[go: up one dir, main page]

RS53951B1 - Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi - Google Patents

Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi

Info

Publication number
RS53951B1
RS53951B1 RS20150247A RSP20150247A RS53951B1 RS 53951 B1 RS53951 B1 RS 53951B1 RS 20150247 A RS20150247 A RS 20150247A RS P20150247 A RSP20150247 A RS P20150247A RS 53951 B1 RS53951 B1 RS 53951B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropyl
triazol
phenyl
carboxamide
picolinamide
Prior art date
Application number
RS20150247A
Other languages
English (en)
Inventor
Britton Corkey
Michael Graupe
Keith Koch
Lawrence S. Melvin
Gregory Notte
Original Assignee
Gilead Sciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc. filed Critical Gilead Sciences Inc.
Publication of RS53951B1 publication Critical patent/RS53951B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLASTTEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja imaju inhibitornu enzimsku aktivnost, kao i na njihovu primenu u lečenju ASK1-posredovanih stanja, koja uključuju autoimune poremećaje, inflamatorne bolesti, uključujući hronično oboljenje bubrega, kardiovaskularna oboljenja i neurodegenerativna oboljenja. Predmentni pronalazak se takođe odnosi na metode za njihovu pripremu, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
[0002]Mitogenom-aktivirana protein kinazna (MAPK) kaskadna signalizacija povezuje različite ekstracelulame i intracelularne puteve sa odgovarajućim ćelijskim odgovorima na stres, koji uključuju ćelijski rast, diferencijaciju, inflamaciju i apopotozu (Kumar, S., Boehm, J., i Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dje. 2:717-726; Pimienta, G., i Pascual, J. (2007) Cell 15 Cycle, 6: 2826-2632). Postoje tri grupe MAPK: MAP3K, MAP2K, i MAPK, koje se redom aktiviraju. MAPK3 direktno odgovaraju na signale iz okruženja i fosforilišu MAP2K, koje zatim fosforilišu specifične MAPK. MAPK zatim učestvuju u odgovarajućem ćelijskom odgovoru fosforilacijom celjskih supstrata, koji uključuju transkripcione faktore koji regulišu gensku ekspresiju.
[0003]Kinaza 1 koja reguliše signale u apoptozi (ASK1-Apoptosis signal-regulating kinase 1) je član mitogenom-aktivirane protein kinaza kinaza kinaza ("MAP3K") familije koja aktivira c-Jun N-terminalnu protein kinazu ("JNK") i p38 MAP kinazu (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Mivazono, K., i Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1 se aktivira različitim stimulusima koji uključuju oksidativni stres, reaktivne vrste kiseonika (ROS), lipopolisaharide (LPS), faktor nekroze tumora (TNF), Fas ligand (FasL), stres endoplazmatskog retikuluma (ER stres), i povećanu ćelijsku koncentraciju kalcijuma (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., i Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeđa, K., Noguchi, T., Naguro, I., i Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., i Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6). ASK1 podleže aktivaciji putem autofosforilacije na rezidui Thr838 kao odgovor na ove signale a zatim fosforiliše MAP2K, kao što je MKK3/6 i MKK4/7, koja zatim fosforiliše i aktivira p38 i INK MAPK, redom. ASK2 pripada grupi MAP3K, koja ima 45% homologije aminokiselinskih sekvenci sa ASK1 (VVang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., i Yao, Z. (1998) Biochem. Biophvs. Res. Commun. 253, 33-37). Iako je distribucija ASK2 u tkivima ograničena, u nekim tipovima ćelija pokazana je interakcija i zajednička funkcija ASK1 i ASK2 u okviru proteinskog kompleksa (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., i Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Irivama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843-853). U odsustvu stresa, ASK1 je u neaktivnom stanju koje je ostvareno vezivanjem za represor tioredoksin (Trx) (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kavvabata, M., Mivazono, K., i Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), i vezivanjem za AKT (Zhang, L., Chen, J. i Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 96:8511-8515).
[0004]Fosforilacija ASK1 proteina može dovesti do apoptoze ili drugih ćelijskih odgovora u zavisnosti od ćelijskog tipa. Pokazano je da aktivacija i signalizacija ASK1 ima značajnu ulogu u različitim oboljenjima koja uljučuju neurodegenerativne, kardiovaskularne, inflamatorne, autoimune, i metaboličke poremećaje. Dalje, ASK1 ima ulogu u oštećenju organa koje prati ishemiju i reperfuziju srca, mozga, i bubrega (Watanabe et40al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49). Pojavljuju se dokazi koji ukazuju da ASK2, ili individualno ili u kompleksu sa ASK1, može takođe imati značajne uloge u humanim oboljenjima. Stoga, terapeutski agensi koji funkcionišu kao inhibitori ASK1 i ASK2 signalnih kompleksa potencijalno mogu da izleče ili poboljšaju živote pacijenata koji pate od takvih stanja.
[0005]Američka patentna prijava sa brojem objave 2007/0276050 opisuje metode za identifikaciju ASK1 inhibitora koji su korisni za prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnog oboljenja i metode za prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnog oboljenja kod životinja. Metode obuhvataju administraciju ASK 1 inhibitora u životinju i, po izboru, antihipertenziva.
[0006]Američka patentna prijava sa brojem objave 2007/01 67386 izveštava o leku za najmanje jedno od prevencije i lečenja srčane insuficijencije koji sadrži jedinjenje koje inhibira funkcionalnu ekspresiju ASK1 proteina u kardiomiocitima, i metod za skrining leka.
[0007]WO2009/027283 objavljuje triazolopiridin jedinjena, metode za njegovu pripremu i metode za lečenje autoimunih poremećaja, inflamatornih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja i neurodegenerativnih oboljenja.
[0008]EP 2 058 309 Al opisuje imidazopiridin jedinjenja imidazopiridin koja imaju ASK1 inhibitornu aktivnost.
SUŠTINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0009]Dakle, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja funkcionišu kao ASK1 inhibitori. U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom I:
gde:
R<1>je alkil sa 1-10 ugljenikovih atoma, cikloalkil sa 3-8 ugljenikovih atoma, alkenil koji sadrži do 10 ugljenikovih atoma, alkinil koji sadrži do 10 ugljenikovih atoma, aril, heteroaril ili heterociklil, od kojih su svi po izboru supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabranih od atoma halogena, okso, alkil sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, cikloalkil sa 3-8 ugljenikovih atoma, heterociklil, fenil, fenoksi, halogena, - CN, -O-R<6>, -C(0)-R<6>, -OC(0)-R<6->C(0)-0-R<6>, -N(R<6>)-C(0)-0-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-N(R<6>)(R<7>), i -C(0)-N(R<6>)(R<7>), gde su alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, i fenoksi po izboru supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma, cikloalkil koji sadrži od 3 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi koja sadrži 1-6 ugljenikovih atoma, hidroksil, i atoma halogena;
tako da R<1>nije metil kada je R<3>morfolinil ili furil;
gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, ili cikloalkila sa od 3 do 8 ugljenikovih atoma; ili R<6>i R<7>kada uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklus;
R2 je vodonik, halogen, cijano, alkoksi, ili alkil po izboru supstituisan sa halogenom;
R<3>je aril, heteroaril, ili heterociklil, od kojih su svi po izboru supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta koja su izabrana od alkil sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi sa
od 1 do 6 ugljenikovih atoma, cikloalkil sa od 3 do 8 ugljenikovih atoma, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, halogena, haloalkoksi, okso, -CN, -O-R<6>, -0-C(0)-R<6>, -0-C(0)-N(R<6>)(R<7>), -S-R<6>, - N(R6)(R<7>), -S(-0)-R<6.>-S(=0)2R<6>, -S(=0)2-N(R<6>)(R<7>), -S(0)2-0-Rć -N(R6)-C(0> R<7>, -N(R<6>)-C(0)-0-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-N(R<6>)(R<7>), -C(0)-R<6>, -C(0)-0-R<6>, -C(O)-
N(R<6>)(R<7>). i -N(R<6>)-S(=0)2-R<7;>gde je alkil, alkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil dalje po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena, hidroksi, okso, -CN, i -O-R<6>;
uz uslov da heteroaril ili heterociklil grupa uključuje bar jedan azotov atom prstena;
X<1>,X<2>,X<3>, X<4>,X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su nezavisno C(R<4>) ili N, u kome je svako R<4>nezavisno vodonik, hidroksil, halogen, alkil sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, ili cikloalkil sa od 3 do 8 ugljenikovih atoma, gde je alkil ili cikloalkil dalje po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena, hidroksi, okso, -CF3, -0-CF3, -N(R<6>)(R<5>), -C(0)-R<6>, - C(0)-0-R<7>, -CCO)-N(R<6>)(R<7>), -CN, -O-R<6>; ili
X<5>i X<6>ili X<6>i X<7>su povezani da formiraju fuzionisani cikloalkil, fuzionisani aril, ili fuzionisani heteroaril, od kojih su svi po izboru supstituisani sa alkilom sa 1-6 ugljenikovih atoma, hidroksil grupom, ili atomom halogena; i uz uslov da bar jedan odX<2>,X<3>, i X<4>je C(R<4>);
bar dva od X<5>, X<6>, X<7>, i X<8>su C(R<4>); i
bar jedan od X<2>,X3,X<4>,X<5>,X<6>,X<7>i X<8>je N.
[0010] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I) za primenu u lečenju oboljenja iz grupe koja se sastoji od autoimunih poremećaja, inflamatornih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja i neurodegenerativnih oboljenja.
[0011] U trećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0012] Neograničavajući primeri R<3>su dole prikazani:
gde:
R11 je vodonik, alkil, ili cikloalkil, gde su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom ili atomom halogena;
R12 je vodonik, alkil, cikloalkil, -S(=0)-R<6>ili -S(=0)2R<6>, gde su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom grupom ili atomom halogena.
[0013] Jedan prikaz predmetnog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom (I) u kojima su X<1>, X<2>,iX<5>svi N, i X3,X4,X6,X7, i X<8>su C(R<4>).Ova grupa uključuje jedinjenja u kojima je R<1>po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, ili po izboru supstituisani heterociklil, posebno gde su izborne supstitucije 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od hidroksila, atoma halogena ili cikloalkila. U okviru ove grupe, podgrupa uključuje jedinjenja u kojima je R<3>po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril ili po izboru supstituisani heterociklil, gde heteroaril ili heterociklil grupe uključuju 1, 2 ili 3 azotova atoma prstena, i aril, heteroaril, i heterociklil grupe su po izboru supstituisane sa alkilom, cikloalkilom, atomom halogena, cijano, ili -OR<6>, u kome su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom ili atomom halogena. Poželjna grupa u okviru R<3>grupa uključuje one neograničavajuće primere koji su gore opisani.
[0014] Još jedan prikaz pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom (I) u kojima X<1>i X<5>su N, a X<2>, X<3>, X<4>, X6,X7, i X<8>su C(R<4>). Ova grupa uključuje jedinjenja u kojima je R<1>po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, ili po izboru supstituisani heterociklil, naročito gde su opcione supstitucije 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od hidroksila, atoma halogena, ili cikloalkila. U okviru ove grupe, podgrupa uključuje jedinjenja u kojima je R<3>po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril ili po izboru supstituisani heterociklil, gde heteroaril ili heterociklil grupe sadrže 1, 2 ili 3 azotova atoma prstena, i aril, heteroaril, i heterociklil grupe su po izboru supstituisane sa alkil, cikloalkil, atomom halogena, cijano, ili -OR<6>, u kojoj su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom ili atomom halogena. Poželjna grupa u okviru R<3>grupa uključuje one neograničavajuće primere koji su gore opisani.
