TW201803869A

TW201803869A - 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑

Info

Publication number: TW201803869A
Application number: TW106113710A
Authority: TW
Inventors: 史蒂芬戈德堡; 凱利麥克魯爾; 維吉尼亞塔尼斯; 伊麗莎白芬內馬; 亞力克萊布塞克; 康納馬丁; 哈里哈蘭文卡提山; 曉華薛; 克雷格烏德斯
Original assignee: 健生藥品公司
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-25
Publication date: 2018-02-01
Also published as: SV2018005772A; JP6893218B2; AU2017255525A1; SG11201809162XA; EA036318B1; AR108344A1; US20170313691A1; ES2906258T3; JP2019515924A; MX2018013143A; BR112018071942A2; EP3448856A1; UY37213A; CR20180505A; CL2018003044A1; ECSP18088146A; US20210198251A1; US20210188836A1; US10975068B2; WO2017189661A1

Abstract

本發明包含式I之化合物

其中A¹、A²、A³、A⁴、R⁵、R¹、及R²係定義於說明書中。本發明亦包含一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係類風濕性關節炎或乾癬。本發明亦包含一種藉由投予治療有效量之至少一種式I之化合物來調節哺乳動物中之RORγt活性的方法。

Description

作為RORγT調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑

相關申請案之交互參照

本申請案主張2016年4月27日所申請的美國專利申請案第62/328,074號之優先權，該申請案以引用方式併入本文中。

本發明係關於作為核受體RORγt之調節劑的經取代之噻唑化合物、其醫藥組成物以及其使用方法。更具體而言，該RORγt調節劑可用於預防、治療或改善RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病。

視網酸(Retinoic acid)相關的核受體γ t(RORγt)為一種只在免疫系統之細胞中表現的核受體，並且為驅動Th17細胞分化之關鍵轉錄因子。Th17細胞為CD4+細胞的一個子集，該等Th17細胞之表面上表現CCR6以媒介該等Th17細胞至發炎部位之遷移，並且依賴IL-23對IL-23受體的刺激以進行細胞之維持及擴展。Th17細胞會產生幾種促炎性細胞介素(proinflammatory cytokine)，包括IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22(Korn,T.,E.Bettelli，等人(2009).「IL-17 and Th17 Cells.」Annu Rev Immunol 27：485-517.)，促炎性細胞介素刺激組織細胞產生一組發炎趨化激素、細胞介素及金屬蛋白酶，並促進顆粒性細胞之徵集(Kolls,J.K.and A.Linden(2004).「Interleukin-17 family members and inflammation.」Immunity 21(4)：467-76；Stamp,L.K.,M.J.James，等人(2004).「Interleukin-17：the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis」Immunol Cell Biol 82(1)：1-9)。已顯示Th17細胞在自體免疫發炎反應的幾種模型中為主要致病群，包括膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(Dong,C.(2006).「Diversification of T-helper-cell lineages：finding the family root of IL-17-producing cells.」Nat Rev Immunol 6(4)：329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein，等人(2006).「Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway.」Trends Immunol 27(1)：17-23.)。RORγt缺陷小鼠是健康小鼠且能正常繁殖，但顯示Th17細胞於活體外之分化減弱、活體內之Th17細胞群顯著減少、以及對EAE的易感性下降(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人(2006).「The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells.」Cell 126(6)：1121-33.)。IL-23(一種Th17細胞存活所需之細胞介素)缺陷的小鼠無法產生Th17細胞，並對EAE、CIA及發炎性腸道疾病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock，等人(2003).「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.」Nature 421(6924)：744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen，等人(2005).「IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.」J Exp Med 201(2)：233-40；Yen,D.,J.Cheung，等人(2006).「IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6.」J Clin Invest 116(5)：1310-6.)。與這些發現一致的是，抗IL23特異性單株抗體在鼠疾病模型中阻斷類乾癬發炎的發展(Tonel,G.,C.Conrad等人「Cutting edge：A critical functional role for IL-23 in psoriasis.」J Immunol 185(10)：5688-91)。

RORγT缺陷小鼠表現對習得無助(learned helplessness)之抗性。用RORγT抑制劑SR1001或抗介白素-17A抗體治療，減少Th17依賴性習得無助(Beurel,E.,Harrington,L.E.,Jope,R.S.(2013)「Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice.」Biol Psychiatry 73(7)：622-30)。在人類重度憂鬱症病患中，發現周邊血液淋巴球RORγT mRNA表現及周邊Th17細胞二者相對於對照組皆升高(Chen,Y.，等人(2011).「Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients：A novel insight from Th17 cells.」Psychiatry Research 188(2)：224-230)。

投予RORγ反向促效劑SR1555至肥胖糖尿病小鼠導致食物攝取中度減少伴隨脂肪質量顯著減少，導致減少體重及改善胰島素敏感性(Chang,M.R.等人(2015)「Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORγ.」Mol Pharmacol.88(1)：48-56)。此外，Rorγ-/-小鼠係經保護免於肥胖狀態下的高血糖及胰島素抗性 (Meissburger,B.等人(2011)「Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma.」EMBO Mol Med.3(11)：637-651)。

在人類中，許多觀察結果都支持IL-23/Th17途徑在發炎疾病的致病機制中所扮演的角色。IL-17係由Th17細胞產生的關鍵細胞介素，其在各種過敏性和自體免疫疾病中的表現升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人(2003).「Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.」Respir Med 97(6)：726-33.；Fujino,S.,A.Andoh，等人(2003).「Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease.」Gut 52(1)：65-70.；Lock,C.,G.Hermans，等人(2002).「Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.」Nat Med 8(5)：500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin，等人「IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis.」J Allergy Clin Immunol 130(1)：145-154e9.)。此外，人類基因研究顯示Th17細胞表面受體IL-23R及CCR6的基因多型性與IBD、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)及乾癬的易感性有關(Gazouli,M.,I.Pachoula，等人「NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease.」World J Gastroenterol 16(14)：1753-8.,Nunez,C.,B.Dema，等人(2008).「IL23R：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis？」Genes Immun 9(4)：289-93.；Bowes,J.and A.Barton「The genetics of psoriatic arthritis：lessons from genome-wide association studies.」Discov Med 10(52)：177-83；Kochi,Y.,Y.Okada，等人「A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.」Nat Genet 42(6)：515-9.)。

優特克單抗(Ustekinumab)(Stelara^®)(一種同時阻斷IL-12及IL-23的抗p40單株抗體)已核准用於治療具有中度至重度斑塊型乾癬(plaque psoriasis)且為光療或全身治療之候選者的成年患者(18歲以上)。目前，臨床上也正在發展用於乾癬之僅特異性靶向IL-23之單株抗體以更具選擇性地抑制Th17子集(Garber K.(2011).「Psoriasis：from bed to bench and back」Nat Biotech 29,563-566)，進一步暗示經IL-23及RORγt驅動之Th17途徑在此疾病中扮演著重要的角色。最近的第二期臨床試驗結果強力支持此假設，因為抗IL-17受體與抗IL-17兩種治療性抗體在慢性乾癬病患中皆證實具有高度效力(Papp,K.A.,「Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.」N Engl J Med 2012 366(13)：1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson，等人「Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.」N Engl J Med 366(13)：1190-9.)。抗IL-17抗體亦證實在RA及眼色素層炎的早期試驗中具有臨床相關反應(Hueber,W.；Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y., Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。

上面所有證據皆支持藉由調節RORγt活性來抑制Th17途徑為治療免疫媒介之發炎疾病的有效策略。

本發明包含式I之化合物：

其中R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、環丙基、OCF₃、或OCHF₂；R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂、或OCF₃；惟若R¹係H，R²可不係H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

A³係H、-C_(1-6)烷基、

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、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

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、

、或

，其中該-C_(1-6)烷基可選地經一個-NH₂基團、一或二個-OH基團取代，且可額外經至多六個氟原子取代；A⁴係-H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

、

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A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(1-6)烷基、

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、或

；其中該-C_(1-6)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；且該-C_(1-6)烷基獨立可選地經一個環丁基、或至多二個環丙基取代；以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明包含式I之化合物：

A³係H、-C_(1-6)烷基、

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、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

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、或

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A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(1-6)烷基、

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、或

在本發明之另一實施例中：R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、環丙基、OCF₃、或OCHF₂； R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂、或OCF₃；惟若R¹係H，R²可不係H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

A³係H、-C_(1-6)烷基、

、

、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

、

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、或

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A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-6)烷基、

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、或

；其中該-C_(3-6)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；以及其醫藥上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中：R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、或環丙基；R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、或-OCHF₂；惟若R¹係H，R²可不係H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

A³係H、-C_(1-6)烷基、

、

、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

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、

、或

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A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-6)烷基、

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、

、或

A³係H、-C_(1-6)烷基、

、

、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

、

、

、

、

、

、或

，其中該-C_(1-6)烷基可選地經一個-NH₂基團、一或二個-OH基團取代，且可額外經至多六個氟原子取代；A⁴係H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

、

、

、

、

A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-6)烷基、

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、

、

、或

A³係H、-C_(1-6)烷基、

、

、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、

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、或

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、

、

A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-6)烷基、

、

、

、

、

、

、或

在本發明之另一實施例中：R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、環丙基、OCF₃、或OCHF₂；R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂、或OCF₃；惟若R¹係H，R²可不係H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

A³係C_(4-6)烷基、

、

、

、

、

、

；其中該C_(4-6)烷基可選地經一個-OH基團取代；A⁴係-H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

、

、及

； A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(2-5)烷基、

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、或

；其中該-C_(2-5)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；且該-C_(2-5)烷基獨立可選地經至多二個環丙基取代；以及其醫藥上可接受之鹽。

A³係C_(4-5)烷基、

、

、

、

、

、

；其中該C_(4-5)烷基可選地經一個-OH基團取代；A⁴係-H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

、

、及

；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

、

、

、

、

、或

；其中該-C_(3-5)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；以及其醫藥上可接受之鹽。

A³係-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

、

CH(CH₃)C(CH₃)₂OH、或-C(CH₃)₂CH₂OH；A⁴係-H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

、

、及

；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

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、

、或

A³係-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

、

、

、及

；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

、

、

、

、

、或

在本發明之另一實施例中：R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、或環丙基；R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、或-OCHF₂；惟若R¹係H，R²可不係H； A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：

A³係-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

、

A⁴係H；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

、

、

、

、

、或

A³係-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

、

A⁴係H；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

、

、

、

、

、或

在本發明之另一實施例中：R¹係H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、或環丙基；R²係H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、或-OCHF₂；惟若R¹係H，R²可不係H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成環，該環係

； A³係-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、

、

A⁴係H；A⁵係-C_(4-6)環烷基、-C_(3-5)烷基、

、

、

、

、

、或

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：

以及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之另一實施例包含式I之化合物及醫藥上可接受之載劑。

本發明亦提供一種用於預防、治療或改善RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量之式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種預防、治療或改善症候群、病症或疾病之方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：眼部疾病、眼色素層炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、異位性皮膚炎、多發性硬化症、克隆氏病(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎、僵直性脊椎炎、腎炎、器官同種異體移植排斥、肺纖維變性(fibroid lung)、囊腫性纖維化(systic fibrosis)、腎功能不全、糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病視網膜炎、糖尿病微血管病變、結核病、慢性阻塞性肺部疾病、類肉瘤病、侵入性葡萄球菌感染(staphylococcia)、白內障手術後發炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性紅斑性狼瘡、氣喘、過敏性氣喘、抗類固醇性氣喘、嗜中性白血球性氣喘、牙周病、牙周炎、牙齦炎、牙齦疾病、舒張性心肌病(diastolic cardiomyopathy)、心肌梗塞、心肌炎、慢性心衰竭、血管狹窄、再狹窄(restenosis)、再灌注性病症(reperfusion disorder)、腎小球性腎炎、實質腫瘤和癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、憂鬱症及代謝症候群，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：類風溼性關節炎、乾癬、慢性阻塞性肺部疾病、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏病、及潰瘍性結腸炎。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：憂鬱症及代謝症候群。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：類風溼性關節炎、乾癬、慢性阻塞性肺部疾病、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏病、及潰瘍性結腸炎，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：發炎性腸道疾病、類風溼性關節炎、乾癬、慢性阻塞性肺部疾病、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、嗜中性白血球性氣喘、抗類固醇性氣喘、多發性硬化症、及全身性紅斑性狼瘡，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：發炎性腸道疾病、類風溼性關節炎、乾癬、慢性阻塞性肺部疾病、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、嗜中性白血球性氣喘、抗類固醇性氣喘、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、憂鬱症及代謝症候群，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎及乾癬，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬性關節炎及乾癬，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：憂鬱症及代謝症候群，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向該對象投予有效量的式I之化合物或其組成物或藥劑與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑之組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎及乾癬。

本發明提供一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向該對象投予有效量的式I之化合物或其組成物或藥劑與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑之組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬性關節炎及乾癬。

本發明提供一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向該對象投予有效量的式I之化合物或其組成物或藥劑與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑之組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：憂鬱症及代謝症候群。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為類風濕性關節炎，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為乾癬，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為慢性阻塞性肺部疾病，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為乾癬性關節炎，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為僵直性脊椎炎，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善發炎性腸道疾病的方法，其中該發炎性腸道疾病為克隆氏病，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善發炎性腸道疾病的方法，其中該發炎性腸道疾病為潰瘍性結腸炎，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為嗜中性白血球性氣喘，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為抗類固醇性氣喘，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為多發性硬化症，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為全身性紅斑性狼瘡，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為憂鬱症，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明提供一種治療或改善症候群、病症或疾病的方法，其中該症候群、病症或疾病為代謝症候群，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

本發明亦關於藉由投予有效量的至少一種式I之化合物來調節哺乳動物中之RORt活性的方法。

本發明之另一實施例係一種抑制介白素-17生產之方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的式I之化合物。

定義

與本發明之方法有關的用語「投予(administering)」，係指一種藉由使用式I化合物或其形式、組成物或藥劑來治療性地或預防性地預防、治療或改善如本文中所述之症候群、病症或疾病的方法。該等方法包括在療程期間的不同時間投予有效量的該化合物、化合物形式、組成物或藥劑，或者以組合之形式同時投予有效量的該化合物、化合物形式、組成物或藥劑。本發明之方法應被理解為包括所有習知的治療性治療方案。

用語「對象(subject)」意指病患，其可為動物、典型為哺乳動物、典型為人類，其為治療、觀察或實驗之目標並具有風險(或易感於)發展與異常RORγt表現或RORγt過度表現相關聯之症候群、病症或疾病性)，或者為具有伴隨著與異常RORγt表現或RORγt過度表現相關聯之症候群、病症或疾病的發炎狀況之病患。

用語「有效量(effective amount)」意指能在組織系統、動物或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應為研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括預防、治療或改善欲治療之症候群、病症、或疾病的症狀。

本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。

用語「烷基(alkyl)」係指直鏈及支鏈且具有至多12個碳原子之基團，較佳為至多6個碳原子，除非另有指明，並且包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可能可選地經一個OCH₃、一個OH或至多兩個氟原子取代。

用語「C_(a-b)」(其中a及b為整數，其代表指定的碳原子數)係指烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烷基，或指基團中的烷基部分，其中烷基出現作為含有a至b個(含)碳原子之前綴詞根。例如，C_(1-4)代表含有1、2、3或4個碳原子之基團。

醫藥上可接受之鹽

醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽包括但不限於：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glyceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽(glutamate)、羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽以及三碘化物。有機或無機酸亦包括但不限於：氫碘酸、過氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己磺醯胺酸、醣酸或三氟乙酸。

醫藥上可接受之鹼性/陽離子性鹽包括且不限於鋁、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇(亦稱為參(羥基甲基)胺基甲烷、托美滇(tromethane)或「TRIS」)、氨、苯札辛(benzathine)、三級丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、碳酸氫膽鹼、氯化膽鹼、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-離胺酸、鎂、美古明(meglumine)、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-還原葡糖胺、哌啶、鉀、三級丁氧化鉀、氫氧化鉀(水性)、普魯卡因 (procaine)、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。

使用方法

本發明係關於一種用於預防、治療或改善RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量之式I之化合物或其形式、組成物或藥劑。

由於RORγt係RORγ之N端異型體，應瞭解到本發明之化合物為RORγt調節劑的同時亦可能為RORγ之調節劑。因此，機制描述用語「RORγt調節劑(RORγt modulator)」亦意欲涵蓋RORγ調節劑。

當本發明之化合物用作RORγt調節劑時，可投予約0.5mg至約10g(較佳在約0.5mg至約5g間)劑量範圍內的有效量，其為單次或分次的每日劑量。投予之劑量將受到投予途徑、接受者的健康、體重及年齡、治療的頻率以及併用及非相關治療之存在等因素影響。

對於所屬領域中具有通常知識者亦為顯而易見的是，本發明之化合物或其醫藥組成物的治療有效劑量將隨所欲效果而變化。因此，所欲投予之最佳劑量可由所屬領域中具有通常知識者輕易決定，並且將隨所使用之特定化合物、投予模式、製劑強度、及病況進程而變化。此外，與接受治療之特定對象相關的因素，包括對象年齡、體重、飲食及投予時間，將導致需要將劑量調整至適當的治療水準。因此，上述劑量為平均情況的示例。當然，個別情況下需要較高或較低劑量範圍皆為可行的，該等範圍也包含於本發明之範疇中。

式I之化合物可經調配為醫藥組成物，其包含任何已知之醫藥上可接受之載劑(carrier)。例示性載劑包括但不限於任何合適溶劑、分散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑以及等張劑。亦可為配方組分之例示性賦形劑包含填料、黏合劑、崩散劑及潤滑劑。

式I之化合物之醫藥上可接受之鹽包括習用的無毒性鹽或四級銨鹽，其係形成自無機或有機的酸或鹼。此等酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽以及酒石酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽、有機鹼之鹽如二環己基胺基鹽、以及胺基酸如精胺酸之鹽。此外，鹼性含氮之基團可經例如鹵化烷基之四級化。

本發明之醫藥組成物可藉由任何可達成其預期目的之手段來投予。實例包括透過非經腸(parenteral)、皮下、靜脈、肌肉內、腹膜內、經皮、經頰(buccal)或經眼(ocular)途徑投予。替代地或同時地，可透過經口途徑來投予。用於非經腸投予之合適配方包括水溶性形式之活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽、酸性溶液、鹼溶液、葡萄糖水溶液、等張碳水化合物溶液以及環糊精包容錯合物。

本發明亦包含一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合醫藥上可接受之載劑與任何本發明之化合物。此外，本發明包括藉由混合醫藥上可接受之載劑與任何本發明之化合物所製成之醫藥組成物。

多形體(Polymorph)及溶劑合物

再者，本發明之化合物可具有一或多種多形體或非晶形式，並且意欲將彼等包括於本發明之範疇中。此外，化合物可形成溶劑合物，例如與水(即水合物)或與常見的有機溶劑。如本文中所使用，用語「溶劑合物(solvate)」意指本發明之化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合包含不同程度的離子性或共價性鍵結，包括氫鍵。在某些情況下可單離該溶劑合物，例如當一或多個溶劑分子係結合於結晶固體之晶格中時。用語「溶劑合物(solvate)」意欲涵括溶液相和可單離之溶劑合物兩者。非限定之合適溶劑合物的實例包括乙醇合物(ethanolate)、甲醇合物(methanolate)及類似者。

本發明意欲將本發明之化合物的多形體及溶劑合物包括在其範疇內。因此，在本發明的治療方法中，用語「投予(administering)」應包含使用本發明之化合物或其多形體或溶劑合物來治療、改善或預防本文中所述之症候群、病症或疾病的手段，該手段僅管未經具體揭露，但明顯將被包括於本發明的範疇中。

在另一實施例中，本發明係關於一種如式I所述之化合物用作為藥劑之用途。

在另一實施例中，本發明係關於一種如式I所述之化合物在製備用於治療與RORγt活性升高或異常相關之疾病的藥劑之用途。

本發明的範疇包括本發明之化合物的前藥。一般而言，此等前藥將為化合物的功能性衍生物，其可於體內輕易轉換為所需之化合物。因此，在本發明中的治療方法中，用語「投予(administering)」應包含使用具體揭露之化合物，或者使用可能未具體揭露但在投予至病患後在體內轉換為特定化合物之化合物，來治療所述之各種病症。選擇及製備合適前藥衍生物之習用程序係描述於例如「Design of Prodrugs」,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。

此外，所意欲者為在本發明之範疇中，任何元素(尤其是在涉及式I之化合物而提及時)應包含該元素的所有同位素及同位素混合物，無論是天然存在或合成產生，無論是具有天然豐度或呈同位素富集形式。例如，提及氫時，其範疇包括¹H、²H(D)、及³H(T)。同樣地，提及碳及氧時，其範疇分別包括¹²C、¹³C和¹⁴C及¹⁶O和¹⁸O。該等同位素可具放射性或不具放射性。式I之放射性標示化合物可包含選自³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br及⁸²Br之群組的放射性同位素。較佳地，放射性同位素係選自³H、¹¹C及¹⁸F之群組。

本發明的一些化合物可能以阻轉異構物(atropisomer)存在。阻轉異構物係由於相對於單鍵之轉動受阻所產生的立體異構物，其中旋轉的立體應變障壁高到足以讓構型異構物能夠單離出來。應理解的是所有此類構型異構物及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。

本發明之化合物具有至少一個立體中心，它們可因此存在為鏡像異構物或非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。

若用於製備根據本發明之化合物的方法產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由習用技術如製備型層析法來分離。化合物可經製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可藉由鏡像特定合成(enantiospecific synthesis)或離析法(resolution)來製備。化合物可藉由例如標準技術來離析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與具光學活性酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸)進行鹽形成以形成非鏡像異構物對，接著進行分段結晶(fractional crystallization)與游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除掌性助劑而離析。或者，化合物可使用掌性管柱經由HPLC或SFC來離析。在一些情況中，化合物之旋轉異構體可能存在，藉由1H NMR可觀察到其導致1H NMR譜中之複雜多重峰及峰整合。

絕對組態已知之掌性中心係以前綴R及S標示，此係藉由標準順序法則程序指派，且當需要時在前面加上適當位標。相對但非絕對組態已知之掌性中心係以前綴R*及S*任意標示，當需要時在前面加上適當位標。這些前綴係藉由標準順序法則程序，根據最低位標之掌性中心具有掌性R之任意假設來指派。當化合物含有已知絕對組態之掌性中心及已知相對組態但不知絕對組態之立體不相關掌性中心組時，則使用R*及S*來指定後者。(Pure & Appl.Chem .45, 1976,11-30)。

在任何製備本發明化合物的方法中，對於任何相關分子上的敏感或反應性基團加以保護可能為必要及/或所欲的。此可藉由習用保護基來達成，諸如以下文獻所述者：Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991。保護基可在便利的後續階段中利用該項技術習知的方法去除。

縮寫

在本文與整個申請案中可能使用下列縮寫。

Ac 乙醯基

ACN 乙腈

BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘

Boc 三級丁氧羰基

br 寬

bu 丁基

Cy 環己基

d 雙重峰

dba 二亞苄基丙酮

DBU 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二異丙基乙胺(Hünig氏鹼)

DMA N,N-二甲基乙醯胺

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺

EtOAc 乙酸乙酯

ESI 電灑游離法

Et 乙基

FCC 快速管柱層析法

h 小時

HATU O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽

HOBt 1-羥基苯并三唑

HPLC 高壓液相層析法

i-Pr或iPr 異丙基

Hz 赫茲

LC 液相層析術

LAH 鋁氫化鋰

m 多重峰

M 莫耳濃度(莫耳/公升)

Me 甲基

min 分鐘

MHz 百萬赫茲

μm 微米

Mm 毫米

MS 質譜測定法

N 當量濃度

NBS N-溴琥珀醯亞胺

nm 奈米

NMR 核磁共振

Piv 三甲基乙醯基(pivaloyl/pivalic)(Me₃CO)

Pr 丙基

PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽

q 四重峰

rt 室溫

s 單峰

SFC 超臨界流體層析法

SPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯

t 三級

t 三重峰

t-Bu 三級丁基

TBS 三級丁基二甲基矽基

TEA 三乙胺

tert 三級

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

THP 四氫哌喃

Ts 甲苯磺醯基

XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基

XtalFluor-E^® (二乙基胺基)二氟鋶四氟硼酸鹽

一般方案：

本發明中之式I之化合物可根據所屬領域中具有通常知識者所習知之一般合成方法來合成。以下的反應方案僅意在代表本發明的實例，絕無意圖作為本發明之限制。

本發明之化合物可依據方案1至3製備。將3-吡啶基偶合至式I之化合物之噻唑環可藉由於鈀催化存在下使5-溴吡啶建構單元(building block)C-I偶合至噻唑衍生物B-I來達成，並且使用適當配位基、溶劑、添加劑及溫度以形成經5-(3-吡啶基)取代之噻唑A-I(方案1)。替代地，經5-(3-吡啶基)取代之噻唑A-II可藉由於鈀催化存在下使5-溴吡啶建構單元C-I偶合至噻唑酯B-III來製備，並且使用適當配位基、溶劑、添加劑及溫度。後續的酯水解(使用諸如於溶劑(諸如THF)中之三級丁氧化鉀試劑)，以及醯胺鍵形成(使用諸如於溶劑(諸如DMF)中之HATU及DIPEA試劑)接著提供經5-(3-吡啶基)取代之噻唑A-I。替代地，用於溶劑(諸如EtOH)中之胺進行酯A-II之直接胺解接著得出經5-(3-吡啶基)取代之噻唑A-I。當採用胺之鹽酸鹽時，直接胺解係於合適溶劑(諸如EtOH)中在鹼(諸如DIPEA)存在下達成。在一些情況中，使用於溶劑(諸如EtOH及水)中之試劑(諸如DIPEA)進行酯A-II之水解得出對應羧酸，接著使用於溶劑(諸如DCM)中之試劑(諸如草醯氯及DMF)將其轉換成為對應醯氯。醯胺鍵形成接著可使用胺在DIPEA存在下於溶劑(諸如DCM)中達成以得出經取代之噻唑A-I。

2-胺基-5-溴吡啶C-I之製備係示於方案2。2-胺基-5-溴吡啶C-I可藉由將5-溴-2-氯吡啶C-II在微波條件下用胺直接胺化來製備。替代地，當採用胺之鹽酸鹽時，直接胺化係於合適溶劑(諸如乙腈)中在鹼(諸如DIPEA)存在下達成。將2-溴吡啶C-III在微波條件下用胺直接胺化得出中間物C-IV。替代地，中間物C-IV係藉由將2-氯吡啶C-V於合適溶劑(諸如乙腈)中在鹼(諸如DIPEA)存在下用胺之鹽酸鹽直接胺化，或藉由將2-氟吡啶C-VI於合適溶劑(諸如 DMSO)中在鹼(諸如NaHCO₃)存在下用胺之鹽酸鹽直接胺化來製備。此外，2-胺基吡啶C-IV可藉由將2-溴吡啶C-III或2-氯吡啶C-V使用試劑(諸如Pd₂(dba)₃)進行鈀媒介胺化來製備。使用試劑(諸如NBS或溴)進行溴化得出2-胺基-5-溴吡啶C-I。

噻唑衍生物B-I之製備係示於方案3。B-I可從2-(烷氧基羰基)噻唑-4-羧酸B-II開始製備，其製程涉及醯胺鍵形成、酯水解及第二醯胺鍵形成之標準方法。替代地，中間物B-III可於適當溶劑及溫度中用胺進行直接胺解以得出B-I。噻唑B-I的製備亦可藉由在鹼(諸如吡啶)存在下使用三級丁醇及TsCl自B-II形成三級丁基酯B-IV。後續的選擇性酯水解(噻唑環之2位)以及醯胺鍵形成接著得出B-V。替代地，B-V可自B-IV藉由在適當溶劑及溫度中用胺直接胺解來形成。後續的酯水解(使用諸如TFA之試劑)及隨後的醯胺鍵形成接著提供B-I。

中間物

本發明之化合物可藉由所屬領域中具有通常知識者所習知之方法來製備。以下的實例僅意在代表本發明的實例，絕無意圖作為本發明之限制。

中間物1 5-溴-N-環己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在CEM微波小瓶中將5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(250mg,0.960mmol)及環己胺(571mg,5.76mmol)之溶液用微波在140℃下加熱4h。將反應混合物冷卻，倒入1：1飽和水性碳酸氫鈉/水溶液中並用乙酸乙酯(2X)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥並濃縮至乾。將殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(10% EtOAc/己烷)純化以給出標題化合物。

中間物2：步驟A N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物73：步驟C中所述製備，並且使用(1r,3r)-3-胺基環丁醇取代甲基1-(胺基甲基)環丁醇。

中間物2：步驟B N-((1r,3r)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在N-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(300mg，1.0mmol，中間物2：步驟A)、TBSCl(220mg,1.5mmol)、及DCM(15mL)之溶液中添加咪唑(330mg,4.9mmol)並允許此混合物在rt下攪拌16小時。接著將水(20mL)添加至反應，隨後用DCM(30mL×2)萃取。將合併之有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(0至5% DCM/MeOH)純化以給出標題化合物。

中間物3 5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物4 5-溴-N-環己基-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物5 5-溴-3-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用3,3,3-三氟丙-1-胺取代環己胺。

中間物6 5-溴-4-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用3,3,3-三氟丙-1-胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物7 5-溴-N-環丁基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用環丁胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物8 5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用環戊胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物9 5-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯菸鹼甲腈取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物10 5-溴-N-環己基-3-甲氧基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物11 5-溴-N-異丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用異丙胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物12 5-溴-2-(環己基胺基)-4-甲基菸鹼甲腈

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-甲基菸鹼甲腈取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物13：步驟A (S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯

在室溫下在烘箱乾燥的微波小瓶中，在三乙胺三氟化氫(0.82mL,5.0mmol)及三甲胺(0.35mL,2.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液中，連續添加XtalFluor-E^®(860mg,3.8mmol)及(S)-1-Boc-2-甲基吡咯啶-4-酮(500mg於1.9mL DCE中)。將反應在80℃下攪拌90min接著允許冷卻至室溫並在室溫下攪拌過夜。接下來將反應冷卻至0℃並用飽和水性碳酸氫鈉緩慢淬滅且在室溫下攪拌15分鐘。將反應用DCM(3x)萃取，用無水硫酸鎂乾燥，用Celite^®過濾，並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(0至20% EtOAc/己烷)純化以給出呈棕色油狀物之標題化合物。

中間物13：步驟B (S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽

將(S)-三級丁基4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(790mg，3.6mmol，中間物13：步驟A)在0℃下溶解於HCl(4M於1,4-二

烷中，15mL)及1,4-二

烷(3.5mL)中，並允許所得混合物溫熱至rt，接著在室溫下攪拌90分鐘。將反應濃縮至乾以給出呈淺棕色固體之標題化合物。

中間物14 5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯異菸鹼甲腈取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物15 5-溴-N-環己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物16 5-溴-N-環己基-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物17 (R)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用(R)-1-異丙基乙胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物18 (S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用(S)-1-異丙基乙胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物19 5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用環戊胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物20 (S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用(S)-1-異丙基乙胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物21 (R)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用(R)-1-異丙基乙胺取代環己胺，且使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物22 5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶，且使用新戊基胺取代環己胺。

中間物23 5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶，且使用新戊基胺取代環己胺。

中間物24 5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶，且使用1-環丙基丙-1-胺取代環己胺。

中間物25 5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶，且使用二環丙基甲胺取代環己胺。

中間物26 5-溴-N-環己基-4-甲氧基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物1中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(甲氧基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物27 5-溴-N-(3,3-二氟環己基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在CEM微波小瓶中將5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(200mg,0.770mmol)、3,3-二氟環己胺鹽酸鹽(395mg,2.30mmol)、DIPEA(0.53mL,3.1mmol)及乙腈(2.0mL)之溶液合併並用微波在140℃下加熱4h。將反應混合物冷卻，倒入1：1飽和水性碳酸氫鈉/水溶液中並用乙酸乙酯(2X)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(10% EtOAc/己烷)純化以給出標題化合物。

中間物28 5-溴-N-(3,3-二氟環丁基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽。

中間物29 5-溴-N-(4,4-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用4,4-二氟環己胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物30 5-溴-N-(3,3-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用3,3-二氟環戊胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物31 5-溴-N-(3,3-二氟環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物32 5-溴-N-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物33 5-溴-N-(3,3-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物34 5-溴-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物27中所述製備，並且使用螺[3.3]庚-2-胺鹽酸鹽取代3,3-二氟環己胺鹽酸鹽，且使用5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶。

中間物35：步驟A N-環己基-4-甲基吡啶-2-胺

將2-溴-4-甲基吡啶(500mg,2.91mmol)、環己胺(348mg,3.51mmol)、Pd₂(dba)₃(28mg,0.030mmol)、BINAP(91mg,0.15mmol)、NaOt-Bu(563mg,5.86mmol)及甲苯(20mL)之混合物在100mL圓底燒瓶中在N₂大氣下加熱至100℃持續4h。將粗反應混合物濃縮至乾以給出呈黃色固體之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

中間物35：步驟B 5-溴-N-環己基-4-甲基吡啶-2-胺

將N-環己基-4-甲基吡啶-2-胺(200mg，1.05mmol，中間物35：步驟A)、NBS(185mg,1.04mmol)及DCM(10mL)之混合物在圓底燒瓶中在rt下攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(5% EtOAc/石油醚)純化以給出呈黃色固體之標題化合物。

中間物36 5-溴-N-環己基-4-環丙基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物35中所述製備，並且在步驟A中使用2-溴-4-環丙基吡啶取代2-溴-4-甲基吡啶。

中間物37 5-溴-N-環己基-4-異丙基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物35中所述製備，並且在步驟A中使用2-溴-4-異丙基吡啶取代2-溴-4-甲基吡啶。

中間物38 5-溴-N-環己基-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物35中所述製備，並且在步驟A中使用2-溴-3-氟-4-甲基吡啶取代2-溴-4-甲基吡啶。

中間物39：步驟A N-環己基-4-乙氧基吡啶-2-胺

將2-氯-4-乙氧基吡啶(200mg,1.3mmol)、環己胺(152mg,1.47mmol)、Pd₂(dba)₃(12mg,0.013mmol)、BINAP(40mg,0.064mmol)、NaOt-Bu(244mg,2.53mmol)及甲苯(5mL)之混合物在配備有回流冷凝器之50mL圓底燒瓶中在100℃下在N₂大氣下加熱4h。將粗反應混合物濃縮至乾以給出呈紅色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即用於後續反應。

中間物39：步驟B 5-溴-N-環己基-4-乙氧基吡啶-2-胺

將N-環己基-4-乙氧基吡啶-2-胺(154mg，0.676mmol，中間物39：步驟A)、NBS(123mg,0.676mmol)及DCM(10mL)之混合物在50mL圓底燒瓶中在rt下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾，將殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(5% EtOAc/石油醚)純化以給出呈白色固體之標題化合物。

中間物40 5-溴-N-環己基-4-乙基吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物39中所述製備，並且在步驟A中使用2-氯-4-乙基吡啶取代2-氯-4-乙氧基吡啶。

中間物41：步驟A N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加三級丁氧化鈉(1.40g,14.6mmol)、BINAP(427mg,0.690mmol)、及Pd₂(dba)₃(312mg,0.340mmol)。接著在此混合物中添加三級丁胺(1.00g,13.7mmol)及2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.50g,6.63mmol)於THF(15.0mL，THF在使用前用N₂噴氣1h)中之溶液。接著將小瓶加蓋並加熱至120℃持續2h。將反應倒入飽和水性碳酸氫鈉中，接著用乙酸乙酯(2X)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，提供不經進一步純化即用於下一步驟之橙色油狀物。

中間物41：步驟B 5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在300mL圓底燒瓶中在氮下添加N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，14mmol，中間物41：步驟A)、NBS(1.9g,11mmol)及DCM(100mL)。將反應在rt下攪拌18h，接著倒入飽和水性碳酸氫鹽中並用乙酸乙酯(2X)萃取。將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(10% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物42 5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1,1,1-三氟丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物43 (R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物44 (S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物45 5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用2-環丙基丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物46 5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-甲基環丁胺鹽酸鹽取代三級丁胺。

中間物47 5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用2,2-二氟環己胺鹽酸鹽取代三級丁胺。

中間物48 5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用2-環丙基丙-2-胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物49 (S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-1-三氟甲基-丙胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物50 5-溴-4-(二氟甲基)-N-(三級戊基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用三級戊胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物51 5-溴-N-(三級戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用三級戊胺取代三級丁胺。

中間物52 5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-(三氟甲基)環丁-1-胺取代三級丁胺。

中間物53 (S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-1-三氟甲基-丙胺取代三級丁胺。

中間物54 5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(1-(三氟甲基)環丁基)甲胺取代三級丁胺。

