DE19963234A1

DE19963234A1 - Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19963234A1
Application number: DE19963234A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Lehmann; Armin Heckel; Leo Thomas; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-12-27
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2002-01-24
Also published as: CO5251385A1; US6821967B2; JP2003521484A; US20030166637A1; JP4005362B2; EP1255736A2; MXPA02006231A; WO2001047898A3; WO2001047898A2; UY26505A1; CA2395249A1; AU3364101A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶ bis R¶c¶, X, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe razinderivate der allgemeinen Formel

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigen schaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff bestehend aus
einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankonden sierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methin gruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Me thingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyri dazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyri midinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoff atom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc lüs ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine Carboxy-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkyl aminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbo nyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können.

Unter einem bei der Definition des Restes R_a vorstehend erwähn ten Ringe sind die literaturbekannten aromatischen und hetero aromatischen Bi- und Tricyclen zu verstehen, wie sie bei spielsweise in "The Ring Index, Second Edition, A. M. Patterson, L. T. Capell, D. F. Walker, American Chemical Society 1960" be schrieben werden, unter einem 2-kernigen Ring ist beispiels weise insbesondere der Naphthyl-, Pyrrolo-pyrrol-, Benzofu ran-, Pyrido-furan-, Pyridazino-furan-, Pyrimido-furan-, Pyra zino-furan-, Benzothiophen-, Pyrido-thiophen-, Pyridazino thiophen-, Pyrimido-thiophen-, Pyrazino-thiophen-, Indol-, Pyrido-pyrrol-, Pyridazinopyrrol-, Pyrimido-pyrrol-, Pyra zino-pyrrol-, Benzo-pyrazol-, Pyrido-pyrazol-, Pyridazino-py razol-, Pyrimido-pyrazol-, Pyrazino-pyrazol-, Benztriazol-, Pyridino-triazol-, Pyridazinotriazol-, Pyrimido-triazol-, Pyrazino-triazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Benzo pyridazin-, Chinazolin-, Benzopyrimidin-, Chinoxalin-, Benzo pyrazin-, Phthalazin-, Pyrido-pyridin-, Pyridazino-pyridin-, Pyrimido-pyridin-, Pyrazino-pyridin-, Benzoxazol-, Pyrido-oxa zol-, Pyridazino-oxazol-, Pyrimidino-oxazol-, Pyrazino-oxa zol-, Benzthiazol-, Pyridothiazol-, Pyridazino-thiazol-, Pyrimidino-thiazol-, Pyrazinothiazol-, Benzimidazol-, Pyrido imidazol-, Pyridazino-imidazol-, Pyrimidino-imidazol-, Pyra zino-imidazol-, Pteridin-, Triazolo-pyridin-, Triazolo-pyri dazin-, Triazolo-pyrimidin-, Triazolo-pyrazin-, Pyridazino pyrimidin-, Pyrimido-pyrimidin- oder Pteridinring und
unter einem 3-kernigen Ring der Phenanthen-, Anthracen-, Di benzofuran-, Dibenzothiophen-, Acridin-, Phenanthridin-, Phen anthrolin-, Phenanzin-, Naphtho-pyrrol-, Naphto-pyrazol-, Naphtho-imidazol-, Naphtho-pyridin-, Naphtho-pyridazin-, Naph tho-pyrimidin- oder Naphtho-pyrazin-Ring zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff bestehend aus
einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankonden sierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methin gruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Me thingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlen stoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phe nyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff bestehend aus
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-,
Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-,
Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlen stoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkyl aminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C₁₃-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrido-imida zolyl-, Pyrimido-imidazolyl-, Pyrido-pyridinyl- oder Pyrimido pyrimidinylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthalte nen Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei der Phenylteil der vor stehend erwähnten Bicyclen jeweils durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Ethyl- oder Propylgruppe, in der jeweils die Was serstoffatom in der endständigen Methylgruppe durch Fluor atome ersetzt sein können, eine Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C₁₃-alkyl)-aminogruppe substi tuiert ist, eine C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 2,
n die Zahl 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrido-imidazolyl- oder Pyri mido-imidazolylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus ent haltenen Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbar ten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder Pyridyl gruppe substituiert sein kann,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Ethyl- oder Propylgruppe, in der jeweils die Was serstoffatom in der endständigen Methylgruppe durch Fluor atome ersetzt sein können, eine Cyclopentyl-, Methoxy carbonylmethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)-ethyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindun gen erwähnt:
(a) 9-[4-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und
(b) 9- [4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah ren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
m, R_a und R_c wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
n, R_b, X und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Ka lium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 10 und 60°C, durchgeführt.

