分精確地具有一個共同原子。“C6至C9螺烷”意指具有6至9個碳之螺烷基。例如，可提及的有螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.6]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基等等。
本發明中，“(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“(C6至C9螺烷基)”取代所得之基團。例如，可提及的有螺[2.3]己烷基甲基、螺[2.4]庚烷基甲基、螺[3.3]庚烷基甲基、螺[2.5]辛烷基甲基、螺[3.4]辛烷基甲基、螺[2.6]壬烷基甲基、螺[3.5]壬烷基甲基、螺[4.4]壬烷基甲基等等。
本發明中，“C3至C8環烯基”意指具有3至8個碳原子之於“C3至C8環烷基”之任意位置具有雙鍵的基團。例如，可提及的有環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等等。
本發明中，“(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)”意 指藉將“C1至C3烷基”於任意位置經“C3至C8環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基、環庚基乙基、環辛基甲基等等。
本發明中，“(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置經“C3至C8環烯基”取代所得之基團。例如，可提及的有環丙烯基甲基、環丙烯基乙基、環丙烯基丙基、環丁烯基甲基、環丁烯基乙基、環戊烯基甲基、環戊烯基乙基、環己烯基甲基、環己烯基乙基、環庚烯基甲基、環庚烯基乙基、環辛烯基甲基等等。
本發明中，“(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置經“C2至C6烯基”取代所得之基團。例如，可提及的有2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-己烯-1-基、1-甲基-2-丁烯-1-基、1-乙基-2-丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-乙基-2-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-1-基等等。
本發明中，“(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置經“C2至C6炔基”取代所得之基團。例如，可提及的有2-丙炔-1-基、1-甲基-2-丙炔- 1-基、1-乙基-2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、1-甲基-2-丁炔-1-基、1-乙基-2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-甲基-3-丁炔-1-基、1-乙基-3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、1-甲基-2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、1-甲基-3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基、4-己炔-1-基、3-己炔-1-基、2-己炔-1-基等等。
本發明中，“C1至C6烷氧基”意指藉將氧基以“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、2-甲基丙氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、三級丁氧基等等。
本發明中，“(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)”意指藉將“C2至C4烷基”以“C1至C6烷氧基”取代所得之基團，或者另言之，藉將C4至C11烷基於任意之化學可能位置的一個碳經一個氧替代所得之基團。例如，可提及的有甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、丁氧基乙基、異丁氧基乙基、二級丁氧基乙基、三級丁氧基乙基、異戊氧基乙基、2-甲基丁氧基乙基、3-甲基丁氧基乙基、1-乙基丙氧基乙基、1,1-二甲基丙氧基乙基、1,2-二甲基丙氧基乙基、新戊氧基乙基、己氧基乙基、4-甲基戊氧基乙基、3-甲基戊氧基乙基、2-甲基戊氧 基乙基、1-甲基戊氧基乙基、3,3-二甲基丁氧基乙基、2,2-二甲基丁氧基乙基、1,1-二甲基丁氧基乙基、1,2-二甲基丁氧基乙基、1,3-二甲基丁氧基乙基、2,3-二甲基丁氧基乙基、1-乙基丁氧基乙基、2-乙基丁氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、異丙氧基丙基、丁氧基丙基、異丁氧基丙基、二級丁氧基丙基、三級丁氧基丙基、異戊氧基丙基、2-甲基丁氧基丙基、3-甲基丁氧基丙基、1-乙基丙氧基丙基、1,1-二甲基丙氧基丙基、1,2-二甲基丙氧基丙基、新戊氧基丙基、己氧基丙基、4-甲基戊氧基丙基、3-甲基戊氧基丙基、2-甲基戊氧基丙基、1-甲基戊氧基丙基、3,3-二甲基丁氧基丙基、2,2-二甲基丁氧基丙基、1,1-二甲基丁氧基丙基、1,2-二甲基丁氧基丙基、1,3-二甲基丁氧基丙基、2,3-二甲基丁氧基丙基、1-乙基丁氧基丙基、2-乙基丁氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、異丙氧基丁基、丁氧基丁基、異丁氧基丁基、二級丁氧基丁基、三級丁氧基丁基、異戊氧基丁基、2-甲基丁氧基丁基、3-甲基丁氧基丁基、1-乙基丙氧基丁基、1,1-二甲基丙氧基丁基、1,2-二甲基丙氧基丁基、新戊氧基丁基、己氧基丁基、4-甲基戊氧基丁基、3-甲基戊氧基丁基、2-甲基戊氧基丁基、1-甲基戊氧基丁基、3,3-二甲基丁氧基丁基、2,2-二甲基丁氧基丁基、1,1-二甲基丁氧基丁基、1,2-二甲基丁氧基丁基、1,3-二甲基丁氧基丁基、2,3-二甲基丁氧基丁基、1-乙基丁氧基丁基、2-乙基丁氧基丁基等等。
本發明中，“C1至C6烷硫基”意指藉將硫基以“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基、新戊硫基、三級戊硫基、2-甲基丁硫基、己硫基、異己硫基等等。
本發明中，“C3至C8環烷硫基”意指藉將硫基以“C3至C8環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基等等。
本發明中，“(C1至C6烷基)羰基”意指藉將羰基以“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、正戊羰基、二級丁羰基、三級丁羰基、異戊羰基、2-甲基丁羰基、3-甲基丁羰基、1-乙基丙羰基、1,1-二甲基丙羰基、1,2-二甲基丙羰基、新戊羰基、4-甲基戊羰基、3-甲基戊羰基、2-甲基戊羰基、1-甲基戊羰基、3,3-二甲基丁羰基、2,2-二甲基丁羰基、1,1-二甲基丁羰基、1,2-二甲基丁羰基、1,3-二甲基丁羰基、2,3-二甲基丁羰基、1-乙基丁羰基、2-乙基丁羰基、正己羰基等等。
本發明中，“(C1至C6烷氧基)羰基”意指藉將羰基以“C1至C6烷氧基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、二級丁氧羰基、三級丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、3-甲基丁氧羰 基、1-乙基丙氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、1,2-二甲基丙氧羰基、新戊氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、1-甲基戊氧羰基、3,3-二甲基丁氧羰基、2,2-二甲基丁氧羰基、1,1-二甲基丁氧羰基、1,2-二甲基丁氧羰基、1,3-二甲基丁氧羰基、2,3-二甲基丁氧羰基、1-乙基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、正己氧羰基等等。
本發明中，“C3至C8環烷氧基”意指藉將氧基以“C3至C8環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等等。
本發明中，“單(C1至C6烷基)胺基”意指藉將胺基以“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、二級丁胺基、三級丁胺基、戊胺基、己胺基等等。
本發明中，“二(C1至C6烷基)胺基”意指藉將胺基以兩個相同或不同之“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基；二異丁胺基、二(二級丁基)胺基、二(三級丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基等等。
本發明中，“(C1至C6烷基)胺羰基”意指藉將羰基以“(C1至C6烷基)胺基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、二級丁胺羰基、三級丁胺羰基、戊 胺羰基、己胺羰基等等。
本發明中，“C1至C6烷磺醯基”意指藉將磺醯基以“C1至C6烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、二級丁磺醯基、三級丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等等。
本發明中，“C1至C6烷胺基磺醯基”意指藉將磺醯基以“單(C1至C6烷基)胺基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、丙胺基磺醯基、異丙胺基磺醯基、丁胺基磺醯基、異丁胺基磺醯基、二級丁胺基磺醯基、三級丁胺基磺醯基、戊胺基磺醯基、己胺基磺醯基等等。
本發明中，“(羥羰基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“(羥羰基)”取代所得之基團。例如，可提及的有羥羰基甲基、(1-羥羰基)乙基、(2-羥羰基)乙基、(3-羥羰基)丙基、(2-羥羰基)丙基、(1-羥羰基)丙基、(1-羥羰基)(1-甲基)乙基等等。
本發明中，“(C1至C6烷氧基)羰基(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“(C1至C6烷氧基)羰基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、(3-甲氧羰基)丙基、(2-甲氧羰基)丙基、(1-甲氧羰基)丙基、(1-甲氧羰基)(1-甲基)乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、(3-乙氧羰 基)丙基、(2-乙氧羰基)丙基、(1-乙氧羰基)丙基、(1-乙氧羰基)(1-甲基)乙基等等。
本發明中，“(C1至C6烷基)磺醯基(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“(C1至C6烷基)磺醯基”取代所得之基團。例如，可提及的有甲磺醯基甲基、甲磺醯基乙基、(3-甲磺醯基)丙基、(2-甲磺醯基)丙基、(1-甲磺醯基)丙基、(1-甲磺醯基)(1-甲基)乙基、乙磺醯基甲基、乙磺醯基乙基、(3-乙磺醯基)丙基、(2-乙磺醯基)丙基、(1-乙磺醯基)丙基、(1-乙磺醯基)(1-甲基)乙基等等。
本發明中，“C6至C10芳基”意指具有6至10個碳之芳族羥基。例如，可提及的有苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫茚基、薁基等等。
本發明中，“C6至C10芳氧基”意指藉將氧基以“C6至C10芳基”取代所得之基團。例如，可提及的有苯氧基、萘氧基、茚氧基、四氫萘氧基、二氫茚氧基、薁氧基等等。
本發明中，“(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”以“C6至C10芳基”取代所得之基團。例如，可提及的有苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等等。
本發明中，“5至10員雜芳基”意指具有芳族性之5至10員單環狀或雙環狀雜環基，其中該雜環基含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子。此外，在雙環狀芳族雜環基方面，如果一個環為芳族環或芳族雜環，則另一個環可為 非芳族環。此芳族雜環中，個別雜原子及其組合之數目並未特定限制，只要具有規定員數的環可形成且可化學安定地存在即可。就“5至10員雜芳基”而言，例如，可提及的有吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、1,3-二氧雜二氫茚基、異唑基、異噻唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、二氫苯並哌喃基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並唑基、哌喃基、咪唑基、唑基、噻唑基、三基、三唑基、呋咕基、噻二唑基、二氫苯並呋喃基、二氫異苯並呋喃基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫苯並唑基、二氫喋啶基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並三唑基；喋啶基、嘌呤基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、四唑基等等。
本發明中，“(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”以“5至10員雜芳基”取代所得之基團。例如，可提及的有吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、苯並噻唑基甲基、苯並噻吩基甲基等等。
本發明中，“3至8員雜環烷基”意指3至8員脂族雜環基，其可為飽和或部分不飽和，其中該環含有1至4個選自氧、硫及氮之雜原子。例如，可提及的有哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、啉基等等。
本發明中，“(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”以“3至8員雜環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有哌啶基甲基、四氫呋喃基 甲基、四氫哌喃基甲基、四氫噻吩基甲基、啉基乙基、氧雜環丁烷-3-基甲基等等。
本發明中，“螺雜烷基”意指螺烷基，其中1至4個碳原子經1至4個選自氧、硫及氮之雜原子替代。“C6至C9螺雜烷基”意指具有6至9個碳之螺烷基。例如，可提及的有4-氧雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.5]辛烷基等等。
本發明中，“(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“C5至C9雙環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有雙環[1.1.1]戊烷基甲基、雙環[3.1.0]己烷基甲基、雙環[3.1.0]己烷基乙基、雙環[2.2.0]己烷基甲基、雙環[2.2.0]己烷基乙基、雙環[2.1.1]己烷基甲基、雙環[2.1.1]己烷基乙基、雙環[3.2.0]庚烷基甲基、雙環[3.2.0]庚烷基乙基、雙環[2.2.1]庚烷基甲基、雙環[2.2.1]庚烷基乙基、雙環[3.1.1]庚烷基甲基、雙環[4.1.0]庚烷基甲基、八氫並環戊二烯基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、雙環[3.2.1]辛烷基甲基、雙環[4.2.0]辛烷基甲基、雙環[4.1.1]辛烷基甲基、雙環[5.1.0]辛烷基甲基、八氫-1H-茚基甲基、雙環[3.2.2]壬烷基甲基、雙環[3.3.1]壬烷基甲基、雙環[4.2.1]壬烷基甲基、雙環[5.2.0]壬烷基甲基等等。
本發明中，“雜雙環烷基”意指雙環烷基，其中1至4個碳原子經1至4個選自氧、硫及氮之雜原子替代。“C6至C9雜雙環烷基”意指具有6至9個碳之雜雙環烷基。例如，可提及的有7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基等等。
本發明中，“(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)”意指藉將“C1至C3烷基”於任意位置以“C6至C9雜雙環烷基”取代所得之基團。例如，可提及的有7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基甲基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基乙基等等。
本發明中，於“經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基”中，當該C1至C6烷基經複數個Ra基取代時，Ra基可各自獨立地選定且該C1至C6烷基可經相同之Ra基或經不同之Ra基取代。此外，其他詞句諸如“經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基”等等之定義意指類似的情況。
本發明係關於以式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(I)中，R1選自F、Cl、Br、經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Ra基取代之C3至C8環烷基；其中Ra獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
R1中之“經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基”較佳地為經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C3烷 基，且更佳地為三氟甲基或二氟甲基。
R1中之“經0、1、2或3個Ra基取代之C3至C8環烷基”較佳地為經0、1、2或3個Ra基取代之C3至C4環烷基，更佳地為經0、1、2或3個Ra基取代之環丙基。
總言之，R1較佳地為Cl、經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C4烷基或經0、1、2或3個Ra基取代之環丙基，且更佳地為三氟甲基、二氟甲基或Cl。
式(I)中，Y為C4至C6環烷基、C6至C9雙環烷基或C6至C9螺烷基，所有均經R2基、0或1個R6基及0、1、2或3個R7基取代；其中R2選自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷胺基磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之(羥羰基)(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)磺醯基(C1至C3烷基)、及經0、1、2或3個Rc基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)；R6及R7獨立地選自H、F、-OH、-NH2、-CN、經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷氧基； 其中Rb及Rc獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基；Y中之“C4至C6環烷基、C6至C9雙環烷基或C6至C9螺烷基，所有均經R2基、0或1個R6基及0、1、2或3個R7基取代”較佳地為以式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)或式(II-d)表示之基團： 其中：k為0、1或2；且n為1、2或3。
至於以式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)或式(II-d)表示之基團方面，Y較佳地為以式(II-a)、式(II-c)或式(II-d)表示之基團；且更佳地為以式(II-a)或式(II-d)表示之基團。
以式(II-d)表示之基團中的變數n較佳地為2。
Y中之R2較佳地為-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、經0或1個Rc基取代之(C1至C2烷基)胺羰基、經0或1個Rc基取代之C1至C2烷磺醯基、經0或1個Rc基取代之C1至C2烷胺基磺醯基或經0、1、2或3個Rc基取代之(羥羰基)(C1至C3烷基)，且更佳地為 -CO2H或經0、1或2個Rc基取代之羥羰基甲基。
Y中之R6較佳地為H或無Rb基之C1至C4烷基，且更佳地為H、甲基或乙基。
Y中之R7較佳地為H或無Rb基之C1至C2烷基，且更佳地為H或甲基。
式(I)中，R3選自H、F、Cl、-CH3及-CF3。R3較佳地為H。
式(I)中，R4選自經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之 (C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；其中Re獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基；Rf獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6烯基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6炔基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷氧基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷氧基、-SH、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷磺醯基、-NH2、經0、1、2或3個Rk基取代之單(C1至C6烷基) 胺基及經0、1、2或3個Rk基取代之二(C1至C6烷基)胺基；其中，Rk獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基；Rg獨立地選自F、Cl、C1至C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3、經0、1、2或3個Rl基取代之C1至C6伸烷基、經0、1、2或3個Rl基取代之C2至C6伸烯基以及側氧基；其中Rl獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C2至C6烷基且更佳地為三級丁基甲基或3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)”較佳地為在(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)中具有3至6個碳者且更佳地為3-甲基-2-丁烯-1-基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)”較佳地為在(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)中具有4至8個碳者且更佳地為4,4-二 甲基-2-戊炔-1-基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)”較佳地為在(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)中具有3至7個碳者且更佳地為經0、1、2或3個烷基取代之C1至C4烷氧基乙基，且甚至更佳為2,2-二甲基-2-甲氧基乙基或2-(三級丁氧基)乙基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之苄基；更佳地為經1、2或3個選自F及Cl之基團取代之苄基，或為未經取代之苄基；且甚至更佳為4-氟苄基、3,5-二氟苄基或4-(三氟甲基)苄基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)較佳地為吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基或呋喃基甲基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C6環烷基且更佳地為2,2-二甲基環丁基或4,4-二甲基環己基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)”較佳地為經0、1、2、3或4個Rg基取代之C3至C6環烷基甲基；且更佳地為(1-氟基環戊基)甲基、(3,3-二甲基環丁基)甲基、(1-甲基環丁基)甲基、(1-(三氟甲基)環丁基)甲基、(1- (三氟甲基)環丙基)甲基或(1-甲基環丙基)甲基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至6員雜環烷基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至6員雜環烷基甲基；更佳地為經1、2或3個選自F、C1至C4烷基及經0、1、2或3個Rl基取代之C1至C6伸烷基所取代之四氫呋喃基甲基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C7至C8螺烷基環；更佳地為螺[2.5]辛烷-1-基、螺[3.5]壬烷-1-基、螺[3.3]庚烷-1-基或螺[3.3]庚烷-2-基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)"較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C8螺烷基甲基；更佳地為經0、1、2或3個Rg基取代之螺[2.5]辛烷-6-基甲基或經0、1、2或3個Rg基取代之螺[2.3]己烷-5-甲基；且甚至更佳地為螺[2.5]辛-6-基甲基、(5-氟-螺[2.3]己烷)-5-基甲基或螺[2.3]己烷-5-基甲基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C7至C8螺雜烷基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至 C9雙環烷基”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C8雙環烷基環；更佳地為經0、1、2或3個Rg基取代之雙環[3.1.0]己烷-3-基；且甚至更佳地為6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C7雙環烷基甲基；更佳地為經0、1、2或3個Rg基取代之(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基或經0、1、2或3個Rg基取代之(雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基；且甚至更佳地為(4-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基或(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基。
R4中之“經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)”較佳地為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C7雜雙環烷基甲基；更佳地為經0、1、2或3個Rg基取代之(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基；且甚至更佳地為(4-甲基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基或(7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基。
式(I)中，R5選自經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、或4個Ri基取代之5至10員雜芳基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烯基、及經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之3至8員雜環烷基；其中Ri獨立地選自F、Cl、Br、- OH、-CN、-NO2、-CO2H、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6烯基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6炔基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷氧基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷氧基、-SH、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷磺醯基、-NH2、經0、1、2或3個Rk基取代之單(C1至C6烷基)胺基及經0、1、2或3個Rk基取代之二(C1至C6烷基)胺基；Rj獨立地選自F、Cl、C1至C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3、經0、1、2或3個Rl基取代之C1至C6伸烷基、經0、1、2或3個Rl基取代之C2至C6伸烯基及側氧基；其中，當Rj為C1至C6伸烷基或C2至C6伸烯基之二價基時，其意指每一基團各自與R5中的原子形成鍵，此情況下，這些二價基之每一者中的兩個鍵係與R5中的同一原子或不同原子形成； 其中Rk及Rl獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
R5中之“經0、1、2、3或4個Ri基取代之C6至C10芳基”較佳地為經2至4個選自-OH、-NH2、Cl、F、-CN、-CF3、-OCF3、-OCF2H、甲基、環丙基及甲氧基之基團取代之苯基；且更佳地為2,6-二氯苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、2,6-二氯-4-甲苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氯-6-氟苯基或2,6-二氯-3-氟苯基。
R5中之“經0、1、2、3或4個Ri基取代之5至10員雜芳基”較佳地為經2至3個選自-OH、-NH2、Cl、F、-CN、-CF3、甲基、及甲氧基之基團取代之吡啶基；且更佳地為3,5-二氯吡啶-4-基、3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基、3-氯-5-氟吡啶-4-基或2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基。
總言之，R5較佳地為隨意地經2、3或4個Ri基取代之苯基或隨意地經2或3個Ri基取代之6員雜芳基。
式(I)中，R8及R9獨立地選自H、F、-OH、-NH2、經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C3烷基、及經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C6烷氧基；或者R8與R9一起形成側氧基或側硫基；其中Rh獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
R8及R9中之“經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C3烷基”較佳地為經0、1、2或3個Rh基取代之甲基。
R8及R9中之“經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C6烷氧基”較佳地為經0、1、2或3個Rh基取代之甲氧基。
總言之，R8及R9較佳地為H、F、-OH或側氧基，且更佳地為H或側氧基。
式(I)中，R12為H；或者R4與R12一起為-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-以形成吡咯啶環。
R13選自H、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳氧基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個基團取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg 基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；R14獨立地選自H及經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基；或者R13與R14一起形成經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷環、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯環、或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷環；Rm獨立地選自H、F、Cl、-CH3及-CF3；其中Rg獨立地選自F、Cl、C1至C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3、經0、1、2或3個Rl基取代之C1至C6伸烷基、經0、1、2或3個Rl基取代之C2至C6伸烯基及側氧基；Rf獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷基、經 0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6烯基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6炔基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷氧基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷氧基、-SH、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷磺醯基、-NH2、經0、1、2或3個Rk基取代之單(C1至C6烷基)胺基及經0、1、2或3個Rk基取代之二(C1至C6烷基)胺基；且Re及Rk獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
R12較佳地為H；或者R4與R12一起為-CH2-CR13R14-CH2-以形成吡咯啶環，更佳地R12為H。
R13較佳地為C1至C6烷基、C6至C10芳基、C6至C10芳氧基、(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、或C3至C8環烯基。
R14較佳地為H或CH3；或者R13與R14一起形成C3至C8環烷環或C3至C8環烯環。式(I)中，R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14Y、n、k、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm之組合較佳地為將上述之個別較佳組份組合者；且更佳地為將上述之更佳組份組合者。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R1為經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R1為經0、1、2或3個Ra基取代之C1烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R1為CF3。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R2為CO2H。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Y選自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)及式(II-d)： 其中，k為0、1、或2；且n為1、2或3。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Y選自式(II-a)及式(II-d)： 其中k為0、1、或2；且n為1、2或3。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Y選自式(II-a)及式(II-d)： 其中k為0；且n為2。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Y為
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Y為
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R6選自F、-OH、-NH2、-CN、經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷氧基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R6為經0、1、2或3個Rb取代之C1至C6烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R6為CH3。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R7獨立地選自H、F及經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R7為 H。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R2選自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2及-SO2NH2。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R3為H。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4選自經0、1、2或3個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2或3個Rg基取代之C3至C8環烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4為經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R8及R9獨立地選自H及F。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R8及R9一起形成側氧基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R5為經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R5為 經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之苯基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R5為經0、1、2、3或4個Ri基取代之5至10員雜芳基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R5為經0、1、2、3或4個Ri基取代之6員雜芳基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R5為經0、1、2、3或4個Ri基取代之吡啶基。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R12為H。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R4與R12一起為-CH2-CR13R14-CH2-以形成吡咯啶環。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R14選自H及CH3。另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R13與R14一起形成經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷環、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯環、或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷環。
另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，R13選自經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳氧基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、 3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個基團取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；另一實施例中，聯合任何上述或下述之實施例，Rm為H；本發明係關於以式(I)表示之化合物的醫藥上可接受之鹽。例如，本發明中，有其中以表(I)表示之化合 物形成酸加成鹽的情況。此外，依取代基之種類而定，有其中吡唑醯胺衍生物以鹼形成鹽的情況。這些鹽並未特別限定，只要彼等為醫藥上可接受者即可。尤其，酸加成鹽包括無機酸鹽諸如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等等；有機磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙-1,2-二磺酸鹽離子、1,5-萘二磺酸鹽離子、萘-2-磺酸鹽離子等等；及有機羧酸鹽諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、酞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、苦杏仁酸、1-羥基-2-萘甲酸鹽等等。以鹼形成之鹽方面，所述及的有以無機鹼諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等等形成之鹽；及以有機鹼諸如甲胺、乙胺、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等等形成之鹽。
以式(I)表示之化合物的各種醫藥上可接受之鹽可以本技術領域中之一般知識為基準適當地製得。
本發明之以式(I)表示之化合物在一些情況下含有異構物。適當之異構物包括在本發明之以式(I)表示之化合物中。例如，可提及的有環及稠環系統中之異構物(E-、Z-、順-、及反-形式)、因手性碳存在所致之異構物(R-及S-形式、α-及β-組態、鏡像異構物、及非鏡像異構物)、具旋光度之光學活性物質(D-、L-、d-及l-形式)、互變異構物、藉層析分離而得之極性化合物(高極性化合物及低極性化合物)、平衡化合物、旋轉異構體、 這些化合物以任意比值存在之混合物、消旋混合物等等。
本發明亦包括以式(I)表示之化合物的各種氘化形式。連接至碳原子之每個氫原子可獨立地以氘原子替代。
雖然本發明已經由其具體方面或實施例說明，但本發明可藉由現存之相關領域中的技術而了解，且在不偏離本發明真正精髓及範圍的情況下可能有各種同等物之修飾及取代。此外，以專利法律及規則允許之程度，本說明書中所引述之所有公開、專利、及專利申請案均整體併入本案中以供參考，其引用程度就如同將每一個別之文件個別地整體併入本案中以供參考一般。
一般合成方法
本發明中之以式(I)表示之化合物可藉應用公眾已知之各種合成方法連同以基礎結構或取代基之型式為基準之特徵的使用而製得。此情況下，採用官能基可經適當保護基取代或基團可在使用依官能基而定之原料及中間體的過程中轉化成官能基之製造技術可能是有效的。此官能基包括(例如)胺基、羥基、羧基等等。其保護基包括(例如)於T.W.Greene and P.G.M.Wuts所寫之“Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中所述之保護基。彼等可依反應條件而予適當選擇及使用。這些方法中，反應係藉將保護基引入其後將保護基依所需而去除，或者轉化成預期基團而得預期化合物來進行。
在本發明之以式(I)表示之化合物中，化合物(I-1)可(例如)藉下列方法製得：
(其中，R8及R9獨立地為H；F；羥基；胺基；經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C3烷基經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C6烷氧基；或者R8及R9一起形成側氧基或側硫基。其他符號具有與上述相同之定義)。
(步驟1)
本步驟為藉將化合物(1)或其反應衍生物與化合物(2)反應以製造化合物(I-1)之方法。
化合物(1)之反應衍生物意指羧基之反應衍生物，且例如醯基氯、醯疊氮、混合酸酐、對稱酸酐、活化醯胺、活化酯等等。這些反應衍生物可依所用之羧酸型式而隨意地選擇。
本反應可根據一般之醯胺形成反應藉文獻(例如Pepuchido Gousei no Kiso to Jikken by Nobuo Izumiya,etc.,Maruzen,1983,Comprehensive Organic Synthesis,Vol.6.,Pergamon Press,1991,etc.)中所述之方法、其同等方法或這些方法與慣用方法之組合進行。亦即，本反應可藉使用熟諳此藝者詳知之縮合劑、或技藝中詳知之酯活化法、混合酸酐法、醯基氯法、碳化二亞胺法等等方法進 行。此醯胺形成反應中所用之試劑包括(例如)亞硫醯氯、草醯氯、N,N-二環己基碳化二亞胺、1-甲基-2-溴基碘化吡啶鎓、N,N’-羰基二咪唑、氯磷酸二苯酯、疊氮磷酸二苯酯、N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯、N,N’-二琥珀醯亞胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氫氯酸鹽、苯並三唑-1-基-氧基-參(吡咯啶醇)鏻六氟磷酸鹽、2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、2-(5-降莰烯-2,3-二甲醯胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、溴-參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、或2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等等。尤其，以亞硫醯氯、草醯氯、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氫氯酸鹽、或2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等等較佳。醯胺形成反應中，鹼及/或縮合劑可連同上述之醯胺形成劑一起使用。
所消耗之縮合劑的量並未嚴格限定，每1當量化合物(1)通常為0.1當量至100當量，且較佳地為0.1當量至10當量。
所用之鹼包括(例如)三級脂族胺諸如三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯等等；芳族胺諸如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、或 異喹啉等等。尤其，以三級脂族胺等等較佳，且三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等等尤其更佳。
所用之鹼的量乃依所用之化合物、溶劑型式及其他反應條件而變，然而，每1當量化合物(1)通常為0.1當量至100當量，較佳地為1當量至5當量。
所用之縮合劑包括(例如)N-羥基苯並三唑水合物、N-羥基琥珀醯亞胺等等。
所用之化合物(2)的量乃依所用之化合物、溶劑型式及其他反應條件而變，然而每1當量化合物(1)或其反應衍生物通常為1當量至10當量，較佳地為1當量至3當量。
反應通常於非活性溶劑中進行，且該非活性溶劑之實例包括四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、吡啶等等，或其混合物。
反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為室溫至80℃。
本發明中所用之鹼、醯胺形成試劑、及縮合劑可以其一或多種型式之組合使用。
以此方式所得之化合物(I-1)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法(例如濃縮法、於減壓下濃縮法、結晶法、溶劑萃取法、再沈澱法、層析法等等；在“一般合成 方法”類別中，除非另有指定，否則術語“熟諳此藝者詳知之分離及純化方法”具有相同的定義)分離出來及純化。
再者，本發明之所有以式(I)表示之化合物中，化合物(I-2)及(I-3)可藉(例如)下列方法製得：
(其中，其他符號具有與上述相同之定義)。
(步驟2)
本步驟為藉將化合物(1)或其反應衍生物與化合物(3)反應以製得化合物(I-2)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟1相同之方法，其同等方法或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(I-2)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟3)
本步驟為藉將化合物(I-2)進行氧化反應以製得化合物(I-3)之方法。
本步驟可根據熟諳此藝者詳知之方法進行。例如，可引用PCC氧化法、史旺(Swern)氧化法、二氧化錳(MnO2)氧化法、及戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化法等 等。
例如，戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化法可藉使用戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑無溶劑地或於對反應呈惰性之溶劑中進行。
所用之戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑的量為每1當量化合物(I-2)為1當量至10當量，較佳地為1當量至4當量。
本步驟中之反應通常於非活性溶劑中進行。非活性溶劑方面，可引用的有(例如)四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫化碳、1,2-二氯乙烷等等；或其混合物。
反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為-78℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為-20℃至室溫。
以此方式所得之化合物(I-3)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化。
又，當反應物質具有未涉及第一步驟、第二步驟及第三步驟反應之羧基時，該羧基較佳地預先以保護基保護，然後於反應完成後將保護基去除。此保護基及去除條件之選擇可參照先前所述之“Protecting Groups in Organic Synthesis(the third edition,1999)”中說明之方法進行。
此外，在本發明以式(I)表示之化合物中，化合物(I-3)可(例如)藉下列方法製得： 又，在用於製備本發明化合物之化合物(1)當中，其中R3為H之化合物(1)可(例如)藉下列方法製得：
(其中，Rpro為保護基。其他符號具有與上述相同之定義)。
以式(a)表示之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
以式(c)表示之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
(步驟A)
本步驟為藉將化合物(a)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛於溶劑之存在或缺乏下反應以製造化合物(b)之方法。
又，可使用N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛等等取代N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
所用之N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛的量為每1當量化合物(a)通常使用1當量至10當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且尤其包括(例如)甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物。
反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為室溫至160℃。
以此方式所得之化合物(b)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟B)
本步驟為藉將化合物(b)與以式(c)表示之具有肼基的化合物反應以製得化合物(d)之方法。
所用之化合物(c)的量為每1當量化合物(b)通常使用0.5當量至10當量，且較佳地0.7當量至3當量。
本步驟中，當化合物(c)為鹽時，則必需使用鹼以用於中和。此鹼之實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶等等。所用之鹼的量為每1當量化合物(c)通常使用1當量至3當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可。尤其，實例包括(例如)甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯或其混合物。
反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳地為1小 時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為室溫至100℃。
以此方式所得之化合物(d)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟C)
本步驟為藉將化合物(d)之保護基Rpro去除以製得化合物(1-a)之方法。
保護基之去除可藉先前所述之“Protecting Groups in Organic Synthesis(the third edition,1999)”中說明之方法、其同等方法或這些方法與慣用方法之組合進行。例如，當保護基為苄基時，苄基可藉使用氫及鈀催化劑等等進行催化性還原法去除。
以此方式所得之化合物(1-a)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
此外，在用於製備本發明化合物之化合物(2)當中，其中R8及R9為H之化合物(2-a)可(例如)藉下列方法合成：
(其中，R10及R11獨立地為H、具有比R4之烴鏈少 一個碳原子之基團，或者R10與R11一起形成低級環烷基或環烯基。其他符號具有與上述相同之定義)。
以式(f)表示之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
(步驟D)
本步驟為藉將有機鋰化合物(e)與環氧乙烷(f)反應以製得化合物(g)之方法。
所用之環氧乙烷(f)的量為每1當量化合物(e)通常使用0.1當量至10當量，且較佳地0.5當量至3當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等等。
反應時間通常為0.5小時至48小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為-78℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為-78℃至室溫。
以此方式所得之化合物(g)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟E)
本步驟為藉將化合物(g)與疊氮磷酸二苯酯反應以 製得化合物(h)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟16中相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(h)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟F)
本步驟為藉將化合物(h)接受疊氮基之還原反應以製得化合物(i)之方法。
本步驟可根據熟諳此藝者詳知之方法進行。這些方法包括(例如)使用膦進行之還原法、使用H及鈀催化劑等等進行之催化性還原法；使用硼氫化鈉進行之還原法；等等。
例如，使用膦進行之還原法可使用三苯膦及水於對反應呈惰性之溶劑中進行。尤其，實例包括四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、水等等；或其混合物。
所用之三苯膦的量為每1當量化合物(15)通常使用1當量至10當量，且較佳地1至4當量。
反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳地為2小時至48小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度，且較佳地為 室溫至溶劑之沸點溫度。
以此方式所得之化合物(i)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟G)
本步驟為藉將化合物(i)與化合物(j)於還原劑之存在下反應以製得化合物(2-a)之方法。
本步驟中所用之化合物(i)的量為每1當量化合物(j)通常使用0.5當量至10當量，且較佳地0.8當量至4當量。
所用之還原劑包括(例如)硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等等。
所用之還原劑的量為每1當量化合物(i)通常使用0.1當量至10當量，且較佳地0.3當量至5當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且實例包括甲醇、乙醇、乙酸、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等等。
反應時間通常為0.5小時至48小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度。
以此方式所得之化合物(2-a)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地 進行下一步驟。
以下式表示之基團：
(其中，每個符號各自具有與上述相同之定義)相當於R4。
此外，在用於製備本發明化合物之化合物(2)當中，其中R8或R9為F且另一者為H之化合物(2-b)可(例如)藉下列方法合成：
(其中，每個符號各自具有與上述相同之定義。)
以式(k)表示之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
(步驟H)
本步驟為藉將化合物(k)與三甲基氰矽烷於鋅催化劑之存在下反應且其後與氟化劑反應以製得化合物(l)之方法。
所用之三甲基氰矽烷的量為每1當量化合物(k)通常使用1當量至10當量，且較佳地1當量至5當量。
所用之鋅催化劑包括(例如)碘化鋅、溴化鋅等等。
所用之氟化劑包括(例如)(N,N-二乙胺基)三氟化硫、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、1,1,2,2-四氟乙基 -N,N-二甲胺等等。
所用之氟化劑的量為每1當量化合物(k)通常使用1當量至10當量，且較佳地1當量至5當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且實例包括四氫呋喃、乙腈、1,4-二烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺等等。
反應時間通常為30分鐘至48小時，較佳地為1小時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度。
以此方式所得之化合物(l)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟I)
本步驟為藉將化合物(l)進行氰基之還原反應以製得化合物(m)之方法。
所用之還原劑包括氫化鋰鋁、氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁、甲硼烷-四氫呋喃錯合物等等。
所用之還原劑的量為每1當量化合物(l)通常使用1當量至10當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、苯、甲苯、乙醚等等。
反應時間通常為1小時至24小時。
反應溫度通常為0℃至溶劑之沸點溫度。
以此方式所得之化合物(m)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟J)
本步驟為藉將化合物(m)與化合物(j)於還原劑之存在下反應以製得化合物(2-b)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟G相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(2-b)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
此外，在用於製備本發明化合物之化合物(3)當中，其中R8或R9為經保護基保護之羥基且另一者為H之化合物(3-P)可(例如)藉下列方法合成：
(其中，Rpro為保護基。其他符號具有與上述相同之 定義)。
以式(n)表示之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
(步驟K)
本步驟為藉將有機鋰化合物(m)與(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(n)反應以製得化合物(o)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟D相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(o)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟L)
本步驟為藉將保護基引入化合物(o)之羥基的方法。保護基之引入可藉先前所述之“Protecting Groups in Organic Synthesis(the third edition,1999)”中說明之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(p)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟M)
本步驟為藉將化合物(p)之三級丁基二甲基矽烷基 排除以製得化合物(q)之方法。
保護基之去除可藉先前所述之“Protecting Groups in Organic Synthesis(the third edition,1999)”中說明之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行，例如可使用四丁基氟化銨。
以此方式所得之化合物(q)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟N)
本步驟為藉將化合物(q)進行氧化反應以製得化合物(r)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟3相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(r)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟O)
本步驟為藉將化合物(r)與化合物(s)於還原劑之存在下反應以製得化合物(3-P)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟G相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(3-P)可藉熟諳此藝者詳知 之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
此外，在用於製備本發明化合物之化合物(2)當中，其中R8及R9均為F之化合物(2-c)可(例如)藉下列方法合成：
(其中，Xa及Xb各立獨立地為Br或I。其他符號具有與上述相同之定義)。
以式(u)表之化合物可根據熟諳此藝者詳知之方法合成。
(步驟P)
本步驟為藉將化合物(t)與化合物(u)於欲製備之銅之存在下反應以製得化合物(v)之方法。
所用之化合物(t)的量為每1當量化合物(u)通常使用1當量至10當量，且較佳地1當量至3當量。
所用之銅的量為每1當量化合物(t)通常使用1當量至10當量，且較佳地1當量至5當量。
所用之反應溶劑並未特別限制，只要其對反應為惰性即可，且實例包括四氫呋喃、乙腈、1,4-二烷、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺等等。
反應時間通常為30分鐘至48小時。
反應溫度通常為室溫至溶劑之沸點溫度。
以此方式所得之化合物(v)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟Q)
本步驟為藉將化合物(v)之保護基Rpro排除以製得化合物(w)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟C相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(w)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟R)
本步驟為藉將化合物(w)或其反應衍生物與化合物(s)反應以製得化合物(x)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟1相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(x)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
(步驟S)
本步驟為藉將化合物(x)之醯胺基還原以製得化合物(2-c)之方法。
本步驟中之反應可藉與步驟I相同之方法、其同等方法、或這些方法與慣用方法之組合進行。
以此方式所得之化合物(2-c)可藉熟諳此藝者詳知之分離及純化方法分離出來及純化，或無需分離及純化地進行下一步驟。
此外，本發明之以式(I)表示之化合物在一些情況下依取代基型式而可具有互變異構物及/或光學異構物。然而，本發明包括這些互變異構物及異構物之混合物、及其分離出來者。