[0015] Još jedan prikaz pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom (I) u kojima X<1>i X<2>su N, i X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, i X<8>su C(R<4>). Ova grupa uključuje jedinjenja u kojima je R<1>po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, ili po izboru supstituisani heterociklil, naročito gde su opcione supstitucije 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od hidroksila, atoma halogena, ili cikloalkila. U okviru ove grupe, podgrupa uključuje jedinjenja u kojima je R<3>po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril ili po izboru supstituisani heterociklil, gde heteroaril ili heterociklil grupe sadrže 1, 2 ili 3 azotova atoma prstena, i aril, heteroaril, i heterociklil grupe su po izboru supstituisane sa alkil, cikloalkil, atomom halogena, cijano, ili -OR<6>, u kojoj su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom ili atomom halogena. Poželjna grupa u okviru R<3>grupa uključuje one neograničavajuće primere koji su gore opisani.
[0016] Još jedan prikaz pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom (I) u kojima X<1>je C(R<4>). Ova grupa uključuje jedinjenja u kojima je R<1>po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, ili po izboru supstituisani heterociklil, naročito gde su opcione supstitucije 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od hidroksila, atoma halogena, ili cikloalkila. U okviru ove grupe, podgrupa uključuje jedinjenja u kojima je R<3>po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril ili po izboru supstituisani heterociklil, gde heteroaril ili heterociklil grupe sadrže 1, 2 ili 3 azotova atoma prstena, i aril, heteroaril, i heterociklil grupe su po izboru supstituisane sa alkilom, cikloalkilom, atomom halogena, cijano grupom, ili - OR<6>, u kojoj su alkil i cikloalkil po izboru supstituisani sa hidroksilom ili atomom halogena. Poželjna grupa u okviru R<3>grupa uključuje one neograničavajuće primere koji su gore opisani. [0017J Jedinjenja pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, ona jedinjenja koja su dole navedena: 5-((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil]-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)nikotinamid;
4-((imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-(3-4^ 4-((2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
N-(3 -(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-5 -fenilnikotinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpikolinamid;
N<3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
2-hidroksi-N-(3 -(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidin-4-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'4x;arboksamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1 H-imidazol-1 -il)pikolinamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpikolinamid' N-(3 -(4-(3 -amino-3 -oksopropil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridin-2*-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pikolinamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpikolinamid;
N-(3-(4-{2-acetamidoetil)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid;
N-(3 -(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)pikolinamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopikolinamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(hinolin-6-il)pikolinamid;
(R)-N-(3 -(4-( 1 -hidroksipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-{4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3,-bipiridin-5- karboksamid;
(S)-N-(3-(4-(l-hidroksipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil}-4-(3-oksopiperazin-1 -il)pikolinamid;
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il^ karboksamid;
4- ((3-aminopirolidin-l-il)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil}pikolinamid; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenilizonikotinamid; 6-amino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(R)-N-(3-(4-(2-hidroksipropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
5- metoksi-N-(3-(4-metil-4H4,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksam Metil-2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenilkarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-il-karbamat;
5- metoksi-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'4iarboksamid; Metil-2,-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenilkarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-il-karbamat;
(S)-N-(3-(4-(2-hidroksipropil)-4H-l,2,4-triazol-3-i])fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
4-((l-metil-lH-imidazol-5-il)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinam N-{3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-lH-imidazol-5-il) pikolinamid;
4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-l -il)-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) pikolinamid;
N-(3-(4-((l-hidroksiciklopropil)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
6- ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-N-(3-(4-(2-hidroksipropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiirdin-2'-karboksamid; N2,-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',6-dikarboksamid;
(S)-N-(3-(4-(l J,l-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridiri-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopentil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dikarboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-lH-imidazol-l-il) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
5-cijano-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-lH-imidazoI-l-il) pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; 2-amino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-lII-imidazol-l-il) pikolinamid; N-(3-(4-((lS,2S)-2-metilciklopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2,-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3,4'-bipiridin-2 '-karboksamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoksipirimidin-5-il) pikolinamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[l,2-a]piirdin-3-il) pikolinamid;
6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid; N-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
6-hlor-[3,2,,5',4"]terpiridin-2"-karboksilna kiselina[3-(4-ciklopropil-4H-[l ,2,4] triazol-3-il)-fenilamid
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirolidin-l-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2<*->karboksamid;
N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2Lkarboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il) pikolinamid;
4-((lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-suIfamoilfenil)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluor-5-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo [d] imidazol-1 -il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsuifamoil)fenil) pikolinamid; N5-terc-butil-N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiirdin-2',5-dikarboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-izopropilsulfamoil)fenil) pikolinamid;
5- hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-^ 4-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil) pikolinamid;
6- ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(izohinolin-4-il)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-4-(-4-(metilsulfonil)fenil) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil) pikolinamid; N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1,5 -dimetil-1 H-pirazol-4-il) pikolinamid;
6-ciklobutil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-izopropil-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil) pikolinamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)hinolin-2-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il) pikolinamid;
6-ciklopropoksi-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il])fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N<3<4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-(4-(2-oksoimidazolidin-1 -iljfenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)pikolinamid
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-izopropoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il) pikolinamid;
6-ciklobutoksi-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3 -(1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil) pikolinamid;
N-(3 -(1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-4-(hinolin-3 -il)pikolinamid; 6-ciklopentil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,l-b][l,3,4]tiodiazol-5-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciklopropilpirazin-2-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oksopirolidin-3-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
4-((4-hlor-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
6-ciklopropil]-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4'-bipiridin - 2'- karboksamid;
(S)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)feml)-2,3'-bipiridin-4-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropiipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-4-karboksamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-3,3 '-bipiridin-5 - karboksamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)pikolinamid;
N<6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)pikolinamid; 4-((5-ciklopropil-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3- il) fenil)pikolinamid;
4- ((3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il) pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
4-hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3 -il)-2-fluorobenzamid;
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-( 1 -hidroksietil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoksihinolin-3-il) pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroksibutan-2-iI)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-(l-(pirolidin-l-il)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-(2,2,2-tirfluoroctil)-lH-pirolo [3,2-b] piridin-6-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-izopropil-lH-pirolo[3,2-b] piridin-6-il)pikolinamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-(l-metilpiperidin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-sek-butil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-ciklopropiletil)-4H-l,2,4-t^iazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-metoksipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridin-2'-karboksamid;
6-cikJopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(6-(4-(l-metoksipropan-2-il)-4H4,2,4-triazol-3-il)piridiri-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
S)-N-(3-(4-sek-butil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-l-metoksietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpiirdin-3-il)-7,8- dimetilhinolin-2-karboksamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(R)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,6-dimetilfenoksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilhinolin-2-karboksamid;
3- ((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)-4-metoksibenzamid;
4- hlor-3-(4-ciklopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il) piridin-2-il)benzamid;
4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)hinolin-2-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il) hinolin-2-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-terc-butil 2-(3-(3-(6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2,-karboksamido)fenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoat;
N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2<*->karboksamid;
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridin-2'-karboksamid;
3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamid;
(S)-3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-( 1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il) piridin-2-il)benzamid;
N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il) pikolinamid;
N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
4-((4-ciklopropil-2-metil-lH-inaidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-2-metil-l H-imidazol- l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamid;
4- ((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(l-feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo [djimidazol-1 -il)pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1 -il)pikolinamid;
(R)-4-(4-ciklopropil-l H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(l, 1, l-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,5-naftiridin-3-il)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(l,5-naftiirdin-3-il) benzamid;
3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin
-2-il)benzamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-3-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 - il)benzamid; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-2-metilbenzamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(tirfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- imidazo[4,5-c]piridin-l-il)pikolinamid; 5- ((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-2-metilbenzamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-lH-imidazol-l-il)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-1H-imidazol-l-il)pikolinamid;
3- ((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin
-2-il)-4-metilbenzamid; 4- ((3 -ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il) piridin-2-il)pikolinamid; 4-((3 -ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il) fenil)pikolinamid; 4-((5-ciklopropil-lH-l ,2,4-triazol-1 -il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroksipropan-2-il) piridin-3-il)benzamid; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin -2-il)-5-fluorobenzamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-l H-imidazol-l-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trilfuoro-l-hidroksietil)-1H- imidazol-l-il)pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-l - hidroksietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamid;
3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)benzamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo [djimidazol-1 -il)benzamid;
l-((3-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilkarbarmoil)feriil)-5-metil-
1 H-imidazol-4-karboksilna kiselina;
(S)-3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-( 1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3 - il)piridin-2-il)benzamid;
6-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
(S)-3-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-( 1,1, l-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)benzamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tti N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4'-bipiridin-2'4carboksamid; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4<*->bipiridin-2'-karboksamid;
6-terc-butil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-3-(hinolin-3-il)benzamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciklopropilpiridin-3-il) benzamid;
6-ciklopropil-N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-4-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinarnid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il)pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'4x;arboksamid;
5-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-lH-imidazol-l-il) pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3-il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-izopropil-lH-imidazol-l-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1 bipiridin-2-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 - il)pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-t^iazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin
-2-il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3 -il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiri din-3 -il)pikol inamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroksipiperidin-l-il) pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-iI)piridin-2-il)-4-(3-hidroksipiperidin-l-il) pikolinamid; 6-ciklopropil-N-(6-(4-izopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il) pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il) pikolinamid; (R)-6-ciklopropil-N-(6-(4-(l,l,l-trifluoropropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2 -il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; 6-ciklopentil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oksopirolidin-3-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-ta^ pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-l H-imidazol-1-il) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4<*->bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-2-fenil-lH-imidazo]-5-il) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(izopropilsulfonil)fenil) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,l-b][l,3,4]tiodiazol-5-il)pikolinamid;
4-((4-hlor-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)-6-(trifluorometil) pikolinamid;
N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid; 6-ciklopropil-N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il) pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropilfenil)pikolinamid; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piirdin-3-il)benzarnid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(izobutiltio)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciklopropilpirazin-2-il) pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4,-bipiridin-2Lkarboksamid;
5-hlor-6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoksietilamino)-3,4'-bipiridin -2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
5- hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-txiazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il) pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)pikolinamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(6-ciklopropilpiridin-3-il) pirimidin-4-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'- karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-3,4'-bipiridin-2'4carboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l£,4-triazol^ 4,5,6,7- tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamid; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)pikolinamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,3'-bipiridin-5-karboksamid;
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-4-karboksamid;
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamid;
6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
(S)-4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3- il)fenil)pikolinamid;
4- hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(2-fenilciklopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilmetil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
3- ((4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridin-2-il)benzamid;
4- ((5-ciklopropil-l,3,4-tiodiazol-2-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
N^S^-Cbut^-iniO^H-l^^-triazol-S-iOfeniO-ć-ciklopropilO^'-bipiridin^'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(piridin-3-iloksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)-3,4'- bipiridin-2'-karboksamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil) pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamid;
4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamid;
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropil-l H-imidazol-1-il) pikolinamid;
4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-( 1 -(piridin-3 -iloksi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid i
4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-( l-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)pikolinamid.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije i opšti parametri
[0018]Kao što je korišćeno u predmetnoj specifikaciji, sledeće reči i fraze generalno treba da imaju značenja kao što sledi, osim ako kontekst u kome se koriste ukazuje drugačije.