中間物55 5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺取代三級丁胺。

中間物56 5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-(三氟甲基)環丁-1-胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物57 5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(1-(三氟甲基)環丙基)甲胺取代三級丁胺。

中間物58 5-溴-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物59 5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物60 (S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶，且使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺取代三級丁胺。

中間物61：步驟A 2-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈

將2-溴-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈(250mg,0.996mmol)、環己胺(119mg,1.20mmol)、Pd₂(dba)₃(10mg,0.011mmol)、BINAP(32mg,0.051mmol)、NaOt-Bu(193mg,2.00mmol)、及甲苯(5mL)之溶液在配備有回流冷凝器之50mL圓底燒瓶中在100℃下在N₂大氣下加熱4h。將粗反應混合物濃縮至乾以給出標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。

中間物61：步驟B 5-溴-2-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈

在50mL圓底燒瓶中在N₂下，將2-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈(100mg，0.371mmol，中間物61：步驟A)、溴(1mL)及乙酸(12mL)之溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和水性Na₂S₂O₃(10mL)之溶液中，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用無水MgSO₄乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(5% EtOAc/石油醚)純化以給出標題化合物。

中間物62：步驟A 乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

將5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(870mg，3.0mmol，中間物19)、(S)-乙基4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(720mg，2.7mmol，中間物73，步驟A)、Pd(OAc)₂(67mg,0.30mmol)、PCy₃˙HBF₄(220mg,0.60mmol)、三甲基乙酸(122mg,1.20mmol)、K₂CO₃(1.66g,12.0mmol)、及DMA(10mL)在Ar下添加至20mL微波管中。將所得混合物用Ar噴氣5分鐘，接著在120℃下在微波中攪拌1小時。將粗反應冷卻至室溫並濃縮至乾以給出粗產物。藉由FCC(10至50%石油醚/EtOAc)純化接著得出呈白色固體之標題化合物。

中間物62：步驟B (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

在25mL圓底燒瓶中，將t-BuOK(140mg,1.2mmol)添加至由(S)-乙基5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(540mg，1.1mmol，中間物62：步驟A)、H₂O(0.5mL)、及THF(2mL)所組成之混合物中。將所得混合物在60℃下攪拌2小時，之後用H₂O(20mL)稀釋並用二氯甲烷(20mL×2)萃取。使用乾冰/丙酮將水層冷凍，接著凍乾至乾以得出呈白色固體之標題化合物。

中間物63：步驟A 4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加三級丁氧化鈉(357mg,3.70mmol)、BINAP(111mg,0.180mmol)、及Pd₂(dba)₃(81mg,0.088mmol)。接著，添加1-(三氟甲基)環丙胺(464mg,3.60mmol)及2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(400mg,1.77mmol)於THF(3.9mL)中之溶液並將所得混合物在rt下攪拌3.5小時。將混合物分配介於飽和水性NaHCO₃(30mL)與DCM(30mL)之間，並將水層進一步用EtOAc(2 mL)萃取。將有機層合併，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾以提供呈黃橙色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即供使用。

中間物63：步驟B 5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41：步驟B中所述製備，並且使用4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-胺(中間物63：步驟A)取代N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物64：步驟A N-(2,2-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加2,2-二氟環戊-1-胺˙HCl(400mg,2.40mmol)及NaHCO₃(213mg,2.50mmol)。接著添加2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(203mg,1.20mmol)於DMSO(2mL，添加前用氮噴氣1小時)中之混合物並將所得混合物在140℃下攪拌20小時。接著將混合物冷卻至rt並分配介於飽和水性NaHCO₃(20mL)與EtOAc(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(20mL)萃取。將有機層合併，用水洗滌(2×15mL)，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾以提供呈棕色油狀物之標題化合物，其不經進一步純化即供使用。

中間物64：步驟B 5-溴-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41：步驟B中所述製備，並且使用N-(2,2-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物64：步驟A)取代N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物65：步驟A 2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸

在3頸、200mL圓底燒瓶中在氮下添加3-溴-2-側氧基丙酸(5g,30mmol)及無水1,4-二

烷(50mL)。在此混合物中添加乙基2-胺基-2-硫酮基乙酸酯(4.1g,31mmol)並將混合物在50℃下加熱1.5h。將反應濃縮至乾，將殘餘物溶解於飽和水性NaHCO₃(100mL)及水(100mL)中，並將水溶液用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將水層用濃HCl酸化至pH約為2。在沉澱物形成(約20min)之後，將水性混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾以給出呈紅色固體之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

中間物65：步驟B 4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸乙酯

在200mL圓底燒瓶中在N₂下添加2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸(2.5g，12mmol，中間物65：步驟A)及DMF(65mL)。一旦酸係於溶液中，添加PyBOP(9.7g,19mmol)及甲基

啉(2.9g,29mmol)。在10min後，添加4-氟哌啶(2.3g,16mmol)，並允許反應在rt下攪拌過夜。接著將反應用乙酸乙酯稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉(1x)、水(2x)、及鹽水(1x)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至80% EtOAc/己烷)純化以給出標題化合物。

中間物65：步驟C 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在100mL圓底燒瓶中在N2下添加乙基4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(0.76g，2.6mmol，中間物65：步驟B)及甲苯(13mL)。接著將1-胺基-2-甲基丙-2-醇(473mg,5.31mmol)於甲苯(5mL)中之溶液添加至反應混合物，隨後添加K₂CO₃(0.73g,5.3mmol)。將反應加熱至90℃並允許在該溫度下攪拌18h。將反應冷卻，用水稀釋，並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，接著用無水Na₂SO₄乾燥並濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至80% EtOAc/己烷)純化以給出標題化合物。

中間物66：步驟A 4-三級丁基2-乙基噻唑-2,4-二羧酸酯

將含有2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸(2.0g，9.9mmol，中間物65：步驟A)、tert-BuOH(18mL,190mmol)、及吡啶 (5mL)之圓底燒瓶在N₂下在冰浴中冷卻至0℃，接著一次性添加TsCl(4.4g,23mmol)。允許反應逐漸溫熱至rt歷時1h並攪拌18h。將反應藉由添加飽和水性碳酸鉀(100mL)及水(100mL)來淬滅，並將混合物攪拌30min。接著將混合物用醚(3×100mL)萃取，並將合併之有機層用5%飽和水性K₂CO₃(2×100mL)及5%飽和水性K₂CO₃於鹽水中(1×100mL)洗滌。接著將合併之有機層用無水Na₂SO₄乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(0至80% EtOAc/己烷)純化以給出標題化合物。

中間物66：步驟B 2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸三級丁酯

標題化合物係如實例65步驟C中所述製備，並且使用4-三級丁基2-乙基噻唑-2,4-二羧酸酯(中間物66：步驟A)取代乙基4-(4-氟哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物66：步驟C 2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸

允許三級丁基2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸酯(1.0g，3.3mmol，中間物66：步驟B)於1：1 TFA：DCM(20mL)中之溶液靜置1h。將反應濃縮至乾並將殘餘物置於高真空下過夜以給出標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。

中間物66：步驟D (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在含有2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸(806mg，3.30mmol，中間物66：步驟C)之100mL圓底燒瓶中，在氮下添加DMF(20mL)，隨後添加PyBOP(2.6g,5.0mmol)及甲基

啉(1.10g,10.9mmol)。在10min後，添加(S)-2-甲基哌啶(491mg,4.90mmol)，並允許反應在rt下攪拌過夜。將反應倒入乙酸乙酯中並用水(3X)及鹽水(1X)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至50% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物67 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物66：步驟D中所述製備，並且使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(中間物13：步驟B)取代(S)-2-甲基哌啶。

中間物68 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吖呾-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物66：步驟D中所述製備，並且使用(S)-2-甲基吖呾鹽酸鹽取代(S)-2-甲基哌啶。

中間物69 (S)-N-2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物66：步驟D中所述製備，並且使用(S)-2-甲基吡咯啶取代(S)-2-甲基哌啶。

中間物70：步驟A 乙基-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯

在200mL圓底燒瓶中在N₂下添加2-(乙氧基羰基)噻唑-4-羧酸(6.0g，30mmol，中間物65：步驟A)及甲基THP(70mL)。將此混合物冷卻至0℃，接著添加(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(4.4g,33mmol)。接著添加丙基膦酸酐溶液(>50%，以於EtOAc中之wt.%計)(28mL,44mmol)，隨後添加DIPEA(16mL,95mmol)。允許混合物溫熱至rt並在rt下攪拌18h。接著將反應倒入飽和水性碳酸氫鈉中並用乙酸乙酯(4X)萃取。將合併之有機層用鹽水(1X)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾以提供標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

中間物70：步驟B 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在2頸200mL燒瓶中在N₂下添加乙基-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(9.5g，34mmol，中間物70，步驟A)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(13.3g,149mmol)及EtOH(100mL)，並將反應在rt下攪拌18h。接著將反應混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉中並用EtOAc(5X)萃取。將合併之有機層用鹽水(1X)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至10% DCM/MeOH)純化以提供標題化合物。

中間物71 4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用4,4-二氟哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用4-胺基-2-甲基丁-2-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物72：步驟A 4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸

在4-三級丁基2-乙基噻唑-2,4-二羧酸酯(5.0g，19mmol，中間物66：步驟A)於THF(50mL)中之溶液中，在rt下逐滴添加LiOH水溶液(21mL,1M,21mmol)歷時2min，並將所得混合物在rt下攪拌5h。將反應濃縮至乾，並將殘餘物用1M HCl水溶液酸化至pH 6且凍乾以給出呈白色固體之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。

中間物72：步驟B 三級丁基2-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸酯

在250-mL圓底燒瓶中在N₂下添加4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸(6.0g，20mmol，中間物72：步驟A)、4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽(4.4g,24mmol)、HATU(9.0g,24mmol)、DIPEA(7.7g,60mmol)及DMF(30mL)。允許此混合物在rt下攪拌16h，隨後用水(50mL)稀釋並用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物自EtOAc(50mL)再結晶以給出呈白色固體之標題化合物。

中間物72：步驟C 2-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸

將三級丁基2-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸酯(1.0g，2.8mmol，中間物72：步驟B)溶解於 1：1 TFA：DCM(20mL)中並允許靜置1h。將反應濃縮至乾並將殘餘物置於高真空下過夜以給出標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。

中間物72：步驟D (S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在含有2-((1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)胺甲醯基)噻唑-4-羧酸(500mg，1.6mmol，中間物72：步驟C)之100mL圓底燒瓶中，在N₂下添加DMF(10mL)，隨後添加PyBOP(1.3g,2.5mmol)及甲基

啉(0.55g,5.4mmol)。在10min後，添加於DMF(5.0mL)中之(S)-2-甲基哌啶(244mg,2.52mmol)，並允許反應在50℃下攪拌過夜。接著將反應倒入乙酸乙酯中並用水(3X)及鹽水(1X)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物73：步驟A 乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物65：步驟B中所述製備，並且使用(S)-2-甲基吡咯啶取代4-氟哌啶。

中間物73：步驟B (S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

將(S)-乙基4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(7.5g，28mmol，中間物73：步驟A)、t-丁氧化鉀(3.44g,311mmol)、THF(160mL)、及H₂O(4mL)之溶液在60℃下攪拌2小時。將反應用H₂O(30mL)稀釋並用DCM(30mL×2)萃取。收集水層並凍乾至乾以給出呈黃色固體之標題化合物。

中間物73：步驟C (S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在300mL圓底燒瓶中在N₂下添加EDC˙HCl(4.9g,26mmol)、1-(胺基甲基)環丁醇(1.3g,13mmol)、(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(3.6g，13mmol，中間物73：步驟B)、HOBt(3.5g,26mmol)、DIPEA(6.8mL,39mmol)及THF(100mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，之後用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將此混合物用H₂O(50mL)及鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由製備型HPLC純化。將純化材料懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，接著凍乾至乾以得出呈白色固體之標題化合物。

中間物74 4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1r,3r)-3-(甲基磺醯基)環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物73：步驟C中所述製備，並且以(1r,3r)-3-(甲基磺醯基)環丁胺取代1-(胺基甲基)環丁醇。

中間物75 (S)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物73：步驟C中所述製備，並且以3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-醇取代1-(胺基甲基)環丁醇。

下列中間物可藉由所述程序來製備。

中間物76：步驟A 2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙腈

在含有丙酮(2mL,27.1mmol)、碘化鋅(173mg,0.54mmol)及DCM(55mL)之燒瓶中添加三甲基矽基氰化物(4.4mL,35.2mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌18小時。將混合物用飽和水性NaHCO₃稀釋，將層分離，並將水層進一步用DCM萃取。將有機物合併，用MgSO₄乾燥，過濾並濃縮至乾以給出標題化合物。

中間物76：步驟B 三級丁基(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d ₂ )胺甲酸酯

在含有硼烷-d₃(7mL，7mmol，1M於THF中)之密封管中添加2-甲基-2-((三甲基矽基)氧基)丙腈(1.3g，7mmol，中間物76：步驟A)，並將所得溶液在65℃下攪拌15小時。允許混合物冷卻至rt，接著添加水直到H₂的析出停止。接著將混合物溫熱至60℃，並在N₂氣流下移除THF。允許溶液冷卻至rt，接著緩慢添加水性1N HCl(3mL)，隨後緩慢添加濃HCl(1mL)。將所得混合物在60℃下攪拌6小時，接著冷卻至rt，用THF(8mL)稀釋並用10M水性NaOH中和。接著，添加Boc-酐(1.5mL,7mmol)，並將反應在rt下攪拌15小時。將混合物用EtOAc稀釋，將層分離，並將水層進一步用EtOAc萃取。將合併之有機層用無水MgSO₄乾燥並濃縮至乾以提供粗產物。將粗材料藉由FCC(0至60% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物76：步驟C 1-胺基-2-甲基丙-1,1-d ₂ -2-醇鹽酸鹽

將三級丁基(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d₂)胺甲酸酯(1.2g，6.4mmol，中間物76：步驟B)、TFA(5.9mL,76mmol)及DCM(22mL)之混合物在rt下攪拌15小時。將溶液濃縮至乾，接著溶解於DCM/MeOH中。接著添加HCl(1.8mL，7.0mmol，4M於1,4-二

烷中)並將所得溶液濃縮至乾。將殘餘物懸浮於EtOAc/己烷中並在N₂氣流下劇烈攪拌。將混合物過濾，並將固體用己烷潤洗。接著將固體溶解於MeOH中並濃縮至乾以得出標題化合物。

中間物76：步驟D (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d ₂ )-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基吡咯啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用1-胺基-2-甲基丙-1,1-d₂-2-醇鹽酸鹽(中間物76：步驟C)取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物77：步驟A 2-(甲基-d ₃ )-2-((三甲基矽基)氧基)丙腈-3,3,3-d ₃

標題化合物係如中間物76：步驟A中所述製備，並且使用丙酮-d₆取代丙酮。

中間物77：步驟B 2-(胺基甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d ₆ -2-醇鹽酸鹽

將2-(甲基-d₃)-2-((三甲基矽基)氧基)丙腈-3,3,3-d₃(11.64g，71.3mmol，中間物77：步驟A)添加至0至5℃之LAH(5.4g，142.5mmol，1M於THF中)於THF(150mL)中之懸浮液中。允許所得懸浮液溫熱至rt過夜。接著將溶液冷卻至0℃，並依序逐滴添加水(5.4mL)、15%水性NaOH(5.4mL)及水(16mL)。允許混合物溫熱至rt歷時20分鐘，接著過濾通過Celite^®，並將濾餅用THF洗滌。將濾液及洗滌液合併並濃縮至乾。將殘餘物用THF稀釋，接著添加HCl(12.5mL，50mmol，4M於1,4-二

烷中)，並將所得混合物濃縮至乾。將EtOAc添加至殘餘物，並固化產物。將固體藉由過濾收集，用EtOAc洗滌，溶解於MeOH中並濃縮至乾以提供標題化合物。

中間物77：步驟C (S)-N-(2-羥基-2-(甲基-d ₃ )丙基-3,3,3-d ₃ )-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻 唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基吡咯啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用2-(胺基甲基)丙-2-甲基丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇鹽酸鹽(中間物77：步驟B)取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物78 (S)-N-((1-羥基環丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基吡咯啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用1-(胺基甲基)環丙-3-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物79 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(中間物13：步驟B)取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用3-胺基-1-甲基環丁-1-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物80 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1,1-二氧代噻呾-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(中間物13：步驟B)取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用3-胺基噻呾1,1-二氧化物取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物81 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(中間物13：步驟B)取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物82 (4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-基)(3-羥基-3-甲基吖呾-1-基)甲酮

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟B中使用3-甲基吖呾-3-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物83 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟B中使用2-甲基-2-(甲基胺基)丙-1-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物84 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟B中使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物85 N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用2-甲基-3-(甲基胺基)丁-2-醇取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物86 (S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用氧雜環丁烷-3-胺取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物87 (S)-(2-(2,2-二氧代-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物88 (S)-(2-(1,1-二氧代硫代

啉-4-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

標題化合物可如中間物70中所述製備，並且在步驟A中使用(S)-2-甲基哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，且在步驟B中使用硫代

啉1,1-二氧化物取代1-胺基-2-甲基丙-2-醇。

中間物89 5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-環丁基乙-1-胺取代三級丁胺。

中間物90 5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-環丙基丙-1-胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物91 5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用1-甲基環丁胺鹽酸鹽取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物92 5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用二環丙基甲胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物93 乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

在300mL螺旋蓋壓力容器中在N₂下添加5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.5g，21.0mmol，中間物46)、乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(4.3g，14.1mmol，中間物109：步驟A)、碳酸鉀(3.9g,28.2mmol)及DMF(150mL，用N₂吹掃1h)。在此混合物中添加雙(三-三級丁基膦)Pd(0)(1.4g,2.7mmol)，並將反應加蓋且加熱至130℃持續8h。接著將反應冷卻至rt並倒入飽和水性碳酸氫鹽中。將水層用乙酸乙酯(3X)萃取，接著將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將粗殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(0至80%乙酸乙酯/己烷)純化以在減壓下移除溶劑之後得出褐色發泡狀固體。

中間物94 乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物95 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物91)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物96 乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物97 乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物20)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物98 乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物99 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物100 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物101：步驟A (E/Z)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)異吲哚啉-1,3-二酮

在250mL圓底燒瓶中添加N-(2-側氧基乙基)酞醯亞胺(6g,31.7mmol)、三級丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(8.7mL,37.9mmol)及DCM(100mL)。接著逐滴添加DBU(5.4mL,36.1mmol)，並將所得黃色溶液在rt下攪拌1小時。將溶液用1M水性H₂SO₄(50mL)洗滌，並將水層用DCM(2×50mL)萃取。將有機層合併，用水(50mL)、飽和水性NaHCO₃(50mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物藉由FCC(0至5% EtOAc/己烷)純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物101：步驟B1 2-((1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)異吲哚啉-1,3-二酮

在烘箱乾燥的500mL圓底燒瓶中添加(Z)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.28g，14.11 mmol，中間物101：步驟A)及無水苯(71mL)，並將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。接著，添加Et₂Zn(212mL，212mmol，1M於己烷中)，隨後添加CH₂I₂(17mL,212mmol)，並允許混合物緩慢溫熱至rt，接著在rt下攪拌21小時。將混合物分配介於1N水性H₂SO₄(100mL)與己烷(100mL)之間。將層分離，並將有機層用水(100mL)洗滌，隨後用飽和水性NaHCO₃(100mL)洗滌，接著用無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至10% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物101：步驟B2 2-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)異吲哚啉-1,3-二酮

在烘箱乾燥的500mL圓底燒瓶中添加(Z)-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙烯基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.28g，14.11mmol，中間物101：步驟A)及無水苯(71mL)，並將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。接著，添加Et₂Zn(212mL，212mmol，1M於己烷中)，隨後添加CH₂I₂(17mL,212mmol)，並允許混合物緩慢溫熱至rt，接著在rt下攪拌21小時。將混合物分配介於1N水性H₂SO₄(100mL)與己烷(100mL)之間。將層分離，並將有機層用水(100mL) 洗滌，隨後用飽和水性NaHCO₃(100mL)洗滌，接著用無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至10% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。

中間物101：步驟C 反-(1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙-1-胺

在200mL圓底燒瓶中添加2-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.53g，14.27mmol，中間物101：步驟B2)、DCM(55mL)及EtOH(11mL)。接著，添加水合肼(4.16mL,85.62mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌4小時。將混合物過濾通過Celite^®墊，並將溶液濃縮至乾。將粗材料溶解於DCM中並用飽和水性NaHCO₃洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾以提供呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物101：步驟D N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以反-(1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙-1-胺(中間物101：步驟C)取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物101：步驟E 順-(1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙-1-胺

標題化合物係如中間物101：步驟C中所述製備，並且以2-((1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物101：步驟B1)取代2-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)異吲哚啉-1,3-二酮。

中間物101：步驟F1 N-((1R*,2*S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰 基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以順-(1*S,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙-1-胺(中間物101：步驟E)取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Whelk O1(S,S),5μm,250×21.1mm，流動相：22% iPrOH+0.3% iPrNH₂,78% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。

中間物101：步驟F2 N-((1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以順-(1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙-1-胺(中間物101：步驟E)取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Whelk O1(S,S),5μm,250×21.1mm，流動相：22% iPrOH+0.3% iPrNH₂,78% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。

中間物101：步驟G1 N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物101：步驟D中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：7.5% iPrOH+0.3% iPrNH₂,92.5% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。

中間物101：步驟G2 N-((1S*,2S*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物101：步驟D中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：7.5% iPrOH+0.3% iPrNH₂,92.5% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。

中間物102 乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4- ((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物103 乙基4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物104：步驟A (R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(R)-1,1,1-三氟-2-丁胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物104：步驟B 乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物104：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物105 反-N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

中間物106 乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物107 乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物108：步驟A 乙基(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物70：步驟A中所述製備，並且使用(S)-2-甲基哌啶取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。

中間物108：步驟B 乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物108：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物109：步驟A 乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物70：步驟A中所述製備，並且使用(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(中間物13：步驟B)取代(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。

中間物109：步驟B 乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物110 乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物111 2-(胺基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇

在25mL圓底燒瓶中添加氫氧化銨溶液(2.8mL，21.6mmol，30%於H₂O中)及Et₂O(2.77mL)。接著，緩慢添加2,2-雙(三氟甲基)環氧乙烷(1mL,8.3mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌3.5小時。添加Et₂O(10mL)，並將層分離。將水層進一步用Et₂O(15mL)萃取，接著將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在低溫下濃縮至乾以提供呈白色固體之標題化合物。

中間物112 5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用[1-(三氟甲基)環丁基]甲胺取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物113 5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用[1-(三氟甲基)環丙基]甲胺HCl取代三級丁胺，且使用2-溴-4-(二氟甲基)吡啶取代2-溴-4-(三氟甲基)吡啶。

中間物114 5-溴-N-((1-甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(1-甲基環丙基)甲胺HCl取代三級丁胺。

中間物115 (R)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物41中所述製備，並且在步驟A中使用(R)-1-三氟甲基-丙胺取代三級丁胺。

中間物116 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7- 氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物117 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

將乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(1.0g，3.6mmol，中間物70：步驟A)、(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(1.25g，3.92mmol，中間物60)、三甲基乙酸(146mg,1.43mmol)、K₂CO₃(1.97g,14.3mmol)、4Å分子篩(2.0g)、及DMA(25mL)添加至50mL圓底燒瓶中。將混合物用N₂噴氣5分鐘，接著用Pd(OAc)₂(80mg,0.36mmol)、PCy₃˙HBF₄(260mg,0.707mmol)處理。將所得混合物用N₂再噴氣5分鐘，接著在95℃下攪拌16小時，之後冷卻至室溫，用水(50mL)淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，其係藉由製備型HPLC純化。將產物自水凍乾以得出呈白色固體之標題化合物。

中間物118：步驟A N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

將2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(500mg,2.40mmol)及(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺(633mg,3.61mmol)、t-BuONa(693mg,7.22mmol)溶解於t-戊基-OH(10mL)中。將所得混合物用Ar噴氣5min，接著用SPhos-Pd-G3˙DCM(103mg,0.119mmol)處理。將混合物用Ar再噴氣5min，接著在95℃下攪拌15小時，之後用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由FCC(0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物118：步驟B 5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

將NBS(235mg,1.32mmol)分批添加至由N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(440mg，1.65mmol，中間物118：步驟A)及MeCN(30mL)所組成之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，之後用水(20mL)淬滅並用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由FCC(0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物119 (S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物118中所述製備，並且在步驟A中以(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺取代1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺。

中間物120 5-溴-4-(二氟甲基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物118中所述製備，並且在步驟A中以4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺取代1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺。

中間物121：步驟A (R)-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

將2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(2.0g,12mmol)及(R)-3-甲基丁-2-胺(4.3g,49mmol)添加至30mL微波管中。將所得混合物攪拌的同時在180℃下加熱16小時並在200℃下再加熱16小時，之後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由FCC(0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物121：步驟B (R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

將NBS(1.52g,8.54mmol)分批添加至由(R)-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(1.83g，8.54mmol，中間物121：步驟A)及二氯甲烷(30mL)所組成之0℃(冰/水)溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，之後倒入水(30mL)中並用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由FCC(0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈黃色油狀物之標題化合物。

中間物122 (R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物121中所述製備，並且在步驟A中以(R)-3,3-二甲基丁-2-胺取代(R)-3-甲基丁-2-胺。

中間物123 (S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物121中所述製備，並且在步驟A中以(S)-3,3-二甲基丁-2-胺取代(R)-3-甲基丁-2-胺。

中間物124 (S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物121中所述製備，並且在步驟A中以(S)-3-甲基丁-2-胺取代(R)-3-甲基丁-2-胺。

中間物125 5-溴-N-(環丁基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物121中所述製備，並且在步驟A中以環丁基甲胺取代(R)-3-甲基丁-2-胺。

中間物126 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸

將乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(1.01g，2.08mmol，中間物107)用EtOH及水(13mL,1：1 v/v)稀釋，之後添加DIPEA(1.1mL,6.3mmol)，並將懸浮液在80℃下攪拌3h。在此時間之後，允許溶液冷卻並將其pH用1.0N水性HCl調整至pH 4。將所得混合物用EtOAc萃取三次，並將有機層合併，用無水MgSO₄乾燥，過濾，並濃縮以得出標題化合物。

中間物127：步驟A (S)-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

將2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(2.0g,9.6mmol)、(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺(2.2g,13mmol)、及NaOt-Bu(2.77g,28.9mmol)於t-戊醇(40mL)中之混合物用氬噴氣5min，之後添加SPhos Pd G3(250mg,0.289mmol)，並將混合物用氬再噴氣5min。接著將混合物在95℃下攪拌15小時。在此時間之後，允許混合物冷卻，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取二次。將有機層合併，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0至5% EtOAc/石油醚)純化以得出標題化合物。

中間物127：步驟B (S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

將N-溴琥珀醯亞胺(1.60g,8.99mmol)分批添加至(S)-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(2.40g，9.02mmol，中間物127：步驟A)於MeCN(25mL)中之溶液中，並將所得混合物在rt下攪拌5h。將混合物用水稀釋，接著用EtOAc萃取二次。將有機層合併，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由FCC(2至20% EtOAc/石油醚)純化以得出標題化合物。

中間物128 乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物127：步驟B)及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺及(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物129 乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物127：步驟B)及乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺及(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物130 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物127：步驟B)及乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺及(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

中間物131 5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物127中所述製備，並且在步驟A中以1-甲基環丁-1-胺取代(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺。

中間物132 N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。

中間物133 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。

中間物134 (S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72步驟B中所述製備，並且以(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物73：步驟B)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。

中間物135 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。

中間物136 乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物62步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及(S)-乙基4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物137 (R)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物127中所述製備，並且在步驟A中以(R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺取代(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺。

中間物138 (R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺

標題化合物係如中間物127中所述製備，並且在步驟A中以(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺取代(S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺。

中間物139 N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)及(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。

中間物140 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)及(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。

中間物141 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物73：步驟B中所述製備，並且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物142 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物141)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。

中間物143 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。

中間物144 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及乙基(4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物145 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物73：步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物144)取代乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物146 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物73：步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物147 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物146)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。

中間物148 乙基5-(6-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物137)及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物149 乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物138)及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物73：步驟A)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物150 乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物73：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物22)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物151 乙基(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物73：步驟A)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物23)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物152 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物153 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物152)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物154 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物155 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二 氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物154)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物156 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物157 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物158 乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

標題化合物係如中間物93中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟A)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物159 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物158)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物160 乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯

中間物161 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物160)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物162 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物110)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物163 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀

中間物164 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物130)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物165 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀

標題化合物係如中間物62步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物130)取代乙基(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物62步驟A)。

中間物166 (R)-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。

中間物167 (S)-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s,)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物70：步驟A)取代乙基4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。

實例1 5-(6-(環己基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加5-溴-N-環己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.3mmol，中間物1)及4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(130mg，0.40mmol，中間物65：步驟C)。在此混合物中，依序添加三甲基乙酸(16mg,0.21mmol)、KOAc(77mg,0.84mmol)、乙酸鈀(II)(5.0mg,0.022mmol)、及2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(19mg,0.044mmol)，隨後添加在另一個燒瓶中用氮噴氣90分鐘之丁腈(2mL)。將反應加熱至120℃持續18h。將反應冷卻至室溫，倒入飽和水性碳酸氫鈉/水溶液(1：1)中，並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾。將殘餘物藉由逆相HPLC純化，以給出標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.6；m/z測得為572.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.41(d,J=2.4Hz, 1H),7.81(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),5.00(d,J=7.5Hz,1H),4.96-4.88(m,0.5H),4.84-4.76(m,0.5H),4.13-4.06(m,2H),3.65-3.54(m,1H),3.46(d,J=6.3Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.10-1.60(m,8H),1.51-1.37(m,2H),1.30(s,10.5H),1.11-1.04(m,0.5H)。

實例2 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在25mL圓底燒瓶中在N₂下在室溫下，將EDC˙HCl(327mg,1.71mmol)添加至1-(胺基甲基)環丙醇(74mg,0.80mmol)、(S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(400mg，0.80mmol，中間物62：步驟B)、HOBt(220mg,1.7mmol)、DIPEA(450uL,2.5mmol)、及THF(5mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將飽和水性NH₄Cl(20mL)添加至反應，其接著用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出呈淡黃色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2 [M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.65(m,1H),8.01(s,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.14-6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.53(s,1H),4.26-4.16(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.48-3.41(m,4H),1.98-1.78(m,4H),1.73-1.38(m,8H),1.10(d,J=6.5Hz,2H),0.90(d,J=6.5Hz,1H),0.63-0.52(m,4H)。

實例3 5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(242mg，0.75mmol，中間物3)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(237mg，0.72mmol，中間物65：步驟C)、三甲基乙酸鈀(44mg,0.14mmol)、碳酸銫(232mg,0.71mmol)及DMF(10.0mL)。將反應加蓋並在120℃下加熱18h。在18h後藉由LC/MS無發現產物存在，因此添加額外0.2eq.之三甲基乙酸鈀，並將反應在120℃下加熱額外24h。將反應冷卻，倒入飽和水性碳酸氫鈉/水之1：1混合物中，並用乙酸乙酯(2X)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由逆相HPLC 純化，以給出標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.59-7.55(m,1H),6.60(s,1H),5.01-4.86(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.75-3.31(m,6H),2.11-1.97(m,3H),1.95-1.55(m,7H),1.51-1.35(m,2H),1.31(s,9H)。

實例4 (S)-5-(6-(環己基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物1)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ8.42(dd,J=12.1,2.4Hz,1H),7.81(dd,J=20.5,2.4Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),5.02(dd,J=29.2,6.6Hz,2H),4.62(d,J=13.4Hz,0.5H),4.12-4.04(m,1H),3.77(dd,J=9.3,4.0Hz,0.5H), 3.46(d,J=6.3Hz,2H),3.25(d,J=12.9Hz,1H),3.07-2.80(m,1H),2.14-1.98(m,3H),1.81-1.35(m,8H),1.33-1.03(m,14H)。

實例5 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為567.7；m/z測得為568.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(d,J=15.5Hz,1H),7.59(d,J=7.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.91(d,J=8.0Hz,1.5H),4.49-4.45(m,0.4H),3.95(s,0.4H),3.67(s,1H),3.47(dd,J=6.3,1.4Hz,2.6H),2.98(t,J=13.4Hz,0.6H),2.82-2.76(m,0.6H),2.11-1.95(m,3H),1.82-1.74(m,2H),1.71-1.35(m,7H),1.35-1.07(m,14H)。

實例6 5-(6-(環己基胺基)-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2- 羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物4)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.89(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.80(s,1H),4.12(s,1H),3.74-3.63(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.27(d,J=6.3Hz,2H),3.23-3.19(m,1H),1.94-1.88(m,4H),1.68(s,2H),1.48-1.37(m,8H),1.12(s,6H)。

實例7 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-6-((3,3,3-三氟丙基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-3-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺(中間物5)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為585.5；m/z測得為585.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48-8.44(m,1H),7.87(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),5.37(s,1H),4.94-4.91(m,0.5H),4.82-4.79(m,0.5H),4.15-4.06(m,1H),3.85(q,J=6.3Hz,2H),3.66-3.52(m,1H),3.47(d,J=6.3Hz,2H),3.44-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.56-2.45(m,2H),2.05-1.65(m,5H),1.30(s,6H)。

實例8 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((3,3,3-三氟丙基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-胺(中間物6)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為585.5；m/z測得為585.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.24(s,1H),7.58-7.53(m,1H),6.66(s,1H),5.20(t,J=6.1Hz,1H), 4.92-4.78(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.72(q,J=6.4Hz,2H),3.60-3.38(m,5H),2.53-2.44(m,2H),1.96-1.69(m,5H),1.32(s,6H)。

實例9 5-(6-(環丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環丁基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物7)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為543.6；m/z測得為544.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.56(s,1H),5.23(d,J=6.9Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),4.22(q,J=7.7Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.60-3.34(m,5H),2.54-2.38(m,2H),2.02-1.63(m,9H),1.31(s,6H)。

實例10 5-(6-(環戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物8)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.59-7.53(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J=6.9Hz,1H),4.92-4.78(m,1H),4.08(q,J=6.4Hz,1H),3.92(d,J=13.0Hz,1H),3.62-3.34(m,5H),2.17-2.00(m,2H),1.98-1.61(m,9H),1.56-1.43(m,2H),1.31(s,6H)。

實例11 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),4.89(d,J=7.9Hz,1H),4.75-4.65(m,0.3H),4.51-4.46(m,0.7H),4.13-4.01(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.67(s,1H),3.56-3.44(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.22-1.97(m,3H),1.89(s,1H),1.80-1.75(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.51-1.15(m,14H)。

實例12 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(異丙基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-異丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物11)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.58-7.53(m,1H),6.61(s,1H),4.95-4.74(m,2H),4.09-3.86(m,2H),3.60-3.34(m,5H),1.96-1.63(m,5H),1.38-1.19(m,12H)。

實例13 5-(6-((3,3-二氟環己基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3-二氟環己基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物27)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.6；m/z測得為608.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.45-8.42(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.56-7.52(m,1H),5.29(s,1H),4.94-4.90(m,1H),4.84-4.80(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.47(d,J=6.3Hz,2H),3.41-3.37(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.08-1.78(m,8H),1.78-1.48(m,3H),1.30(s,6H)。

實例14 5-(6-(環己基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物15)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04(s,1H),7.58-7.54(m,1H),6.85-6.63(m,1H),6.60(s,1H),4.92-4.75(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.67(br s,1H),3.57-3.31(m,5H),2.06-2.01(m,2H),1.95(s,1H),1.92-1.62(m,7H),1.49-1.36(m,2H),1.31(s,9H)。

實例15 5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)噻唑-2-羧醯胺(中間物71)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S之計算質量為603.7；m/z測得為603.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.97-7.93(m,1H),6.59(s,1H),4.92(d,J=7.9Hz,1H),3.77-3.74(m,2H),3.66-3.62(m,3H),3.54-3.51(m,2H),2.09-1.86(m,6H),1.83-1.76(m,4H),1.69-1.63(m,1H),1.55(s,1H),1.51-1.36(m,2H),1.33(s,6H),1.31-1.17(m,3H)。

實例16 5-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3-二氟環丁基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物28)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為579.6；m/z測得為580.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23(s,1H),7.57-7.53(m,1H),6.61(s,1H),5.35(d,J=6.0Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.93-4.91(m,0.5H),4.83-4.81(m,0.5H),4.24(d,J=8.6Hz,1H),3.99-3.86(m,1H),3.60-3.41(m,5H), 3.14-3.06(m,2H),2.61-2.44(m,2H),1.95-1.73(m,4H),1.32(d,J=1.7Hz,6H)。