再者，本發明係關於以式(I)表示之化合物的醫藥上可接受之前藥。術語”醫藥上可接受之前藥”意指化合物，該化合物藉於生理條件下進行溶劑分解作用或轉化成CO2H、NH2、OH等等以產生以式(I)表示之化合物。可產生前藥的基團的實例乃見於(例如)Prog.Med.,5,2157-2161(1985),“Iyakuhin no Kaihatsu”(Hirokawa Shoten,1990)Vol.7.,Bunshi Sekkei 163-198中。本發明中，具有可產生前藥的基團的式(I)範圍內之一些化合物可充作具有CO2H、NH2、OH等等之相應式(I)化合物的前藥。例如，具有烷氧羰基之式(I)範圍內的化合物可轉化成相應之羧酸衍生物。
本發明亦關於以式(I)表示之化合物之醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之前藥。此鹽包括(例如)鹵化 氫諸如氫氯酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸等等；無機酸諸如硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等等；低級烷磺酸諸如甲磺酸、乙磺酸等等；芳磺酸諸如苯磺酸、對甲苯磺酸等等；有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸等等；及具胺基酸包括天冬胺酸、麩胺酸等等之酸加成鹽。此外，依取代基之型式而定，本發明之鹽可以鹼形成鹽。實例包括含金屬諸如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鋰等等之無機鹼；具有機鹼諸如甲胺、乙胺、乙醇胺、胍、離胺酸、鳥胺酸等等之鹽；及銨鹽等等。
以式(I)表示之化合物之各種醫藥上可接受之鹽可以技藝中技術領域中的一般知識為基準合成。
本發明中之以式(I)表示之化合物及其醫藥上可接受之鹽(下文中，用於這些之一般術語稱之為本發明化合物)具有優良之RORγ抑制活性且可作為RORγ抑制劑，該抑制劑在臨床上可應用以治療或預防RORγ相關性疾病及症狀。在RORγ相關性疾病當中，本發明化合物可作為用於(尤其)疾病之治療劑或預防劑，該疾病選自自體免疫疾病及發炎性疾病(例如多發性硬化、慢性類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病(例如克隆氏病)及氣喘，代謝性疾病(尤其是糖尿病)及癌症(尤其是惡性黑色素瘤)。
此外，本發明中之術語“預防”意指投予包括本發明化 合物之醫藥組成物或將其投予尚未發展疾病或症狀之個體的步驟。再者，術語“治療”意指投予包括本發明化合物之醫藥組成物或將其投予已發展疾病或症狀之個體的步驟。因此，投予已發展疾病或症狀之個體以求預防加重或發作的步驟為“治療”之一方面。
當本發明化合物作為醫藥時，本發明化合物可與醫藥上可接受之載體(稀釋劑、黏合劑、崩解劑、調味物質、氣味改善劑、乳化劑、稀釋劑、溶解劑等等)混合且可以醫藥組成物或藥物配方(口服製劑、注射劑等等)形式經口或非經腸部投予。醫藥組成物可根據順序方法調配。
本說明書中，非經腸部投予包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、輸注技術、及局部投予(經皮投予、眼部投予、肺部/支氣管投予、鼻部投予、直腸部投予等等)等等。經口投予之劑型可包括(例如)片劑、丸劑、顆粒、粉末、溶劑、懸浮液、糖漿、膠囊等等。
可與載體結合之本發明化合物的量可依接受治療之特定個體及依特定劑型而改變。就此方面，用於特定患者之特定劑量係依各種因素包括年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速率、及治療期間之特定疾病程度來決定。
本發明化合物之劑量係依年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、被治療患者的疾病程度、或考慮其他因素來決定。本發明化合 物可在成年人0.01毫克至1000毫克之範圍內每日投予單一次或多次，然而劑量依患者狀況、體重、化合物型式、投予路徑等等而有不同。
縮寫
實例
下文中，本發明將以具體實例為基準來解釋。然而，本發明並不限定於這些實例。
除非另有指定，否則試劑、起始材料、及溶劑均購自供應商(例如Aldrich、Wako Junyaku、Tokyo Kasei、Fluka、Sigma等等)且直接使用而不必進一步純化。
分離出來之新穎化合物的結構係藉及/或使用備有電子噴霧來源及其他適當分析方法的單一四偶極儀器配置進行質譜術證實。
化合物方面，測量光譜(300MHz、400MHz或500MHz、MeOH-d4、DMSO-d6、CD3CN或CDCl3)，且展示化學位移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。此外，下列縮寫分別表示下列者：s=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、brs=寬單峰、m=多重峰。
根據下列實例方法合成之化合物係藉由高效能液相層析質譜(LC/MS)分析法進一步地分析。質譜術的結果方面，[M+H]+之觀測值，亦即觀測值以化合物之分子質量(M)連同質子(H+)表示。
LCMS量測條件：(UPLC/MS)
LC質譜儀：Waters Corporation AcquityUPLCTM-SQD
管柱：Acquity UPLCTM BEH C18 1.7微米2.1毫米×50毫米； UV：PDA偵檢(254奈米)
CAD：CORONATM ULTRA偵檢器
管柱溫度：40℃
ES電壓：3.0kV(毛細管)
錐孔電壓：30V
梯度條件：
溶劑A：水/乙腈=95/5
0.05%三氟乙酸
B：水/乙腈=5/95
0.05%三氟乙酸
流速：0.6毫升/分鐘
梯度：0.01至0.20分鐘，溶劑B：2%，溶劑A：98% 0.20至3.0分鐘，溶劑B：2%至100%，溶劑A：98%至0%
3.0至4.2分鐘，溶劑B：100%，溶劑A：0% 4.2至4.21分鐘，溶劑B：100%至2%，溶劑A：0%至98%
4.21至5.2分鐘，溶劑B：2%，溶劑A：98% 5.2至5.5分鐘，溶劑B：2%，溶劑A：98%，流速：0.2毫升/分鐘
LCMS量測條件(LC/MS方法A)：LC質譜儀：Agilent Technologies Corporation 1260 INFINITYTM HPLC-6130MSD
管柱：Phenomenex GeminiTM C18 A110 3微米4.6毫 米×30毫米
UV：PDA偵檢(254奈米)
管柱溫度：40℃
毛細管電壓：3.5kV
碎裂器電壓：70V
梯度條件： 溶劑：A：水/乙腈=95/5
0.05%三氟乙酸
B：水/乙腈=5/95
0.05%三氟乙酸
流速：1.0毫升/分鐘
梯度：0.01至0.30分鐘，溶劑B：2%至10%，溶劑A：98%至90%
0.30至1.5分鐘，溶劑B：10%至100%，溶劑A：90%至0%
1.5至3.5分鐘，溶劑B：100%，溶劑A：0% 3.5至3.51分鐘，溶劑B：100%至2%，溶劑A：0%至98%
3.51至4.5分鐘，溶劑B：2%，溶劑A：98%
LCMS量測條件(LC/MS方法B)：LC質譜儀：Shimadzu Corporation LCMS-2010 EV
管柱：Shim-packTM XR-ODII 2.0毫米×75毫米
UV：PDA偵檢器(254奈米)
流速：0.4毫升/分鐘
管柱溫度：40℃
偵檢電壓：1.20kV
梯度條件： 溶劑：A：水/乙腈=90/5
0.1%甲酸
B：水/乙腈=10/95
0.1%甲酸
流速：0.4毫升/分鐘
梯度：0.01至0.50分鐘，溶劑B：10%，溶劑A：90%
0.50至2.0分鐘，溶劑B：10%至95%，溶劑A：90%至5%
2.0至3.8分鐘，溶劑B：95%，溶劑A：5% 3.8至4.0分鐘，溶劑B：95%至10%，溶劑A：5%至90%
4.0至5.0分鐘，溶劑B：10%，溶劑A：90%
[參考實例A1]
步驟1：1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-硝基乙醇(A1-1)
將硝基甲烷(2.2毫升，39.9毫莫耳)及甲醇鈉(861毫克，15.9毫莫耳)加至3,5-二氯-4-吡啶甲醛(2.3克，13.3毫莫耳)之甲醇(25毫升)溶液中。加入後，將混合物攪拌1小時。將反應混合物藉加入2M水性氫氯酸(7毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗兩次，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得白色固狀之化合物A1-1(2.8克，90%)。
步驟2：3,5-二氯-4-(2-硝基-1-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)吡啶(A1-2)
將咪唑(973毫克，14.3毫莫耳)及三乙基氯基矽烷(2.2毫升，13.1毫莫耳)加至化合物A1-1(2.8克，11.9毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)溶液中。加入後，將混合物攪拌1小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗兩次，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得無色油狀之化合物A1-2(4.1克，98%)。
步驟3：2-(3,5-二氯基吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A1-3)
將化合物A1-2(4.1克，11.6毫莫耳)及阮來鎳2800(690毫克，於水中)之甲醇(50毫升)液於氫氣氛(1 atm)中、於室溫氫化8小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土(celite)墊中過濾，再以乙酸乙酯清洗。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得白色固狀之化合物A1-3(1.9克，50%)。
步驟4：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A1)
將4-氟基苯甲醛(360微升，3.4毫莫耳)加至化合物A1-3(2.8克，11.9毫莫耳)之甲苯(6毫升)及甲醇(6毫升)溶液中，再將混合物於70℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，再將硼氫化鈉(NaBH4)逐漸地加入。令反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌12小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗兩次及以無水硫酸鈉清洗。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得無色油狀之化合物A1(1.2克，88%)。
[參考實例A12]
步驟1：4-(甲氧基伸甲基)-1,1-二甲基環己烷(A12-1)
於-78℃將正丁基鋰(2.6M之己烷液，2.3毫升， 5.94毫莫耳)逐滴加至已攪拌之(甲氧基甲基)三苯基鏻化氯(2.04克，5.94毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中，再於同溫度攪拌10分鐘，然後室溫攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至-78℃，再於-78℃將4,4-二甲基環己酮(500毫克，3.96毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液徐緩加入。令反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌過夜。以飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色油狀之化合物A12-1(512.2毫克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟2：4,4-二甲基環己烷甲醛(A12-2)
於室溫將三氟乙酸(2毫升)加至已攪拌之化合物A12-1(512.2毫克，粗製)之二氯甲烷(1毫升)溶液中，再於同溫度攪拌1.5小時。以飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色油狀之化合物A12-2。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟3：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((4,4-二甲基環己基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A12)
將粗製A12-2(52毫克)及胺A1-3(100毫克， 311.2毫莫耳)加至甲醇(1毫升)及甲苯(1毫升)之溶液中，再於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。將甲醇(2毫升)加至反應混合物中，再於室溫將硼氫化鈉(100毫克)加至反應混合物中。將混合物於室溫攪拌1小時。以飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(50毫升)萃取。將有機層以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉製備薄層層析(Merck KGaA，PLC Silicagel 60 F254，1毫米，20×20公分，含濃縮區20×4公分，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得淺黃色油狀之化合物A12(58.6毫克，42%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.42(s,2H),5.49(dd,J=8.8,J=4.4Hz,1H),3.21(dd,J=12.5,J=8.8Hz,1H),2.77(dd,J=12.5,J=4.4Hz,1H),2.54-2.47(m,2H),1.54-1.04(m,9H),0.90-0.86(m,15H),0.62-0.49(m,6H)。
[參考實例A31]
步驟1：1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-硝基乙醇(A31-1)
將2,6-二氯-4-氟基苯甲醛(10.0克，51.8毫莫耳)、硝基甲烷(2毫升)及碳酸鉀(3.57克，25.9毫莫 耳)之混合物於室溫攪拌2小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(2×50毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色膠狀之化合物A31-1(26.0克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟2：(1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(A31-2)
將咪唑(20.9克，307.0毫莫耳)及TES-Cl(25.7毫升，153.5毫莫耳)加至已攪拌之化合物A31-1(26.0克，102.3毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌1小時。反應完成後，以水(50毫升)令混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，0-10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A31-2(32.8克，74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.12(s,1H),7.10(s,1H),6.22(dd,J=9.2,J=3.2Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.42(dd,J=12.2,J=3.6Hz,1H),0.84(t,J=8.0Hz,9H),0.55-0.50(m,6H)。
步驟3：2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基) 氧基)乙胺(A31-3)
將鐵粉(22.7克，407.6毫莫耳)及固體氯化銨(21.8克，407.6毫莫耳)加至已攪拌之化合物A31-2(15.0克，40.7毫莫耳)之乙醇/水(60毫升，4：1)溶液中。將混合物於70℃攪拌1小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土墊中過濾，以乙酸乙酯(3×150毫升)清洗，再將溶劑於減壓下移出。將殘留物懸浮於水(100毫升)中，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A31-3(13.0克，94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.06(s,1H),7.04(s,1H),5.29(dd,J=8.4,J=5.0Hz,1H),3.25(dd,J=13.2,J=8.8Hz,1H),2.89(dd,J=13.2,J=5.0Hz,1H),0.88(t,J=8.0Hz,9H),0.57-0.52(m,6H)。
步驟4：2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-(3,5-二氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A31)
將3,5-二氟基苯甲醛(12.6克，88.7毫莫耳)加至已攪拌之化合物A31-3(30.0克，88.7毫莫耳)之甲醇(200毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。亞胺之形成完成(藉TLC監測)後，於0℃將固體硼氫化鈉(4.9克，133.1毫莫耳)分次加入。將混合物加溫至室 溫，再攪拌2小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×75毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A31(30.0克，70%)。
[參考實例A35]
步驟1：2,6-二氯-4-碘基苯甲醛(A35-1)
於-78℃將LDA(2.0M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯液，9.6毫升，16.9毫莫耳)逐滴加至已攪拌之1,3-二氯-5-碘基苯(4.0克，14.6毫莫耳)之四氫呋喃(30毫升)溶液中，再於同溫度攪拌1小時。於-78℃將N,N-二甲基甲醯胺(1.7毫升，22.0毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液徐緩加入，再攪拌3小時。以飽和氯化銨(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予 以純化，即得無色油狀之化合物A35-1(1.4克，32%)。
步驟2：1-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-硝基乙醇(A35-2)
化合物A35-2(1.84克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟1所述之步驟，由化合物A35-1(1.4克，4.8毫莫耳)與碳酸鉀(0.23克，2.0毫莫耳)於硝基甲烷(CH3NO2，10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：(1-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(A35-3)
化合物A35-3(2.4克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟2所述之步驟，由化合物A35-2(1.84克，5.08毫莫耳)、TES-Cl(1.02毫升，6.12毫莫耳)及咪唑(1.03克，15.2毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4：2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A35-4)
化合物A35-4(2.2克，粗製)係使用類似於參考實例A31，步驟3所述之步驟，由化合物A35-3(2.4克，5.0毫莫耳)、鐵(2.83克，50.0毫莫耳)及氯化銨(2.68克，50.0毫莫耳)於乙醇/水(4：1，20毫升)中之反應以棕色油狀形式獲得。
步驟5：2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-N-((3,5-二氟苯基)((三乙基矽烷基)氧基)甲基)乙胺(A35-5)
化合物A35-5(1.87克，67%)係使用類似於實例A31，步驟4所述之步驟，由化合物A35-4(2.2克，5.0毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.55毫升，5.0毫莫耳)及硼氫化鈉(0.38克，10.0毫莫耳)於甲醇(15毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟6：(2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯(A35-6)
於0℃將碳酸氫鈉(0.55克，6.5毫莫耳)及二碳酸二三級丁酯((Boc)2O，1.07克，4.9毫莫耳)之二氯甲烷(8毫升)液加至已攪拌之化合物A35-5(1.87克，3.26毫莫耳)之二氯甲烷/水(4：1，20毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌2小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色膠狀之化合物A35-6(2.47克，粗製)。
步驟7：(2-(2,6-二氯-4-氰苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯(A35-7)
將氰化鋅(Zn(CN)2，0.7克，5.9毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh3)4)加至於密封管內之化合物A35-6(2.0克，2.9毫莫耳)之N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)溶液中，再於80℃攪拌2小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A35-7(1.1克，61%)。
步驟8：3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苄基)胺基)-1-羥乙基)苯甲腈(A35)
將4M氫氯酸(5毫升)加至已攪拌之化合物A35-7(0.2克，0.3毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中，再將混合物於80℃攪拌過夜。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以10%氫氧化鈉鹼化至pH 9，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A35(0.12克，99%)。
[參考實例A56]
步驟1：4-甲基噻吩-3-羧酸(A56-1)
於-78℃將正丁基鋰(n-BuLi，1.6M之己烷液，14.6毫升，23.3毫莫耳)於15分鐘期間逐滴加至已攪拌之3-溴-4-甲基噻吩(2.7克，15.6毫莫耳)之四氫呋喃(35毫升)溶液中，再將混合物於-78℃攪拌30分鐘。令二氧化碳(氣態)通過反應混合物10分鐘，再將混合物於同溫度攪拌20分鐘。其後，將反應混合物加溫至0℃，以水性1M氫氧化鈉(60毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)清洗。將水性層酸化至pH~5，再以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，8%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A56-1(1.5克，70%)。
步驟2：2,4-二甲基噻吩-3-羧酸(A56-2)
於-78℃將正丁基鋰(n-BuLi，1.6M之己烷液，3.8毫升，6.0毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A56-1(390毫克，2.7毫莫耳)之四氫呋喃(4毫升)溶液中10分 鐘。將混合物於-78℃攪拌5分鐘。將碘甲烷(0.4毫升，6.8毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液逐滴加入，再將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘。令混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌15小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A56-2(246毫克，57%)。
步驟3：(2,4-二甲基噻吩-3-基)甲醇(A56-3)
於0℃將甲硼烷．四氫呋喃(BH3．THF，1M之四氫呋喃液，5.5毫升，5.5毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A56-2(246毫克，1.5毫莫耳)之四氫呋喃(3毫升)溶液中15分鐘。令混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌15小時。以飽和水性碳酸氫鈉令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×10毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，25%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A56-3(201毫克，90%)。
步驟4：2,4-二甲基噻吩-3-甲醛(A56-4)
於0℃將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane， 4.6克，10.9毫莫耳)加至已攪拌之化合物A56-3(740毫克，5.2毫莫耳)之二氯甲烷(18毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌3小時。以飽和水性硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色固狀之化合物A56-4(275毫克，38%)。
步驟5：1-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-硝基乙醇(A56-5)
將化合物A56-4(133毫克，0.95毫莫耳)、硝基甲烷(2毫升)及碳酸鉀(50毫克，0.36毫莫耳)之混合物於室溫攪拌60小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(2×100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，40%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物A56-5(80毫克，42%)。
步驟6：(1-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(A56-6)
將咪唑(238毫克，3.5毫莫耳)及TES-Cl(0.23毫升，1.4毫莫耳)加至已攪拌之化合物A56-5(235毫克， 1.17毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌4小時。完成後，以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，5%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A56-6(240毫克，65%)。
步驟7：2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A56-7)
將鐵粉(425毫克，7.6毫莫耳)及固體氯化銨(407毫克，7.6毫莫耳)加至已攪拌之化合物A56-6(240毫克，0.76毫莫耳)之乙醇/水(10毫升，4：1)溶液中。將混合物於70℃攪拌45分鐘。完成後，將反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾，再以甲醇(3×15毫升)清洗。將溶劑於減壓下移出。將殘留物懸浮於乙酸乙酯(100毫升)中，再以水(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物A56-7(192毫克，88%)。
步驟8：N-(3,5-二氟苄基)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A56)
將3,5-二氟基苯甲醛(95毫克，0.67毫莫耳)加至已攪拌之化合物A56-7(192毫克，0.67毫莫耳)之甲醇(5毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。亞胺之形成完成(藉TLC監測)後，於0℃將固體硼氫化鈉(51毫克，1.3毫莫耳)分次加入。將混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌4小時。以水(30毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A56(200毫克，72%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 6.90-6.77(m,3H),6.71-6-60(m,1H),5.09(dd,J=7.8,4.2Hz,1H),3.78(s,2H),2.87(dd,J=12.0,7.8Hz,1H),2.71(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.11(d,J=0.6,3H),2.06(s,3H),1.65(brs,1H),0.89(t,J=7.8Hz,9H),0.62-0.50(m,6H)。
[參考實例A57]
步驟1：2,6-二氯-4-(甲硫基)苯甲醛(A57-1)
於-78℃將正丁基鋰(n-BuLi，1.6M之四氫呋喃液，4.8毫升，7.7毫莫耳)逐滴加至已攪拌之(3,5-二氯苯基)(甲基)硫烷(1.0克，5.1毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中，再於同溫度攪拌1小時。於-78℃將N,N-二甲基甲醯胺(0.6毫升，7.7毫莫耳)之四氫呋喃(3毫升)溶液徐緩加入，再攪拌1小時。以飽和水性氯化銨(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A57-1(1.4克，99%)。
步驟2：1-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-2-硝基乙醇(A57-2)
化合物A57-2(0.71克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟1中所述之步驟，由化合物A57-1(0.5克，2.44毫莫耳)及碳酸鉀(0.13克，0.92毫莫耳)於硝基甲烷(CH3NO2，5毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：(1-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(A57-3)
化合物A57-3(1.0克，粗製)係使用類似於參考實 例A1，步驟2中所述之步驟，由化合物A57-2(0.71克，2.5毫莫耳)、TES-Cl(0.5毫升，3.02毫莫耳)及咪唑(0.51克，7.55毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4：2-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A57-4)
化合物A57-4(0.98克，粗製)係使用類似於參考實例A31，步驟3中所述之步驟，由化合物A57-3(1.0克，2.53毫莫耳)、鐵(1.42克，25.3毫莫耳)及氯化銨(1.34克，25.3毫莫耳)於乙醇/水(4：1，20毫升)中之反應以棕色油狀形式獲得。
步驟5：2-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-N-(3,5-二氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A57)
化合物A57(0.73克，55%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A57-4(0.98克，2.69毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.29毫升，2.69毫莫耳)及硼氫化鈉(0.2克，5.36毫莫耳)於甲醇(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.10(s,2H),6.87-6.61(m,3H),5.53(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.23(dd,J=12.1,8.6Hz,1H),2.78(dd,J=12.1,4.8Hz,1H),2.49(s,3H),0.90-0.85(m,9H),0.58-0.50(m,6H)。
[參考實例A58]
3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苄基)胺基)-1-羥乙基)苯甲醯胺(A58)
於0℃將氫氧化鋰(4M水性溶液，0.44毫升，1.76毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A35(0.12克，0.29毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)溶液中。令混合物加溫至室溫，同時連續攪拌4小時。將反應混合物以氫氯酸(1M，6毫升)酸化，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將結合之有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色固狀之化合物A58(60毫克，47%)。LCMS(APCI)：391(M+H)+。
[參考實例A59]
3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苄基)胺基)-1-羥乙基)苯甲酸乙酯(A59)
將濃氫氯酸(5毫升)加至已攪拌之化合物A35-7(0.2克，0.3毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液中，再將混合物於迴流攪拌過夜。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以10%氫氧化鈉溶液鹼化至pH 9，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A59(0.1克，92%)。
[參考實例A66]
步驟1：4,4-二甲基戊-2-炔醛(A66-1)
於-78℃將正丁基鋰(n-BuLi，2.6M之己烷液，8.46毫升，22毫莫耳)逐滴加至已攪拌之3,3-二甲基丁-1-基(2.45毫升，20毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中，再於同溫度攪拌1小時。於-78℃將N,N-二甲基甲醯胺(3.85毫升，50.0毫莫耳)溶液徐緩加入，再令反應混合物加溫至室溫過夜。以飽和氯化銨(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以己烷(2×100毫升)萃取。將收集之有機層以水(3×200毫升)清洗，再於減壓下濃縮，即得化合物A66-1。此粗製產物係用於下一步驟而不 必純化。
步驟2：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-4,4-二甲基戊-2-炔-1-胺(A66)
化合物A66(76.1毫克，36.6%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A1-3(160毫克，0.5毫莫耳)、化合物A66-1(80毫克，0.726毫莫耳)、硼氫化鈉(120毫克)及硫酸鎂(100毫克)於甲醇(6毫升)及二氯甲烷(3毫升)中之反應以淺黃色油狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.43(s,2H),5.49(dd,J=8.5,J=5.1Hz,1H),3.48(d,J=16.4Hz,1H),3.37(d,J=16.4Hz,1H),3.32(dd,J=12.0,J=8.5Hz,1H),2.87(dd,J=12.0,J=5.1Hz,1H),1.21(s,9H),0.89(t,J=7.8Hz,9H),0.61-0.50(m,6H)。
[參考實例A75]
步驟1：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-3-甲醛(A75-1)
於0℃將1H-吡唑-3-甲醛(1.0克，10.4毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液逐滴加至已攪拌之氫化鈉(274毫克，11.4毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)懸浮液中，再將混合物於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，再將SEM-Cl(1.90克，11.4毫莫耳)逐滴加入。將混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌16小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A75-1(350毫克，29%)。
步驟2：2-硝基-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙醇(A75-2)
化合物A75-2(428毫克，64%)係使用類似於參考實例A1，步驟2中所述之步驟，由化合物A75-1(350毫克，1.54毫莫耳)、硝基甲烷(1毫升)及碳酸鉀(85毫克，0.616莫耳)之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟3：3-(2-硝基-1-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(A75-3)
化合物A75-3(604毫克，粗製)係使用類似於參考 實例A1，步驟3中所述之步驟，由化合物A75-2(428毫克，1.49毫莫耳)、TES-Cl(0.280毫升，1.78毫莫耳)及咪唑(303毫克，4.47毫莫耳)之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟4：2-((三乙基矽烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙胺(A75-4)
化合物A75-4(600毫克，粗製)係使用類似於參考實例A31，步驟3中所述之步驟，由化合物A75-3(604毫克，1.51毫莫耳)、鐵粉(843毫克，15.1毫莫耳)及氯化銨(806毫克，15.1毫莫耳)之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟5：N-(3,5-二氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙胺(A75)
化合物A75(40毫克，5%，於3步驟期間)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A75-4(600毫克，1.61毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(206毫克，1.45毫莫耳)及硼氫化鈉(119毫克，3.22毫莫耳)之反應以無色膠狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.59(s,0.7H),7.48(s,0.3H),6.39(s,1H),5.38-5.71(m,2H),4.91-5.08(m,1H),3.54-3.61 (m,2H),2.95-3.04(m,2H),0.85-0.95(m,9H),0.59-0.62(m,6H)；LCMS(APCI)：499(M+H)+。
[參考實例A84]
步驟1：2-(2-氯-6-硝苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(A84-1)
於室溫將TMSCN(1.0毫升，8.1毫莫耳)及NMO(0.19克，1.6毫莫耳)加至已攪拌之2-氯-6-硝基苯甲醛(1.0克，5.4毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液中，再攪拌1小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物A84-1(1.0克，67%)。
步驟2：2-(2-氯-6-硝苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺
將甲硼烷．四氫呋喃(BH3．THF，1.0M之四氫呋喃液，17.9毫升，17.88毫莫耳)加至已攪拌之化合物A84-1(0.85克，3.0毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中，再於室溫攪拌16小時。以甲醇令反應混合物之反應 中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色膠狀之化合物A84-2(0.65克，75%)。
步驟3：1-(2-氯-6-硝苯基)-2-((3,5-二氟苄基)胺基)乙醇(A84)
化合物A84(0.57克，74%)係使用類似於參考實例A56，步驟8中所述之步驟，由化合物A84-2(0.65克，2.24毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.24毫升，2.24毫莫耳)及硼氫化鈉(0.17克，4.49毫莫耳)於甲醇(10毫升)中反應以黃色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.52-7.29(m,3H),6.89-6.66(m,3H),5.22(dd,J=10.0,3.7Hz,1H),3.88(s,2H),3.27-3.19(m,1H),3.07(dd,J=12.6,3.7Hz,1H)；LCMS(APCI)：343(M+H)+。
[參考實例A92]
步驟1：(5S)-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(A92-1)
於室溫將3,4-二氫-2H-吡喃(3.95毫升，41.34毫莫耳)其後對甲苯磺酸吡啶鎓(0.86克，3.44毫莫耳)加至已攪拌之(S)-5-(羥甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(4.0克，34.45毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液中，再將混合物攪拌16小時。將反應混合物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以水(40毫升)令反應中止，再以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A92-1(5.85毫克，85%)。
步驟2：(2S)-5-甲基-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)己-2,5-二醇(A92-2)
於0℃將溴化甲鎂(3.0M之乙醚液，22.4毫升，67.2毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A92-1(5.85克，29.1毫莫耳)之四氫呋喃(50毫升)溶液中10分鐘，再將混合物於0℃攪拌4小時。令混合物加溫至室溫，再攪拌15小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，90%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A92-2(6.09克，90%)。
步驟3：(S)-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(A92-3)
於室溫將對甲苯磺酸單水合物(421毫克，2.2毫莫耳)加至已攪拌之化合物A92-2(1.03克，4.43毫莫耳)之甲醇(8毫升)溶液中，再將混合物迴流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(15毫升)令反應中止，再以二氯甲烷(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，35%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A92-3(330毫克，57%)。
步驟4：甲磺酸(S)-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(A92-4)
於0℃將三乙胺(0.64毫升，4.6毫莫耳)其後甲磺醯氯(0.21毫升，2.76毫莫耳)加至已攪拌之化合物A92-3(300毫克，2.30毫莫耳)之二氯甲烷(6毫升)溶液中。將混合物於0℃攪拌30分鐘。令混合物於2小時期間加溫至室溫。以水(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，35%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色 膠狀之化合物A92-4(310毫克，64%)。
步驟5：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A92)
將化合物A92-4(140毫克，0.67毫莫耳)、化合物A1-3(216毫克，0.67毫莫耳)、碳酸鈉(710毫克，6.7毫莫耳)及異丙醇(4毫升)置於微波小管瓶中。將小管瓶加蓋，再將混合物接受120℃微波照射2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(15毫升)令反應中止，再以二氯甲烷(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A92(40毫克，14%)。
[參考實例A93]
步驟1：1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇(A93-1)
化合物A93-1(1.35克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟1中之所述之步驟，由2-氯-6-甲氧基苯甲醛(1.0克，5.88毫莫耳)及碳酸鉀(0.3克，2.2毫莫耳) 於硝基甲烷(10毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟2：(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(A93-2)
化合物A93-2(2.14克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟2中之所述之步驟，由化合物A93-1(1.35克，5.84毫莫耳)、TES-Cl(1.17毫升，7.01毫莫耳)及咪唑(1.19克，17.53毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟3：2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A93-3)
化合物A93-3(1.6克，84%)係使用類似於參考實例A1，步驟3中之所述之步驟，由化合物A93-2(2.14克，6.2毫莫耳)、鐵(3.48克，62.0毫莫耳)及氯化銨(3.3克，62.0毫莫耳)於乙醇/水(4：1，20毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟4：2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-(3,5-二氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A93)
化合物A93(1.2克，54%)係使用類似於參考實例A1，步驟4中之所述之步驟，由化合物A93-3(1.6克，5.16毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.56毫升，5.16毫莫 耳)及硼氫化鈉(0.39克，10.2毫莫耳)於甲醇(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.13(t,J=8.1Hz,1H),6.95-6.60(m,5H),5.58(dd,J=8.6,4.7Hz,1H),3.83-3.77(m,5H),3.28(dd,J=12.0,8.7Hz,1H),2.78(dd,J=12.0,4.7Hz,1H),0.87-0.82(m,9H),0.60-0.46(m,6H)；LCMS(APCI)：442(M+H)+。
[參考實例A94]
步驟1：4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧基四氫呋喃-2-基甲酯(A94-1)
於0℃將三乙胺(4.8毫升，34.44毫莫耳)其後對甲苯磺醯氯(3.61克，18.94毫莫耳)加至已攪拌之(S)-5-(羥甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2.0克，17.2毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液中。令混合物加溫室室溫，再於同溫度攪拌15小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A94-1(4.06克，87%)。
步驟2：(R)-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(A94-2)
於-78℃將甲基鋰(MeLi，3.0M之二乙氧基甲烷液，4.4毫升，13.26毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A94-1(1.63克，6.03毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中10分鐘，再將混合物於-78℃攪拌1小時。令混合物於4小時期間加溫至室溫。以飽和水性氯化鈉令反應混合物之反應中止，以水(30毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，35%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物A94-2(220毫克，28%)。
步驟3：甲磺酸(R)-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(A94-3)
化合物A94-3(351毫克，61%)係使用類似於參考實例A92，步驟4中之所述之步驟，由化合物A94-2(360毫克，2.76毫莫耳)、三乙胺(0.77毫升，5.52毫莫耳)及甲磺醯氯(0.25毫升，3.31毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4： 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A94)
化合物A94(32毫克，8%)係使用類似於參考實例A92，步驟5中之所述之步驟，由化合物A94-3(200毫克，0.96毫莫耳)、化合物A1-3(247毫克，0.77毫莫耳)及碳酸鈉(508毫克，4.8毫莫耳)於異丙醇(3.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
[參考實例A103]
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(A103-1)
將DIPEA(0.50毫升，2.92毫莫耳)加至1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(150毫克，0.974毫莫耳)、1-羥基苯並三唑單水合物(224毫克，1.46毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(280毫克，1.46毫莫耳)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(142毫克，1.46毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。以水(30毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色 油狀之化合物A103-1(164毫克，85%)。
步驟2：1-(三氟甲基)環丙烷甲醛(A103-2)
於-78℃於氮氣氛下將二異丁基氫化鋁(1M之己烷液，1.0毫升，1.0毫莫耳)加至已攪拌之化合物A103-1(164毫克，0.832毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。0.5小時後，令混合物加溫至0℃，再攪拌0.5小時。以飽和水性硫酸氫鉀(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×4毫升)萃取。結合之有機層乃直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
步驟3：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)乙胺(A103)
將化合物A1-3(0.20克，0.622毫莫耳)溶於含化合物A103-2之二氯甲烷中。將硫酸鎂(0.2克)加至此溶液中，再將混合物攪拌2小時。將甲醇(10毫升)及硼氫化鈉(0.2克)加至混合物中，再將混合物攪拌0.5小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠管柱層析以20%乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色油狀之化合物A103(87毫克，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.43(2H, s),5.45(1H,dd,J=8.5,4.6Hz),3.24(1H,dd,J=12.2,8.8Hz),2.86(2H,dd,J=24.4,13.2Hz),2.76(1H,dd,J=12.2,4.4Hz),0.97-0.86(13H,m),0.56-0.52(6H,m)。
[參考實例A111]
步驟1：2,6-二氯-4-甲基苯甲酸(A111-1)
於-78℃將正丁基鋰(2.0M之己烷液，9.3毫升，18.6毫莫耳)於10分鐘期間逐滴加至已攪拌之1,3-二氯-5-甲基苯(2.0克，12.4毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中，再將混合物於-78℃攪拌30分鐘。將乾冰徐緩地加至反應混合物中，再將混合物於同溫度攪拌20分鐘。其後，將反應混合物徐緩加溫至室溫，以6M氫氯酸(10毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得白色固狀之化合物A111-1(1.1克，44%)。
步驟2：2,6-二氯-4-甲醯基苯甲酸(A111-2)
將NBS(2.3克，13.4毫莫耳)及草酸二苯酯(65毫克，0.27毫莫耳)加至已攪拌之化合物A111-1(1.1克，5.3毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液中，再置於迴流40小時。將反應混合物帶至室溫，再將溶劑蒸發。將乙酸乙酯(10毫升)加至殘留物中，再將所得固狀物通過布氏漏斗(Buckner funnel)過濾。將濾液蒸發，再將粗製產物溶於乙醇(20毫升)中，再加熱至50℃。將硝酸銀(silver(I)nitrate，1.37克，8.0毫莫耳)之熱水(3毫升)溶液逐滴加至反應混合物中，再於同溫度連續45分鐘。以1M氫氯酸(10毫升)令反應混合物之反應中止，再將所得固狀物過濾，再以乙醇(30毫升)清洗。將濾液蒸發，再將剩餘水性層以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物A111-2(1.6克，粗製)。
步驟3：2,6-二氯-4-甲醯基苯甲酸甲酯(A111-3)
於0℃將碳酸鉀(1.0克，7.5毫莫耳)加至已攪拌之化合物A111-2(1.1克，5.0毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中，其後將甲基碘(0.94毫升，15.0毫莫耳)徐緩加入，再將反應混合物於同溫度攪拌30分鐘。然後以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水 (50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A111-3(0.59克，50%)。
步驟4：2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(A111-4)
於-78℃將DAST(0.37毫升，2.8毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A111-3(0.36克，1.5毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，其後將一滴甲醇加入，再將反應於同溫度攪拌15分鐘，再帶至0℃。將反應混合物於同溫度攪拌30分鐘及於室溫攪拌16小時。於0℃以飽和碳酸氫鈉(20毫升)令反應混合物之反應中止，再攪拌20分鐘，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A111-4(0.37克，94%)。
步驟5：(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)甲醇(A111-5)
於-78℃將氫化鋰鋁(LiAlH4，2.0M之四氫呋喃液，4.23毫升，8.46毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)液逐滴加至已攪拌之化合物A111-4(1.44克，5.64毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液中15分鐘，再帶至0℃。將反應混合物於同溫度攪拌30分鐘，再於室溫攪拌16小時。 於0℃以1M氫氯酸(20毫升)令反應混合物之反應中止，再攪拌20分鐘，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A111-5(0.59克，45%)。
步驟6：2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯甲醛(A111-6)
化合物A111-6(0.38克，65%)係使用類似於參考實例A56，步驟4中所述之步驟，由化合物A111-5(0.59克，2.46毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，2.1克，4.92毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟7：2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(A111-7)
於室溫將TMSCN(0.31毫升，2.5毫莫耳)及NMO(60毫克，0.5毫莫耳)加至已攪拌之化合物A111-6(0.38克，1.6毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液中，再攪拌1小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色固狀之化合物A111-7(0.53克，97%)。
步驟8：2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺(A111-8)
將甲硼烷．四氫呋喃(BH3．THF，8.2毫升，8.1毫莫耳)加至已攪拌之化合物A111-7(0.53克，1.6毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液中，再於室溫攪拌16小時。以甲醇令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色油狀之化合物A111-8(0.5克，粗製)。
步驟9：1-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((3,5-二氟苄基)胺基)乙醇(A111)
化合物A111(0.21克，36%)係使用類似於參考實例A56，步驟8中之所述之步驟，由化合物A111-8(0.5克，1.52毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.16毫升，1.52毫莫耳)及硼氫化鈉(0.11克，3.0毫莫耳)於甲醇(5毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.44(s,2H),6.89-6.42(m,4H),5.56-5.25(m,1H),3.87(s,2H),3.26(dd,J=12.8,9.6Hz,1H),2.91-2.86(m,1H)。
[參考實例A112]
步驟1：4-(羥甲基)-1-甲基環己醇(A112-1)
於0℃將溴化甲鎂(3.0M之乙醚液，7.8毫升，23.4毫莫耳)逐滴加至已攪拌之4-(羥甲基)環己酮(1.0克，7.8毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中5分鐘。令混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌2小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，80%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物A112-1(300毫克，27%)。
步驟2：4-羥基-4-甲基環己烷甲醛(A112-2)
化合物A112-2(49毫克，粗製)係使用類似於參考實例A56，步驟4中所述之步驟，由化合物A112-1(50毫克，0.348毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑((Dess-Martin periodinane，206毫克，0.48毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)中之反應以黃色泡沫狀形式獲得。
步驟3：4-(((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷 基)氧基)乙基)胺基)甲基)-1-甲基環己醇(A112)
於室溫將化合物A1-3(109毫克，0.34毫莫耳)其後三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，108毫克，0.51毫莫耳)加至已攪拌之化合物A112-2(49毫克，0.34毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌4小時。以水性飽和碳酸氫鈉(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，5%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物A112(58毫克，兩步驟期間得37%)。
[參考實例A118]
N-(2-溴苄基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A118)
化合物A118(1.2克，79%)係使用類似於參考實例A1，步驟4中所述之步驟，由化合物A1-3(1.0克，3.16毫莫耳)、2-溴基苯甲醛(576毫克，3.11毫莫耳)及硼氫化鈉(172毫克，4.67毫莫耳)於甲醇(40毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 8.41(s,2H),7.53-7.51(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.55(dd,J=8.2,5.2Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.20(dd,J=12.1,8.4Hz,1H),2.88(d,J=4.8Hz,0.5H),2.86(dd,J=12.1,5.1Hz,0.5H),0.89-0.86(m,9H),0.58-0.51(m,6H)。
[參考實例A119]
步驟1：1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷(A119-1)
於0℃將溴(5.13毫升，0.10莫耳)之乙腈(30毫升)溶液逐滴加至已攪拌之三苯膦(26.2克，0.1莫耳)之乙腈(50毫升)溶液中。將2,2-二甲基丙-1,3-二醇(5.1克，0.05莫耳)一次加至反應中，再將反應混合物於90℃攪拌16小時。將溶劑於減壓下移出。將殘留物懸浮於甲基三級丁基醚(MTBE，150毫升)中，再將所得固狀物藉過濾法移出。將濾液於減壓下濃縮，再將殘留物溶於乙腈中，再以己烷(3×100毫升)萃取。將結合之己烷萃取物於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物A119-1(6.5克，59%)。
步驟2：3,3-二甲基環己烷-1,1-二羧酸二戊酯(A119-2)
將鈉(0.98克，43.0毫莫耳)一次加至戊醇(25毫升)中，再將混合物於50℃攪拌以得清澈溶液。將反應混合物加熱至70℃，然後將丙二酸二乙酯(3.50克，26.0毫莫耳)於5分鐘期間加入。將反應混合物加熱至130℃，再將化合物A119-1(5.0克，21毫莫耳)於10分鐘期間逐滴加入。將反應混合物於130℃加熱4小時。將溶劑於真空下、於100℃移出。以水(100毫升)令殘留物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機萃取物於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物A119-2(6克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。
步驟3：3,3-二甲基環丁烷-1,1-二羧酸(A119-3)