[0019]Termin "alkil" se odnosi na razgranati ili linearni zasićeni ugljovodonični lanac sa jednim radikalom kojim ima od 1 do 20 ugljenikovih atoma. Primeri ovog termina su grupe kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil, n-decil, tetradecil, i slične.
[0020]Termin "supstituisani alkil" se odnosi na: 1) alkil grupu kao što je gore definisano, koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata,
(tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) izabranih iz grupe koja se sastoji od alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,
-SO-heteroaril, -SC>2-alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril grupe. Ukoliko nije drugačije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru dalje biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0,1 ili 2; ili
2) alkil grupu kao što je gore definisano koja je prekinuta sa 1-10 atoma (na primer
1, 2, 3, 4, ili 5 atoma) nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i NRa-, gde je Ra izabrano od vodonika, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, heteroaril, i heterociklil. Svi supstituenti mogu po izboru dalje biti supstituisani sa alkil, alkoksi, halogen, CF3, amino, substituisanom amino, cijano, ili -S(0)nR grupom, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2; ili
3) alkil grupu kao što je gore definisano koja takođe ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata
kao što je gore definisano a takođe je i prekinuta sa od Idol 0 atoma (na primer 1,2, 3, 4, ili 5 atoma) kao što je gore definisano.
[0021]Termin "niži alkil" se odnosi na razgranati ili linearni zasićeni ugljovodonični lanac sa jednim radikalom koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenikovih atoma. Primeri ovog termina su grupe kao stoje metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, t-butil, n-heksil, i slično.
[0022] Termin "supstituisani niži alkil" se odnosi na niži alkil kao što je gore definisano koji ima od 1 do 5 supstituenata (tipično 1,2, ili 3 supstituenta), kao što je definisano za supstituisani alkil, ili nižu alkil grupu kao što je gore definisano koja je prekinuta sa 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma kao što je definisano za supstituisani alkil, ili nižu alkil grupu kao što je gore definisano koja takođe ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao što je gore definisano i takođe je prekinuta sa 1,2, 3, 4, ili 5 atoma kao što je gore definisano.
[0023]Termin "alkilen" se odnosi na razgranati ili linearni zasićeni ugljovodonični lanac sa dva radikala, koji tipično ima od 1 do 20 ugljenikovih atoma (na primer od 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih. atoma). Primeri ovog termina su grupe kao što je metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen izomeri (na primer, -CH2CH2CH2- i - CH(CH3)CH2-), i slično.
[0024] Termin "niži alkilen" se odnosi na razgranati ili linearni zasićeni ugljovodonični lanac sa dva radikala, koji tipično ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 ugljenikovih atoma.
[0025] Termin "supstituisani alkilen" se odnosi na: (1) alkilen grupi kao što je gore definisano koja ima 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata
(tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikatrbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril,
-SO-heter-oaril, -S02-alkil, -SC»2-aril i -SCh-heteroaril. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu po izboru dalje biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2; ili
(2) alkilen grupu kao što je gore definisano koja je prekinuta sa od 1 do 10 grupa (na
primer 1,2, 3, 4, ili 5 grupa) nezavisno izabranih od -O-, -S-, sulfonil, -C(O)-, - C(0)0-, -C(0)N-, i -NRa-, gde je Ra izabrano od vodonika, po izboru supstituisanog alkila, cikloalkila, cikloalkenila, arila, heteroarila i heterociklila; ili
(3) alkilen grupu kao što je gore definisano koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata kao
što je gore definisano i takođe je prekinuta sa od ldo 10 grupa kao što je gore definisano. Primeri supstituisanih alkilena su hlormetilen (-CH(Cl)-), aminoetilen(-CH(NH2)CH2-), metilaminoetilen (-CH(NHMe)CH2-), 24carboksipropilen izomeri (-CH3CH(C02H)CH2-), etoksietil (-CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetil (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), l-etoksi-2-(2- etoksi - etoksi)etan (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), i slično.
[0026] Termin "aralkil" ili "arilalkil" se odnosi na aril grupu kovalentno vezanu za alkilen grupu, gde su aril i alkilen ovde definisani. "Po izboru supstituisani aralkil" se odnosi na po izboru supstituisanu aril grupu kovalentno vezanu za po izboru supstituisanu alkilen grupu. Primeri takvih aralkil grupa su benzil, feniletil, 3-(4-metoksi-fenil)propil, i slično.
[0027] Termir<T>alkoksi" se odnosi na grupu R-O-, gde je R po izboru supstituisani alkil ili po izboru supstituisani cikloalkil, ili je R grupa -Y-Z, gde je Y po izboru supstituisani alkilen i Z je po izboru supstituisani alkenil, po izboru supstituisani alkinil; ili po izboru supstituisani cikloalkenil, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil ovde definisani. Tipične alkoksi groupe su alkil-O- i uključuju, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksiloksi, 1,2-dimetilbutoksi, i slično.
[0028] Termin "niži alkoksi" se odnosi na grupu R-O- u kojoj je R po izboru supstituisani niži alkil kao što je gore definisano. Primeri ovog termina su grupe kao stoje metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, t- butoksi, n-heksiloksi, i slično.
[0029] Termin "alkiltio" se odnosi na grupu R-S-, gde je R kao što je definisano za alkoksi.
[0030] Termin "alkenil" se odnosi na razgranatu ili linearnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu sa jednim radikalom koja tipično ima od 2 do 20 ugljenikovih atoma (još tipičnije od 2 do 10 ugljenikovih atoma, na primer od 2 do 6 ugljenikovih atoma) i ima od 1 do 6 dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, na primer 1, 2, ili 3 dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Tipične alkenil grupe uključuju etenil (ili vinil, tj. -CH=CH2), 1-propilen (ili alil, - CH2CH=CH2), izopropilen (-C(CH3)=CH2), biciklo[2.2.1]hepten, i slično. U slučaju da je alkenil vezan za azot, dvostruka veza ne može biti u alfa položaju u odnosu na azot.
[0031] Termin "niži alkenil," odnosi se na alkenil kao što je gore definisano koji ima od 2 do 6 ugljenikovih atoma.
[0032] Termin "supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil grupu kao što je gore definisano koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkila, cikloalkenila, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -S02-aril i - S02-heteroaril grupe. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR grupe, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0033] Termin "alkinil" odnosi se na nezasićeni ugljovodonik sa jednim radikalom koji tipično ima od 2 do 20 ugljenikovih atoma (još tipičnije od 2 do 6 ugljenikovih atoma) i ima na primer 1, 2, ili 3 trostruke veze ugljenik-ugljenik. Tipične alkinil groupe uključuju etinil (-C=CH), propargil (ili propinil, -C=CCH3), i slično. U slučaju daje alikinil vezan za azot, trostruka veza ne može biti u alfa položaju u odnosu na azot.
[0034] Termin " supstituisani alkinil" odnosi se na alkinil grupu kao što je gore definisano koja ima 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SC«2-aril i -SCh-heteroaril. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1,2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0035] Termin "aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR gde je svako R nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil ili gde su obe R grupe vezane da formiraju heterocikličnu grupu (na primer, morfolino). Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0036] Termin "estar" ili "karboksiestar" se odnosi na grupu -C(0)OR, gde je R alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil, koji dalje mogu biti po izboru supstituisani sa alkil, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisanom amino, cijano, ili - S(0)nRa, gde je Ra alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0037] Termin "acilamino" odnosi se na grupu -NRC(0)R gde je svako R nezavisno vodonik, alkil, aril, heteroaril, ili heterociklil. Svi supstituenti mogu po izboru dalje biti supstituisani sa alkil, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisanom amino, cijano, ili -S(0)„R, u kojoj je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0038] Termin "aciloksi" odnosi se na grupu -OC(0)-alkil, -OC(0)-cikloalkil, -OC(0)-aril, - OC(0)-heteroaril, i -OC(0)-heterociklil. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)„R, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0039] Termin "aril" odnosi se na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima od 6 do 20 ugljenikovih atoma i jedan prsten (na primer, fenil) ili više prstenova (na primer, bifenil), ili više fuzionisanih (spojenih) prstenova (na primer, naftil, fiuorenil, i antril). Tipični arili uključuju fenil, fiuorenil, naftil, antril, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, i slično.
[0040]Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom za aril supstituent, takve aril grupe mogu po izboru biti supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, - SO-aril, -SO-heteroaril, -SC2-alkil, -SCh-aril i -SCh-heteroaril. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1,2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0041]Termin "ariloksi" odnosi se na aril-O- grupu gde je aril grupa kao što je gore definisano, i uključuje po izboru supstituisane aril grupe takođe kao što je gore definisano. Termin "ariltio" odnosi se na grupu R-S-, gde je R kao što je definisano za aril.
[0042]Termin "amino" odnosi se na -NH2grupu.
[0043]Termin "supstituisani amino" odnosi se na -NRR grupu gde je svako R nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil tako da obe R grupe nisu vodonik, ili grupa -Y-Z, u kojoj je Y po izboru supstituisani alkilen i Z je alkenil, cikloalkenil, ili alkinil. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1,2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0044]Termin "karboksialkil" odnosi se na grupe -C(0)0-alkil, -C(0)0-cikloalkil, gde su alkil i cikloalkil kao što je ovde definisano, i mogu dalje po izboru biti supstituisani sa alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisanom amino, cijano, ili-S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0045]Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklične alkil groupe koje imaju od 3 do 20 ugljenikovih atoma i jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih ili mostom povezanih prstenova. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, strukture sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil, i slično, ili strukture sa više prstenova kao što su ađamantanil, i biciklo[2.2.1]heptan, ili ciklične alkil grupe za koje je vezana aril grupa, na primer indan, i slično.
[0046]Termin "supstituisani cikloalkil" odnosi se na cikloalkil grupe koje imaju 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta), izabrana iz grupe koja se satoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, hcterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SGvalkil, -SCh-aril i -SCh-heteroaril. Termin "supstituisani cikloalkil" takođe uključuje cikloalkil grupe gde je jedan ili više ugljenikovih atoma prstena cikloalkil grupe karbonil grupa (tj. atom kiseonika je okso na prstenu). Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i - S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0047]Termin "halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, brom, hlor, i jod.
[0048]Termin "haloalkil" se odnosi na alkil sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma supstituisanih sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 halo atoma.
[0049]Termin "acil" označava grupu -C(0)R, u kojoj je R vodonik, po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani cikloalkil, po izboru supstituisani heterociklil, po izboru supstituisani aril, i po izboru supstituisani heteroaril.
[0050]Termin "heteroaril" se odnosi na grupu koja sadrži 1 do 15 ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota, i sumpora u okviru bar jednog prstena.]0051]Termin "heteroaril" je opšti za termine "aromatični heteroaril" i "delimično zasićeni heteroaril".
[0052]Termin "aromatični heteroaril" se odnosi na heteroaril u kome je bar jedan prsten aromatičan. Primeri aromatičnih heteroarila uključuju piridil, tienil, furanil, pirimidil, imidazolil, imidazopiridil, piranil, pirazolil, pirazolopiridil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, piridazinil, pirazinil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, benzotienil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, izoindolil, benzotriazolil purinil, tionaftenil i pirazinil.