b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
m, n, X, R_a, R_c und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R_b-H (V)

in der
R_b wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorga nischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivieren den Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Ge genwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Tri phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi schen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi schen -10 und 160°C, durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßi gerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Etha nol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperatu ren zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Haloge nid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer an organischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel R_a'-C₁ mit einem entsprechenden Piperazin oder Hornopi perazin, in dem eine Iminogruppe durch den Rest Z₂ substituiert ist, wobei Z₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und bnei Temperaturen zwischen 0 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man bei spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden disubstitu ierten Carbonsäure mit einem α,ω-Dihalogenalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid und anschließende Umsetzung der Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man zweck mäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend geschützten Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopiperazin.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der all gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Sen kung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti vitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Ver blasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 µM Phosphatidyl cholin, 75 µM Cardiolipin und 10 µM [¹⁴C]-Triolein (68,8 µCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 µM Triolein und 15 µM [³H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestar tet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transfer prozeß durch Zugabe von 500 µl einer SOURCE 30Q Anionenaustau scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoß)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er läutern:

Beispiel 1 9-[4-(4-(Benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 9-(4-Brom-buthyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure

Zu einer Lösung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6-molarer n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden eben falls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml 1 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 18,5 g (53,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 123°C

b. 9-(4-Prom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid

23 g (0,067 Mol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 24 g (99% der Theorie)

c. 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor ethyfl-amid

Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2,2,2-Trifluorethyl amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, 1 N Salzsäure und Natriumhydrogen carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8 : 1).
Ausbeute: 15,8 g (58,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 172°C

d. 2-(Piperazin-1-yl)-benzothiazol

Eine Lösung von 1,7 g (0,01 Mol) 2-Chlorbenzothiazol, 4,76 g (0,05 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 50 ml Ethanol wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak tionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha sen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 1,3 g (59,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 279°C Zersetzung
C₁₁H₁₃N₃S (M = 219,31)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 220
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 220

e. 9-[4-(4-(Benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Suspension von 0,2 g (0,469 mMol) 9-(4-Brom-butyl)-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,17 g (0,775 mMol) 2-(Piperazin-1-yl)-benzothiazol, 0,1 g Kaliumcar bonat und 1 ml Wasser in 10 ml Acetonitril wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschlie ßend auf Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Di chlormethan/Aceton = 20 : 1, anschließend Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).
Ausbeute: 0,16 q (60,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 49-52°C
C₃₁H₃₁F₃N₃₀S (M = 564,67)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 565
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 565

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4-[4-(5-Chlorbenzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-(4-[4-(4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-{4-[4-(6-Fluor-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-{4-[4-(6-Brom-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2, 2-trifluor-ethyl)-amid

Beispiel 2 9-[4-(4-(Benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2-(Piparazin-1-yl)-benzoxazol

Zu einer Lösung von 1 g (0,012 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) Chlorbenzoxazol in 20 ml Di chlormethan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert. Die organi sche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trocken mittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 0,33 g (16,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°C
C₁₁H₁₃N₃₀ (M = 203,24)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 204
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 204

b. 9-[4-(4-(Benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo ren-9-carbönsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Lösung von 0,3 g (0,7 mNol) 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,2 g (0,98 mMol) 2-(Piperazin-1-yl)-benzoxazol und 1 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Re aktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/- Essigsäureethylester = 1 : 1).
Ausbeute: 0,15 g (27,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128°C
C₃₁H₃₁F₃N₃O₂ (M = 548,61)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 549
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 549

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4-(4-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
9-(4-[4-(4-Methyl-benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Beispiel 3 9-[4-(4-(Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amid a. 2-(Piperazin-1-yl)-chinolin