實例17 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物72：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₈H₃₆F₃N₅O₄S₂之計算質量為627.8；m/z測得為628.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19(d,J=20.1Hz,1H),7.22(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),6.62(s,1H),4.92(d,J=8.0Hz,1.5H),4.47(d,J=13.6Hz,0.4H),4.26-4.21(m,1H),3.88(s,0.4H),3.68(s,1H),3.37(d,J=13.2Hz,0.6H),3.22-3.07(m,4H),2.94(t,J=13.3Hz,0.6H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.42(dd,J=9.8,5.4Hz,2H),2.30(s,2H),2.08-1.97(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.71-0.99(m,15H)。

實例18 5-(6-((4,4-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(4,4-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物29)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.6；m/z測得為608.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.57-7.53(m,1H),6.63(s,1H),4.94-4.87(m,0.5H),4.85-4.78(t,J=7.7Hz,1.5H),3.99-3.88(m,2H),3.61-3.37(m,5H),2.23-2.07(m,4H),1.96-1.70(m,7H),1.66-1.56(q,J=14.3,12.1Hz,2H),1.32(s,6H)。

實例19 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.58(s,1H),4.88(d,J=7.7Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.72-3.36(m,5H),2.10-1.97(m,4H),1.97-1.82(m,2H),1.81-1.70(m,3H),1.68-1.62(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.35-1.17(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。

實例20 5-(6-((3,3-二氟環戊基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物30)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為593.6；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.61(s,1H),5.28(d,J=7.1Hz,1H),4.93-4.90(m,0.5H),4.83-4.80(m,0.5H),4.49-4.43(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.61-3.38(m,5H),2.71-2.55(m,1H),2.39-2.22(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.93-1.71(m,5H),1.32(s,6H)。

實例21 5-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3-二氟環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物31)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為579.6；m/z測得為580.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.58(s,1H),5.49(d,J=6.0Hz,1H),4.94-4.90(m,0.5H),4.84-4.80(m,0.5H),4.31-4.18(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.58-3.46(m,5H),3.16-3.00(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.97-1.72(m,5H),1.32(s,6H)。

實例22 5-(6-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物33)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為619.6；m/z測得為620.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.58-7.51(m,1H),6.56(s,1H),5.14(d,J=6.6Hz,1H),4.94-4.89(m,0.5H),4.82-4.78(m,0.5H),4.26-4.20(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.77-2.51(m,6H),2.12-2.04(m,2H),1.90(s,5H),1.32(s,6H)。

實例23 5-(6-((3,3-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物32)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.6；m/z測得為608.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.58-7.52(m,1H),6.64(s,1H),5.04(d,J=8.1Hz,1H),4.94-4.90(m,0.5H),4.81-4.78(m,0.5H),4.22(s,1H),3.94-3.89(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.45-2.40(m,1H),2.11-1.63(m,11H),1.50-1.31(m,1H),1.32(s,6H)。

實例24 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(螺[3.3]庚-2-基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物34)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為583.7；m/z測得為584.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.54(s,1H),5.14(d,J=6.6Hz,1H),4.93-4.87(m,0.5H),4.83-4.77(m,0.5H),4.09-4.02(m,1H), 3.94-3.85(m,1H),3.59-3.36(m,5H),2.58-2.50(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.93-1.64(m,9H),1.31(s,6H)。

實例25 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吖呾-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吖呾-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物68)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),6.59(s,1H),4.91-4.87(m,1.3H),4.60-4.43(m,1.3H),4.28-4.22(m,0.7H),4.12-3.93(m,0.8H),3.65(s,1H),3.54-3.41(m,2H),2.55-2.40(m,1H),2.03(d,J=11.7Hz,2H),1.98-1.53(m,3H),1.51-1.12(m,16H)。

實例26 5-(6-((2,2-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物47)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.6；m/z測得為608.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.25-8.19(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.74(s,1H),5.10(t,J=8.3Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.79(s,0.5H),4.40(s,1H),3.94(t,J=15.1Hz,1H),3.59-3.33(m,5H),2.28-2.18(m,1H),2.10(s,1H),1.96(s,1H),1.92-1.72(m,7H),1.64-1.41(m,3H),1.31(s,6H)。

實例27 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物8)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(d,J=19.3Hz,1H),7.60(br s,1H),6.64(s,1H),5.02(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J=13.9Hz,0.4H),4.11-4.05(m,1H),3.96(s,0.4H),3.54-3.38(m,2.6H),2.98(t,J=13.3Hz,0.5H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.15-1.92(m,3H),1.82-1.37(m,11H),1.31(s,6H),1.25-1.08(m,4H)。

實例28 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物8)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物72：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₄S₂之計算質量為613.7；m/z測得為614.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.26-8.15(m,1H),7.25-7.16(m,1H),6.65(s,1H),5.04(d,J=6.9Hz,1H),4.90(s,0.6H),4.47(d,J=13.5Hz,0.4H),4.27-4.20(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.88(s,0.4H),3.37(d,J=13.3Hz,0.6H),3.23-3.06(m,4H),2.95(t,J=13.1Hz,0.6H),2.79(t,J=13.4Hz,0.4H),2.46-2.38(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.82-1.03(m,15H)。

實例29 (R)-5-(6-((1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物17)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.60-7.52(m,1H),6.62(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.93-4.85(m,0.5H),4.84-4.75(m,0.5H),3.92(d,J=12.8Hz,1H),3.58-3.37(m,6H),1.96(s,1H),1.92-1.63(m,4H),1.38-1.22(m,9H),0.98-0.90(m,1H),0.58-0.50(m,2H),0.37-0.33(m,1H),0.30-0.27(m,1H)。

實例30 (S)-5-(6-((1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.60-7.51(m,1H),6.62(s,1H),5.01(d,J=7.5Hz,1H),4.92-4.86(m,0.5H),4.83-4.75(m,0.5H),3.92(d,J=13.2Hz,1H),3.58-3.36(m,6H),1.95(s,1H),1.90-1.68(m,4H),1.33-1.25(m,9H),0.98-0.90(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.38-0.34(m,1H),0.31-0.27(m,1H)。

實例31 5-(6-(((R*)-2,2-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物47)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。將純的非鏡像異構物經由在254nm下監測洗提之SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×21mm，流動相：12% EtOH+0.2% TEA,88% CO₂，第一洗提峰)單離。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S之計算質量為603.7；m/z測得為604.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23(d,J=22.5Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),6.75(s,1H),5.12(d,J=9.1Hz,1H),4.89(br s,0.5H),4.49-4.38(m,1.5H),3.93(s,0.5H),3.55-3.36(m,2.5H),2.95(t,J=13.2Hz,0.5H),2.85-2.69(m,0.5H),2.33-2.16(m,1H),2.14-0.99(m,23H)。

實例32 5-(6-(((S*)-2,2-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物47)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。將純的非鏡像異構物經由在254nm下監測洗提之SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×21mm，流動相：12% EtOH+0.2% TEA,88% CO₂，第二洗提峰)單離。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₅N₅O₃S之計算質量為603.7；m/z測得為604.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23(d,J=15.9Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),6.74(s,1H),5.22-5.13(m,1H),4.87(br s,0.5H),4.49-4.38(m,1.5H),3.95(s,0.5H),3.53-3.36(m,2.5H),3.04-2.90(m,0.5H),2.79(t,J=13.2Hz,0.5H),2.33-2.16(m,1H),2.15-1.00(m,23H)。

實例33 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物42)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.32-8.19(m,1H),7.65-7.55(m,1H),6.80-6.69(m,1H),5.18-4.79(m,2.6H),4.45(d,J=12.6Hz,0.4H),4.00(d,J=18.6Hz,0.4H),3.55-3.40(m,2.6H),3.03-2.95(m,0.5H),2.81(t,J=13.8Hz,0.5H),2.12-1.92(m,1H),1.74-1.01(m,18H)。

實例34 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物15)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-甲基2,2-二甲基-3-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺基)丙酸酯(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為549.7；m/z測得為550.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 10.25-10.00(br s,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.05-6.75(m,2H),4.81(s,0.6H),4.38(d,J=13.5Hz,0.7H),4.14(s,0.8H),3.63(d,J=13.6Hz,0.7H),3.56-3.38(m,3H),3.19(t,J=13.0Hz,0.6H),2.85(t,J=12.7Hz,0.5H),2.03(d,J=11.7Hz,2H),1.93-1.80(m,2H),1.79-1.14(m,21H)。

實例35 5-(6-(((R*)-2,2-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物47)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。將純的非鏡像異構物經由在254nm下監測洗提之掌性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×21mm，流動相：10% EtOH+0.2% TEA,90% CO₂，第一洗提峰)單離。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.65-7.48(m,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),5.14(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),4.47-4.25(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.71-3.30(m,4.5H),3.07(s,1.5H),2.31-0.78(m,20H)。

實例36 5-(6-(((S*)-2,2-二氟環己基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環己基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物47)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。將純的非鏡像異構物經由在254nm下監測洗提之掌性SFC(固定相：Chiralpak IA,5μm,250×21mm，流動相：10% EtOH+0.2% TEA,90% CO₂，第二洗提峰) 單離。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.65-7.48(m,1H),6.72(d,J=4.6Hz,1H),5.16(dd,J=19.2,9.1Hz,1H),4.47-4.25(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.67-3.29(m,4.5H),3.08(s,1.5H),2.36-0.73(m,20H)。

實例37 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物20)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.7；m/z測得為536.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03(s,1H),7.66-7.53(m,1H),6.62(s,2H),4.92(d,J=7.6Hz,1.5H),4.44(d,J=13.2Hz,0.5H),3.90(s,0.5H),3.55-3.31(m,3.5H),2.99(t,J=13.1Hz,0.5H),2.79(t,J=13.0Hz,0.5H),2.00(d,J=27.5Hz,1H),1.76-1.23(m,14H),1.15 (dd,J=22.5,7.0Hz,4H),0.99-0.90(m,1H),0.62-0.45(m,2H),0.39-0.26(m,2H)。

實例38 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物8)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.61-7.55(m,1H),6.62(s,1H),5.12-5.02(m,1H),4.40-3.98(m,2H),3.64-3.35(m,4H),2.20-1.41(m,12H),1.40-1.19(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。

實例39 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(d,J=15.3Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.00(d,J=7.6Hz,1H),4.89(s,0.6H),4.47(d,J=13.4Hz,0.4H),3.96(s,0.4H),3.57-3.32(m,3.6H),2.98(t,J=13.3Hz,0.6H),2.79(t,J=13.3Hz,0.4H),2.10-2.01(m,1H),1.79-1.05(m,18H),0.99-0.90(m,1H),0.64-0.43(m,2H),0.43-0.22(m,2H)。

實例40 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.65-7.49(m,1H),6.60(s,1H),5.02-4.98(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.65-3.32(m,5H),2.14-1.99(m,1.6H),1.99-1.45(m,2.4H),1.40-1.17(m,12H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),0.97-0.93(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.42-0.23(m,2H)。

實例41 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物19)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1- 羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.7；m/z測得為536.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.05(s,1H),7.68-7.54(m,1H),6.81-6.64(m,2H),4.97(d,J=7.0Hz,1H),4.89(s,0.5H),4.44(d,J=12.6Hz,0.5H),4.10-4.06(m,1H),3.90(s,0.5H),3.50-3.44(m,2H),3.37(d,J=13.2Hz,0.5H),3.05-2.92(m,0.5H),2.79(t,J=13.0Hz,0.5H),2.21-1.98(m,3H),1.86-1.38(m,11H),1.30(s,6H),1.21-1.09(m,4H)。

實例42 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物19)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.01(d,J=19.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.02-6.37(m,2H), 4.94(t,J=7.0Hz,1H),4.34-4.16(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.65-3.32(m,4H),2.15-1.41(m,13H),1.32(d,J=1.6Hz,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例43 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物20)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.99(d,J=19.4Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.00-6.57(m,2H),4.93(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),4.34-4.15(m,1H),3.65-3.33(m,5H),2.13-1.50(m,5H),1.38-1.20(m,11H),1.06-0.88(m,2H),0.60-0.45(m,2H),0.40-0.23(m,2H)。

實例44 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物19)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為557.6；m/z測得為558.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),6.91-6.56(m,2H),4.97(d,J=6.9Hz,1H),4.70-4.66(m,0.3H),4.58-4.44(m,0.7H),4.16-3.98(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.60-3.39(m,2H),2.71-2.44(m,1H),2.23-1.59(m,8H),1.59-1.43(m,2H),1.42-1.15(m,9H)。

實例45 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物43)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),6.72(d,J=13.6Hz,1H),5.20-4.79(m,2.6H),4.46(d,J=13.3Hz,0.4H),4.03(s,0.4H),3.51-3.47(m,2.6H),3.01(t,J=13.3Hz,0.6H),2.81(t,J=13.2Hz,0.4H),2.04-1.93(m,1H),1.77-1.03(m,18H)。

實例46 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物19)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.91-6.64(m,2H),4.97(d,J=7.0Hz,1H),4.68(t,J=4.5Hz,1H),4.28(t,J=4.6Hz,1H),4.07(h,J=6.5Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.17-2.00(m,3H),1.86-1.38(m,14H),1.32(s,6H)。

實例47 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代4-(4- 氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.27(d,J=16.3Hz,1H),7.60(d,J=6.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.08-4.82(m,2.6H),4.45(d,J=13.6Hz,0.4H),3.98(s,0.4H),3.57-3.39(m,2.6H),2.98(t,J=13.2Hz,0.6H),2.80(t,J=13.2Hz,0.4H),2.06-1.97(m,1H),1.75-1.03(m,18H)。

實例48 5-(6-(((R)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物17)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.14(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.61(s,1H),4.97(d,J=7.3Hz,1H),4.37-4.16(m,1H),3.67-3.31(m,5H),2.13-1.47 (m,4H),1.38-1.20(m,12H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),0.98-0.90(m,1H),0.62-0.44(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。

實例49 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物73：步驟C)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為551.6；m/z測得為552.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.64-7.48(m,1H),6.60(s,1H),5.02-4.96(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.75-3.32(m,5H),2.73-2.62(m,1H),2.25-1.45(m,9H),1.35-1.16(m,6.2H),1.09(d,J=6.5Hz,0.8H),1.02-0.85(m,1H),0.63-0.44(m,2H),0.42-0.22(m,2H)。

實例50 5-(6-(((R)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物21)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.02-7.97(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.04-6.52(m,2H),4.95-4.89(m,1H),4.36-4.15(m,1H),3.66-3.32(m,5H),2.14-1.45(m,5H),1.37-1.19(m,11H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),1.03-0.91(m,1H),0.62-0.43(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

實例51 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為551.6；m/z測得為552.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.61(s,1H),4.98(d,J=7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.34(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.40(p,J=7.0Hz,1H),2.01(s,1H),1.85-1.59(s,4H),1.50-1.40(m,4H),1.38-1.22(m,9H),0.97-0.90(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.21(m,2H)。

實例52 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.65-7.49(m,1H),6.63(s,1H),4.86(s,1H),4.33-4.18(m,1H),3.65-3.34(m,4H),2.12-1.99(m,1.5H),1.98-1.81(m,1.5H),1.78-1.70(m,1H),1.65-1.46(s,10H),1.36-1.19(m,8H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。

實例53 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-環戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物8)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為551.6；m/z測得為552.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.16(s,1H),7.63-7.57(m,1H),6.63(s,1H),5.03(d,J=6.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.15-1.98(m,3H),1.83-1.57(m,7H),1.56-1.39(m,6H),1.32(s,7H)。

實例54 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物43)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.20(m,1H),7.59-7.50(m,1H),6.74-6.72(m,1H),5.15-4.85(m,2H),4.42-4.35(m,0.3H),4.20- 4.15(m,0.7H),3.68-3.40(m,4H),2.13-1.72(m,4H),1.71-1.50(m,1H),1.43-1.39(m,3H),1.32(s,6H),1.25-1.17(m,3H)。

實例55 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物20)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.01(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.91-6.62(m,2H),4.92(d,J=7.6Hz,1H),4.68(t,J=4.7Hz,1H),4.28(t,J=4.6Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.45-3.35(m,1H),2.02(s,1H),1.83-1.72(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.49-1.40(m,4H),1.36-1.22(m,9H),0.97-0.91(m,1H),0.62-0.43(m,2H),0.40-0.21(m,2H)。

實例56 (S)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物45)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.61-7.52(m,1H),6.81-6.79(m,1H),5.07(s,1H),4.35-4.14(m,1H),3.55-3.45(m,4H),2.13-1.44(m,5H),1.40-1.19(m,15.2H),1.11(d,J=6.6Hz,0.8H),0.58-0.37(m,4H)。

實例57 5-(4-氰基-6-(環己基胺基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在50mL圓底燒瓶中在N₂下添加5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈(100mg，0.36mmol，中間物14)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(130mg，0.40mmol，中間物65：步驟C)、六(乙酸根)三鈀(17mg,0.075mmol)、正丁基二-1-金剛烷基膦(26mg,0.075mmol)、三甲基乙酸(15mg,0.15mmol)、K₂CO₃(200mg,1.45mmol)及DMA(5mL)，接著將混合物在110℃下攪拌過夜。接著將反應混合物用水(5mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合併之有機相用飽和水性氯化鈉溶液(3×10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由逆相prep-HPLC純化以給出呈黃色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃FN₆O₃S之計算質量為528.6；m/z測得為529.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.40-8.33(m,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.97-4.85(m,1H),4.71(s,1H),3.82-3.62(m,2H),3.63-3.50(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.29(d,J=6.2Hz,2H),1.91-1.83(m,4H),1.77-1.57(m,5H),1.38-1.18(m,5H),1.13(s,6H。

實例58 5-(5-氰基-6-(環己基胺基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基- 2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈(中間物9)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₃FN₆O₃S之計算質量為528.6；m/z測得為529.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),4.94-4.82(m,1H),4.69(s,1H),4.07-3.93(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.31(s,1H),3.28-3.27(m,2H),3.24-3.14(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.79-1.59(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.18-1.08(m,7H)。

實例59 5-(6-(環己基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-3-甲氧基吡啶-2-胺(中間物10)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₆FN₅O₄S之計算質量為533.7；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38-8.32(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91-4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.40-3.27(m,4H),3.20-3.09(m,1H),1.86(br s,3H),1.78-1.55(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.21-1.02(m,7H)。

實例60 5-(5-氰基-6-(環己基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-2-氯-4-甲基菸鹼甲腈(中間物12)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₇H₃₅FN₆O₃S之計算質量為542.7；m/z測得為543.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.44-8.38(m,1H),8.16(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),4.97-4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.07-3.91(m,1H),3.65(s,1H),3.53-3.43(m,2H),3.29-3.28(m,3H), 2.28(s,3H),1.84-1.71(m,6H),1.66-1.36(m,5H),1.34-1.24(m,2H),1.20-1.06(m,7H)。

實例61 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代噻呾-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例2中所述製備，並且以3-胺基噻呾1,1-二氧化物鹽酸鹽取代1-(胺基甲基)環丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₂N₅O₄S₂之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06-7.97(m,1H),7.85-7.74(m,1H),7.02-6.73(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.95-4.81(m,1H),4.70-4.55(m,2H),4.28-4.02(m,4H),3.64-3.29(m,2H),2.12-1.89(m,4H),1.84-1.65(m,5H),1.58-1.44(m,3H),1.25-1.18(m,2H),1.00(d,J=6.5Hz,1H)。

實例62 5-(6-(環己基胺基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(中間物16)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₄S之計算質量為569.6；m/z測得為570.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.41-8.33(m,1H),8.10(d,J=2.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.34-6.98(m,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.69(s,1H),3.94(br s,1H),3.74(br s,1H),3.68-3.58(m,1H),3.28-3.27(m,3H),3.19-3.11(m,1H),1.95-1.80(m,3H),1.78-1.56(m,6H),1.47-1.23(m,5H),1.11(s,6H)。

實例63 5-(6-(環己基胺基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-甲氧基吡啶-2-胺(中間物26)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₆FN₅O₄S之計算質量為533.3；m/z測得為534.1[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38-8.31(m,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),4.91-4.79(m,1H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.28-3.27(m,3H),3.20-3.09(m,1H),1.86(br s,3H),1.78-1.55(m,5H),1.51-1.23(m,5H),1.21-1.02(m,7H)。

實例64 5-(6-(環己基胺基)-4-環丙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-環丙基吡啶-2-胺(中間物36)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₈H₃₈FN₅O₃S之計算質量為543.2；m/z測得為543.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38-8.31(m,1H),7.82(s,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.92-4.63(m,2H),3.78-3.63(m,2H),3.56-3.44(m,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H), 3.22-3.12(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.58-1.50(m,3H),1.38-1.24(m,3H),1.23-1.13(m,3H),1.13-1.11(m,7H),0.96-0.88(m,2H),0.72-0.64(m,2H)。

實例65 5-(6-(環己基胺基)-4-異丙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-異丙基吡啶-2-胺(中間物37)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₈H₄₀FN₅O₃S之計算質量為545.3；m/z測得為545.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38-8.32(m,1H),7.83(s,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.89-4.77(m,1H),4.75-4.65(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.51-3.17(m,5H),2.89-2.82(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.73-1.69(m,3H),1.60(s,3H),1.48-1.26(m,3H),1.25-1.15(m,3H),1.14-1.11(m,6H),1.10-1.07(m,6H)。

實例66 5-(6-(環己基胺基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺(中間物38)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2；m/z測得為535.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.40-8.34(m,1H),7.76(s,1H),6.71(d,J=6.9Hz,1H),4.94-4.74(m,1H),4.70(s,1H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),3.26-3.17(m,1H),2.10(d,J=2.2Hz,3H),1.86(s,3H),1.73(s,3H),1.63-1.60(m,3H),1.42(s,1H),1.38-1.22(m,4H),1.12(s,6H)。

實例67 5-(6-(環己基胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-N-環己基-4-甲基吡啶-2-胺(中間物35：步驟B)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₇H₃₇FN₄O₃S之計算質量為516.7；m/z測得為517.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.41-8.34(m,1H),7.84(s,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.90-4.72(m,1H),3.75-3.13(m,9H),2.13(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.82-1.66(m,3H),1.66-1.50(m,3H),1.36-1.27(m,3H),1.25-1.14(m,3H),1.12(s,6H)。

實例68 5-(5-氰基-6-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以5-溴-2-(環己基胺基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈(中間物61：步驟B)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₇H₃₂F₄N₆O₃S之計算質量為596.6；m/z測得為597.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.44(s,1H),8.45-8.38(m,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.70(s,1H),4.10-3.96(m,1H),3.62-3.41(m,4H),3.28(d, J=6.2Hz,2H),1.96-1.58(m,10H),1.53-1.45(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.12(s,6H)。

實例69 5-(6-(環己基胺基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

在50mL圓底燒瓶中在N₂下添加5-溴-N-環己基-4-乙氧基吡啶-2-胺(200mg，0.68mmol，中間物39：步驟B)、4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(250mg，0.75mmol，中間物65：步驟C)、六(乙酸根)三鈀(31mg,0.14mmol)、正丁基二-1-金剛烷基膦(49mg,0.14mmol)、三甲基乙酸(28mg,0.27mmol)、K₂CO₃(376mg,2.72mmol)及DMA(5mL)。接著將混合物在110℃下攪拌6h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，並將水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併之有機層用飽和水性氯化鈉溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由prep-HPLC純化以給出呈黃色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₇H₃₈FN₅O₄S之計算質量為547.3；m/z測得為547.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.27-8.20(m,1H),7.86(s,1H),6.83(d,J=7.6Hz, 1H),6.11(s,1H),4.89-4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.08(q,J=6.9Hz,2H),3.73(s,2H),3.62-3.52(m,1H),3.27-3.26(m,3H),3.14-3.10(m,1H),1.90-1.82(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.48-1.25(m,6H),1.23-1.14(m,3H),1.12(s,6H)。

實例70 5-(6-(環己基胺基)-4-乙基吡啶-3-基)-4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例69中所述製備，並且以5-N-環己基-4-乙基吡啶-2-胺(中間物40)取代5-溴-N-環己基-4-乙氧基吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₈FN₅O₃S之計算質量為531.3，m/z測得為531.8[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d ⁶)δ 8.35(t,J=6.2Hz,1H),7.83(s,1H),6.78(s,1H),6.43(s,1H),4.88-4.76(m,1H),4.70(s,1H),3.81-3.60(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.34(s,1H),3.28(d,J=6.3Hz,2H),3.23-3.13(m,1H),2.50-2.43(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.79-1.69(m,3H),1.60-1.57(m,3H),1.36-1.27(m,3H),1.23-1.15(m,3H),1.12(s,6H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。

實例71 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

將5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.50mmol，中間物19)、(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(210mg，0.65mmol，中間物73，步驟C)、Pd(OAc)₂(11mg,0.049mmol)、PCy₃˙HBF₄(37mg,0.10mmol)、三甲基乙酸(20mg,0.20mmol)、K₂CO₃(277mg,2.10mmol)、及DMAc(3mL)添加至5mL微波管中。將所得混合物用Ar噴氣5分鐘，接著在120℃下在微波中攪拌1小時，之後冷卻至室溫並倒入乙酸乙酯(20mL)中。將所得混合物用H₂O(10mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾以給出粗產物，其係藉由製備型HPLC純化。將純化產物懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮將混合物冷凍，接著凍乾至乾以得出呈白色固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.2，m/z測得為534.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ 8.06-7.95(m,1H),7.65-7.49(m,1H),7.04-6.72(m,1H),6.69-6.61(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.33-4.16(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.76-3.53(m,3H),3.49-3.35(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.23-2.01(m,7H),1.99-1.85(m,2H),1.80-1.69 (m,6H),1.58-1.44(m,3H),1.27-1.18(m,2H),1.04-0.96(m,1H)。

實例72 5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1r,3r)-3-(甲基磺醯基)環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且以4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1r,3r)-3-(甲基磺醯基)環丁基)噻唑-2-羧醯胺(中間物74)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂之計算質量為581.7；m/z測得為582.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41-9.27(m,1H),8.00(s,1H),7.39-7.29(m,1H),7.16-6.78(m,1H),6.73(s,1H),4.68-4.56(m,1H),4.25-4.12(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.88-3.77(d,J=5.0Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),2.97(s,3H),2.76-2.62(m,4H),2.01-1.78(m,4H),1.75-1.38(m,8H),1.10(d,J=6.0Hz,2H),0.87(d,J=6.5Hz,1H)。

實例73 (S)-5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且以(S)-N-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物75)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₂N₅O₄S之計算質量為535.6；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94-8.81(m,1H),8.01(s,1H),7.34(d,J=6.6Hz,1H),7.16-6.78(m,1H),6.73(s,1H),5.98-5.88(m,1H),4.55-4.36(m,4H),4.26-3.97(m,2H),3.70-3.42(m,4H),2.01-1.40(m,12H),1.10(d,J=6.6Hz,2H),0.90(d,J=6.2Hz,1H)。

實例74 5-(6-(環戊基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3s)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且以N-((1r,3r)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物2：步驟B)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為519.6；m/z測得為520.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16-9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.15-7.01(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.73(s,1H),5.04-5.00(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.21-3.98(m,3H),2.42-2.38(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.73(m,5H),1.72-1.36(m,7H),1.09(d,J=6.5Hz,2H),0.87(d,J=6.0Hz,1H)。

實例75 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-環丙基吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且以(S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺 (中間物72：步驟D)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-環己基-4-環丙基吡啶-2-胺(中間物36)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₃₀H₄₁N₅O₄S₂之計算質量為599.3，m/z測得為600.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86-8.64(m,1H),7.82(s,1H),6.30(d,J=7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.93-4.44(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.37-3.21(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.95-2.74(m,1H),2.36-2.08(m,4H),1.95-1.12(m,17H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.00-0.80(m,3H),0.76-0.59(m,2H)。

實例76 (S)-5-(6-(環己基胺基)-4-環丙基吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-環己基-4-環丙基吡啶-2-胺(中間物36) 取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₉H₄₁N₅O₃S之計算質量為539.3，m/z測得為540.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.13-8.01(m,1H),7.83(s,1H),6.34-6.26(m,1H),6.10(s,1H),4.48(s,1H),3.79-3.68(m,1H),3.31(d,J=6.0Hz,2H),2.90-2.81(m,1H),2.06-1.53(m,9H),1.48-1.19(m,10H),1.16(s,6H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.95-0.86(m,2H),0.74-0.63(m,2H)。

實例77 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在烘箱乾燥的小瓶中在N₂下添加5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90mg，0.29mmol，中間物46)、(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(91mg，0.29mmol，中間物69)、雙(三-三級丁基膦)鈀(0)(30mg,0.06mmol)、碳酸鉀(80mg,0.58mmol)及DMF(2.0mL，用N₂噴氣2h)。將小瓶加蓋並在130℃下加熱24h。將反應冷卻，倒入飽和水性碳酸氫鹽中，並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於1：1 DMSO：MeOH中並藉由逆相 HPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.60-7.50(m,1H),6.50(s,1H),5.21(s,1H),4.35-4.27(m,0.3H),4.25-4.16(m,0.7H),3.65-3.37(m,4H),2.30-2.25(m,2H),2.19-1.83(m,8H),1.77-1.73(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.36-1.18(m,9H),1.11(d,J=6.4Hz,1H)。

實例78 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.62-7.50(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.55(d,J=9.2Hz,0.7H),5.32-5.30(m,0.3H),5.07-4.88(m,1H),4.59-4.50(m,0.2H),4.19-4.14(m,0.8H),3.74-3.36(m,4H),2.17-1.47(m,4H),1.45-1.21(m,12H),1.09(d,J=6.4Hz,1H)。

實例79 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.2；m/z測得為539.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.13(s,1H),7.64-7.55(m,1H),6.67-6.60(s,1H),5.00-4.77(m,1H),4.74-4.63(m,1H),4.34-4.21(m,1H),3.52-3.43(d,J=6.4Hz,2H),2.02-1.96(s,1H),1.84-1.67(m,2H),1.49-1.40(m,13H),1.35-1.23(m,8H)。

實例80 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙 基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.2；m/z測得為541.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.28-8.12(m,1H),7.67-7.54(m,1H),6.69-6.59(s,1H),4.99-4.81(m,1.5H),4.55-4.41(m,0.5H),4.01-3.87(m,0.5H),3.51-3.45(dd,J=6.2,1.3Hz,2H),3.44-3.35(m,0.5H),3.02-2.70(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.50-1.42(s,10H),1.36-1.28(m,8H),1.23-1.04(m,4H)。

實例81 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(d,J=15.7Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),6.53(s,1H),5.27(br s,1H),4.89(br s,0.6H),4.47(d,J=13.3Hz,0.4H),3.94(br s,0.4H),3.55-3.36(m,2.6H),3.00-2.75(m,1H),2.35-2.06(m,5H),2.02-1.87(m,2H),1.74-1.04(m,18H)。

實例82 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為579.6；m/z測得為580.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.37(d,J=9.3Hz,1H),5.03-4.88(m,1H),4.67(s,1H),4.49(s,1H),3.55-3.45(m,2H),2.03(s,1H),1.65(s,3H),1.56-1.23(m,14H)。

實例83 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.2；m/z測得為563.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.10(s,1H),7.57-7.42(m,1H),6.68-6.60(s,1H),5.01-4.39(m,2H),4.20-3.71(m,2H),3.60-3.37(m,2H),2.68-2.42(m,1H),2.22-1.97(m,1H).1.92-1.73(m,1H),1.49-1.44(s,9H),1.39-1.27(m,9H)。

實例84 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.62-7.56(m,1H),6.66(s,1H),5.06-4.99(m,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.17(d,J=6.1Hz,2H),2.01(s,1H), 1.82-1.71(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.47-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.00(s,9H)。

實例85 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.54-7.46(m,1H),6.66(s,1H),5.08-5.00(m,1H),4.73-4.45(m,1H),4.14-3.81(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.20-3.11(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.17-2.00(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.37-1.28(m,9H),1.01(s,9H)。

實例86 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(新戊基胺基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為555.7；m/z測得為556.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.25-8.15(m,1H),7.63-7.55(m,1H),6.67(s,1H),5.08-5.01(m,1H),4.93-3.41(m,4H),3.22-3.13(m,2H),3.02-2.74(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.44-1.35(m,1H),1.31(s,6H),1.20(d,J=6.7Hz,1H),1.12(d,J=6.8Hz,2H),1.00(s,9H),1.59-1.58(m,2H)。

實例87 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.64-7.54(m,1H),6.67-6.62(m,1H),5.25-5.11(m,1H),4.36-4.16(m,1H),3.58-3.39(m,4H),3.23-3.09(m,2H),2.27-2.15(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.58-1.48(m,1H),1.32-1.29(m,6H),1.25-1.23(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),1.01-0.98(m,9H)。

實例88 (S)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且使用5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物48)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2- 胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為549.7；m/z測得為550.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.05(s,1H),7.73-7.60(m,1H),6.91-6.60(m,2H),5.08(s,1H),4.93-4.38(m,1H),3.91-3.31(m,3H),2.96(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.48-2.38(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.57-1.40(m,3H),1.31(d,J=6.4Hz,12H),1.17-1.09(m,3H),0.53-0.46(m,2H),0.44-0.39(m,2H)。

實例89 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.01(m,1H),7.66-7.59(m,1H),6.90-6.66(m,2H),5.03(d,J=9.8Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.28(s,1H),2.00-1.91(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.65-1.54(m,3H),1.48-1.41(m,4H),1.31(s,6H),1.06-1.01(m,3H)。

實例90 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為599.6；m/z測得為600.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.01(m,1H),7.53-7.46(m,1H),6.84-6.60(m,2H),4.82-4.48(m,3H),4.13-3.81(m,2H),3.57-3.44(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.16-1.94(m, 2H),1.90-1.78(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.24(d,J=6.5Hz,1H),1.08-1.03(m,3H)。

實例91 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),7.67-7.59(m,1H),6.95-6.63(m,2H),4.96(d,J=9.8Hz,1H),4.90-4.38(m,2H),3.94-3.31(m,3H),2.99-2.75(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.68-1.50(m,5H),1.46-1.32(m,1H),1.31(s,6H),1.17(d,J=6.9Hz,1H),1.09(d,J=7.1Hz,2H),1.06-1.02(m,3H)。

實例92 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.01-6.67(m,2H),4.92-4.87(m,1H),4.78(s,1H),4.39-418(m,1H),3.59-3.36(m,4H),2.09-1.85(m,4H),1.82-1.72(m,1H),1.68-1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,4H)。

實例93 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(三級戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(三級戊基)吡啶-2-胺(中間物50)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.7；m/z測得為536.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04-8.01(m,1H),7.67-7.59(m,1H),6.90-6.60(m,2H),4.80-4.66(m,2H),4.20-4.15(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.19(s,1H),1.87-1.80(m,2H),1.78-1.68(m,3H),1.45-1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.90-0.84(m,3H)。

實例94 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(三級戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(三級戊基)吡啶-2-胺(中間物50)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為559.6；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04-7.96(m,2H),7.60-7.49(m,1H),6.81-6.56(m,2H),4.80(s,1H),4.68-4.50(m,1H),4.11-3.82(m,2H),3.56-3.42(m,2H),2.96(s,3H),2.90-2.86(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.40(s,6H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.21(d,J=6.6Hz,1H),0.92-0.86(m,3H)。

實例95 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(三級戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(三級戊基)吡啶-2-胺(中間物50)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.7；m/z測得為538.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.01(m,1H),7.65-7.54(m,1H),6.90-6.61(m,2H),4.94-4.42(m,2H),3.90-3.29(m,3H),3.00-2.71(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.40(s,6H),1.31(s,6H),1.17-1.09(m,3H),0.90-0.84(m,3H)。

實例96 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(三級戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(三級戊基)吡啶-2-胺(中間物50)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.6；m/z測得為524.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04-8.00(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.00-6.62(m,2H),4.77(s,1H),4.27-4.19(m,1H),3.60-3.32(m,4H),2.96(s,1H),2.90-2.87 (m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),0.91-0.86(m,3H)。

實例97 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物48)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.7；m/z測得為548.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03(s,1H),7.64-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),5.02(s,1H),4.73-4.65(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.09(s,1H),1.81-1.72(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.48-1.39(m,4H),1.33-1.30(m,12H),1.29-1.24(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.45-0.39(m,2H)。

實例98 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(三級戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(三級戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物51)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.6；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.67-7.59(m,1H),6.65(s,1H),4.82(s,1H),4.69(s,1H),4.21(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),2.22(s,1H),1.87-1.81(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.44-1.41(m,3H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),0.89-0.85(m,3H)。