[0053]Termin "delimično zasićeni heteroaril" se odnosi na heteroaril koji ima strukturu ekvivalentnu osnovnom aromatičnom heteroarilu kod koga je jedna ili više dvostrukih veza u aromatičnom prstenu osnovnog aromatičnog heteroarila, zasićena. Primeri delimično zasićenih heteroarila uključuju dihidropirol, dihidropiridin, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin, i slično.
[0054]Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom za heteroaril supstituent, takve heteroaril grupe mogu biti po izboru supstituisane sa od 1 do 5 supstituenata (tipično 1, 2, ili 3 supstituenta) izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil (alkil estar), ariltio, heteroaril, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, aralkil, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SCh-alkil, -SCh-aril i -S02-heteroaril. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i - S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i n je 0, 1 ili 2. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (na primer, piridil ili furil) ili više fuzionisanih prstenova (na primer, indolizinil, benzotiazol, ili benzotienil). Primeri heterociklila i heteroarila sa azotom uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, kvinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, kvinoksalin, kvinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, i slično kao i heteroaril jedinjenja koja sadrže N-alkoksi-azot.
[0055]Termin "heteroariloksi" odnosi se na heteroaril-O- grupu.
[0056]Termin "heterociklil" odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu grupu sa jednim radikalom koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih ili mostom povezanih prstenova, koji imaju od 1 do 40 ugljenikovih atoma i od 1 do 10 heteroatoma, poželjno 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, izabranih od azota, sumpora, fosfora, i/ili kiseonika u okviru prstena. Heterociklične grupe mogu imati jedan prsten ili više fuzionisanih prstenova, i uključuju tetrahidrofuranil, morfolino, piperidinil, piperazino, dihidropiridino, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol, benzo[d]imidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin, i slično.
[0057]Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom za heterociklični supstituent, takve heterociklične grupe mogu biti po izboru supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5, i poželjno 1, 2 ili 3 supstituenta, izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminokarbonil, alkoksikarbonilamino, azido, cijano, halogen, hidroksi, keto, tiokarbonil, karboksi, karboksialkil, ariltio, heteroariltio, heterocikliltio, tiol, alkiltio, aril, ariloksi, heteroaril, aminosulfonil, aminokarbonilamino, heteroariloksi, heterociklil, heterocikloksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, - SO-aril, -SO-heteroaril, -SCh-alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril. Ukoliko drugačije nije ograničeno definicijom, svi supstituenti mogu dalje po izboru biti supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta izabrana od alkil, karboksi, karboksialkil, aminokarbonil, hidroksi, alkoksi, halogen, CF3, amino, supstituisane amino, cijano, i -S(0)nR, gde je R alkil, aril, ili heteroaril i nje 0, 1 ili 2.
[0058] Termin "tiol" odnosi se na -SH grupu.
[0059] Termin "supstituisani alkiltio" odnosi se na -S-substituisanu alkil grupu.
[0060] Termin "heteroariltiol" odnosi se na -S-heteroaril grupu gde je heteroaril grupa kao što je gore definisano uključujući po izboru supstituisane heteroaril grupe koje su takođe gore definisane.
[0061] Termin "sulfoksid" odnosi se na -S(0)R grupu, gde je R alkil, aril, ili heteroaril. "Supstituisani sulfoksid" odnosi se na grupu -S(0)R, gde je R supstituisani alkil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano.
[0062] Termin "sulfon" se odnosi na -S(0)iR grupu, u kojoj je R alkil, aril, ili heteroaril. "Supstituisani sulfon" se odnosi na -S(0)2R grupu, u kojoj je R supstituisani alkil, supstituisani aril, ili supstituisani heteroaril, kao što je ovde definisano.
[0063] Termin "keto," se odnosi na -C(O)- grupu. Termin "tiokarbonil" se odnosi na -C(S)-grupu. Termin "karboksi" se odnosi na -C(0)-OH grupu. Termin "okso" se odnosi na =0.
[0064] "Po izboru", znači da naredni opisani događaj ili okolnost može ili ne mora da se pojavi, i da opis uključuje slučajeve kada je spomenuti događaj ili okolnost prisutan i slučajeve kada nije.
[0065] "Supstituisana" grupa uključuje prikaze u kojima je supstituent sa jednim radikalom vezan za jedan atom supstituisane grupe (na primer formiranje sporednog lanca), i takođe uključuje prikaze u kojima supstituent može biti grupa koja formira most i sadrži dva radikala vezana za dva susedna atoma supstituisane grupe, tako formirajući fuzionisani prsten na supstituisanoj grupi.
[0066] Jedinjenje sa datom formulom (na primer "jedinjenje sa formulom (I)") treba da obuhvati jedinjenja pronalaska kao što je objavljeno, i farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive estre, hidrate, i polimorfe takvih jedinjenja. Dodatno, jedinjenja pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara, i mogu biti proizvedena kao racemat ili kao individualni enantiomeri ili diastereoizomeri. Broj stereoizomera koji je prisutan u bilo kom datom jedinjenju date formule zavisi od broja prisutnih asimetričnih centara (moguća su 2n stereoizomera kada je n broj asimetričnih centara). Individualni stereoizomeri se mogu dobiti izdvajanjem iz racemata ili neracemata intermedijera u nekom odgovarajućem stadijumu sinteze, ili prevođenjem jedinjenja konvencionalnim metodama. Individualni stereoizomeri (uključujući individualne enantiomere i diastereoizomere) kao i racematne ili neracematne mešavine stereoizomera su obuhvaćene predmetnim pronalaskom, i svi treba da budu prikazani strukturama ove specifikacije ukoliko drugačije nije specifično naznačeno.
[0067]Pronalazak je takođe uključio jedinjenja sa formulom I u kojoj od 1 do n vodonika vezanih za ugljenikov atom je/su zamenjen đeuterijumom, gde je n broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja pokazuju povećanu rezistenciju na metabolizam, i zato su korisna za produženje poluživota bilo kog jedinjenja sa formulom I kada su primenjena kod sisara. Videti, na primer, Foster, "Efekti izotopa deuterijuma u studijama metabolizma leka", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja su sintetisana na način koji je dobro poznat u ovoj oblasti, na primer od početnih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjen đeuterijumom.
[0068]"Izomeri" su različita jedinjenja sa istom molekularnom formulom.
[0069]"Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su atomi raspoređeni u prostoru.
[0070]"Enantiomeri" su par stereoizomera koji su jedan u odnosu na drugi kao predmet i lik u ogledalu koji se ne preklapaju. 1:1 mešavina para enantiomera je racemat. Termin "(±)" se koristi da označi racemat gde je potrebno.
[0071]"Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju bar dva asimetrična atoma, ali koja nisu jedan drugom kao predmet i lik u ogledalu.
[0072]Apsolutna stereohemija je ustanovljena prema Cahn Ingold Prelog R S sistemu. Kada je jedinjenje čist enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti ili R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata su označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (desno- ili levorotirajući) u kome rotiraju ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije.
[0073] Termin "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu koja je dovoljna da ostvari lečenje, kao što je dole definisano, kada je primenjena kod sisara kod kojih postoji potreba za takvim lečenjem. Terapijski efikasna količina će se razlikovati u zavisnosti od pacijenta i stanja bolesti koja se tretira, telesne mase i starosti pacijenta, težine stanja bolesti, puta primene i slično, što bez teškoća može biti ustanovljeno od strane prosečnog stručnjaka u oblasti pronalaska.
[0074] Termin "lečenje" ili "tretiranje" označava bilo koje lečenje oboljenja kod sisara, uključujući: (i) prevenciju bolesti, što znači, da se neće razviti klinički simptomi bolesti;
(ii) inhibiciju bolesti, što znači, zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili
(iii) ublažavanje bolesti, što znači, prouzrokovanje regresije kliničkih simptoma.
[0075] U mnogim slučajevima, jedinjenja pronalaska mogu da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilne grupe ili sličnih grupa.
[0076] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" datog jedinjenja se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efektivnost i svojstva datog jedinjenja, a koja nisu biološki ili drugačije nepoželjna. Farmaceutski prihvatljive soli dobijene iz baze mogu biti pripremljene od neorganskih ili organskih baza. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju, samo u smislu primera, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli dobijene od organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijernih amina, kao što su alkil amini, dialkil amini, trialkil amini, supstituisani alkil amini, di(supstituisani alkil) amini, tri(supstituisani alkil) amini, alkenil amini, dialkenil amini, trialkenil amini, supstituisani alkenil amini, di(supstituisani alkenil) amini, tri(supstituisani alkenil) amini, cikloalkil amini, di(cikloalkil) amini, tri(cikloalkil) amini, supstituisani cikloalkil amini, disupstituisani cikloalkil amini, trisupstituisani cikloalkil amini, cikloalkenil amini, di(cikloalkenil) amini, tri(cikloalkenil) amini, supstituisani cikloalkenil amini, di supstituisani cikloalkenil amini, tri supstituisani cikloalkenil amini, aril amini, diaril amini, triaril amini, heteroaril amini, diheteroaril amini, triheteroaril amini, heterociklil amini, diheterociklil amini, triheterociklil amini, smeše di- i tri-amina gde su bar dva supstituenta na aminu različita i izabrana iz grupe koja se sastoji od alkil, supstituisane alkil, alkenil, supstituisane alkenil, cikloalkil, supstituisane cikloalkil, cikloalkenil, supstituisane cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, i slično. Takođe uključeni su amini gde dva ili tri supstituenta, zajedno saazotom amina, formiraju heterocikličnu ili heteroaril grupu.
[0077] Specifični primeri pogodnih amina uključuju, samo u smislu primera, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, tri(izo-propil)amin, tri(n-propil)amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trimetamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin, i slično.
[0078] Farmaceutski prihvatljive soli dobijene iz kiselina mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih kiselina. Soli dobijene od neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Soli dobijene od organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, propansku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluen-sulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično.
[0079] Kao što je ovde upotrebljavano, "farmaceutski prihvatljivi nosač" uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzioni medijum, sredstva za oblaganje, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Primena takvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj naučnoj oblasti. Osim ukoliko je neki konvencionalni medijum ili agens inkompatibilan sa aktivnom supstancom, njegova primena u terapijskoj kompoziciji se može uzeti u obzir. Dodatne aktivne supstance takođe mogu ući u sastav kompozicije.
[0080] "Koronarna oboljenja" ili "kardiovaskularna oboljenja" odnose se na bolesti kardiovaskulature koja nastaje od jednog ili više faktora, na primer, srčane insuficijencije (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, dijastolnu srčanu insuficijenciju i sistolnu srčanu insuficijenciju), akutne srčane insuficijencije, ishemije, rekurentne ishemije, infarkta miokarda, aritmija, angine (uključujući anginu indukovanu vežbanjem, varijabilnu anginu, stabilnu anginu, nestabilnu anginu), akutnog koronarnog sindroma, dijabetesa, i periferne vaskularne bolesti.
[0081] "Periferna vaskularna bolest" označava bol koji je povezan sa perifernom arterijskom bolešću.