Eine Suspension von 3,65 g (0,022 Mol) 2-Chlorchinolin, 6,88 g (0,08 Mol) Piperazin und 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Toluol wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ein geengt. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt.

b. 9-[4-(4-(Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Piperaz in-1-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,14 g (35,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 56-57°C
C₃₃H₃₃F₃N₄O (M = 558,65)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺: 559
Gef.: Molpeak (M+H)⁺: 559

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4-[4-(6-Fluor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-{4-[4-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2, 2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-{4-[4-(6-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-{4-[4-(6-Trifluormethyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(5) 9-{4-[4-(6-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(6) 9-{4-[4-(6-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(7) 9-{4-[4-(6-Nitro-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(8) 9-{4-[4-(8-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(9) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-[1,4]diazepan-1-yl)-butyl]-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(10) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(11) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Beispiel 4 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(propyl)-amid a. 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(propyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus n-Propylamin und 9-(4-Brom butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,4 g (52,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 46-48°C
C₂₁H₂₄BrNO (M = 386,33)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 386/8
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 386/8

b. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(propyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(propyl)-amid und 2-(Piperazin-1-yl)-chino lin.
Ausbeute: 0,14 g (34,7% der Theorie),
C₃₄H₃₈N₄O (M = 518,70)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 519
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 519

Analog Beispiel 4 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(I) 9-{4-[4-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-9H fluoren-9-carbonsäure-(propyl)-amid

Beispiel 5 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-y1)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(benzyl)-amid a. 9-(4-Brom-buthyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(benzyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel Ja aus Benzylamin und 9-(4-Brom butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,1 g (71% der Theorie),
C₂₅H₂₄BrNO (M = 434,38)
Berechnet: Molpeak (M-H)^-: 432/34
Gefunden: Molpeak (M-H)^-: 432/34

b. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren 9-carbonsäure-(benzyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(benzyl)-amid und 2-(Piperazin-1-yl)-chino lin.
Ausbeute: 0,12 g (30,6% der Theorie),
C₃₈H₃₈NeO (M = 566,75)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 567
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 567

Beispiel 6 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(ethyl)-amid a. 9-(4-Bmm-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus Ethylaminhydrochlorid und 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,25 g (87,9% der Theorie),
C₂₀H₂₂BrNO (M = 372,30)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 372/74
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 372/74

b. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid und 2-(Piperazin-1-yl)-chino lin.
Ausbeute: 0,09 g (22,1% der Theorie),
C₃₃H₃₆N₄O (M = 504,68)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 505
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 505

Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(I) 9-{4-[4-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H fluoren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid

Beispiel 7 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(cyclopentyl)-amid a. 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(cyclopentyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus Cyclopentylamin und 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,05 g (72,3% der Theorie),
C₂₃H₂₆BrNO (M = 412,37)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 412/14
Gefunden: Molpeak (M+H) +: 412/14

b. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(cyclopentyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo xen-9-carbonsäure-(cyclopentyl)-amid und 2-(Piperazin-1-yl)- chinolin.
Ausbeute: 0,18 g (45,5% der Theorie),
C₃₆H₄₀N₄O (M = 544,74)
Berechnet: Molpeak M⁺: 544
Gefunden: Molpeak M⁺: 544

Beispiel 8 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car bonsäure-(phenyl)-amid a. 9-(4-Brom-butyl-9H-fluoren-9-carbensäure-(phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus Anilin und 9-(4-Brom-bu tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,42 g (49,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 111-113°C
C₂₄H₂₂BrNO (M = 420,35)
Ber.: Molpeak (M-H)^-: 418/20
Gef.: Moloeak (M-H)^-: 418/20

b. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(phenyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(phenyl)-amid und 2-(Piperazin-1-yl)-chino lin.
Ausbeute: 0,09 g (22,8% der Theorie),
C₃₇H₃₆N₄O (M = 552,72)
Berechnet: Molpeak M⁺: 552
Gefunden: Molpeak M⁺: 552