實例99 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5- (4-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺(中間物52)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為605.6；m/z測得為606.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.63-7.55(m,1H),6.64(s,1H),5.33(s,1H),4.72-4.32(m,2H),3.49(d,J=6.3Hz,2H),2.70-2.40(m,4H),2.14-2.01(m,3H),1.82-1.64(m,4H),1.49-1.42(m,4H),1.32(s,6H)。

實例100 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺(中間物52)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₈N₅O₃S之計算質量為629.6；m/z測得為630.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.55-7.45(m,1H),6.64(s,1H),5.33-5.25(m,1H),4.79-4.43(m,1H),4.17-3.77(m,2H),3.57-3.43(m,2H),2.71-2.40(m,5H),2.17-2.04(m,3H),1.96-1.80(m,1H),1.37(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.31-1.25(m,1H)。

實例101 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑- 2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為593.6；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.62-7.54(m,1H),6.77(s,1H),4.93-4.36(m,4H),3.49(d,J=6.3Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.75(br s,2H),1.67-1.59(m,3H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.07-1.01(m,3H)。

實例102 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₈N₅O₃S之計算質量為617.6；m/z測得為618.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.54- 7.45(m,1H),6.76(s,1H),4.92-4.43(m,3H),4.14-3.81(m,2H),3.57-3.42(m,2H),2.62-2.47(m,1H),2.14-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.36(d,J=6.3Hz,2H),1.33(d,J=3.5Hz,6H),1.29(d,J=6.6Hz,1H),1.08-1.02(m,3H)。

實例103 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-(三級戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(三級戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物51)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.55-7.46(m,1H),6.64(s,1H),4.79(s,1H),4.68-4.46(m,1H),4.15-3.78(m,2H),3.56-3.43(m,2H),2.62-2.46(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.96-1.78(m,3H),1.40(d,J=2.3Hz,6H),1.36(d,J=6.4Hz,2H), 1.33(d,J=2.5Hz,6H),1.29(d,J=6.5Hz,1H),0.92-0.86(m,3H)。

實例104 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺(中間物52)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為593.6；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.24(s,1H),7.61-7.52(m,1H),6.63(s,1H),5.33(s,1H),4.40-4.11(m,1H),3.59-3.43(m,4H),2.70-2.61(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.11-2.04(m,3H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.33-1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。

實例105 (S)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物48)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.7；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04-7.97(m,1H),7.62-7.53(m,1H),6.88-6.64(m,2H),5.04(s,1H),4.30-4.20(m,1H),3.60-3.33(m,4H),2.03-1.99(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.95-1.72(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.33-1.30(m,12H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),0.53-0.48(m,2H),0.44-0.40(m,2H)。

實例106 (S)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物48)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.6；m/z測得為572.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.01-7.96(m,1H),7.57-7.49(m,1H),6.81-6.56(m,2H),5.06(s,1H),4.69-4.48(m,1H),4.09-3.80(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.48(s,4H),3.47-3.41(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.32(s,9H),1.22(d,J=6.6Hz,1H),1.17-1.13(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.44-0.40(m,2H)。

實例107 (S)-5-(6-((2-環丙基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(2-環丙基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物45)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。 MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.55-7.47(m,1H),6.80(s,1H),5.10(s,1H),4.70-4.45(m,1H),4.14-3.78(m,2H),3.56-3.43(m,2H),2.60-2.47(m,1H),2.18-2.00(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.31(m,12H),1.30-1.25(m,2H),0.54-0.47(m,2H),0.44-0.38(m,2H)。

實例108 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(三級戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(三級戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物51)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為555.7；m/z測得為556.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.14(m,1H),7.68-7.59(m,1H),6.66(s,1H),4.95-4.44(m,2H),3.95-3.34(m,3H),2.96-2.77(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.66- 1.47(m,4H),1.39(s,6H),1.31(s,6H),1.18-1.09(m,3H),0.89-0.84(m,3H)。

實例109 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(三級戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物51)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.14(m,1H),7.65-7.52(m,1H),6.64-6.61(m,1H),4.79(s,1H),4.27-4.17(m,1H),3.60-3.36(m,4H),2.13(s,1H),2.08-2.02(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.56-1.48(m,1H),1.41-1.38(m,6H),1.31(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),0.90-0.86(m,3H)。

實例110 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₅F₈N₅O₃S之計算質量為603.5；m/z測得為604.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.57-7.48(m,1H),6.73-6.65(m,1H),5.58-5.32(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.49-3.80(m,3H),3.58-3.43(m,2H),2.66-2.49(m,1H),2.21-2.04(m,2H),1.40-1.36(m,5H),1.33(d,J=6.1Hz,6H),1.29-1.26(m,1H)。

實例111 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.20(m,1H),7.61-7.52(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.11-4.96(m,1H),4.81(s,1H),4.44-4.14(m,1H),3.59-3.38(m,4H),2.10-1.88(m,4H),1.80-1.61(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.34-1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.10(d,J=6.4Hz,1H),1.07-1.02(m,3H)。

實例112 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為595.6；m/z測得為 596.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.29-8.22(m,1H)，7.65-7.58(m,1H),6.81(s,1H),4.98-4.92(m,1H),4.91-4.42(m,2H),3.98-3.39(m,3H),2.02-1.93(m,1H),2.97-2.76(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.68-1.50(m,6H),1.31(s,6H),1.21-1.18(m,1H),1.12-1.01(m,5H)。

實例113 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物23)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.2；m/z測得為524.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.03-7.97(m,1H),7.64-7.53(m,1H),6.99-6.65(m,2H),5.05-4.95(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.60-3.35(m,4H),3.19-3.12(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.06-1.88(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.31(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H),1.01-0.98(m,9H)。

實例114 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物66：步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物23)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.3；m/z測得為538.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04(s,1H),7.70-7.59(m,1H),6.92-6.62(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.91-4.39(m,1H),3.92-3.33(m,3H),1.86(s,1H),1.69-1.49(m,4H),3.00-2.74(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.43-2.31(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.30(s,6H),1.16(d,J=6.8Hz,1H),1.11(d,J=7.0Hz,2H),0.99(s,9H)。

實例115 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物23)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為559.2；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.03-7.96(m,1H),7.57-7.47(m,1H),6.89-6.57(m,2H),5.03-4.95(m,1H),4.69-4.46(m,1H),4.11-3.81(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.16(d,J=5.9Hz,2H),2.61-2.49(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.22(d,J=6.6Hz,1H),1.00(s,9H)。

實例116 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物23)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.02(s,1H),7.78-7.63(m,1H),6.87-6.63(m,2H),5.21-5.04(m,1H),4.70-4.63(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.80-1.71(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.47-1.39(m,4H),1.30(s,6H),0.99(s,9H)。

實例117 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺(中間物54)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)： C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.2；m/z測得為608.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.24-8.19(m,1H),7.60-7.50(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.38-4.16(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.58-3.40(m,4H),2.37-2.29(m,2H),2.09-1.99(m,4H),1.98-1.96(m,1H),1.94-1.73(m,2H),1.56-1.51(m,1H),1.33-1.30(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。

實例118 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺(中間物54)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₂₉F₈N₅O₃S之計算質量為643.2；m/z測得為644.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.54- 7.46(m,1H),6.70(s,1H),5.06-4.99(m,1H),4.78-4.44(m,1H),4.15-3.78(m,4H),3.56-3.44(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.12-1.96(m,5H),1.90-1.76(m,1H),1.37-1.29(m,9H)。

實例119 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺(中間物54)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為619.2；m/z測得為620.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.69(s,1H),5.21-5.13(m,1H),4.71-4.64(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.84(d,J=6.1Hz,2H), 3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.36-2.27(m,2H),2.10(s,1H),2.08-1.95(m,4H),1.76(br s,2H),1.70-1.65(m,2H),1.48-1.41(m,4H),1.32(s,6H)。

實例120 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物55)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為595.2；m/z測得為596.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.61-7.51(m,1H),6.68-6.63(m,1H),5.29-5.11(m,1H),4.42-4.14(m,1H),3.71-3.41(m,6H),2.08-1.73(m,4H),1.59-1.50(m,1H),1.33-1.30(m,6H),1.25(d,J=6.3Hz,2H),1.20-1.17(m,6H),1.12(d,J=6.4Hz,1H)。

實例121 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6- ((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物55)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₈N₅O₃S之計算質量為631.2；m/z測得為632.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.56-7.47(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.77-4.43(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.96-3.77(m,1H),3.71-3.43(m,4H),2.63-2.47(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.32(m,6H),1.31-1.25(m,1H),1.20(s,6H)。

實例122 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.11庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物55)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₆N₅O₃S之計算質量為607.2；m/z測得為608.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.69(s,1H),5.07(t,J=6.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.38(s,1H),3.63(d,J=6.4Hz,2H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.00(s,1H),1.81-1.62(m,4H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.19(s,6H)。

實例123 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺(中間物56)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.2；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.60-7.49(m,1H),6.99-6.62(m,2H),5.22(s,1H),4.36-4.17(m,1H),3.59-3.36(m,4H),2.71-2.63(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。

實例124 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丁基)吡啶-2-胺(中間物56)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2- 胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.2；m/z測得為612.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.03(m,1H),7.55-7.44(m,1H),6.84-6.53(m,2H),5.20(s,1H),4.77-4.46(m,1H),4.15-3.78(m,2H),3.56-3.44(m,2H),2.71-2.40(m,5H),2.18-2.01(m,3H),1.93-1.78(m,1H),1.37(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.30(m,6H),1.26-1.22(m,1H)。

實例125 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺(中間物57)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為593.2；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.62-7.51(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.31-5.17(m,1H),4.40-4.14(m,1H),3.75-3.41(m,6H),2.08-1.73(m,4H),1.59-1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,1H),1.07-1.01(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。

實例126 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-4-(三氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺(中間物57)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₈N₅O₃S之計算質量為629.2；m/z測得為630.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.54-7.45(m,1H),6.68(s,1H),5.23-5.12(m,1H),4.78-4.42(m,1H),4.14-3.79(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.57-3.43(m,2H),2.62-2.47(m,1H),2.21-2.01(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.36(d,J=6.3Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.30(d,J=6.2Hz,1H),1.08-1.04(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。

實例127 5-(6-((2,2-二氟環戊基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物64：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.2；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.61-7.50(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.21-5.10(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.39-4.15(m,1H),3.57-3.39(m,4H),2.39-2.29(m,1H),2.27-2.13(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.32(s,6H),1.26-1.23(m,2H),1.15-1.09(m,1H)。

實例128 5-(6-(((S*)-1-環丙基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，流動相：90% CO₂,10% MeOH(0.3% iPrNH₂)，第二洗提峰)進行純化以分離非鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.2；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.65-7.51(m,1H),6.60(s,1H),4.96(d,J=7.8Hz,1H),4.33-4.15(m,1H),3.67-3.33(m,5H),3.32-3.18(m,1H),2.14-1.48(m,5H),1.38-1.21(m,9H),1.12-1.07(m,1H),1.06-0.81(m,4H),0.64-0.52(m,1H),0.50-0.42(m,1H),0.37-0.25(m,2H)。

實例129 5-(6-(((R*)-1-環丙基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，流動相：90% CO₂,10% MeOH(0.3% iPrNH₂)，第一洗提峰)進行純化以分離非鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.2；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.63-7.52(m,1H),6.60(s,1H),4.90(d,J=7.7Hz,1H),4.34-4.14(m,1H),3.67-3.18(m,5H),3.32-3.18(m,1H),2.13-1.48(m,5H),1.37-1.17(m,9H),1.13-0.79(m,5H),0.62-0.41(m,2H),0.38-0.24(m,2H)。

實例130 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-環丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物31AC：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H,5μm,250×20mm，流動相：0.5%異丙胺，75% CO₂,25% MeOH，第二洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為565.2；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.61(s,1H),4.90(d,J=8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.30(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),1.95-1.52(m,5H),1.46-1.38(m,4H),1.32-1.18(m,7H),1.11-0.84(m,5H),0.62-0.51(m,1H),0.51-0.42(m,1H),0.37-0.23(m,2H)。

實例131 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-環丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AS-H,5μm,250×20mm，流動相：0.5%異丙胺，75% CO₂,25% MeOH，第一洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為565.2；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.62-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.93(d,J=8.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.29(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.33-3.20(m,1H),2.13-1.51(m,5H),1.47-1.41(m,4H),1.32-1.18(m,7H),1.04-0.80(m,5H),0.63-0.52(m,1H),0.52-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

實例132 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物58)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.21(m,1H),7.59-7.52(m,1H),6.79(s,1H),4.94-4.92(m,1H),4.41-4.33(m,0.3H),4.24-4.14(m,0.7H),3.66-3.39(m,4H),2.10-2.03(m,1H),2.11-1.82(m,3H),1.82-1.62(m,6H),1.60-1.50(m,1H),1.41-1.27(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2.3H),1.13(d,J=6.4Hz,0.7H)。

實例133 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物73：步驟C)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04-7.99(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.03-6.60(m,2H),4.84(s,1H),4.31-4.09(m,1.3H),3.76-3.52(m,2.7H),3.50-3.30(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.23-1.49(m,9H),1.46(s,9H),1.32-1.18(m,3H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。

實例134 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物73：步驟C)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.63-7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.90(s,1H),4.30-4.15(m,1H),3.74-3.50(m,2.5H),3.49-3.34(m,1.5H),2.90-2.75(m,1H),2.21-1.48(m,10H),1.45(s,9H),1.23(d,J=6.3Hz,2.3H),1.09(d,J=6.4Hz,0.7H)。

實例135 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為585.5；m/z測得為586.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06(d,J=13.1Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),6.90-6.52(m,2H),5.04-4.71(m,2.3H),4.55-4.46(m,0.7H),4.20-3.77(m,2H),3.60-3.40(m,2H),2.71-2.47(m,1H),2.26-2.00(m,1H),1.85(d,J=35.4Hz,1H),1.46-1.21(m,12H)。

實例136 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴 -N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為562.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07(s,1H),7.62-7.56(m,1H),6.76(d,J=12.2Hz,2H),5.02-4.86(m,2H),4.68(t,J=4.7Hz,1H),4.37(t,J=4.6Hz,1H),3.49(d,J=6.2Hz,2H),2.02(s,1H),1.83-1.60(m,4H),1.53-1.38(m,7H),1.32(s,6H)。

實例137 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物25)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基) 噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₈H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為577.7；m/z測得為578.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.63-7.57(m,1H),6.64(s,1H),4.95(d,J=8.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.30(s,1H),3.50-3.47(m,2H),3.24(q,J=7.5Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.05-0.95(m,2H),0.61-0.28(m,8H)。

實例138 (S)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物25)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為601.6；m/z測得為602.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10(s,1H),7.49(s,1H),6.64(s,1H),4.96(d,J=7.9Hz,1H),4.72-4.64(m,0.3H),4.52-4.45(m,0.7H),4.20-3.79(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.23(q,J= 7.4Hz,1H),2.65-2.45(m,1H),2.23-1.98(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.43-1.21(m,9H),1.05-0.95(m,2H),0.61-0.28(m,8H)。

實例139 (S)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物25)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為565.6；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13(d,J=1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),6.63(s,1H),4.95(d,J=8.1Hz,1H),4.32-4.17(m,1H),3.68-3.34(m,4H),3.26-3.19(m,1H),2.13-1.68(m,4H),1.63-1.47(s,1H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.11(d,J=6.4Hz,1H),1.06-0.93(m,2H),0.64-0.27(m,8H)。

實例140 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70：步驟B)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為551.6；m/z測得為552.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.16(s,1H),7.62-7.55(m,1H),6.51(s,1H),5.20(s,1H),4.69(s,1H),4.31(s,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.30-2.24(m,2H),2.16-2.14(m,2H),2.07-1.88(m,3H),1.76(s,2H),1.65-1.57(m,2H),1.54(s,3H),1.49-1.41(m,4H),1.32(s,6H)。

實例141 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.54-7.48(m,1H),6.51(s,1H),5.24(s,1H),4.69-4.66(m,0.3H),4.51-4.47(m,0.7H),4.12-4.01(m,1H),3.95-3.76(m,1H),3.58-3.41(m,2H),2.63-2.47(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.20-1.84(m,6H),1.55(s,3H),1.40-1.23(m,9H)。

實例142 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1-環丙基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物18)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.53- 7.49(m,1H),6.61(s,1H),5.03(d,J=7.4Hz,1H),4.75-4.65(m,0.2H)4.51-4.46(m,0.8H),4.16-4.00(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.57-3.33(m,3H),2.65-2.46(m,1H),2.23-1.81(m,2H),1.37-1.28(m,12H),1.00-0.92(m,1H),0.62-0.44(m,2H),0.41-0.24(m,2H)。

實例143 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為545.6；m/z測得為546.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.02-7.99(m,1H),7.52-7.48(m,1H),6.90-6.34(m,2H),4.85(s,1H),4.72-4.61(m,0.3H),4.58-4.46(m,0.7H),4.09-4.00(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.55- 3.43(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.46-1.44(m,10.5H),1.41-1.17(m,7.5H)。

實例144 5-(4-二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物1AB步驟D)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10(s,1H),7.63-7.56(m,1H),6.96-6.62(m,2H),5.03-4.83(m,2.5H),4.43(d,J=12.8Hz,0.5H),3.95-3.87(m,0.5H),3.50-3.46(m,2H),3.38(d,J=13.5Hz,0.5H),3.06-2.90(m,0.5H),2.82-2.77(m,0.5H),2.14-1.97(m,1H),1.73-1.49(m,3H),1.45-1.41(m,4H),1.31(s,7H),1.20-1.10(m,4H)。

實例145 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,0.7H),8.04(s,0.3H),7.60-7.50(m,1H),7.06-6.60(m,2H),5.02-4.79(m,2H),4.39-4.36(m,0.3H),4.26-4.15(m,0.7H),3.65-3.35(m,4H),2.13-1.48(m,5H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。

實例146 (S)-5-(5-氰基-6-(環己基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈(中間物9)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄N₆O₃S之計算質量為510.2，m/z測得為511.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.63-7.54(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.39-3.96(m,2H),3.72-3.21(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.70-1.65(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.35(d,J=6.4Hz,2H),1.31-1.29(m,6H),1.28-1.25(m,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例147 (S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

將烘箱乾燥的小瓶在N₂下裝填(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(62mg，0.18mmol，中間物69)、5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-胺(84mg，0.18mmol，中間物63：步驟B)、K₂CO₃(100mg,0.72 mmol)、三甲基乙酸(7mg,0.07mmol)、二-(1-金剛烷基)-正丁基膦(20mg,0.05mmol)及Pd₂(dba)₃(25mg,0.030mmol)。將小瓶真空化並用N₂回填二次，接著添加丁腈(1.1mL，添加前用N₂噴氣1小時)，並將反應在100℃下攪拌22小時。將反應冷卻至rt，過濾通過Celite^®，用EtOAc潤洗，並濃縮至乾。將殘餘物藉由添加K₂CO₃(100mg,0.72mmol)、三甲基乙酸(7.4mg,0.07mmol)、二-(1-金剛烷基)-正丁基膦(20.4mg,0.05mmol)及Pd₂(dba)₃(25mg,0.03mmol)來再經受反應條件。將小瓶真空化並用N₂回填，接著添加丁腈(1.1mL，添加前用N₂噴氣1小時)，並將混合物在100℃下攪拌18小時。允許反應冷卻至rt，接著用水(15mL)淬滅並用EtOAc(15mL)萃取。將水層進一步用EtOAc(20mL)萃取，接著將有機物合併，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(0至10% MeOH/DCM)及隨後的鹼性HPLC純化，以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為579.6；m/z測得為580.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.26-8.23(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.43-7.34(m,1H),6.99(s,1H),6.99-6.94(m,1H),5.71(s,1H),4.42-4.15(m,1H),3.59-3.45(m,3H),2.09-2.02(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.58-1.54(m,1H),1.33-1.31(m,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.19-1.16(m,2H),1.13(d,J=6.5Hz,1H),0.86-0.82(m,2H)。

實例148 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在微波小瓶中在N₂下添加乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(131mg，0.28mmol，中間物106)、(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(105mg,1.4mmol)及EtOH(1.33mL)，並將反應在100℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(20mL)與飽和水性NH₄Cl(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物。MS(ESI)：C₂₃H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為495.6；m/z測得為496.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.98(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.99-6.61(m,2H),4.92-4.84(s,1H),4.29-4.17(m,2H),3.82-3.29(m,4H),1.47-1.43(m,9H),2.72-2.59(s,1H),1.96-1.71(m,3H),1.64-1.49(m,1H),1.34-1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.24-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.03-0.99(d,J=6.4Hz,1H)。

實例149 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羥基-3-甲基-吖呾-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

在微波小瓶中在N₂下添加乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(131mg，0.28mmol，中間物106)、3-羥基-3-甲基吖呾HCl(183mg,1.4mmol)、DIPEA(0.27mL,1.54mmol)及EtOH(1.33mL)，並將反應在100℃下攪拌15h。將反應混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(20mL)與飽和水性NH₄Cl(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為507.6；m/z測得為508.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.02-7.93(m,1H),6.95-6.58(m,2H),4.92-4.86(s,1H),4.63-4.49(m,2H),4.43-4.16(m,1H),4.16-4.09(m,3H),3.60-3.22(m,3H),2.09-2.03(m,2H),1.97-1.72(m,3H),1.55-1.49(m,1H),1.47-1.41(s,9H),1.24-1.18(m,2H),1.01-0.90(m,1H)。

實例150 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基)-3-吡啶基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物116)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S之計算質量為593.5；m/z測得為594.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.16(s,1H),7.35-7.28(d,J=6.7Hz,1H),6.74-6.67(s,1H),5.39-5.32(d,J=9.3Hz,1H),5.02-4.92(m,1H),4.72-4.63(s,1H),4.49-4.27(m,3H),4.25-4.14(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.31-3.26(d,J=3.0Hz,1H),1.80-1.69(s,2H),1.68-1.53(m,2H),1.51-1.42(m,4H),1.42-1.38(d,J=6.9Hz,3H)。

實例151 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1- (三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為588.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.18-7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.61(m,2H),4.88-4.58(m,4H),4.53-4.46(m,1H),4.15-4.08(m,1H),2.42-2.06(m,3H),2.02-1.94(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.66(s,2H),1.65-1.56(m,2H),1.51-1.38(m,6H),1.07-1.00(m,3H)。

實例152 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R,3R)-3-羥基環戊基)噻唑-2-羧 醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為588.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.20-7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.61(m,2H),4.96-4.59(m,4H),4.53-4.45(m,1H),4.13-4.09(m,1H),2.42-2.06(m,3H),2.01-1.92(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.76-1.71(m,3H),1.65-1.55(m,2H),1.51-1.38(m,6H),1.07-1.00(m,3H)。

實例153 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以4-胺基四氫哌喃取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為588.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.07(s,1H),7.16-7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.94-6.62(m,2H),4.93-4.65(m,3H),4.24-4.13(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.04-1.94(m,3H),1.72-1.56(m,5H),1.53-1.39(m,6H),1.07-1.00(m,3H)。

實例154 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-(1,1-二側氧基噻【口+山】-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₄S₂之計算質量為635.7；m/z測得為636.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.68-7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.91-6.60(m,2H),4.86-4.61(m,2H),4.32-4.18(m,1H),4.08-3.99(s,1H),1.57-1.54(m,3H),3.22-3.12(m,4H),2.48-2.25(m,4H),2.00-1.94(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.49-1.36(m,6H),1.06-1.00(m,3H)。

實例155 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物100)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₆N₅O₄S之計算質量為607.6；m/z測得為608.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.17(s,1H),7.39-7.32(d,J=6.7Hz,1H),6.81-6.76(s,1H),5.16-5.09(d,J=9.8Hz,1H),4.87-4.63(m,2H),4.46-4.35(m,2H),4.24-4.13(m,3H),3.87-3.74(m,2H),3.40-3.34(s,1H),2.02-1.91(m,1H),1.78-1.54(m,4H),1.50-1.38(m,5H),1.07-0.99(m,3H)。

實例156 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3R,4S)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物100)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₆N₅O₄S之計算質量為607.6；m/z測得為608.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.17(s,1H),7.40-7.33(d,J=6.7Hz,1H),6.80-6.76(s,1H),5.15-5.07(d,J=9.7Hz,1H),4.88-4.62(m,2H),4.48-4.35(m,2H),4.25-4.12(m,3H),3.87-3.73(m,2H),3.36-3.29(s,1H),2.01-1.90(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.65-1.49(m,3H),1.48-1.40(m,4H),1.06-0.99(m,3H)。

實例157 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

在25mL圓底燒瓶中在N₂下添加N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(377mg，0.55mmol，中間物101：步驟D)及無水THF(3.1mL)。在此溶液中添加AcOH(47.4μL,0.83mmol)，隨後添加TBAF(0.83mL,0.83mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌3小時。將混合物分配介於鹽水(15mL)與EtOAc(25mL)之間，並將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化，以提供呈黃色油狀物之反式環丙基異構物之混合物。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：20% EtOH+0.3% iPrNH₂,80% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S之計算質量為533.5；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.21-7.10(m,1H),7.01-6.59(m,2H),4.98-4.88(m,2H),4.29-4.15(m,1H),3.65-3.31(m,3H),2.93-2.86(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.95-1.71(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.43-1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.23(m,2H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.02-0.96(m,2H)。

實例158 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：20% EtOH+0.3% iPrNH₂,80% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S之計算質量為533.5；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.19-7.08(m,1H),7.03-6.60(m,2H),4.99-4.83(m,2H),4.33-4.15(m,1H),3.64-3.30(m,3H),2.94-2.87(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.72(m,3H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.28-1.24(m,1H),1.23-1.21(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。

實例159 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((3R*,4R*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-4-胺基四氫-3-呋喃醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：15% EtOH+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S之計算質量為563.5；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.80-7.72(m,1H),6.99-6.56(m,2H),5.08-4.88(m,2H),4.63-4.42(m,2H),4.40-4.14(m,2H),4.09-4.02(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.60-3.33(m,2H),2.09-1.72(m,4H),1.60-1.49(m,1H),1.44-1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.25-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.05-1.01(d,J=6.4Hz,1H)。

實例160 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((3S*,4S*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑- 2-羧醯胺

標題化合物係如實例159中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：15% EtOH+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S之計算質量為563.5；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.77-7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.00-6.61(m,2H),5.00-4.81(m,2H),4.64-4.55(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.37-4.15(m,2H),4.10-4.04(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.60-3.38(m,2H),2.09-1.74(m,4H),1.58-1.52(m,1H),1.43-1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.24-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.09-1.05(d,J=6.4Hz,1H)。

實例161 5-(6-((1-環丁基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物89)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.52-7.46(m,1H),6.62(s,1H),4.73(d,J=8.3Hz,1.3H),4.50-4.47(m,0.7H),4.16-4.00(m,1H),3.96-3.77(m,2H),3.57-3.41(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.16-1.98(m,3H),1.94-1.74(m,5H),1.41-1.23(m,9H),1.13(dd,J=6.3,2.3Hz,3H)。

實例162 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((3R*,4R*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-4-胺基四氫-3-呋喃醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：15% EtOH+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-7.99(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.01-6.59(m,2H),5.03-4.95(d,J=9.8Hz,1H),4.85-4.68(s,1H),4.62-4.41(m,2H),4.39-3.83(m,4H),3.75-3.70(m,1H),3.58-3.32(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.66-1.50(m,2H),1.23-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.08-0.99(m,4H)。

實例163 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-環丙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物90)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：0.3% iPrNH₂,75% CO₂,25% EtOH/iPrOH(50/50)，第二洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.2；m/z測得為548.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.00(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),4.84(d,J=8.2Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.30-3.23(m,1H),1.87-1.37(m,10H),1.32-1.26(m,7H),1.06-0.83(m,4H),0.61-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

實例164 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-環丙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物90)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：0.3% iPrNH₂,75% CO₂,25% EtOH/iPrOH(50/50)，第一洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.2；m/z測得為548.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.00(s,1H),7.61-7.57(m,1H),6.91-6.61(m,2H),4.84(d,J=8.2Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.30-3.23(m,1H),1.87-1.37(m,10H),1.32-1.26(m,7H),1.06-0.83(m,4H),0.61-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,1H),0.37-0.24(m,2H)。

實例165 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((3S*,4S*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑- 2-羧醯胺

標題化合物係如實例162中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：15% EtOH+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-7.99(m,1H),7.83-7.76(d,J=7.9Hz,1H),6.98-6.60(m,2H),5.03-4.96(d,J=9.7Hz,1H),4.84-4.70(s,1H),4.61-4.42(m,2H),4.28-4.13(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.58-3.38(m,2H),2.10-1.49(m,7H),1.21-1.17(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.01(m,4H)。

實例166 5-(6-(((S*)-1-環丙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物90)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：0.3% iPrNH₂,82% CO₂,18% iPrOH，第二洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.00-7.96(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.04-6.56(m,2H),4.85(d,J=8.2Hz,1H),4.34-4.17(m,1H),3.65-3.18(m,4H),2.12-1.45(m,7H),1.40-1.18(m,9H),1.07-0.83(m,5H),0.62-0.40(m,2H),0,38-0.23(m,2H)。

實例167 5-(6-(((R*)-1-環丙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物90)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：0.3% iPrNH₂,82% CO₂,18% iPrOH，第一洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS (ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.02-7.96(m,1H),7.64-7.50(m,1H),7.03-6.58(m,2H),4.87(d,J=8.2Hz,1H),4.35-4.16(m,1H),3.65-3.18(m,4H),2.16-1.49(m,7H),1.40-1.16(m,9H),1.07-0.80(m,5H),0.61-0.52(m,1H),0.52-0.42(m,1H),0.38-0.24(m,2H)。

實例168 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物91)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₃S之計算質量為557.2；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.02-7.98(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.90-6.50(m,2H),5.18(s,1H),4.70-4.49(m,1H), 4.17-3.98(m,1H),3.95-3.77(m,1H),3.61-3.38(m,2H),2.66-2.45(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.21-2.02(m,3H),2.01-1.83(m,3H),1.55(s,3H),1.41-1.16(m,9H)。

實例169 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2[1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基))噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物91)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.2；m/z測得為534.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04-8.02(m,1H),7.62-7.59(m,1H),6.90-6.52(m,1H),5.17(s,1H),4.71-4.66(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,1H),2.97-2.88(m,2H),2.33-2.08(m,4H),2.01-1.86(m,2H),1.54(s,5H),1.48-1.42(m,3H),1.33-1.26(m,9H),0.96-0.78(m,1H)。

實例170 N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物103)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₄S之計算質量為595.6；m/z測得為596.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.17(s,1H),7.39-7.28(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.28-5.12(m,1H),4.88-4.74(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.27-4.14(m,3H),3.90-3.73(m,2H),3.60-3.31(m,3H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.79-1.50(m,3H),1.26-1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.07-1.01(m,3H)。

實例171 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2[1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S*)-1-環丁基乙基) 胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物89)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：0.5% iPrNH₂,85% CO₂,15% MeOH，第二洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為565.2；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J=8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.32(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.48(d,J=6.2Hz,2H),2.62-2.29(m,3H),2.10-1.97(m,2H),1.94-1.70(m,5H),1.48-1.41(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20-1.15(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。

實例172 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2[1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((R*)-1-環丁基乙基) 胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物89)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：0.5% iPrNH₂,85% CO₂,15% MeOH，第一洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₇H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為565.2；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J=8.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.33(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),2.59(s,2H),2.43-2.31(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.96-1.69(m,5H),1.48-1.40(m,4H),1.32(s,6H),1.25(s,1H),1.20-1.16(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。

實例173 (S)-5-(4-二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲 基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物91)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.2；m/z測得為522.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03-7.99(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.01-6.50(m,2H),5.20(s,1H),4.36-4.17(m,1H),3.64-3.30(m,4H),2.35-1.83(m,10H),1.83-1.49(m,4H),1.31(s,6H),1.28-1.20(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例174 N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物103)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3R,4S)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₆N₅O₄S之計算質量為595.6；m/z測得為596.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.16(s,1H),6.79-6.75(m,1H),4.87-4.76(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.26-4.14(m,3H),3.91-3.84(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.60-3.31(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.26-1.23(m,3H),1.09-0.99(m,4H)。

實例175 5-(6-(((S*)-1-環丁基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物89)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：0.5% iPrNH₂,85% CO₂,15% MeOH/iPrOH(50/50)，第二洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.2；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),6.61(s,1H),4.76(d,J=8.3Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61-3.37(m,4H),2.45-2.29(m,1H),2.14-1.70(m,6H),1.66-1.50(m,1H),1.39-1.18(m,11H),1.15-1.08(m,4H),0.93-0.78(m,1H)。

實例176 5-(6-(((R*)-1-環丁基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丁基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物89)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。經由掌性SFC(固定相：Chiralpak IC,5μm,250×20mm，流動相：0.5% iPrNH₂,85% CO₂,15% MeOH/iPrOH(50/50)，第一洗提峰)進行純化以分離鏡像異構物。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為553.2；m/z測得為554.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.16(s,1H),7.64-7.49(m,1H),6.61(s,1H),4.74(d,J=7.9Hz,1H),4.34-4.15(m, 1H),3.92-3.76(m,1H),3.65-3.36(m,4H),2.42-2.34(m,1H),2.13-1.45(m,7H),1.43-1.19(m,11H),1.18-1.06(m,4H),0.90-0.82(m,1H)。

實例177 (S)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物92)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為583.2；m/z測得為584.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.96(d,J=9.9Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),6.95-6.32(m,2H),4.90(d,J=7.9Hz,1H),4.73-4.44(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.59-3.38(m,2H),3.28-3.15(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.24-1.79(m,2H),1.43-1.17(m,9H),1.05-0.95(m,2H),0.63-0.21(m,8H)。

實例178 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物70)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物92)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₈H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為559.2；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.99(s,1H),7.61-7.58(m,1H),6.88-6.63(m,2H),4.88(d,J=8.0Hz,1H),4.71-4.68(m,1H),4.25(t,J=4.9Hz,1H),3.48(d,J=6.3Hz,2H),3.24(q,J=7.4Hz,1H),2.03-2.00(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.50-1.39(m,4H),1.32(s,6H),1.07-0.95(m,2H),0.59-0.29(m,8H)。

實例179 (S)-5-(6-((二環丙基甲基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(二環丙基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物92)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.2；m/z測得為548.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.99-7.95(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.00-6.59(m,2H),4.90-4.87(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.65-3.33(m,4H),3.29-3.18(m,1H),2.11-1.70(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.32(d,J=1.6Hz,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.06-0.94(m,3H),0.60-0.27(m,8H)。

實例180 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-(甲基-d ₃ )丙基-3,3,3-d ₃ )-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物77)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₆D₆F₃N₅O₃S之計算質量為533.2；m/z測得為534.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.65-7.51(m,1H),6.63(s,1H),4.89(s,1H),4.32-4.15(m,1H),3.63-3.34(m,4H),2.13-1.68(m,4H),1.65-1.45(m,10H),1.32-1.07(m,3H)。

實例181 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d ₂ )-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d₂)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物76)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺，且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS (ESI)：C₂₄H₃₀D₂F₃N₅O₃S之計算質量為529.2；m/z測得為530.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.59-7.52(m,1H),6.63(s,1H),4.88(s,1H),4.30-4.26(m,0.25H),4.24-4.16(m,0.75H),3.66-3.34(m,2H),2.09-2.04(m,1H),2.03-1.81(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.31(s,6H),1.28-1.22(m,2.5H),1.11(d,J=6.4Hz,0.5H)。

實例182 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(順-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

在螺旋蓋小瓶中添加乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(150mg，0.28mmol，中間物93)、順-4-胺基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(197mg,1.4mmol)、乙醇(3.0mL)及DIPEA(0.24mL,1.4mmol)。將小瓶加蓋，並將反應加熱至80℃持續24h。將溶劑在減壓下移除，將粗殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(0至100%乙酸乙酯/DCM)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.76-7.66(m,1H),6.51(s,1H),4.73-4.42(m,3H),4.23-3.68(m,6H),2.68-2.46(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,6H),1.55(s,3H),1.41-1.22(m,3H)。

實例183 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((3R*,4R*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係以實例182之純化藉由掌性SFC(固定相：CHIRALPAK IC,5μm,250×20mm，流動相：85% CO₂,15%甲醇，0.3% iPrNH₂)單離。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.76-7.71(m,1H),6.51(s,1H),5.23(s,1H),4.69-4.56(m,1.2H),4.55-4.45(m,1.8H),4.20(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.94-3.86(m,1.8H),3.85-3.70(m,1.2H),2.60-2.50(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.19-2.02(m,3H),2.01-1.89(m,2H),1.55(s,3H),1.36-1.30(m,3H),1.22(d,J=6.2Hz,0.3H),1.09(d,J=6.2Hz,0.7H)。

實例184 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((3S*,4S*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