Periferna arterijska bolest, "Peripheral arterv disease - PAD" je tip okluzivne periferne vaskularne bolesti (PVD). PAD utiče na arterije van srca i mozga. Najčešći svmptom PAD-a su bolni grčevi u kukovima, butinama, ili listovima koji nastaju pri hodanju, penjanju uz stepenice, ili vežbanju. Ovaj bol se zove periferna vaskularna bolest. Kada se nabrajaju simptomi periferne vaskularne bolesti (Peripheral vascular disease-PVD), trebalo bi da se uključi i PAD i PVD.
[0082] Aritmija se odnosi na bilo koji abnornmalni srčani ritam. Bradikardija se odnosi na abnormalno usporen srčani ritam dok se tahikardija odnosi na abnormalno ubrzan srčani ritam. Kao što je ovde upotrebljavano, lečenje aritmije treba da uključi lečenje supraventrikularne tahikardije kao što je atrijalna fibrilacija, atrijalni flater, AV nodalna reentri tahikardija, atrijalna tahikardija, i ventrikularna tahikardija (VTs), uključujući idiopatsku ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju, predekscitacijski sindrom, i Torsade de Pointes (TdP).
[0083] Kada je data grupa (deo molekula) ovde opisana kao vezana za drugu grupu a položaj vezivanja nije eksplicitno naznačen, data grupa može biti vezana na bilo kom dostupnom položaju na datoj grupi za bilo koji dostupni položaj na drugoj grupi. Na primer, "niži alkil-supstituisani fenil", kada položaji vezivanja nisu eksplicitno naznačeni, mogu imati bilo koji položaj niže alkil grupe koji je vezan za bilo koji položaj fenil grupe. U tom smislu, "dostupni položaj" je položaj grupe u kome vodonik grupe može biti zamenjen supstituentom.
[0084] "Farmaceutski prihvatljiv" znači pogodan za primenu u farmaceutskim preparatima, uopšteno smatran bezbednim za takvu primenu, zvanično odobren od strane regulatorne agencije nacionalne ili državne vlade za takvu primenu, ili prisutan u američkoj Farmakopeji ili nekoj drugoj opšte priznatoj Farmakopeji za primenu kod životinja, a posebno kod čoveka.
[0085] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na rastvarač, adjuvans, ekscipijens, ili nosač, drugi sastojak, ili kombinaciju sastojaka koji samostalno ili zajedno obezbeđuju nosač ili prenosilac sa kojim je jedinjenje ili jedinjenja pronalaska formulisano i/ili primenjeno, i u kome je svaki sastojak ili nosač kao celina farmaceutski prhvatljiv.
[0086] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja može da unapredi željenu farmakološku aktivnost. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli dobijene iz kiselina formirane sa neorganskim ili organskim kiselinama, metalne soli i amino soli. Primeri soli dobijenih iz kiselina formiranih sa neorganskim kiselinama uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom. Primeri soli dobijenih iz kiselina formiranih sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksi-benzoil)-benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hiđroksietan-sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-enil-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-naftol) kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijerna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksi-naftolna kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina i mukonska kiselina. Primeri metalnih soli uključuju soli sa jonima natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, gvožđa, i cinka. Primeri amino soli uključuju soli sa amonijakom i organske azotne baze dovoljno jake da formiraju soli sa karboksilnim kiselinama.
[0087] "Prolek" je jedinjenje koje, nakonin vivoadministracije, je metabolisano u jednom ili više koraka ili procesa ili drugačije prevedeno u biološki, farmaceutski ili terapijski aktivni oblik tog jedinjenja. Da bi se proizveo prolek, farmaceutski aktivno jedinjenje se modifikuje tako da će aktivno jedinjenje biti regenerisano metaboličkim procesima. Prolek može biti formulisan tako da menja metaboličku stabilnost ili transportne osobine leka, da maskira neželjene efekte ili toksičnost, da poboljša ukus leka ili da izmeni druge osobine ili svojstva leka. Na osnovu znanja farmakodinamskih procesa i metabolizma lekovain vivo,stručnjaci u oblasti pronalaska, onda kada je farmaceutski aktivno jedinjenje poznato, mogu da formulišu prolekove jedinjenja (videti, na primer, Nogradv (1985) Medicinal Chemistrv A Biochemical Approach, Oxford Universitv Press, New York, strane 388-392).
[0088] "Polimorf se odnosi na različite kristalne oblike jedinjenja, što rezultuje od mogućnosti postojanja najmanje dva različita rasporeda molekula jedinjenja u čvrstom stanju. Polimorfi datog jedinjenja će biti različiti u kristalnoj strukturi ali identični u tečnom ili gasovitom stanju. Različiti polimorfni oblici date supstance mogu se međusobno razlikovati u odnosu na jedno ili više fizičkih osobina kao što je rastvorljivost i disocijacija, stvarna gustina, kristalni oblik, ponašanje pri sabijanju, protočne osobine, i/ili stabilnost u čvrstom stanju.
Nomenklatura
[0089] Imena jedinjenja predmetnog pronalaska su obezbeđena korišćenjem ChemBioDraw Ultra 11. Druga jedinjenja ili radikali mogu biti nazvani uobičajenim imenima, ili sistematičnim ili nesistematičnim imenima. Nazivanje i obeležavanje brojem jedinjenja predmetnog pronalaska je illustrovano reprezentativnim jedinjenjem formule (I)
koje je nazvano: N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid.
Kombinovana tera<p>ija
[0090]Pacijenti sa koronarnom bolešću koji su lečeni od akutne kardiovaskularne bolesti administracijom ASK1 inhibitora često ispoljavaju oboljenja ili stanja kod kojih postoji korist od lečenja drugim terapijskim agensima. Ova oboljenja ili stanja mogu biti kardiovaskularne prirode ili mogu biti u vezi sa poremećajima rada pluća, metaboličkim poremećajima, gastrointestinalnim poremećajima i slično. Dodatno, neki pacijenti sa koronarnom bolešću koji su lečeni od akutne kardiovaskularne bolesti administracijom ASK1 inhibitora ispoljavaju stanja kod kojih postoji korist od lečenja sa terapijskim agensima koji su antibiotici, anelgetici, i/ili antidepresivi i anksiolitici.
[0091] Bolesti i stanja koja su u vezi sa kardiovaskularnom funkcijom kod kojih postoji korist od primene kombinovane terapije ASK1 inhibitora i drugih terapijskih agenasa uključuju, ali se ne limitiraju na, anginu, uključujući stabilnu anginu, nestabilnu anginu (NA), anginu indukovanu vežbanjem, varijabilnu anginu, aritmije, perifernu vaskularnu bolest, infarkt miokarda uključujući infarkt miokarda bez ST-segment elevacije (NSTEMI), srčanu insuficijenciju uključujući kongestivnu (ili hroničnu) srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, ili rekurentnu ishemiju.
[0092] Terapijski agensi pogodni za lečenje oboljenja i stanja koja su u vezi sa kardiovaskularnom funkcijom uključuju antianginozne, agense za lečenje srčane insuficijencije, antitrombotičke agense, antiaritmike, antihipertenzive, i agense za snižavanje nivoa lipida.
[0093] Istovremena administracija ASK1 inhibitora sa terapijskim agensima pogodnim za lečenje stanja koja su u vezi sa kardiovaskularnom funkcijom omogućava unapređenje terapije koju pacijent trenutno prima.
[0094] Antianginozni lekovi uključuju beta-blokatore, blokatore kalcijumskih kanala, i nitrate. Beta blokatori snižavaju potrebu srca za kiseonikom smanjenjem njegovog rada što rezultuje smanjenim brojem otkucaja i srčanim kontrakcijama koje su manje energične. Primeri beta-blokatora uključuju acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaksolol (Kerlone), bisoprolol/hidrohlortiazid (Ziac), bisoprolol (Zebeta), karteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodvne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace), i timolol (Blocadren).
[0095] Nitrati izazivaju dilataciju arterija i vena i time povećavaju koronarni protok krvi i smanjuju krvni pritisak. Primeri nitrata uključuju nitroglicerin, nitratne flastere, izosorbid dinitrat, i izosorbid -5-mononitrat.
[0096] Blokatori kalcijumskih kanala sprečavaju normalan tok kalcijuma u ćelije srca i krvnih sudova što prouzrokuje relaksaciju krvnih sudova čime se povećava snabdevanje srca krvlju i kiseonikom. Primeri blokatori kalcijumskih kanala uključuju amlodipin (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipin (Plendil), nifedipin (Adalat, Procardia), nimodipin (Nimotop), nizoldipin (Sular), verapamil (Calan, Isoptin, Verelan), i nikardipin.
[0097]Agensi koji se koriste za lečenje srčane insuficijencije uključuju diuretike, ACE inhibitore, vazodilatatore, srčane glikozide. Diuretici eliminišu suvišnu tečnost iz tkiva i cirkulacije time ublažavajući mnoge simptome srčane insuficijencije. Primeri diuretika uključuju hidrohlortiazid, metolazon (Zaroxolyn), furosemid (Lasix), bumetanid (Bumex), spironolakton (Aldactone), i eplerenon (Inspra).
[0098]Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) inhibitori usporavaju rad srca proširivanjem krvnih sudova i smanjenjem otpora proticanju krvi. Primeri ACE inhibitora uključuju benazepril (Lotensin), kaptopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lizinopril (Prinivil, Zestril), moeksipril (Univasc), perindopril (Aceon), kvinapril (Accupril), ramipril (Altace), i trandolapril (Mavik).
[0099]Vazodilatatori smanjuju pritisak na krvne sudove tako što izazivaju njihovu relaksaciju i širenje. Primeri vazodilatatora uključuju hidralazin, diazoksid, prazosin, klonidin, i metildopa. ACE inhibitori, nitrati, aktivatori kalijumovih kanala, i blokatori kalcijumskih kanala takođe deluju kao vazodilatatori.
[0100]Srčani glikozidi su jedinjenja koja povećavaju snagu srčanih kontrakcija. Ova jedinjenja povećavaju kapacitet pumpanja srca i poboljšavaju aktivnost vezanu za neregularne srčane otkucaje. Primeri srčanih glikozida uključuju digitalis, digoksin i digitoksin.
[0101]Antitrombotici inhibiraju sposobnost krvi da se zgrušava. Postoje tri glavna tipa antitrombotika — inhibitori trombocita, antikoagulansi i trombolitički agensi.
[0102]Inhibitori trombocita inhibiraju zgrušavanje trombocita, time smanjujući zgrušavanje u arterijama. Primeri inhibitora trombocita uključuju acetilsalicilnu kiselinu (aspirin), tiklopidin, klopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantin sulfinpirazon, dipiridamol, indometacin, i glikoprotein Ilb/IHa inhibitore, kao što su abciksimab, tirofiban, i eptifibatid (Integrelin). Beta blokatori i blokatori kalcijumskih kanala takođe imaju efekat inhibicije trombocita.
[0103]Antikoagulansi sprečavaju rast krvnih ugrušaka i sprečavaju formiranje novih ugrušaka. Primeri antikoagulanasa uključuju bivalirudin (Angiomax), varfarin (Coumadin), nefrakcionisani heparin, heparin male molekulske mase, danaparoid, lepirudin, i argatroban.
[0104]Thrombolitički agensi deluju tako što razlažu postojeće krvne ugruške. Primeri trombolitičkih agenasa uključuju streptokinazu, urokinazu, i tenekteplazu (TNK), i tkivni aktivator plazminogena (t-PA).