將氫氧化鉀溶液(40%水性溶液，10毫升)加至化合物A119-2(6克，粗製)之乙醇/水(60毫升，2：1)溶液中，再將反應混合物於100℃攪拌4小時。於減壓下移出溶劑後，將殘留物懸浮於水(100毫升)中，再以甲基三級丁基醚清洗。將水性層酸化至pH 1，再以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色半固態膠狀之化合物A119-3(2.5克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純 化。
步驟4：3,3-二甲基環丁烷羧酸(A119-4)
將化合物A119-3(2.5克，粗製)於200℃純淨加熱2小時，即得淡棕色膠狀之化合物A119-4(900毫克，粗製)。
步驟5：(3,3-二甲基環丁基)甲醇(A119-5)
於0℃將化合物A119-4(900毫克，7.0毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液加至已攪拌之氫化鋰鋁(534毫克，14.0毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)懸浮液中，再將混合物於同溫度攪拌3小時。以水(3毫升)及20%水性氫氧化鈉(3毫升)令反應混合物之反應中止，再於室溫攪拌10分鐘。將固狀物於賽力特矽藻土墊上過濾，再將有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得淡黃色油狀之化合物A119-5(160毫克，20%)。
步驟6：3,3-二甲基環丁烷甲醛(A119-6)
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，1.20克，2.8毫莫耳)加至已攪拌之化合物A119-5(160毫克，1.4毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷(10 毫升)稀釋，再以水性過氧二硫酸鈉(Na2S2O8，5毫升)及碳酸氫鈉溶液(5毫升)令反應中止。將有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色油狀之化合物A119-6(150毫克，全量)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟7：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((3,3-二甲基環丁基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A119)
將化合物A119-6(150毫克，1.33毫莫耳)及化合物A1-3(300毫克，0.97毫莫耳)之甲醇(10毫升)混合液於室溫攪拌3小時。將硼氫化鈉(75毫克，1.99毫莫耳)一份地加入，再將混合物於室溫攪拌3小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物A119(190毫克，36%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.42(s,2H),5.46-5.52(m,1H),3.16-3.23(m,1H),2.71-2.79(m,1H),2.53-2.69(m,2H),1.42-1.62(m,5H),1.23-1.38(m,6H),0.84-0.92(m,9H),0.49-0.58(m,6H)。
[參考實例A122]
步驟1：4-伸甲基環己烷羧酸乙酯(A122-1)
於0℃將雙(三甲基矽烷基)胺鋰(1.0M之四氫呋喃液，15毫升，15毫莫耳)逐滴加至已攪拌之甲基三苯基溴化鏻(5.36克，15毫莫耳)之四氫呋喃(50毫升)溶液中，再於同溫度攪拌40分鐘。於0℃將4-側氧基環己烷羧酸乙酯(2.04克，12毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液徐緩加入，再於0℃至室溫攪拌2小時。以飽和水性氯化銨令反應中止，再以己烷萃取。將收集之有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將溶劑(100毫升，己烷/乙醚=5/1)加至殘留物中，再攪拌30分鐘。將懸浮液過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(5%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A122-1(1.478克，73%)。
步驟2：1-(溴甲基)-4-伸甲基環己烷羧酸乙酯(A122-2)
於-78℃將正丁基鋰(2.6M之己烷液，2.5毫升，6.6毫莫耳)逐滴加至二異丙胺(0.93毫升，6.6毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中，再於同溫度攪拌30分鐘。 將六甲基磷醯胺(4毫升)加至反應混合物中，再於同溫度攪拌20分鐘。將化合物A122-1(1.01克，6毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液加入，再於同溫度攪拌1小時。將二溴甲烷(2.1毫升，30毫莫耳)溶液加至反應混合物中，再令混合物加溫室室溫1.5小時。將反應混合物以己烷(80毫升)及乙酸乙酯(20毫升)稀釋。將收集之有機層以水、飽和水性氯化銨、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得淺黃色油狀之化合物A122-2(1.39克，89%)。
步驟3：4-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(A122-3)
將三丁基氫化鍚(0.888毫升，3.3毫莫耳)及2,2'-偶氮雙(異丁腈)(25毫克)之甲苯(20毫升)液加至已攪拌之化合物A122-2(783毫克，3毫莫耳)之甲苯(65毫升)溶液中，再將混合物於110℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻，再於減壓下濃縮。將二氯甲烷(20毫升)及氟化鉀(1.0克)之水(0.31毫升)溶液加至殘留物中，再將混合物攪拌1小時。將反應混合物與無水硫酸鈉過濾，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A122-3(501毫克，92%)。
步驟4：4-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(A122-4)
將水性氫氧化鋰(4M，2毫升，8毫莫耳)加至已攪拌之化合物A122-3(500毫克，2.74毫莫耳)之甲醇/水(8毫升，3：1)溶液中。將混合物於室溫攪拌2.5小時，再於50℃攪拌1.5小時。將有機溶劑於減壓下移出。將殘留物以水(10毫升)及己烷(10毫升)稀釋。將水性層以6M水性氫氯酸酸化至pH 1，再以二氯甲烷萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色固狀之化合物A122-4(313毫克，74%)。
步驟5：N-甲氧基-N,4-二甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺(A122-5)
將DIPEA(1.03毫升，6毫莫耳)加至化合物A122-4(302毫克，1.96毫莫耳)、1-羥基苯並三唑單水合物(460毫克，3毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(466毫克，3毫莫耳)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(293毫克，3毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。以水(30毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層以飽和水性氯化銨、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A122-5(271.4毫克，70%)。
步驟6：4-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛(A122-6)
於0℃將氫化鋰鋁(52毫克，1.37毫莫耳)之乙醚(2毫升)懸浮液加至化合物A122-5(271毫克，1.37毫莫耳)之乙醚(5毫升)溶液中，再於同溫度攪拌45分鐘。於0℃以飽和水性硫酸氫鉀(5毫升)令反應混合物之反應中止，再於室溫攪拌30分鐘，再以乙醚萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A122-6(163毫克，86%)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟7：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((4-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A122)
化合物A122(177毫克，80%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A1-3(160毫克，0.50毫莫耳)、化合物A122-6(82毫克，0.59毫莫耳)、硼氫化鈉(120毫克)及硫酸鎂(200毫克)於甲醇(4毫升)及二氯甲烷(3毫升)中之反應以淺黃色油狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.42(s,2H),5.50(dd,J=8.7,J=4.6Hz,1H),3.24(dd,J=12.6,J=8.7Hz,1H),2.78(dd,J=12.6,J=4.6Hz,1H),2.75(d,J=11.7Hz,1H),2.67(d,J=11.7Hz,1H),1.54-1.32(m,8H),1.10-1.08(m,5H),0.89(t,J=8.0Hz,9H),0.58-0.49(m,6H)。
[參考實例A124]
步驟1：環戊烷羧酸乙酯(A124-1)
於室溫將硫酸(0.1毫升)加至環戊烷羧酸(1.14克，10毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液中。令混合物加溫至80℃，再於同溫度攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，再倒至飽和水性碳酸氫鈉(40毫升)中。將混合物於室溫攪拌30分鐘，再以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色油狀之化合物A124-1(1.01克，71%)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟2：1-氟基環戊烷羧酸乙酯(A124-2)
於-78℃將正丁基鋰(2.6M之己烷液，4.0毫升，10.5毫莫耳)逐滴加至二異丙胺(1.55毫升，11毫莫耳)之四氫呋喃(40毫升)溶液中，再於同溫度攪拌30分鐘。將化合物A124-1(1.00克，7毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液加至混合物中，再將混合物於同溫度攪拌50分鐘。令反應混合物加溫至0℃ 1小時。將N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(3.47克，10毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液加至混合物中，再將混合物於同溫 度攪拌1小時。令反應混合物加溫至室溫過夜。以飽和水性氯化銨令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色油狀之化合物A124-2(911毫克，81%)。
步驟3：1-氟基環戊烷羧酸(A124-3)
將水性氫氧化鋰(4M，3毫升，12毫莫耳)加至已攪拌之化合物A124-2(910毫克，5.68毫莫耳)之乙醇/四氫呋喃/水(7毫升，4：2：1)溶液中。將混合物於室溫攪拌2.5小時。將有機溶劑於減壓下移出。將殘留物以2M水性氫氯酸酸化至pH 1，再以乙酸乙酯萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物A124-3(709毫克，95%)。此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。
步驟4：1-氟-N-甲氧基-N-甲基環戊烷甲醯胺(A124-4)
將三乙胺(1.12毫升，8.05毫莫耳)加至化合物A124-3(709毫克，5.37毫莫耳)、1-羥基苯並三唑(986毫克，6.44毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(1.0克，6.44毫莫耳)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(628毫克，6.44毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。以2M水性氫氯酸(30毫升)令反應混合物之反應 中止，再以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色油狀之化合物A124-4(543毫克，58%)。
步驟5：1-氟基環戊烷甲醛(A124-5)
於0℃將氫化鋰鋁(33毫克，0.88毫莫耳)加至化合物A124-4(140毫克，0.8毫莫耳)之乙醚(20毫升)溶液中，再於同溫度攪拌5小時。於0℃以飽和水性硫酸氫鉀(5毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙醚萃取。將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得化合物A124-5。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟6：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((1-氟基環戊基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A124)
化合物A124(207毫克，68%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A1-3(233毫克，0.73毫莫耳)、化合物A124-5(93毫克，0.8毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(231毫克，1.09毫莫耳)、硫酸鎂(93毫克)及乙酸(0.042毫升，0.73毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.43(s,2H),5.49(dd,J=8.5,J=4.5Hz,1H),3.26(dd,J=12.6,J=8.5Hz,1H),2.87(d,J= 21.0Hz,2H),2.83(dd,J=12.6,J=4.5Hz,1H),1.93-1.60(m,8H),0.88(t,J=7.8Hz,9H),0.60-0.49(m,6H)。
[參考實例A141]
步驟1：3-伸甲基環丁烷羧酸(A141-1)
於室溫將3-伸甲基環丁烷羧腈(3.92克，42毫莫耳)加至已攪拌之氫氧化鉀(10克，178毫莫耳)之水(15毫升)及乙醇(15毫升)溶液中10分鐘。令混合物加溫至90℃，再於同溫度攪拌3.5小時。將反應混合物於減壓下濃縮。於0℃將殘留物溶於水(10毫升)中。將混合物以6M水性氫氯酸酸化至pH 1，再以二氯甲烷萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A141-1(4.65克，98%)。此產物係用於下一步驟而不必進一步純化。
步驟2：3-伸甲基環丁烷羧酸甲酯(A141-2)
於0℃將三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0M之己烷液，25毫升，50毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物A141-1 (4.64克，41.4毫莫耳)之二氯甲烷(25毫升)及甲醇(5毫升)溶液中5分鐘。令混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌30分鐘。以乙酸(0.45毫升)令反應混合物之反應中止，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A141-2(3.8克，73%)。
步驟3：螺[2.3]己烷-5-羧酸甲酯(A141-3)
於0℃將三氟乙酸(3.54毫升，46毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液逐滴加至二乙基鋅(1.0M之己烷液，46毫升，46毫莫耳)之二氯甲烷(200毫升)溶液中30分鐘。於0℃將二碘甲烷(3.7毫升，46毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液逐滴加入45分鐘。將混合物於同溫度攪拌1小時。將化合物A141-2(2.52克，20毫莫耳)之二氯甲烷(30毫升)溶液加至反應混合物中。令混合物加溫至室溫過夜。以飽和水性氯化銨(200毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷萃取。將收集之有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A141-3(1.77克，63%)。
步驟4：螺[2.3]己烷-5-羧酸(A141-4)
於室溫將化合物A141-3(1.76克，12.6毫莫耳)加至已攪拌之氫氧化鋰(4M之水液，10毫升，40毫莫 耳)之水(10毫升)及甲醇(20毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮至約20毫升溶液。將溶液以6M水性氫氯酸酸化至pH 1，再以二氯甲烷萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A141-4(1.51克，95%)。此產物係用於下一步驟而不必進一步純化。
步驟5：N-甲氧基-N-甲基螺[2.3]己烷-5-甲醯胺(A141-5)
將DIPEA(3.43毫升，20毫莫耳)加至化合物A141-4(1.51毫克，12.0毫莫耳)、1-羥基苯並三唑單水合物(2.30克，15毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(2.33克，15毫莫耳)及N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(1.46克，15毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。以水令反應混合物之反應中止，再以己烷及乙酸乙酯萃取。將收集之有機層以1M水性氫氯酸(100毫升)、水、飽和水性碳酸鈉(2×100毫升)、鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(75%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物A141-5(1.72克，84%)。
步驟6：螺[2.3]己烷-5-甲醛(A141-6)
於0℃將氫化鋰鋁(152毫克，4毫莫耳)之乙醚(5 毫升)懸浮液於5分鐘期間加至化合物A141-5(677毫克，4毫莫耳)之乙醚(15毫升)溶液中，再於同溫度攪拌2小時。於0℃以飽和水性硫酸氫鉀(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙醚萃取。將結合之有機層以硫酸鎂乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物A141-6(351毫克，80%)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟7：2-(2,4,6-三氯苯基)-N-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A141)
化合物A141(123毫克，39%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由2-(2,4,6-三氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(248毫克，0.7毫莫耳)、化合物A141-6(100毫克，0.91毫莫耳)、硼氫化鈉(212毫克)及硫酸鎂(100毫克)於甲醇(1.4毫升)及四氫呋喃(3.5毫升)中之反應以淺黃色油狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.29(s,2H),5.53(dd,J=9.0,J=4.6Hz,1H),3.26(dd,J=12.2,J=8.8Hz,1H),2.85-2.71(m,3H),2.62-2.51(m,1H),2.17-2.10(m,2H),1.86-1.81(m,2H),0.87(t,J=7.8Hz,9H),0.57-0.50(m,6H),0.43-0.33(m,4H)。
[參考實例A194] 1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)乙醇
步驟1：2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈
將2,6-二氯-3-氟基苯甲醛(2.29克，11.87毫莫耳)、二氯甲烷(23毫升)、TMSCN(1.9毫升，14.24毫莫耳)之溶液裝至200毫升圓底燒瓶(RBF)中，再將碘化鋅(0.379克，1.187毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌4小時。然後將混合物以水(2×20毫升)及鹽水清洗。將有機層於減壓下濃縮。再將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：0%至30%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得無色油狀之2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(1.435克，4.91毫莫耳，41.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.42(m,1 H)；7.12-7.24(m,1 H)；6.17-6.30(m,1 H)；0.12-0.33(m,9 H)。
步驟2：2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛
將2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基) 氧基)乙腈(0.50克，1.711毫莫耳)及二氯甲烷(9毫升)加至100毫升三頸式圓底燒瓶中。將反應混合物以氮吹洗，再冷卻至-64℃。於氮氣氛下，將二異丁基氫化鋁、1.0M之己烷溶液(2.6毫升，2.6毫莫耳)逐滴加入。將混合物於-64℃攪拌。2小時後，令反應中止，邊保持溫度<-65℃，邊將甲醇(1.4毫升，34.2毫莫耳)小心地逐滴加至反應混合物中，其後將飽和羅謝爾(Rochelle)鹽溶液(5毫升)加入。令混合物達室溫，再攪拌30分鐘。將水及二氯甲烷加入，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得無色油狀之2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛(0.517克，粗製)。
步驟3：1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)乙醇
將(1-(三氟甲基)環丙基)甲胺(0.122克，0.874毫莫耳)其後乙酸(0.050毫升，0.874毫莫耳)加至粗製2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛(0.258克，0.874毫莫耳)之乙腈(9毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，0.370克，1.748毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌23小時。然後藉加入飽和水性碳 酸氫鈉溶液令其反應中止，再攪拌30分鐘。將其以二氯甲烷(2×5毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮以得黃色油狀物。將黃色油狀物溶於2毫升四氫呋喃中，然後將四丁基氟化銨(TBAF)、1.0M之四氫呋喃溶液(0.874毫升，0.874毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌15分鐘。以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止，再以二氯甲烷萃取。將結合之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：0%至50%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得黃色油狀之1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)乙醇(116毫克，0.335毫莫耳，38.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.31(m,1H),7.06(dd,J=8.9,8.0Hz,1H),5.45(dd,J=9.7,4.5Hz,1H),3.45(br.s.,1H),3.28(dd,J=12.6,9.8Hz,1H),2.89-2.92(m,3H),0.99-1.04(m,2H),0.69-0.76(m,2H)；LCMS：346.0[M+H]+。
[參考實例A224] 2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-((1-甲基環丙基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將1-甲基環丙烷甲醛(31.6毫克，0.375毫莫耳)及2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(127毫克，0.375毫莫耳)之甲醇(1.9毫升)混合液於室溫攪拌3小時。將硼氫化鈉(14.20毫克，0.375毫莫耳)分次加入，再將混合物於室溫攪拌40分鐘。將混合物濃縮，再藉製備TLC以5%甲醇/二氯甲烷洗提予以純化，即得2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-((1-甲基環丙基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(111毫克，0.273毫莫耳，72.8%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.29(s,1H),7.06-7.10(m,2H),5.56(br.s.,1H),3.33(t,J=10.51Hz,1H),2.81(d,J=9.17Hz,1H),2.60-2.67(m,1H),2.44(d,J=11.86Hz,1H),1.46-1.59(m,1H),1.13(s,3H),0.85-0.96(m,9H),0.50-0.63(m,6H),0.36(br.s.,2H),0.30(br.s.,2H)；LCMS(ESI)m/z 406.0[M+H]+。
[參考實例A258] 2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基環丙基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(125毫克，0.390毫莫耳)其後三乙醯氧基硼氫化 鈉(NaBH(oaC)3，124毫克，0.585毫莫耳)加至1-甲基環丙烷甲醛(32.8毫克，0.390毫莫耳)之二氯甲烷(2.0毫升)混合液中。45分鐘後，以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止。分層。將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層濃縮，然後藉製備TLC以5%甲醇/二氯甲烷洗提予以純化，即得2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基環丙基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(95毫克，0.245毫莫耳，62.7%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.28-7.30(m,2H),7.12-7.16(m,1H),5.65(br.s.,1H),3.37-3.44(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.69(br.s.,1H),2.48(d,J=11.86Hz,1H),1.60(br.s.,1H),1.15(s,3H),0.87-0.92(m,9H),0.51-0.63(m,6H),0.28-0.44(m,4H)；LCMS(ESI)m/z 388.3(M+H)+。
[參考實例A259]
步驟1：2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈
將2,6-二氯基苯甲醛(5.08克，29.0毫莫耳)及TMSCN(4.64毫升，34.8毫莫耳)之二氯甲烷(60毫升)溶液裝至100毫升圓底燒瓶(RBF)中。將碘化鋅 (0.926克，2.90毫莫耳)加入，再將混合物於周圍溫度攪拌3小時。將反應混合物以二氯甲烷(200毫升)稀釋。將有機層以水(2×20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，將有機層通過賽力特矽藻土過濾，再濃縮。將殘留物藉於100克Biotage SNAP柱上使用0-40%乙酸乙酯之庚烷液進行急驟層析予以純化，即得2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(3.01克，38%)。
步驟2：2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛
於-78℃將二異丁基氫化鋁1.0M之己烷溶液(7.50毫升，7.50毫莫耳)於20分鐘期間逐滴加至2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(1.372克，5.00毫莫耳)之二氯甲烷(23.16毫升)溶液中。首先以甲醇(1毫升，24.97毫莫耳)然後以羅謝爾鹽(Rochelle salt)1.5M(5.00毫升，7.50毫莫耳)小心地令反應中止。將燒瓶由浴中移出，再令其達到周圍溫度，再以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將有機層分離出，再以鹽水清洗，通過賽力特矽藻土墊過濾，再濃縮，即得白色固狀之2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛(1.34克，97%)。
步驟3：2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺
將(1-(三氟甲基)環丙基)甲胺(0.176克，1.263毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，0.374毫升，2.53毫莫耳)加至粗製2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙醛(0.35克，1.263毫莫耳)之二氯甲烷(6.31毫升)溶液中，再於周圍溫度攪拌2小時。以水性飽和氯化銨溶液令反應中止，再以二氯甲烷(50毫升)稀釋。將有機層通過相分離器，再濃縮，即得淡黃色油狀之2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺(0.378克，70%)。此係用於下一步驟而不必進一步純化。
[參考實例A260] 2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(125毫克，0.390毫莫耳)其後三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，124毫克，0.585毫莫耳)加至1-甲基環丁烷甲醛(38.3毫克，0.390毫莫耳)之二氯甲烷(2.0毫升)混合液中。45分鐘後，以飽和水性碳酸氫鈉令其反應中止。分層。將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層濃縮，然後藉製備TLC以5%甲醇/二氯甲烷洗提予以 純化，即得2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基環丁基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(89毫克，0.221毫莫耳，56.7%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.18-7.22(m,2H),6.98-7.10(m,1H),5.57(br.s.,1H),3.30(t,J=10.70Hz,1H),2.74(br.s.,1H),2.60(br.s.,1H),2.51(d,J=10.03Hz,1H),1.68-1.89(m,4H),1.60(br.s.,2H),1.47(br.s.,1H),1.03-1.14(m,3H),0.76-0.84(m,9H),0.41-0.54(m,6H)；LCMS(ESI)m/z 402.4(M+H)+。
[參考實例A262] 2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將螺[2.3]己烷-5-甲醛(300毫克，2.72毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(546微升，3.13毫莫耳)於乙腈(5毫升)中結合，再將三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(517微升，2.86毫莫耳)逐滴加入。將溶液攪拌30分鐘，再將氟試劑(selectfluor，1061毫克，3.00毫莫耳)之乙腈(5毫升)液加入。將溶液攪拌，再音波處理另30分鐘。將2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧 基)乙胺(785毫克，2.451毫莫耳)及乙酸(187微升，3.27毫莫耳)加入。將溶液攪拌30分鐘，再將三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，1154毫克，5.45毫莫耳)加入，再將溶液攪拌另2小時。以飽和碳酸氫鈉令溶液之反應中止，將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機層以鹽水清洗，再於無水硫酸鈉上乾燥，過濾再濃縮。將產物經由矽膠管柱層析(40克管柱)使用0-100%乙酸乙酯之庚烷液予以純化，即得2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(300毫克，0.694毫莫耳，25.5%產率)。MS m/z=432[M+H]+。
[參考實例A267] 2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將螺[2.5]辛烷-6-甲醛(107毫克，0.774毫莫耳)、乙酸(35.5微升，0.619毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，246毫克，1.161毫莫耳)加至2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(248毫克，0.774毫莫耳)之二氯甲烷(2581微升)溶液中。將漿狀混合物於室溫攪拌過夜。以0.5M氫氧化鈉令混合物 之反應中止，再將混合物於室溫攪拌30分鐘。觀察到氣體放出。分層。將有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉矽膠層析以0%至100%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺。
[參考實例A275] N-(2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺
步驟1：3-氯基喹啉-4(1H)-酮(A275-1)
將4-羥基喹啉(5.33克，36.7毫莫耳)之乙酸(184毫升)混合液以N-氯基琥珀醯亞胺(6.37克，47.7毫莫耳)處理，再將黃色均勻混合物攪拌，再於60℃加熱。3小時後，將混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。將飽和水性碳酸氫鈉溶液(300毫升)加入直至pH變為~8.5為止。將所得固狀物藉過濾法收集，以水(300毫升)清洗，再於高真空下乾燥，即得黃色固狀之3-氯基喹啉-4(1H)-酮(A275-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(1H,br.s.),8.40(1H,d,J=6.5Hz),8.15(1H, dd,J=8.2,1.4Hz),7.65-7.73(1H,m),7.58-7.63(1H,m),7.39(1H,ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz)；LCMS(ESI)m/z 180.1(M+H)+。
步驟2：4-溴-3-氯基喹啉(A275-2)
於0℃將三溴化磷(2.77毫升，29.5毫莫耳)於3分鐘期間逐滴加至已冷卻之3-氯基喹啉-4(1H)-酮(A275-1)(5.15克，28.7毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(43.4毫升)懸浮液中，然後混合物變為橙色均勻混合物。4分鐘後，黃色沈澱物形成，再將黃色均勻混合物進一步於0℃攪拌15分鐘。15分鐘後，將冷卻浴移出，再將黃色不勻相混合物於室溫攪拌。15小時後，將混合物倒至冰水(300毫升)中，再於0℃攪拌20分鐘。然後藉加入2M氫氧化鈉溶液(50毫升)將混合物中和直至pH>9(pH試紙)為止。將所得沈澱物藉過濾法收集，將固狀物以水(400毫升)清洗，再於高真空下乾燥，即得灰白色固狀之4-溴-3-氯基喹啉(A275-2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(1H,s),8.20(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.12(1H,dd,J=8.3,0.9Hz),7.81-7.93(2H,m)；LCMS(ESI)m/z 242.0[M+H(79Br)]+及243.9[M+H(81Br)]+。
步驟3：3-氯基喹啉-4-甲醛(A275-3)
於氮下將4-溴-3-氯基喹啉(A275-2)(1.00克， 4.12毫莫耳)及四氫呋喃(16.5毫升)裝入燒瓶中，再將溶液冷卻至-78℃。將正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，1.65毫升，4.12毫莫耳)加至已冷卻之混合物中，再將混合物於-78℃攪拌1小時。將N,N-二甲基甲醯胺(1.60毫升，20.6毫莫耳)逐滴加至混合物中，再令混合物加溫至室溫。4小時後，以飽和水性氯化銨(20毫升)令混合物之反應中止。將混合物分配於水(50毫升)與乙酸乙酯(50毫升)之間。將水性層以乙酸乙酯(1×50毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鎂上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得棕色糖漿狀粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(80克)(以0%至20%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提)進行層析予以純化，再於高真空下乾燥，即得棕色固狀之3-氯基喹啉-4-甲醛(A275-3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.74(1H,s),9.10(1H,s),8.68-8.73(1H,m),8.15(1H,dd,J=8.5,0.9Hz),7.79-7.92(2H,m)；LCMS(ESI)m/z192.1(M+H)+。
步驟4：1-(3-氯基喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)
於室溫將碳酸鉀(0.078克，0.566毫莫耳)及硝基甲烷(1.420毫升，26.4毫莫耳)加至棕色清澈之3-氯基喹啉-4-甲醛(A275-3)(0.362克，1.89毫莫耳)之四氫呋喃(1.9毫升)溶液中。將棕色均勻混合物於室溫攪拌。4小時後，以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再 以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×50毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，於真空中濃縮，再於高真空下乾燥，即得棕色固狀之1-(3-氯基喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88-8.93(1H,m),8.73(1H,dd,J=8.6,0.8Hz),8.08(1H,dd,J=8.4,1.0Hz),7.82(1H,ddd,J=8.4,6.9,1.5Hz),7.72(1H,ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz),6.91(1H,dd,J=4.5,1.0Hz),6.26(1H,ddd,J=10.0,4.6,3.6Hz),5.03-5.12(1H,m),4.94-5.01(1H,m)；LC-MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
步驟5：3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)喹啉(A275-5)
於室溫將咪唑(0.342克，5.03毫莫耳)及三乙基矽烷基氯(0.341毫升，2.01毫莫耳)加至棕色清澈之1-(3-氯基喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)(0.423克，1.68毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4.19毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌。2小時後，以水(50毫升)令混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以1M氯化鋰(1×50毫升)及鹽水(1×50毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(40克)(以0%至10%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提)進行層 析予以純化，再於高真空下乾燥，即得3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)喹啉(A275-5).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(1H,s),8.67(1H,d,J=7.4Hz),8.10(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),7.84(1H,td,J=7.6,1.4Hz),7.71-7.79(1H,m),6.38(1H,dd,J=9.8,2.5Hz),5.14-5.23(1H,m),5.03-5.11(1H,m),0.65-0.74(9H,m),0.32-0.51(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 367.1(M+H)+。
步驟6：2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A275-6)
於室溫將鐵粉(0.778克，13.9毫莫耳)及氯化銨(0.745克，13.9毫莫耳)加至清澈黃色之3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)喹啉(0.511克，1.39毫莫耳)之乙醇(7.96毫升)及水(1.99毫升)溶液中。將暗棕色混合物攪拌，再於60℃加熱。4小時後，將混合物冷卻至室溫，再通過賽力特矽藻土墊過濾，再將墊以甲醇(3×30毫升)清洗。將結合之濾液於真空中濃縮。將殘留物分配於乙酸乙酯(100毫升)與水(50毫升)之間。將混合物(pH~4.0)以飽和水性碳酸氫鈉(1×50毫升)、水(1×50毫升)、及鹽水(1×50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮，再於高真空下乾燥，即得黃色糖漿狀之2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A275-6)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(1H,s),8.72(1H,d,J=8.2Hz),8.04(1H,dd,J=8.4,1.0Hz),7.76(1H,ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz),7.64(1H,ddd,J=8.5,7.0,1.3Hz),5.52(1H,dd,J=7.6,5.5Hz),3.16(1H,dd,J=13.0,7.9Hz),2.88(1H,dd,J=13.0,5.4Hz),1.74(1H,br.s.),0.71-0.80(1 H,m),0.71-0.80(9H,m),0.37-0.57(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 337.1(M+H)+。
步驟7：N-(2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(A275)
將三甲基乙醛(0.077毫升，0.71毫莫耳)、乙酸(0.045毫升，0.77毫莫耳)、及三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，0.205克，0.966毫莫耳)加至黃色清澈之2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A275-6)(0.217克，0.644毫莫耳)之二氯甲烷(2.15毫升)溶液中。將黃色均勻混合物於室溫攪拌。2小時後，以水(20毫升)令混合物之反應中止，再以0.5M氫氧化鈉(10毫升)中和至pH~9.0。將反應混合物以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×50毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(40克)(以0%至20%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提)進行層析予以純化，再於高真空下乾燥，即得無色糖 漿狀之N-(2-(3-氯基喹啉-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(A275)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(1H,s),8.75(1H,d,J=7.2Hz),8.04(1H,dd,J=8.4,1.0Hz),7.77(1H,ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz),7.61-7.68(1H,m),5.70(1H,dd,J=7.7,5.0Hz),3.26(1H,dd,J=12.6,8.1Hz),2.85(1H,dd,J=12.6,5.0Hz),2.23-2.39(2H,m),1.72(1H,br.s.),0.81(9H,s),0.72-0.79(9H,m),0.36-0.56(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 407.1(M+H)+。
[參考實例A281] 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，1,2當量)加至清澈之5-甲基四氫呋喃-2-甲醇之二氯甲烷溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將粗製混合物直接加至2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(1當量)之二氯甲烷溶液中，其後將乙酸(1.2當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)加入。將反應混合物於室溫攪拌。2小時後，以飽和水性硫代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷萃 取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至25%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得淡黃色糖漿狀2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(A281)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(2H,s),5.34-5.46(1H,m),3.71-3.90(2H,m),3.10(1H,dt,J=12.5,8.1Hz),2.90(1H,td,J=12.1,6.0Hz),2.52-2.67(2H,m),1.71-2.07(3H,m),1.47-1.64(1H,m),1.19-1.38(1H,m),1.11(3H,t,J=6.3Hz),0.77-0.89(9H,m),0.40-0.62(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 419.1(M+H)+。
[參考實例A294] N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺
步驟1：3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙醯胺(A294-1)
將三乙胺(9.82毫升，70.5毫莫耳)其後HATU(12.79克，33.6毫莫耳)加至清澈之3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(5.000克，32.0毫莫耳)之乙腈(22.88毫升) 溶液中，再將混合物於室溫攪拌。15分鐘後，將N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(3.44克，35.2毫莫耳)加至此暗清澈混合物中，再將混合物於室溫攪拌。18小時後，將反應混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再以1N氫氯酸(2×100毫升)及飽和氯化鈉(5×100毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得橙色固狀之粗製材料。將橙色固狀物吸收至矽膠塞上，再藉矽膠層析以0%至25%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得淡黃色液狀之3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙醯胺(5.0503克，25.4毫莫耳，79%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.71(3H,s),3.22(3H,s),1.51(6H,d,J=0.7Hz)；LCMS(ESI)m/z 200.1(M+H)+。
步驟2：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛
於0℃將氫化鋰鋁、1M之乙醚溶液(25.3毫升，25.3毫莫耳)加至備有氮用及熱電偶用鵝頸之250毫升三頸式圓底燒瓶中。於0℃將3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙醯胺(A294-1)(5.0325克，25.3毫莫耳)之乙醚(47.7毫升)溶液於35分鐘期間逐滴加至此已冷卻之混合物中。加入完成後，將反應混合物於0℃進一步攪拌。2小時後，於0℃以水(0.96毫升)、氫氧化鈉(15%,0.96毫升)及水(2.88毫升)小心地令混合物之反應中止，再將混合物強烈攪拌40分鐘。將反應混合物以乙醚(50毫升)稀釋，以硫酸鈉處理，然後通過賽力特矽藻 土(Celite)墊過濾，以乙醚(100毫升)清洗。將濾液於真空中濃縮，即得黃色液狀之3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(A294-2)(3.2304克，23.06毫莫耳，91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(1H,d,J=1.4Hz),1.31(6H,s)。
步驟3：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(A294)
將3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(11.11毫莫耳)之二氯甲烷液，其後乙酸(0.770毫升，13.33毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.53克，16.67毫莫耳)加至黃色清澈之2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(3.57克，11.11毫莫耳)之二氯甲烷(37.0毫升)混合液中。將黃色不勻相混合物於室溫攪拌。8小時後，以飽和碳酸氫鈉(100毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得橙色糖漿狀粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至20%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色油狀之N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(A294)(3.4393克，7.72毫莫耳，69.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(2H,s),5.48 (1H,dd,J=7.7,4.4Hz),3.27(1H,dd,J=12.3,8.4Hz),2.58-2.83(3H,m),1.25-1.44(1H,m),1.10(6H,s),0.85-0.94(9H,m),0.47-0.64(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 445.1(M+H)+。
下列二級胺係使用類似上述參考實例中之步驟製得：
[參考實例B1]
步驟1：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙醇(B1-1)
於-78℃將LDA(1.8M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯液，22.0毫升，39.6毫莫耳)加至3,5-二氯吡啶(4.0克，27.0毫莫耳)之四氫呋喃(70毫升)溶液中，再將混合物於同溫度攪拌2小時，然後將環氧乙烷(1.2M之四氫呋喃液，25毫升，30.0毫莫耳)加入。令反應混合物逐漸加溫至室溫，再於室溫攪拌1小時。藉加入飽和水性氯化銨溶液令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗(2次)，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得黃色固狀之化合物B1-1(3.1克，60%)。
步驟2：4-(2-疊氮基乙基)-3,5-二氯吡啶(B1-2)
於0℃將DIAD(6.3毫升，32.0毫莫耳)、三苯膦(8.52克，32.5毫莫耳)及DPPA(6.98毫升，32.5毫莫耳)加至化合物B1-1(3.1克，16.2毫莫耳)之四氫呋喃(60毫升)溶液中。令反應混合物逐漸加溫至室溫，再於室溫攪拌4.5小時。藉加入水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗(×2)，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得黃色油狀之化合物B1-2(2.4 克，68%)。
步驟3：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙胺(B1-3)
於0℃將三苯膦(2.9克，22.1毫莫耳)加至化合物B1-2(2.4克，11.1毫莫耳)之四氫呋喃(25毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌2小時，然後將水(2.5毫升)加入。令反應混合物逐漸加溫至室溫，再於室溫攪拌22小時。藉加入2M水性氫氯酸(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯稀釋。將水性層以乙酸乙酯清洗三次，然後以2M水性氫氧化鈉鹼化至pH 12。將水性層以乙酸乙酯萃取，以鹽水(×2)清洗，再於硫酸鎂上乾燥。將溶液於高真空下乾燥，即得白色固狀之化合物B1-3(1.9克，90%)。
步驟4：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-氟苄基)乙胺(B1)
將4-氟基苯甲醛(1.89克，15.2毫莫耳)加至化合物B1-3(2.9克，15.2毫莫耳)之甲醇(30毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，再將硼氫化鈉(1.16克，30.4毫莫耳)逐漸地加入。令反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌4小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗兩次，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得淺黃色 固狀之化合物B1(3.4克，75%)。
[參考實例B2]
步驟1：1,3-二氯-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯(B2-1)
於室溫將6M氫氯酸(20毫升)加至已攪拌之化合物A31-1(1.3克，5.1毫莫耳)之二烷(10毫升)溶液中，再將混合物於迴流攪拌過夜。將反應混合物以10%氫氧化鈉溶液中和，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物B2-1(0.22克，18%)。
步驟2：2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙胺(B2-2)
於室溫將TMS-Cl(3.2毫升，25.2毫莫耳)逐滴加至已攪拌之氫硼化鋰(3.0M,4.2毫升，12.5毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌30分鐘。將氮氣成泡吹過反應混合物5分鐘以移出形成之剩餘三甲基矽烷。於室溫將化合物B2-1(0.22克，3.1毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液逐滴加至混合物中，且稍後迴流1小時。將反應混合物冷卻至0℃，再以甲醇(10 毫升)小心地令反應中止。將溶劑於減壓下蒸發，再將殘留物分配於20%氫氧化鉀(10毫升)與二氯甲烷(20毫升)之間。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物B2-2(0.21克，99%)。
步驟3：2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-(3,5-二氟苄基)乙胺(B2)
化合物B2(0.21克，69%)係使用類似於參考實例B1，步驟4中所述之步驟，由化合物B2-2(0.19克，0.91毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(0.1毫升，0.91毫莫耳)及硼氫化鈉(70毫克，1.8毫莫耳)於甲醇(5毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.13-7.05(m,2H),6.87-6.59(m,3H),3.83(s,2H),3.12-2.80(m,4H)。
[參考實例B3]
步驟1：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙醛(B3-1)
將化合物B1-1(1.0克，5.21毫莫耳)溶於二氯甲烷(26.0毫升)中，再將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，2.43克，5.73毫莫耳)加入。將溶液攪拌1 小時。以50毫升5%硫代硫酸鈉令反應混合物之反應中止，將有機層以飽和碳酸氫鈉清洗，以無水硫酸鈉乾燥，再濃縮。將產物藉矽膠管柱層析(40克管柱)使用0-100%乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得化合物B3-1(750毫克，3.95毫莫耳，76%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=189.9(M+H)+。
步驟2：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(B3)
於惰性氣氛下將化合物B3-1(0.65克，3.42毫莫耳)溶於二氯甲烷(17毫升)中，然後將2,2-二甲基丙-1-胺(0.605毫升，5.13毫莫耳)其後冰醋酸(0.198毫升，3.42毫莫耳)加入。將溶液攪拌15分鐘，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.450克，6.84毫莫耳)加入。以15毫升飽和碳酸氫鈉令溶液之反應中止，再攪拌45分鐘。將有機層分離出，再濃縮。將產物經由矽膠管柱層析(40克管柱)使用0-100%乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得化合物B3(775毫克，2.97毫莫耳，87%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=261.0(M+H)+。
[參考實例B13]
步驟1：1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((3,5-二氟苄基)胺基)乙醇(B13-1)
於0℃將TBAF(1.0M之四氫呋喃液，0.9毫升，0.88毫莫耳)逐滴加至已攪拌之2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(0.2克，0.44毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中，再令混合物由0℃加溫至室溫，同時攪拌2小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，再於無水硫酸鈉上乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，即得棕色膠狀之化合物B13-1(0.2克，粗製)。
步驟2：(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯(B13-2)
於0℃將碳酸氫鈉(0.1克，1.2毫莫耳)及二碳酸二三級丁酯((Boc)2O，0.19克，0.9毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)液加至已攪拌之化合物B13-1(0.2克，0.6毫莫耳)之二氯甲烷/水(4：1，5毫升)溶液中。將混合物 於室溫攪拌2小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱式層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物B13-2(0.17克，65%)。
步驟3：(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲酸三級丁酯(B13-3)
於0℃將氫化鈉(14毫克，0.5毫莫耳)加至已攪拌之化合物B13-2(0.1克，0.2毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中，其後將甲基碘(44微升，0.7毫莫耳)逐滴加入。將混合物於室溫攪拌2小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物B13-3(0.11克，99%)。
步驟4：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基乙胺(B13)
於室溫將4M氫氯酸(二烷液，1.9毫升，7.4毫莫耳)加至已攪拌之化合物B13-3(0.28克，0.6毫莫耳)之二烷(5毫升)溶液中，再將混合物攪拌過夜。將溶 劑於減壓下蒸發，即得白色固狀之化合物B13-3(0.1克，48%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.45(s,2H),6.90-6.63(m,3H),5.14(dd,J=8.9,4.1Hz,1H),3.89-3.77(m,2H),3.30-3.23(m,4H),2.78(dd,J=12.6,4.1Hz,1H)。
[參考實例B15]
步驟1：3,5-二氯-4-碘基吡啶(B15-1)
於0℃將LDA(2.0M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯液，12.14毫升，24.4毫莫耳))逐滴加至已攪拌之3,5-二氯吡啶(3.0克，20.4毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中，再於同溫度攪拌1小時。將碘(2.7克，21.4毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液逐滴加至上述化合物中。加入完成後，將混合物於同溫度攪拌1小時。以水(40毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(4×50毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色膠狀之化合物B15-1(3.2克，57%)。
步驟2：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟基乙酸乙酯 (B15-2)
將化合物B15-1(530毫克，0.83毫莫耳)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.12毫升，1.38毫莫耳)及銅(Cu，800毫克，12.5毫莫耳)之二甲亞碸(10毫升)混合液加熱至55℃ 16小時。將反應混合物冷卻至室溫，再以飽和氯化銨溶液(100毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃棕色膠狀之化合物B15-2(315毫克，60%)。