實例185 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3- 基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.26-7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63-4.34(m,3H),4.28-3.70(m,6H),3.20-3.10(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,2H),1.29-1.18(m,1H)。

實例186 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(3R,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.26-7.19(m,1H),6.51(s,1H),5.29(s,1H),4.63-4.34(m,3H),4.28-3.70(m,6H),3.20-3.10(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.87(m,5H),1.55(s,3H),1.38(d,J=6.4Hz,2H),1.29-1.18(m,1H)。

實例187 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S₂之計算質量為609.2；m/z測得為610.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.04(m,1H),7.22-6.61(m,3H),5.02-4.82(m,2H),4.30-4.17(m,2H),3.64-3.52(m,0.7H),3.49-3.28(m,1.3H),3.27-3.07(m,4H),2.51-2.23(m,4H),2.13-1.72(m,3H),1.60-1.52(m,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H),1.25(d,J=6.8Hz,2H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。

實例188 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(1r,3R)-3-胺基環丁-1-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.2；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.03(m,1H),7.35-7.22(m,1H),7.05-6.60(m,2H),5.01-4.84(m,2H),4.72-4.54(m,2H),4.30-4.08(m,1H),3.63-3.52(m,0.7H),3.49-3.29(m,1.3H),2.52-2.40(m,4H),2.13-1.48(m,4H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.30-1.18(m,3H),1.01(d,J=6.4Hz,1H)。

實例189 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((S-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

在螺旋蓋小瓶中添加乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(100mg，0.20mmol，中間物95)、(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇(105mg,1.0mmol)及乙醇(2.0mL)。將小瓶加蓋，並將反應加熱至80℃持續24h。將溶劑在減壓下移除，將粗殘餘物再溶解於DCM中並藉由FCC(0至100%乙酸乙酯/DCM)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.2；m/z測得為547.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04(s,1H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),6.52(s,2H),5.14(s,1H),4.69(t,J=4.8Hz,1H),4.22(t,J=4.5Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),2.30-2.22(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.85-1.69(m,2H),1.55-1.53(m,4H),1.49-1.38(m,5H),1.34-1.22(m,9H)。

實例190 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(3R,3S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₄F₇N₅O₄S之計算質量為599.1；m/z測得為600.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.03(m,1H),7.31-7.16(m,1H),6.96-6.52(m,2H),5.03-4.83(m,2H),4.71-4.64(m,0.25H),4.53-4.44(m,1.75H),4.42-4.36(m,1H),4.26-4.14(m,2H),4.13-3.97(m,1H),3.96-3.72(m,3H),3.00(s,1H),2.72-2.47(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.43-1.35(m,5.5H),1.17(d,J=6.5Hz,0.5H)。

實例191 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(1r,3R)-3-胺基環丁-1-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₄F₇N₅O₃S之計算質量為583.1；m/z測得為584.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.04(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.92-6.55(m,2H),5.00-4.90(m,1H),4.82(d,J=9.5Hz,1H),4.73-4.57(m,2.3H),4.54-4.46(m,0.7H),4.08-3.98(m,1H),3.92-3.78(m,1H),2.65-2.40(m,5H),2.23-2.02(m,1H),1.84(d,J=4.4Hz,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.36(d,J=6.5Hz,2.3H),1.31-1.15(m,0.7H)。

實例192 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代噻呾-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例182中所述製備，並且使用3-胺基噻呾-1,1-二氧化物取代(rac)-4-胺基四氫呋喃-3-醇，且使用乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₂H₂₂F₇N₅O₄S₂之計算質量為617.1；m/z測得為618.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.04(m,1H),7.68-7.64(m,1H),6.92-6.56(m,2H),5.03-4.87(m,2H),4.78(d,J=9.6Hz,1H),4.73-4.59(m,2.3H),4.55-4.45(m,0.7H),4.23-3.98(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.65(s,2H),2.74-2.49(m,1H),2.25-2.00(m,1H),1.43-1.36(m,3H),1.24(d,J=17.1Hz,2.5H),0.87(dd,J=16.5,9.8Hz,0.5H)。

實例193 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物97)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.2；m/z測得為572.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.99-7.97(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.93-6.53(m,2H),4.94(d,J=7.5Hz,1H),4.72-4.66(m,0.3H),4.58-4.45(m,0.7H),4.17-3.98(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.69-2.45(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.44-1.18(m,15H),1.03-0.80(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

實例194 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物97)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.2；m/z測得為572.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.99-7.97(m,1H),7.40-7.33(m,1H),6.93-6.53(m,2H),4.94(d,J=7.5Hz,1H),4.72-4.66(m,0.3H),4.58-4.45(m,0.7H),4.17-3.98(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.69-2.45(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.44-1.18(m,15H),1.03-0.80(m,1H),0.61-0.45(m,2H),0.41-0.22(m,2H)。

實例195 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4- (三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.16-8.13(m,1H),7.34(d,J=9.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.62-4.47(m,1H),4.17-3.77(m,3H),2.62-2.46(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.20-1.77(m,6H),1.56(s,3H),1.38-1.22(m,12H)。

實例196 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-((1-甲基環丁基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.36(d,J =9.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),4.70-4.64(m,0.3H),4.55-4.44(m,0.7H),4.18-3.96(m,2H),3.95-3.74(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.21-2.01(m,3H),2.00-1.76(m,3H),1.56(d,J=13.5Hz,3H),1.41-1.19(m,12H)。

實例197 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為599.2；m/z測得為600.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.03(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.92-6.54(m,2H),5.03-4.71(m,2.3H),4.56-4.44(m,0.7H),4.17-4.01(m,2.3H), 3.96-3.77(m,0.7H),2.71-2.46(m,1H),2.24-1.97(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.46-1.18(m,15H)。

實例198 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為599.2；m/z測得為600.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.03(m,1H),7.37-7.34(m,1H),6.92-6.54(m,2H),5.03-4.71(m,2.3H),4.56-4.44(m,0.7H),4.17-4.01(m,2.3H),3.96-3.77(m,0.7H),2.71-2.46(m,1H),2.24-1.97(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.46-1.18(m,15H)。

實例199 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.2；m/z測得為564.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.03-6.62(m,2H),5.01-4.82(m,2H),4.39-4.33(m,0.3H),4.26-4.03(m,1.7H),3.65-3.46(m,1.4H),3.43-3.35(m,0.6H),2.13-1.49(m,5H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.36-1.18(m,11H),1.07(d,J=6.4Hz,1H)。

實例200 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.2；m/z測得為564.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.03-6.62(m,2H),5.01-4.82(m,2H),4.39-4.33(m,0.3H),4.26-4.03(m,1.7H),3.65-3.46(m,1.4H),3.43-3.35(m,0.6H),2.13-1.49(m,5H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.36-1.18(m,11H),1.07(d,J=6.4Hz,1H)。

實例201 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(1S,2R)-2-胺基環戊-1-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物98)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.2；m/z測得為588.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.56(dd,J=16.1,8.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.99(d,J=7.4Hz,1H),5.02-4.97(m,0.3H),4.52-4.43(m,0.7H),4.37-4.20(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.25-1.87(m,4H),1.83-1.60(m,4H),1.41-1.21(m,7H),1.00-0.85(m,1H),0.62-0.46(m,2H),0.41-0.23(m,2H)。

實例202 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物98)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.35(d,J=9.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.65-4.45(m,1H),4.18-3.71(m,3H),3.43-3.38(m,1H),2.65-2.44(m,1H),2.21-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.44-1.21(m,15H),1.00-0.90(m,1H),0.62-0.45(m,2H),0.42-0.23(m,2H)。

實例203 5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例189中所述製備，並且使用(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇，且使用乙基5-(6-(((S)-1-環丙基乙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物98)取代乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.02(d,J=7.5Hz,1H),4.75-4.65(m,0.3H),4.53-4.44(m,0.7H),4.19-3.73(m,3H),3.45-3.35(m,1H),2.66-2.44(m,1H),2.25-1.80(m,2H),1.47-1.18(m,14H),1.06-0.75(m,2H),0.63-0.45(m,2H),0.43-0.22(m,2H)。

實例204 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物104：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H), 7.37-7.27(m,1H),7.02-6.64(m,2H),4.92-4.71(m,2H),4.49-4.36(m,2H),4.24-4.13(m,3H),3.89-3.73(m,2H),3.62-3.32(m,3H),2.04-1.90(m,3H),1.83-1.50(m,3H),1.23-1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.00(m,4H)。

實例205 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物104：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以反-3-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為562.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.03-6.64(m,2H),4.92-4.72(m,2H),4.71-4.55(m,2H),4.28-4.17(m,1H),3.62-3.31(m,2H),2.51-2.38(m,4H),2.22-2.16(d,J=4.2Hz,1H),2.04-1.84(m,3H),1.81-1.71 (m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.00(m,4H)。

實例206 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羥基-1-甲基-乙基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物104：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.03-6.64(m,2H),4.91-4.72(m,2H),4.31-4.16(m,2H),3.83-3.64(m,2H),3.61-3.33(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.03-1.85(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.35-1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.01(m,4H)。

實例207 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物104：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3R,4S)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.05-6.65(m,2H),4.91-4.70(m,2H),4.47-4.36(m,2H),4.28-4.13(m,3H),3.90-3.73(m,2H),3.63-3.30(m,3H),2.04-1.90(m,3H),1.81-1.52(m,3H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.02(m,3H),1.01-0.97(d,J=6.4Hz,1H)。

實例208 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.40-7.35(d,J=6.8Hz,1H),6.89-6.65(m,2H),4.95-4.64(m,3H),4.46-4.36(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.15-4.10(m,2H),1.56-1.49(m,1H),3.87-3.74(m,2H),3.49-3.44(d,J=3.1Hz,1H),2.02-1.93(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.48-1.40(m,5H),1.06-1.02(m,3H)。

實例209 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(3R,4S)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為589.6；m/z測得為590.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.06(s,1H),7.41-7.36(d,J=6.8Hz,1H),6.89-6.65(m,2H),4.95-4.64(m,3H),4.48-4.36(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.51-3.46(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.52-1.38(m,6H),1.07-1.01(m,3H)。

實例210 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(1S,2S)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為588.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.07(s,1H),7.34-7.29(d,J=5.3Hz,1H),6.90-6.65(m,2H),4.94-4.65(m,3H),4.19-4.12(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.90-3.87(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.13-2.06(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.49-1.38(m,6H),1.07-1.01(m,3H)。

實例211 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2S*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備，並且以N-((1R*,2S*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物101：步驟F1)取代N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-7.99(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.01-6.65(m,2H),4.82-4.71(m,2H),4.37-4.16(m,1H),3.77-3.34(m,3H),2.99-2.83(m,2H),2.03-1.83(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.23-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.16-1.11(m,1H),1.07-1.02(m,3H),1.02-1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.80-0.75(m,1H)。

實例212 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2R*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備，並且以N-((1S*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物101：步驟F2)取代N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.52-7.43(m,1H),7.01-6.65(m,2H),4.82-4.72(m,2H),4.37-4.17(m,1H),3.77-3.35(m,3H),2.94-2.82(m,2H),2.03-1.73(m,4H),1.67-1.61(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.17-1.12(m,1H),1.07-1.01(m,4H),0.82-0.76(m,1H)。

實例213 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備，並且以N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物101：步驟G1)取代N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.00(m,1H),7.18-7.08(m,1H),7.01-6.66(m,2H),4,81-4.72(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.64-3.19(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.09-2.04(m,1H),2.03-1.86(m,3H),1.80-1.71(m,1H),1.66-1.50(m,2H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.01-0.95(m,2H)。

實例214 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備，並且以N-((1S*,2S*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物101：步驟G2)取代N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.20-7.10(m,1H),7.00-6.65(m,2H),4.85-4.73(m,2H),4.27-4.16(m,1H),3.65-3.23(m,4H),2.94-2.87(m,1H),2.03-1.85(m,4H),1.79-1.59(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.01-0.96(m,2H)。

實例215 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S之計算質量為563.5；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.02(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.98-6.63(m,2H),4.99-4.89(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.25-4.14(m,3H),3.89-3.83(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.60-3.26(m,3H),2.10-2.05(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.78(m,1H),1.68-1.52(m,1H),1.44-1.39(d,J=6.3Hz,3H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.03-1.00(d,J=6.4Hz,1H)。

實例216 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3R*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：14% iPrOH+0.3% iPrNH₂,86% CO₂，第一洗提非鏡像異構物)及隨後的第二SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：10% iPrOH+0.3% iPrNH₂,90% CO₂，第二洗提非鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.07-6.66(m,2H),4.85-4.67(m,2H),4.32-3.98(m,3H),3.60-3.34(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.28-1.20(m,9H),1.08-1.02(m,4H)。

實例217 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3S*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯 胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：14% i-PrOH+0.3% i-PrNH₂,86% CO₂，第一洗提非鏡像異構物)及隨後的第二SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：10% iPrOH+0.3% iPrNH₂,90% CO₂，第一洗提非鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.06-6.66(m,2H),4.83-4.68(m,2H),4.35-3.87(m,3H),3.60-3.35(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.36-1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.29-1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.23-1.20(m,3H),1.08-1.02(m,4H)。

實例218 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3S*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：14% iPrOH+0.3% iPrNH₂,86% CO₂，第二洗提非鏡像異構物)及隨後的第二SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×20mm，流動相：15% i-PrOH+0.3% iPrNH₂,85% CO₂)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.03-6.68(m,2H),4.83-4.65(m,2H),4.30-3.99(m,3H),3.61-3.33(m,2H),2.07-1.75(m,4H),1.65-1.61(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.29-1.24(m,6H),1.22-1.20(m,3H),1.08-1.02(m,4H)。

實例219 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3R*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：14% iPrOH+0.3% iPrNH₂,86% CO₂，第三洗提非鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.6；m/z測得為564.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.07-6.66(m,2H),4.84-4.65(m,2H),4.33-3.86(m,3H),3.62-3.33(m,2H),2.08-1.75(m,5H),1.67-1.62(m,1H),1.36-1.32(m,3H),1.30-1.25(m,4H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.02(m,4H)。

實例220 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3S,4R)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.04-6.63(m,2H),4.96-4.89(d,J=9.8Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.25-4.14(m,3H),3.91-3.74(m,2H),3.60-3.30(m,3H),2.10-1.92(m,3H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.50(m,2H),1.23-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.02-0.98(d,J=6.4Hz,1H)。

實例221 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-3-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為559.6；m/z測得為560.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.07(s,1H),7.37-7.31(d,J=7.1Hz,1H),6.91-6.60(m,2H),5.01-4.90(m,2H),4.70-4.56(m,3H),4.21-4.16(m,1H),2.51-2.39(m,4H),2.21-2.16(d,J=4.5Hz,1H),1.79-1.69(m,3H),1.51-1.39(m,8H)。

實例222 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧 醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-3-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為574.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.05(s,1H),7.41-7.35(d,J=7.2Hz,1H),6.92-6.62(m,2H),4.94-4.88(m,1H),4.84-4.55(m,4H),4.15-4.08(m,1H),2.51-2.39(m,4H),2.25-2.18(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.81-1.69(m,4H),1.66-1.56(m,1H),1.46-1.41(m,4H),1.07-1.01(m,3H)。

實例223 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例157中所述製備，並且以反-N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物105)取代N-((1R*,2R*)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₂H₂₄F₅N₅O₃S之計算質量為533.5；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.19-7.09(m,1H),6.98-6.63(m,2H),4.99-4.87(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.64-3.28(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.79-1.50(m,2H),1.43-1.40(d,J=6.5Hz,3H),1.27-1.26(m,1H),1.23-1.20(dd,J=6.3,2.5Hz,2H),1.02-0.96(m,2H)。

實例224 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,2R)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為574.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.04(s,1H),7.29-7.27(m,1H),6.89-6.62(m,2H),4.99-4.90(m,2H),4.71-4.64(m,1H),4.23-4.14(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.81-3.78(m,1H),2.31-2.05(m,2H),1.92-1.71(m,5H),1.70-1.69(s,1H),1.65-1.59(m,1H),1.49-1.39(m,7H)。

實例225 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,2R)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為588.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.31-7.27(d,J=5.2Hz,1H),6.90-6.64(m,2H),4.89-4.64(m,3H),4.19-4.02(m,3H),3.82-3.78(m,1H),2.31-2.06(m,2H),2.01-1.84(m,2H),1.80-1.73(m,4H),1.66-1.57(m,2H),1.48-1.38(m,5H),1.07-1.01(m,3H)。

實例226 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羥基-1-甲基-乙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為548.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.05(s,1H),7.38-7.32(d,J=7.9Hz,1H),6.88-6.62(m,2H),5.01-4.90(m,2H),4.70-4.64(m,1H),4.31-4.21(m,2H),1.63-1.53(m,2H),3.83-3.65(m,2H),2.56-2.46(s,1H),1.81-1.72(m,2H),1.48-1.43(m,4H),1.43-1.39(d,J=6.4Hz,3H),1.35-1.30(d,J=6.8Hz,3H)。

實例227 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1R)-2-羥基-1-甲基-乙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為562.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.05(s,1H),7.40-7.34(d,J=7.9Hz,1H),6.90-6.64(m,2H),4.94-4.87(d,J=9.8Hz,1H),4.84-4.62(m,2H),4.28-4.16(m,2H),3.83-3.65(m,2H),2.60-2.52(s,1H),2.02-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,2H),1.66-1.49(m,3H),1.47-1.39(m,4H),1.34-1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.07-1.00(m,3H)。

實例228 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3R*,4R*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

在微波小瓶中在N₂下添加乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(178mg，0.33mmol，中間物116)、順-4-胺基四氫-3-呋喃醇HCl(244mg,1.66mmol)、DIPEA(0.31mL,0.82mmol)及EtOH(1.58mL)，並將反應在100℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(20mL)與飽和水性NH₄Cl(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：25% iPrOH+0.3% iPrNH₂,75% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S之計算質量為593.5；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.16(s,1H),7.86-7.79(d,J=7.8Hz,1H),6.74-6.68(s,1H),5.25-5.17(d,J=9.3Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),4.69-4.46(m,4H),4.22-4.16(m,1H),1.49-1.45(m,3H),4.10-4.04(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.76-3.70(m,1H),1.86-1.61(m,5H),1.42-1.38(m,3H),1.22-1.20(d,J=6.1Hz,1H)。

實例229 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1S)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4-((2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,2S)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.30-7.20(m,1H),7.02-6.66(m,2H),4.95-4.72(m,2H),4.27-4.15(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.87-3.80(s,1H),3.61-3.29(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.12-2.03(m,2H),2.02-1.82(m,4H),1.81-1.75(m,2H),1.66-1.50(m,3H),1.23-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.01-0.98(d,J=6.4Hz,1H)。

實例230 5-(4-(二氟甲基)-6-(((1R)-1-(三氟甲基)丙基)胺基)-3-吡啶基)-N- ((1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基)-4-)(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物104：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.01-6.67(m,2H),4.91-4.83(d,J=9.8Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.28-4.08(m,2H),3.63-3.37(m,2H),2.02-1.85(m,3H),1.83-1.73(m,1H),1.66-1.50(m,2H),1.32-1.28(m,9H),1.27-1.23(t,J=7.1Hz,1H),1.23-1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.10-1.07(d,J=6.4Hz,1H),1.07-1.02(m,3H)。

實例231 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,2R)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.00-6.66(m,2H),4.94-4.72(m,2H),4.25-4.14(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.79(s,1H),3.61-3.30(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.01-1.84(m,4H),1.81-1.75(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.28-1.24(t,J=7.1Hz,1H),1.23-1.20(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.02-1.00(d,J=6.4Hz,1H)。

實例232 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₄S₂之計算質量為623.7；m/z測得為624.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.02-6.66(m,2H),4.90-4.84(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.30-4.17(m,2H),3.61-3.30(m,2H),3.22-3.11(m,4H),2.48-2.39(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.03-1.85(m,3H),1.83-1.71(m,1H),1.65-1.50(m,2H),1.23-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(m,3H),1.02-0.99(d,J=6.4Hz,1H)。

實例233 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-3-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為562.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.01-6.66(m,2H),4.91-4.85(m,1H),4.84-4.70(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.26-4.17(m,1H),3.60-3.31(m,2H),2.50-2.39(m,4H),2.17-2.09(s,1H),2.04-1.84(m,3H),1.80-1.71(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.23-1.19(m,2H),1.07-0.99(m,4H)。

實例234 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為550.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.02(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.01-6.67(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.31-4.17(m,2H),3.84-3.65(m,2H),3.61-3.34(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.03-1.85(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.65-1.50(m,2H),1.35-1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.20(dd,J=6.3,4.3Hz,2H),1.08-1.01(m,4H)。

實例235 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3S*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：5% MeOH+0.3% iPrNH₂,95% CO₂)及隨後的第二SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×20mm，流動相：8% EtOH/iPrOH 50/50 v/v之混合物+0.3% iPrNH₂,92% CO₂)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.16(m,1H),7.39-7.32(m,1H),6.64-6.60(m,1H),4.87-4.83(s,1H),4.23-4.14(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.61-3.35(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.47-1.44(m,9H),1.91-1.85(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.28-1.26(m,3H),1.25-1.23(m,5H),1.22-1.20(m,1H),1.12-1.09(d,J=6.4Hz,1H)。

實例236 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3S*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)- 4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：5% MeOH+0.3% iPrNH₂,95% CO₂)及隨後的第二SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×20mm，流動相：8% EtOH/iPrOH 50/50 v/v之混合物+0.3% iPrNH₂,92% CO₂)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.13(s,1H),7.38-7.30(m,1H),6.68-6.58(s,1H),4.93-4.81(m,1H),4.30-4.06(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.61-3.36(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.46-1.45(m,9H),1.92-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.34-1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.26(m,2H),1.25-1.20(m,4H),1.13-1.10(d,J=6.4Hz,1H)。

實例237 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2R*,3R*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：5% MeOH+0.3% iPrNH₂,95% CO₂)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.16(s,1H),7.38-7.30(m,1H),6.63-6.61(m,1H),4.87-4.83(s,1H),4.24-4.05(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.60-3.37(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.47-1.44(m,9H),1.93-1.87(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.36-1.29(d,J=6.8Hz,3H),1.27-1.23(m,5H),1.14-1.09(m,1H),1.10-1.04(d,J=6.3Hz,1H)。

實例238 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((2S*,3R*)-3-羥基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralcel OD-H,5μm,250×30mm，流動相：5% MeOH+0.3% iPrNH₂,95% CO₂)單離。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.16(m,1H),7.40-7.31(m,1H),6.64-6.61(m,1H),4.87-4.83(s,1H),4.25-4.14(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.76-3.36(m,3H),2.09-2.02(m,1H),1.47-1.44(m,9H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.28-1.26(m,3H),1.25-1.23(m,4H),1.12-1.09(d,J=6.4Hz,1H),1.09-1.06(d,J=6.2Hz,1H)。

實例239 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3R,4S)-4-胺基-四氫-呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.03-6.67(m,2H),4.93-4.85(m,1H),4.82-4.71(s,1H),4.47-4.36(m,2H),4.30-4.09(m,3H),3.89-3.74(m,2H),3.62-3.29(m,3H),2.04-1.88(m,3H),1.81-1.52(m,3H),1.24-1.21(dd,J=6.3,3.6Hz,2H),1.08-1.02(m,3H),1.00-0.97(m,1H)。

實例240 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻呾-3-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-胺基噻呾1,1-二氧化物HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4- (二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S₂之計算質量為595.6；m/z測得為596.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.06-6.64(m,2H),4.95-4.72(m,3H),4.68-4.59(m,2H),4.32-4.16(m,3H),3.63-3.32(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.24-1.21(m,2H),1.09-1.00(m,4H)。

實例241 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物108：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₅N₅O₃S之計算質量為591.6；m/z測得為 592.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.08(s,1H),7.45-7.38(m,1H),6.94-6.65(m,2H),4.93-4.40(m,3H),4.11-4.05(m,1H),3.94-3.31(m,1H),3.00-2.75(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.67-1.48(m,5H),1.44-1.33(m,1H),1.31-1.27(m,9H),1.19-1.08(m,3H),1.06-1.02(m,3H)。

實例242 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.04(s,1H),7.46-7.41(d,J=9.2Hz,1H),6.90-6.68(m,2H),4.87-4.25(m, 4H),4.11-4.05(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.64-1.52(m,3H),1.48-1.42(m,4H),1.32-1.30(s,3H),1.30-1.28(m,6H),1.06-1.02(m,3H)。

實例243 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R*)-2,3-二羥基-3-甲基丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以1-胺基-3-甲基-2,3-丁二醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：20% iPrOH/EtOH 50/50 v/v+0.5% iPrNH₂,80% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.15(m,1H),7.72-7.63(m,1H),6.64-6.60(m,1H),4.89-4.84(s,1H),4.30-4.17(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.46-3.35(m,2H),1.46-1.44(m,9H),3.13-3.04(m,1H), 2.10-1.96(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.55-1.49(m,1H),1.33-1.30(s,3H),1.28-1.26(s,3H),1.23-1.19(m,3H),1.11-1.08(d,J=6.4Hz,1H)。

實例244 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((S*)-2,3-二羥基-3-甲基丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例243中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：20% iPrOH/EtOH 50/50 v/v+0.5% iPrNH₂,80% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₄S之計算質量為557.6；m/z測得為558.2[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.15(m,1H),7.74-7.63(m,1H),6.66-6.59(m,1H),4.92-4.84(s,1H),1.47-1.44(m,9H),4.37-4.17(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.42-3.32(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.32-1.29(s,3H),1.27-1.26(s,3H),1.24-1.20(m,3H),1.10-1.06(d,J=6.4Hz,1H)。

實例245 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₇N₅O₃S之計算質量為613.6；m/z測得為614.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.00(m,1H),7.42-7.34(m,1H),6.94-6.56(m,2H),4.88-4.46(m,3H),4.11-3.77(m,3H),2.66-2.47(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.38-1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33-1.29(m,9H),1.27-1.25(m,1H),1.08-1.02(t,J=7.4Hz,3H)。

實例246 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1- (三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物109：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₇N₅O₃S之計算質量為613.6；m/z測得為614.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.01(m,1H),7.39-7.33(d,J=9.2Hz,1H),6.94-6.56(m,2H),4.84-4.47(m,3H),4.11-3.79(m,3H),2.64-2.48(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.38-1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33-1.30(m,9H),1.30-1.26(m,2H),1.08-1.02(t,J=7.4Hz,3H)。

實例247 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物108：步驟B)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₄F₅N₅O₃S之計算質量為591.6；m/z測得為592.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.07(s,1H),7.47-7.40(d,J=9.3Hz,1H),6.98-6.60(m,2H),4.94-4.40(m,3H),4.12-4.05(m,1H),3.94-3.31(m,1H),2.99-2.74(m,1H),2.12-2.05(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.68-1.39(m,6H),1.31-1.27(m,9H),1.21-1.18(d,J=6.8Hz,1H),1.12-1.01(m,5H)。

實例248 4-(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.05(s,1H),7.48-7.42(d,J=9.2Hz,1H),6.95-6.64(m,2H),4.92-4.66(m,3H),4.31-4.24(m,1H),4.12-4.05(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.67-1.51(m,3H),1.49-1.42(m,4H),1.32-1.28(m,9H),1.07-1.01(m,3H)。

實例249 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[3-(羥基甲基)吖呾-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基1甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以吖呾-3-基甲醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.12(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.94-4.86(s,1H),4.83-4.70(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.34-4.14(m,2H),4.06-3.97(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.61-3.44(m,2H),2.99-2.89(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.95-1.73(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.47-1.43(s,9H),1.24-1.21(m,2H),1.09-0.89(m,1H)。

實例250 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羥基吖呾-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-羥基吖呾HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯 (中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₃N₅O₃S之計算質量為511.6；m/z測得為512.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.11(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.99-4.85(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.55-4.43(m,2H),4.23-4.14(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.61-3.43(m,2H),3.34-3.24(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.74(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.48-1.41(s,9H),1.24-1.20(dd,J=6.3,3.5Hz,2H),1.08-0.90(dd,J=8.5,6.5Hz,1H)。

實例251 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-((1s,3R)-3-羥基環丁基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-3-胺基-環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.13(m,1H),7.42-7.28(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.24-4.09(m,3H),3.63-3.32(m,2H),2.95-2.84(m,2H),1.47-1.41(m,9H),2.52-2.45(m,1H),2.09-2.05(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.70(m,3H),1.57-1.48(m,1H),1.25-1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.10-1.03(d,J=6.4Hz,1H)。

實例252 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(順-2-羥基環戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基-環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.04-6.63(m,2H),4.88-4.70(m,2H),4.39-4.17(m, 3H),3.61-3.35(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.01-1.89(m,4H),1.80-1.49(m,7H),1.23-1.19(m,2H),1.09-1.02(m,4H)。

實例253 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

在微波小瓶中在N₂下添加乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(100mg，0.21mmol，中間物107)、3-甲基-3-氧雜環丁胺(47.4μL,1.03mmol)及EtOH(0.98mL)，並將反應在100℃下攪拌21h。添加額外等分之3-甲基-3-氧雜環丁胺(95μL,2.06mmol)並將混合物在100℃下攪拌6h。添加額外等分之3-甲基-3-氧雜環丁胺(95μL,2.06mmol)並將混合物在100℃下攪拌17h。將反應混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(20mL)與飽和水性NH₄Cl(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.11(s,1H),7.55-7.43(m,1H),6.65-6.59(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.95-4.88(m,2H),4.58-4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.24-4.13(m,1H),3.60-3.31(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.77-1.70(m,3H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.41(s,9H),1.22-1.19(d,J=6.3Hz,2H),1.07-1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例254 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻

-4-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₄S₂之計算質量為587.7；m/z測得為588.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15-8.06(s,1H),7.41-7.33(m,1H),6.66-6.58(s,1H),5.12-5.05(s,1H),4.29-4.11(m, 2H),3.60-3.27(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.44-2.34(m,2H),2.32-2.19(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.65(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.44-1.38(s,9H),1.21-1.18(d,J=6.3Hz,2H),1.06-1.00(d,J=6.4Hz,1H)。

實例255 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((3S*,4S*)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例228中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×30mm，流動相：25% iPrOH+0.3% iPrNH₂,75% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₄H₂₅F₆N₅O₄S之計算質量為593.5；m/z測得為594.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.19(s,1H),7.82-7.77(d,J=7.8Hz,1H),6.76-6.72(s,1H),4.99-4.89(m,2H),4.69-4.45(m,4H),4.23-4.17(m,1H),4.11-4.05(dd,J=10.3,4.4Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.82-1.65(m,4H),1.49-1.40(m,7H)。

實例256 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物110)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為559.6；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03-7.97(m,1H),7.41-7.34(m,1H),6.90-6.53(m,2H),4.90-4.84(s,1H),4.71-4.47(m,1H),4.11-3.81(m,3H),1.48-1.44(m,9H),2.65-2.46(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.38-1.34(d,J=6.4Hz,2H),1.33-1.29(m,9H)。

實例257 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物110)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為559.6；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.03-7.98(m,1H),7.40-7.32(d,J=9.2Hz,1H),6.90-6.53(m,2H),4.90-4.84(s,1H),4.62-4.46(m,1H),4.11-3.77(m,3H),1.70-1.60(m,1H),2.62-2.47(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.48-1.43(s,9H),1.38-1.34(d,J=6.5Hz,2H),1.32-1.28(m,9H)。

實例258 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-3-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.14(s,1H),7.38-7.28(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.71-4.55(m,2H),4.24-4.10(m,1H),3.64-3.33(m,2H),2.51-2.39(m,4H),2.18-2.13(m,1H),2.10-1.70(m,3H),1.57-1.49(m,1H),1.47-1.42(s,9H),1.25-1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.09-1.03(d,J=6.4Hz,1H)。

實例259 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-氧雜環丁胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₃N₅O₃S之計算質量為511.6；m/z測得為512.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.15(s,1H),7.76-7.62(m,1H),6.66-6.59(m,1H),5.30-5.20(m,1H),5.04-4.97(m,2H),4.94-4.87(s,1H),4.71-4.64(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.65-3.32(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.96-1.72(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.47-1.43(s,9H),1.26-1.24(d,J=6.4Hz,2H),1.10-1.04(d,J=6.4Hz,1H)。

實例260 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻呾-3-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

在微波小瓶中在N₂下添加乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(100mg，0.21mmol，中間物107)、3-胺基噻呾1,1-二氧化物HCl(171mg,1.03mmol)、DIPEA(196μL,1.14mmol)及EtOH(0.98mL)，並將反應在100℃下攪拌18h。添加額外等分之DIPEA(500μL,2.91mmol)並將混合物在100℃下攪拌6h。添加額外等分之3-胺基噻呾1,1-二氧化物HCl(171mg,1.03mmol)並將混合物在100℃下攪拌17h。將反應混合物冷卻至rt並分配介於EtOAc(20mL)與飽和水性NH₄Cl(20mL)之間。將層分離並將水層進一步用EtOAc(2×15mL)萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗殘餘物溶解於DCM中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₃N₅O₄S₂之計算質量為559.6；m/z測得為560.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.12(s,1H),7.99-7.91(m,1H),6.67-6.60(m,1H),4.95-4.91(s,1H),4.91-4.83(m,1H),4.65-4.54(m,2H),4.25-4.15(m,3H),3.66-3.31(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.96-1.71(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.49-1.43(s,9H),1.26-1.24(m,2H),1.11-1.05(d,J=6.4Hz,1H)。

實例261 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)甲醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6- (三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.14(s,1H),7.84-7.74(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.98-4.93(s,1H),4.91-4.85(m,2H),4.69-4.65(m,2H),4.22-4.14(m,3H),1.77-1.73(m,1H),3.57-3.20(m,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.47-1.44(s,9H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.09-1.05(d,J=6.4Hz,1H)。

實例262 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[1-(羥基甲基)環丁基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(1-胺基環丁基)甲醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)： C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.14(s,1H),7.56-7.47(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.97-4.90(s,1H),4.24-4.16(m,1H),3.94-3.89(d,J=5.8Hz,2H),3.62-3.34(m,3H),2.37-2.30(m,4H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.47-1.44(s,9H),1.24-1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.12-1.07(d,J=6.4Hz,1H)。

實例263 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[1-(羥基甲基)環丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以1-胺基-環丙烷甲醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.14(s,1H),7.70-7.58(m,1H),6.66-6.61(m,1H),4.97-4.91(s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.77- 3.69(m,2H),3.60-3.32(m,3H),2.09-2.05(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.47-1.44(s,9H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.06-1.03(d,J=6.4Hz,1H),1.03-1.00(s,4H)。

實例264 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以2-(胺基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中間物111)取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₇F₈N₅O₃S之計算質量為617.6；m/z測得為618.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.04-7.96(m,1H),7.84-7.72(m,1H),6.93-6.49(m,3H),4.94-4.87(s,1H),4.26-4.15(m,1H),4.09-3.99(m,2H),1.47-1.44(m,9H),3.61-3.28(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.97-1.73(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.24-1.21(d,J=6.3Hz,2H),1.02-0.99(d,J=6.4Hz,1H)。

實例265 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙 基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為509.6；m/z測得為510.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.98(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.00-6.61(m,2H),4.89(s,1H),4.30-4.18(m,1H),3.60-3.32(m,4H),2.97-2.87(m,1H),1.47-1.44(m,9H),2.36-2.22(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.79-1.49(m,2H),1.31(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例266 N-(1,1-二氘代-2-羥基-2-甲基-丙基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以1-胺基-2-甲基丙-1,1-d2-2-醇HCl(中間物76：步驟C)取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈D₂F₅N₅O₃S之計算質量為565.6；m/z測得為566.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.04-6.64(m,2H),4.91-4.70(m,2H),4.39-4.16(m,1H),3.60-3.38(m,2H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.84(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.31(s,6H),1.23-1.20(m,2H),1.08-1.02(m,4H)。

實例267 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)- 4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.04-6.65(m,2H),4.85-4.71(m,2H),4.38-4.16(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.64-3.35(m,2H),2.04-1.87(m,4H),1.82-1.72(m,1H),1.64-1.48(m,2H),1.32-1.28(m,9H),1.23-1.20(m,2H),1.08-1.02(m,4H)。

實例268 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(3-羥基-3-甲基-吖呾-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-羥基-3-甲基吖呾HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.12(m,1H),6.64-6.60(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.65-4.52(m,2H),4.22-4.09(m,3H),3.61- 3.42(m,2H),2.95-2.84(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.97-1.72(m,2H),1.61-1.57(m,3H),1.57-1.50(m,1H),1.45(s,9H),1.24-1.20(m,2H),1.09-1.00(m,1H)。

實例269 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.6；m/z測得為524.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06-7.97(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.01-6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.31-4.17(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.64-3.29(m,2H),2.11-2.05(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.31-1.27(m,9H),1.24-1.21(m,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。