[0105] Antiaritmički agensi se koriste za lečenje poremećaja srčanih otkucaja i ritma. Primeri antiaritmičkih agenasa uključuju amiodaron, kvinidin, prokainamid, lidokain, i propafenon. Srčani glikozidi i beta blokatori se takođe koriste kao antiaritmički agensi.
[0106] Antihipertenzivi se koriste za lečenje hipertenzije, stanja u kome je krvni pritisak konstantno viši od normalnog. Hipertenzija je povezana sa mnogim aspektima kardiovaskularne bolesti, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, arterosklerozu i formiranje ugrušaka.
[0107] Primeri antihipertenziva uključuju alfa-l-adrenergičke antagoniste, kao što su prazosin (Minipress), doksazosin mesilat (Cardura), prazosin hidrohlorid (Minipress), prazosin, politiazid (Minizide), i terazosin hidrohlorid (Hvtrin); beta-adrenergičke antagoniste, kao što su propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor), i pindolol (Visken); centralne agoniste alfa-adrenoreceptora, kao što su klonidin hidrohlorid (Catapres), klonidin hidrohlorid i hlortalidon (Clorpres, Combipres), guanabenz acetat (Wytensin), guanfacin hidrohlorid (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa i hlortiazid (Aldoclor), metildopa i hidrohlortiazid (Aldoril); kombinovane alfa/beta-adrenergičke antagoniste, kao što su labetalol (Normodvne, Trandate), Carvedilol (Coreg); adrenergičke neuron-blokirajuće agense, kao što su guanetidin (Ismelin), reserpin (Serpasil); antihipertenzive koji deluju na centralni nervni sistem, kao što su klonidin (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); anti-angiotenzin II agense; ACE inhibitore, kao što su perindopril (Aceon), kaptopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lizinopril (Prinivil, Zestril); antagoniste angiotensin-II receptora, kao što su kandesartan (Atacand), eprosartan (Teveten), irbesartan (Avapro), losartan (Cozaar), telmisartan (Micardis), valsartan (Diovan); blokatore kalcijumskih kanala, kao što su verapamil (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipin (Adalat, Procardia); diuretike; direktne vazodilatatore, kao što su nitroprusid (Nipride), diazoksid (Hvperstat IV), hidralazin (Apresoline), minoksidil (Loniten), verapamil; i aktivatore kalijumovih kanala, kao što su aprikalim, bimakalim, kromakalim, emakalim, nikorandil, i pinacidil.
[0108] Agensi koji snižavaju nivo lipida se koriste da smanje količine holesterola ili masnih šećera prisutnih u krvi. Primeri agenasa koji snižavaju nivo lipida uljučuju bezafibrat (Bezalip), ciprofibrat (Modalim), i statine, kao što su atorvastatin (Lipitor), fluvastatin
(Lescol), lovastatin (Mevacor, Altocor), mevastatin, pitavastatin (Livalo, Pitava), pravastatin (Lipostat), rosuvastatin (Crestor), i simvastatin (Zocor).
[0109] U ovom pronalasku, pacijent kod koga postoji potreba za ASK1 inhibitorom često pati od sekundarnog medicinskog stanja kao što je jedan ili više metaboličkih poremećaja, plućnih poremećaja, perifernih vaskularnih poremećaja, ili gastrointestinalnih poremećaja. Takvi pacijenti mogu imati korist od lečenja kombinovanom terapijom koja obuhvata administraciju jedinjenja pronalaska pacijentu u kombinaciji sa bar još jednim terapijskim agensom.
[0110]Plućni poremećaji se odnose na bilo koju bolest ili stanje koje je u vezi sa plućima. Primeri plućnih poremećaja uključuju, bez limitacije, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (chronic obstructive pulmonarv disease-COPD), bronhitis, i emfizem.
[0111]Primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje plućnih poremećaja uključuju bronhodilatatore uključujući beta2 agoniste i antiholinergike, kortikosteroide, i elektrolitne suplemente. Specifični primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje plućnih poremećaja uključuju epinefrin, terbutalin (Brethaire, Bricanvl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilin, ipratropium bromid (Atrovent), tiotropium (Spiriva), metilprednizolon (Solu-Medrol, Medrol), magnezij um, i kalijum.
[0112]Primeri metaboličkih poremećaja uključuju, bez limitacije, dijabetes, uključujući dijabetes tipa I i tipa II, metabolički sindrom, dislipidemiju, gojaznost, glukoznu intoleranciju, hipertenziju, povećan nivo holesterola u serumu, i povećan nivo triglicerida.
[0113]Primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju antihipertenzive i agense koji snižavaju nivo lipida, kao što je opisano u delu "Kombinovana terapija kardiovaskularnim agensom". Dodatni terapijski agensi koji se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju insulin, sulfonilureu, bigvanide, inhibitore alfa-glukozidaze, i inkretin mimetike.
[0114]Periferni vaskularni poremećaji su poremećaji u vezi sa krvnim sudovima (arterijama i venama) koji se nalaze izvan srca i mozga, uključujući, na primer, perifernu arterijsku bolest (peripheral arterial disease - PAD), stanje koje se razvija kada arterije koje snabdevaju krvlju unutrašnje organe, ruke, i noge, postanu potpuno ili delimično zatvorene kao rezultat arteroskleroze.
[0115]Gastrointestinalni poremećaji se odnose na bolesti i stanja koja su u vezi sa gastrointestinalnim traktom. Primeri gastrointestinalnih poremećaja uključuju gastroezofagealni refluks (gastroesophageal reflux disease - GERD), inflamatornu crevnu bolest (inflammatorv bowel disease - IBD), gastroenteritis, gastritis i peptički ulkus, i pankreatitis. (0116]Primeri terapijskih agenasa koji se koriste za lečenje gastrointestinalnih poremećaja uključuju inhibitore protonske pumpe, kao što su pantoprazol (Protonix), iansoprazol (Prevacid), ezomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; H2 blokatore, kao što su cimetidin (Tagamet), ranitidin (Zantac), famotidin (Pepcid), nizatidin (Axid); prostaglandine, kao što su mizoprostol (Cvtotec); sukralfat; i antacide.
[0117] Pacijenti sa akutnom koronarnom bolešću mogu da ispoljavaju stanja kod kojih je korisna primena terapijskog agensa ili agenasa koji su antibiotici, analgetici, antidepresivi, anksiolitici u kombinaciji sa ranolazinom.
[0118] Antibiotici su terapijski agensi koji ubijaju ili zaustavljaju rast, mikroorganizama, uključujući i bakterije i gljive. Primer antibiotskih agenasa uključuje B-laktamske antibiotike, uključujući peniciline (amoxicillin), cefalosporine, kao što su cefazolin, cefuroksim, cefadroksil (Duricef), cefaleksin (Keflex), cefradin (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefuroksim akstel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefiksim (Suprax), cefpodoksim proksetil (Vantin), ceftibuten (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriakson (Rocephin), karbapeneme, i monobaktame; tetracikline, kao što je tetraciklin; makrolidne antibiotike, kao što je eritromicin; aminoglikozide, kao što je gentamicin, tobramicin, amikacin; kvinolone kao što je ciprofloksacin; ciklične peptide, kao što je vankomicin, streptogramini, polimiksini; linkozamide, kao što je klindamicin; oksazolidinone, kao što je linezolid; i sulfo antibiotike, kao što je sulfizoksazol.
[0119] Analgetici su terapijski agensi koji se koriste da umanje bol. Primeri analgetika uključuju opijate i morfinomimetike, kao što su fentanil i morfin; paracetamol; NSAIDs (nesteroidne antiinflamatorne lekove), i COX-2 inhibitore.
[0120] Antidepresivi i anksiolitici uključuju one agense koji se koriste za lečenje anksioznih poremećaja, depresije, i one koji se koriste kao sedativi i trankilizeri. Primeri antidepresiva i anksiolitika uključuju benzodiazepine, kao što je diazepam, lorazepam, i midazolam; benzodiazepine; barbiturate; glutetimid; hloral hidrat; meprobamat; sertralin (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoksetin (Prozac, Sarafern, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaksin (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroksetin (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodon (Desvrel); amitriptilin (Elavil); i bupropion (Wellbutrin, Zyban).
Farmaceutske kompozicije i primena
[0121] Jedinjenja obezbeđena u skladu sa predmetnim pronalaskom se obično primenjuju u obliku farmaceutskih kompozicija. Pronalazak stoga obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivnu supstancu, jedno ili više opisanih jedinjenja, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača, uključujući inertne čvrste rastvarače i punioce, rastvarače, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, pojačivače permeabilnosti, solubilizatore, i pomoćne materije. Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima. Takve kompozicije se pripremaju na način koji jc dobro poznat u oblasti farmacije (videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); i Modem Pharmaceutics, Marcel Decker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)
[0122] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene u jednoj ili više doza na bilo koji prihvatljiv način primene agenasa koji imaju sličnu primenu, uključujući rektalni, bukalni, intranazalni i transdermalni put primene, intraarterijskom injekcijom, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, topikalno, kao inhalant, ili putem impregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, cilindrični polimer ugrađen u arteriju.
[0123] Jedan način primene je parenteralni, naročito injekcijom. Oblici u kojima nove kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inkorporisane za primenu putem injekcije uključuju vodene ili uljane suspenzije, ili emulzije, sa uljem sušama, uljem kukuruza, uljem pamuka, ili uljem kikirikija, kao i eliksire, manitol, dekstrozu, ili sterilne vodene rastvore ili slične farmaceutske nosače. Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru se takođe konvencionalno koriste za injekcije, ali manje poželjno u kontekstu predmetnog pronalaska. Etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol, i slično (i pogodne mešavine istih), ciklodekstrin derivati, i biljna ulja se takođe mogu koristiti. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, uz oblaganje, kao stoje oblaganje lecitinom, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju dipserzije i primenom surfaktanata. Prevencija aktivnosti mikroorganizama može biti postignuta različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorbutanolom, fenolom, sorbičnom kiselinom, timerosalom, i slično.
[0124] Sterilni injekcioni rastvori se pripremaju spajanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa potrebnom količinom odgovarajućeg rastvarača sa različitim drugim sastojcima kao što je gore nabrojano, po potrebi, praćeno sterilizacijom filtriranjem. Uopšteno, disperzije se pripremaju spajanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka sa sterilnim nosačem koji sadrži osnovni disperzioni medijum i ostale potrebne sastojke od onih koji su gore nabrojani. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, poželjne metode za pripremu su tehnike sušenja vakuumom i sušenja zamrzavanjem koje obezbeđuju praškastu aktivnu supstancu kao i bilo koji dodatni sastojak od njegovog prethodno filtracijom sterilisanog rastvora.
[0125]Oralna primena je još jedan put primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Primena može biti u obliku kapsule ili entero-zaštitnih tableta, i slično. Pri pravljenju farmaceutskih kompozicija koje uključuju bar jedno jedinjenje koje je ovde opisano, aktivna supstanca je obično razblažena ekscipijensom i/ili sadržana u okviru nosača koji može biti u obliku kapusle, kesice, papira ili drugačijeg pakovanja. Kada ekscipijens služi kao rastvarač, može biti u obliku čvrstog, polu-čvrstog, ili tečnog materijala (kao gore), koji služi kao nosač, prenosilac ili medijum za aktivnu supstancu. Stoga, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsta supstanca ili u tečnom medijumu), masti, koje sadrže na primer, do 10% mase aktivne supstance, mekih i tvrdih želatinoznih kapsula, sterilnih injekcionih rastvora, i sterilnih pakovanih praško va.