步驟3：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟基乙醇(B15-3)
於0℃將固體硼氫化鈉(16.2毫克，1.74毫莫耳)分次加至已攪拌之化合物B15-2(315毫克，1.16毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌2小時。以水(30毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×30毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，55%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物B15-3(180毫克，44%)。
步驟4：4-(2-疊氮基-1,1-二氟乙基)-3,5-二氯吡啶(B15-4)
於0℃將DIAD(0.31毫升，1.60毫莫耳)、DPPA(0.34毫升，1.60毫莫耳)及三苯膦(PPh3，420毫克，1.60毫莫耳)加至已攪拌之化合物B15-3(140毫克，0.72毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。將混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌16小時。以水(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物B15-4(80毫克，55%)。
步驟5：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟基乙胺(B15-5)
將三甲膦((CH3)3P，0.47毫升，0.47毫莫耳)及水(0.5毫升)加至已攪拌之化合物B15-4(80毫克，0.31毫莫耳)之乙酸乙酯(2毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，再以水(10毫升)清洗。將有機層以鹽水(10毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色膠狀之化合物B15-5(60毫克)。此粗製殘留物係用於下一步驟而不必純化。
步驟6：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-2,2-二氟基乙胺(B15)
將化合物B15-5(113毫克，0.49毫莫耳)、3,5-二氟基苯甲醛(70毫克，0.49毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(316毫克，1.49毫莫耳)之二氯甲烷混合液於室溫攪拌16小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物B15(66毫克，38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.54-8.53(m,2H),6.73-6.66(m,3H),3.86(s,2H),3.36-3.45(t,J=28.7Hz,2H)；LCMS(APCI)：353(M+H)+。
[參考實例B19]
步驟1：(E)-4-氯-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(B19-1)
將4-氯基吲哚-3-甲醛(314毫克，1.75毫莫耳)及乙酸銨(404毫克，5.25毫莫耳)之硝基甲烷(6毫升)混合液於100℃攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻，以水稀 釋，再以乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將粗製材料藉矽膠管柱層析(50-100%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得橙色固狀之化合物B19-1(224毫克，58%)。
步驟2：2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺(B19-2)
於室溫將化合物B19-1(1.46克，6.56毫莫耳)之四氫呋喃(25毫升)溶液加至已攪拌之氫化鋰鋁(995毫克，26.2毫莫耳)之四氫呋喃(50毫升)漿液中。將混合物迴流2小時，再令其冷卻至室溫。藉逐滴加入水(1.3毫升)、其後15%水性氫氧化鈉(1.3毫升)、其後再度水(3.25毫升)令反應中止。強烈攪拌14小時後，將混合物通過賽力特矽藻土(Celite)過濾，再將濾液濃縮。將殘留物以乙酸乙酯溶解，然後以2N水性氫氯酸(2×20毫升)萃取。藉加入5N水性氫氧化鈉將結合之水性層鹼化，再以乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於減壓下濃縮，即得暗紅色糖漿狀之化合物B19-2(1.02克，80%)。
步驟3：(1R,3r,5S)-N-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(B19)
化合物B19(22毫克，14%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物B19-2(100毫克， 0.514毫莫耳)、化合物C22-5(128毫克，1.03毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(326毫克，1.54毫莫耳)及乙酸(0.108毫升，2.05毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.09(1H,br s),7.26-7.22(1H,m),7.07-7.05(3H,m),3.57-3.47(1H,m),3.13(2H,t,J=7.3Hz),2.89(2H,t,J=7.3Hz),2.17-2.10(2H,m),1.03-0.93(10H,m)。
[參考實例B50] 3,5-二氯-4-(((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(B50)
步驟1：(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮
將反應裝備廸安-斯塔克(Dean-Stark)，然後將2,2-二甲氧基丙烷(17.09毫升，139毫莫耳)加至已攪拌之(R)-(-)-5-(羥甲基)-2-吡咯啶酮(5.353克，46.5毫莫耳)及對甲苯磺酸單水合物(0.126克，0.662毫莫耳)之甲苯(100毫升)混合液中。將反應混合物迴流1.5小時，再令其於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，即得淡 黃色固將之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(7.22克，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.18(tt,J=8.8,6.2Hz,1H),4.00(dd,J=8.1,5.8Hz,1H),3.40(t,J=8.6Hz,1H),2.69(ddd,J=16.4,12.1,8.6Hz,1H),2.33(dd,J=16.3,9.1Hz,1H),2.02-2.11(m,1H),1.73(tt,J=12.1,8.9Hz,1H),1.53(s,3H),1.33(s,3H).m/z(ESI,+ve)156(M+H)。
步驟2：(7aR)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮
將二異丙基胺鋰、2.0M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液(43.0毫升，86毫莫耳)加至已冷卻至-78℃之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(6.68克，43.0毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)溶液中，再於-78℃攪拌1小時。將所得混合物於-78℃以丙酮，99.8%，超乾燥，Acroseal(6.32毫升，86毫莫耳)處理，然後令其加溫至室溫16小時。以飽和氯化銨令反應中止，再以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得黃色油狀之(7aR)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(6.088克，28.5毫莫耳，66.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.50(s,1H), 4.07-4.18(m,1H),3.98(dd,J=8.0,5.7Hz,1H),3.32-3.35(m,1H),2.50-2.56(m,1H),2.22(ddd,J=13.4,7.2,2.0Hz,1H),1.83(ddd,J=13.3,10.4,7.6Hz,1H),1.54(s,3H),1.32(s,3H),1.21(s,3H),1.14(s,3H).m/z(ESI,+ve)214(M+H)。
步驟3：(R)-3,3-二甲基-6-(亞丙-2-基)四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮
於室溫將甲磺醯氯(2.75毫升，35.6毫莫耳)其後三乙胺(16.50毫升，119毫莫耳)加至(7aR)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(5.06克，23.73毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中，然後於55℃加熱1小時。將所得混合物以另外之甲磺醯氯(2.75毫升，35.6毫莫耳)處理，再加熱另1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以水(50毫升)令反應中止，再以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮，即得棕色油狀之粗製(R)-3,3-二甲基-6-(亞丙-2-基)四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮，其係用於下一步驟而不必純化。m/z(ESI,+ve)196(M+H)。
步驟4：(R)-5-(羥甲基)-3-(亞丙-2-基)吡咯啶-2-酮
於室溫將對甲苯磺酸單水合物(0.451克，2.373毫莫 耳)加至(R)-3,3-二甲基-6-(亞丙-2-基)四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(4.63克，23.73毫莫耳)之甲醇(50毫升)溶液中，然後於60℃加熱45分鐘。將溶劑蒸發，再將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(80克)(以0%至10%梯度甲醇之二氯甲烷液洗提)進行層析予以純化，即得黃色固狀之(R)-5-(羥甲基)-3-(亞丙-2-基)吡咯啶-2-酮(2.223克，14.32毫莫耳，60.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.60(br.s.,1H),3.74(td,J=8.0,3.9Hz,1H),3.67(dd,J=11.1,3.6Hz,1H),3.44(dd,J=11.1,7.3Hz,1H),2.75-2.86(m,1H),2.81(dd,J=16.5,8.7Hz,1H),2.33-2.43(m,1H),2.23(s,3H),1.77(s,3H).m/z(ESI,+ve)156(M+H)。
步驟5：(5R)-5-(羥甲基)-3-異丙基吡咯啶-2-酮
將(R)-5-(羥甲基)-3-(亞丙-2-基)吡咯啶-2-酮(2.223克，14.32毫莫耳)及二氧化鉑(platinum(iv)oxide，0.325克，1.432毫莫耳)之乙酸乙酯(40毫升)/甲醇(4毫升)混合液於室溫、於壓力瓶反應器中、於氫下(28psi至2psi)攪拌過夜。將所得混合物通過賽力特矽藻土(Celite)墊過濾，以乙酸乙酯清洗，再濃縮，即得淡黃色固狀之(5R)-5-(羥甲基)-3-異丙基吡咯啶-2-酮(2.251克，14.32毫莫耳，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.56-6.71(m,1H),3.64-3.80(m,2H), 3.37-3.53(m,1H),2.48(td,J=9.9,4.5Hz,2H),2.14-2.27(m,1H),1.97-2.13(m,1H),1.50(ddd,J=12.7,10.7,8.3Hz,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H).m/z(ESI,+ve)158(M+H)。
步驟6：((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲醇
於室溫將氫化鋰鋁、1.0M之四氫呋喃溶液(20.05毫升，20.05毫莫耳)徐緩地逐滴加至(5R)-5-(羥甲基)-3-異丙基吡咯啶-2-酮(2.251克，14.32毫莫耳)之四氫呋喃(25毫升)溶液中。然後將所得混合物於75℃迴流2小時。將另外之氫化鋰鋁、1.0M之四氫呋喃溶液(20.05毫升，20.05毫莫耳)加入，再將混合物迴流過夜。18小時後，令反應混合物冷卻至0℃。藉加入飽和水性羅謝爾鹽(Rochelle's salt)溶液令反應中止。將反應混合物強烈攪拌1小時，再分層。將水性層以乙酸乙酯萃取兩次，再將有機相結合，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲醇(1.645克，11.49毫莫耳，80%產率)。此粗製材料係用於下一步驟而不必進一步純化。m/z(ESI,+ve)144(M+H)。
步驟7：(3aR)-5-異丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物
將((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲醇(1.639克， 11.44毫莫耳)及三乙胺(3.18毫升，22.89毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)溶液冷卻至-78℃。將磺醯氯、1.0M之二氯甲烷溶液(13.73毫升，13.73毫莫耳)逐滴加至此混合物中。令反應混合物加溫至室溫過夜。將反應混合物濃縮至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(40克)(以0%至10%梯度甲醇(含2M氨)之二氯甲烷液洗提)進行ISCO層析予以純化，即得淡黃色油狀之(3aR)-5-異丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(211.9毫克，1.032毫莫耳，9%產率)。m/z(ESI,+ve)206(M+H)。
步驟8：3,5-二氯-4-(((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶
於-78℃將二異丙基胺鋰、2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯(0.976毫升，1.953毫莫耳)逐滴加至3,5-二氯吡啶(228毫克，1.542毫莫耳)之四氫呋喃(2.6毫升)溶液中。攪拌45分鐘後，將(3aR)-5-異丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(211毫克，1.028毫莫耳)之四氫呋喃(3.0毫升)溶液逐滴加入。令所得混合物加溫至室溫，然後攪拌3小時。將溶劑蒸發後，將所得棕色固狀物之2N氫氯酸(3毫升)及乙醇(3毫升)處理，再於80℃加熱2小時。將反應混合物濃縮以將乙醇移出。將所得混合物以冰處理，再以2N氫氧化鈉鹼化至pH~10，再以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。將萃取物乾 燥，蒸發，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(12克)(以0%至5%梯度甲醇(含2M氨)之二氯甲烷液洗提)進行ISCO層析予以純化，即得橙色油狀之3,5-二氯-4-(((2R)-4-異丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(102毫克，0.373毫莫耳，36.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,2H),3.35-3.51(m,1H),2.84-3.08(m,3H),2.35-2.44(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.55-1.69(m,1H),1.31-1.49(m,2H),1.02-1.17(m,1H),0.85(t,J=6.7Hz,6H).m/z(ESI,+ve)273(M+H)。
[參考實例B52] (R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶
步驟1：(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮
將2,2-二甲氧基丙烷(7.02毫升，57.3毫莫耳)加至已攪拌之(R)-(-)-5-(羥甲基)-2-吡咯啶酮(2.20 克，19.11毫莫耳)及對甲苯磺酸(0.018克，0.096毫莫耳)之甲苯(54.6毫升)懸浮液中，再將反應迴流2小時。將反應裝備廸安-斯塔克(Dean-Stark)，然後將2,2-二甲氧基丙烷(7.02毫升，57.3毫莫耳)加入，再將反應迴流過夜。將溶劑蒸發，即得黃色油狀之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(3.04克，19.59毫莫耳，103%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.27(tt,J=6.01,9.00Hz,1H),4.09(dd,J=5.65,8.24Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),2.81(ddd,J=8.53,12.19,16.65Hz,1H),2.55(ddd,J=1.01,9.15,16.64Hz,1H),2.13-2.23(m,1H),1.72-1.80(m,1H),1.66-1.72(m,3H),1.48(s,3H)。
步驟2：(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮
將二異丙基胺鋰溶液(14.79毫升，29.6毫莫耳)加至已冷卻至-78℃之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(2.55克，16.43毫莫耳)之四氫呋喃(54.8毫升)溶液中。將溶液於此溫攪拌1小時，其後將烯丙基溴(2.133毫升，24.65毫莫耳)加入。將反應混合物加溫至室溫(1小時)，然後冷卻至-78℃，其後將二異丙基胺鋰(14.79毫升，29.6毫莫耳)加入。將混合物於-78℃攪拌1小時，其後將烯丙基溴(2.133毫升，24.65毫莫耳)加入。將混合物徐緩加溫至室溫，再攪拌過夜。 以飽和氯化銨令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，乾燥，再濃縮。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(80克)(以0%至25%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提)進行層析予以純化，即得淡黃色油狀之(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(3.31克，14.07毫莫耳，86%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.66-5.90(m,2H),5.06-5.19(m,4H),4.01-4.11(m,2H),3.29-3.38(m,1H),2.32-2.48(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.12(dd,J=8.97,13.79Hz,1H),1.86-1.98(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.65(s,3H),1.46(s,3H)。
步驟3：(R)-3,3-二烯丙基-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮
將對甲苯磺酸單水合物(0.061克，0.319毫莫耳)加至(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(0.75克，3.19毫莫耳)之甲醇(12毫升)溶液中。將所得混合物於迴流加熱2小時。TLC顯示完全轉化。將溶劑蒸發，再將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(12克)(以0%至6%梯度甲醇之二氯甲烷液洗提)進行層析予以純化，即得白色油狀之(R)-3,3-二烯丙基-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(0.62克，3.18毫莫耳，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(br.s.,1H),5.67-5.86(m,2H), 5.06-5.20(m,4H),3.62-3.74(m,2H),3.36-3.45(m,1H),2.37(ddd,J=6.45,11.86,13.15Hz,2H),2.19(ddd,J=4.79,8.40,13.45Hz,2H),1.99(dd,J=7.72,13.37Hz,1H),1.69(dd,J=7.44,13.40Hz,1H)。
步驟4：(R)-(4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲醇
將氫化鋰鋁、1.0M之四氫呋喃溶液(2.86毫升，2.86毫莫耳)加至已冷卻至0℃之(R)-3,3-二烯丙基-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(0.43克，2.202毫莫耳)之四氫呋喃(5.51毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將額外之氫化鋰鋁、1.0M之四氫呋喃溶液(2.86毫升，2.86毫莫耳)加入，再將其迴流6小時。將另外之氫化鋰鋁、1.0M之四氫呋喃溶液(2.86毫升，2.86毫莫耳)加入，再將混合物迴流過夜。將反應混合物冷卻至0℃，其後將水性羅謝爾鹽徐緩地加至混合物中。將所得漿狀溶液以乙酸乙酯(10毫升)萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，乾燥，再濃縮，即得無色油狀之(R)-(4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲醇(0.34克，1.876毫莫耳，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.72-5.88(m,2H),5.00-5.17(m,4H),3.49-3.59(m,1H),3.30-3.46(m,2H),2.79(d,J=11.30Hz,1H),2.67(d,J=11.35Hz,1H),2.08-2.19(m,4H),1.72(dd,J=6.97,13.04Hz,1H),1.22-1.39(m,1H)。
步驟5：(R)-5,5-二烯丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物
將三乙胺(2.460毫升，17.65毫莫耳)及(R)-(4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲醇(1.60克，8.83毫莫耳)之二氯甲烷(44.1毫升)溶液冷卻至-78℃。將磺醯氯(0.859毫升，10.59毫莫耳)之二氯甲烷(44毫升)液於1小時內逐滴加至此混合物中。將反應保持於此溫3小時，然後令其加溫至室溫，再攪拌過夜。將混合物以水性1N氫氯酸(30毫升×2)、鹽水(30毫升)清洗，乾燥，過濾，再濃縮。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(40克)(以0%至30%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提)進行層析予以純化，即得淡黃色油狀之(R)-5,5-二烯丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(0.66克，2.71毫莫耳，30.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.71-5.86(m,2H),5.10-5.20(m,4H),4.57(dd,J=6.63,8.76Hz,1H),4.24-4.36(m,1H),4.19(dd,J=4.66,8.76Hz,1H),3.21-3.32(m,2H),2.19-2.29(m,4H),2.03-2.18(m,1H),1.57-1.63(m,1H)。
步驟6：(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶
於-78℃將二異丙基胺鋰、2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯(4.57毫升，9.15毫莫耳)逐滴加至3,5-二氯吡啶 (1.069克，7.22毫莫耳)之四氫呋喃(12.04毫升)溶液中。攪拌1小時後，於-78℃將(R)-5,5-二烯丙基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(1.172克，4.82毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液逐滴加入，再邊攪拌6小時邊令混合物加溫至室溫。將溶劑蒸發後，將所得米黃色泡沫狀物以熱2N氫氯酸(12毫升)及乙醇(12毫升)處理過夜。將混合物冷卻至室溫，再以1N氫氧化鈉鹼化，再以乙酸乙酯萃取。將萃取物乾燥，蒸發，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(40克)(以1%至6%梯度甲醇之二氯甲烷液洗提)進行層析予以純化，即得黃色油狀之(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(0.70克，2.249毫莫耳，46.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,2H),5.66-5.86(m,2H),5.03-5.18(m,4H),3.59-3.72(m,1H),3.25(d,J=7.15Hz,1H),2.97(d,J=11.51Hz,1H),2.82(d,J=11.51Hz,1H),2.10-2.28(m,4H),1.78(dd,J=13.06,6.95Hz,1H),1.51-1.61(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 311.0(M+H)+。
[參考實例B53] (R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯
將(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(3.1克，9.96毫莫耳)及二代格拉布催化劑(grubbs catalyst 2nd generation，1.691克，1.992毫莫耳)於二氯甲烷(996毫升)混合。將混合物於40℃攪拌20小時。將混合物濃縮，再吸收至矽膠塞上，再藉通過Biotage管柱(100克)以1%至50%梯度1M氨．甲醇之二氯甲烷液洗提進行層析予以純化，即得暗棕色油狀之(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯(1.0克，3.53毫莫耳，35.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),5.61-5.72(m,2H),3.69-3.82(m,1H),3.25(br.s.,2H),3.05(d,J=10.47Hz,1H),2.89-2.97(m,1H),2.47(br.s.,2H),2.23-2.37(m,2H),1.93(dd,J=6.84,12.59Hz,1H),1.69-1.82(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 283.0(M+H)+。
[參考實例B54] (R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯
將(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯(0.090克，0.318毫莫耳)及10重量%鈀/活性碳(0.034克，0.032毫莫耳)之乙酸乙酯(4毫升)混合液於氫氣球下、於室溫攪拌3小時。起始材料被轉化成期望產物連同單氯基產物(~4：1)。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉通過REDISEPTM預填充矽膠管柱(12克)以5%至50%梯度1M氨．甲醇之二氯甲烷液洗提進行層析予以純化，即得棕色油狀之(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷(0.053克，0.186毫莫耳，58.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.50(m,2H),3.63-3.83(m,1H),3.28(br.s.,2H),3.02(d,J=10.37Hz,1H),2.87(br.s.,1H),1.73-1.83(m,1H),1.54-1.72(m,9H),1.42-1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 285.0(M+H)+。
下列二級胺係使用類似上述參考實例中之步驟製得：
[參考實例C1]
N-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-4,4-二甲基環己烷胺(C1)
將4,4-二甲基環己酮(40毫克，0.32毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(83毫克，0.38毫莫耳)及乙酸(101毫克，0.47毫莫耳)加至已攪拌之化合物A31-3(107毫克，0.32毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。將所得混合物於室溫攪拌17小時，然後以0.5M水性氫氧化鈉(10毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析(洗 提液：5%至30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得無色糖漿狀之化合物C1(122毫克，86%)。
[參考實例C22]
步驟1：(1S,3R,4R,6R)-4-溴-3,7,7-三甲基雙環[4.1.0]庚-3-醇(C22-1)
將(+)-3-蒈烯(4.09克，30毫莫耳)、碳酸鈣(3.90克，39毫莫耳)及NBS(6.94克，39毫莫耳)之水(15毫升)及1,4-二烷(30毫升)懸浮液於室溫攪拌1小時。將混合物以水(75毫升)稀釋，再以乙醚(100毫升)萃取。將有機層以水(3×50毫升)、飽和水性硫代硫酸鈉(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物C22-1(4.53克，65%)。
步驟2：1-((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)乙酮(C22-2)
將氧化銀(12.16克，52.5毫莫耳)加至化合物C22-1(4.53克，19.4毫莫耳)之水(9毫升)及1,4-二烷 (127毫升)溶液中，再於室溫攪拌22小時。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以水稀釋，再以乙醚萃取。將有機層以水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色油狀之化合物C22-2(2.86克，99%)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟3：乙酸(1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-酯(C22-3)
於0℃將間氯基過苯甲酸(6.02克，24.4毫莫耳)加至化合物C22-2(2.86克，18.8毫莫耳)之二氯甲烷(57毫升)溶液中，再於室溫攪拌15小時。以0.2M水性氫氧化鈉令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(80毫升及2×50毫升)萃取。將收集之機層以飽和水性碳酸氫鈉、水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物C22-3(2.35克，74%)。
步驟4：(1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-醇(C22-4)
將水性氫氧化鋰(4M，21毫升，84毫莫耳)加至化合物C22-3(2.35克，14.0毫莫耳)之乙醇/水(63毫升，2：1)溶液中。將混合物於室溫攪拌2.5小時。將混 合物以水稀釋，再以乙酸乙酯(2×80毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠層析(35%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合C22-4(1.54克，88%)。
步驟5：(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-酮(C22-5)
將化合物C22-4(240毫克，1.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，再將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，968毫克，2.28毫莫耳)加入。將反應混合物攪拌3小時。以5%硫代硫酸鈉令反應混合物之反應中止，再以乙醚(30毫升)萃取。將有機層以飽和水性碳酸氫鈉清洗兩次，於硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色膠狀之化合物C22-5(261毫克，全量)。此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟6：(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(C22)
化合物C22(75毫克，74%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物A31-3(77毫克，0.228毫莫耳)、化合物C22-5(31毫克，0.250毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(72毫克，0.341毫莫耳)及 乙酸(0.013毫升，0.228毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.04(d,J=8.3Hz,2H),5.48(dd,J=9.2,J=4.5Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.19(dd,J=12.2,J=9.2Hz,1H),2.65(dd,J=12.2,J=4.5Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),1.06-0.97(m,10H),0.87(t,J=8.0Hz,9H),0.58-0.47(m,6H)。
[參考實例C45]
步驟1：1-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-硝基乙醇(C45-1)
化合物C45-1(1.25克，96%)係使用類似於實例A1，步驟2中所述之步驟，由2,6-二氯-4-甲基苯甲醛(1.0克，5.3毫莫耳)及碳酸鉀(0.28克，2.0毫莫耳)於硝基甲烷(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟2：(1-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(C45-2)
化合物C45-2(1.8克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟3中所述之步驟，由化合物C45-1(1.25克，1.0毫莫耳)、TES-Cl(1.0毫升，1.2毫莫耳)及咪唑(1.2克，3.0毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫 升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(C45-3)
化合物C45-3(1.56克，94%)係使用類似於參考實例A31，步驟3中所述之步驟，由化合物C45-2(1.8克，4.9毫莫耳)、鐵(2.76克，49.3毫莫耳)及氯化銨(2.62克，49.3毫莫耳)於乙醇/水(4：1，20毫升)中之反應以棕色油狀形式獲得。
步驟4：(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(C45)
化合物C45(75毫克，44%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物C45-3(130毫克，0.389毫莫耳)、酮C22-5(49毫克，0.394毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(125毫克，0.590毫莫耳)及乙酸(0.023毫升，0.402毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中之反應獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.07(2H,s),5.49(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.61-3.52(1H,m),3.20(1H,dd,J=12.2,9.3Hz),2.64(1H,dd,J=12.2,4.4Hz),2.27(3H,s),2.17-2.08(2H,m),1.08-0.97(10H,m),0.86(9H,t,J=7.8Hz),0.56-0.49(6H,m)。
[參考實例C46]
步驟1：1-(2,6-二氯苯基)-2-硝基乙醇(C46-1)
化合物C46-1(0.67克，粗製)係使用類似於參考實例A1，步驟2中所述之步驟，由2,6-二氯基苯甲醛(0.5克，2.85毫莫耳)及碳酸鉀(0.15克，1.08毫莫耳)於硝基甲烷(10毫升)中之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟2：(1-(2,6-二氯苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(C46-2)
化合物C46-2(0.95克，52%)係使用類似於參考實例A1，步驟3中所述之步驟，由化合物C46-1(0.67克，2.83毫莫耳)、TES-Cl(0.57毫升，3.4毫莫耳)及咪唑(0.58克，8.5毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟3：2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(C46-3)
化合物C46-3(0.86克，粗製)係使用類似於參考實例A31，步驟3中所述之步驟，由化合物C46-2(0.95克，2.84毫莫耳)、鐵(1.59克，28.4毫莫耳)及氯化銨 (1.51克，28.4毫莫耳)於乙醇/水(4：1，20毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟4：(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(C46)
化合物C46(94毫克，78%)係使用類似於參考實例A31，步驟4中所述之步驟，由化合物C46-3(90毫克，0.281毫莫耳)、酮C22-5(42毫克，0.337毫莫耳)、三乙醯氧基硼氫化鈉(89毫克，0.421毫莫耳)及乙酸(0.016毫升，0.281毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.30-7.26(2H,m),7.09(1H,t,J=7.8Hz),5.53(1H,dd,J=9.3,4.4Hz),3.62-3.53(1H,m),3.23(1H,dd,J=12.2,9.3Hz),2.66(1H,dd,J=12.2,4.4Hz),2.17-2.10(2H,m),1.04-0.99(8H,m),0.90-0.84(11H,m),0.60-0.45(6H,m)。
[參考實例C80] (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺
步驟1：1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙醇
於3頸式100毫升圓底燒瓶(RBF)內，於室溫將新鮮研磨之碳酸鉀(0.486克，3.51毫莫耳)加至2,6-二氯-3-氟基苯甲醛(2.26克，11.71毫莫耳)之四氫呋喃(12毫升)溶液中。然後將硝基甲烷(8.88毫升，164毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌2小時。以水(15毫升)令混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃色油狀之1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙醇(2.97克，11.69毫莫耳，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(dd,J=8.9,4.8Hz,1 H),7.17(dd,J=8.9,7.8Hz,1 H),6.27(m,1 H),5.19(dd,J=13.3,10.1Hz,1 H),4.57(dd,J=13.3,3.4Hz,1 H),3.20(br.s.,1 H)。
步驟2：2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺
於室溫將(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基矽烷(3.64克，9.88毫莫耳)之乙醇(16毫升)及水(4毫升)液加至100毫升三頸式圓底燒瓶(RBF)中，其後將鐵(5.52克，99毫莫耳)及氯化銨(5.29克，99毫莫耳)加入。將燒瓶以氮吹洗，再於氮下加熱至60℃3小時。將混合物冷卻至室溫，以40毫升甲醇稀釋，音波處理10分鐘。然後將溶液通過賽力特矽藻土墊 傾析。此過程重覆三次。將濾液濃縮至約30毫升，再以乙酸乙酯(120毫升)稀釋。將固狀物濾出，且丟棄。將濾液於減壓下濃縮。將其以50毫升乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮，以得灰白色固狀之2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺氫氯酸鹽。將此氫氯酸鹽以50毫升二氯甲烷溶解。將懸浮液以飽和水性碳酸氫鈉鹼化(pH=9)。將有機層分離出，以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再濃縮，即得棕色油狀之2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(2.73克，8.07毫莫耳，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.29(m,1H),6.99-7.06(m,1H),5.35(dd,J=8.6,4.9Hz,1H),3.29(dd,J=13.1,8.7Hz,1H),2.92(dd,J=13.2,4.9Hz,1H),0.83-0.93(m,9H),0.46-0.61(m,6H)；LCMS：338.2[M+H]+。
步驟3：(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺
(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-酮(0.181克，1.457毫莫耳)及2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(0.493克，1.457毫莫耳)於無水乙醇(7毫升)中、於氮下、於室溫結合，再將四異丙氧基鈦(0.86毫升，2.91毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫 攪拌2小時。然後將硼氫化鈉(0.083克，2.186毫莫耳)加入。2小時後，以飽和水性氯化銨(3毫升)令反應混合物之反應中止，然後以飽和碳酸氫鈉鹼化。繼而將乙醇於減壓下移出，再將溶液以水乙酸乙酯稀釋。將賽力特矽藻土(Celite)加入，再將溶液強烈混合15分鐘。然後將溶液通過賽力特矽藻土墊過濾。將水性層以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機層以鹽水清洗及於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮以得黃色油狀物。將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：0%至10%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得無色油狀之(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(414毫克，0.927毫莫耳，63.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(dd,J=8.9,4.9Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),5.54(br.s.,1H),3.59(t,J=8.8Hz,1H),3.18-3.31(m,1H),2.71(d,J=12.3Hz,1H),2.15(d,J=8.1Hz,1H),1.22-1.34(m,4H),1.06(d,J=5.8Hz,2H),0.99(d,J=5.0Hz,6H),0.84-0.93(m,9H),0.47-0.59(m,6H)；LCMS：446.2[M+H]+。
下列二級胺係使用類似上述參考實例中之步驟製得：
[參考實例D1]
步驟1：2-(反4-(乙氧羰基)環己基)肼羧酸三級丁酯(D1-1)
於0℃將三乙醯氧基硼氫化鈉(18.7克，88.0毫莫耳)逐漸加至4-環己酮羧酸乙酯(5.0克，29.0毫莫耳)及肼基甲酸三級丁酯(3.9克，29.4毫莫耳)之二氯甲烷(250毫升)及乙酸(4毫升)溶液中。加入後，將混合物於同溫度攪拌3小時，然後令其加溫至室溫，再攪拌20小時。將反應混合物倒至飽和水性碳酸鈉溶液中，再以二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取物以鹽水清洗兩次，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得白色固狀之化合物D1-1(3.0克，36%)。
步驟2：反4-肼基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(D1-2)
將4M HCl(四氫呋喃液，25毫升，100毫莫耳)加至化合物D1-1之乙醇(25毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌16小時。將溶液於高真空下乾燥，即得白色固 狀之化合物D1-2(2.8克，全量)。
步驟3：4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸苄酯(D1-3)
將苄醇(11.4毫升，109.6毫莫耳)加至4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(17.0克，92.3毫莫耳)之甲苯(80毫升)溶液中。將混合物於120℃藉使用廸安-斯塔克(Dean-Stark)攪拌5小時，然後將反應混合物冷卻至0℃。將溶液於高真空下乾燥，即得無色油狀之化合物D1-3(21.2克，全量)，其係用於下一步驟而不必進一步純化。
步驟4：2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸苄酯(D1-4)
將N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛(38.6毫升，184.7毫莫耳)於25分鐘期間逐滴加至化合物D1-3(21.2克，92.3毫莫耳)及乙酸(10.6毫升，184.7毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液中，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗兩次，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得黃色油狀之化合物D1-4(17.1克，91%)。
步驟5：1-(反4-(乙氧羰基)環己基)-5-(三氟甲基) -1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D1-5)
將DIPEA(3.2毫升，12.6毫莫耳)及化合物D1-4(3.3克，11.0毫莫耳)加至化合物D1-2(2.8克，10.5毫莫耳)之乙醇(50毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌1.5小時。藉加入鹽水令反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗(×2)，再於硫酸鎂上乾燥。將溶劑移出後，將殘留物藉於矽膠上進行管柱層析予以純化，即得無色油狀之化合物D1-5(3.5克，78%)。
步驟6：1-(反4-(乙氧羰基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D1)
將化合物D1-5(3.5克，8.2毫莫耳)及10%鈀/碳(300毫克)在乙酸乙酯(40毫升)於氫氣氛(1atm)中、於室溫氫化25小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再以乙酸乙酯清洗。將溶液於高真空下乾燥，即得白色固狀之化合物D1(2.6克，95%)。
[參考實例D2]
步驟1：1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(D2-1)
將4-側氧基環己烷羧酸乙酯(10克，58.75毫莫 耳)、乙二醇(4.97毫升，88.13毫莫耳)及對甲苯磺酸(p-TsOH，催化量)之甲苯(80毫升)混合液於備有廸安-斯塔克(Dean-Stark)應接器之燒瓶中迴流16小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，再將溶劑於減壓下移出，即得棕色油狀之化合物D2-1(9.6克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.15-4.09(m,2H),3.95(s,4H),2.36-2.03(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.85-1.75(m,4H),1.66-1.52(m,2H),1.26-1.27(m,3H)。
步驟2：8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(D2-2)
於-78℃將LDA(2.0M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯液，17.8毫升，35.74毫莫耳)於15分鐘期間逐滴加至D2-1(5.1克，23.83毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升)溶液中。將混合物於-78℃攪拌30分鐘。將碘甲烷(2.23毫升，35.74毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)溶液逐滴加至混合物中，再將整體於-78℃攪拌30分鐘。令混合物加溫至室溫，再攪拌16小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，2%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物D2-2(2.7克，50%)。1H NMR (CDCl3,400MHz)：δ 4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,4H),2.15-2.10(m,2H),1.65-1.60(m,4H),1.54-1.49(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H)。
步驟3：1-甲基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(D2-3)
於室溫將氫氯酸(3M之水液，50毫升)逐滴加至化合物D2-2(8.4克，36.84毫莫耳)之丙酮(100毫升)溶液中，再將整體於室溫攪拌18小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淡黃色油狀之化合物D2-3(6.3克)，此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.22(q,J=7.0Hz,2H),2.47-2.38(m,4H),2.34-2.30(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.31-1.29(m,6H)。
步驟4：2-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(D2-4)
將乙酸(催化量)加至化合物D2-3(30克，163.0毫莫耳)及肼羧酸三級丁酯(21.5克，163.0毫莫耳)之異丙醇(200毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。亞胺之形成完成(藉TLC監測)後，將混合物冷卻至0℃，再將固體氰基硼氫化鈉(30.7克，489.1毫莫耳)分次加入。使用乙酸將反應混合物之pH調整至5- 6，再於室溫連續攪拌3小時。以水(100毫升)令混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)予以純化(注意：極斑為反式異構物)，即得白色固狀之化合物D2-4(12.0克，34%)。
步驟5：反4-肼基-1-甲基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(D2-5)
於0℃將氫氯酸(4M之1,4-二烷液，350毫升)逐滴加至化合物D2-4(36.0克，120.0毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中，再將整體於室溫攪拌18小時。將溶劑於減壓下移出，再以殘留物以乙醚研磨，即得白色固狀之化合物D2-5(31.0克，95%)。此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.24-7.00(brs,4H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.44(brs,1H),2.08-2.05(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.81-1.80(m,4H),1.30-1.26(m,6H)。
步驟6：1-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D2-6)
將DIPEA(39.4毫升，227.9毫莫耳)逐滴加至化合物D2-5(31.0克，113.9毫莫耳)之乙醇(150毫升)溶 液中，再將混合物於室溫攪拌5分鐘。將化合物D1-4(37.7克，125.3毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液逐滴加入，再將整體於室溫攪拌16小時。以水(200毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，15%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得棕色膠狀之化合物D2-6(20.0克，40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.94(s,1H),7.40-7.35(m,5H),5.30(s,2H),4.36(m,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),2.24-2.19(m,2H),1.88-1.87(m,6H),1.3(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟7：反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D2)
將化合物D2-6(20.0克，45.6毫莫耳)及5%鈀/碳(10.0克，50重量%)之甲醇(200毫升)混合液於氫氣氛(1atm)下攪拌4小時。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯(3×100毫升)清洗，再於減壓下濃縮。將殘留物以10%乙酸乙酯/己烷(2×25毫升)研磨，即得白色固狀之化合物D2(13.0克，82%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.03(s,1H),4.42-4.41(m,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),2.25-2.21(m,2H),1.92-1.88(m,6H),1.35(s,3H),1.27(t,J=7.0 Hz,3H)。
[參考實例D19]
步驟1：1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇(D19-1)
於0℃將化合物D2-1(21.4克，100毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)溶液逐滴加至氫化鋰鋁(5.69克，150毫莫耳)之四氫呋喃(100毫升)懸浮液中，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，以水(7毫升)及6M氫氧化鈉(7毫升)令反應中止，再於室溫攪拌20分鐘。將硫酸鈉(10克)加至混合物中，於賽力特矽藻土墊上過濾，再以乙酸乙酯(3×50毫升)清洗。將結合之有機層以鹽水(100毫升)、水(100毫升)清洗，再於減壓下濃縮，即得無色油狀之化合物D19-1(17.0克，全量)此粗製產物係用於下一步驟而不必純化。
步驟2：4-(羥甲基)環己酮(D19-2)
將水性氫氯酸(2M,38毫升)加至已攪拌之化合物 D19-1(17.0克，9.88毫莫耳)之丙酮(100毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌18小時。將溶劑於減壓下移出，然後以水(100毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得無色膠狀之化合物D19-2(7.5克，51%)。
步驟3：2-(反4-(羥甲基)環己基)肼羧酸三級丁酯(D19-3)
將化合物D19-2(2.0克，15.5毫莫耳)及Boc-肼(2.26克，17毫莫耳)之異丙醇(20毫升)混合液於室溫攪拌16小時。將氰基硼氫化鈉(Na(CN)BH3，2.92克，45.6毫莫耳)及乙酸(1毫升，催量化)加入，再將混合物於室溫攪拌16小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色半固狀之化合物D19-3(820毫克，22%)。
步驟4：(反4-肼基環己基)甲醇氫氯酸鹽(D19-4)
將氫氯酸(20毫升，73毫莫耳，4M之二烷液)加至已攪拌之化合物D19-3(1.8克，7.3毫莫耳)之二烷(40毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌16小 時。將溶劑於減壓下移出，於高真空泵上乾燥，即得灰白色固狀之化合物D19-4(1.7克，粗製)。
步驟5：5-胺基-1-(反4-(羥甲基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(D19-5)
將2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(448毫克，2.65毫莫耳)及乙酸鈉(571毫克，6.96毫莫耳)加至化合物D19-4(720毫克，3.31毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中，再將混合物於70℃攪拌18小時。將溶劑於減壓下移出，將殘留物懸浮於水(20毫升)中，再以乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。將結合之有機層以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，30%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得紅棕色固狀之化合物D19-5(320毫克，37%)。
步驟6：5-氯-1-(反4-(羥甲基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(D19-6)
於0℃將亞硝酸三級丁酯(0.134毫升，1.125毫莫耳)逐滴加至氯化銅(I)(CuCl，103毫克，1.04毫莫耳)之乙腈(5毫升)懸浮液中。於0℃將化合物D19-5(200毫克，0.749毫莫耳)之乙腈(4毫升)溶液逐滴加至上述混合物中，再於同溫度攪拌5分鐘。將混合物於室溫攪拌30分鐘，再於70℃攪拌30分鐘。以水(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×10毫 升)萃取。將結合之有機層以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，40%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得棕色半固狀之化合物D19-6(68毫克，31%)。
步驟7：反4-(5-氯-4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(D19-7)
將三氧化鉻(CrO3，0.6毫克，0.0061毫莫耳)加至高碘酸(H5IO6，159毫克，0.698毫莫耳)之乙腈懸浮液中，再將混合物於室溫攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，再將化合物D19-6(100毫克，0.349毫莫耳)溶液逐滴加入。將反應混合物於同溫度攪拌30分鐘。將有機溶劑於減壓下移出，將殘留物懸浮於水(10毫升)中，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將結合之有機層以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得灰白色固狀之化合物D19-7(105毫克，全量)。
步驟8：1-(反4-(三級丁氧羰基)環己基)-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(D19-8)
將DMAP(13毫克，0.105毫莫耳)加至化合物D19-7(105毫克，0.35毫莫耳)及Boc酐(152毫克，0.70毫莫耳)之第三丁醇(5毫升)混合液中，再將混合物於35℃攪拌16小時。以水(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將結合之有機 層以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，90%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物D19-8(70毫克，56%)。
步驟9：1-(反4-(三級丁氧羰基)環己基)-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(D19)
將氫氧化鋰(44毫克，1.86毫莫耳)之水(1毫升)溶液加至已攪拌之化合物D19-8(70毫克，0.233毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(4毫升，1：1)溶液中。將混合物於室溫攪拌4小時。將有機溶劑於減壓下移出。將殘留物以水(5毫升)稀釋，以20%水性硫酸氫鉀酸化至pH 4，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，即得白色固狀之化合物D19(62毫克，90%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.01(s,1H),4.29-4.37(m,1H),2.25-2.43(m,1H),2.10-2.19(m,2H),1.99-2.09(m,4H),1.52-1.65(m,2H),1.45(s,9H)。
[參考實例D20]
步驟1：3-環丙基-3-側氧基丙酸苄酯(D20-1)
將3-環丙基-3-側氧基丙酸乙酯(5.0克，32.0毫莫耳)、苄醇(8.2毫升，80.0毫莫耳)及次氯酸鋰(LiOCl，680毫克，6.4毫莫耳)之甲苯(50毫升)混合液於備有廸安-斯塔克(Dean-Stark)裝置之燒瓶中迴流48小時。將反應混合物冷卻至室溫，再將溶劑於減壓下移出，即得棕色油狀之化合物D20-1(5.2克，粗製)。
步驟2：2-(環丙烷羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸苄酯(D20-2)
將化合物D20-1(1.0克，4.58毫莫耳)及二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.61毫升，4.58毫莫耳)之1,4-二烷(25毫升)混合液於100℃攪拌13小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得黃棕色膠狀之化合物D20-2(1.2克，粗製)。
步驟3：5-環丙基-1-(反4-(乙氧羰基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D20-3)