實例270 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.6；m/z測得為524.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.98(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.00-6.60(m,2H),4.87(s,1H),4.27-4.17(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.63-3.32(m,2H),1.47-1.44(m,9H),2.09-2.05(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.31-1.28(m,9H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.05(d,J=6.4Hz,1H)。

實例271 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以2-(胺基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1- 羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₉N₅O₃S之計算質量為635.5；m/z測得為636.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15-8.11(m,1H),7.90-7.81(m,1H),6.64(s,1H),6.52(s,1H),4.95(s,1H),4.24-4.16(m,1H),1.48-1.44(m,9H),4.08-3.95(m,2H),3.61-3.29(m,2H),1.94-1.71(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.28-1.23(m,3H),1.08(d,J=6.4Hz,1H)。

實例272 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.6；m/z測得為578.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.45- 7.34(m,1H),7.04-6.64(m,2H),4.88-4.71(m,2H),4.30-4.06(m,2H),3.64-3.34(m,2H),2.04-1.84(m,4H),1.83-1.71(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.33-1.27(m,9H),1.24-1.19(m,2H),1.10-1.01(m,4H)。

實例273 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1-(三氟甲基)環丁基]甲基胺基]-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺(中間物112)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S之計算質量為625.6；m/z測得為626.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.02(m,1H),7.58-7.47(m,1H),6.93-6.53(m,2H),5.04-4.93(m,1H),4.77-4.45(m,1H),4.14-3.86(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.58-3.41(m,2H),2.64-2.48(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.15-1.96(m,6H), 1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.35-1.31(m,6H),1.23(d,J=6.4Hz,1H)。

實例274 5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲基胺基]-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丁基)甲基)吡啶-2-胺(中間物112)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.6；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.03-6.62(m,2H),5.01-4.93(m,1H),4.37-4.17(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.61-3.37(m,4H),2.39-2.27(m,2H),2.08-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,4H),1.94-1.72(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.04(d,J=6.4Hz,1H)。

實例275 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)噻唑-2-羧 醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺(中間物113)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為612.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.01(s,1H),7.55-7.45(m,1H),6.88-6.55(m,2H),5.11-5.05(m,1H),4.74-4.46(m,1H),4.11-3.80(m,2H),3.68(d,J=5.7Hz,2H),3.56-3.40(m,2H),2.65-2.48(m,1H),2.19-2.06(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.23(d,J=6.6Hz,1H),1.09-1.03(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。

實例276 5-[4-(二氟甲基)-6-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲基胺基]-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)吡啶-2-胺(中間物113)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.98(m,1H),7.60-7.50(m,1H),6.98-6.65(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.36-4.16(m,1H),3.71-3.65(m,2H),3.58-3.37(m,4H),2.04-2.00(m,1H),1.95-1.74(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.08-1.01(m,3H),0.89-0.84(m,2H)。

實例277 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-5-[6-[(1-甲基環丙基)甲基胺基]-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-((1-甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物114)取代5-溴 -N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺(中間物67)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.56-7.45(m,1H),6.65(s,1H),5.13-5.05(m,1H),4.75-4.43(m,1H),4.14-3.75(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.20(d,J=5.0Hz,2H),2.62-2.48(m,1H),2.19-2.01(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,2H),1.34-1.31(m,6H),1.31-1.27(m,1H),1.16(s,3H),0.51-0.47(m,2H),0.42-0.38(m,2H)。

實例278 N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-5-[6-[(1-甲基環丙基)甲基胺基]-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-((1-甲基環丙基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物114)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.62-7.53(m,1H),6.66- 6.59(m,1H),5.17-5.05(m,1H),4.36-4.14(m,1H),3.61-3.40(m,4H),3.24-3.15(m,2H),2.11-1.86(m,3H),1.80-1.69(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.34-1.28(m,6H),1.25-1.23(m,2H),1.16(s,3H),1.13-1.09(m,1H),0.51-0.46(m,2H),0.41-0.35(m,2H)。

實例279 5-(6-(((S*)-2,2-二氟環戊基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物64：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×20mm，流動相：15% EtOH/iPrOH 50/50 v/v+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第二洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.59-7.49(m,1H),6.76(s,1H),5.22-5.08(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.38-4.17(m,1H),3.55-3.41(m,4H),2.09-2.02(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.91-1.72(m,4H),1.66- 1.55(m,3H),1.32(s,6H),1.24(d,J=6.3Hz,2H),1.21-1.13(m,1H)。

實例280 5-(6-(((R*)-2,2-二氟環戊基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例279中所述製備。將純的非鏡像異構物經由SFC(固定相：Chiralpak AD-H,5μm,250×20mm，流動相：15% EtOH/iPrOH 50/50 v/v+0.3% iPrNH₂,85% CO₂，第一洗提鏡像異構物)單離。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.61-7.51(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.19-5.10(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.38-4.15(m,1H),3.58-3.39(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.13(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.94-1.72(m,4H),1.61-1.52(m,3H),1.33-1.30(m,6H),1.25(d,J=6.2Hz,2H),1.22-1.09(m,1H)。

實例281 5-[5-氰基-6-(環己基胺基)-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-[(2S)- 2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以5-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈(中間物9)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₄N₆O₃S之計算質量為510.7；m/z測得為511.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.63-7.54(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.39-3.96(m,2H),3.72-3.21(m,4H),2.39-2.30(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.70-1.65(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.35(d,J=6.4Hz,2H),1.31-1.29(m,6H),1.28-1.25(m,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例282 N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(三氟甲基)-6-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例77中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物115)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.24-8.19(m,1H),7.62-7.52(m,1H),6.79-6.74(m,1H),4.92-4.84(m,1H),4.78(s,1H),4.40-4.16(m,1H),3.59-3.43(m,4H),2.07-1.90(m,4H),1.81-1.72(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.32(s,6H),1.23(d,J=6.2Hz,2H),1.15(d,J=6.4Hz,1H),1.08-1.01(m,3H)。

實例283 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(1R,2R)-反-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.2；m/z測得為 562.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.04(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.00-6.66(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.27-4.13(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.62-3.31(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.15-1.69(m,7H),1.67-1.50(m,2H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.25-1.00(m,3H)。

實例284 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-1-羥基丙-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₂H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為535.2；m/z測得為536.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.03(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.00-6.65(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.33-4.17(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.62-3.34(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.09-1.99(m,1H), 1.97-1.86(m,1H),1.82-1.62(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),1.24-1.02(m,3H)。

實例285 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.2；m/z測得為562.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.04(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.01-6.66(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.82-4.75(m,1H),4.27-4.13(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.76(d,J=2.1Hz,1H),3.62-3.31(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.15-1.70(m,7H),1.68-1.50(m,2H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.24-0.99(m,3H)。

實例286 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基-1,1-d ₂ )-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以1-胺基-2-甲基丙-1,1-d₂-2-醇HCl(中間物76：步驟C)取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₃H₂₆D₂F₅N₅O3S之計算質量為551.2；m/z測得為552.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13-8.02(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.02-6.66(m,2H),5.00-4.88(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.41-4.16(m,1H),3.65-3.35(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.97-1.73(m,3H),1.70-1.51(m,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.33-1.30(m,6H),1.25-1.03(m,3H)。

實例287 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.2；m/z測得為562.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.03(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.91-6.66(m,2H),5.01-4.89(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.29-4.13(m,2H),4.02(d,J=11.9Hz,2H),3.63-3.32(m,4H),2.10-1.98(m,3H),1.96-1.71(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.44-1.39(m,3H),1.24-1.01(m,3H)。

實例288 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.2；m/z測得為562.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.02(m,1H),7.15-6.62(m,3H),5.01-4.88(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.61-3.29(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.25-1.53(m,9H),1.51-1.48(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.24-0.98(m,3H)。

實例289 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R,3R)-3-羥基環戊基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.2；m/z測得為562.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13-8.00(m,1H),7.15-6.61(m,3H),5.01-4.90(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.28-4.15(m,1H),3.60-3.30(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.25-1.48(m,10H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.25-0.98(m,3H)。

實例290 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(-反-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為559.2；m/z測得為 560.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),7.37(d,J=4.8Hz,1H),6.89-6.64(m,2H),4.99-4.89(m,1H),4.74(d,J=9.5Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.25-4.02(m,3H),3.08(dd,J=3.5,1.3Hz,1H),2.28-2.15(m,2H),1.82-1.72(m,3H),1.58-1.49(m,3H),1.48-1.40(m,7H)。

實例291 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以實例290之SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.1mm，流動相：25% iPrOH+0.3% iPrNH₂,75% CO₂)。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為559.2；m/z測得為560.2 [M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),7.39(d,J=4.9Hz,1H),6.93-6.62(m,2H),5.01-4.90(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.25-4.01(m,3H),3.13(s,1H),2.29-2.14(m,2H),1.84-1.71(m,3H),1.55-1.50(m,3H),1.49-1.40(m,7H)。

實例292 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以實例290之SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.1mm，流動相：25% iPrOH+0.3% iPrNH₂,75% CO₂)。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為559.2；m/z測得為560.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),7.39(d,J=4.9 Hz,1H),6.92-6.61(m,2H),5.02-4.89(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.27-4.01(m,3H),3.16(s,1H),2.29-2.14(m,2H),1.83-1.70(m,3H),1.57-1.50(m,3H),1.50-1.40(m,7H)。

實例293 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,2S)-2-胺基環戊醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物117)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),7.27-7.24(m,1H),6.89-6.64(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.79(d,J=9.5Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.24-4.00(m,3H),3.74-3.69(m,1H), 2.32-2.24(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.94-1.69(m,5H),1.66-1.49(m,3H),1.48-1.39(m,7H)。

實例294 5-(6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物118步驟B)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.2，m/z測得為576.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.49-8.36(m,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.16-6.80(m,2H),4.72-4.65(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.32-3.97(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.29-3.19(m,2H),1.99-1.42(m,4H),1.20-1.14(m,1H),1.11(s,6H),1.07(d,J=6.2Hz,2H),0.98-0.90(m,1H),0.70-0.60(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.39-0.28(m,1H)。

實例295 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用(S)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物119)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.2，m/z測得為576.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.50-8.36(m,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.22-6.82(m,2H),4.73-4.64(m,1H),4.57-4.42(m,1H),4.32-3.96(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.02-1.40(m,4H),1.20-1.03(m,9H),0.94(d,J=6.4Hz,1H),0.70-0.59(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.40-0.26(m,1H)。

實例296 (S)-5-(4-二氟甲基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用5-溴-4-(二氟甲基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物120)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為577.2，m/z測得為578.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.47-8.35(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.13-6.79(m,2H),4.70-4.65(m,1H),4.21-3.95(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.28-3.18(m,3H),3.12-2.93(m,2H),1.97-1.58(m,3H),1.52-1.32(m,7H),1.10(s,6H),1.07-0.87(m,3H)。

實例297 5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-3-甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物121)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.2，m/z測得為524.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.19-8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.05-6.69(m,3H),4.46(s,1H),4.29-3.99(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.52-3.23(m,4H),2.02-1.41(m,5H),1.14(s,6H),1.11-0.94(m,6H),0.93-0.85(m,6H)。

實例298 5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物122)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS (ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.3，m/z測得為538.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,t=80℃)δ 8.19-8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.07-6.64(m,3H),4.45(s,1H),4.22-3.99(m,2H),3.48-3.23(m,4H),2.02-1.35(m,4H),1.14(s,6H),1.11-0.94(m,6H),0.92(s,9H)。

實例299 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物123)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.3，m/z測得為538.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.42-8.31(m,1H),7.94(s,1H),7.12-6.76(m,3H),4.68-4.63(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.29-3.19(m,3H),2.00-1.38(m,4H),1.16-0.96(m,12H),0.89(s,9H)。

實例300 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-3-甲基丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物124)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為523.2，m/z測得為524.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46-8.33(m,1H),7.96(s,1H),7.20-6.73(m,3H),4.72-4.64(m,1H),4.23-3.97(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.04-1.36(m,5H),1.18-1.00(m,12H),0.93-0.84(m,6H)。

實例301 (S)-5-(6-((環丁基甲基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例71中所述製備，並且使用5-溴-N-(環丁基甲基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物125)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺，且使用(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物69)取代(S)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.2，m/z測得為522.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.43-8.31(m,1H),7.97(s,1H),7.34-7.26(m,1H),7.12-6.76(m,1H),6.73(s,1H),4.71-4.64(m,1H),4.22-3.95(m,1H),3.31-3.15(m,6H),2.57-2.52(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.87-1.77(m,3H),1.74-1.60(m,3H),1.58-1.40(m,1H),1.14-0.88(m,9H)。

實例302 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)噻唑-2-羧醯胺

將1,1'-羰二咪唑(14mg,0.087mmol)添加至(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸(40mg，0.079mmol，中間物126)於DMF(0.3mL)中之溶液中，並將溶液維持在rt下1.5h。在此時間之後，添加5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽(14mg,0.095mmol)，接著添加DIPEA(0.016mL,0.095mmol)，並將混合物在rt下攪拌1h。接著將混合物用MeOH稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC(XBridge C18，MeCN/水，0.05% TFA)純化以得出標題化合物。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₃N₈O₃S之計算質量為552.2；m/z測得為552.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆，旋轉異構體之混合物)δ 11.37-11.22(m，二種旋轉異構體之2H),9.24(t,J=6.1Hz，主要旋轉異構體之1H),9.19(t,J=6.2Hz，次要旋轉異構體之1H),8.05(s，二種旋轉異構體之1H),7.22(s，二種旋轉異構體之1H),6.94(s，二種旋轉異構體之1H),4.50-4.40(m，次要旋轉異構體之1H),4.38-4.22(m，二種旋轉異構體之2H),4.07-3.97(m，主要旋轉異構體之1H),3.58-3.50(m，二種旋轉異構體之1H),3.43-3.32(m，二種旋轉異構體之1H),2.02-1.45(m，二種旋轉異構體之4H),1.41(s，二種旋轉異構體之9H),1.10(d,J=6.3Hz，主要旋轉異構體之3H),0.94(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例303 (S)-N-((1H-四唑-5-基)甲基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶- 3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例302中所述製備，並且以1H-1,2,3,4-四唑-5-基甲胺取代5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₂H₂₆F₃N₉O₂S之計算質量為537.2；m/z測得為538.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆，未觀察到四唑質子)δ 9.60(t,J=6.0Hz，主要旋轉異構體之1H),9.55(t,J=6.0Hz，次要旋轉異構體之1H),8.06(s，主要旋轉異構體之1H),8.06(s，次要旋轉異構體之1H),7.23(s，二種旋轉異構體之1H),6.95(s，二種旋轉異構體之1H),4.86-4.74(m，二種旋轉異構體之2H),4.44(s，次要旋轉異構體之1H),4.06-3.98(m，主要旋轉異構體之1H),3.58-3.51(m，主要旋轉異構體之1H),3.43-3.34(m，二種旋轉異構體之1H及1H次要旋轉異構體)，2.01-1.83(m，二種旋轉異構體之2H),1.79-1.66(m，二種旋轉異構體之1H),1.64-1.57(m，次要旋轉異構體之1H),1.54-1.46(m，主要旋轉異構體之1H),1.41(s，二種旋轉異構體之9H),1.10(d,J=6.2Hz，主要旋轉異構體之3H),0.95(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例304 5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物138)及N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物139)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.2，m/z測得為564.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ 8.09(s,1H),7.92-7.80(m,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.10-6.77(m,2H),5.02(d,J=15.3Hz,1H),4.49(s,1H),4.19-3.87(m,2H),3.47-3.33(m,2H),2.05-1.81(m,2H),1.77-1.42(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.22-1.17(m,6H),1.15(s,3H),1.13-1.08(m,2H),1.07-1.00(m,1H)。

實例305 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例302中所述製備，並且以5-(胺基甲基)-1,3,4-

二唑-2(3H)-酮鹽酸鹽取代5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₃N₇O₄S之計算質量為553.2；m/z測得為553.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 10.17(br s，主要旋轉異構體之1H),10.05(s，次要旋轉異構體之1H),8.15(s，二種旋轉異構體之1H),8.00(t,J=6.2Hz，主要旋轉異構體之1H),7.82(t,J=6.2Hz，次要旋轉異構體之1H),6.651(s，次要旋轉異構體之1H),6.645(s，主要旋轉異構體之1H),4.99(s，次要旋轉異構體之1H),4.97(s，主要旋轉異構體之1H),4.67-4.52(m，二種旋轉異構體之2H),4.27-4.18(m，主要旋轉異構體之1H),4.18-4.10(m，次要旋轉異構體之1H),3.61-3.55(m，二種次要旋轉異構體之2H),3.37-3.29(m，主要旋轉異構體之1H),3.27-3.18(m，主要旋轉異構體之1H),2.10-1.43(m，二種旋轉異構體之4H),1.46(s，二種旋轉異構體之9H),1.22(d,J=6.2Hz，主要旋轉異構體之3H),1.03(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例306 5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-3- 羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物138)及N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物132)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為563.2，m/z測得為564.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.10(d,J=9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.13-6.81(m,2H),5.06-4.94(m,1H),4.71(br.s,1H),4.24-3.82(m,2H),2.07-1.49(m,4H),1.46-1.36(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.17-1.06(m,10H),1.04(d,J=6.4Hz,2H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例307 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-甲基-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例302中所述製備，並且以水性甲胺(40% w/w，5當量)取代5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽，且不使用DIPEA。MS(ESI)：C₂₁H₂₆F₃N₅O₂S之計算質量為469.2；m/z測得為469.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 7.96(s，主要旋轉異構體之1H),7.95(s，次要旋轉異構體之1H),7.14(appar q,J=5.1Hz，主要旋轉異構體之1H),7.13(s，次要旋轉異構體之1H),7.10(s，主要旋轉異構體之1H),7.08-7.03(m，次要旋轉異構體之1H),6.02(br s,NH),4.68-4.61(m，次要旋轉異構體之1H),4.23-4.16(m，主要旋轉異構體之1H),3.79-3.72(m，主要旋轉異構體之1H),3.63-3.50(m，二種旋轉異構體之1H，次要旋轉異構體之1H),3.10-3.04(m，二種旋轉異構體之3H),2.12-2.04(m，二種旋轉異構體之1H),2.03-1.77(m，二種旋轉異構體之2H),1.75-1.68(m，次要旋轉異構體之1H),1.63-1.55(m，主要旋轉異構體之1H),1.52(s，二種旋轉異構體之9H),1.25(d,J=6.2Hz，主要旋轉異構體之3H),1.11(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例308 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例302中所述製備，並且以水性氨(33% w/w，5當量)取代5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽，且不使用DIPEA。MS(ESI)：C₂₀H₂₄F₃N₅O₂S之計算質量為455.2；m/z測得為456.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 8.18(s，二種旋轉異構體之1H),7.12(s，主要旋轉異構體之1H),7.04(s，次要旋轉異構體之1H),6.64(s，次要旋轉異構體之1H),6.63(s，主要旋轉異構體之1H),5.97(s，次要旋轉異構體之1H),5.93(s，主要旋轉異構體之1H),4.95(s，二種旋轉異構體之1H),4.34-4.27(m，次要旋轉異構體之1H),4.25-4.17(m，主要旋轉異構體之1H),3.64-3.52(m，二種次要旋轉異構體之2H),3.52-3.45(m，主要旋轉異構體之1H),3.44-3.38(m，主要旋轉異構體之1H),2.10-1.49(m，二種旋轉異構體之4H),1.46(s，二種旋轉異構體之9H),1.24(d,J=6.3Hz，主要旋轉異構體之3H),1.09(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例309 (S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例302中所述製備，並且以乙胺(5當量)取代5-(胺基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽，且不使用DIPEA。MS(ESI)：C₂₂H₂₈F₃N₅O₂S之計算質量為483.2；m/z測得為484.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 7.98(s，主要旋轉異構體之1H),7.96(s，次要旋轉異構體之1H),7.14(t,J=6.0Hz，主要旋轉異構體之1H),7.10(s，次要旋轉異構體之1H),7.07(s，主要旋轉異構體之1H),7.05(t,J=5.9Hz，次要旋轉異構體之1H),5.92(br s,NH),4.62-4.55(m，次要旋轉異構體之1H),4.23-4.16(m，主要旋轉異構體之1H),3.75-3.68(m，主要旋轉異構體之1H),3.63-3.47(m，二種旋轉異構體之3H，次要旋轉異構體之1H),2.12-2.03(m，二種旋轉異構體之1H),2.03-1.77(m，二種旋轉異構體之2H),1.74-1.68(m，次要旋轉異構體之1H),1.62-1.55(m，主要旋轉異構體之1H),1.52(s，次要旋轉異構體之9H),1.52(s，主要旋轉異構體之9H),1.31(t,J=7.3Hz，二種旋轉異構體之3H),1.26(d,J=6.2Hz，主要旋轉異構體之3H),1.13(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H)。

實例310 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物128)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.2；m/z測得為574.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 8.85(br s，次要旋轉異構體之1H),8.58(br s，主要旋轉異構體之1H),7.91(s，主要旋轉異構體之1H),7.87(s，次要旋轉異構體之1H),7.24(d,J=7.1Hz，主要旋轉異構體之1H),7.19(d,J=7.0Hz，次要旋轉異構體之1H),7.03-6.72(m，二種旋轉異構體之CHF₂),6.94(s，次要旋轉異構體之1H),6.92(s，主要旋轉異構體之1H),4.72-4.64(m，二種旋轉異構體之1H),4.64-4.58(m，二種旋轉異構體之1H),4.52-4.45(m，次要旋轉異構體之1H),4.24-4.17(m，主要旋轉異構體之1H),3.72-3.55(m，二種旋轉異構體之2H加次要旋轉異構體之1H),3.49-3.43(m，主要旋轉異構體之1H),3.26(br s,OH), 2.55-2.41(m，二種旋轉異構體之4H),2.15-2.05(m，二種旋轉異構體之1H),2.05-1.89(m，二種旋轉異構體之1H加次要旋轉異構體之1H),1.89-1.79(m，主要旋轉異構體之1H),1.75-1.68(m，次要旋轉異構體之1H),1.64-1.55(m，主要旋轉異構體之1H),1.39-1.28(m，二種旋轉異構體之1H),1.25(d,J=6.3Hz，主要旋轉異構體之3H),1.04(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H),0.88-0.80(m，二種旋轉異構體之1H),0.79-0.70(m，二種旋轉異構體之1H),0.65-0.58(m，二種旋轉異構體之1H),0.46-0.39(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例311 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物128)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3- 基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 9.45(br s，次要旋轉異構體之1H),9.16(br s，主要旋轉異構體之1H),7.89(s，主要旋轉異構體之1H),7.86(s，次要旋轉異構體之1H),7.43-7.36(m，二種旋轉異構體之1H),7.00-6.72(m，二種旋轉異構體之CHF₂),6.97(s，次要旋轉異構體之1H),6.96(s，主要旋轉異構體之1H),4.80(br s,OH),4.65-4.57(m，次要旋轉異構體之1H),4.24-4.15(m，主要旋轉異構體之1H),4.14-4.04(m，二種旋轉異構體之1H),3.79-3.71(m，主要旋轉異構體之1H),3.63-3.47(m，二種旋轉異構體之2H加次要旋轉異構體之1H),2.15-2.05(m，二種旋轉異構體之1H),2.04-1.89(m，二種旋轉異構體之1H加次要旋轉異構體之1H),1.89-1.80(m，主要旋轉異構體之1H),1.75-1.69(m，次要旋轉異構體之1H),1.64-1.56(m，主要旋轉異構體之1H),1.41-1.33(m，二種旋轉異構體之1H),1.33-1.29(m，二種旋轉異構體之9H),1.26(d,J=6.3Hz，主要旋轉異構體之3H),1.11(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H),0.89-0.81(m，二種旋轉異構體之1H),0.81-0.72(m，二種旋轉異構體之1H),0.66-0.59(m，二種旋轉異構體之1H),0.46-0.38(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例312 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N- ((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物128)及(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2；m/z測得為590.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 10.05(br s，次要旋轉異構體之1H),9.86(br s，主要旋轉異構體之1H),7.92(s，主要旋轉異構體之1H),7.91(s，次要旋轉異構體之1H),7.40(d,J=9.1Hz，二種旋轉異構體之1H),7.03(s，次要旋轉異構體之1H),7.02(s，主要旋轉異構體之1H),6.98-6.72(m，二種旋轉異構體之CHF₂),6.94(br s,OH),4.65-4.57(m，次要旋轉異構體之1H),4.23-4.16(m，主要旋轉異構體之1H),4.14-4.07(m，二種旋轉異構體之1H),3.86-3.80(m，主要旋轉異構體之1H),3.63-3.52(m，二種旋轉異構體之1H加次要旋轉異構體之1H),3.46-3.35(m，二種旋轉異構體之1H),2.16-2.06(m，二種旋轉異構體之1H), 2.06-1.92(m，二種旋轉異構體之1H加次要旋轉異構體之1H),1.92-1.82(m，主要旋轉異構體之1H),1.77-1.71(m，次要旋轉異構體之1H),1.66-1.59(m，主要旋轉異構體之1H),1.43-1.36(m，二種旋轉異構體之1H),1.35-1.29(m，二種旋轉異構體之9H),1.27(d,J=6.3Hz，主要旋轉異構體之3H),1.13(d,J=6.4Hz，次要旋轉異構體之3H),0.91-0.84(m，二種旋轉異構體之1H),0.83-0.75(m，二種旋轉異構體之1H),0.68-0.60(m，二種旋轉異構體之1H),0.47-0.40(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例313 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物129)及(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基 -1-丙醇。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 8.16(br s，二種旋轉異構體之1H),7.92(s，主要旋轉異構體之1H),7.90(s，次要旋轉異構體之1H),7.35(d,J=9.2Hz，二種旋轉異構體之1H),6.92-6.63(m，二種旋轉異構體之CHF₂),6.90(s，次要旋轉異構體之1H),6.89(s，主要旋轉異構體之1H),4.84-4.75(m，次要旋轉異構體之1H),4.54-4.46(m，主要旋轉異構體之1H),4.22-4.05(m，二種旋轉異構體之2H),4.05-3.95(m，主要旋轉異構體之1H),3.88-3.78(m，次要旋轉異構體之1H),3.78-3.68(m，二種旋轉異構體之1H),2.92(br s,OH),2.71-2.51(m，二種旋轉異構體之1H),2.24-2.15(m，次要旋轉異構體之1H),2.11(qd,J=13.9,5.4Hz，主要旋轉異構體之1H),1.38(d,J=6.5Hz，主要旋轉異構體之3H),1.35-1.24(m，二種旋轉異構體之10H加次要旋轉異構體之3H),0.86-0.79(m，二種旋轉異構體之1H),0.77-0.69(m，二種旋轉異構體之1H),0.65-0.57(m，二種旋轉異構體之1H),0.46-0.38(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例314 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物129)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₇N₅O₃S之計算質量為625.2；m/z測得為626.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 8.95(br s，二種旋轉異構體之1H),7.92(s，主要旋轉異構體之1H),7.90(s，次要旋轉異構體之1H),7.43-7.36(m，二種旋轉異構體之1H),6.95(s，次要旋轉異構體之1H),6.94(s，主要旋轉異構體之1H),6.91-6.63(m，二種旋轉異構體之CHF₂),4.96-4.88(m，次要旋轉異構體之1H),4.54-4.45(m，主要旋轉異構體之1H),4.28-4.17(m，主要旋轉異構體之1H),4.13-3.97(m，二種旋轉異構體之2H),3.89-3.79(m，次要旋轉異構體之1H),3.59(br s，二種旋轉異構體之1H),3.37(br s,OH),2.72-2.51(m，二種旋轉異構體之1H),2.21(td,J=16.1,15.3,6.9Hz，次要旋轉異構體之1H),2.11(qd,J=13.8,5.1Hz，主要旋轉異構體之1H),1.38(d,J=6.4Hz，二種旋轉異構體之13H),0.89-0.81(m，二種旋轉異構體之1H),0.80-0.73(m，二種旋轉異構體之1H),0.66-0.59(m，二種旋轉異構體之1H),0.46-0.39(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例315 5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物129)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₅H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為609.2；m/z測得為610.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃，旋轉異構體之混合物)δ 9.05(br s，二種旋轉異構體之1H),7.93(s，主要旋轉異構體之1H),7.92(s，次要旋轉異構體之1H),7.20-7.13(m，二種旋轉異構體之1H),6.96(s，次要旋轉異構體之1H),6.95(s，主要旋轉異構體之1H),6.94-6.62(m，二種旋轉異構體之CHF₂),4.86-4.41(m，二種旋轉異構體之4H),4.27-4.16(m，主要旋轉異構體之1H),4.10-3.92(m，二種旋轉異構體之1H),3.90-3.80(m，次要旋轉異構體之1H),3.58(br s，二種旋轉異構體之1H),2.80-2.54(m，二種旋轉異構體之1H),2.54-2.41(m，二種旋轉異構體之4H),2.26-2.06(m，二種旋轉異構體之1H),1.38(d,J=6.5Hz，主要旋轉異構體之3H),1.38-1.31(m，二種旋轉異構體之1H),1.23(d,J=6.6Hz，次要旋轉異構體之3H),0.89-0.82(m，二種旋轉異構體之1H),0.80-0.72(m，二種旋轉異構體之1H),0.67-0.59(m，二種旋轉異構體之1H),0.46-0.38(m，二種旋轉異構體之1H)。

實例316 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物130)及(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇。MS(ESI)：C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為601.2；m/z測得為602.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.56(s,1H),7.91(br s,1H),7.44(d,J=9.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J=54.7Hz,1H),4.68(t,J=4.1Hz,1H),4.62(t,J=4.0Hz,1H),4.08(dq,J=9.1,6.7Hz,1H),3.85(br s,1H),3.72-3.61(m,1H),1.88-1.70(m,4H),1.59-1.46(m,4H),1.36-1.28(m,10H),0.87-0.79(m,1H),0.77-0.70(m,1H),0.65-0.58(m,1H),0.45-0.38(m,1H)。

實例317 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物130)及(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及(R)-(-)-2-胺基 -1-丙醇。MS(ESI)：C₂₇H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為601.2；m/z測得為602.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.65(br s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J=9.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.82(t,J=54.7Hz,1H),4.68(t,J=4.1Hz,1H),4.63(t,J=4.3Hz,1H),4.08(dq,J=9.2,6.8Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.45(br s,1H),1.88-1.72(m,4H),1.58-1.47(m,4H),1.37-1.27(m,10H),0.87-0.80(m,1H),0.78-0.70(m,1H),0.65-0.58(m,1H),0.45-0.39(m,1H)。

實例318 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物130)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為585.2；m/z測得為 586.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.94(s,1H),7.65(br s,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(t,J=54.7Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),4.64-4.58(m,1H),4.46-4.40(m,1H),3.89-3.78(m,1H),3.06(br s,1H),2.52-2.41(m,4H),1.86-1.60(m,4H),1.56-1.45(m,4H),1.32-1.23(m,1H),0.86-0.77(m,1H),0.74-0.66(m,1H),0.64-0.57(m,1H),0.45-0.37(m,1H)。

實例319 5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物149)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.2，m/z測得為548.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.00(m,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.03-6.58(m,2H),5.02-4.86(m,2H),4.70-4.54(m,2H),4.29-4.15(m,1H),3.61-3.27(m,2H),2.50-2.39(m, 4H),2.11-1.87(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.45-1.36(m,3H),1.25-1.20(m,2H),1.00(d,J=6.2Hz,1H)。

實例320 5-(6-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基5-(6-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物148)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.2，m/z測得為574.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.06-7.98(m,1H),7.37-7.28(m,1H),7.06-6.62(m,2H),5.01(d,J=9.3Hz,1H),4.73-4.54(m,2H),4.41-4.15(m,2H),3.62-3.28(m,2H),2.55-2.36(m,4H),2.19-1.70(m,4H),1.59-1.48(m,1H),1.32-1.19(m,2H),1.18-1.06(m,1H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.82-0.69(m,1H),0.64-0.51(m,2H),0.47-0.34(m,1H)。

實例321 5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物132)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)-吡啶-2-胺及(S)-乙基4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2，m/z測得為536.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.13-8.01(m,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.11-6.77(m,1H),6.67(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.04-3.84(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.05-1.90(m,3H),1.85-1.74(m,3H),1.68-1.55(m,1H),1.50-1.40(m,4H),1.15-1.04(m,11H),0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例322 5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物139)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)-吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為535.2，m/z測得為536.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ 8.01(s,1H),7.91-7.78(m,1H),7.20(s,1H),7.06-6.74(m,1H),6.72(s,1H),4.50(br s,1H),4.16-4.01(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.52-3.26(m,2H),2.36-2.27(m,2H),2.07-1.67(m,7H),1.55-1.45(m,4H),1.23-1.17(m,6H),1.16(s,3H),1.14-1.09(m,2H),1.06-0.99(m,1H)。

實例323 5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物133)、反-3-胺基環丁醇HCl、及THF取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸、4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物HCl、及DMF。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為519.2，m/z測得為520.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17-9.12(m,1H),7.98(s,1H),7.45(s,1H),7.16-6.77(m,1H),6.68(s,1H),5.07-5.00(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.36-4.14(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,2H),2.07-1.90(m,3H),1.88-1.76(m,3H),1.73-1.56(m,1H),1.54-1.41(m,4H),1.08(d,J=6.2Hz,2H),0.86(d,J=6.4Hz,1H)。

實例324 (S)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及 (S)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物134)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂之計算質量為581.2，m/z測得為582.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.13-6.75(m,1H),6.67(s,1H),4.26-4.13(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.31(s,3H),3.11-3.02(m,2H),2.29-2.13(m,4H),2.12-1.90(m,5H),1.87-1.74(m,3H),1.69-1.59(m,1H),1.54-1.37(m,4H),1.06(d,J=6.4Hz,2H),0.85(d,J=6.4Hz,1H)。

實例325 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物135)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)： C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.2，m/z測得為572.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16-8.02(m,1H),7.98(s,1H),7.47(s,1H),7.07-6.74(m,1H),6.70(s,1H),4.80-4.71(m,1H),4.61-4.24(m,1H),4.02-3.80(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.49(s,3H),1.24-1.20(m,3H),1.18-1.11(m,9H)

實例326 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物140)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₄N₅O₃S之計算質量為571.2，m/z測得為572.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.10-8.01(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.47(s,1H),7.07-6.76(m,1H),6.69(s,1H),4.76-4.68(m,1H),4.50-4.25(m,1H),4.03-3.76(m,3H),2.65-2.54(m,2H), 2.31-2.20(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.49(s,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.18-1.08(m,9H)。

實例327 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以乙基(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物136)及反-3-胺基環丁醇HCl取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯及3-羥基-3-甲基吖呾HCl。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為555.2，m/z測得為556.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16-9.03(m,1H),7.94(s,1H),7.49-7.38(m,1H),7.05-6.70(m,1H),6.65(s,1H),5.02(d,J=5.1Hz,1H),4.62-4.38(m,1H),4.34-4.22(m,2H),4.11-3.98(m,1H),3.94-3.78(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.27-2.17(m,2H),2.14-2.06(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.46(s,3H),1.22-0.97(m,3H)。

實例328 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物142)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₄N₅O₄S₂之計算質量為617.2，m/z測得為618.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ 8.82-8.65(m,1H),8.00(s,1H),7.20(s,1H),7.04-6.66(m,2H),4.67-3.82(m,4H),3.39-3.24(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.69-2.53(m,2H),2.38-2.23(m,4H),2.20-2.13(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.52(s,3H),1.33-1.07(m,3H)。

實例329 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物143)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₇H₃₅F₂N₅O₃S之計算質量為547.2，m/z測得為548.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.49(s,1H),7.13-6.69(m,2H),4.74(s,1H),4.48(br s 1H),4.05(br s 1H),3.96-3.86(m,1H),2.31-2.19(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.49(s,5H),1.44-1.22(m,6H),1.20-1.09(m,9H)。

實例330 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1r,3R)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物145)、反-3-胺基環丁醇HCl、及THF取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸、4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物HCl、及DMF。MS(ESI)：C₂₆H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為531.2，m/z測得為532.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(d,J=7.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H),7.11-6.79(m,1H),6.68(s,1H),5.00(d,J=5.3Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),4.32-4.21(m,1H),3.97-3.87(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.26-2.15(m,2H),2.14-2.06(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.48-1.24(m,9H),1.22-1.08(m,2H)。

實例331 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-((1-甲基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1-甲基環丁基)吡啶-2-胺(中間物131)及4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1,1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物147)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₇H₃₃F₂N₅O₄S₂之計算質量為593.2，m/z測得為594.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.46(s,1H),7.09-6.82(m,1H),6.70(s,1H),4.46-4.44(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.29-2.15(m,4H),2.10-1.95(m,4H),1.86-1.75(m,2H),1.48-1.26(m,9H),1.24-1.12(m,2H)。