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(phenethyl)-amid
(2) ({9-C₄-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonyl}-amino)-essigsäuremethylester
(3) ({9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonyl}-amino)-propionsäuremethylester
(4) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(dimethylaminoethyl)-amid
(5) Pyrrolidin-1-yl-{9-[4-(4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-yl}-methanon
(6) Morpholin-4-yl-{9-[4-(4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-yl}-methanon
(7) 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(ethyl-methyl)-amid

Beispiel 9 9-[4-(4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Pipera zin-1-yl)-chinazolin.
Ausbeute: 0,13 g (33% der Theorie),
C₃₂H₃₂F₃N₅O (M = 559,64)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 560
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 560

Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-[4-(4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-[4-(4-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-bu tyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-[4-(4--Pteridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-[4-(4-Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-bu tyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(5) 9-{4-[4-(9-Methyl-9H-purin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(6) 9-[4-(4-[1,8]Naphthyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Beispiel 10 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2-Chlor-1-methyl-benzimdaol

Eine Lösung von 5 g (0,032 Mol) 2-Chlorbenzimidazol in 30 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 1,4 g (0,033 Mol) Natrium hydrid (55%ig) versetzt. Nach einer Stunde werden 2,06 ml (0,033 Mol) Methyljodid zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (47,6% der Theorie)

b. 1-Methyl-2-(piperazin-1-yl)-benzimidazol

Eine Mischung aus 1 g (6,02 mMol) 2-Chlor-1-methyl-benzimdazol und 2,58 g (30 mMol) Piperazin wird ohne Lösungsmittel auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extra hiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra phie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 0,4 g (30,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 99°C
C₂₂H₁₆N₄ (M = 216,28) Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 217 Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 217

c. 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyi}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-efhyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Methyl- 2-(piperazin-1-yl)-benzimidazol.
Ausbeute: 0,24 g (46,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 70°C (Schaum)
C₃₂H₃₄F₃N₅O (M = 561,65)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 562
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 562

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4-[4-(1-Ethyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-{4-[4-(1-Propyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-{4-[4-(1-Isopropyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-{4-[4-(1-Benzyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(5) 9-{4-[4-(1-Phenyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(6) 9-{4-[4-(1-Pyridin-2-yl-benzimidazol-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluorene-9-carbonsäure-2,2,2-trifluor-ethyl)- amid
(7) 9-{4-[4-(3-Methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid
(8) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid
(9) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(propyl)-amid
(10) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(benzyl)-amid
(11) 9-{4-[4-(5-Chlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid
(12) 9-{4-[4-(6-Chlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid
(13) 9-{4-[4-(5,6-Dichlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl)-pipera zin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor ethyl)-amid
(14) 9-{4-[4-(1-Methyl-naphtho[2,3-d]imidazol-2-yl)-piperazin i-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid
(15) 9- {4- [4- (1-Methyl-benzimidazol-2-yl) = [1, 4] diazepan-1-yl] - butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(16) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-pro pyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(17) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-pen tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Beispiel 11 9-{4-[4-(8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H flnoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 7-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-1-ol

Eine Suspension aus 25 g (0,156 Mol) Naphthalin-1,7-diol, 35 ml (0,22 Mol) 1-Benzyl-piperazin und 60 g (0,316 Mol) Natriumdisulfit in 250 ml Wasser wird vier Tage unter Stick stoff zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Nieder schlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 37,18 g (74,8% der Theorie),
C₂₁H₂₂N₂O (M = 318,42)
Ber.: Molpeak (M+H)⁺: 319
Gef.: Molpeak (M+H)⁺: 319

b. 1-Benzyl-4-(8-ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin

Eine Suspension von 37 g (0,116 Mol) 7-(4-Benzyl-piperazin- 1-yl)-naphthalin-1-ol und 15 g (0,134 Mol) Kalium-tert.butylat in 150 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührtund anschließend langsam mit 11 ml (0,135 Mol) Ethyl jodid versetzt. Man rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. An schließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rück stand mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Es wird über Aluminiumoxid filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol um kristallisiert.
Ausbeute: 34 g (84,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 60-62°C
C₂₃H₂₆N₂O (M = 346,47)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 347
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 347