將DIPEA(0.45毫升，2.61毫莫耳)逐滴加至化合物D1-2(809毫克，2.67毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘，其後將化合物D20-2(600毫克，2.18毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液逐滴加入，再將反應混合物於室溫攪拌4小時。以水(200毫 升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色膠狀之化合物D20-3(425毫克，不純)。
步驟4：5-環丙基-1-(反4-(乙氧羰基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸(D20)
將10%鈀/碳(80毫克，20重量%)加至已攪拌之化合物D20-3(425毫克，1.07毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(20毫升，1：1)溶液中，再將混合物於氫氣氛(1atm)攪拌2小時。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以10%乙酸乙酯/己烷(2×20毫升)研磨，即得白色固狀之化合物D20(200毫克，粗製)。
[參考實例D22]
步驟1：8-乙基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(D22-1)
於-78℃將LDA(2.0M之四氫呋喃/庚烷/乙基苯液，7.3毫升，14.7毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物D2-1(2.1克，9.80毫莫耳)之四氫呋喃(24毫升)溶液中5分鐘。將混合物於-78℃攪拌15分鐘，其後將溴乙烷(EtBr，1.09毫升，14.7毫莫耳)加入。將反應混合物於-78℃攪拌1小時。令混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌1小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物D22-1(2.07克，87%)。
步驟2：1-乙基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(D22-2)
於室溫將水性氫氯酸(2M溶液，40毫升)加至已攪拌之化合物D22-1(2.07克，8.54毫莫耳)之丙酮(60毫升)溶液中。將混合物於同溫度攪拌16小時。將丙酮於減壓下移出。將殘留物以水性碳酸氫鈉溶液鹼化，再以二氯甲烷(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物D22-2(1.85克，99%)。
步驟3：2-(反4-(乙氧羰基)-4-乙基環己基)肼羧酸三級丁酯(D22-3)
化合物D22-3(1.57克，53%)係使用類似於參考實例D2，步驟4中所述之步驟由化合物D22-2(1.87克，9.43毫莫耳)、肼羧酸三級丁酯(1.24克，9.4毫莫耳)、乙酸(催化量)及氰基硼氫化鈉(1.78克，28.29毫莫耳)於異丙醇(20毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：反1-乙基-4-肼基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(D22-4)
化合物D22-4(1.36克，100%)係使用類似於參考實例D2，步驟5中所述之步驟由化合物D22-3(1.50克，4.78毫莫耳)及氫氯酸(4M之1,4-二烷液，8.3毫升，33.4毫莫耳)之反應以白色固狀形式獲得。
步驟5：1-(反4-(乙氧羰基)-4-乙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D22-5)
化合物D22-5(820毫克，86%)係使用類似於參考實例D2，步驟6中所述之步驟由化合物D22-4(600毫克，2.1毫莫耳)、化合物D1-4(669毫克，2.2毫莫耳)及DIPEA(0.43毫升，2.52毫莫耳)於乙醇(12毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟6：1-(反4-(乙氧羰基)-4-乙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D22)
化合物D22(285毫克，98%)係使用類似於參考實例D2，步驟7中所述之步驟由化合物D22-5(363毫克，0.80毫莫耳)、5%鈀/碳(85毫克，30重量%)及氫(1atm)於甲醇(6毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
[參考實例D26]
步驟1：4,4-二氟-3-側氧基丁酸苄酯(D26-1)
化合物D26-1(7.5毫克，粗製)係使用類似於參考實例D1，步驟3中所述之步驟由4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(5克，0.12毫莫耳)及苄醇(BnOH，3.25克，30.0毫莫耳)於甲苯(50毫升)中之反應以黃色油狀形式獲得。
步驟2：2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸苄酯(D26-2)
化合物D26-2(5.8克，粗製)係使用類似於參考實例D1，步驟4中所述之步驟由化合物D26-1(5.3克，23.2毫莫耳)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.2毫升， 46.4毫莫耳)及乙酸(2.05毫升，46.4毫莫耳)於四氫呋喃(50毫升)中之反應以黃色油狀形式獲得。
步驟3：5-(二氟甲基)-反4-(乙氧羰基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D26-3)
化合物D26-3(520毫克，16%)係使用類似於參考實例D1，步驟5中所述之步驟由化合物D26-2(1.50克，5.28毫莫耳)、化合物D1-2(1.6克，5.28毫莫耳)及DIPEA(1.8毫升，10.5毫莫耳)於乙醇(30毫升)中之反應以淺黃色固狀形式獲得。
步驟4：5-(二氟甲基)-反4-(乙氧羰基)環己基)-1H-吡唑-4-羧酸(D26)
化合物D26(255毫克，63%)係使用類似於參考實例D1，步驟6中所述之步驟由化合物D26-3(520毫克，1.28毫莫耳)及5%鈀/碳(70毫克，30重量%)於乙醇(30毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。LCMS(APCI)：317(M+H)+。
[參考實例D27]
步驟1：2-((二甲胺基)伸甲基)-3-側氧基丁酸苄酯(D27-1)
於室溫將二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1毫升，7.4毫莫耳)逐滴加至已攪拌之3-側氧基丁酸苄酯(1.1克，5.7毫莫耳)中。將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮，再將殘留物與甲苯(3×10毫升)共沸，即得棕色油狀之化合物D27-1(1.4克，全量)。
步驟2：1-((反4-(乙氧羰基)環己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D27-2)
將DIPEA(1.2毫升，6.7毫莫耳)逐滴加至化合物D1-2(1.12克，4.3毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌5分鐘。將化合物D27-1(0.97克，3.94毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液逐滴加入，再將反應混合物於室溫攪拌2小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物D27-2(0.78克，54%)。
步驟3：1-((反4-(乙氧羰基)環己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(D27)
將5%鈀/碳(0.19克，25重量%)加至已攪拌之化合物D27-2(0.78克，2.1毫莫耳)之甲醇(10毫升)溶液中，再將混合物於氫氣氛(1atm)下攪拌2小時。將混 合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再以甲醇(3×20毫升)清洗。將濾液以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物以5%乙酸乙酯/己烷(20毫升)研磨，即得白色固狀之化合物D27(0.5克，85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.19(t,J=7.2Hz),1.56(m,2H),1.88(m,4H),2.00(m,2H),2.35(m,1H),2.50(s,3H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),4.20(m,1H),7.72(s,1H),12.10(s,1H)。
[參考實例D28]
步驟1：3-乙醯基戊烷-1,3,5-三羧酸1,5-二三級丁酯3-乙酯(D28-1)
將丙烯酸三級丁酯(100.72克，691毫莫耳)於30分鐘期間、於氮氣氛下逐滴加至已攪拌之3-側氧基丁酸乙酯(45克，345毫莫耳)及Triton-B(40%，重量%之水 溶液，1.08毫克，6.90毫莫耳)之三級丁醇(54毫升)溶液中。將溶液於室溫攪拌24小時。將反應混合物分配於水(200毫升)與乙酸乙酯(200毫升)之間。將水性層以乙酸乙酯(2×50毫升)清洗。將結合之有機層以水(200毫升)、鹽水(200毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得淺黃色油狀之化合物D28-1(140克，全量)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.20(q,J=7.2Hz 2H),2.24-2.09(m,8H),1.58(s,3H),1.43(s,18H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：4-乙醯基-4-(乙氧羰基)庚二酸(D28-2)
於0℃將三氟乙酸(350毫升)之二氯甲烷(350毫升)液加至已攪拌之化合物D28-1(140克，326毫莫耳)之二氯甲烷(350毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑於減壓下移出，再將殘留物與甲苯(3×200毫升)共蒸發，即得灰白色固狀之化合物D28-2(85克，全量)。
步驟3：1-乙醯基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(D28-3)
將吡啶(27毫升)加至已攪拌之化合物D28-2(85克，310毫莫耳)之乙酸酐(255毫升)懸浮液中，再將混合物於145℃攪拌2小時。將溶劑於減壓下移出，再將殘留物懸浮於水(200毫升)中，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水 (100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析(14%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得棕色膠狀之化合物D28-3(11克，17%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.28(q,J=7.2Hz,2H),2.44-2.42(m,6H),2.23-2.20(m,5H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4：4-(苄胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(D28-4)
將對甲苯磺酸(0.22克，1.17毫莫耳)加至已攪拌之化合物D28-3(25.0克，117莫耳)及苄胺(38.6毫升，353莫耳)之甲苯(250毫升)混合液中，再將混合物於備有廸安-斯塔克(Dean-Stark)應接器之燒瓶中迴流8小時。將反應混合物冷卻至室溫。將氫氯酸(3M，250毫升)加至反應混合物中，再將整體攪拌30分鐘。將混合物以水性6M氫氧化鈉溶液中和至pH 7。將反應混合物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析(50%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得灰白色固狀之化合物D28-4(30克，85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.40-7.21(m,5H),6.44-6.32(m,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.74(s,1H),2.45(s,2H),2.30-2.20(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.89-1.75(m, 4H),1.27(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟5：4-(苄胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(D28-5)
於0℃將硼氫化鈉(5.64克，148毫莫耳)分次加至已攪拌之化合物D28-4(30.0克，99.0毫莫耳)之乙醇(300毫升)溶液中。將整體於室溫攪拌30分鐘。以水(100毫升)令混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。將結合之有機層以水(150毫升)、鹽水(150毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉矽膠管柱層析(80%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物D28-5(14克，46%)。
步驟6：4-(苄胺基)-2-((甲磺醯基)氧基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(D28-6)
於0℃將甲磺醯氯(MsCl，4.47毫升，57.5毫莫耳)加至已攪拌之化合物D28-5(14.0克，46.0毫莫耳)及三乙胺(12.8毫升，57.5毫莫耳)之四氫呋喃/甲苯(125毫升，1：4)溶液中，再將混合物於室溫攪拌1小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以甲苯(50毫升)萃取。將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得化合物D28-6(14克，粗製)。此粗製產物係用於下一步驟中而不必純化。
步驟7：4-(苄胺基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸乙酯(D28-7)
將DBU(34.65毫升，231毫莫耳)及N,N-二甲基乙醯胺(50毫升)加至已攪拌之化合物D28-6(17.6克，46.3莫耳)及碘化鈉(NaI，1.38克，9.25毫莫耳)之甲苯(170毫升)溶液中，再將整體於120℃攪拌43小時。以水(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，50%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得灰白色固狀之化合物D28-7(8克，61%，兩步驟期間)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.36-7.32(m,5H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,2H),2.04-1.97(m,2H),1.65-1.50(m,6H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟8：4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(D28-8)
將10%鈀/碳(1.6克，20重量%)加至已攪拌之化合物D28-7(8.0克，28.0毫莫耳)之甲醇(80毫升)溶液中，再將混合物於氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再以甲醇(2×30毫升)清洗。將濾液於減壓下濃縮，即得無色膠狀之化合物 D28-8(5.2克，94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.00(q,J=7.2Hz,2H),1.88-1.84(m,4H),1.56-1.55(m,8H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟9：4-氰基亞苄基胺基甲酸三級丁酯(D28-9)
將4-甲醯基苯甲腈(12.0克，9.16莫耳)及(三苯正膦亞基)胺基甲酸三級丁酯(36.3克，9.61莫耳)之甲苯(60毫升)混合液迴流18小時。將沈澱之固狀物濾出。將濾液於減壓下濃縮，即得無色膠狀之化合物D28-9(13克，粗製)。
步驟10：3-(4-氰苯基)-1,2-氧氮環丙烷-2-羧酸三級丁酯(D28-10，順式及反式異構物之混合物)
於0℃將預冷卻之碳酸鉀(50克)之水(400毫升)溶液加至已攪拌之化合物D28-9(13克，1.67毫莫耳)之氯仿(220毫升)溶液中，再將混合物強烈攪拌。將預冷卻之過一硫酸氫鉀(Oxone，80克)之水(800毫升)溶液加入，再將整體於0℃攪拌50分鐘。令反應混合物進行十次此循環。將結合之有機層分離出，以水(200毫升)、鹽水(200毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，45-50%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物D28-10(1.3克，兩步驟期間得14%)。1H NMR(CDCl3,400MHz，順式-及反式-之混合物)：δ 7.73- 7.58(m,6.5H),5.29(s,0.3H),5.06(s,1H),1.57(s,3H),1.55(s,9H)。
步驟11：2-(4-(乙氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)肼羧酸三級丁酯(D28-11)
將化合物D28-8(0.8克，4.04毫莫耳)及化合物D28-10(1.03克，4.24毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)混合液於0℃攪拌3小時。以水(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×10毫升)萃取。將結合之有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之化合物D28-11(0.6克，50%)。
步驟12：4-肼基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯氫氯酸鹽(D28-12)
將化合物D28-11(0.6克，1.92毫莫耳)及4M氫氯酸之二烷液(4.80毫升，19.2毫莫耳)之混合物於室溫攪拌18小時。將溶劑於減壓下移出。將殘留物與己烷共蒸發兩次，即得白色固狀之化合物D28-12(0.58克，粗製)。
步驟13：1-(4-(乙氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D28-13)
將化合物D1-4(0.64克，2.15毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液加至已攪拌之化合物D28-12(0.58克，2.04毫莫耳)及DIPEA(0.69毫升，4.08毫莫耳)之乙醇(10毫升)混合液中。將混合物於室溫攪拌2小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得淡黃色膠狀之化合物D28-13(0.2克，21%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.81-7.80(s,1H),7.39-7.25(m,5H),5.29(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),2.27-2.23(m,6H),2.02-1.99(m,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟14：1-(4-(乙氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D28)
將10%鈀/碳(40毫克，30重量%)加至已攪拌之化合物D28-13(0.2克，0.44毫莫耳)之甲醇溶液中，再將整體於氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。將反應混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，以甲醇(3×30毫升)清洗。將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以己烷(2×10毫升)研磨，再將所得固狀物過濾，即得白色固狀之化合物D28(0.15克，93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.90(s,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),2.30-2.26(m, 6H),2.04-2.00(m,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考實例D30]
步驟1：5-(二氟甲基)-反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(D30-1)
化合物D30-1(1.91克，50%)係使用類似於參考實例D1，步驟5中所述之步驟，由化合物D26-2(2.7克，9.55毫莫耳)、化合物D2-5(2.6克，9.55毫莫耳)及DIPEA(3.3毫升，19.1毫莫耳)於乙醇(50毫升)中之反應以淺黃色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.94(s,1H),7.40-7.35(m,6H),5.30(s,2H),4.36(m,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),2.24-2.19(m,2H),1.88-1.87(m,6H),1.3(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：1-反4-(乙氧羰基)環己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D30)
化合物D30(1.19克，79%)係使用類似於參考實例D1，步驟6中所述之步驟，由化合物D30-1(1.91克，4.54毫莫耳)及5%鈀/碳(200毫克，10重量%)於乙醇(30毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 8.03(s,1H),7.51(t,J=51.6 Hz),4.4-4.42(m,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),2.2-2.25(m,2H),1.88-1.92(m,6H),1.35(s,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。
[參考實例D33]
步驟1：5-胺基-1-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(D33-1)
將乙酸鈉(11.54克，140毫莫耳)加至2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(19克，70毫莫耳)及化合物D2-5(11.96克，70毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中，再將混合物迴流6小時。以水令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色固狀之化合物D33-1(16克，45%)。
步驟2：5-氯-1-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(D33-2)
於0℃將三級丁腈(0.92毫升，7.8毫莫耳)加至已攪拌之氯化亞銅(copper(I)chloride，0.77克，7.8毫 莫耳)之乙腈(10毫升)混合液中。於同溫度將化合物D33-1(1.26克，3.9毫莫耳)之乙腈(10毫升)溶液逐滴加至混合物中。將反應混合物加溫至室溫，再於同溫度攪拌1小時，再於60℃攪拌另1小時。於0℃以6M氫氯酸(10毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物D33-2(0.3克，37%)。
步驟3：5-氯-1-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑-4-羧酸(D33)
於室溫將1N氫氧化鈉溶液逐滴加至化合物D33-2(0.6克，1.75毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。將混合物攪拌45分鐘。將反應混合物之pH調整至3，再以乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，80%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得灰白色固狀之化合物D33(0.4克，55%)。
[參考實例D41] 1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
步驟1：2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(消旋性)
將10%鈀/碳(濕degussa型)(4.47克，4.20毫莫耳)之乙醇(378毫升)液加至帕爾(Parr)燒瓶中。然後將2-甲基-4-側氧基-2-環己烯-1-羧酸乙酯(23.65毫升，140毫莫耳)及5N氫氯酸(1.679毫升，8.40毫莫耳)加至反應混合物中。將燒瓶之氣氛脫氣，然後填入氫(50psi)。令混合物於氫化條件下攪拌30分鐘。反應的進展係藉LC/MS及TLC(50%乙酸乙酯/己烷；過錳酸鉀染色)監測，其顯示反應完成。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再將濾塊以乙醇潤洗。將混合物於真空中濃縮。將粗製材料藉通過Interchim(15微米)矽膠管柱(220克)以0-50%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提進行層析 予以純化，即得淡黃色油狀之2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(18.277克，99毫莫耳，70.9%產率)(消旋性)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.19(dtt,2H),2.85(td,J=4.25,8.31Hz,1H),2.43-2.58(m,4H),2.31(ddd,J=6.06,8.75,14.72Hz,1H),2.01-2.21(m,2H),1.29(t,J=7.14Hz,3H),0.98(d,J=6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+。
步驟2：2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(手性)
藉正相HPLC；Varian Cardinals SD1正相系統(10×50公分；20微米AS管柱)將2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(消旋性)分離成手性峰1及手性峰2。方法：10%乙醇之庚烷液。流速：400毫升/分鐘。偵檢：220nm,300nm。此純化法可得無色油狀之峰1之2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(>98%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.19(ddquin,2H),2.85(td,J=4.25,8.31Hz,1H),2.43-2.58(m,4H),2.31(ddd,J=6.16,8.66,14.72Hz,1H),2.01-2.21(m,2H),1.24-1.32(m,3H),0.98(d,J=6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+。無色油狀之峰2之2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1R,2S)-乙酯(>95% ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.19(ddquin,2H),2.85(td,J=4.13,8.36Hz,1H),2.43-2.58(m,4H),2.31 (ddd,J=6.16,8.66,14.72Hz,1H),2.01-2.21(m,2H),1.29(t,J=7.14Hz,3H),0.98(d,J=6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+。
步驟3：2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯
將2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2R)-乙酯(10.00克，54.3毫莫耳)之氯仿(201毫升)液加至500毫升3頸式圓底燒瓶中。然後將冰醋酸(3.13毫升，54.3毫莫耳)、及肼基甲酸三級丁酯(7.89克，59.7毫莫耳)加至反應混合物中。將燒瓶置於預熱浴(30℃)中，再令其攪拌10分鐘。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(34.5克，163毫莫耳)分成小份地徐緩加至反應混合物中。加入後，將浴移出，再令整體混合物於惰性氣氛下攪拌16小時。反應之進展係藉LC/MS及TLC監測(30%乙酸乙酯/二氯甲烷；茚三酮(Ninhydrin)染色)，其顯示反應完成。徐緩將飽和水性碳酸氫鈉加至反應混合物中以將混合物中和。將材料中和後，分層，再將水性層以二氯甲烷萃取(3x)。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，再於真空中濃縮。將粗製樣品藉TLC(30%乙酸乙酯/己烷；茚三酮(ninhydrin)染色；峰1：Rf=0.46及峰2：Rf=0.38)分析。將粗製材料分成兩份，再藉通過Interchim(25微米)矽膠管柱(300克)*(使用兩個300 Gram管柱)，以0-30%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提進 行層析予以純化，即得2-((1R,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(8.512克，28.3毫莫耳，52.2%產率)(峰1；順式)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.03-6.28(m,1H),4.07-4.16(m,2H),3.59-3.90(m,1H),2.76-2.97(m,1H),2.55(d,J=2.74Hz,1H),2.01(dd,J=3.03,13.40Hz,1H),1.59-1.77(m,3H),1.49-1.56(m,2H),1.46(s,10H),1.19-1.31(m,3H),1.02(d,J=7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 301.1(M+H)+及2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(5.089克，16.94毫莫耳，31.2%產率)(峰2；反式)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89-8.27(m,1H),5.75(s,1H),4.08-4.19(m,1H),2.74-2.93(m,1H),2.21-2.46(m,2H),1.99(s,1H),1.66(d,J=3.91Hz,3H),1.38(s,9H),1.14-1.26(m,5H),0.79(d,J=7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 301.1(M+H)+。
步驟4：4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯氫氯酸鹽
將2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(5.089克，16.94毫莫耳)之乙醇(56.5毫升)液加至250毫升圓底燒瓶中。然後將氯化氫、4.0M之1,4-二烷溶液(72.0毫升，288毫莫耳)加至反應混合物中。令整體混合物於惰性氣氛下攪拌過 夜。反應之進展係藉TLC監測(30%乙酸乙酯之己烷液；茚三酮(Ninhydrin)染色)，其顯示反應完成。將混合物於真空中濃縮。將殘留物以己烷稀釋，再於真空中濃縮。此得白色固狀之4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯氫氯酸鹽(4.60克)。將此材料帶至下一合成步驟中而不必進一步純化。LCMS(ESI)m/z 201.2(M+H)+。
步驟5：1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯
將4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯氫氯酸鹽(4.00克，16.90毫莫耳)及DIPEA(4.43毫升，25.3毫莫耳)之乙醇(84毫升)液加至250毫升圓底燒瓶中。然後將2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸(Z)-苄酯(5.09克，16.90毫莫耳)之乙醇(84毫升)溶液逐滴加至反應混合物中。令整體反應混合物於惰性氣氛下同時於周圍溫度攪拌過夜。反應之進展係藉LC/MS及TLC(30%乙酸乙酯/己烷)監測，其顯示大多為期望之材料LCMS(ESI)m/z 461.2(M+Na)+，無任何起始材料殘留。將反應混合物於真空中濃縮。將粗製材料藉通過Interchim(25微米)矽膠管柱(200克)以0-30%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提進行層析予以純化，即得淡黃色油狀之1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯 (5.631克，12.84毫莫耳，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),7.32-7.5(m,5H),5.30(s,2H),4.55-4.65(m,1H),4.2-4.15(m,2H),2.65(td,J=4.50,11.54Hz,1H),2.13(dt,J=4.50,12.42Hz,1H),1.95-2.04(m,2H),1.73(d,J=4.89Hz,3H),1.16-1.23(m,3H),0.92(d,J=7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 461.2(M+Na)+。
步驟6：1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
*(氫化反應係以手提箱儀器進行)
邊於氮氣流(氣體)下、邊於加壓小管瓶內裝入鈀10重量%(乾量基準)/活性碳，濕(1.367克，1.284毫莫耳)。然後將1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(5.631克，12.84毫莫耳)之1：1乙醇(32.1毫升)/乙酸乙酯(32.1毫升)混合液之溶液加至小管瓶中。將反應混合物氣氛以氫氣吹洗(3x)。將反應於氫化(35psi)條件下強烈攪拌2.5小時。反應之進展係藉LC/MS監測，其顯示反應完成LCMS(ESI)m/z 371.2(M+Na)+。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再將濾液於真空中濃縮。將殘留物以己烷稀釋，再攪動。將沈澱物藉過濾法收集，再將固狀物以己烷潤洗。此得白色固狀之1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-羧酸(3.810克，10.94毫莫耳，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91-8.21(m,1H),4.47-4.69(m,1H),4.01-4.16(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.12(dt,J=4.21,12.37Hz,1H),1.93-2.06(m,2H),1.71-1.90(m,3H),1.19(t,J=7.04Hz,3H),0.92(d,J=7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 371.2(M+Na)+。
[參考實例D43] 1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1：1)(D43)
步驟1：2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯化合物連同2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1：1)(D43-1)
將肼基甲酸三級丁酯(1.263克，9.55毫莫耳)、乙 酸(1.038毫升，17.98毫莫耳)、及三乙醯氧基硼氫化鈉(6.00克，28.3毫莫耳)加至2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1R,2R)-乙酯化合物連同2-甲基-4-側氧基環己烷羧酸(1S,2S)-乙酯(1：1)(1.600克，8.68毫莫耳)之均勻消旋混合物中。將淡黃色不勻相混合物於室溫攪拌。24小時後，LCMS(ESI)及TLC指示反應完成，兩個峰具有323.1(M+Na)。 [TLC]：(30%乙酸乙酯之己烷液，以磷鉬酸之乙醇液染色)
反應物之Rf=0.47，1,4-順式期望產物之Rf=0.42，1,4-反式期望產物之Rf=0.25。將反應混合物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液(150毫升)中。將反應混合物以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得無色油狀粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至25%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得兩流份：較高斑點之第一流份(1,4-順式)：(於30%乙酸乙酯之己烷液的Rf=0.42)2-((1R,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯化合物連同2-((1S,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1：1)(1.4418克，4.80毫莫耳，55.3%產率)，淡黃色糖漿狀：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05(1 H,br.s.),4.14(2 H,q,J=7.1Hz),3.25(1 H,br. s.),1.12-2.22(21 H,m),0.88(3 H,d,J=6.6Hz)；LCMS(ESI)m/z 301.1(M+H)+及m/z 323.1(M+Na)+。
較低斑點之第二流份(1,4-反式)：期望產物(於30%乙酸乙酯之己烷液的Rf=0.25)2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯化合物連同2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1：1)(D43-1)(0.5467克，1.820毫莫耳，20.96%產率)，灰白色糖漿狀固狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(1H,br.s.),4.06-4.23(2H,m),2.81-2.99(1H,m),1.65-2.07(5H,m),1.39-1.56(10H,m),1.20-1.31(4H,m),0.99-1.16(1H,m),0.79-0.96(4H,m)；LCMS(ESI)m/z 323.1(M+Na)+。 [注意]：第二流份用於步驟2中。
步驟2：4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)二氫氯酸鹽(D43-2)
將氯化氫、4M之1,4-二烷液(4.37毫升，17.46毫莫耳)加至2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯化合物連同2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1：1)(D42-1)(0.5245克，1.746毫莫耳)的乙醇(4.37毫升)混合液中。將清澈淡黃色混合物於室溫攪拌。42小時後(白色不勻相混合物)，LC-MS(ESI)顯示反應完 成，期望產物(m/z 201.2(M+1))形成。將混合物於真空中濃縮，即得淡黃色固狀之4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)二氫氯酸鹽(D43-2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.07(2H,q,J=7.0Hz),2.88-3.05(1H,m),2.04(2H,t,J=11.6Hz),1.80-1.96(2H,m),1.52-1.73(1H,m),1.12-1.46(5H,m),0.78-1.08(4H,m)；LCMS(ESI)m/z 201.2(M+H)+。
步驟3：1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(1：1)(D43-3)
將DIPEA(0.669毫升，3.84毫莫耳)其後2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸(Z)-苄酯(0.526克，1.745毫莫耳)之乙醇(5毫升)溶液加至4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-肼基-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)二氫氯酸鹽(D42-2)(0.413克，1.745毫莫耳)之乙醇(13.42毫升)混合液中。將清澈棕色混合物於室溫攪拌。15小時後，LC-MS(ESI)顯示反應完成，期望產物(m/z 439.1(M+1))形成。將反應混合物於真空中濃縮。將殘留物以水(50毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×100毫 升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得棕色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至10%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得黃色糖漿狀之1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(1：1)(D43-3)(0.4258克，0.971毫莫耳，55.7%產率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.17(1H,m),7.29-7.50(5H,m),5.29(2H,s),4.42-4.60(1H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),1.48-2.13(8H,m),1.19(3H,t,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=6.0Hz)；LCMS(ESI)m/z 439.1(M+H)+。
步驟4：1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1：1)(D43)
邊於氮氣流下、邊於加壓小管瓶內裝入鈀10重量%/活性碳(0.103克，0.097毫莫耳)。然後將1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(1：1)(D43-3) (0.4258克，0.971毫莫耳)之1：1乙醇(2.428毫升)/乙酸乙酯(2.428毫升)混合液之溶液加至小管瓶中。將反應氣氛以氫氣吹洗(3次)。將反應於氫化反應(33psi)下於21℃強烈攪拌。3小時後，LCMS(ESI)顯示反應完成。將反應以氮氣吹洗30分鐘。將混合物通過賽力特矽藻土墊過濾，再將濾塊以乙酸乙酯潤洗。將濾液於真空中濃縮，即得淺黃色固狀之1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1：1)(D43)(0.3224克，0.926毫莫耳，95%產率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(1H,br.s.),8.01(1H,s),4.40-4.59(1H,m),4.10(2H,q,J=7.0Hz),1.48-2.16(8H,m),1.20(3H,t,J=7.1Hz),0.89(3H,d,J=6.0Hz)；LCMS(ESI)m/z 349.1(M+H)+。
[參考實例D48] 1-((3aS,5R,7aS)-3a-(甲氧羰基)八氫-1H-茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
步驟1：2-側氧基-1-(3-側氧基丁基)環戊烷羧酸甲酯
將2-側氧基環戊烷羧酸甲酯(2.000毫升，14.07毫莫耳)、甲基乙烯基酮(1.381毫升，16.88毫莫耳)及三乙胺(2.94毫升，21.10毫莫耳)之甲苯(20毫升)溶液於40℃加去24小時。將反應帶至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再於矽膠上使用0-50%庚烷/乙酸乙酯進行層析，即得無色油狀之2-側氧基-1-(3-側氧基丁基)環戊烷羧酸甲酯(2.0克，9.42毫莫耳，67.0%產率)。
步驟2：5-(吡咯啶-1-基)-2,6,7,7a-四氫-1H-茚-7a-羧酸甲酯
將2-側氧基-1-(3-側氧基丁基)環戊烷羧酸甲酯(2.0克，9.42毫莫耳，67.0%產率)及吡咯啶(2.354毫升，28.1毫莫耳)之無水甲苯(25毫升)溶液於氮氫氛下於廸安-斯塔克(Dean-Stark)阱中加熱至迴流16小時。反應進行完成，再濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯中，以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得帶綠色油狀之5-(吡咯啶-1-基)-2,6,7,7a-四氫-1H-茚-7a-羧酸甲酯(3.3克，13.34毫莫耳，95%產率)，其係照原樣使用。
步驟3：6-側氧基-2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-茚-3a-羧酸甲酯
將得自步驟2之粗製烯胺溶於甲苯(20毫升)中，再將乙酸鈉(1.360毫升，25.3毫莫耳)之乙酸/水(4/4 毫升)溶液加入，再將所得混合物於氮氣氛下加熱至迴流2小時。反應進行完成，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再於矽膠上使用0-30%庚烷/乙酸乙酯進行層析，即得亮黃色油狀之6-側氧基-2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-茚-3a-羧酸甲酯(1.32克，6.80毫莫耳，48.3%產率)。MS m/z=195.2[M+H]+。
步驟4：6-側氧基八氫-1H-茚-3a-羧酸(3aS,7aR)-甲酯
將鈀10重量%(乾量基準)/活性碳，濕degussa型e101 ne/w(0.120毫升，6.80毫莫耳)加至已攪拌之6-側氧基-2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-茚-3a-羧酸甲酯(1.32克，6.80毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中，再將所得混合物使用氫化套組進行氫化反應3小時。將混合物通過賽力特矽藻土過濾，濃縮，再於矽膠上使用0-25%庚烷/己烷進行層析，即得無色油狀之6-側氧基八氫-1H-茚-3a-羧酸(3aS,7aR)-甲酯(0.278克，1.417毫莫耳，20.84%產率)及6-側氧基八氫-1H-茚-3a-羧酸(3aS,7aS)-甲酯(0.394克，2.008毫莫耳，29.5%產率)。MS m/z=181.2[M+H]+。
步驟5至8
1-((3aS,5R,7aS)-3a-(甲氧羰基)八氫-1H-茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸係使用類似於實例 D22中之步驟，由6-側氧基八氫-1H-茚-3a-羧酸(3aS,7aR)-甲酯製得。MS m/z=361.2[M+H]+。
[參考實例D55] 反1-(4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(消旋混合物)
步驟1：2,2-二甲基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(消旋混合物)
於-40℃、於氮氣氛下將甲基鋰(170毫升1.6M含乙醚之溶液，260毫莫耳)加至正攪拌之碘化亞銅(copper(I)iodide，25克，130毫莫耳)及乙醚(130毫升)混合物中。於-40℃攪拌10分鐘後，將2-甲基-4-側氧基-2-環己烯-1-羧酸乙酯(12克，66毫莫耳)加入。於-40℃攪拌30分鐘後，令反應混合物加溫至-20℃。於-20℃攪拌90分鐘後，將飽和水性氯化銨及乙酸乙酯接續加入，將混合物分配於另外之飽和水性氯化銨與乙酸乙酯之間，分層，將有機材料接續地以飽和水性氯化銨(2×)及鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液濃縮。將殘留物以二氯甲烷溶解，將矽膠(39克)加至溶液中，再將揮發 物於減壓下移出。將殘留物於矽膠上進行急驟層析(梯度洗提；19：1至9：1己烷-乙酸乙酯)，即得清澈黃色油狀之2,2-二甲基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(8.9克，68%產率；消旋混合物)。
步驟2：反2-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(消旋混合物)
將三乙醯氧基硼氫化鈉(29克，140毫莫耳)加至正攪拌之2,2-二甲基-4-側氧基環己烷羧酸乙酯(8.9克，45毫莫耳，得自步驟1；消旋材料)、肼基甲酸三級丁酯(6.5克，49毫莫耳)、冰醋酸(7.8毫升，140毫莫耳)、及四氫呋喃(90毫升)之溶液中。攪拌26小時後，將反應混合物加至飽和水性碳酸氫鈉中，將混合物攪拌60分鐘，分配於乙酸乙酯與另外之飽和水性碳酸氫鈉之間，分層，將有機材料接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以二氯甲烷溶解，將矽膠(42克)加至溶液中，再將揮發物於減壓下移出。將殘留物於矽膠上進行急驟層析(梯度洗提；9：1至4：1己烷-乙酸乙酯)，再將分離出來之含期望產物之材料於矽膠上再度進行急驟層析(5：1己烷-乙酸乙酯)，即得清澈無色油狀之反2-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(0.79克，5.6%產率；消旋混合物)。
步驟3：反4-肼基-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(消旋混合物)
將氯化氫(3.1毫升4.0M含1,4-二烷之溶液，13毫莫耳)加至正攪拌之反2-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(0.79克，2.5毫莫耳，得自步驟2；消旋材料)及乙醇(5.0毫升)之溶液中，然後將反應混合物於60℃加熱。於60℃攪拌3小時後，令反應混合物冷卻至室溫，然後於減壓下濃縮，即得灰白色固狀之反4-肼基-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(0.63克，100%產率；消旋混合物)。
步驟4：反1-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(消旋混合物)
將2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸(Z)-苄酯(0.76克，2.5毫莫耳)及乙醇(2.4毫升)之溶液加至正攪拌之反4-肼基-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯氫氯酸鹽(0.63克，2.5毫莫耳，得自步驟3；消旋混合物)、DIPEA(0.96毫升，5.5毫莫耳)、及乙醇(6.0毫升)之溶液中。攪拌20小時後，將反應混合物於減壓下濃縮，將殘留物分配於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間，分層，將有機材料接續以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以二氯甲烷溶解，將矽膠(5.0克)加至溶液中，再將揮發物於減壓下移出。將殘留物於矽膠上進行 急驟層析(19：1己烷-乙酸乙酯)，即得清澈無色油狀之反1-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(0.76克，67%產率；消旋混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.46-7.29(m,5H),5.30(s,2H),4.67-4.52(m,1H),4.25-4.05(m,2H),2.35-2.23(m,1H),212-1.84(m,5H),1.69(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.09(s,3H),1.07(s,3H).LCMS(ESI)：453.0(M+H)+。
步驟5：反1-(4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(消旋混合物)
將正攪拌之反1-4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(0.76克，1.7毫莫耳，得自步驟4；消旋混合物)、鈀(0)(10重量%乾量基準，濕)/活性碳(0.18克，0.17毫莫耳)、乙酸乙酯(4.2毫升)、及乙醇(4.2毫升)之混合物暴露至氣態氫(33psi)。攪拌2小時後，將反應混合物過濾，再將濾液於減壓下濃縮，即得無色固狀之反1-(4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.59克，97%產率；消旋混合物)。LCMS(ESI)：363.0(M+H)+。
[參考實例D60] 消旋物形式之1-(((+/-)-順)-2-烯丙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D60)
步驟1：消旋物形式之2-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)肼羧酸三級丁酯
於0℃將三乙醯氧基硼氫化鈉(4.60克，21.71毫莫耳)加至肼基甲酸三級丁酯(0.966克，7.31毫莫耳)、2-烯丙基環己酮(1.00克，7.24毫莫耳)、及乙酸(1.00毫升，17.47毫莫耳)之溶液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物徐緩加至飽和水性碳酸鈉溶液中。分層，再將水性層以二氯甲烷萃取兩次。將有機相儲集，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，傾析，再於真空中濃縮，以得無色糖漿狀物。NMR指示為~0.16：1異構物混合物。將糖漿狀物藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化。將首先洗提出之峰收集，再於真空中濃縮，即得消旋物形式之2-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)肼羧酸三級丁酯。
步驟2：消旋物形式之(((+/-)順)-2-烯丙基環己 基)肼二氫氯酸鹽
將4M氫氯酸之二烷液(11.79毫升，47.2毫莫耳)加至消旋物形式之2-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)肼羧酸三級丁酯(1.20克，4.72毫莫耳)之乙醇(11.79毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮，即得消旋、白色固狀之(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)肼二氫氯酸鹽。
步驟3：消旋物形式之1-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
於室溫將2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸(Z)-乙酯(1.073克，4.49毫莫耳)之乙醇(11毫升)溶液徐緩加至消旋物形式之(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)肼二氫氯酸鹽(1.07克，4.71毫莫耳)及DIPEA(1.724毫升，9.87毫莫耳)之乙醇(22.43毫升)溶液中。6小時後，將反應混合物於真空中濃縮，以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取兩次。將結合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，傾析，再於真空中濃縮以得橙色油狀物。將混合物藉矽膠管柱層析以0%至35%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得淺黃色油狀之消旋物形式之1-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
步驟4：消旋物形式之1-(((+/-)-順)-2-烯丙基環己 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
將氫氧化鋰水合物(1.265克，30.2毫莫耳)之水溶液加至消旋物形式之1-(((+/-)順)-2-烯丙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.996克，3.02毫莫耳)之四氫呋喃及甲醇溶液中，再將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物於真空中濃縮。將所得混濁溶液以水稀釋以得清澈溶液。藉加入1M氫氯酸將pH調整至1，再將混合物強烈攪拌30分鐘。將所得沈澱物藉真空過濾法收集，即得白色固狀之消旋物形式之1-(((+/-)-順)-2-烯丙基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(D60)。
[參考實例D68(順式及反式)] 1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸及1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
步驟1：2-(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯
將3.0M甲基鋰(21.3毫升，64毫莫耳，6.8當量)之二甲氧基乙烷溶液逐滴加至保持於氮下、於0℃之碘化亞銅(CuI，5.8克，30毫莫耳，3.24當量)之乙醚(100毫升)溶液中。將所得溶液於0℃攪拌10分鐘，再將乙醚溶劑於真空(120托)下、於0℃由反應中移出。然後將二氯甲烷(100毫升)加至殘留物中，再將反應冷卻至-78℃。將TMSCl(4.4毫升，35毫莫耳，3.7當量)其後2-(1,4-二氧雜螺[4.5]亞癸-8-基)乙酸乙酯(JW Pharmlab,Levittown,PA；2.127克，9.4毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)液加入。將反應混合物攪拌過夜，再以水性氯化銨溶液令反應中止。將黑色懸浮液通過賽力特矽藻土過濾，再將有機層分離出，清洗，乾燥，再藉於80克Gold管柱上進行矽膠層析(乙酸乙酯/己烷，最高為15%)予以純化，即得無色液狀之2-(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(1.6克，6.60毫莫耳，70.2%產率)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.07(s,3H),1.19-1.33(m,3H),1.49-1.67(m,8H),2.27(s,2H),3.94(s,4H),4.09-4.16(m,2H)。
步驟2：2-(1-甲基-4-側氧基環己基)乙酸乙酯
於室溫將水(0.5毫升)加至正攪拌之2-(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(1.6克，6.60毫 莫耳)及甲酸(10毫升)之溶液中。藉LCMS進行反應混合物之分析顯示起始材料耗盡，且期望產物形成。將反應混合物於減壓下濃縮，再將殘留物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，分層，將有機材料以鹽水清洗(2x)，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液於減壓下濃縮，即得淺黃色液狀之2-(1-甲基-4-側氧基環己基)乙酸乙酯(1.6克，8.07毫莫耳，86%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.22-1.31(m,6H),1.77-1.91(m,4H),2.39-2.43(m,6H),4.12-4.23(m,2H)。
步驟3：2-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯
將2-(1-甲基-4-側氧基環己基)乙酸乙酯(1.5克，7.57毫莫耳)及肼基甲酸三級丁酯(1.100克，8.32毫莫耳)溶於氯仿(30毫升)中，再於冰冷卻下將乙酸(1.0毫升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.65克)加入。令混合物逐漸返回至室溫，再將混合物攪拌4小時。將反應混合物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液中，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮。將所得殘留物藉矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯，100%-35%)予以純化，即得異構物混合物形式(無色油狀)之2-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1.72克，5.47毫莫耳，72.3%產率)。LCMS=315.4(M+H)+。
步驟4：2-(4-肼基-1-甲基環己基)乙酸乙酯氫氯酸鹽
於0℃將氫氯酸(4M之1,4-二烷液，10毫升)逐滴加至2-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)肼羧酸三級丁酯(1.7克，5.41毫莫耳)之乙醇(5毫升)液中。將混合物於室溫攪拌4小時，再濃縮以得白色固狀物，其係不必進一步純化地用於下一步驟中。
步驟5：1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯
於周圍溫度將2-((二甲胺基)伸甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸(Z)-苄酯(2.018克，6.70毫莫耳)之乙醇(20毫升)溶液逐滴加至2-(4-肼基-1-甲基環己基)乙酸乙酯氫氯酸鹽(1.6克，6.38毫莫耳)及DIPEA(2.452毫升，14.04毫莫耳)之乙醇(31.9毫升)溶液中。令反應攪拌過夜。將溶劑移出，再將殘留油狀物使用40克REDISEPTM Gold二氧化矽管柱以0-25%乙酸乙酯/己烷洗提使用Gold解析法予以純化。將含有期望產物之流份結合，再於真空中濃縮，即得異構物混合物形式(無色糖漿狀)之1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(2.12克，4.69毫莫耳，73.4%產率)。LCMS=453.4(M+H)+。
步驟6：1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4- 甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸及1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
將1-(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸苄酯(2.1克，4.64毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)中，再於氮下加至於壓力燒瓶內之濕鈀/碳(10%，210毫克)中。將反應混合物裝備壓力計，一臂連接真空且另一臂連接至氫氣筒。將壓力設定為20psi且將反應系統連接至氫且開放至真空兩次。然後將閥關閉，再將反應混合物攪拌2小時。壓力計的壓力為5psi且LCMS顯示完成。通過賽力特矽藻土過濾，再將溶劑移出以得油狀物(1.5克)。將材料藉製備SFC予以分離：150×50毫米AD-H管柱連同18毫升/分鐘之甲醇(20mM氨)+162克/分鐘二氧化碳，10%共溶劑於180克/分鐘。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=230nm。注入0.5毫升之1,500毫克樣品溶於20毫升1：1甲醇：二氯甲烷中；c=75毫克/毫升，且每次注入為37.5毫克。循環時間11分鐘，運行時間15分鐘，即得峰1：白色固狀之1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(600毫克，1.656毫莫耳，35.7%產率)：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 1.14(s,3H),1.23-1.28(m,3H),1.46-1.58(m,2H),1.67-1.77(m,2H),1.79-1.87(m,2H),2.16-2.28(m,4H),4.08-4.14 (m,2H),4.32(tt,J=11.7,4.1Hz,1H),6.76(br.s,1H),7.94(s,1H).LCMS=363.3(M+H)+；峰2：1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(700毫克，1.932毫莫耳，41.6%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.09(s,3H),1.25-1.28(m,3H),1.33-1.43(m,2H),1.82-1.88(m,4H),2.17-2.32(m,2H),2.47(s,2H),4.12-4.17(m,2H),4.35(tt,J=11.7,3.9Hz,1H),6.72(br.s,1H),7.98(s,1H).LCMS=363.4(M+H)+。