實例332 5-(6-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物137)及N-((R)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物132)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2，m/z測得為590.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17-8.06(m,1H),8.03(s,1H),7.92-7.81(m,1H),7.19-6.76(m,2H),4.75-4.67(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.26-3.87(m,2H),3.45-3.36(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.01-1.54(m,3H),1.50-1.38(m,1H),1.20-1.09(m,10H),1.06(d,J=6.4Hz,2H),0.95(d,J=6.4Hz,1H),0.70-0.60(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.39-0.27(m,1H)。

實例333 5-(6-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物62：步驟A中所述製備，並且以(R)-5-溴-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(中間物137)及N-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物139)取代5-溴-N-環戊基-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺及乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₂F₅N₅O₃S之計算質量為589.2，m/z測得為590.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆,80℃)δ 8.06(s,1H),7.94-7.81(m,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.11-6.77(m,2H),4.61-4.46(m,2H),4.18-3.88(m,2H),3.47-3.30(m,2H),2.04-1.81(m,2H),1.77-1.40(m,2H),1.22-1.15(m,10H),1.13-1.01(m,3H),0.71-0.62(m,1H),0.59-0.45(m,2H),0.44-0.35(m,1H)。

實例334 5-[6-(2,2-二甲基丙基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物150)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為555.7；m/z測得為556.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.45(d,J=9.3Hz,1H),6.68-6.62(m,1H),4.39-4.15(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.65-3.38(m,2H),3.27-3.05(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.34-1.22(m,12H),1.12(d,J=6.4Hz,1H),1.01-0.94(m,9H)。

實例335 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.14(m,1H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),6.66-6.62(m,1H),4.32-4.03(m,2H),3.66-3.33(m,2H),2.32-2.19(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.33-1.21(m,12H),1.12(d,J=6.3Hz,1H)。

實例336 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.14(s,1H),7.49-7.41(dd,J=9.3,3.5Hz,1H),6.69-6.63(s,1H),5.19-5.04(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.55-2.38(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.46-1.42(s,9H),1.32-1.12(m,13H)。

實例337 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-羥基-3-甲基-環丁基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.3[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.16(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),6.66-6.64(m,1H),5.09(s,1H),4.23-4.16(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.92(br s,1H),2.63-2.58(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.45-1.42(m,11H),1.26-1.22(m,2H)。

實例338 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以4-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15(s,1H),7.97-7.87(m,1H),6.65(s,1H),5.21-5.10(m,1H),4.38-4.07(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.49-3.38(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.95-1.69(m,4H),1.65-1.48(m,1H),1.44(s,9H),1.32-1.05(m,10H)。

實例339 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以2-胺基-2-甲基丙-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶 -3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為527.6；m/z測得為528.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.13(m,1H),7.36-7.29(m,1H),6.68-6.62(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.27-4.08(m,2H),3.72(d,J=5.7Hz,2H),3.36(t,J=6.8Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.56-1.42(m,16H),1.30-1.09(m,4H)。

實例340 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-N-甲基-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₃S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.13(m,1H),6.69-6.58(m,1H), 5.15-5.01(m,1H),4.27-3.89(m,2H),3.75-3.43(m,5H),3.28(s,1H),2.14-1.49(m,5H),1.44(s,9H),1.34-1.22(m,9H)。

實例341 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-甲基丁-2-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₄F₃N₅O₂S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(s,1H),7.12-7.00(m,1H),6.64(s,1H),5.11-5.02(m,1H),4.28-3.97(m,2H),3.38(t,J=6.7Hz,1H),2.12-1.67(m,5H),1.55-1.43(m,10H),1.29-1.19(m,6H),1.03-0.94(m,6H)。

實例342 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(2-羥基-1,1,2-三甲基-丙基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基-2,3-二甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₆F₃N₅O₃S之計算質量為555.7；m/z測得為556.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17(d,J=3.4Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),6.63(s,1H),5.00-4.63(m,2H),4.34-4.14(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.51-1.43(m,16H),1.29-1.21(m,9H)。

實例343 5-[4-(二氟甲基)-6-(2,2-二甲基丙基胺基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物151)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.7；m/z測得為538.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06-7.94(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.03-6.58(m,2H),5.27-5.09(m,1H),4.34-4.00(m,2H),3.64-3.30(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.73-2.45(m,1H),2.38-1.47(m,4H),1.31-1.20(m,12H),1.01-0.96(m,9H)。

實例344 5-[4-(二氟甲基)-6-(2,2-二甲基丙基胺基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基-2-甲基丁-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物151)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₇F₂N₅O₃S之計算質量為537.7；m/z測得為538.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.97(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.01-6.60(m,2H),5.32-5.20(m,1H),4.24-4.05(m,2H),3.63-3.31(m,2H),3.25-3.11(m,2H),2.76(s,1H),2.10-1.47(m,4H),1.36-1.18(m,12H),1.03-0.95(m,9H)。

實例345 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₃₀F₃N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07(s,1H),7.87-7.72(m,1H),6.62-6.55(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.63-3.41(m,5H),3.29(t,J=6.5Hz,1H),2.03-1.90(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.49-1.32(m,10H),1.22-0.94(m,4H)。

實例346 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.12(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=2.1Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.31-4.07(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.41-3.27(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.58-1.41(m,10H),1.37-1.07(m,7H)。

實例347 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[順-2-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-4-胺基四氫呋喃-3-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.10(m,1H),7.79- 7.65(m,1H),6.66(s,1H),5.19-5.06(m,1H),4.30-4.11(m,3H),3.63-3.33(m,2H),2.21-2.00(m,2H),1.98-1.83(m,3H),1.83-1.67(m,3H),1.67-1.58(m,1H),1.57-1.40(m,10H),1.32-1.05(m,4H)。

實例348 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3R,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₄S之計算質量為541.6；m/z測得為542.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.13-8.06(m,1H),7.91(s,1H),6.85(s,1H),4.48-4.33(m,2H),4.23-4.02(m,3H),3.89-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.64-3.26(m,2H),2.18-1.85(m,3H),1.83-1.72(m,1H),1.65-1.54(m,2H),1.47(s,9H),1.40-1.02(m,3H)。

實例349 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-吡咯啶-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.03(m,1H),6.60-6.52(m,1H),5.02-4.93(m,1H),4.56-4.39(m,1H),4.36-4.21(m,1H),4.19-4.00(m,3H),3.81-3.64(m,2H),3.53-3.37(m,2H),3.19-2.99(s,1H),2.06-1.90(m,3H),1.88-1.78(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.41-1.34(s,9H),1.23-1.11(m,3H)。

實例350 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-吡咯啶-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.11(m,1H),6.70-6.61(m,1H),5.18-5.06(s,1H),4.63-4.47(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.32-4.05(m,3H),3.91-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.67-3.44(m,2H),3.44-3.33(m,1H),2.18-1.97(m,3H),1.97-1.84(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.50-1.41(s,9H),1.31-1.19(m,3H)。

實例351 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.15(s,1H),7.40-7.33(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.14-5.01(s,1H),4.30-4.00(m,4H),3.41-3.34(t,J=6.8Hz,1H),2.37-2.22(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.82-1.70(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.59-1.42(s,10H),1.29-1.06(m,4H)。

實例352 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.23-8.17(m,1H),7.75-7.60(m,1H),6.72-6.64(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.20-4.12(q,J=7.1Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.68-3.57(m,1H),3.47-3.36(m,1H),2.12-2.07(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.54-1.47(s,9H),1.34-1.07(m,3H)。

實例353 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S*)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，流動相：90% CO₂, 10% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.99(m,1H),7.76-7.62(m,1H),6.62-6.54(s,1H),5.08-4.97(s,1H),4.14-3.82(m,3H),3.51-3.20(m,3H),2.02-1.90(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.49-1.31(m,10H),1.18-0.91(m,4H)。

實例354 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R*)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm，流動相：90% CO₂,10% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₆N₅O₃S之計算質量為567.6；m/z測得為568.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06-8.02(m,1H),7.76-7.63(m,1H),6.60-6.55(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.16-4.01(m,2H),3.99-3.83(m,1H),3.52-3.41(m,2H),3.34-3.21(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.48-1.32(m,10H),1.14-0.99(m,4H)。

實例355 N-(2-胺基-2-甲基-丙基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以2-甲基丙烷-1,2-二胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₃F₃N₆O₂S之計算質量為526.6；m/z測得為527.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.15(s,1H),7.72-7.62(m,1H),6.69-6.62(s,1H),5.12-5.01(m,1H),4.37-4.08(m,1H),3.67-3.27(m,4H),2.13-2.01(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.60-1.40(m,11H),1.30-1.10(m,10H)。

實例356 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1-甲基吖呾-3-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以1-甲基吖呾-3-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₃N₆O₂S之計算質量為524.6；m/z測得為525.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14-8.07(m,1H),7.54-7.39(m,1H),6.58-6.52(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.69-4.54(m,1H),4.21-4.07(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.43-3.24(m,2H),3.09-2.95(m,1H),2.34-2.25(m,3H),2.06-1.93(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.70-1.63(m,1H),1.53-1.32(m,10H),1.19-0.97(m,3H)。

實例357 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為582.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.16(s,1H),7.67-7.54(m,1H),6.67-6.63(d,J=2.5Hz,1H),4.94-4.88(s,1H),4.28-4.18(m,1H),4.18-4.09(q,J=7.2Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),1.63-1.58(m,2H),3.47-3.37(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.50-1.46(s,9H),1.46-1.44(s,3H),1.28-1.23(m,2H)。

實例358 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((S*)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：90% CO₂,10% ACN/MeOH 90/10 v/v之混合物)。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為581.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.11(m,1H),7.76-7.66(m,1H),6.69-6.61(s,1H),5.09-4.99(m,1H),4.60-4.27(s,1H),4.25-4.10(m,1H),3.85-3.62(m,2H),3.62-3.30(m,2H),2.13-1.99(m,1H),1.97-1.80(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.64-1.36(m,12H),1.31-1.04(m,3H)。

實例359 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((R*)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，流動相：90% CO₂,10% ACN/MeOH 90/10 v/v之混合物)。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₆N₅O₃S之計算質量為581.6；m/z測得為581.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.08(m,1H),7.83-7.66(m,1H),6.70-6.59(s,1H),5.11-5.01(s,1H),4.78-4.48(s,1H),4.31-4.10(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.60-3.28(m,2H),2.12-1.98(m,1H),1.98-1.80(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.66-1.35(s,13H),1.25-1.04(m,3H)。

實例360 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為537.6；m/z測得為538.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.13(s,1H),6.65-6.59(m,1H),5.00-4.93(d,J=7.0Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),4.24-4.08(m,2H),4.05-3.88(m,3H),3.72-3.62(m,1H),3.51-3.42(m,2H),2.12-1.86(m,5H),1.82-1.71(m,1H),1.48-1.42(s,9H),1.29-1.20(m,3H)。

實例361 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)： C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.15(s,1H),7.21-7.09(m,1H),6.67-6.61(m,1H),5.03-4.95(s,1H),4.70-4.57(m,1H),4.53-4.44(s,1H),4.25-4.08(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.38-3.31(t,J=6.7Hz,1H),2.43-2.29(m,1H),2.25-2.00(m,3H),1.99-1.92(s,1H),1.92-1.79(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.48-1.42(s,9H),1.28-1.20(m,3H)。

實例362 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基-乙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-2-胺基丙-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為513.6；m/z測得為514.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.05(s,1H),7.40-7.27(m,1H), 6.61-6.54(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.19-4.01(m,2H),3.70-3.45(m,2H),3.33-3.25(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),3.03-2.86(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.87-1.72(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.48-1.33(s,10H),1.28-0.94(m,6H)。

實例363 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₃₀F₃N₅O₄S之計算質量為529.6；m/z測得為530.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18-8.12(m,1H),7.94-7.81(m,1H),6.69-6.61(m,1H),5.18-5.10(m,1H),4.30-4.08(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.69-3.58(m,4H),3.55-3.49(m,1H),3.41-3.33(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.54-1.40(m,10H),1.27-1.02(m,4H)。

實例364 (5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-甲基吡咯啶-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.15(m,1H),6.67-6.60(m,1H),4.90-4.86(s,1H),4.50-4.36(m,1H),4.34-4.10(m,2H),3.98-3.79(m,2H),3.64-3.46(m,2H),2.15-2.01(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.66-1.61(s,2H),1.61-1.50(m,4H),1.49-1.45(s,9H),1.30-1.02(m,3H)。

實例365 (5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-((S*)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-甲基吡咯啶-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux纖維素-2,5μm,250×30mm，流動相：50% CO₂,50% ACN/MeOH 90/10 v/v之混合物)。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為539.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.11(dd,J=3.2,2.2Hz,1H),6.68-6.58(m,1H),5.10-4.98(s,1H),4.58-4.24(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.92-3.75(m,2H),3.62-3.43(m,2H),2.81-2.55(s,1H),2.17-1.81(m,5H),1.79-1.55(m,1H),1.52-1.38(m,13H),1.26-1.01(m,3H)。

實例366 (5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-((R*)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-4-基)-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以3-甲基吡咯啶-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux纖維素-2,5μm,250×30mm，流動相：50% CO₂,50% ACN/MeOH 90/10 v/v之混合物)。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為539.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.10(t,J=3.3Hz,1H),6.67-6.59(d,J=2.9Hz,1H),5.11-5.00(d,J=3.0Hz,1H),4.43-4.29(m,1H),4.29-4.13(m,2H),3.94-3.76(m,2H),3.60-3.45(m,2H),2.15-1.68(m,6H),1.58-1.41(m,13H),1.26-1.06(m,3H)。

實例367 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,3S)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為540.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.20-8.13(m,1H),7.94-7.86(m,1H),6.69-6.64(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.61-4.48(m,1H),4.48-4.40(s,1H),4.24-4.09(m,1H),3.66-3.37(m,2H),2.92-2.73(m,1H),2.23-2.09(m,2H),2.07-2.03(s,1H),1.98-1.71(m,5H),1.57-1.42(m,10H),1.30-1.08(m,4H)。

實例368 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為537.6；m/z測得為538.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.19-8.11(m,1H),6.67-6.58(m,1H),5.01-4.80(m,7H),4.44-4.34(m,2H),4.25-4.08(m,1H),3.65-3.44(m,2H),2.14-2.03(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.51-1.40(s,9H),1.29-1.02(m,3H)。

實例369 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(反-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基) 吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為526.2[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.13(s,1H),7.52-7.38(m,1H),6.66-6.58(m,1H),4.98-4.89(s,1H),4.25-4.00(m,3H),3.63-3.31(m,3H),2.29-2.12(m,2H),2.11-1.98(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.57-1.41(m,10H),1.29-1.00(m,4H)。

實例370 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：CHIRALPAK AD-H,5μm,250×20mm，流動相：85% CO₂,15% EtOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為525.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ 8.21-8.12(s,1H),7.52-7.37(m,1H),6.67-6.58(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.26-4.01(m,3H),3.63-3.31(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.27-1.20(m,3H),1.48-1.43(m,9H),1.07-1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例371 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：CHIRALPAK AD-H,5μm,250×20mm，流動相：85% CO₂,15% EtOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為525.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.22-8.13(s,1H),7.53-7.38(m,1H),6.67-6.60(m,1H),5.01- 4.91(s,1H),4.27-4.00(m,3H),3.62-3.29(m,2H),2.28-2.12(m,2H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.81-1.66(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.48-1.41(s,9H),1.27-1.21(m,3H),1.07-1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例372 [5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(3R,4R)-3-氟-4-羥基-吡咯啶-1-羰基]噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為543.6；m/z測得為543.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.17-8.08(m,1H),6.70-6.62(m,1H),5.15-4.88(m,2H),4.63-4.31(m,3H),4.24-4.10(m,2H),4.05-3.78(m,2H),1.81-1.70(m,1H),3.62-3.39(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.99-1.83(m,1H),1.49-1.41(m,10H),1.28-1.18(m,3H)。

實例373 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-四氫呋喃-3-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₀F₃N₅O₃S之計算質量為525.6；m/z測得為525.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.15(s,1H),7.41-7.29(m,1H),6.67-6.60(m,1H),5.04-4.97(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.25-4.08(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.46-3.29(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.11-1.82(m,4H),1.80-1.68(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.49-1.41(s,9H),1.27-1.04(m,3H)。

實例374 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物107)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₂F₃N₅O₃S之計算質量為539.6；m/z測得為539.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21-8.13(s,1H),7.20-7.09(m,1H),6.70-6.63(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.27-4.08(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.37-3.32(m,1H),2.11-1.98(m,4H),1.94-1.82(m,1H),1.77-1.60(m,3H),1.56-1.48(m,1H),1.48-1.42(s,9H),1.27-1.06(m,3H)。

實例375 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(反-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.01(m,1H),7.47-7.34(m,1H),6.95-6.73(m,1H),4.86-4.72(m,2H),4.32-4.01(m,3H),3.61-3.53(dd,J=7.9,6.1Hz,1H),3.49-3.19(m,2H),2.29-2.14(m,2H),2.11-1.83(m,3H),1.83-1.71(m,1H),1.69-1.48(m,4H),1.28-1.17(m,3H),1.09-0.94(m,4H)。

實例376 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1- 羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),7.52-7.40(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.09-5.02(m,1H),4.85-4.71(s,1H),4.31-3.99(m,3H),3.60-3.53(m,1H),3.47-3.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.09-1.86(m,4H),1.81-1.70(m,2H),1.68-1.48(m,3H),1.27-1.18(m,3H),1.08-0.96(m,4H)。

實例377 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)- 4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.01(m,1H),7.58-7.42(m,1H),6.81-6.73(m,1H),5.25-5.16(m,1H),4.84-4.73(s,1H),4.27-4.07(m,3H),3.60-3.53(m,1H),3.44-3.31(m,1H),2.26-2.14(m,2H),2.08-1.87(m,3H),1.80-1.69(m,2H),1.68-1.48(m,3H),1.27-1.18(m,4H),1.07-0.97(m,4H)。

實例378 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₆H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為587.6；m/z測得為587.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.02(m,1H),7.28(s,1H),6.81-6.72(m,1H),5.20-5.05(m,2H),4.77(br s,1H),4.52-4.39(m,2H),4.37-4.29(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.62-3.51(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.22(br d,J=13.2Hz,1H),2.20-1.81(m,8H),1.84-1.77(m,1H),1.68-1.53(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.06-0.98(m,3H)。

實例379 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(順-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS (ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.83-7.75(m,1H),6.81-6.74(m,1H),4.85-4.72(m,2H),4.63-4.49(m,2H),4.40-4.16(m,1H),3.63-3.36(m,2H),2.57-2.44(m,1H),2.36-2.14(m,3H),2.11-1.84(m,4H),1.82-1.73(m,1H),1.69-1.50(m,3H),1.24-1.20(m,2H),1.08-1.02(m,4H)。

實例380 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Chiralpak AS-H,5μm,250×20mm，流動相：90% CO₂,10% MeOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.8[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-7.99(m,1H),7.98-7.90(m,1H),6.82-6.72(m,1H),5.40-5.27(m,1H),4.86-4.71(m,1H),4.60-4.47(m,2H),4.36-4.08(m,1H),3.63-3.30(m,3H),2.32-2.12(m,3H),2.08-1.83(m,4H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.28-1.13(m,4H),1.10-0.96(m,4H)。

實例381 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Chiralpak AS-H,5μm,250×20mm，流動相：90% CO₂,10% MeOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.99-7.91(m,1H), 6.86-6.71(m,1H),5.51-5.37(m,1H),4.86-4.72(m,1H),4.58-4.46(m,2H),4.40-4.08(m,1H),3.72-3.30(m,3H),2.34-2.11(m,2H),2.09-1.83(m,4H),1.81-1.70(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.28-1.13(m,4H),1.10-0.96(m,4H)。

實例382 N-(1-乙醯基吖呾-3-基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以1-(3-胺基吖呾-1-基)乙-1-酮HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₅N₆O₃S之計算質量為588.6；m/z測得為588.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.74-7.62(m,1H),6.93-6.65(m,2H),5.25-5.15(m,1H),4.92-4.74(m,2H),4.57-4.51(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.26-3.99(m, 3H),3.61-3.31(m,2H),2.10-1.93(m,3H),1.93-1.90(s,3H),1.82-1.73(m,1H),1.68-1.51(m,2H),1.26-1.17(m,2H),1.08-0.96(m,4H)。

實例383 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-(1-甲基磺醯基吖呾-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以1-(甲基磺醯基)吖呾-3-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₅N₆O₄S₂之計算質量為624.8；m/z測得為624.8[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.68-7.59(m,1H),6.80-6.73(m,2H),5.07-4.98(m,1H),4.92-4.73(m,2H),4.26-4.17(m,3H),4.16-4.08(m,2H),3.62-3.31(m,2H),2.98-2.93(m,3H),2.11-2.01(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.83- 1.74(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1.28-1.21(m,2H),1.07-0.97(m,4H)。

實例384 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為573.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.06-7.98(m,1H),6.78-6.73(m,1H),5.11-5.03(m,1H),4.91-4.73(m,7H),4.42-4.37(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.62-3.44(m,2H),2.13-2.03(m, 1H),2.00-1.92(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.71-1.54(m,2H),1.28-1.22(m,2H),1.06-0.97(m,4H)。

實例385 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(3-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為573.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.05-7.98(m,1H),6.78-6.72(m,1H),5.21-5.09(m,1H),4.93-4.73(m,3H),4.63-4.53(m,2H),4.47-4.41(m,2H),4.27-4.15(m,1H),3.70-3.41(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.13-2.03(m,1H),2.01-1.75(m,4H),1.73-1.52(m,2H),1.28-1.19(m,2H),1.06-0.92(m,4H)。

實例386 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(反-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.02(m,1H),7.44-7.32(m,1H),6.79-6.70(m,1H),5.00-4.85(m,2H),4.32-4.02(m,3H),3.62-3.31(m,2H),3.25-3.15(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.68-1.61(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.44-1.39(m,3H),1.29-1.20(m,3H),1.02-0.96(m,1H)。

實例387 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH)。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.00(m,1H),7.49-7.36(m,1H),6.77-6.68(d,J=14.9Hz,1H),5.23-5.11(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.35-4.12(m,2H),4.13-4.03(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.27-2.14(m,2H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.68-1.49(m,2H),1.44-1.36(m,3H),1.26-1.21(m,2H),1.01-0.95(d,J=6.4Hz,1H)。

實例388 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH)。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.8[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.57-7.44(m,1H),6.76-6.66(m,1H),5.60-5.43(m,1H),5.03-4.85(m,1H),4.32-4.08(m,3H),3.62-3.52(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.42-3.31(m,1H),2.28-2.12(m,2H),2.11-1.98(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.44-1.36(m,3H),1.27-1.17(m,3H),1.03-0.96(m,1H)。

實例389 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(順-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.02(m,1H),7.82-7.72(m,1H),6.79-6.71(m,1H),5.00-4.81(m,2H),4.64-4.50(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.63-3.38(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.83-1.72(m,1H),1.61-1.52(m,3H),1.44-1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.27-1.21(m,3H),1.09-1.04(m,1H)。

實例390 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH)。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.00(m,1H),7.96-7.89(d,J=6.7Hz,1H),6.74-6.66(m,1H),5.61-5.45(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.57-4.35(m,2H),4.23-3.98(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.34-2.12(m,3H),2.10-1.86(m,4H),1.79-1.71(m,1H),1.68-1.49(m,1H),1.42-1.35(m,3H),1.28-1.17(m,3H),1.09-1.00(d,J=6.4Hz,1H)。

實例391 5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以順-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：75% CO₂,25% i-PrOH)。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₃S之計算質量為547.5；m/z測得為547.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.97-7.88(m,1H),6.75-6.67(m,1H),5.53-5.38(m,1H),5.03-4.86(m,1H),4.60-4.46(m,2H),4.40-4.13(m,1H),3.63-3.47(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.20-2.11(m,1H),2.09-1.81(m,4H),1.81-1.62(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.36(m,3H),1.27-1.18(m,3H),1.10-1.02(d,J=6.4Hz,1H)。

實例392 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基] 甲酮

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷TsOH取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為573.9[M+H]+。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),6.81-6.74(m,1H),5.54-5.42(m,1H),4.85-4.59(m,4H),4.44-4.33(m,1H),4.32-4.17(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.36-3.27(m,1H),2.11-2.02(m,1H),2.00-1.84(m,4H),1.83-1.74(m,1H),1.71-1.52(m,2H),1.29-1.19(m,2H),1.08-0.93(m,4H)。

實例393 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基磺醯基吖呾-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

在25mL圓底燒瓶中添加乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(0.25g，0.48mmol，中間物104：步驟B)、DIPEA(0.3mL,1.7mmol)，水(2mL)及EtOH(2mL)，並將反應在80℃下攪拌2.5h。將內容物冷卻至室溫，並用1M水性鹽酸將pH調整至大約4。接著將混合物用乙酸乙酯萃取三次，並將合併之有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。接著將粗材料溶解於DCM(5mL)中，冷卻至0℃，接著在氮大氣下添加草醯氯(60μL,0.67mmol)及DMF(8uL)。將反應溶液在0℃下攪拌25分鐘，接著溫熱至室溫並攪拌45分鐘。接著將反應溶液在減壓下濃縮。接著將粗材料再溶解於DCM(5mL)中，接著在氮大氣下冷卻至0℃，隨後添加3-甲基磺醯基吖呾(78.7mg,0.58mmol)及DIPEA(0.23mL,1.4mmol)。允許內容物在0℃下攪拌5分鐘，接著將內容物溫熱至室溫並攪拌3天。接著將反應溶液再冷卻至0℃，用飽和水性氯化銨溶液淬滅。將內容物轉移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取三次，並將合併之有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於氯仿中並藉由FCC(0至100% EtOAc/己烷)純化以提供標題化合物。MS(ESI)： C₂₄H₂₈F₅N₅O₄S₂之計算質量為609.6；m/z測得為609.8[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-7.99(m,1H),6.80-6.71(m,1H),5.22-5.14(m,1H),5.11-4.94(m,2H),4.85-4.72(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.23-4.09(m,2H),3.61-3.49(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.99-2.93(m,3H),2.12-2.01(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.69-1.49(m,2H),1.27-1.16(m,3H),1.07-0.94(m,4H)。

實例394 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為575.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,1H),7.16- 7.04(m,1H),6.82-6.75(m,1H),5.34-5.24(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.28-4.13(m,2H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.51(m,3H),3.45-3.31(m,1H),2.09-1.85(m,6H),1.81-1.72(m,1H),1.71-1.49(m,4H),1.24-1.19(m,2H),1.07-1.00(m,4H)。

實例395 [5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(

啉-4-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以

啉取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為561.6；m/z測得為561.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.00(m,1H),6.80-6.72(m,1H),5.23-5.11(m,1H),4.84-4.71(m,1H),4.52-4.27(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.89-3.74(m,6H),3.64-3.39(m,2H),2.10-2.01(m, 1H),2.01-1.83(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.69-1.50(m,2H),1.23-1.20(m,2H),1.06-0.99(m,4H)。

實例396 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-7.99(m,1H),7.35-7.23(m,1H),6.75-6.62(m,1H),5.01-4.92(m,1H),4.26-4.11(m,2H),4.09-4.00(m,1H),4.00-3.92(s,1H),3.63-3.51(m,1H),3.38-3.27(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.99-1.81(m,3H),1.81-1.69(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.48-1.43(s,9H),1.24-1.18(m,2H),1.03-0.96(m,1H)。

實例397 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-7.97(m,1H),7.36-7.25(m,1H),6.74-6.62(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.26-4.10(m,2H),4.10-4.01(m,1H),4.02-3.95(s,1H),3.61-3.52(m,1H),3.38-3.27(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.98-1.81(m,3H),1.81-1.67(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.48-1.42(m,9H),1.24-1.19(m,2H),1.03-0.96(m,1H)。

實例398 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為575.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.22-7.08(m,1H),6.82-6.74(m,1H),5.19-5.09(m,1H),4.84-4.73(s,1H),4.69-4.58(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.42-3.28(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.23-2.01(m,4H),2.01-1.67(m,6H),1.67-1.47(m,3H),1.29-1.18(m,2H),1.07-0.96(m,4H)。

實例399 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物102)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為575.9[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.00(m,1H),7.22-7.11(m,1H),6.83-6.73(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.86-4.72(s,1H),4.69-4.58(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.26-4.09(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.42-3.27(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.15-2.01(m,2H),2.01-1.67(m,6H),1.67-1.47(m,3H),1.29-1.18(m,2H),1.07-0.97(m,4H)。

實例400 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R,3S)-3-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為507.6；m/z測得為507.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06-7.98(m,1H),7.49-7.36(m,1H),6.76-6.62(m,1H),5.11-5.01(s,1H),4.71-4.51(m,2H),4.30-4.07(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.40-3.11(m,2H),2.53-2.36(m,4H),2.13-1.99(m,1H),1.99-1.82(m,2H),1.82-1.68(m,1H),1.68-1.49(m,1H),1.49-1.41(d,J=9.1Hz,9H),1.32-1.17(m,2H),1.04-0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例401 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3R,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₄S之計算質量為523.6；m/z測得為523.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-7.97(m,1H),7.47-7.33(m,1H),6.75-6.60(m,1H),5.05-4.96(d,J=2.1Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),4.27-4.08(m,3H),4.08-3.97(s,1H),3.90-3.83(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.44-3.25(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.67-1.50(m,1H),1.50-1.42(s,9H),1.27-1.22(m,3H),1.01-0.93(d,J=6.4Hz,1H)。

實例402 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₄S之計算質量為523.6；m/z測得為523.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-7.98(m,1H),7.47-7.36(m,1H),6.76-6.59(m,1H),5.05-4.96(s,1H),4.48-4.37(m,2H),4.26-4.09(m,3H),4.09-4.00(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.38-3.26(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.59-1.49(m,1H),1.49-1.42(m,9H),1.31-1.18(m,3H),1.02-0.96(d,J=6.4Hz,1H)。

實例403 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：65% CO₂,35% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為507.6；m/z測得為507.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-7.98(m,1H),7.57-7.42(m,1H),6.75-6.60(m,1H),5.00-4.88(s,1H),4.27-3.95(m,3H),3.63-3.52(m,1H),3.43-3.26(m,1H),2.28-2.12(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.99-1.82(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.48-1.42(s,9H),1.25-1.17(m,5H),1.00-0.94(d,J=6.4Hz,1H)。

實例404 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：65% CO₂,35% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為507.6；m/z測得為508.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-7.97(m,1H),7.57-7.42(m,1H),6.78-6.59(m,1H),4.99-4.89(s,1H),4.28-4.03(m,3H),3.62-3.52(m,1H),3.42-3.29(m,1H),2.28-2.11(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.49-1.41(s,9H),1.28-1.17(m,3H),1.01-0.95(d,J=6.4Hz,1H)。

實例405 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：70% CO₂,30% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為573.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13-8.04(s,1H),7.59-7.48(d,J=5.4Hz,1H),6.82-6.74(m,1H),5.18-5.09(d,J=9.7Hz,1H),4.86-4.72(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.21-4.05(m,3H),2.28-2.11(m,2H),2.03-1.89(m,1H),1.81-1.67(m,3H),1.67-1.55(m,2H),1.55-1.37(m,7H),1.23-1.17(m,1H),1.07-0.99(m,3H)。

實例406 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)噻唑- 2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以反-2-胺基環丁-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物99)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯，隨後以SFC純化(固定相：Lux直鏈澱粉2,5μm,250×21.2mm，流動相：70% CO₂,30% i-PrOH(0.3% i-PrNH₂))。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為573.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11-8.06(s,1H),7.52-7.45(d,J=5.2Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),5.03-4.95(d,J=9.7Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),4.71-4.62(m,1H),4.22-4.04(m,3H),2.28-2.13(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.81-1.68(m,3H),1.68-1.55(m,2H),1.54-1.37(m,7H),1.23-1.18(m,1H),1.08-0.99(m,3H)。

實例407 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N- [(1S)-1-(羥基甲基)丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(S)-2-胺基丁-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為549.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-7.99(m,1H),7.45-7.33(m,1H),6.71(s,1H),5.64-5.50(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.38-4.12(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.82-3.67(m,2H),3.63-3.32(m,2H),3.25-2.90(m,1H),2.69-2.14(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.82-1.60(m,3H),1.60-1.48(m,1H),1.43-1.34(m,3H),1.23(d,J=6.3Hz,2H),1.08-0.96(m,4H)。

實例408 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(R)-2-胺基丁-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為549.6；m/z測得為549.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08(s,1H),7.42-7.30(m,1H),6.71(s,1H),5.54-5.40(m,1H),5.03-4.86(m,1H),4.32-4.14(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.84-3.68(m,2H),3.64-3.33(m,2H),3.08-2.85(m,1H),2.43-2.11(m,1H),2.11-1.83(m,2H),1.83-1.61(m,3H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.37(m,3H),1.25-1.20(m,2H),1.02(s,4H),1.09-0.98(m,4H)。

實例409 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-(1-甲基磺醯基吖呾-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以1-(甲基磺醯基)吖呾-3-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₇F₅N₆O₄S₂之計算質量為610.6；m/z測得為610.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.07(m,1H),7.66-7.54(m,1H),6.77-6.68(m,1H),5.19-5.06(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.36-4.17(m,3H),4.18-4.08(m,2H),3.63-3.48(m,1H),3.44-3.30(m,1H),2.96(s,3H),2.05(s,1H),2.00-1.88(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.72-1.47(m,2H),1.47-1.37(m,3H),1.26(s,2H),1.04-0.95(m,1H)。

實例410 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例149中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇HCl取代3-羥基-3-甲基吖呾HCl，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為597.8[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.02(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.64(br s,1H),5.20(d,J=9.3Hz,1H),4.95(br dd,J=7.3,15.8Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.54-4.46(m,2H),4.03(br d,J=13.2Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.24-2.08(m,5H),1.96(br s,1H),1.86-1.80(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.42-1.39(m,3H),1.38-1.34(m,2H)。

實例411 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物153)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為574.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(d,J=8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.13-6.82(m,2H),5.06-4.95(m,1H),4.51(d,J=3.5Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),4.21-4.14(m,1H),4.03-3.97(m,1H),2.05-1.86(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.48-1.35(m,5H),1.33-1.26(m,6H),1.21-1.11(m,1H)。

實例412 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物106)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δδ9.03-8.71(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.11-6.73(m,3H),4.17-3.92(m,2H),3.84(d,J=10.8Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),3.27-3.23(m,1H),2.06-1.86(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,4H),1.57-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J=6.4Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。

實例413 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物155)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δδ8.83(d,J=7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.13-6.73(m,3H),4.60-4.38(m,3H),4.24-4.14(m,1H),3.99-3.84(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.63-1.51(m,1H),1.44-1.24(m,16H),1.22-1.09(m,2H)。

實例414 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物156)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δδ8.80(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.12-6.70(m,3H),4.56-4.48(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.06-1.85(m,3H),1.85-1.67(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.04(d,J=6.2Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。

實例415 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物157)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為597.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 8.44(br s,1H),8.08(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.05-6.73(m,2H),5.09-4.97(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.33-4.23(m,2H),4.12-3.88(m,2H),2.69-2.54(m,1H),2.21-1.78(m,6H),1.70-1.47(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H),1.22(s,3H)。

實例416 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物159)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為612.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.12-6.75(m,2H),4.91-4.79(m,1H),4.56(d,J=3.8Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.38-3.80(m,4H),2.68-2.54(m,2H),2.26- 1.74(m,6H),1.67-1.43(m,3H),1.26-1.15(m,2H),1.06-1.02(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。

實例417 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(3R,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為601.6；m/z測得為601.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.96(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.08-3.85(m,3H),3.71-3.63(m,1H),3.56-3.49(m,1H), 1.58-1.01(m,9H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.42(m,2H),0.35-0.25(m,1H)。

實例418 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物157)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為598.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.69(m,1H),8.09(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.13-6.78(m,2H),5.10-4.98(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.74-4.26(m,1H),4.23-3.80(m,4H),2.70-2.56(m,1H),2.35-2.07(m,1H),2.04-1.82(m,2H),1.73-1.42(m,4H),1.34(d,J=7.0Hz,3H),1.22(d,J=6.3Hz,2H),1.11-1.01(m,1H)。

實例419 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物159)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為611.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77-8.68(m,1H),8.03(s,1H),7.74-7.63(m,1H),7.10-6.74(m,1H),4.89-4.76(m,2H),4.89-4.76(m,2H),4.36-4.22(m,1H),4.18-4.01(m,2H),4.00-3.78(m,2H),2.65-2.52(m,1H),2.24-2.02(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.70-1.50(m,4H),1.49-1.38(m,1H),1.25-1.14(m,2H),1.05-0.98(m,1H),0.97-0.85(m,3H)。