[0126]Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, škrob, gumu arabiku, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da sadrže: lubrikante kao što je talk, magnezij um stearat, i mineralno ulje; agense za vlaženje; emulgujuće i suspendujuće agense; konzervanse kao što je metil i propilhidroksi-benzoat; zaslađivače; i agense za poboljšanje ukusa.
[0127]Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, neprekidno ili odloženo oslobađanje aktivne supstance nakon administracije pacijentu korišćenjem procedura poznatih u ovoj oblasti. Sistemi sa kontrolisanim oslobađenjem leka za oralnu primenu uključuju sisteme sa osmotskom pumpom i sisteme za oslobađenje koji sadrže depoe obložene polimerom ili lek-polimer matriksnu formulaciju. Primeri sistema sa kontrolisanim oslobađenjem su dati u američkim patentima sa brojevima 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; i 5,616,345. Druge formulacije za primenu u metodama koje su ovde opisane uključuju transdermalne transportne uređaje ("flastere"). Takvi transdermalni flasteri se mogu koristiti da obezbede kontinuirano ili diskontinuirano unošenje jedinjenja predmetnog pronalaska u kontrolisanim količinama. Struktura i primena transdermalnih flastera za transport farmaceutskih agenasa je dobro poznata u ovoj oblasti. Videti, na primer, američke patente sa brojevima 5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti napravljeni za kontinuirano, pulsativno, ili oslobađanje farmaceutskih agenasa prema potrebi.
[0128] Poželjno je da su kompozicije formulisane kao jedna doza. Termin "kao jedna doza" se odnosi na fizički razdvojene jedinice koje su pogodne kao individualne doze kod čoveka i drugih sisara, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivne supstance koja je izračunata tako da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom (na primer, tableta, kapsula, ampula). Jedinjenja se obično primenjuju u farmaceutski efikasnoj količini. Poželjno, za oralnu primenu, svaka jedinica doze sadrži od 1 mg do 2 g jedinjenja koje je ovde opisano, a za parenteralnu primenu poželjno od 0.1 do 700 mg jedinjenja koje je ovde opisano. Podrazumeva se, međutim, da će količina jedinjenja koja je zaista primenjena obično biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanja koje se tretira, izabranog puta primene, konkretnog jedinjenja koje se primenjuje i njegove relativne aktivnosti, starosti, telesne mase, i terapijskog odgovora samog pacijenta, težine simptoma, i slično.
[0129] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavna aktivna supstanca je pomešana sa farmaceutskim ekscipijensom da formira čvrstu pretformulacijsku kompoziciju koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se upućuje na ove pretformulacijske kompozicije kao homogene, to znači daje aktivna supstanca dispergovana podjednako unutar kompozicije tako da kompozicija može biti lako podeljena na jednako efikasne jednodozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0130] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu biti obložene ili drugačije sastavljene da obezbede dozni oblik koji daje prednost produženog dejstva, ili štiti od kisele sredine u stomaku. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu unutrašnje doze i komponentu spoljašnje doze, od kojih je poslednja u obliku omotača oko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene entero slojem koji služi kao zaštita od raspadanja u stomaku i dozvoljava da unutrašnja komponenta neizmenjena dospe u dvanaestopalačno crevo ili da ima odloženo oslobađanje. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve entero slojeve ili za oblaganje, takvi matrijali uključuju nekolicinu polimernih kiselina i mešavina polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0131] Kompozicije za inhalaciju ili udisanje uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njhove mešavine, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je gore opisano. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko dejstvo. Kompozicije u poželjno farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizirane primenom inertnih gasova. Nebulizirani rastvori mogu biti inhalirani direktno iz uređaja za nebulizaciju ili uređaj za nebulizaciju može biti vezan za masku za lice, ili disajni aparat sa intermitetntnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije u obliku rastvora, suspenzije, ili praška mogu biti primenjene, poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja za snabdevanje formulacijom na odgovarajući način.
Sinteza jedinjenja sa formulom I
[0132] Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena prema metodama koje su ovde opisane i njihovim rutinskim modifikacijama koje će biti očigledne uzevši u obzir ovaj opis i metode dobro poznate u ovoj oblasti. Konvencionalne i dobro poznate metode sinteze se mogu primeniti uz ovo učenje. Sinteza tipičnih jedinjenja koja su ovde opisana, na primer jedinjenja koja imaju strukture opisane jednom ili više formula (I), može biti postignuta kao što je opisano u sledećim primerima. Ukoliko je moguće, reagensi mogu biti komercijalno nabavljeni, na primer od Sigma Aldrich ili drugih snabdevača hemikalijama.
Opšte sinteze:
[0133] Tipični prikazi jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu biti sintetisani primenom opšte reakcione šeme koja je dole opisana. Biće očigledno uzevši u obzir ovaj opis da opšte šeme mogu biti izmenjene supstitucijom početnih materijala sa drugim supstancama koje imaju slične strukture kako bi se dobili proizvodi koji su odgovarajuće različiti. Opisi sinteza slede kako bi se dali brojni primeri promene početnih materijala u cilju dobijanja odgovarajućih proizvoda. Uzevši u obzir željeni proizvod za koji su definisane supstituentne grupe, neophodni početni materijali generalno mogu biti određeni ispitivanjem. Početni materijali su tipično dobijeni iz komercijalnih izvora ili sintetisani primenom objavljenih metoda. Za sintetisanje jedinjenja koja su prikazi predmetnog pronalaska, ispitivanje strukture jedinjenja koje treba da bude sintetisano će identifikovati svaku supstituentnu grupu. Sastav krajnjeg proizvoda će uglavnom učiniti očiglednim sastav neophodnih početnih materijala jednostavnim procesom ispitivanja, ako se uzmu u obzir primeri ovde opisani.
Reakcioni parametri sinteze
[0134] Termini "rastvarač," "inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" se odnose na rastvarač koji je inertan pod uslovima reakcije koja je opisana u sprezi sa tim (uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlormetan), dietil etar, metanol, piridin i slično). Ukoliko nije suprotno naznačeno, rastvarači koji se koriste u reakcijama predmetnog pronalaska su inertni organski rastvarači, i reakcije se izvode u prisustvu inertnog gasa, poželjno azota.
[0135] Jedan metod pripreme jedinjenja sa formulom (I) je prikazan reakcionom shemom I.
[0136]Karboksilna kiselina formule (1) reaguje sa aminom formule (2) pod uslovima koji su pogodni za formiranje amida. Na primer, mešavini jedinjenja sa formulom (1) i formulom (2) u inertnom rastvaraču, na primer N,N-dimetilformamidu, je dodat 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i baza, tipično N-metil morfolin, i mešavina se čuva na sobnoj temperaturi otprilike od 1 do 12 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (I) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer filtriranjem.
[0137]Jedinjenje sa formulom (2) je ili komercijalno dostupno ili je pripremljeno na način dobro poznat u ovoj oblasti. Jedan primer pripreme jedinjenja sa formulom (2) u kome je X<1>azot je prikazan na reakcionoj šemi I A.
Korak 1 - Priprema Jedinjenja sa Formulom ( b)
[0138]Uopšteno, zaštićeni amino estar sa formulom (a) reaguje sa hidrazin hidratom u protičnom rastvaraču, na primer etanolu. Reakcija se izvodi na temepraturi od oko 50-90°C, tokom 1 do 5 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (b) se izoluje konvencionalnim metodama.
Korak 2 - Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2)
[0139]Jedinjenje sa formulom (b) se zatim stavlja u erlenmajer sa zatvaračem sa aminom sa formulom R'NHb zajedno sa formamidom sa formulom R'NHCHO u inertnom rastvaraču, na primer toluenu, u prisustvu kiseline, na primer trifluorosirćetne kiseline. Zatvoren erlenmajer se zagreva na oko 100°C oko 24 sata. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod se izoluje konvencionalnim metodama, na primer "flash" hromatografijom.
[0140]Proizvod se tada redukuje u atmosferi vodonika u prisustvu paladijuma kao katalizatora. Rekacija se izvodi u protičnom rastvaraču, na primer etanolu, tokom 1 do 2 sata. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (2) se izoluje konvencionalnim metodama.
[0141]Drugi primer pripreme jedinjenja sa formulom (2) u kojoj je X<1>azot, je prikazan reakcionom shemom IB.
Korak 1
[0142]Mešavina jedinjenja sa formulom (c) i amina sa formulom R'NH2u prisustvu jake kiseline, na primer trifluorosirćetne kiseline, se stavlja u zatvorenu epruvetu i zagreva na oko 70-110°C tokom 12 do 36 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod se izoluje konvencionalnim metodama.
[0143]Zaštitna grupa se tada uklanja konvencionalnim tretiranjem sa kiselinom, na primer bromovodoničnom kiselinom u sirćetnoj kiselini, kako bi se obezbedilo jedinjenje sa formulom (2) u kojoj je X<1>azot.
[0144]Priprema jedinjenja sa formulom (2) u kojoj je X<1>ugljenik je prikazana reakcionom shemom IC.
[0145]Rastvoru imidazol derivata sa formulom (d) u inertnom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, na oko -50°C do -80°C, se dodaje alkil derivat, na primer n-butil litijum. Reakcija se održava na ovoj temeperaturi tokom 10 do 60 minuta, zatim se dodaje rastvor cink bromida u inertnom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, i mešavina se ostavlja da se zagreje na otprilike sobnu temperaturu oko 2-3 sata. Rastvor jedinjenja sa formulom (e) u inertnom rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu, se dodaje, i mešavina se meša tokom 10 do 24 sata. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (2) se izoluje konvencionalnim metodama i prečišćava, na primer hromatografijom.
[0146]Aletrnativna priprema jedinjenja sa formulom (I) je pokazana reakcionom shemom
II.
[0147]Karboksilna kiselina sa formulom (4) u kojoj je Z halogen, na primer hlor, brom, ili jod, reaguje sa aminom formule (2) na isti način kao što je opisano reakcionom shemom I. Jedinjenje sa formulom (5) tako pripremljeno onda reaguje sa R<3>derivatom borne kiseline, na primer 3-piridin bornom kiselinom, u prisustvu fosfin Uganda paladijum halid derivata, na primer dppf(Pd)Cb (difenilfosfinferocenpaladijum hlorid) i bazi srednje jačine, na primer kalijum karbonatu. Reakcija se tipično izvodi u mešavini inertnih rastvarača, na primer mešavini toluena, vode, i etanola, na oko 60-100°C tokom 1 do 4 sata. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (I) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer HPLC metodom reverznih faza.
[0148]Jedinjenje sa formulom (I) u kojoj je R<3>nearomatični prsten može biti pripremljeno zamenom Z sa nukleofilom, na primer aminom, posebno cikličnim aminom, ili sa alkoholom ili tiol derivatom. Tipično, ako je nukleofil amin, reakcija se izvodi korišćenjem amina kao rastvarača ako je moguće, ili se reakcija izvodi u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, ili N-metilpirolidin, na primer. Reakciona smeša se održava na oko 80-119°C tokom 1 do 10 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (I) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer HPLC metodom reverznih faza.
[0149] Struktura triazol (tj., gde X<1>je N) ili imidazol (tj., gde X<1>je C(R<4>)) grupe jedinjenja sa formulom (I) može biti postignuta u poslednjem koraku. Reakciona shema IIIA prikazuje pripremu jedinjenja sa formulom (I) u kojoj je X<1>azot.