下列吡唑羧酸係使用類似於上述參考實例中之步驟製得。
[實例1] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(4-氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(三乙基矽烷氧基)乙基)(4-氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(1-1)
將HATU(8.48克，22.3毫莫耳)及DIPEA(4.74毫升，27.9毫莫耳)加至酸D1(6.22克，18.6毫莫耳)及胺A1(8.67克，20.4毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌5小時。以水(200毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得棕色膠狀之化合物1-1(15克，粗製)。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(4-氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)環己烷羧酸乙酯(1-2)
於0℃將TBAF(1.0M之四氫呋喃液，40.4毫升，40.4毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物1-1(15克，20.2毫莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液中，再令混合物由0℃加溫至室溫同時攪拌2小時。以飽和水性氯化銨(100毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，洗提液：70%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得黃棕色膠狀之化合物1-2(9.9克，兩步驟期間得84%)。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.42及8.38(2H,2xs)；7.57及7.53(1H,2xs)；7.41-7.35及7.14-7.09(4H,2xm)；5.61-5.45(1H,m)；5.10-4.50(3H,m)；4.25-3.90(4H,m)；3.31-3.15(1H,m)；2.23-2.16(6H,m)；1.65-1.51(2H,m)；1.28-1.23(3H,m)；LCMS：631(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(4-氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(1-3)
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，21.9克，21.9毫莫耳)分次加至已攪拌之化合物1-2(9.9克，15.6毫莫耳)之二氯甲烷(120毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌3小時。以碳酸氫鈉(50毫升，飽和 水性)及硫代硫酸鈉(50毫升，飽和水性)令反應混合物之反應中止，然後以二氯甲烷(2×150毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，洗提液：10%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得白色固狀之化合物1-3(9.12克，92%)。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.74及8.67(2H,2xs)；7.85及7.79(1H,2xs)；7.30-7.26(1H,m)；7.41-7.37及7.22-7.15(3H,2xm)；4.73-4.51(4H,m)；4.27-4.21(1H,m)；4.07(2H,q,J=7.2Hz)；2.50-2.48(1H,m)；2.06-1.93(6H,m)；1.59-1.54(2H,m)；1.18(3H,t,J=6.9Hz)；LCMS：629(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(4-氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(1)
於0℃將氫氧化鋰(4.0M水性溶液，4.45毫升，57.9毫莫耳)逐滴加至已攪拌之化合物1-3(9.12克，14.5毫莫耳)之四氫呋喃/水/乙醇(77毫升，7：1：7)混合液之溶液中。令混合物加溫至室溫，同時連續攪拌4小時。將反應混合物以氫氯酸(1M,60毫升)酸化，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將結合之有機層以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得白色固狀之實例1化合物 (8.0克，94%)。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.53及8.47(2H,2xs)；7.69及7.60(1H,2xs)；7.31-7.28(1H,m)；7.16-7.12(1H,m)；7.06-7.02(2H,m)；4.83及4.65(2H,2xs)；4.61及4.30(2H,2xs),4.27-4.21(1H,m)；2.78(1H,m)；2.44-2.40(2H,m)；2.26-2.15(2H,m)；1.96-1.86(2H,m)；1.74-1.67(2H,m)；LCMS(ESI)：601.2(M+H)+。
[實例2] 反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(2-1)
將N,N-二甲基甲醯胺(催化量)加至酸D2(12.5克，35.9毫莫耳)及光氣((COCl)2，4.62毫升，39.51毫 莫耳)之二氯甲烷(150毫升)溶液中，再將整體於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，再於高真空下乾燥。將殘留物溶於二氯甲烷(10毫升)中，再於0℃逐滴加至胺A31(18.3克，39.5毫莫耳)及三乙胺(10.0毫升，71.8毫莫耳)之二氯甲烷(150毫升)混合液中。反應完成(藉TLC監測)後，以水(50毫升)令混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，0-10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物2-1(27.0克，91%)。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 7.54及7.47(1H,2xs)；7.02-6.98(2H,m)；6.87-6.86及6.56-6.54(2H,2xm)；6.73-6.71(1H,m)；5.90-5.88及5.50-5.47(1H,2xm)；4.99-4.29(2H,m)；4.18-4.12及3.30-3.26(4H,2xm)；3.87-3.81(1H,m)；2.21-2.16(2H,m)；1.89-1.88(6H,m)；1.35-1.24(6H,m)；0.91-0.84(9H,m)；0.58-0.48(6H,m)。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(2-2)
化合物2-2係使用類似於實例1，步驟2中所述之步驟製得。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(2-3)
化合物2-3係使用類似於實例1，步驟3中所述之步驟製得。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(2)
實例2化合物係使用類似於實例1，步驟4中所述之步驟製得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.55及8.49(2H,2xs)；7.66及7.62(1H,2xs)；6.85-6.69(3H,m)；4.83及4.70(2H,2xs)；4.62及4.34(2H,2xs)；4.29-4.21(1H,m)；2.25-2.17(2H,m)；1.94-1.88(6H,m)；1.41及1.40(3H,2xs)LCMS(ESI)：650.2(M+H)+。
[實例3] 反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1及2：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(3-2)
於室溫將DIPEA(0.12毫升，0.72毫莫耳)及HATU(221毫克，0.58毫莫耳)加至酸D1(162毫克，0.48毫莫耳)及胺A56(200毫克，0.48毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)混合液中，再於同溫度攪拌4小時。以水(50毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮以得黃色殘留物。
於室溫將TBAF(1M之四氫呋喃液，0.96毫升，0.96毫莫耳)逐滴加至已攪拌之黃色殘留物之溶液中。將混合物於同溫度攪拌1小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將有機層以鹽水(2×10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，10%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之 化合物3-2(290毫克，97%)。
步驟3：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(3-3)
於0℃將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，401毫克，0.94毫莫耳)加至已攪拌之化合物3-2(290毫克，0.47毫莫耳)之二氯甲烷(8毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌3小時。以飽和水性硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色膠狀之化合物3-3(220毫克，78%)。
步驟4：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(3)
將氫氧化鋰(4M水性溶液，0.55毫升，2.2毫莫耳)逐滴加至化合物3-3(220毫克，0.37毫莫耳)之乙醇(1毫升)、四氫呋喃(1毫升)及水(0.2毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。藉逐滴加入1M水性氫氯酸(pH調整至4.0)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水 (2×10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，56%水/乙腈作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例3化合物(56毫克，26%)。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 7.63及7.50(1H,2xs)；7.14及7.09(1H,2xs)；6.83-6.81(1H,m)；6.77-6.68(2H,m)；4.78及4.69(2H,2xs)；4.59及4.28(2H,2xs)；4.27-4.18(1H,m)；2.49-2.38(4H,m)；2.25-2.18(5H,m)；2.10-1.97(4H,m)；1.70-1.57(2H,m)；LCMS(APCI)：584(M+H)+。
[實例4] 反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)- 2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(4-1)
化合物4-1(0.44克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A57(0.26克，0.52毫莫耳)、酸D1(0.17克，0.52毫莫耳)、HATU(0.24克，0.63毫莫耳)及DIPEA(0.13毫升，0.79毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(4-2)
化合物4-2(0.38克，91%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物4-1(0.44克，0.59毫莫耳)及TBAF(1.0M之四氫呋喃液，0.31毫升，1.19毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲硫基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(4-3)
化合物4-3(0.1克，26%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物4-2(0.38克，0.61毫莫耳)及將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.52克，1.22毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以無色膠狀形式 獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(4-4)
於室溫將間氯基過氧苯甲酸(m-CPBA，84毫克，0.48毫莫耳)加至已攪拌之化合物4-3(0.1克，0.1毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌2小時。以水(30毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以10%氫氧化鈉溶液(20毫升)、水(30毫升)、鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得無色油狀之化合物4-4(0.17克，65%)。
步驟5：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(4)
實例4化合物(50毫克，52%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物4-4(0.1克，0.13毫莫耳)及氫氧化鋰(20毫克，0.82毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.21(1H,brs)；8.10及8.03(2H,2xs)；7.88及7.86(1H,2xs)；7.20- 7.14(1H,m)；7.11-7.08及6.95-6.92(2H,2xm)；4.85及4.73(2H,2xs)；4.69及4.57(2H,2xs)；4.28-4.17(1H,m)；3.37及3.32(3H,2xs)；2.35-2.29(1H,m)；2.07-2.02(2H,m)；1.98-1.90(4H,m)；1.60-1.49(2H,m)；LCMS(APCI)：696(M+H)+。
[實例5] N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-(反4-(羥基胺基甲醯基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(5-1)
化合物5-1(633毫克，粗製)係使用類似於實例1 中所述之步驟，由酸D1、胺A18(400毫克，0.89毫莫耳)、HATU(408毫克，1.07毫莫耳)及DIPEA(0.23毫升，1.34毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(6.0毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(5-2)
化合物5-2(410毫克，71%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物5-1(633毫克，0.83毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，1.65毫升，1.65毫莫耳)於四氫呋喃(3.0毫升)中之反應以黃色固狀形式獲得。LCMS：649(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(5-3)
化合物5-3(185毫克，86%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物5-2(224毫克，0.34毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(LiOH．H2O，87毫克，2.06毫莫耳)於四氫呋喃(3.0毫升)、乙醇(2.0毫升)及水(2.0毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：1-(反4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基) 胺基甲醯基)環己基)-N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5-4)
化合物5-4(173毫克，84%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物5-3(170毫克，0.27毫莫耳)、O-(三級丁基二甲基矽烷基)羥胺(41毫克，0.27毫莫耳)、HATU(124毫克，0.32毫莫耳)及DIPEA(0.07毫升，0.41毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。LCMS：750(M+H)+。
步驟5：1-(反4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)胺基甲醯基)環己基)-N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5-5)
化合物5-5(100毫克，58%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物5-4(173毫克，0.23毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，117毫克，0.27毫莫耳)於二氯甲烷(20.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。LCMS：748(M+H)+。
步驟6：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-(反4-(羥基胺基甲醯基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5)
將TBAF(1M之四氫呋喃液，0.20毫升，0.20毫莫 耳)逐滴加至已攪拌之化合物5-5(100毫克，0.13毫莫耳)之四氫呋喃(8毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌1小時。以甲醇(2毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(2×10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，7%甲醇/二氯甲烷作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例5化合物(19毫克，22%)。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.54及8.48(2H,2xs)；7.64及7.60(1H,2xs)；6.84-6.68(3H,m)；4.82-4.25(5H,m)；2.23-2.04(7H,m)；1.83-1.73(2H,m)；LCMS(APCI)：634(M+H)+。
[實例6] N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-(反4-(甲氧基胺基甲醯基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
步驟1：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-(反4-(甲氧基胺基甲醯基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6-1)
將HATU(55毫克，0.14毫莫耳)及DIPEA(0.05毫升，0.30毫莫耳)加至化合物5-3(75毫克，0.12毫莫 耳)及O-甲基羥胺氫氯酸鹽(10毫克，0.12毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)混合液中，再將混合物於室溫攪拌5小時。以水令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層以水、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得白色泡沫狀之粗製化合物6-1(65毫克，82%)。LCMS：650(M+H)+。
步驟2：N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-(反4-(甲氧基胺基甲醯基)環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6)
實例6化合物(15毫克，23%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物6-1(65毫克，0.099毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，85毫克，0.19毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.54及8.48(2H,2xs)；8.07(1H,brs)；7.64及7.60(1H,2xs)；6.84-6.68(3H,m)；4.82-4.25(5H,m)；3.81及3.78(3H,2xs)；2.10-2.01(7H,m)；1.84-1.75(2H,m)；LCMS(APCI)：648(M+H)+。
[實例7] 反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(7-1)
化合物7-1(0.23克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A67(0.13克，0.3毫莫耳)、酸D1(0.1克，0.3毫莫耳)、HATU(0.13克，0.35毫莫耳)及DIPEA(76微升，0.44毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(7-2)
化合物7-2(0.22克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物7-1(0.23克，0.3毫莫耳)及 TBAF(1.0M之四氫呋喃液，0.61毫升，0.6毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(7-3)
化合物7-3(0.16克，73%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物7-2(0.22克，0.34毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.29克，0.69毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(7-4)
於室溫將三溴化硼(BBr3，1.0M之二氯甲烷液，1.5毫升，1.4毫莫耳)加至已攪拌之化合物7-3(50毫克，0.07毫莫耳)之二氯甲烷(5毫升)溶液中，再將混合物攪拌16小時。將溶劑於減壓下蒸發，再將所得殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得棕色膠狀之化合物7-4(32毫克，65%)。
步驟5：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(7)
實例7化合物(15毫克，50%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物7-4(32毫克，0.05毫莫耳)及氫氧化鋰(6.2毫克，0.25毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 11.81(1H,brs)；10.89(1H,brs)；7.76及7.64(1H,2xs)；7.42-7.23(1H,m)；7.18-6.86(3H,m)；6.61-6.46(2H,m)；4.82-4.51(4H,m)；4.25-4.13(1H,m)；3.84及3.65(3H,2xs)；2.28-2.21(1H,m)；2.03-1.89(6H,m)；1.55-1.44(2H,m)；LCMS(APCI)：596(M+H)+。
[實例8] 反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-((三乙基矽烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(8-1)
化合物8-1(34毫克，不純)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A75(40毫克，0.080毫莫耳)、酸D1(26毫克，0.080毫莫耳)、HATU(36.4毫克，0.096毫莫耳)及DIPEA(0.020毫升，0.120毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(8-2)
化合物8-2(25毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物8-1(34毫克，0.048毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.10毫升，0.10毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己羧酸乙酯(8-3)
化合物8-3(40毫克，50%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物8-2(80毫克，0.114毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，97毫克， 0.228毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(8)
將氫氯酸(12M，0.5毫升)加至已攪拌之化合物8-3(75毫克，0.107毫莫耳)之1,4-二烷(2毫升)溶液中。將混合物於80℃攪拌2小時。將溶劑於減壓下移出。將殘留物溶於1,4-二烷(2毫升)中，再將氫氧化銨(0.5毫升)加入。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將溶劑於減壓下移出，再將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，70%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例8化合物(10毫克，16%)。1H NMR(CD3OD)旋轉異構體存在δ 7.74-7.50(2H,m)；6.98-6.95(1H,m)；6.87-6.78(3H,m)；5.00及4.78(2H,2xs)；4.74及4.64(2H,2xs)；4.28-4.21(1H,m)；2.36-2.28(1H,m)；2.17-2.09(2H,m)；2.02-1.93(4H,m)；1.62-1.55(2H,m)；LCMS(APCI)：540(M+H)+。
[實例9] 4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,6-二羥苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(9-1)
將三溴化硼(0.822毫升，0.822毫莫耳，1M之二氯甲烷液)逐滴加至化合物7-4(50毫克，0.082毫莫耳)之二氯乙烷(3毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮，即得棕色油狀之化合物9-1(50毫克，全量)。
步驟2：4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-(2,6-二羥苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(9)
將三溴化硼(1M之二氯甲烷液)逐滴加至化合物9-1(50毫克，0.082毫莫耳)中，再將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，55%水/乙腈作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例9化合物(3毫克，6%)。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 11.91(1H,brs)；7.79及7.61(1H,2xs)；7.28-6.88(4H,m)；6.36-6.02(2H,m)；4.89-4.13(5H,m)；2.29-2.22(1H,m)； 2.05-1.83(6H,m)；1.55-1.46(2H,m)；LCMS(ESI)：582(M+H)+。
[實例10] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(10-1)
於0℃將磷醯氯(POCl3，0.02毫升，0.25毫莫耳)逐滴加至酸D1(56.7毫克，0.16毫莫耳)及胺B15(60毫克，0.016毫莫耳)之吡啶(4毫升)混合液中，再於同溫度攪拌1小時。以飽和磷酸氫鉀溶液(5毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(20毫升)，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，15%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得淺黃色固狀之化合物10-1(25毫克，22%)。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟 乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(10)
實例10化合物(11毫克，46%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物10-1(25毫克，0.37毫莫耳)及氫氧化鋰(27毫克，0.11毫莫耳)於乙醇(0.5毫升)、四氫呋喃(0.5毫升)及水(0.2毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 8.75及8.69(2H,2xs)；7.91及7.74(1H,2xs)；7.21-6.75(3H,m)；4.86及4.76(2H,2xs)；4.63-4.00(3H,m)；2.34-2.23(1H,m)；2.09-1.77(6H,m)；1.61-1.44(2H,m)；LCMS(APCI)：641(M+H)+。
[實例11] 反4-(4-((2-(2-胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2-氯-6-硝苯基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)環己烷羧酸乙酯(11-1)
化合物11-1(0.40克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A84(0.2克，0.58毫莫耳)、酸D1(0.19克，0.58毫莫耳)、HATU(0.26克，0.7毫莫耳)及DIPEA(0.14毫升，0.87毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以淺黃色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2-氯-6-硝苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(11-2)
化合物11-2(0.28克，70%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物11-1(0.40克，0.6毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.51克，1.2毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2-胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(11-3)
化合物11-3(70毫克，74%)係使用類似於參考實例A56，步驟7中所述之步驟，由化合物11-2(0.1克，0.15毫莫耳)、鐵(85毫克，1.52毫莫耳)及氯化銨(81毫克，1.52毫莫耳)於乙醇/水(4：1，5毫升)中之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(2-胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(11)
實例11化合物(8毫克，33%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物11-3(20毫克，0.03毫莫耳)及氫氧化鋰(3.8毫克，0.16毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以黃色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.17(1H,brs)；7.79及7.79(1H,2xs)；7.17-6.93(4H,m)；6.70-6.54(2H,m)；5.80(1H,brs)；5.53(1H,brs)；4.77-4.59(4H,m)；4.23-4.16(1H,m)；2.29-2.22(1H,m)；2.06-1.88(6H,m)；1.57-1.46(2H,m)；LCMS(APCI)：599(M+H)+。
[實例12] 反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(2,4,6-三羥基嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-((三乙基矽烷基)氧基)-2-(2,4,6-參(苄氧基)嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(12-1)
化合物12-1(0.45克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A85(0.3克，0.4毫莫耳)、酸D1(0.14克，0.4毫莫耳)、HATU(0.19克，0.5毫莫耳)及DIPEA(0.11毫升，0.6毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-羥基-2-(2,4,6-參(苄氧基)嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(12-2)
化合物12-2(0.31克，79%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物12-1(0.45克，0.4毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.9毫升，0.8毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(2,4,6-參(苄氧基)嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(12-3)
化合物12-3(0.31克，全量)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物12-2(0.31克，0.3毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.29克，0.7毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((3,5-二氟苄基)(2-側氧基-2-(2,4,6-三羥基嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(實例12)
於室溫將6M氫氯酸(5毫升)加至已攪拌之化合物12-3(0.1克，0.1毫莫耳)之二烷(5毫升)溶液中，再將混合物於80℃攪拌2小時。將10%氫氧化鈉溶液加至反應混合物中至pH 5，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，75%水/乙腈作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例12化合物(8毫克，12%)。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 7.78及7.72(1H,2xs)；7.18-6.89(3H,m)；4.92-4.56(4H,m)；4.22-4.15(1H,m)；2.33-2.25(1H,m)；2.05-1.87(6H,m)；1.57-1.46(2H,m)；LCMS(APCI)：600 (M+H)+。
[實例13] 反4-(4-((2-(2-乙醯胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2-乙醯胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(13-1)
於0℃將乙醯氯(CH3COCl，6微升，0.08毫莫耳)加至已攪拌之化合物11-3(45毫克，0.07毫莫耳)之1：1吡啶與二氯甲烷混合液(5毫升)之溶液中，再攪拌2小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(2×10毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色固狀之化合物13-1(50毫克，全量)。
步驟2：反4-(4-((2-(2-乙醯胺基-6-氯苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基) -1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(13)
實例13化合物(25毫克，52%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物13-1(50毫克，0.07毫莫耳)及氫氧化鋰(9毫克，0.37毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 10.10及9.74(1H,2xs),7.80及7.78(1H,2xs)；7.59-6.91(6H,m)；4.82-4.61(4H,m)；4.26-4.15(1H,m)；2.34-2.24(1H,m)；2.07-1.89(9H,m)；1.58-1.47(2H,m)；LCMS(APCI)：641(M+H)+。
[實例14] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)環己烷羧酸乙酯(14-1)
化合物14-1(42毫克，61%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由酸D1(31毫克，0.09毫莫耳)、胺A92(40毫克，0.09毫莫耳)、HATU(42毫克，0.11毫莫耳)及DIPEA(0.024毫升，0.138毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)中之反應以黃色泡沫狀形式獲得。LCMS(APCI)：749(M+H)+。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(14-2)
化合物14-2(22毫克，62%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物14-1(42毫克，0.056毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.11毫升，0.11毫莫耳)於四氫呋喃(3.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
LCMS(APCI)：635(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(14-3)
化合物14-3(15毫克，70%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物14-2(22毫克，0.034毫莫耳)及 戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，29毫克，0.069毫莫耳)於二氯甲烷(4.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。LCMS(APCI)：633(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(14)
實例14化合物(7.5毫克，54%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物14-3(15毫克，粗製)及氫氧化鋰單水合物(LiOH．H2O，8毫克，0.19毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃/水(4毫升，1：1：0.5)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.16(1H,brs),8.79及8.72(2H,2xs)；7.84及7.69(1H,2xs)；5.01-4.76(2H,m)；4.30-3.81(3H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.06-1.45(13H,m)；1.19-1.04(6H,m)；LCMS(APCI)：605(M+H)+。
[實例15] 反4-(4-((2-(2-氯-6-羥苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(15-1)
化合物15-1(0.41克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A93(0.23克，0.52毫莫耳)、酸D1(0.17克，0.52毫莫耳)、HATU(0.23克，0.62毫莫耳)及DIPEA(0.133毫升，0.78毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(15-2)
化合物15-2(0.36克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物15-1(0.41克，0.54毫莫耳)及 TBAF(1.0M之四氫呋喃液，1.1毫升，1.08毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(15-3)
化合物15-3(0.25克，70%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物15-2(0.36克，0.56毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.47克，1.12毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(2-氯-6-羥苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(15-4)
於室溫將三溴化硼(1.0M之二氯甲烷液，3.9毫升，3.9毫莫耳)加至已攪拌之化合物15-3(0.25克，0.39毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，再將混合物攪拌16小時。將溶劑於減壓下移出，再將所得殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色油狀之化合物15-4(85毫克，35%)。
步驟5：反4-(4-((2-(2-氯-6-羥苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)環己烷羧酸(15)
實例15化合物(55毫克，68%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物15-4(85毫克，0.13毫莫耳)及氫氧化鋰(16.3毫克，0.67毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 7.76及7.74(1H,2xs)；7.28-6.78(6H,m)；4.75-4.52(4H,m)；4.26-4.15(1H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.07-1.90(6H,m)；1.58-1.47(2H,m)；LCMS(APCI)：600(M+H)+。
[實例16] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)環己烷羧酸乙酯(16-1)
化合物16-1(29毫克，52%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由酸D1(25毫克，0.074毫莫耳)、胺A94(32毫克，0.074毫莫耳)、HATU(34毫克，0.088毫莫耳)及DIPEA(0.019毫升，0.11毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。LCMS(APCI)：749(M+H)+。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(16-2)
化合物16-2(25毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物16-1(29毫克，0.038毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.076毫升，0.076毫莫耳)於四氫呋喃(3.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。LCMS(APCI)：635(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(16-3)
化合物16-3(23毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物16-2(25毫克，粗製)及戴斯- 馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，33毫克，0.078毫莫耳)於二氯甲烷(4.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。LCMS(APCI)：633(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(16)
實例16化合物(8.5毫克，39%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物16-3(23毫克，粗製)及氫氧化鋰單水合物(LiOH．H2O，12毫克，0.29毫莫耳)於甲醇/四氫呋喃/水(4毫升，1：1：0.5)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.19(1H,brs),8.79及8.72(2H,2xs)；7.84及7.69(1H,2xs)；5.01-4.76(2H,m)；4.27-3.80(3H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.06-1.45(13H,m)；1.19-1.04(6H,m)；LCMS(APCI)：605(M+H)+。
[實例17] 反4-(5-環丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(5-環丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(17-1)
化合物17-1(130毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由酸D20(200毫克，0.56毫莫耳)、胺A18(233毫克，0.52毫莫耳)、HATU(296毫克，0.78毫莫耳)及DIPEA(0.165毫升，0.97毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(5-環丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(17-2)
化合物17-2(80毫克，不純)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物17-1(80毫克，0.128毫莫耳)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.190毫升，0.190毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(5-環丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(17-3)
化合物17-3(60毫克，75%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物17-2(80毫克，0.128毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，110毫克，0.250毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(5-環丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(17)
實例17化合物(8毫克，12%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物17-3(70毫克，0.113毫莫耳)及氫氧化鋰(8.4毫克，0.330毫莫耳)於乙醇/四氫呋喃/水(5毫升，2：2：1)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 8.76及8.69(2H,2xs)；7.46及7.35(1H,2xs)；7.18-7.12及6.95-6.91(3H,m)；4.76-4.62(4H,m)；4.44-4.36(1H,m)；2.26-2.17(1H,m)；2.03-2.00(2H,m)；1.87-1.83(5H,m)；1.57-1.47(2H,m)；0.95-0.90(2H,m)；0.68-0.64(2H,m)；LCMS(APCI)：591(M+H)+。
[實例18] 反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-羥乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(18-1)
化合物18-1(0.18克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A111(0.10克，0.26毫莫耳)、酸D1(87毫克，0.26毫莫耳)、HATU(0.12克，0.31毫莫耳)及DIPEA(67微升，0.39毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以棕色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(18-2)
化合物18-2(0.12克，67%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物18-1(0.18克，0.26毫莫耳)及 戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.22克，0.52毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(18)
實例18化合物(15毫克，26%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物18-2(60毫克，0.08毫莫耳)及氫氧化鋰(11毫克，0.43毫莫耳)於四氫呋喃/甲醇/水(2：2：1，5毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.20(1H,brs)；7.87-7.75(3H,m)；7.21-6.88(4H,m)；4.84及4.72(2H,2xs)；4.68及4.57(2H,2xs)；4.28-4.17(1H,m)；2.34-2.27(1H,m)；2.07-1.90(6H,m)；1.59-1.49(2H,m)；LCMS(APCI)：668(M+H)+。
[實例19] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(19-1)
化合物19-1(72毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由酸D1(44毫克，0.129毫莫耳)、胺A112(58毫克，0.129毫莫耳)、HATU(59毫克，0.155毫莫耳)及DIPEA(0.034毫升，0.194毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(19-2)
化合物19-2(46毫克，兩步驟得55%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物19-1(72毫克，粗製)及TBAF(1M之四氫呋喃液，0.18毫升，0.18毫莫耳)於四氫呋喃(4.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲 得。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(19-3)
化合物19-3(45毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物19-2(46毫克，0.071毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，60毫克，0.14毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)中之反應以無色膠狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(19)
實例19化合物(16毫克，38%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物19-3(45毫克，0.069毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(LiOH．H2O，18毫克，0.41毫莫耳)於乙醇/四氫呋喃/水(4毫升，1：1：0.5)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.24(1H,brs)；8.80及8.73(2H,2xs)；7.80及7.70(1H,2xs)；4.83及4.67(2H,2xs)；4.28-4.18(1H,m)；3.93及3.87(1H,2xs)；3.49-3.47及3.18-3.11(1H,2xm)；2.33-2.25(1H,m)；2.06-1.90(6H,m)；1.58-1.01(14H,m)；LCMS(APCI)；617 (M-H)-。
[實例20] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(20-1)
化合物20-1(130毫克，55%)係使用類似於實例2中所述之步驟，由酸D26(100毫克，0.31毫莫耳)、胺A18(105毫克，0.31毫莫耳)、光氣((COCl)2，0.03毫升，0.37毫莫耳)、三乙胺(0.08毫升，0.63毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙 基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(20-2)
化合物20-2(101毫克，91%)係使用類似於實例2中所述之步驟，由化合物20-1(130毫克，0.54毫莫耳)及TBAF(1.0M之四氫呋喃溶液，0.24毫升，0.24毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(20-3)
化合物20-3(30毫克，33%)係使用類似於實例2中所述之步驟，由化合物20-2(101毫克，0.15毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，101毫克，0.23毫莫耳)於二氯甲烷(8毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(20)
將6M氫氯酸(6毫升)加至化合物20-3(106毫克，0.17毫莫耳)之二烷(6毫升)溶液中，再於80℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，將水加入，再以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水 (2×10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，75%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例20化合物(36毫克，62%)。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 8.76及8.69(2H,2xs)；7.77及7.67(1H,2xs)；7.45-7.00(4H,m)；4.91-4.70(4H,m)；4.36-4.29(1H,m)；2.31-2.24(1H,m)；2.06-2.02(2H,m)；1.94-1.89(4H,m)；1.56-1.45(2H,m)；LCMS(ESI)：599(M+H)+。
[實例21] 反4-(4-((2-(2-胺基-4-氯基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2-疊氮基-4-氯基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(21-1)
將疊氮化鈉(NaN3，50毫克，0.7毫莫耳)加至已攪 拌之反4-(4-((2-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(100毫克，0.15毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌3小時。以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將結合之有機層以水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得棕色固狀之化合物21-1(60毫克，59%)。
步驟2：反4-(4-((2-(2-胺基-4-氯基吡啶-3-基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(21-2)
於0℃將三甲基磷(Me3P，1.0M之四氫呋喃液，0.18毫升，0.18毫莫耳)加至已攪拌之化合物21-1(60毫克，0.09毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌2小時。於0℃將水(0.06毫升)加至反應混合物中，再將混合物於室溫攪拌16小時。將溶劑於減壓下移出，再將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷作為洗提液)予以純化，即得黃色油狀之化合物21-2(40毫克，69%)。
步驟3：反4-(4-((2-(2-胺基-4-氯基吡啶-3-基)-2- 側氧基乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(21)
將氫氧化鋰(7.7毫克，0.3毫莫耳)之水(1毫升)溶液加至已攪拌之化合物21-2(40毫克，0.06毫莫耳)之四氫呋喃/甲醇(4毫升，1：1)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以水(10毫升)稀釋，以0.5M氫氯酸酸化(至pH 5)，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。將結合之有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉逆相管柱層析(C18矽膠，70%乙腈/水作為洗提液)予以純化，即得白色固狀之實例21化合物(25毫克，66%)。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.14(1H,brs)；8.75及8.46(1H,2xs)；7.91(2H,brs)；7.73及7.49(1H,2xs)；7.16-7.01(2H,m)；6.89-6.85(1H,m)；6.78及6.73(1H,2xs)；5.02及4.83(2H,2xs)；4.65及4.55(2H,2xs)；4.20-4.12(1H,m)；2.33-2.21(1H,m)；2.04-1.79(6H,m)；1.56-1.43(2H,m)；LCMS(APCI)：600(M+H)+。
[實例22] 反4-(4-((2-氰苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-溴苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(22-1)
化合物22-1(310毫克，粗製)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺A118(200毫克，0.40毫莫耳)、酸D1(136毫克，0.40毫莫耳)、HATU(232毫克，0.61毫莫耳)及DIPEA(0.14毫升，0.81毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之反應以黃色油狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-溴苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(22-2)
化合物22-2(175毫克，73%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物22-1(310毫克，0.38毫莫耳)及TBAF(1.0M之四氫呋喃溶液，0.57毫升，0.57毫莫 耳)於四氫呋喃(4毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-溴苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(22-3)
化合物22-3(150毫克，86%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物22-2(175毫克，0.25毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，161毫克，0.37毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-氰苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(22-4)
將化合物22-3(100毫克，0.14毫莫耳)及氰化鋅(Zn(CN)2，34毫克，0.28毫莫耳)之N,N-二甲基乙醯胺(8毫升)混合液以氬吹洗10分鐘。將肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh3)4，33.4毫克，0.02毫莫耳)加入，再將混合物於100℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(10毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將結合之有機層以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得灰白 色固狀之化合物22-4(27毫克，29%)。
步驟5：反4-(4-((2-氰苄基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(22)
實例22化合物(15毫克，39%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物22-4(40毫克，0.06毫莫耳)及氫氧化鋰(4.3毫克，0.03毫莫耳)於乙醇(2毫升)、四氫呋喃(2毫升)及水(1毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 8.56-8.50(2H,m)；7.91(2H,brs)；7.94(1H,s)；7.54-7.42及7.17(3H,m及s)；7.08(1H,s)；5.62-5.58及4.64-4.59(1H,2xm)；4.33-4.17(1H,m)；2.39-2.33(1H,m)；2.10-1.93(7H,m)；LCMS(APCI)：608(M+H)+。