c. 1-(8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin

Eine Lösung von 24,9 g (0,072 Mol) 1-Benzyl-4-(8-ethoxy-naph thalin-2-yl)-piperazin in 360 ml Ethanol wird mit 5 g Palla dium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei einem Wasserstoff druck von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 15,5 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158-161°C
C₁₆H₂₀N₂O (M = 256,35)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 257
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 257

d. 9-{4-[4-(8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Eine Suspension von 0,5 g (1,17 mNol) 9-(4-Brom-butyl)-9H fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-ami, 0,3 g (1,17 mNol) 1-(8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin und 1 g (7 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die Reini gung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 3 : 2).
Ausbeute: 0,18 g (29,9% der Theorie),
C₃₆H₃₈F₃N₃O₂ (M = 601,71)
Berechnet: Molpeak M⁺: 601
Gefunden: Molpeak M⁺: 601

Beispiel 12 9-[4-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 9-Xanthencarbonsäure und Dibrombutan.
Ausbeute: 24 g (70,2% der Theorie),
C₁₈H₁₇BrO₃ (M = 361,23)
Berechnet: Molpeak (M-H)^-: 359/61
Gefunden: Molpeak (M-H)^-: 359/61

b. 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carhonsäurechlorid

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-xan then-9-carbonsäure und Oxalychlorid.
Ausbeute: 10,6 g (97% der Theorie)

c. 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 2,2,2-Trifluorethylamin hydrochlorid und 9-(4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure chlorid.
Ausbeute: 10 g (80,5% der Theorie),
C₂₀H₁₉BrF₃NO₂ (M = 442,27)
Berechnet: Molpeak (M-H)^-: 440/2
Gefunden: Molpeak (M-H)^-: 440/2

d. 9-[4-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xan then-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-xan then-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Pipe razin-1-yl)-benzothiazol.
Ausbeute: 0,18 g (45,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 58-62°C
C₃₁H₃₁F₃N₄O₂S (M = 580,67)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 581
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 581

Beispiel 13 9-[4-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-xan then-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Pipe razin-1-yl)-benzoxazol.
Ausbeute: 0,22 g (43,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C
C₃₁H₃₁F₃N₄O₃ (M = 564,61)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 565
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 565

Beispiel 14 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9-car bonsäure-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9-(4-Brom-butyl)-9H-xan then-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Pipera zin-1-yl)-chinolin.
Ausbeute: 0,12 g (30,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 178°C
C₃₃H₃₃F₃N₄O₂ (M = 574,65)
Berechnet: Molpeak (M+H)⁺: 575
Gefunden: Molpeak (M+H)⁺: 575 Analog Beispiel 14 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4-[4-(6-Fluor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(2) 9-{4-[4-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(3) 9-{4-[4-(6-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(4) 9-{4-[4-(6-Trifluormethyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(5) 9-{4-[4-(6-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-xanthen.-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(6) 9-{4-[4-(6-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifiuor-ethyl)-amid
(7) 9-{4-[4-(8-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(8) 9-{4-[4-(1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu tyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
(9) 9-[4-(4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butylil-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amid

Beispiel 15 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung

Wirkstoff	5,0 mg
Lactose-monohydrat	70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt	3,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm
Gewicht einer Tablette: 120 mg

Beispiel 16 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung

Wirkstoff	50,0 mg
Lactose-monohydrat	130,0 mg
Maisstärke	65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers	2,5 mg
Magnesiumstearat	2,5 mg

Herstellung

Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma schenweiten 1, 2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 17 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung

Wirkstoff	200,0 mg
Lactose-mMonohydrat	167,0 mg
Microkristalline Cellulose	80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910	10,0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt	20,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg

Herstellung

HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorge mischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong förmigen Tabletten verpreßt (16,2 × 7,9 mm).
Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff bestehend aus
einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankonden sierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methin gruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Me thingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyri dazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyri midinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoff atom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricy clus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine Carboxy-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C₁₃-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbo nyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.

2. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a der aromatischen und heteroaromatische Bi- und Tricyclus ein Naphthyl-, Pyrrolo-pyrrol-, Benzofuran-, Pyrido-furan-, Pyri dazino-furan-, Pyrimido-furan-, Pyrazino-furan-, Benzothio phen-, Pyrido-thiophen-, Pyridazinothiophen-, Pyrimido-thio phen-, Pyrazino-thiophen-, Indol-, Pyrido-pyrrol-, Pyridazino pyrrol-, Pyrimido-pyrrol-, Pyrazino-pyrrol-, Benzo-pyrazol-, Pyrido-pyrazol-, Pyridazino-pyrazol-, Pyrimido-pyrazol-, Pyra zino-pyrazol-, Benztriazol-, Pyridino-triazol-, Pyridazino triazol-, Pyrimido-triazol-, Pyrazino-triazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Benzopyridazin-, Chinazolin-, Benzo pyrimidin-, Chinoxalin-, Benzopyrazin-, Phthalazin-, Pyrido pyridin-, Pyridazino-pyridin-, Pyrimido-pyridin-, Pyrazino pyridin-, Benzoxazol-, Pyrido-oxazol-, Pyridazino-oxazol-, Pyrimidino-oxazol-, Pyrazino-oxazol-, Benzthiazol-, Pyrido thiazol-, Pyridazino-thiazol-, Pyrimidino-thiazol-, Pyrazino thiazol-, Benzimidazol-, Pyrido-imidazol-, Pyridazino-imida zol-, Pyrimidino-imidazol-, Pyrazino-imidazol-, Pteridin-, Triazolo-pyridin-, Triazolo-pyridazin-, Triazolo-pyrimidin-, Triazolo-pyrazin-, Pyridazinopyrimidin-, Pyrimido-pyrimidin-, Pteridin-, Phenanthen-, Anthracen-, Dibenzofuran-, Dibenzo thiophen-, Acridin-, Phenanthridin-, Phenanthrolin-, Phenan zin-, Naphtho-pyrrol-, Naphto-pyrazol-, Naphtho-imidazol-, Naphtho-pyridin-, Naphtho-pyridazin-, Naphtho-pyrimidin- oder Naphtho-pyrazin-Ring darstellt,
deren Isomere und deren Salze.

3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-imino gruppe,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff besteh end aus
einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankonden sierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methin gruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Me thingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlen stoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen VinylLengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricy clus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine C_1-6-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phe nyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkyl aminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C₁₃-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.

4. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine 2- oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er setzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver knüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser stoff bestehend aus
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Koh lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe sub stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Viny lengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlen stoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe nyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten bi- und tricyclischen Reste zu sätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino carbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilwei se durch Fluoratome ersetzt sein können,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C_1-3-Alkylteil einer C_1-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C_3-7-Cy cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Naph thyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Was serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocar bonyl-, N,N-Di-(C_1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C_1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substi tuenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.

5. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrido-imida zolyl-, Pyrimido-imidazolyl-, Pyrido-pyridinyl- oder Pyrimido pyrimidinylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthalte nen Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei der Phenylteil der vor stehend erwähnten Bicyclen jeweils durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Ethyl- oder Propylgruppe, in der jeweils die Was serstoffatom in der endständigen Methylgruppe durch Fluor atome ersetzt sein können, eine Ethyl- oder Propylgruppe, die jeweils endständig durch eine C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe substi tuiert ist, eine C_1-3-Alkoxycarbonylmethyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

6. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2,
n die Zahl 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff atom,
R_a eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrido-imidazolyl- oder Pyri mido-imidazolylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus ent haltenen Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbar ten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder Pyridyl gruppe substituiert sein kann,
R_b eine R₁NR₂-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Ethyl- oder Propylgruppe, in der jeweils die Was serstoffatom in der endständigen Methylgruppe durch Fluor atome ersetzt sein können, eine Cyclopentyl-, Methoxy carbonylmethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)-ethyl-, Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom darstellen,
und R_c ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

7. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

1. 9-[4-(4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo ren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid und
2. 9-[4-(4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid

sowie deren Salze.

8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 ne ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plas maspiegel der atherogenen Lipoproteine.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß

1. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der m, R_a und R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n, R_b, X und der tricyclische Ring wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
2. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
m, n, X, R_a, R_c und der tricyclische Ring wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R_b - H (V)

in der
R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.