實例420 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物157)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為597.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.71(m,1H),8.09(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.12-6.77(m,2H),5.10-4.97(m,1H),4.73-4.26(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.04-3.80(m,3H),2.66-2.56(m,1H),2.31-2.06(m,1H),2.04-1.83(m,2H),1.72-1.54(m,3H),1.54-1.43(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,2H),1.07(d,J=6.0Hz,1H)。

實例421 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻【口+山】-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物157)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₄S₂之計算質量為645.6；m/z測得為645.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.93(m,1H),8.04(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.08-6.73(m,2H),5.07-4.61(m,1H),4.34-4.07(m,3H),4.00-3.72(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.28-2.14(m,3H),2.13-2.00(m,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,2H),1.02(d,J=6.2Hz,1H)。

實例422 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物158)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為612.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90-8.84(m,1H),8.07(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.13-6.79(m,2H),4.94-4.61(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.19-3.78(m,5H),3.43-3.38(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.30-2.06(m,1H),1.88-1.57(m,6H),1.21(d,J=6.5Hz,2H),1.05(d,J=6.0Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。

實例423 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物158)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為585.5；m/z測得為586.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.57-8.47(m,1H),8.07(s,1H),7.76-7.68(m,1H),7.12-6.79(m,2H),4.94-4.60(m,2H),4.37-4.26(m,1H),4.16-3.80(m,3H),3.55-3.39(m,2H),2.66-2.56(m,1H),2.28-2.06(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.26-1.14(m,5H),1.08(d,J=6.5Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。

實例424 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物159)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為612.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.07-6.72(m,2H),4.88-4.73(m,1H),4.67-4.49(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.21-4.13(m,1H),4.13-3.98(m,1H),3.95-3.73(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.24-1.85(m,3H),1.84-1.69(m,3H),1.64-1.38(m,3H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),0.99(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。

實例425 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物159)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₃S之計算質量為611.6；m/z測得為611.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77-8.70(m,1H),8.01(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.07-6.73(m,2H),4.86-4.55(m,2H),4.30-4.21(m,1H),4.13-3.99(m,2H),3.98-3.76(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.24-2.00(m,1H),1.98-1.73(m,3H),1.67-1.48(m,4H),1.47-1.36(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。

實例426 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]胺基]-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻【口+山】-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物159)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₇N₅O₄S₂之計算質量為659.6；m/z測得為659.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.92(m,1H),8.01(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.06-6.72(m,2H),4.87-4.63(m,1H),4.31-4.03(m,3H),3.96-3.72(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.26-2.12(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.69(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,2H),1.00(d,J=6.4Hz,1H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。

實例427 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物154)取代乙基4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₃₁F₂N₅O₃S之計算質量為507.6；m/z測得為508.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.09-6.76(m,3H),4.83-4.77(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.04-3.89(m,2H),3.50-3.35(m,2H),1.50-1.24(m,15H),1.20-1.07(m,5H)。

實例428 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物110)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為531.6；m/z測得為532.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.57-8.47(m,1H),7.99(s,1H),7.11-6.73(m,3H),4.90-4.82(m,1H),4.62-4.26(m,1H),4.09-3.78(m,3H),3.54-3.40(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.30-2.06(m,1H),1.40(s,9H),1.21(d,J=6.5Hz,2H),1.17(d,J=7.0Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,1H)。

實例429 5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-((1r,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環丁-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物110)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₉F₄N₅O₃S之計算質量為543.6；m/z測得為544.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.01-7.94(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.90-6.46(m,2H),4.85(s,1H),4.72-4.55(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.11-3.72(m,2H),2.62-2.36(m,5H),2.18-1.98(m,1H),1.87(s,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J=6.0Hz,2H),1.15(d,J=6.4Hz,1H)。

實例430 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物161)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆) δ 8.82(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.11-6.74(m,3H),4.53-4.37(m,3H),4.21-4.13(m,1H),3.95-3.86(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.49-1.23(m,16H),1.21-1.06(m,2H)。

實例431 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-N-(1,1-二側氧基噻

-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物162)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₅H₃₁F₄N₅O₄S₂之計算質量為605.7；m/z測得為606.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.97(m,1H),7.99(s,1H),7.11-6.72(m,3H),4.72-4.17(m,2H),4.16-4.01(m,1H),4.00-3.79(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.31-2.03(m,5H),1.40(s,9H),1.22(d,J=6.0Hz,2H),1.04(d,J=6.5Hz,1H)。

實例432 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物163)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為521.6；m/z測得為522.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.11-6.73(m,3H),4.52-4.48(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.05-1.86(m,3H),1.85-1.68(m,4H),1.66-1.49(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.36(s,9H),1.05(d,J=6.2Hz,2H),0.83(d,J=6.4Hz,1H)。

實例433 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻【口+山】-4-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物161)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₄S₂之計算質量為581.7；m/z測得為582.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.09-6.78(m,3H),4.48-4.41(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.52-1.24(m,17H),1.22-1.09(m,2H)。

實例434 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物161)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07(s,1H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.60(m,2H),4.86(s,1H),4.70(s,1H),4.20-4.14(m,1H),4.08-3.99(m,2H),2.33-2.22(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.94-1.57(m,8H),1.50-1.24(m,14H)。

實例435 5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻

-4-基)-4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物163)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₅H₃₃F₂N₅O₄S₂之計算質量為569.7；m/z測得為570.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08-9.02(m,1H), 7.98(s,1H),7.13-6.77(m,3H),4.28-4.15(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.33-3.29(m,3H),3.14-3.03(m,2H),2.30-2.15(m,2H),2.13-2.02(m,2H),2.00-1.72(m,3H),1.71-1.52(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.4Hz,2H),0.87(d,J=6.4Hz,1H)。

實例436 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-(1,1-二側氧基噻

-4-基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物164)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸。MS(ESI)：C₂₇H₃₀F₅N₅O₄S₂之計算質量為647.7；m/z測得為648.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),4.56-4.42(m,2H), 4.28-4.16(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.53-1.28(m,7H),1.27-1.08(m,3H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.36-0.24(m,1H)。

實例437 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為599.6；m/z測得為600.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.16-6.86(m,2H),4.57-4.40(m,4H),4.24-4.16(m,1H),4.02-3.95(m,1H),2.09-1.88(m,2H),1.86- 1.73(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.51-1.27(m,7H),1.26-1.09(m,3H),0.69-0.58(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.35-0.26(m,1H)。

實例438 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R,3R)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物153)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,3R)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為573.6；m/z測得為574.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.82(d,J=7.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.13-6.80(m,2H),5.08-4.93(m,1H),4.56-4.37(m,3H),4.18(s,1H),4.00(s,1H),2.04-1.85(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.60-1.12(m,13H)。

實例439 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1R,2R)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為599.6；m/z測得為600.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.78(d,J=8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J=9.3Hz,1H),7.17-6.87(m,2H),4.83(d,J=5.1Hz,1H),4.57-4.42(m,2H),4.10-3.95(m,3H),2.00-1.80(m,2H),1.69-1.53(m,3H),1.52-1.28(m,7H),1.27-1.07(m,3H),0.69-0.58(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.37-0.26(m,1H)。

實例440 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-(三級丁基胺基)-4-(二 氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物155)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₃₃F₂N₅O₃S之計算質量為533.6；m/z測得為534.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.09-6.77(m,3H),4.79(d,J=4.9Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.06-3.89(m,3H),1.97-1.77(m,2H),1.66-1.50(m,3H),1.47-1.23(m,16H),1.21-1.07(m,2H)。

實例441 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,3S)-3-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為599.6；m/z測得為600.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.16-6.87(m,2H),4.56-4.42(m,4H),4.24-4.17(m,1H),4.02-3.95(m,1H),2.08-1.89(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.52-1.27(m,7H),1.26-1.09(m,3H),0.69-0.60(m,1H),0.56-0.44(m,2H),0.35-0.25(m,1H)。

實例442 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₅N₅O₄S之計算質量為601.6；m/z測得為602.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06-8.98(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.17-6.87(m,2H),5.33(d,J=4.0Hz,1H),4.58-4.42(m,2H),4.36-4.31(m,1H),4.21(br s,1H),4.03-3.96(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,1H),1.50-1.27(m,6H),1.26-1.09(m,3H),0.70-0.59(m,1H),0.56-0.44(m,2H),0.36-0.25(m,1H)。

實例443 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1R*,2R*)-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以反-2-胺基環丁-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽，隨後以SFC純化(固定相：AY,250×30mm,10μm(洗提液：30%(v/v)超臨界CO₂於EtOH及H₂O中且含0.1% NH₃)。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為585.6；m/z測得為586.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(d,J=7.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.10-6.81(m,2H),5.39(d,J=6.8Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.16-4.04(m,2H),3.98-3.89(m,1H),1.95-1.78(m,2H),1.51-1.25(m,8H),1.24-1.06(m,3H),0.64-0.56(m,1H),0.52-0.39(m,2H),0.30-0.22(m,1H)。

實例444 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1S*,2S*)-2-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以反-2-胺基環丁-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽，隨後以SFC純化(固定相：AY,250×30mm,10μm(洗提液：30%(v/v)超臨界CO₂於EtOH及H₂O中且含0.1% NH₃)。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₅N₅O₃S之計算質量為585.6；m/z測得為586.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17-9.10(m,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=9.3Hz,1H),7.13-6.84(m,2H),5.31-5.26(m,1H),4.55-4.39(m,2H),4.17-4.06(m,2H),4.00-3.93(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.54-1.25(m,8H),1.25-1.06(m,3H),0.66-0.57(m,1H),0.53-0.41(m,2H),0.32-0.23(m,1H)。

實例445 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物59)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(R)-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物166)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.10-8.03(m,2H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.12-6.84(m,2H),5.09-4.95(m,1H),4.74(s,1H),4.48-4.39(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.93-3.84(m,1H),1.62-1.17(m,12H),1.16-1.06(m,8H)。

實例446 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1S)-2-羥基-1,2-二甲基-丙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例3中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-環己基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物167)取代4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)噻唑-2-羧醯胺。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為575.6；m/z測得為576.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.11-8.00(m,2H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.14-6.81(m,2H),5.10-4.94(m,1H),4.73(s,1H),4.49-4.39(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.88(s,1H),1.53-1.28(m,11H),1.19-1.04(m,9H)。

實例447 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₂H₂₄F₇N₅O₃S之計算質量為571.5；m/z測得為571.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.54-8.43(m,1H),8.05(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.08-6.74(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.85-4.55(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.18-3.74(m,3H),3.51-3.36(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.23-2.03(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.12(m,5H),1.05(d,J=6.2Hz,1H)。

實例448 4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-N-四氫哌喃-4-基-噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以四氫-2H-哌喃-4-胺取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1,-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物96)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為598.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86-8.80(m,1H),8.05(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.10-6.73(m,2H),5.06-4.58(m,1H),4.33-4.20(m,1H),4.17-3.76(m,5H),3.40-3.34(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.26-2.02(m,1H),1.79-1.63(m,4H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,2H),1.02(d,J=6.2Hz,1H)。

實例449 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N((1R,3S)-3-羥基環丁基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例148中所述製備，並且以(1R,3R)-3-胺基環丁-1-醇取代(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇，且以乙基4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸酯(中間物158)取代乙基(S)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₄H₂₆F₇N₅O₃S之計算質量為597.6；m/z測得為597.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)9.19-9.10(m,1H),8.07(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.13-6.77(m,2H),5.06(d,J=5.0Hz,1H),4.94-4.65(m,1H),4.55-4.44(m,1H),4.38-4.26(m,2H),4.20-4.08(m,1H),4.01-3.85(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.22-2.08(m,3H),1.90-1.79(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.24-1.03(m,3H),0.96(d,J=7.3Hz,3H)。

實例450 5-[4-(二氟甲基)-6-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(3-甲基磺醯基吖呾-1-羰基)噻唑-4-基]-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲酮

標題化合物係如實例393中所述製備，並且以乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯(中間物94)取代乙基5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧酸酯。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₅N₅O₄S₂之計算質量為595.1；m/z測得為595.8[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.01(m,1H),6.75-6.69(m,1H),6.76-6.65(m,1H),5.11-4.94(m,3H),4.60-4.50(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.67-3.41(m,2H),3.07-2.95(m,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.41(d,J=6.8Hz,3H),1.29-1.20(m,2H),1.09-0.96(m,1H)。

實例451 4-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-[6-[[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基]胺基]-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如中間物72：步驟B中所述製備，並且以4-((1R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(((S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧酸鉀(中間物165)取代4-(三級丁氧基羰基)噻唑-2-羧酸，且以(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇取代4-胺基四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)：C₂₇H₃₀F₅N₅O₃S之計算質量為599.6；m/z測得為600.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79(d,J=8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.18-6.87(m,2H),4.58-4.43(m,2H),4.11-3.94(m,3H),2.00-1.79(m,2H),1.70-1.53(m,3H),1.50-1.29(m,8H),1.25-1.10(m,3H),0.69-0.59(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.36-0.27(m,1H)。

本發明之下列實例可藉由所述程序來製備。

實例452 N-(2-羥基-2-(甲基-d ₃ )丙基-3,3,3-d ₃ )-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-(2-羥基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物77：步驟C)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例453 5-(6-(((S)-1-環丙基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-((1-羥基環丙基)甲基)-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-N-((1-羥基環丙基)甲基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物78)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例454 4-((S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)噻唑-2-羧醯胺(中間物79)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例455 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1,1-二氧代噻呾-3-基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1,1-二氧代噻呾-3-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物80)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例456 (S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(新戊基胺基)吡啶-3-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-4-(二氟甲基)-N-新戊基吡啶-2-胺(中間物23)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物81)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例457 (4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)(3-羥基-3-甲基吖呾-1-基) 甲酮

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物60)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)噻唑-2-基)(3-羥基-3-甲基吖呾-1-基)甲酮(中間物82)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例458 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(4-(二氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(二氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)吡啶-2-胺(中間物49)取代5-溴 -N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺(中間物83)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例459 4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-(6-(三級丁基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(三級丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物41：步驟B)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以4-((1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基噻唑-2-羧醯胺(中間物84)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例460 N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-5-(6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-N-(1,1,1-三氟丁-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物53)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以N-(3-羥基-3-甲基丁-2-基)-N-甲基-4-((S)-2-甲基哌啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(中間物85)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例461 5-(6-(((S)-1-環丙基丙基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-(1-環丙基丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物24)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)噻唑-2-羧醯胺(中間物86)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例462 (2-(2,2-二氧代-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-5-(4-(三氟甲基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)((S)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以(S)-5-溴-4-(三氟甲基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2-胺(中間物44)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-(2-(2,2-二氧代-2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮(中間物87)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

實例463 (S)-(2-(1,1-二氧代硫代

啉-4-羰基)-5-(6-(新戊基胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮

標題化合物可如實例77中所述製備，並且以5-溴-N-新戊基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中間物22)取代5-溴-N-(1-甲基環丁基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且以(S)-(2-(1,1-二氧代硫代

啉-4-羰基)噻唑-4-基)(2-甲基哌啶-1-基)甲酮(中間物88)取代(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺。

體外生物數據 ThermoFluor^®分析

ThermoFluor^®係一種基於螢光的檢測方法，其藉由測量配體對蛋白質熱穩定性的效應來估計配體的結合親和力(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F.R.(2001)High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429-40,and Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258-66)。這種方法適用於各式各樣的系統，並且透過定量平衡結合常數(K _D)而精密地詮釋理論。

ThermoFluor^®實驗隨著溫度的穩定上升來監測蛋白質的穩定性，其中平衡結合配體使得解摺疊轉變的中點(T _m)在較高的溫度下發生。這種熔點的位移係以△T _m表示，其與配體的濃度和親和力成比例關係。化合物的效力可以單一化合物濃度下之△T _m值或自濃度反應曲線估計之K _D值的等級順序來比較。

RORγt ThermoFluor^®分析建構體

在ThermoFluor^®分析中所使用之RORγt建構體的核苷酸序列編號係基於人類RORγt轉錄變異體2，NCBI登錄號：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)的參考序列。編碼野生型人類RORγt配體結合域(RORγt LBD)之核苷酸850至1635(SEQ ID NO：2)係經選殖至pHIS1載體(一種經修飾之pET E.coli表現載體(Accelagen,San Diego)，含有符合讀框的N端His標籤以及位於選殖插入序列上游的TurboTEV蛋白酶切割位點(ENLYFQG,SEQ ID NO：3))。在Thermofluor^®分析中所使用之RORγt建構體之胺基酸序列係顯示於SEQ ID NO：4。

使用Janssen Research and Discovery,L.L.C.透過收購3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.所擁有之儀器進行ThermoFluor^®實驗。使用1,8-ANS(Invitrogen)作為螢光染料。將蛋白質及化合物溶液分注到黑色384孔的聚丙烯PCR微孔盤(Abgene)並以矽油(1μL,Fluka，型號DC 200)覆蓋以防止蒸發。

在所有實驗中，將經條碼編碼之分析盤自動化裝載於恆溫控制之PCR型加熱塊上，然後以每分鐘1℃的典型升溫率加熱。藉由UV光(Hamamatsu LC6)連續照射以測量螢光，該UV光係經由光纖提供並過濾通過帶通濾波器(380至400nm；>6OD臨界值)。整個384孔盤之螢光發射係藉由使用經濾光以偵測500±25nm之CCD照相機(Sensys,Roper Scientific)測量光強度來偵測，得到所有384孔之同時與獨立讀值。在每個溫度下收集影像，並隨著溫度記錄分析盤給定區域內的像素強度總和。參考孔含有RORγt但不含化合物，分析條件如下：0.065mg/mL RORγt

60μM 1,8-ANS

100mM Hepes,pH 7.0

10mM NaCl

2.5mM GSH

0.002% Tween-20將計畫化合物分配到預先給藥的母盤中(Greiner Bio-one)，其中化合物係從10mM的高濃度用100% DMSO以1：2連續稀釋至一系列12欄(欄12係參考孔，含有DMSO但不含化合物)。使用Hummingbird毛細管液相處理儀器(Digilab)將化合物自動化地直接分配到分析盤中(1x=46nL)。在分配化合物後，加入於緩衝液中的蛋白質和染料以達到3μL的最終分析體積，然後再加入1μL的矽油。

結合親和力係如先前所述者來估計(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase：measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor^®.Biochemistry 44,5258-66)，並且使用下列蛋白質解摺疊的熱力學參數：參考RORγt T _m：47.8℃

△H_(Tm)=115kcal/mol

△C_p(Tm)=3kcal/mol

基於細胞的生物數據 RORγt(全長人類)報導子分析：

已經使用三種類似的報導子分析規程(顯示如下)來測試RORγt調節化合物對於由全長人類RORγt所驅動之轉錄活化的功能活性。所有三者皆提供類似數據並且可以互換使用。

條件A

用於此分析中之細胞係用三種不同之質體來過渡共轉染，一種質體在CMV啟動子(NH2-Gal4-DBD：RORC-COOH在pCMV-BD,Stratagene #211342中)之控制下表現GAL4-DNA結合域(DBD)-RORγt融合蛋白質，另兩種為報導質體(螢火蟲螢光素酶報導子在GAL4啟動子控制下(pFR-Luc 2x GAL4)以及Renilla螢光素酶報導子在CMV啟動子控制下(pRL-CMV, Promega #E2261))。全長編碼序列係用於編碼人類RORγt，即人類RORγt轉錄變異體2，NCBI登錄號：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)之核苷酸142至1635。將 HEK293T細胞以每孔35000個接種至96孔盤中之MEM培養基(含有8.6% FBS)中。在18至22小時培養後，藉由使用含有170.5ng總DNA/孔(每孔有50ng pCMV-BD-ROR加上20ng的pFR-Luc報導子及0.5ng的pRL-CMV報導子加上100ng Carrier DNA(Clontech # 630440))的PEI溶液來進行轉染。在轉染4至6小時後，在培養基(最終濃度為FBS 1.1%及DMSO 0.1%)中將細胞用化合物處理過夜。在過夜(16至20小時)培養後，將培養基移除然後將細胞用20μL 1x Passive Lysis Buffer(Promega)溶解10至15分鐘。在加入75μL/孔螢火蟲螢光素酶緩衝液、接著加入75μL/孔Renilla螢火蟲螢光素酶緩衝液後，使用BMG LUMIstar OPTIMA盤式分析儀測量發光值。為了計算化合物對於RORγt活性之效應，將螢火蟲的值相對於僅DMSO的值以及飽和濃度下之參考化合物的值進行正規化，接著進一步相對於Renilla信號進行正規化。IC50係藉由繪製最終Renilla正規化數據相對化合物濃度之變化圖來產生而百分比抑制係相對於DMSO對照組來計算。

條件B

用於此分析中之細胞係用三種不同之質體來過渡共轉染，一種質體在CMV啟動子(NH2-Gal4-DBD：RORC-COOH在pCMV-BD,Stratagene #211342中)之控制下表現GAL4-DNA結合域(DBD)-RORγt融合蛋白質，另兩種為報導質體(螢火蟲螢光素酶報導子在GAL4啟動子控制下(pFR-Luc 2x GAL4)以及Renilla螢光素酶報導子在CMV啟動子控制下(pRL-CMV,Promega #E2261))。全長編碼序列係用於編碼人類RORγt，即人類RORγt轉錄變異體2，NCBI登錄號：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)之核苷酸142至1635。將HEK293T細胞以每孔35,000個接種至96孔盤中之DMEM培養基(含有10% FBS)中。在18至22小時培養後，藉由使用含有170.5ng總DNA/孔(每孔有50ng pCMV-BD-ROR加上20ng的pFR-Luc報導子及0.5ng的pRL-CMV報導子加上100ng Carrier DNA(Clontech # 630440))的PEI溶液來進行轉染。在轉染4至6小時後，在培養基(最終濃度為FBS 1.3%及DMSO 0.1%)中將細胞用化合物處理過夜。在過夜(16至20小時)培養後，將培養基移除然後將細胞用50μL Glo Lysis Buffer(Promega)溶解10至15分鐘，接著在室溫下用50μL Dual Glo試劑(Promega)培養10分鐘。螢火蟲螢光素酶發光值係使用BMG Pherastar盤式分析儀來測量。於每孔中加入50μL Stop and Glo試劑然後在室溫下培養10分鐘。Renilla發光值係使用BMG Pherastar盤式分析儀來測量。為了計算化合物對於RORγt活性之效應，將螢火蟲的值相對於僅DMSO的值以及飽和濃度下之參考化合物的值進行正規化，接著進一步相對於Renilla信號進行正規化。IC50係藉由繪製最終Renilla正規化數據相對化合物濃度之變化圖來產生而百分比抑制係相對於DMSO對照組來計算。

條件C

用於此分析中之細胞係用三種不同之質體來過渡共轉染，一種質體在CMV啟動子(NH2-Gal4-DBD：RORC-COOH在pCMV-BD,Stratagene #211342中)之控制下表現GAL4-DNA結合域(DBD)-RORγt融合蛋白質，另兩種為報導質體(螢火蟲螢光素酶報導子在GAL4啟動子控制下(pFR-Luc 2x GAL4)以及Renilla螢光素酶報導子在CMV啟動子控制下(pRL-CMV,Promega #E2261))。全長編碼序列係用於編碼人類RORγt，即人類RORγt轉錄變異體2，NCBI登錄號：NM_001001523.1(SEQ ID NO：1)之核苷酸142至1635。將HEK293T細胞以每孔8750個細胞接種至384孔盤中之DMEM培養基(含有10% FBS)中。在18至22小時培養後，藉由使用含有42.6ng總DNA/孔(每孔有12.5ng pCMV-BD-ROR加上5ng的pFR-Luc報導子及0.125ng的pRL-CMV報導子加上25ng Carrier DNA(Clontech # 630440))的PEI溶液來進行轉染。在轉染4至6小時後，在培養基(最終濃度為FBS 1.3%及DMSO 0.1%)中將細胞用化合物處理過夜。在過夜(16至20小時)培養後，將培養基移除然後將細胞用20μL Glo Lysis Buffer(Promega)溶解10至15分鐘，接著在室溫下用20μL Dual Glo試劑(Promega)培養10分鐘。螢火蟲螢光素酶發光值係使用BMG Pherastar盤式分析儀來測量。於每孔中加入20μL Stop and Glo試劑然後在室溫下培養10分鐘。Renilla發光值係使用BMG Pherastar盤式分析儀來測量。為了計算化合物對於RORγt活性之效應，將螢火蟲的值相對於僅DMSO的值以及飽和濃度下之參考化合物的值進行正規化，接著進一步相對於Renilla信號進行正規化。IC50係藉由繪製最終Renilla正規化數據相對化合物濃度之變化圖來產生而百分比抑制係相對於DMSO對照組來計算。

人類Th17分析

用人類Th17分析測試RORγt調節化合物在有利Th17細胞分化的條件下對CD4 T細胞生產IL-17的影響。總CD4⁺T細胞係單離自健康捐贈者的周邊血液單核細胞(PBMC)，單離係使用CD4⁺T細胞單離套組II(Miltenyi Biotec)並按照製造商指示進行。將細胞重新懸浮於添加有10%胎牛血清、青黴素、鏈黴素、麩胺酸鹽及β-巰乙醇的RPMI-1640培養基中，並將其加入至96孔培養盤中，使每孔每100μL有1.5x10⁵個細胞。在每孔中加入於DMSO中滴定濃度的50μL化合物，使最終DMSO濃度為0.2%。培養細胞1小時，接著在每孔中加入50μL的Th17細胞分化培養基。在分化培養基中的抗體及細胞介素(R&D Systems)的最終濃度為：3x10⁶/mL之抗CD3/CD28珠(利用人類T細胞活化/擴增套組(Miltenyi Biotec)製備)、10μg/mL之抗IL4、10μg/mL之抗IFNγ、10ng/mL之IL1β、10ng/mL之IL23、50ng/mL之IL6、3ng/mL之TGFβ及20U/mL之IL2。在37℃及5% CO₂下將細胞培養3天。收集上清液，使用MULTI-SPOT^®細胞介素盤，按照製造商的指示(Meso Scale Discovery)測量培養液中累積的IL-17。使用Sector Imager 6000讀取盤，並從標準曲線外推IL-17的濃度。以GraphPad測定IC50。

ND：數值未測定。*抑制%係顯示在3μM化合物濃度下，**抑制%係顯示在2μM化合物濃度下，***抑制%係顯示在1μM化合物濃度下，****抑制%係顯示在0.33μM化合物濃度下，*****抑制%係顯示在0.3μM化合物濃度下，******抑制%係顯示在0.11μM化合物濃度下。

比較數據

如表2所示，本發明之6-胺基-吡啶-3-基噻唑化合物相較於2-胺基-吡啶-3-基噻唑及5-胺基-吡啶-3-基噻唑類似物顯示非預期之優異的RORγt調節劑活性。

表2比較本發明之實例146之6-胺基-吡啶-3-基噻唑化合物與二個類似化合物：比較實例1(其係2-胺基-吡啶-4-基噻唑)及比較實例2(其係5-胺基-吡啶-3-基噻唑)。本發明之化合物令人意外地具有優異的RORγt報導子分析活性，其相較於比較實例1之RORγt報導子分析活性改善7.2倍且相較於比較實例2改善3.6倍。當在Thermofluor^®結合分析中比較相同化合物時，本發明之化合物(實例146)再次令人意外地顯示優異的RORγt Thermofluor^®結合分析活性，其相較於比較實例1之RORγt Thermofluor^®結合分析活性改善14倍且相較於比較實例2改善27倍。

此外，如表3所示，本發明之6-胺基-吡啶-3-基噻唑化合物相較於6-磺醯胺基類似物顯示非預期之優異的RORγt調節劑活性。

因此，實例12之化合物顯示0.85μM之所欲IC₅₀。相形之下，6-磺醯胺基類似物顯示大於6μM之IC₅₀，使其因為非所欲的RORγt調節劑活性而不適合發展作為治療藥物。當在Thermofluor^®結合分析中比較相同化合物時，實例12之化合物再次令人意外地顯示優異的RORγt Thermofluor^®結合分析活性，其相較於比較實例3改善超過800倍。

比較化合物實例之合成 比較中間物1 4-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈

在小瓶中添加2,4-二溴-菸鹼甲腈(300mg,1.11mmol)及環己胺(0.64mL,5.56mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌5分鐘。接著將混合物分配介於飽和水性NaHCO₃(10mL)、水(10mL)與EtOAc(20mL)之間。將水層進一步用EtOAc(25mL)萃取。將有機物合併，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(EtOAc/己烷=0/100至25/75)純化以提供呈白色固體之標題化合物。

比較中間物2 3-溴-5-(環己基胺基)異菸鹼甲腈

在小瓶中添加3,5-二溴-4-氰基吡啶(500mg,1.85mmol)、Pd(OAc)₂(42mg,0.19mmol)、XantPhos(214mg,0.37 mmol)、Cs₂CO₃(1.51g,4.63mmol)及環己胺(0.21mL,1.85mmol)。將小瓶真空化並用氮回填二次，接著添加1,4-二

烷(7.1mL)，並將所得混合物在80℃下攪拌4.5小時。允許混合物冷卻至rt，接著分配介於水(25mL)與EtOAc(40mL)之間。將水層進一步用EtOAc(40mL)萃取，接著將有機物合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由FCC(100% DCM)純化以提供呈奶油色固體之標題化合物。

比較中間物3 N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺

在燒瓶中添加5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.52g,2.17mmol)、NaH(60%於礦物油中，209mg，4.3mmol)及DMF(8.7mL)。將混合物冷卻至0℃並在該溫度下攪拌20分鐘。接著，在0℃下逐滴添加異丙基磺醯氯(310mg,2.17mmol)。允許混合物溫熱至rt並在該溫度下攪拌額外二小時。接著將混合物倒入冰水(15mL)中，並藉由過濾收集沉澱固體以提供呈黃色固體之標題化合物。

比較實例1 (S)-5-(3-氰基-2-(環己基胺基)吡啶-4-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2- 甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

將烘箱乾燥的小瓶在氮下裝填(S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺(46mg，0.15mmol，中間物69)、4-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈(41mg，0.15mmol，比較中間物1)、K₂CO₃(81mg,0.59mmol)、三甲基乙酸(6mg,0.059mmol)及丁腈(0.91mL，添加前用氮噴氣1小時)。將混合物用氮噴氣30分鐘，接著添加雙(三-三級丁基膦)鈀(0)(7.5mg,0.015mmol)，並將混合物用氮噴氣2分鐘。將所得混合物在100℃下攪拌19h。接著將反應混合物冷卻至室溫，用水(15mL)稀釋，並將水相用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗產物藉由鹼性HPLC純化以提供呈黃色非晶形固體之標題化合物。MS(ESI)：C₂₆H₃₄N₆O₃S之計算質量為510.7；m/z測得為511.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.30-8.26(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.69-6.63(m,1H),5.16-5.10(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.73-3.57(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.20-1.72(m,9H),1.70-1.62(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.35-1.29(m,9H),1.27-1.23(m,2H)。

比較實例2 (S)-5-(4-氰基-5-(環己基胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(2-甲基吡咯啶-1-羰基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如比較實例1中所述製備，並且使用3-溴-5-(環己基胺基)異菸鹼甲腈(比較中間物2)取代4-溴-2-(環己基胺基)菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₆H₃₄N₆O₃S之計算質量為510.7；m/z測得為511.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.23(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.59-7.50(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.46-4.25(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.53-3.45(m,3H),2.19-2.06(m,3H),2.00-1.94(m,1H),1.92(s,1H),1.90-1.79(m,3H),1.71-1.66(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.33-1.31(m,9H),1.30-1.22(m,3H)。

比較實例3 4-(4-氟哌啶-1-羰基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(6-((1-甲基乙基)磺醯胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-羧醯胺

標題化合物係如實例57中所述製備，並且以N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(比較中間物3)取代5-溴-2-(環己基胺基)異菸鹼甲腈。MS(ESI)：C₂₃H₂₉F₄N₅O₅S₂之計算質量為595.2；m/z測得為596.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.23(s,1H),8.48(s,1H),8.43(t,J=6.1Hz,1H),7.36(s,1H),4.95-4.83(m,1H),4.70(s,1H),3.95-3.82(m,1H),3.58-3.47(m,4H),3.29(d,J=6.3Hz,2H),1.95-1.75(m,2H),1.64(br s,2H),1.32(d,J=6.8Hz,6H),1.13(s,6H)。

雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

本文中所引用之全部文件均以引用方式併入本文中。

<110> 楊森藥廠(JANSSEN PHARMACEUTICA NV)

<120> 作為ROR-γ-T之調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑

<130> PRD3409WOPCT

<140>

<141>

<150> 62/328,074

<151> 2016-04-27

<160> 4

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 3054

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

<210> 2

<211> 786

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 2

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> source

<223> /注-「人工序列說明：合成的TurboTEV蛋白酶切割位點肽」

<400> 3

<210> 4

<211> 283

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> source

<223> /注=「人工序列說明：用於Thermofluor分析的合成建構體多肽」

<400> 4

Claims

一種式I之化合物：
其中R¹為H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、環丙基、OCF₃、或OCHF₂；R²為H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCHF₂、或OCF₃；惟若R¹為H，則R²可不為H；A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：
A³為H、-C_(1-6)烷基、
、
、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₃、
、
、
、
、
、

、
、或
，其中該-C_(1-6)烷基可選地經一個-NH₂基團、一或二個-OH基團取代，且可額外經至多六個氟原子取代；A⁴為-H、或-CH₃；或者A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：
、
、
、
、
A⁵為-C_(4-6)環烷基、-C_(1-6)烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、或
；其中該-C_(1-6)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；且該-C_(1-6)烷基獨立可選地經一個環丁基、或至多二個環丙基取代；以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1所述之化合物，其中： A⁵為-C_(4-6)環烷基、-C_(3-6)烷基、
、
、
、

、
、
、或
；其中該-C_(3-6)烷基及-C_(4-6)環烷基可選地經至多三個氟原子取代；以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項2所述之化合物，其中：R¹為H、-C_(1-3)烷基、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、或環丙基；R²為H、F、-CHF₂、-CF₃、-CN、-OCH₃、或-OCHF₂；惟若R¹為H，則R²可不為H；以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項3所述之化合物，其中：A³及A⁴可與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：
、
、
、
、
、
以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項4所述之化合物，其中：A¹及A²與其所附接之氮一起形成選自由下列所組成之群組的環：
、
、
、
、及
；以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項3所述之化合物，其係選自由下列所組成之群組：

以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項3所述之化合物，其係選自由下列所組成之群組：

以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項4所述之化合物，其係選自由下列所組成之群組：

以及其醫藥上可接受之鹽。
如請求項5所述之化合物，其係選自由下列所組成之群組：

以及其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1所述之化合物及醫藥上可接受之載劑。
一種醫藥組成物，其係藉由混合如請求項1所述之化合物與醫藥上可接受之載劑而製造。
一種用於製造醫藥組成物的方法，其包含混合如請求項1所述之化合物與醫藥上可接受之載劑。
一種治療或改善RORγt媒介之發炎症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量之如請求項1所述之化合物。
如請求項13所述之方法，其中該疾病係選自由下列所組成之群組：發炎性腸道疾病、類風溼性關節炎、乾癬、慢性阻塞性肺部疾病、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、嗜中性白血球性氣喘、抗類固醇性氣喘、多發性硬化症、及全身性紅斑性狼瘡。
如請求項13所述之方法，其中該疾病係選自由下列所組成之群組：憂鬱症及代謝症候群。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係乾癬。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係類風濕性關節炎。
如請求項14所述之方法，其中該發炎性腸道疾病係潰瘍性結腸炎。
如請求項14所述之方法，其中該發炎性腸道疾病係克隆氏病。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係多發性硬化症。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係嗜中性白血球性氣喘。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係抗類固醇氣喘。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係乾癬性關節炎。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係僵直性背椎炎。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係全身性紅斑狼瘡。
如請求項14所述之方法，其中該疾病係慢性阻塞性肺部疾病。
如請求項15所述之方法，其中該疾病係憂鬱症。
如請求項15所述之方法，其中該疾病係代謝症候群。
一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向該對象投予有效量的如請求項1所述之化合物或其組成物或藥劑與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑之組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎及乾癬。
一種在有需要之對象中治療或改善症候群、病症或疾病的方法，該方法包含向該對象投予有效量的如請求項1所述之化合物或其組成物或藥劑與一或多種抗發炎劑或免疫抑制劑之組合療法，其中該症候群、病症或疾病係選自由下列所組成之群組：乾癬性關節炎及乾癬。
一種抑制介白素-17生產之方法，該方法包含向有需要之對象投予有效量的如請求項1所述之化合物。