[實例23] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(23-1)
化合物23-1(180毫克，粗製)係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺A119(190毫克，0.455毫莫耳)、酸D1(167毫克，0.50毫莫耳)、草醯氯(0.086毫升，1.0毫莫耳)、三乙胺(0.10毫升，0.68毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(23-2)
化合物23-2(60毫克，20%，2步驟期間)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物23-1(180毫克，0.245毫莫耳)及TBAF(0.5毫升，0.5毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(3毫升)中之反應以無色膠狀 形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸乙酯(23-3)
化合物23-3(60毫克，全量)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物23-2(60毫克，0.096毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，83毫克，0.193毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((3,3-二甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己烷羧酸(23)
實例23化合物(30毫克，52%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物23-3(60毫克，0.097毫莫耳)及氫氧化鋰(19毫克，0.048毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(5毫升，2：2：1)中之反應以灰白色固狀形式獲得。1H NMR(CD3OD)旋轉異構體存在δ 8.65及8.58(2H,2xs)；7.74及7.57(1H,2xs)；4.81及4.63(2H,2xs)；4.36-4.24(1H,m)；3.62及3.42(2H,2xd,J=7.5Hz)；2.67-2.34(2H,m)；2.21-2.02(6H,m)；1.92-1.81(2H,m)；1.70-1.56(3H,m)；1.37-1.29(1H,m)；1.15-0.93(6H,m)；LCMS(APCI)： 591(M+H)+。
[實例186] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(186-1)
化合物186-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺A3(60毫克，0.153毫莫耳)、酸D2(56毫克，0.161毫莫耳)、草醯氯(0.028毫升，0.322毫莫耳)、1N氫氧化鈉(0.92毫升，0.920毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(1毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(186-2)
化合物186-2(89毫克，2步驟期間得96%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物186-1(粗製)及TBAF(0.169毫升，0.169毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(1毫升)中之反應以無色糖漿狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(186-3)
化合物186-3(69毫克，78%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物186-2(89毫克，0.147毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，87毫克，0.205毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸(186)
實例186化合物(51毫克，77%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物186-3(69毫克，0.114毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.228毫升，0.912毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(1毫升，2：1：2)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.57及8.50(2H,2xs)；7.71及7.57(1H,2xs)；4.87及4.53 (2H,2xs)；4.25-4.18(1H,m)；3.43-3.35(2H,m)；2.25-2.15(2H,m)；1.95-1.85(6H,m)；1.42及1.40(3H,2xs)；1.01及0.85(9H,2xs)；LCMS(ESI)：577.2(M+H)+。
[實例233] 4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
步驟1：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(233-1)
化合物233-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺A3(58毫克，0.148毫莫耳)、酸D28(50毫克，0.139毫莫耳)、草醯氯(0.024毫升，0.278毫莫耳)、1N氫氧化鈉(0.833毫升，0.833毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(1毫升)中之反應獲得。
步驟2：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(233-2)
化合物233-2(67毫克，2步驟期間得78%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物233-1(粗製)及TBAF(0.148毫升，0.148毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(1毫升)中之反應以無色糖漿狀形式獲得。
步驟3：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(233-3)
化合物233-3(56毫克，84%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物233-2(67毫克，0.108毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，64毫克，0.151毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(233)
實例233化合物(27毫克，51%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物233-3(56毫克，0.091毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.091毫升，0.363毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(0.7毫升，3：1：3)中之反應以白色固狀 形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.57及8.50(2H,2xs)；7.64及7.49(1H,2xs)；4.84及4.50(2H,2xs)；3.61-3.26(2H,m)；2.32-2.22(6H,m)；2.08-2.04(6H,m)；1.01及0.85(9H,2xs)；LCMS(ESI)：589.2(M+H)+。
[實例276] 反4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸
步驟1：反4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(276-1)
化合物276-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺A3(124毫克，0.31毫莫耳)、酸D33(100毫克，0.31毫莫耳)、草醯氯(0.082毫升，0.95毫莫耳)、三乙胺(0.088毫升，0.66毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(5毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(276-2)
化合物276-2(160毫克，88%，2步驟期間)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物276-1(粗製)及TBAF(0.5毫升，0.5毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(2毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟3：反4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(276-3)
化合物276-3(130毫克，81%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物276-2(160毫克，0.279毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，233毫克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷中(10毫升)之反應以灰白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸(276)
實例276化合物(60毫克，47%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物276-3(130毫克，0.224毫莫耳)及氫氧化鋰(26.9毫克，1.123毫莫耳)於四氫呋喃/ 乙醇/水(11毫升，5：5：1)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.25(1H,brs)；8.77及8.72(2H,2xs)；7.79及7.73(1H,2xs)；4.84及4.77(2H,2xs)；4.36-4.28(1H,m)；2.02-1.72(8H,m)；1.21(3H,s)；0.95及0.74(9H,2xs)；LCMS(APCI)：545(M+H)+。
[實例277] 反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(277-1)
化合物277-1係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺C45(74毫克，0.167毫莫耳)、酸D2(55毫克， 0.158毫莫耳)、HATU(72毫克，0.190毫莫耳)及DIPEA(0.055毫升，0.320毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-羥乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(277-2)
化合物277-2(85毫克，2步驟得82%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物277-1(粗製)及TBAF(0.3毫升，0.3毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(2毫升)中之反應以黃色半固狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(277-3)
化合物277-3(80毫克，95%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物277-2(85毫克，0.129毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，66毫克，0.155毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)中之反應以淺黃色半固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-((三 乙基矽烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(277)
實例277化合物(58毫克，75%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物277-3(80毫克，0.122毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.31毫升，1.22毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(1.5毫升，2：1：2)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 7.69及7.54(1H,2xs)；7.16及7.08(2H,2xs)；5.10-5.00及4.36-4.14(2H,2xm)；4.59及4.39(2H,2xs)；2.35及2.31(3H,2xs)；2.31-1.85(10H,m)；1.42及1.39(3H,2xs)；1.39-1.23(2H,m)；1.09-0.95(8H,m)；LCMS(ESI)：628.3(M+H)+。
[實例278] 反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(278-1)
化合物278-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺C46(94毫克，0.219毫莫耳)、酸D2(76毫克，0.219毫莫耳)、草醯氯(0.038毫升，0.438毫莫耳)、DIPEA(0.114毫升，0.657毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(1毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(278-2)
化合物278-2(102毫克，2步驟得72%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物278-1(粗製)及TBAF(0.22毫升，0.22毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(1毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(278-3)
化合物278-3(84毫克，83%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物278-2(102毫克，0.158毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，100毫克，0.237毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中之反應以白色固狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(278)
實例278化合物(35毫克，44%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物278-3(84毫克，0.131毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.33毫升，1.31毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(1.5毫升，2：1：2)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 7.70及7.55(1H,2xs)；7.36-7.26(3H,m)；5.10-5.00及4.37-4.15(2H,2xm)；4.61及4.42(2H,2xs)；2.31-1.87(10H,m)；1.42及1.39(3H,2xs)；1.39-1.23(2H,m)；1.09-0.95(8H,m)；LCMS(ESI)：614.2 (M+H)+。
[實例330] 反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(330-1)
化合物330-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺A103(44毫克，0.098毫莫耳)、酸D2(34毫克，0.098毫莫耳)、草醯氯(0.017毫升，0.196毫莫耳)、1N氫氧化鈉(0.49毫升，0.491毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(1毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5. (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(330-2)
化合物330-2(37毫克，2步驟期間得58%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物330-1(粗製)及TBAF(0.098毫升，0.098毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(1毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(330-3)
化合物330-3(31毫克，83%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物330-2(37毫克，0.056毫莫耳)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，36毫克，0.085毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)中之反應以無色油狀形式獲得。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸(330)
實例330化合物(17毫克，58%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物330-3(31毫克，0.047毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.12毫升，0.467毫莫耳)於四氫 呋喃/水/甲醇(0.75毫升，2：1：2)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.59及8.52(2H,2xs)；7.65及7.54(1H,2xs)；4.95及4.58(2H,2xs)；4.28-4.20(1H,m)；3.84及3.74(2H,2xs)；2.26-2.16(2H,m)；1.95-1.85(6H,m)；1.42及1.41(3H,2xs)；1.12-1.06(4H,m)；LCMS(ESI)：629.2(M+H)+。
[實例343] 反4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(343-1)
化合物343-1(42毫克，91%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由胺B19(22毫克，0.073毫莫耳)、酸 D2(25毫克，0.073毫莫耳)、HATU(33毫克，0.087毫莫耳)及DIPEA(0.037毫升，0.218毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中之反應以黃色膠狀形式獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(343)
實例343化合物(31毫克，78%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物343-1(42毫克，0.066毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.066毫升，0.265毫莫耳)於四氫呋喃/水/甲醇(0.5毫升，2：1：2)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 8.20(1H,brs)；7.53-6.90(5H,m)；4.68-4.61及4.29-4.02(2H,2xm)；3.64-3.61及3.53-3.49(2H,2xm)；3.35-3.32及3.04-3.00(2H,2xm)；2.28-1.86(8H,m)；1.70-1.60(2H,m)；1.41及1.39(3H,2xs)；1.28-0.85(10H,m)；LCMS(ESI)：606.0(M+H)+。
[實例361及362] 反4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸或反4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4- 二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(361-1)
化合物361-1係使用類似於實例2中所述之步驟，由胺C1(89毫克，0.199毫莫耳)、酸D2(60毫克，0.172m莫耳)、草醯氯(0.044毫升，0.517毫莫耳)、DIPEA(0.090毫升，0.517毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)於二氯甲烷(2毫升)中之反應獲得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-羥乙基)(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(377-2)
化合物361-2(100毫克，2步驟期間得88%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由361-1(粗製)及TBAF(0.26毫升，0.258毫莫耳，1M之四氫呋喃液)於四氫呋喃(2毫升)中之反應獲得。
步驟3：反4-(4-(((S)-2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-羥乙基)(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯及反4-(4-(((R)-2-(2,6-二氯-4-甲苯基)-2-羥乙基)(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(361-3及362-1)
將化合物361-2(100毫克，0.151毫莫耳)藉手性HPLC(250×20毫米DAICEL CHIRALPAKTM IA 5微米管柱連同16毫米/分鐘之正己烷/異丙醇(IPA)(96/4))予以純化，即得首先洗提出之異構物361-3(49毫克，49%)及第二洗提出之異構物化合物362-1(48毫克，48%)。
步驟4：反4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸或反4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸(361)
實例361化合物(37毫克，79%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物361-3(49毫克，0.074毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.25毫升，1.00毫莫耳)於乙醇/水(1.5毫升，2：1)中之反應以白色固狀形式獲得。LCMS(ESI)：636.3(M+H)+。
步驟5：反4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸或反4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-(4,4-二甲基環己基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基環己烷-1-羧酸(362)
實例362化合物(39毫克，85%)係使用類似於實例1中所述之步驟，由化合物362-1(48毫克，0.073毫莫耳)及4N氫氧化鋰(0.25毫升，1.00毫莫耳)於乙醇/水(1.5毫升，2：1)中之反應以白色固狀形式獲得。1H NMR(CDCl3)旋轉異構體存在δ 7.57及7.56(1H,2xs)；7.11及7.05(2H,2xd,J=7.8Hz)；5.62-5.47(1H,m)；4.86(1H,brs)；4.70-4.64及4.09-4.02(1H,2xm)；4.30-4.20(1H,m)；3.46-3.26(2H,m)；2.31-2.18(2H,m)；1.99-1.66(8H,m)；1.47-1.26(7H,m)；1.12-0.86(8H,m)；LCMS(ESI)：636.0(M+H)+。
[實例569] 反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)(螺[25]辛-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1及步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加至1-((反)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.157克，0.452毫莫耳)及草醯氯(0.049毫升，0.565毫莫耳)之二氯甲烷(4.52毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌。1小時後，將反應混合物於真空中濃縮。將2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺[2.5]辛-6-基甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(0.200克，0.452毫莫耳)之四氫呋喃(4.5毫升)溶液其後DIPEA(0.158毫升，0.904毫莫耳)加至殘留物中，再將混合物於室溫攪拌。17小時後，將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(0.904毫升，0.904毫莫耳)加至反應混合物中，再將混 合物於室溫攪拌。7小時後，將反應混合物以水(50毫升)及鹽水(50毫升)稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×50毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮，以得淡黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管橦層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色膠狀之反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0815克，0.124毫莫耳，27.4%產率)。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.079克，0.186毫莫耳)加至反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0815克，0.124毫莫耳)之二氯甲烷(1.238毫升)溶液中，再將混合物於室溫攪拌。6小時後，以飽和水性硫代硫酸鈉(50毫升)及飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過 濾，再於真空中濃縮以得白色固狀之粗製材料。將粗製材料吸收至矽膠塞上，再藉矽膠管橦層析以0%至35%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色糖漿狀之反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0685克，0.104毫莫耳，84%產率)。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)(螺[25]辛-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將氫氧化鋰水合物(0.044克，1.043毫莫耳)之水(0.500毫升)溶液加至反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0685克，0.104毫莫耳)之四氫呋喃(0.750毫升)溶液中，再將混合物攪拌，再於50℃加熱過夜。將四氫呋喃及甲醇於真空中移出，再將混濁溶液以水(3毫升)稀釋以得清澈溶液。將1M氫氯酸加入以調整pH至1。將混合物攪拌30分鐘，其後藉真空過濾法收集沈澱物以得白色固狀物。將固狀物藉矽膠管柱層析以0%至5%梯度甲醇之二氯甲烷液洗提予以純化，即得白色固狀之實例569(0.0457克，0.073毫莫耳，69.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.79(4H,m),5.30-5.54(1H,m), 4.87(1H,s),4.64(1H,s),4.22-4.36(1H,m),3.50(2H,d,J=7.2Hz),2.12-2.30(2H,m),1.54-1.98(10H,m),1.27-1.41(5H,m),0.78-1.05(3H,m),0.07-0.37(4H,m),(旋轉異構體存在)；LCMS(ESI)m/z 628.2(M+H)+。
[實例688] 反4-(4-(((2R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)甲基)-4,4-二甲基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：根據WO專利：2013004290A1製備。將2,2-二甲氧基丙烷(17.1毫升，140毫莫耳)加至已攪拌之(R)-(-)-5-(羥甲基)-2-吡咯啶酮(Sigma Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO,5.36克，46.5毫莫耳)及對甲苯磺酸(44毫克，0.233毫莫耳)之甲苯(100毫升)懸浮 液中，再將反應迴流1.5小時。將反應裝備廸安-斯塔克(Dean-Stark)裝置，然後將額外之2,2-二甲氧基丙烷(17.1毫升，140毫莫耳)加入，再將反應迴流36小時。將溶劑蒸發，即得橙色蠟樣固狀之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮。MS(ESI)156.1[M+H]+。此粗製材料係用於下一步驟而不必進一步純化。
步驟2：根據WO專利：WO2013004290A1製備。將二異丙基胺鋰(2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯，20.30毫升，40.6毫莫耳)溶液加至已冷卻至-78℃之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(3.50克，22.55毫莫耳)之四氫呋喃(75毫升)溶液中。將溶液於此溫攪拌1小時，其後將碘甲烷(2.12毫升，33.8毫莫耳)加入。將反應混合物加溫至室溫，再攪拌1小時，然後冷卻至-78℃，其後將二異丙基胺鋰(2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯，20.30毫升，40.6毫莫耳)加入。將混合物於-78℃攪拌1小時，其後將額外之碘甲烷(2.12毫升，33.8毫莫耳)加入。將混合物徐緩加溫至室溫，再攪拌過夜(16小時)。以飽和氯化銨溶液令反應中止，再以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。將結合之有機萃取物以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮，即得橙色焦油狀之粗製(R)-3,3,6,6四甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮。MS(ESI)184.1[M+H]+。
步驟3：根據WO專利：2013004290製備。將對甲苯磺酸單水合物(0.429克，2.254毫莫耳)加至(R)-3,3,6,6-四甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-5(3H)-酮(4.13克，22.54毫莫耳)之甲醇(90毫升)溶液中。將所得混合物於迴流加熱2小時。將溶劑於減壓下(旋轉蒸發器)移出，再將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉於ISCO CombiflashTM RF(40g Grace Reverlis管柱，使用0-20%梯度甲醇之二氯甲烷液)上進行層析予以純化，即得白色半固狀之(R)-5-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(2.91克，20.31毫莫耳，90%產率)。MS(ESI)144.1[M+H]+。
步驟4：根據US專利：20070032433A1製備。將氫化鋰鋁(2.0M之四氫呋喃溶液，12.18毫升，24.36毫莫耳)加至已冷卻至0℃之(R)-5-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(2.91克，20.30毫莫耳)之四氫呋喃(50.8毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜(16小時)。將額外之氫化鋰鋁(2.0M之四氫呋喃溶液，12.18毫升，24.36毫莫耳)加入，再將溶液迴流6小時。將反應混合物冷卻，再將額外之氫化鋰鋁(2.0M之四氫呋喃溶液，12.18毫升，24.36毫莫耳)加入，再將混合物迴流過夜。將反應混合物於冰浴中冷卻至0℃，其後將水(3.67毫升)然後15%水性氫氧化鈉(3.67毫升)及水(10.9毫升)加入。然後將其於室溫強烈攪拌1小時，再於中等孔 隙度燒結玻璃料上過濾同時將棉及賽力特矽藻土以乙酸乙酯清洗。然後將溶液濃縮，即得黃色黏滯油狀之粗製(R)-(4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇(2.29克，17.73毫莫耳，87%產率)MS(ESI)130.1[M+H]+。
步驟5：將三乙胺(4.94毫升，35.4毫莫耳)及(R)-(4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇(2.29克，17.72毫莫耳)之二氯甲烷(89毫升)溶液冷卻至-78℃。將磺醯氯(1.0M之二氯甲烷液，21.27毫升，21.27毫莫耳)於15秒期間加至此混合物中。將反應保持於此溫約3小時，令其加溫至室溫，再攪拌過夜(16小時)。將混合物以水性1N氫氯酸(30毫升×2)、鹽水(40毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮以得棕橙色油狀之粗製產物，其於靜置後結晶化。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉於ISCO CombiflashTM RF(40g Grace Reverlis管柱，使用0-60%梯度乙酸乙酯之庚烷液)上進行層析予以純化，即得白色結晶固狀之(R)-5,5-二甲基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(708毫克，3.70毫莫耳，21%產率)。MS(ESI)192.1[M+H]+。
步驟6：將二異丙基胺鋰(2.0M庚烷/四氫呋喃/乙基苯，3.41毫升，6.82毫莫耳)逐滴加至於-78℃之3,5-二氯吡啶(796毫克，5.38毫莫耳)之四氫呋喃(9.0毫升)溶液中。於此溫攪拌1小時後，於-78℃將(R)-5,5- 二甲基四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噻唑1,1-二氧化物(686毫克，3.59毫莫耳)之四氫呋喃(9.0毫升)溶液逐滴加入，再令混合物於3小時期間加溫至室溫，然後於室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發後，將所得米黃色泡沫狀物以熱(80℃)2N氫氯酸(8毫升)及乙醇(8毫升)處理過夜。將反應混合物於減壓下濃縮(旋轉蒸發器)，再將混合物以冰處理，再以5N氫氧化鈉(8毫升)鹼化，再以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。將有機萃取物乾燥，蒸發，再藉於ISCO CombiflashTM RF(25g Thomson SingleStep管柱，使用0-10%梯度甲醇之二氯甲烷液)上進行層析予以純化，即得橙色油狀之(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(748毫克，2.89毫莫耳，80%產率)。MS(ESI)259.1,261.0[M+H]+。
步驟7：將1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(445毫克，1.28毫莫耳)以二氯甲烷(8毫升)及三滴N,N-二甲基甲醯胺處理，於冰浴中冷卻至0℃，再以草醯氯(0.16毫升，1.82毫莫耳)徐緩地逐滴處理。將反應混合物由冰浴中移出，再令其於室溫攪拌1.5小時。將揮發物於減壓下(旋轉蒸發器)移出，再將粗製醯基氯以二氯甲烷(10毫升)處理，於冰浴中冷卻，再以(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲基)吡啶(315毫克， 1.22毫莫耳)(於二氯甲烷5毫升)中徐緩地逐滴處理，其後以DIPEA(0.64毫升，3.65毫莫耳)處理。將溶液由冰浴中移出，再令其加溫至室溫，再攪拌1小時。將溶劑蒸發，再將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉於ISCO CombiflashTM RF(40克Thomson SingleStep管柱，使用0-40%梯度乙酸乙酯之庚烷液)上進行層析予以純化，於真空烘箱中於48小時期間於40℃乾燥後，即得淡黃色非晶態固狀之4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1R,4r)-乙酯(489毫克，0.83毫莫耳，68%產率)。MS(ESI)589.3/591.2[M+H]+。
步驟8：將氫氧化鋰單水合物(1.0M水性溶液，3.9毫升，3.94毫莫耳)加至4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸((1R,4r)-乙酯(464毫克，0.787毫莫耳)之四氫呋喃(3.9毫升)及甲醇(3.9毫升)混合液中。將混合物於室溫攪拌過夜(16小時)。將有機相於減壓下(旋轉蒸發器)移出，再將水性溶液以1N氫氯酸酸化導致沈澱物之形成。將混合物以乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉於ISCO CombiflashTM RF(40克 Thomson SingleStep管柱，使用0-8%梯度甲醇之二氯甲烷液)上進行層析予以純化，即得白色非晶態泡沫狀之(1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(258毫克，0.46毫莫耳，59%產率)。MS(ESI)561.0,563.1[M+H]+。
[實例692] 反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1及步驟2：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將草醯氯(0.307毫升，3.63毫莫耳)其後N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加至微混濁之1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.0102克，2.90毫莫耳)之二氯甲烷(29.0毫升)溶液 中，再將此淡黃色微混濁反應混合物於室溫攪拌。3小時後，將混合物於真空中濃縮，以得淡黃色糖漿狀之反4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己羧酸乙酯。將N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(1.292克，2.90毫莫耳)之四氫呋喃(29.0毫升)溶液其後DIPEA(2.021毫升，11.60毫莫耳)加至殘留物中，再將混合物於室溫攪拌。19小時後，LCMS(ESI)顯示反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯形成：LCMS(ESI)m/z 775.1(M+H)+。
將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(11.60毫升，11.60毫莫耳)加至反應混合物中，再將混合物於室溫攪拌。30分鐘後，LC-MS(ESI)顯示反應完成。將反應混合物以水(100毫升)及鹽水(100毫升)稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×100毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得淡黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得白色膠樣固狀之反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(1.6938克，2.56毫莫耳，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.63(2H,m),7.71-7.83(1H,m),6.11(1H,d,J=4.1Hz),5.19-5.33(1H,m),4.27(1H,t,J=11.0Hz),4.09(2H,q,J=7.2Hz),3.39-3.97(4H,m),2.02-2.19(2H,m),1.66-1.97(6H,m),1.14-1.30(12H,m),NMR因為非鏡像異構物及旋轉異構體而顯現數個峰集；LCMS(ESI)m/z 661.1(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，1.618克，3.82毫莫耳)加至清澈之反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(1.6826克，2.54毫莫耳)之二氯甲烷(25.4毫升)溶液中。將白色混濁混合物於室溫攪拌。1小時後，以飽和水性硫代硫酸鈉(50毫升)及飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得白色固狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至30%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得 白色膠樣固狀之反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(1.5825克，2.400毫莫耳，94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.64(2H,m),7.51-7.78(1H,m),4.52(2H,s),4.09-4.30(3H,m),3.70(2H,br.s.),2.12-2.32(2H,m),1.79-2.00(6H,m),1.02-1.46(12H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將2M氫氧化鋰之水液(11.93毫升，23.87毫莫耳)加至清澈之反4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(1.5739克，2.387毫莫耳)之四氫呋喃(9.55毫升)、乙醇(9.55毫升)、及水(4.77毫升)混合液中。將2M氫氧化鋰溶液加入後，白色不勻相混合物變為黃色混濁混合物。將黃色混濁混合物攪拌再於60℃加熱。15小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移出四氫呋喃及乙醇。將所得水性溶液以水(30毫升)稀釋。以1N氫氯酸將溶液之pH調整至~3.0，再將所得沈澱物藉真空過濾法 收集，以水清洗，再於凍乾器上凍乾過夜，即得白色固狀之實例692(1.3955克，2.210毫莫耳，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(1H,br.s.),8.58-8.83(2H,m),7.75-8.02(1H,m),4.68-5.43(2H,m),4.26(1H,t,J=11.0Hz),3.46-3.90(2H,m),1.97-2.17(2H,m),1.69-1.92(6H,m),1.00-1.39(9H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 631.0(M+H)+。
[實例713] (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苄基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3.48克，9.99毫莫耳) 溶於二氯甲烷(30毫升)中，再將亞硫醯氯(0.875毫升，11.99毫莫耳)其後將1滴N,N-二甲基甲醯胺加入。將反應迴流2.5小時。將溶劑於真空中移出，再將殘留物置於冷凍器中過夜。然後將固化之材料於真空下乾燥1小時，以得4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1s,4s)-乙酯。將2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(150毫克，0.347毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷中，再將溶於2毫升二氯甲烷中之4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1s,4s)-乙酯(127毫克，0.347毫莫耳)其後將三乙胺(242微升，1.734毫莫耳)加入。將溶液攪拌1小時，再濃縮，即得粗製4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(265毫克，0.347毫莫耳，100%產率)。
步驟2：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將TBAF(695微升，0.695毫莫耳)加至已攪拌之4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(265毫克，0.347毫莫耳)之2毫升四氫呋喃溶液中，再將混合物攪拌1小時。以飽和水性氯化銨令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯萃取。將結合之有機層以水及鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，即得粗製4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(225毫克，0.347毫莫耳，100%產率)。MS m/z=648[M+H]+。
步驟3：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(225毫克，0.347毫莫耳)溶於10毫升二氯甲烷中，再將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodane，184毫克，0.434毫莫耳)加入。將溶液攪拌1小時。以5%硫代硫酸鈉令溶液之反應中止，以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮。將產物藉矽膠管柱層析(40克管柱)使用0-100%乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得4-(4- ((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(140毫克，0.217毫莫耳，62.4%產率)。MS m/z=646[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(140毫克，0.217毫莫耳)與氫氧化鋰(100毫克，4.18毫莫耳)於5毫升甲醇、5毫升四氫呋喃、及2毫升水中結合。將溶液於50℃加熱3小時。以6N氫氯酸使溶液成酸性，再以水稀釋。將產物以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾，再濃縮，即得(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((5-氟基螺[2.3]己烷-5-基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(115毫克，0.186毫莫耳，86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD,旋轉異構體之混合物)δ 7.88(s,0.2H)7.66(s,0.8H)7.40-7.50(m,3H)4.11(m,3H)2.43-2.61(m,2H)2.15-2.32(m,3H)1.81-2.05(m,7H)1.17-1.43(m,5H)0.42-0.70(m,4H)LC/MS(ESI+)m/z=618 (M+H)+。
[實例716] 反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似實例1，步驟1中所述之步驟製得，不需層析純化。LCMS(ESI)m/z 735.8(M+H)+。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似實例1，步驟2中所述之步驟製得，不需層析純化。LCMS(ESI)m/z 623.9(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似實例1，步驟3中所述之步驟製得。1H NMR(500MHz,CDCl3)旋轉異構體存在δ 7.65及7.58(2xs,1H),7.16及7.15(2xs,1H),7.09及7.08(2xs,1H),4.98(s,1H),4.60(s,1H),4.22-4.33(m,1H),4.15-4.22(m,2H),3.36(s,1H),2.15-2.31(m,2H),1.84-1.99(m,6H),1.39及1.37(2xs,3H),1.30(td,J=7.09,2.32Hz,3H),1.12及0.98(2xs,3H),0.48-0.56(m,1H),0.34-0.43(m,3H)；LCMS(ESI)m/z 619.8(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
此化合物係使用類似實例1，步驟4中所述之步驟以白色固狀形式獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.29(s,1H),7.52-7.82(m,3H),5.17及4.87(2xs,1H),4.69(s,1H),4.18-4.32(m,1H),3.52及3.38(2xs,1H),3.32及3.22(2xs,1H),2.00-2.16(m,2H),1.73-1.91(m,6H),1.24及1.08(2xs,3H),1.05及0.91(2xs,3H),0.44-0.57(m,1H),0.23- 0.38(m,3H)；LCMS(ESI)m/z 592.1(M+H)+。
[實例729]
步驟1：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.137克，0.375毫莫耳)其後三乙胺(0.104毫升，0.749毫莫耳)加至2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙胺(0.15克，0.375毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液中，再於周圍溫度攪拌15分鐘。將反應混合物裝載於25克管柱(MPLC)上，再以己烷：乙酸乙酯(0-50%)洗提，即得清澈油狀之4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(0.177克，0.242毫莫耳，65%)。
步驟2：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將四正丁基氟化銨(0.291毫升，0.291毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(0.177克，0.242毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(0.808毫升)溶液中。將混合物於周圍溫度攪拌1小時。以飽和水性氯化銨(1毫升)令反應混合物之反應中止，再以乙酸乙酯(50毫升)及水(20毫升)稀釋。將有機層於減壓下濃縮，以得灰白色固狀之4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯。將其溶於二氯甲烷(3毫升)中，再將戴斯-馬丁試劑(dess-martin periodinane，0.134克，0.315毫莫耳)加入，再將反應混合物於周圍溫度攪拌16小時。然後將硫代硫酸鈉(5毫升)其後飽和碳酸氫鈉(2毫升)及二氯甲烷(20毫升)加入，再攪拌15分鐘。將有機層通過相分離器中，再濃縮。將粗製混合物藉MPLC(25克管柱)且以己烷：乙酸乙酯(10-40%)洗提予以純化，即得非晶態白色固狀之4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1- (三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(0.13克，82%)。
步驟3：(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
將氫氧化鋰(0.047克，1.980毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(0.13克，0.198毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃(0.660毫升)、甲醇(0.660毫升)及水(0.660毫升)溶液中，再於40℃攪拌1小時。以2N氫氯酸將反應混合物酸化至pH 2，再以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，再濃縮，即得非晶態白色固狀之(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(0.1g,75%)。H NMR δ(DMSO-d6)旋轉異構體存在12.22(1H,brs)；9.79(1H,2xs)；7.69及7.67(1H,2xs)；7.55及7.54(1H,2xs)；7.46及7.44(1H,2xs)；5.19(1H,m)；4.30-4.20(2H,m)；3.78(2H,m)；2.28-2.20 (2H,m)；2.18-1.98(3H,m)；1.88-1.47(8H,m)；1.24及1.23(3H,2xs)LCMS(ESI)：628.0(M+H)+。
[實例759] 反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯
將亞硫醯氯(0.663毫升，9.10毫莫耳)其後1滴N,N-二甲基甲醯胺加至1-(反4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(2.88克，8.27毫莫耳)之二氯甲烷溶液中。然後將燒瓶裝備迴流冷凝器，繼而將混合物於40℃攪拌4小時，然後於室溫攪拌過夜。將溶劑於真空中移出，再將殘留物於真空中乾燥，以得4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(2.87克，95%產率)，其係使用而不必進一步純化。將DIPEA(85微升，0.489毫莫 耳)及4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(90毫克，0.245毫莫耳)加至2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基環丙基)甲基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(95毫克，0.245毫莫耳)之二氯甲烷(1.2毫升)溶液中。45分鐘後，將TBAF(1M之四氫呋喃溶液)(905微升，0.905毫莫耳)加入。2小時後，將1M水性氫氯酸加至反應混合物中。將有機層分離出，再將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以飽和水性碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮，即得粗製4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(206毫克)，其係不必純化地用於下一步驟中。
步驟2：4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，217毫克，0.511毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(206毫克，0.341毫莫耳)之二氯甲烷(3.5毫升)溶液中。40分鐘後，將1M水性硫代硫酸鈉及飽和水性碳酸氫鈉加入。將混合物攪拌1小時，將有機層分離出，將水性 層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層濃縮。將殘留物藉製備TLC以30%乙酸乙酯/己烷洗提予以純化，即得4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(100毫克，0.166毫莫耳，48.7%產率)。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將氫氧化鋰單水合物(69毫克，1.66毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸反-乙酯(100毫克，0.166毫莫耳)之甲醇(1.5毫升)、四氫呋喃(1.5毫升)、及水(1毫升)混合液中。將混合物於50℃加熱90分鐘。將大部分的甲醇及四氫呋喃於真空中移出。以1M水性氫氯酸使混合物達pH 1。將混合物攪拌15分鐘，將沈澱之固狀物過濾，以水清洗，再於真空中乾燥，即得反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(82毫克，0.143毫莫耳，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)旋轉異構體及酮-烯醇互變異構物之混合物δ 12.24(br.s,1H),9.59(s, 0.2H),7.80(s,0.2H),7.73(s,0.55H),7.72(s,0.25H),7.32-7.63(m,3H),5.15(s,0.2H),4.88(br.s,0.5H),4.70(br.s,1.1H),4.15-4.35(m,1H),3.52(s,0.4H),3.32(s,1.1H),3.22(s,0.5H),1.99-2.16(m,2H),1.70-1.93(m,6H),1.21-1.28(m,3H),0.88-1.11(m,3H),0.45-0.58(m,2H),0.23-0.35(m,2H).LCMS(APCI)：574.3(M+H)+。
[實例760] 反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似於實例1，步驟1所述之步驟不必層析純化地製得。
步驟2：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似於實例1，步驟2所述之步驟不必層析純化地製得。LCMS(ESI)m/z 618.3(M+H)+。
步驟3：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
此化合物係使用類似於實例1，步驟3所述之步驟製得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 7.44-7.77(m,4H),4.63(2xs,2H),4.26(m,1H),4.09(q,J=7.13Hz,2H),3.48(br.s.,2H),1.98-2.13(m,4H),1.82-1.96(m,3H),1.74-1.82(m,5H),1.58-1.67(m,2H),1.14-1.28(m,9H)；LCMS(ESI)m/z 616.3(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-側氧基乙基)((1-甲基環丁基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
此化合物係使用類似於實例1，步驟4所述之步驟以白色固狀形式製得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋轉異構體存在δ 12.18(br.s.,1H),9.58(d,J=1.10Hz, 1H),7.66(s,1 H),7.27-7.48(m,3H),5.05(d,J=1.22Hz,1H),4.09-4.22(m,1H),3.55-3.61(m,1H),1.91-2.05(m,4H),1.67-1.85(m,8H),1.44-1.61(m,2H),1.16(s,3H),1.10(s,3H)；LCMS(ESI)m/z 588.3(M+H)+。
[實例785] (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸
步驟1：反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(消旋混合物)。
將草醯氯(64微升，0.72毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)接續加至正攪拌之反1-(4-(乙氧羰基)-3,3-二甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 (0.20克，0.55毫莫耳；消旋混合物)及二氯甲烷(5.5毫升)之溶液中。攪拌2小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將殘留物以四氫呋喃(4.5毫升)溶解，然後將N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(0.22克，0.55毫莫耳)及四氫呋喃(1.0毫升)之溶液其後將DIPEA(0.29毫升，1.7毫莫耳)加入。攪拌30分鐘後，將TBAF(1.7毫升1.0M含四氫呋喃之溶液，1.7毫莫耳))加入。攪拌1小時後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間，分層，將有機材料接續地以飽和水性碳酸氫鈉(2×)及鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以二氯甲烷(5.5毫升)溶解，再將所得溶液以戴斯-馬丁試劑Dess-Martin periodinane，0.26克，0.60毫莫耳)處理。攪拌10分鐘後，將反應混合物於減壓下濃縮，再殘留物分配於四氫呋喃-乙酸乙酯(1：1體積比)與飽和水性碳酸氫鈉之間，分層，將有機材料接續地以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以二氯甲烷溶解，將矽膠(1.0克)加至溶液中，再將揮發物於減壓下移出。將殘留物於矽膠上接受急驟層析(梯度洗提；9：1至4：1己烷-乙酸乙酯)，即得無色固狀之反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(0.27克，80%總產率；消旋 混合物)。
步驟2：(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯
使用製備高效能液相層析(CHIRALPAKTM AD-H管柱得自Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA(250毫米×30毫米，5微米管柱)以庚烷/乙醇混合液(90：10體積比)洗提，流速為50毫升/分鐘)將反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(0.22克，得自步驟1；消旋混合物)解析，即得大於97%鏡像異構物過量之兩種產物。
峰1：無色固狀之(1R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(0.10克)。
峰2：無色固狀之(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(0.098克)。
步驟3：(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸
將氫氧化鈉(1.6毫升1.0M水性溶液，1.6毫莫耳)加至正攪拌之(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸乙酯(0.098克，0.16毫莫耳，得自步驟2)、四氫呋喃(1.6毫升)、及乙醇(1.6毫升)之溶液中，然後將反應混合物於60℃加熱。攪拌40小時後，令反應混合物冷卻至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘留物以水(10毫升)溶解，將濃氫氯酸(10滴)加至溶液中，再將所得不勻相混合物過濾，將濾塊以水清洗，以乙醚溶解，將溶液過濾，再將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以二氯甲烷溶解，將溶液過濾，再將濾液於減壓下濃縮，即得無色固狀之(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基環己烷羧酸(0.082克，88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)主要旋轉異構體/互變異構物(未觀察到羧酸質子)δ 8.50(s,2H),7.55(s,1H),4.61-4.35(m,3H),3.70-3.16(m,2H),2.47-2.31(m,1H),2.16-1.86(m,5H),1.81-1.57(m,1H),1.17(br.s.,3H),1.10(br.s.,3H),1.01(br.s.,9H)； LCMS(ESI)：591.0(M+H)+。
[實例754]：由實例785之步驟1，由消旋乙酯中製得。
[實例784]：由實例785之步驟2，由(1R,4R)-乙酯中製得。
[實例807]：以與實例754相同之方法製得。
[實例791] (反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸
步驟1及2：2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸酯
步驟1及2係以類似於實例1之方法進行，即得2- ((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸乙酯。
步驟3：2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，129毫克，0.303毫莫耳)加至2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸乙酯(134.7毫克，0.217毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。將所得混合物於周圍溫度攪拌30分鐘。以碳酸氫鈉(5毫升，飽和水性)及硫代硫酸鈉(5毫升，飽和水性)令反應混合物之反應中止，然後以二氯甲烷(2×15毫升)萃取。將結合之有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析(24克Gold，0%-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得純白色固狀之2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸乙酯(85.5毫克，0.138毫莫耳，63.7%產率)。LCMS=618(M+H)+。
步驟4：(反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸。
將氫氧化鋰、1M水性(0.552毫升，0.552毫莫耳)加至2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸乙酯(85.5毫克，0.138毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)/乙醇(0.500毫升)溶液中。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將溶劑部分移出。將水性溶液酸化至pH 2。將所得沈澱物過濾，以水清洗，再令其於露天乾燥，即得純白色固狀之互變異構物形式之2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己基)乙酸(82毫克，0.139毫莫耳，100%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.90-1.01(m,9H)1.05-1.14(m,3H)1.46-1.59(m,2H)1.61-1.83(m,4H)2.00-2.21(m,2H)3.49(s,2H)4.05-4.23(m,1H)5.34(s,1H)7.75(s,1H)8.62(s,2H)9.88(s,1H).LCMS=590.0(M+H)+。
[實例795]
反4-(4-(((2S,4S)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物係根據實例822，使用(2S,4S)-Boc-4-苯氧基-吡咯啶-2-羧酸(Chem Impex Int’l,Wood Dale,IL,2.07克，6.74毫莫耳)製得。將差向異構物使用製備SFC於下列條件下分離。步驟1：製備SFC：OX-H(5微米，21毫米×25公分)，有機改進劑：15%甲醇.F=70毫升/分鐘，T=40℃，BPR=100巴，220奈米。P=151巴。所有樣品(605毫克)均溶於甲醇(10毫升)中~60毫克/毫升，0.5毫升注入量。
步驟2：製備SFC：再處理峰2。OX-H(5微米，21毫米×25公分)，有機改進劑：25%甲醇。F=70毫升/分鐘，T=40℃，BPR=100巴，220奈米。P=165巴。所有樣品均溶於甲醇(10毫升)中，~60毫克/毫升)，1.0毫升注入量。
步驟3：製備SFC：再循環峰1之收集。OX-H(5微米，21毫米×25公分)有機改進劑：25%甲醇。F=70毫升/ 分鐘，T=40℃，BPR=100巴，220奈米。P=165巴。所有樣品均溶於甲醇(10毫升)中，1.0毫升注入量。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+。
注意：此差向異構物於上述分離條件下為第二洗提峰。
[實例796]
反4-(4-(((2R,4S)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物(107毫克，0.17毫莫耳，11%產率)係遵循實例712之差向異構物混合物(於吡咯啶之C2位置)之製備SFC分離法以淡黃色非晶態固狀形式分離出來。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+.注意：此差向異構物於上述實例795之分離條件下為第三洗提峰。
[實例797]
反4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物(6.7毫克，10.48微莫耳，0.7%產率)係遵循實例795之差向異構物混合物(於吡咯啶之C2位置)之製備SFC分離法以淡黃色非晶態固狀形式分離出來。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+.注意：此差向異構物於上述實例795之分離條件下為第一洗提峰。
[實例798] (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將DIPEA(117微升，0.670毫莫耳)加至1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)乙醇(116毫克，0.335毫莫耳)及4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(147毫克，0.402毫莫耳)之二氯甲烷(2.3毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌。1.5小時後，以飽和水性碳酸氫鈉令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以水、鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，以得淡黃色油狀物。將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：10%至70%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得白色固狀之4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(150毫克，0.222毫莫耳，66.2%產率)。LCMS：675.9(M+H)+。
步驟2：4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯
將4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(150毫克，0.222毫莫耳)、TEMPO(3.46毫克，0.022毫莫耳)、二氯甲烷(2.2毫升)及1M水性碳酸氫鈉(554微升，0.554毫莫耳)之混合物於0℃攪拌。然後將次氯酸鈉、5.65-6%(1.5毫升，1.1毫莫耳)徐緩加入。1小時後，於0℃以飽和水性硫代硫酸鈉令反應中止，再以二氯甲烷(10毫升)萃取。將有機層於無水硫酸鎂上乾燥，再於減壓下濃縮以得無色殘留物。將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得白色固狀之4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(113毫克，0.168毫莫耳，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.15-7.21(m,1H),4.57(s,2H),4.12-4.20(m,3H),3.86及3.75(2H,2xs,),2.12-2.29(m,2H),1.81-1.97(m,6H),1.34-1.39(m,3H),1.25-1.31(m,3H),1.07(d,J=6.4Hz,4H)；LCMS：674.1[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲 醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將2N水性氫氧化鈉(0.42微升，0.838毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯(113毫克，0.168毫莫耳)之甲醇(0.4毫升)及四氫呋喃(0.4毫升)(1：1比)混合液中。將反應混合物加熱至50℃2小時。將其濃縮，冷卻至0℃，再以1N水性氫氯酸溶液酸化。將白色固狀物收集，以水清洗，再於減壓下乾燥，即得(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(86毫克，0.133毫莫耳，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(br.s.,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J=6.5Hz,2H),4.88及4.71(2H,2xs),4.27(m,1H),3.77及3.67(2H,2xm),1.98-2.16(m,2H),1.69-1.90(m,6H),1.20-1.27(m,3H),1.01(br.s.,4H)；LCMS：645.9[M+H]+。
[實例813] (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
步驟1及步驟2：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物
將草醯氯(0.095毫升，1.123毫莫耳)其後N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加至淡黃色清澈之1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸連同其(1R,3R,4R)-異構物(0.3128克，0.898毫莫耳)之二氯甲烷(8.98毫升)溶液中，再將淡黃色清澈反應混合物於室溫攪拌。2小時後，將混合物於真空中濃縮，以得棕色糖漿樣固狀之4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物。將N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(0.352克，0.898毫莫耳)之四氫呋喃(8.98毫升)溶液其後DIPEA(0.626毫升，3.59毫莫耳)加至殘留物中。將棕色不勻相混合物於室溫攪拌。3小時後，LC-MS(ESI)顯示中間體4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶- 4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物形成：LCMS(ESI)m/z 721.1(M+H)+。
將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(3.59毫升，3.59毫莫耳)加至反應混合物中。1小時後，將反應混合物以水(30毫升)及鹽水(30毫升)稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×100毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得橙色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得灰白色糖漿樣固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物(0.4742克，0.781毫莫耳，87%產率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.63(2H,m),7.57-7.71(1H,m),6.01(1H,d,J=4.4Hz),5.28(1H,dt,J=9.0,4.5Hz),4.32(1H,d,J=7.2Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),3.85(1H,dd,J=14.6,9.2Hz),3.53(2H,d,J=13.0Hz),3.32-3.41(1H,m),1.49-2.16(8H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),0.63-0.98(12H,m),(因為非鏡像異構物及旋轉異構體而有數個峰集)；LCMS(ESI)m/z 607.1(M+H)+。
步驟3：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.492克，1.161毫莫耳)加至黃色清澈之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物(0.4702克，0.774毫莫耳)之二氯甲烷(12.90毫升)溶液中。將白色混濁混合物於室溫攪拌。2小時後，以飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)及飽和水性硫代硫酸鈉(30毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得無色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯連同其(1R,2R,4R)-異構物(0.437克，0.722毫莫耳，93%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.61(2H,m),7.51-7.74(1H,m),4.49-4.92(2H,m),4.25-4.39(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),3.29-3.61(2H,m),1.63-2.18(8H,m),1.29(3H, t,J=7.1Hz),0.81-1.06(12H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 605.0(M+H)+。
將消旋混合物藉SFC分離成兩流份：每一流份之立體化學為任意指定的。
SFC IA管柱上的第一峰：白色固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯(0.1588克，0.262毫莫耳，33.9%產率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.87(2H,m),7.71-7.89(1H,m),4.65-4.92(2H,m),4.33(1H,br.s.),4.10(2H,q,J=7.0Hz),3.24-3.30(2H,m),1.49-2.17(8H,m),1.20(3H,t,J=7.1Hz),0.73-1.00(12H,m)；LCMS(ESI)m/z 605.0(M+H)+。
SFC IA管柱上的第二峰：白色固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(0.1526克，0.252毫莫耳，32.6%產率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.87(2H,m),7.72-7.89(1H,m),4.64-4.93(2H,m),4.34(1H,d,J=5.1Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),3.27(2H,br.s.),1.50-2.18(8H,m),1.20(3H,t,J=7.1Hz),0.72-1.01(12H,m)；LCMS(ESI)m/z 605.0(M+H)+。
步驟4：(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸。
將2M氫氧化鋰之水液(1.028毫升，2.056毫莫耳)加至4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯消旋混合物(0.1245克，0.206毫莫耳)之四氫呋喃(1.645毫升)、乙醇(1.645毫升)、及水(0.822毫升)混合液中。將黃色均勻混合物攪拌，再於60℃加熱。17小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移出四氫呋喃及乙醇。將所得水性溶液以水(10毫升)稀釋。以2N氫氯酸將溶液之pH調整至~3.0，再將所得沈澱物藉真空過濾法收集，再於凍乾器上凍乾過夜，即得白色固狀之實例813(0.0939克，0.163毫莫耳，79%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(1H,br.s.),8.57-9.91(2H,m),7.72-7.88(1H,m),4.65-5.39(2H,m),4.32(1H,d,J=4.5Hz),3.22-3.53(2H,m),1.46-2.10(8H,m),0.72-1.03(12H,m)，旋轉異構體存在；LC-MS(ESI)m/z 577.1(M+H)+。立體化學任意指定為(1S,2S,4S)。
[實例822]
反4-(4-(((2R,4S)-4-環己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1：將(2S,4S)-Boc-4-環己基-吡咯啶-2-羧酸(Chem Impex Int’l,Wood Dale,IL,997毫克，3.35毫莫耳)以二氯甲烷(25毫升)其後1,1'-羰基二咪唑(598毫克，3.69毫莫耳)處理。令溶液於室溫攪拌1.5小時，然後將反應混合物以N,O-二甲基羥胺氫氯酸鹽(360毫克，3.69毫莫耳)處理，再令其於室溫攪拌整個周末。將反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗，於硫酸鎂上乾 燥，過濾再濃縮，即得清澈無色黏滯油狀之粗製4-環己基-2-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(1.14克，3.35毫莫耳，99%產率)。MS(ESI)363.2[M+Na]+。此粗製係用於下一步驟中而不必進一步純化。
步驟2：將4-環己基-2-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(1.14克，3.35毫莫耳)以四氫呋喃(20毫升)處理，於冰浴中冷卻至0℃，然後以氫化鋰鋁(1.0M之四氫呋喃溶液，3.35毫升，3.35毫莫耳)於3分鐘期間徐緩地逐滴處理。然後將溶液於0℃攪拌45分鐘。以酒石酸鉀鈉溶液令反應混合物之反應中止，於室溫攪拌20分鐘，然後以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，以鹽水清洗，再於硫酸鎂上乾燥，過濾再濃縮，即得清澈黏滯油狀之粗製4-環己基-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯。MS(ESI)304.1[M+Na]+。此粗製材料係用於下一步驟中而不必進一步純化。
步驟3：將4-環己基-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(943毫克，3.35毫莫耳)以四氫呋喃(20毫升)及DBU(1.0毫升，6.70毫莫耳)處理，再令其於室溫攪拌過夜。將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮至乾，以二氯甲烷及飽和氯化銨溶液處理，再萃取，以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾再濃縮，即得清澈無色黏滯油狀之粗製4-環己基-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S) -三級丁酯與4-環己基-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸(2R,4S)-三級丁酯之混合物(470毫克，1.67毫莫耳，99%產率)。MS(ESI)304.1[M+Na]+。
步驟4：將二異丙基胺鋰(2.0M之庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，3.51毫升，7.02毫莫耳)加至已於-78℃冷卻之溶於四氫呋喃(15毫升)之3,5-二氯吡啶(820毫克，5.54毫莫耳)中，再於此溫攪拌1小時。將4-環己基-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(1.04克，3.70毫莫耳)及其於吡咯啶C2之差向異構物之四氫呋喃(11毫升)液加入，再將溶液由冷卻浴中移出，令其加溫至室溫再攪拌2小時。以飽和氯化銨令溶液之反應中止，將水性層以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，再將有機層以鹽水(30毫升)清洗及於無水硫酸鎂上乾燥，過濾再濃縮。將粗製產物於ISCO CombiflashTM RF(40克Grace Reverlis管柱，使用0-80%梯度乙酸乙酯之庚烷液)上純化，即得差向異構物混合物形式之4-環己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(1.20克，2.79毫莫耳，76%產率)。MS(ESI)451.1,453.1[M+Na]+。
步驟5：將4-環己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-三級丁酯(1.20克，2.79毫莫耳)及其於吡咯啶C2之差向異構物以二氯 甲烷(10毫升)及三氟乙酸(7毫升，91毫莫耳)處理，再令其於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮，再將粗製殘留物於ISCO CombiflashTM RF(40克Grace Reveleris管柱，使用0-20%梯度2M氨/甲醇之二氯甲烷液)上純化，即得淡棕褐色泡沫狀之(S)-((2S,4S)-4-環己基吡咯啶-2-基)(3,5-二氯吡啶-4-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽(755毫克，1.705毫莫耳，61%產率)連同其於吡咯啶C2之差向異構物。MS(ESI)329.0,331.1[M+H]+。
步驟6：將草醯氯(0.22毫升，2.55毫莫耳)加至1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(593毫克，1.70毫莫耳)之二氯甲烷(10.0毫升)溶液中，其後邊於冰浴中冷卻邊將2滴N,N-二甲基甲醯胺加入。然後將溶液由冰浴中移出，再令其於室溫攪拌1小時。將反應混合物於旋轉蒸發器上乾燥至乾，再將粗製殘留物以二氯甲烷(10.0毫升)處理，再冷卻至0℃。然後將此正攪拌之溶液以(S)-((2S,4S)-4-環己基吡咯啶-2-基)(3,5-二氯吡啶-4-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽(755毫克，1.70毫莫耳)及DIPEA(0.89毫升，5.11毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)液處理，再令其加溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物於減壓下(旋轉蒸發器)濃縮至乾，再將粗製殘留物於ISCO CombiflashTM RF(40克Grace Reveleris管柱，使用0- 100%梯度乙酸乙酯之庚烷液)上純化，即得淡棕褐色泡沫狀之4-(4-((2S,4S)-4-環己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1S,4r)-乙酯(640毫克，0.970毫莫耳，57%產率)連同其於吡咯啶C2之差向異構物。MS(ESI)659.2,661.1[M+H]+。
步驟7：將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinane，823毫克，1.94毫莫耳)及4-(4-((2R,4S)-4-環己基-2-((R)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1R,4r)-乙酯(640毫克，0.97毫莫耳)與其於吡咯啶C2之差向異構物以混合物形式以二氯甲烷(10毫升)處理，再令其於室溫攪拌3小時。將反應以飽和碳酸氫鈉溶液及固體偏二亞硫酸鈉處理。然後將反應混合物以二氯甲烷(2×75毫升)萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾再濃縮以得淡橙色泡沫狀之粗製產物。將此殘留物於ISCO CombiflashTM RF(25克Grace Reverlis管柱，使用0-70%乙酸乙酯之庚烷液)上純化，即得淡黃色泡沫狀之4-(4-((2R,4S)-4-環己基-2-(3,5-二氯異菸鹼醯基)吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1R,4r)-乙酯(605毫克，95%)連同其於吡咯啶C2之差向異構物。MS(ESI)657.0,659.0[M+H]+。
步驟8：將4-(4-((2S,4S)-4-環己基-2-(3,5-二氯異菸鹼醯基)吡咯啶-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1S,4r)-乙酯(454毫克，0.69毫莫耳)及其於吡咯啶C2之差向異構物之四氫呋喃(3.5毫升)及甲醇(3.5毫升)液以氫氧化鋰單水合物(1.0M溶液，3.5毫升，3.45毫莫耳)處理。將混合物於室溫攪拌過夜(16小時)，將有機相於減壓下移出(旋轉蒸發器)，再將所得水性溶液以1N氫氯酸酸化導致沈澱物之形成。將混合物以乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。將結合之萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉於ISCO CombiflashTM RF(25克Thomson SingleStep管柱，使用0-100%梯度[10%甲醇之二氯甲烷液]之二氯甲烷液)上進行層析予以純化，即得在吡咯啶C2呈差向性之兩種產物的混合物。將此材料於製備SFC上使用下列條件進行分離：OX管柱(SN=2121，5微米，21毫米×25公分，50/50/50 p=172)，有機改進劑：25%甲醇含20mM氨。F=70毫升/分鐘，T=40℃，BPR=100巴，220奈米。P=165巴，所有樣品(416毫克)均溶於8毫升甲醇中，~52毫克//毫升)，1.0毫升注入量。即得淡黃色非晶態固狀之反4-(4-(((2R,4S)-4-環己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(55.3毫克，0.088毫莫耳，13%產率)。MS(ESI)629.1,631.1[M+H]+。注 意：此差向異構物於上述分離條件下為第一洗提峰。
[實例823]
反4-(4-(((2S,4S)-4-環己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物(291毫克，0.46毫莫耳，67%產率)係遵循實例739之差向異構物混合物(於吡咯啶之C2位置)之製備SFC分離法以淡黃色非晶態固狀形式分離出來。MS(ESI)629.1,631.1[M+H]+.注意：此差向異構物於上述分離條件下為第二洗提峰。
[實例827]
反4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
標題化合物係根據實例822使用(2S,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-苯基吡咯啶-2-羧酸(Frontier Scientific,Newark,DE,1.00克，3.43毫莫耳)製備及以白色非晶態固狀形式分離出來(63.7毫克，0.10毫莫耳，18%產率)。將差向異構物混合物使用製備SFC於下列條件下分離。管柱：CHIRALPAKTM AZ-H(逆向)(250×21毫米，5微米)，流動相：82：18(A：B)，A：液態二氧化碳，B：乙醇。流速：70毫升/分鐘。管柱/烘箱溫度：40℃，186-193巴進口壓力。SN：403121。MS(ESI)623.0,625.0[M+H]+。
注意：此差向異構物於上述分離條件下為第二洗提峰。
[實例828]
反4-(4-(((2R,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯基-1-吡咯啶基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物(135毫克，0.217毫莫耳，39%產率)係遵循實例827之差向異構物混合物(於吡咯啶之C2位置)之製備SFC分離法以白色泡沫狀形式分離出來。MS (ESI)623.0,625.0[M+H]+.注意：此差向異構物於上述實例827之分離條件下為第三洗提峰。
[實例845]： (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸。
步驟1：4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯
將DIPEA(76微升，0.434毫莫耳)加至(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-胺 (97毫克，0.217毫莫耳)及4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(96毫克，0.261毫莫耳)之二氯甲烷(0.8毫升)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應混合物之反應中止，再以二氯甲烷(3×10毫升)萃取。將有機層結合，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾，再濃縮以得黃色殘留產物。將殘留物以四氫呋喃(0.75毫升)溶解，然後將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(434微升，0.434毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌0.5小時。以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止，再以二氯甲烷萃取。將結合之有機層以水、鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮以得淡黃色油狀物。將粗製材料藉管柱層析(矽膠，洗提液：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得白色固狀4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(96毫克，0.145毫莫耳，66.7%產率)。LCMS：662.1[M+H]+
步驟2：4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯
將4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羥乙基) ((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(96毫克，0.145毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中，再將戴斯-馬丁試劑(77毫克，0.181毫莫耳)加入。將其於室溫攪拌3小時。以5%硫代硫酸鈉令反應混合物之反應中止，以飽和碳酸氫鈉清洗，以無水硫酸鈉乾燥，再濃縮。將粗製產物藉管柱層析(矽膠，洗提液：0-40%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得黏滯白色油狀之4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(90毫克，0.136毫莫耳，94%產率)。LCMS 660.0[M+H]+。
步驟3：(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
將2N水性氫氧化鈉(0.34毫升，0.68毫莫耳)加至4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(90毫克，0.136毫莫耳)之甲醇(0.34毫升)及四氫呋喃(0.34毫升)(1：1比)混合 液中。將反應混合物加熱至50℃ 3小時。將其濃縮，冷卻至0℃，再以1N水性氫氯酸酸化。將白色固狀物收集，以水清洗，再於減壓下乾燥，即得(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(58毫克，0.092毫莫耳，67.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s.,1H),7.87-7.56(m,2H),7.40-7.51(m,1H),4.96-5.10(m,1H),4.53-4.77(m,1H),4.11-4.52(m,2H),2.54-2.64(m,1H),1.66-2.24(m,10H),1.35-1.59(m,2H),1.19-1.29(m,1H),0.82-1.14(m,15H)；LCMS：632.2[M+H]+
[實例853] 反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)((1s,4s)-7-氧雜雙環[221]庚-1-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
步驟1及步驟2：反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環 [2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將草醯氯(0.037毫升，0.435毫莫耳)其後N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加至清澈之1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.121克，0.348毫莫耳)之二氯甲烷(3.48毫升)溶液中，再將清澈之反應混合物於室溫攪拌。5小時後，將混合物於真空中濃縮以得淡黃色糖漿狀之4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸(1r,4r)-乙酯。將N-((1s,4s)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙胺(0.150克，0.348毫莫耳)之四氫呋喃(3.48毫升)溶液其後DIPEA(0.242毫升，1.391毫莫耳)加至殘留物中。將黃色不勻相混合物於室溫攪拌。13小時後，LCMS顯示中間體反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯形成：LCMS(ESI)m/z 761.2(M+H)+。將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(1.391毫升，1.391毫莫耳)加至反應混合物中。4小時後，將反應混合物以水(30毫升)及鹽水(30毫升)稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×100毫 升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得淡黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色糖漿樣固狀之反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.1083克，0.167毫莫耳，48.1%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.59(2H,m),7.49-7.84(1H,m),5.95-6.04(1H,m),5.32-5.63(1H,m),3.51-4.54(8H,m),1.11-2.22(22H,m)，(非鏡像異構物及旋轉異構體存在)；LCMS(ESI)m/z 647.2(M+H)+。
步驟3：反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.100克，0.235毫莫耳)加至清澈之反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.1015克，0.157毫莫耳)之二氯甲烷(2.61毫升)溶液中。將混濁之混合物於室溫攪拌。2小時後，以飽和水性硫代硫酸鈉(30毫升) 及飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得淡黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色糖漿狀之反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0841克，0.130毫莫耳，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43-8.60(2H,m),7.51-7.68(1H,m),3.71-5.12(8H,m),1.21-2.36(22H,m)，旋轉異構體存在；LC-MS(ESI)m/z 645.0(M+H)+。
步驟4：反4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)((1s,4s)-7-氧雜雙環[221]庚-1-基甲基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸
將2M氫氧化鋰之水液(0.609毫升，1.218毫莫耳)加至清澈之反4-(4-(((1s,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.0786克，0.122毫莫耳)之四氫呋喃(0.974毫升)、乙醇(0.974毫升)、及水 (0.487毫升)溶液中。將黃色均勻混合物攪拌，再於60℃加熱。10小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移出四氫呋喃及乙醇。將所得水性溶液以水(10毫升)稀釋。以2N氫氯酸將溶液之pH調整至~3.0，再將所得沈澱物藉真空過濾法收集，以水清洗，再於凍乾器上凍乾過夜，即得白色固狀之實例853。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(1H,br.s.),8.57-8.84(2H,m),7.69-7.86(1H,m),4.77-5.00(2H,m),4.40-4.53(1H,m),4.25(1H,t,J=11.3Hz),3.64-4.06(2H,m),1.10-2.20(19H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 617.0(M+H)+。
[實例872]
反4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物係藉類似於實例545中所述之步驟，由N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺及1-((1r,4r)-4-(乙氧羰基)-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸製得。MS(ESI)593.2, 595.1[M+H]+。
[實例879] (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
步驟1及步驟2：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)
將草醯氯(0.091毫升，1.077毫莫耳)其後N,N-二甲基甲醯胺(1滴)加至微混濁之1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物連同1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1：1) (0.300克，0.431毫莫耳)之二氯甲烷(17.23毫升)混合液中，再將淡黃色微混濁反應混合物於室溫攪拌。1.5小時後，將混合物於真空中濃縮，即得淡黃色糖漿狀之4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)。
將N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(0.384克，0.862毫莫耳)之四氫呋喃(17.23毫升)溶液其後DIPEA(0.600毫升，3.45毫莫耳)加至黃色榶漿狀物中。將黃色均勻混合物於室溫攪拌。4小時後，LCMS(ESI)顯示中間體4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基矽烷基)氧基)乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯包括其異構物(1R,2R,4R)形成：LCMS(ESI)m/z 775.1(M+H)+。
將TBAF溶液、1.0M之四氫呋喃液(3.45毫升，3.45毫莫耳)加至反應混合物中，再將黃色均勻之混合物於室溫攪拌。20分鐘後，將反應混合物以水(50毫升)及鹽水(50毫升)稀釋。將反應混合物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機萃取物以飽和氯化鈉(1×100毫升)清洗，再於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得淡黃色糖漿狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽 膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之庚烷液洗提予以純化，即得無色糖漿狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)(0.4648克，0.351毫莫耳，82%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.63(2H,m),7.70-7.82(1H,m),6.11(1H,d,J=3.3Hz),5.20-5.32(1H,m),4.34(1H,d,J=8.0Hz),4.06-4.16(2H,m),3.43-3.97(4H,m),1.53-2.15(8H,m),0.82-1.31(12H,m)，(非鏡像異構物及旋轉異構體)；LCMS(ESI)m/z 661.1(M+H)+。
步驟3：4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯
將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane，0.441克，1.039毫莫耳)加至清澈之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷 羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羥乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)(0.458克，0.346毫莫耳)之二氯甲烷(11.54毫升)溶液中。將白色混濁混合物於室溫攪拌。14小時後，以飽和水性硫代硫酸鈉(50毫升)及飽和水性碳酸氫鈉(50毫升)令混合物之反應中止。將反應混合物以二氯甲烷(2×50毫升)萃取。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥。將溶液過濾，再於真空中濃縮以得白色固狀之粗製材料。將粗製材料吸收於矽膠塞上，再藉矽膠管柱層析以0%至50%梯度乙酸乙酯之己烷液洗提予以純化，即得白色固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯化合物連同4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(1：1)(0.3795克，0.288毫莫耳，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.85(2H,m),7.73-7.99(1H,m),4.69-4.93(2H,m),4.35(1H,d,J=3.7Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),3.51-3.87(2H,m),1.51-2.15(8H,m),0.87-1.23(12H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
將消旋混合物SFC分離以得兩流份，其中每一流份之立體化學係任意指定。
於SFC IA管柱上之第一峰：白色固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1R,2R,4R)-乙酯(0.1371克，0.208毫莫耳，43.4%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.63(2H,m),7.51-7.77(1H,m),4.52(2H,s),4.26-4.39(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),3.70(2H,br.s.),1.62-2.17(8H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.24(6H,s),1.00(3H,d,J=6.1Hz)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
於SFC IA管柱上之第二峰：白色粉狀之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(0.1447克，0.219毫莫耳，45.8%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.64(2H,m),7.51-7.77(1H,m),4.52(2H,s),4.25-4.38(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),3.57-3.98(2H,m),1.63-2.14(8H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.24(6H,s),1.00(3H,d,J=6.1Hz)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
步驟4：(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
將2M氫氧化鋰之水液(1.020毫升，2.040毫莫耳)加至清澈之4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-側氧基乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2S,4S)-乙酯(0.1345克，0.204毫莫耳)之四氫呋喃(1.632毫升)、乙醇(1.632毫升)、及水(0.816毫升)溶液中。將淡黃色微混濁混合物攪拌再於60℃加熱。4小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移出四氫呋喃及乙醇。將所得水性溶液以水(10毫升)稀釋。以1N氫氯酸將溶液之pH調整~3.0，再將所得沈澱物藉真空過濾法收集，以水清洗，再於凍乾器上凍乾過夜，即得白色固狀之實例879(0.1151克，0.182毫莫耳，89%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(1H,br.s.),8.59-8.86(2H,m),7.73-8.02(1H,m),4.65-5.49(2H,m),4.33(1H,d,J=8.4Hz),3.44-3.94(2H,m),1.48-2.10(8H,m),0.85-1.36(9H,m)，旋轉異構體存在；LCMS(ESI)m/z 631.1(M+H)+.立體化學係任意指定為(1S,2S,4S)。
[實例885]
反4-(4-((2-(3,5-二氯-2-側氧基-1,2-二氫-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環己烷羧酸。
標題化合物係以類似於實例886之方法製備且以白色非晶態固狀形式分離出來(36.7毫克，0.063毫莫耳，54%產率)。MS(ESI)579.0,581.0[M+H]+。
[實例886]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-側氧基-1,2-二氫-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
步驟1：將草醯氯(2.0M之二氯甲烷液，0.52毫升，1.03毫莫耳)加至1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(239毫克，0.687毫莫耳)之二氯甲烷(2.0毫升)溶液中，其後邊於冰浴中冷卻邊將1滴N,N-二甲基甲醯胺加入。將溶液由冰浴中移出，再令其於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮至乾(旋轉蒸發器)，再將粗製殘留物以二氯甲烷(2.0毫升)處理，再冷卻至0℃。然後將正攪拌之溶液以N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(200毫克，0.687毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)液處理，其後將DIPEA(0.36毫升，2.06毫莫耳)加入，再令其加溫至室溫，再攪拌過夜(16小時)。將反應混合物於減壓下濃縮至乾(旋轉蒸發器)，再將粗製殘留物於ISCO CombiflashTM RF(25克Grace Reveleris管柱，使用0-50%梯度乙酸乙酯之庚烷液)上純化，即得白色結晶固狀之4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(350毫克，0.56毫莫耳，82%產率)。MS(ESI)621.2,623.2[M+H]+。
步驟2：將4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(1S,2R,4S)-乙酯(109毫克，0.175毫莫耳)以水性氫氯酸(5.0N,3.00毫升，15.00毫莫耳)及氫氯酸(4.0N之1,4-二烷液，3.00毫升，12.00毫莫耳)處理，安裝迴流冷凝器，再加熱至120℃ 3小時。將反應混合物於減壓下濃縮至乾(旋轉蒸發器)，再將粗製殘留物藉於Gilson(GeminiTM Phenomenex；30×150毫米，5微米，使用10-95%梯度0.1%三氟乙酸/乙腈之0.1%三氟乙酸/水液)上純化，於genevac中濃縮過夜，即得白色非晶態固狀之(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)乙基)(新戊基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸(57毫克，0.098毫莫耳，56%產率)。MS(ESI)579.0,581.2[M+H]+。
[實例887]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)胺基甲醯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基環己烷羧酸
標題化合物係由藉類似於實例872中所述之步驟，由N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺及1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧羰基)-3-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸製得。MS(ESI)593.2,595.1[M+H]+。
下列實例係以類似於上述之步驟合成。
上述實例之高效能液相層析質譜(LC/MS)分析結果示於下表中。
所有實例之光譜結果示於下表中。
[實例900] RORγ報告子基因分析法
螢光素酶報告子基因分析法係用於評估RORγ轉錄活性之抑制作用。
RORγ表現載體係藉將人類RORγ之配位子結合結構域(Genbank登錄號.NM_001001523之胺基酸247-497)插至鄰近於表現載體pM(Clontech)中之酵母菌GAL4轉錄因子DNA結合結構域而製得。所得之表現載體pM-RORγ係連同含有五份複本UAS GAL4辨識位置之pGL4螢光素酶報告子質體(Promega)及含有組成型CMV啟動子及海腎螢光素酶(renilla luciferase)之pRL-CMV質體(Promega)用於轉染實驗中。
在製備轉染試劑/DNA混合物方面，乃將1微克pM-RORγ、1微克pGL4 5xUAS、625微微克pRL-CMV及6.25微升FuGENETMHD轉染試劑(Promega)於0.25毫升OPTI-MEMTM(Life technologies)中於室溫混合。同時，陰性對照組DNA混合物係藉使用1微克pM空載體取代pM-RORγ質體製得。十五分鐘之培育後，將0.25毫升轉染試劑/DNA混合物加至5毫升OPTI-MEMTM(含10%活性碳解吸性胎牛血清)內之1,000,000個HEK293T細胞(ATCC)中。
將轉染之細胞種至384孔盤(10微升/孔)上，再將7.5奈升測試化合物以範圍由3.5nM至10.5μM的8種濃度加至孔中。將化合物溶於100%二甲亞碸中，而分析 法中的二甲亞碸最終濃度為0.075%。
於37℃、5%二氧化碳之細胞培養物培育箱中培育24小時後，使用Dual-GloTML螢光素酶分析系統以根據製造商之教示檢測活性(Promega,Cat.No.：E2920)。
將數據繪圖，再使用XLfit程式(ID Business Solutions Ltd.)計算pIC50值。結果示於下表中。
[實例901] RORγ共活化子肽募集AlphascreenTM分析法
AlphascreenTM為以珠粒為底質之擴增均相冷光接近分析法，其可用於測量化合物對蛋白質-蛋白質交互作用的效應。當生物交互作用使給體與受體珠粒密切接近時，活性氧(於給體珠粒之雷射激發後產生)引發受體珠粒中的冷光/螢光串級，其可導致高度擴增的信號，該信號可以520-620奈米(nm)範圍內之光形式測量到。當受體與給體珠粒未接近時，則活性氧衰減且僅產生極低之背景信號。
評估RORγ結合至共活化子GRIP1之抑制作用的體外分析法乃使用AlphascreenTM技術確立。核受體(NR)與共活化子蛋白間的交互作用為由受體信號轉導至轉錄機器的關鍵步驟且可於體外僅使用核受體之配位體結合結構域及含有共活化子蛋白LXXLL核受體結合結構組元的肽測量。
在用於共活化子募集分析法中的RORγ建構方面，乃將相應於野生型人類RORγ(Genbank登錄號.NM_005060.3之胺基酸262-518)之配位體結合結構域(LBD)的核苷酸選殖至pET24表現載體(Novagen)，框內N端6xHis及Flag標籤蛋白的下游中。將重組6xHis：Flag-標籤化之人類RORγ-LBD蛋白於大腸桿菌(E.coli，BL-21)中表現，再藉於鎳Sepharose管柱上進行親合力層析，其後進行陰離子交換層析法予以純化。
將6xHis：Flag-標籤化之人類RORγ-LBD與激動劑配位體7-β-羥基膽固醇之4x分析混合物於分析緩衝液(50mM HEPES pH 7.4，牛血清白蛋白0.05%、150mM氯化鈉、5mM氯化鎂、1mM DTT、0.01% Tween-20)中製備。在對照組之孔方面，亦製備單獨地6xHis：Flag-標籤化之人類RORγ-LBD的4x混合物。
將含有來自GRIP1之LXXLL結構組元的生物素化共活化子肽(生物素-PKKKQNALLRYLLDKDDTKDI)的4x儲液於分析緩衝液中製備。
將鎳螯合物AlphascreenTM受體珠粒(PerkinElmer)及抗生蛋白鏈菌素AlphascreenTM給體珠粒(PerkinElmer)之4x檢測混合物於分析緩衝液中製備。
將待測試之化合物於前劑量之384孔母盤中於整個22直行中由4mM之高濃度連續稀釋2倍(1 in 2)地安排於100%二甲亞碸中，二甲亞碸之最終測試濃度為40x。無化合物之二甲亞碸則置於對照組之直行中。將化合物機器人般地直接分散至含有分析緩衝液之分析盤中至4x之最終測試濃度。
添加化合物之後，將6xHis：Flag-標籤化之人類RORγ-LBD加上7-β-羥基膽固醇分析混合物、生物素化共活化子肽及檢測混合物加入。最終之分析條件為5nM 6xHis：Flag-標籤化之人類RORγ-LBD、30nM 7-β-羥基膽固醇、50nM生物素化共活化子肽、2.5微克/毫升鎳受體珠粒及10微克/毫升抗生蛋白鏈菌素給體珠粒。二甲亞碸 於分析中之最終濃度為2.5%。
於室溫培育過夜後，將盤於EnvisionTM讀盤儀上(PerkinElmer)讀取。將數據繪圖，再使用Genedata ScreenerTM數據分析套件(Genedata)計算pIC50值。結果示於下表中。

Claims (13)

  1. 一種以式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI659019B_C0001
    其中：R1選自F、Cl、Br、經0、1、2或3個Ra基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Ra基取代之C3至C8環烷基；Y選自C4至C6環烷基、C6至C9雙環烷基及C6至C9螺烷基，所有均經R2基、0或1個R6基及0、1、2或3個R7基取代；R2選自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之C1至C6烷胺基磺醯基、經0、1、2或3個Rc基取代之(羥羰基)(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷氧基)羰基(C1至C3烷基)、經0、1、2或3個Rc基取代之(C1至C6烷基)磺醯基(C1至C3烷基)、及經0、1、2或3個Rc基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)；R6及R7獨立地選自H、F、-OH、-NH2、-CN、經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷基及經0、1、2或3個Rb基取代之C1至C6烷氧基；R3選自H、F、Cl、-CH3及-CF3；R4選自經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；R5選自經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、或4個Ri基取代之5至10員雜芳基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之C3至C8環烯基、及經0、1、2、3、4或5個Rj基取代之3至8員雜環烷基；R8及R9獨立地選自H、F、-OH、-NH2、經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C3烷基、及經0、1、2或3個Rh基取代之C1至C6烷氧基；或者R8與R9一起形成側氧基或側硫基；R12為H；或者R4與R12一起為-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-以形成吡咯啶環；R13選自H、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之C6至C10芳氧基、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C2至C6炔基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Re基取代之(C1至C6烷氧基)(C2至C4烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(5至10員雜芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烯基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷基及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(3至8員雜環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺雜烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9雜雙環烷基、及經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9雜雙環烷基)(C1至C3烷基)；R14獨立地選自H及經0、1、2、3、4或5個Re基取代之C1至C6烷基；或者R13與R14一起形成經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷環、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烯環、或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之3至8員雜環烷環；Rm獨立地選自H、F、Cl、-CH3及-CF3；Rg及Rj獨立地選自F、Cl、C1至C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3、經0、1、2或3個R1基取代之C1至C6伸烷基、經0、1、2或3個R1基取代之C2至C6伸烯基及側氧基；Rf及Ri獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6烯基、經0、1、2或3個Rk基取代之C2至C6炔基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷氧基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷氧基、-SH、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之C3至C8環烷硫基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷氧基)羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之(C1至C6烷基)胺羰基、經0、1、2或3個Rk基取代之3至8員雜環烷基、經0、1、2或3個Rk基取代之C1至C6烷磺醯基、-NH2、經0、1、2或3個Rk基取代之單(C1至C6烷基)胺基及經0、1、2或3個Rk基取代之二(C1至C6烷基)胺基；且Ra、Rb、Rc、Re、Rh、Rk及Rl獨立地選自F、C1至C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1至C6烷氧基、單(C1至C6烷基)胺基、二(C1至C6烷基)胺基、-CF3及側氧基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y選自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)及式(II-d)：
    Figure TWI659019B_C0002
    其中：k為0、1、或2；且n為1、2或3。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為以式(II-a)表示之基團：
    Figure TWI659019B_C0003
  4. 根據申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為以式(II-d)表示之基團：
    Figure TWI659019B_C0004
    且n為2。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為H。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為-CO2H或經0、1或2個Rc基取代之羥羰基甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12為H。
  8. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8與R9一起形成側氧基或者R8及R9均為H。
  9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為-CF3、-CF2H或Cl。
  10. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5為經0、1、2、3、4或5個Ri基取代之C6至C10芳基或經0、1、2、3、或4個Ri基取代之5至10員雜芳基。
  11. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為經0、1、2或3個Re基取代之C1至C6烷基、經0、1、2、3、4或5個Rf基取代之(C6至C10芳基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C3至C8環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C3至C8環烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C6至C9螺烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C9螺烷基)(C1至C3烷基)、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之C5至C9雙環烷基、經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C5至C9雙環烷基)(C1至C3烷基)或經0、1、2、3、4或5個Rg基取代之(C6至C6雜雙環烷基)(C1至C3烷基)。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備治療或預防疾病之藥物的用途，其中該疾病為多發性硬化、慢性類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病或氣喘。
  13. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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