Prevođenje jedinjenja ( 3) u jedinjenje sa formulom ( D
[0150] Jedinjenje sa formulom (3) se stavlja u erlenmajer sa zatvaračem sa aminom čija je formula R'NHb zajedno sa formamidom sa formulom R'NHCHO u inertnom rastvaraču, na primer toluenu, u prisustvu kiseline, na primer trifluorosirćetne kiseline. Zatvoren erlemajer se zagreva na oko 100°C tokom 12 do 48 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod se izoluje konvencionalnim metodama, na primer "fiash" hromatografijom.
Prevođenje jedinjenja ( 4) u jedinjenje sa formulom ( I)
[0151] Suspenziji jedinjenja sa formulom (4) u inertnom rastvaraču, na primer toluenu, se dodaje N,N-dimetilformamid/ N,N-dimetilacetamid kompleks. Ovoj mešavini se dodaje jedinjenje sa formulom R'NHb i karboksilna kiselina, na primer sirćetna kiselina. Mešavina se zagreva na oko 100-160°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 10 do 60 minuta. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (I) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer filtriranjem taloga.
[0152] Reakciona shema IIIB prikazuje pripremu jedinjenja sa formulom (I) u kojoj je X<1>ugljenik.
REAKCIONA SHEMA IIIB
Korak 1
[0153]Rastvoru amina sa formulom (5) u inertnom rastvaraču, ili mešavini inertnih rastvarača, na primer mešavini dimetoksietana i metanola, se dodaje toluensulfonilmetil izocijanid i amin sa formulom R'NIrh. Mešavina se čuva na oko 40-60°C tokom 6 do 24 sata, uz po izboru dodavanje dalje količine izocijanida. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (6) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer hromatografijom.
Korak 2
[0154]Jedinjenje sa formulom (6) se onda prevodi ujedinjenje sa formulom (I) u kojoj je X<1>ugljenik na isti način kao što je opisano reakcionom shemom II.
[0155]Sledeći shematski prikaz sinteza prikazuje ukratko specifične reakcione uslove korišćene u pripremi intermedijera i jedinjenja sa formulom (I) predmetnog pronalaska.
REAKCIONA SHEMA IV
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2) gde X1 je N
Korak 1
[0156]Amino grupa jedinjenja sa formulom (1) kao alkil estar, na primer metil estar, je prvo zaštićen, na primer kao benziloksikarbonil derivat. Uopšteno, aminoestar se rastvara u inertnom rastvaraču, na primer mešavini acetona i vode, na oko 0°C, i dodaje se agens za zaštitu amino grupe, na primer benziloksikarbonil hlorid. Rekaciona smeša se ostavlja da se zagreje na otprilike sobnu temperaturu tokom 12 do 30 sati. Kada je reakcija suštinski završena, zaštićeni amin se izoluje konvencionalnim metodama, na primer dodatkom vode i filtriranjem dobijenog taloga.
[0157]Zaštićeni amin se tada rastvara u inertnom rastvaraču, na primer etanolu, i dodaje se hidrazin hidrat, i mešavina se čuva na oko 60-80°C tokom 1 do 6 sati. Kada je reakcija suštinski završena, hidrazid se izoluje konvencionalnim metodama.
Korak 2
[0158]Hidrazid dobijen korakom 1 se tretira jedinjenjem sa formulom R'NHCHO i aminom sa formulom R'NHžu inertnom rastvaraču, na primer toluenu, u prisustvu jake kiseline, na primer trifluorosirćetne kiseline. Reakcija se izvodi u zatvorenom erlenmajeru, uz zagrevanje na oko 80-120°C, tokom 12 do 48 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod se izoluje konvencionalnim metodama. Benziloksikarbonil zaštitna grupa se uklanja na konvencionalni način, na primer kontaktom sa vodonikom u prisustvu metalnog katalizatora, na primer paladijuma na ugljeniku. Proizvod se izoluje i prečišćava konvencionalnim metodama.
REAKCIONA SHEMA V
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2) gde X<1>je N
Korak 1
[0159]Rastvoru amino l,3,4-oksadiazol-2-il derivata sa formulom (f) i srednje jake baze, na primer natrijum bikarbonata, u mešavini vode i inertnog rastvarača, na primer mešavini acetona i vode na oko 0°C se dodaje benzil-hlorformijat, i mešavina se čuva na otprilike sobnoj temepraturi na tokom 10 do 60 minuta. Kada je reakcija suštinski završena, zaštićeni proizvod se izoluje konvencionalnim metodama, na primer dodavanjem vode i filtriranjem taloga.
Korak 2:
[0160]Proizvodu dobijenom korakom 1 u inertnom protičnom rastvaraču, na primer butanolu, se dodaje amin sa formulom R'NH2i jaka kiselina, na primer trifluorosirćetna kiselina. Mešavina se čuva na oko 90 do 120°C u zatvorenoj epruveti tokom 10 do 24 sata. Kada je reakcija suštinski završena, zaštićeni proizvod se izoluje konvencionalnim metodama, na primer hromatografijom na silika gelu.
Korak 3:
[0161]Proizvod dobijen u koraku 2 se oslobađa zaštite konvencionalnim metodama, na primer tretiranjem rastvorom bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Mešavina se čuva na otprilike sobnoj temperaturi tokom 12 do 24 sata. Kada je reakcija suštinski završena, jedinjenja sa formulom (2) u kojoj X<1>je N se izoluje konvencionalnim metodama.
REAKCIONA SHEMA VI
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I)
gdejeZ = CI, Br,I
Korak 1
[0162]Suspenziji karboksilne kiseline sa formulom (g) u oksalil hloridu se dodaje N,N-dimetilformamid. Mešavina se čuva na otprilike sobnoj temperaturi oko 1 sat, zatim se reakcija kvenčuje dodatkom alkohola, na primer izopropanola. Tako dobijen estar se izoluje na konvencionalni način, na primer hromatografijom.
Korak 2
[0163]Ovom estru u mešavini inertnih vodenih rastvarača, na primer toluen/voda/izopropanol, se dodaje 4,4,5,5-tetrametil-2-aril-l,3,2-dioksaborolan derivat i baza, na primer kalijum karbonat, i dppf(Pd)Cb. Mešavina se čuva na oko 40-80°C oko 30 minuta do 4 sata. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod se izoluje konvencionalnim metodama. Estar se prevodi u karboksilnu kiselinu konvencionalnim metodama, na primer zagrevanjem u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini, kako bi nastalo jedinjenje sa formulom (1)
[0164]Alternativno, halid jedinjenja sa formulom (g) kao alkil estar može se prvo prevesti u derivat borne kiseline, na primer tretiranjem sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu dppf(Pd)Cb, zatim reakcijom derivata borne kiseline koji je tako dobijen sa aril bromidom u prisustvu dppf(Pd)Ch mešavini inertnih vodenih rastvarača, na primer toluen/voda/izopropanol i srednje baze, na primer kalijum acetata (Suzuki reakcija).
REAKCIONA SHEMA VII
Alternativna Priprema Hidrazid Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( I)
[0165]Karboksilna kiselina sa formulom (4) reaguje sa aminom sa formulom (2A) pod uslovima koji su pogodni za formiranje amida. Na primer, mešavini jedinjenja sa formulom (4) i formulom (2A) u inertnom rastvaraču, na primer N,N-dimetilformamidu, se dodaje (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i baza, tipično N-metil morfolin, i mešavina se čuva na otprilike sobnoj temperature tokom 1 do 24 sata. Kada je reakcija suštinski završena, hidrazid proizvod je izolovan konvencionalnim metodama, na primer filtriranjem.
REAKCIONA SHEMA VIII
Alternativna Priprema Oksadiazol Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( 1)
[0166]Jedinjenje sa formulom (4) je vezano za jedinjenje sa formulom (f) korišćenjem standardnih uslova koji su pogodni za formiranje amida, na primer kao što je prikazano gore reakcionom shemom VII.
REAKCIONA SHEMA IX
Alternativna Priprema Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( I)
[0167]Jedinjenje sa formulom (4) je vezano za jedinjenje sa formulom (2) korišćenjem standardnih uslova koji su pogodni za formiranje amida, na primer kao što je prikazano gore reakcionom shemom VII.
REAKCIONA SHEMA X
Alternativna Priprema Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( I)
[0168] Hidrazid sa formulom (3A) se prevodi u triazol korišćenjem uslova koji su opisani u reakcionoj šemi IIIA.
REAKCIONA SHEMA XI
Alternativna Priprema Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( I)
[0169] Jedinjenje sa formulom (4) je vezano za amino estar korišćenjem standardnih uslova pogodnih za formiranje amida, na primer kao što je prikazano gore reakcionom shemomVII.
REAKCIONA SHEMA XII
Alternativna Priprema Oksadiazol Prekursora Jedinjenja sa Formulom ( F)
gde je Z halogen
[0170] Halid jedinjenja početnog jedinjenja tipa oksadiazola se prvo prevodi u derivat borne kiseline, na primer tretiranjem sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu dppf(Pd)Cb, zatim reaguje tako dobijeni derivat borne kiseline sa aril bromidom u prisustvu dppf(Pd)Cl2mešavini inertnih vodenih rastvarača, na primer toluen/voda/izopropanol i srednje baze, na primer kalijum acetata (Suzuki reakcija).
REAKCIONA SHEMA XIII
Sinteza heterocikličnih komponenata
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( d)
Korak 1:
[0171]Mešavina paraformaldehida i inertnog rastvarača, na primer metanola, se čuva na temperaturi približno od 0 do 15°C, i dodaje se amin sa formulom R<J>NH2zajedno sa amonijum karbonatom, i trimeričnim glioksal dihidratom. Reakcija se drži na otprilike sobnoj temeperaturi tokom 12 do 36 sati. Kada je reakcija suštinski završena, imidazol derivat se izoluje konvencionalnim metodama, na primer destilacijom/hromatografijom.
Korak 2:
[0172]Proizvod dobijen korakom 1 se rastvara u inertnom rastvaraču, na primer metilen hloridu, i dodaje se na primer, bromirajući agens srednje jačine. Temperatura se održava na približno 5 do 10°C tokom približno 1 do 10 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (c) se izoluje konvencionalnim metodama, na primer kolonskom hromatografij om.
B. Priprema Imidazola Supstituisanih na Položaju 4
[0173]
[0174]Amonijak se kondenzuje u posudi pod pritiskom koja sadrži formamidin acetat, i dodaje se jedinjenje sa formulom R<4->C(0)CH2Br. Posuda pod pritiskom je zatvorena i čuva se na sobnoj temperaturi tokom približno 2 do 24, atipično 12 sati. Kada je reakcija suštinski završena, proizvod sa formulom (c) se izoluje konvencionalnim metodama.
[0175]Sledeći primeri su navedeni kako bi ilustrovali pripremu jedinjenja pronalaska, i ne limitiraju ovu otkriće na bilo koji način.
PRIMER 1
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2) u kojoj je R<1>Ciklopropil. R2 je Vodonik, X<2>je N, i
X<3>i X<4>su ( CR4)
[0176]
Korak 1: Priprema Metil 6-( benziloksikarbonilamino) pikolinata
[0177]Rastvor metil 6-aminopikolinata (10.65g, 70 mmol, 1 eq) i natrijum bikarbonata (13 g, 154 mmol, 2.2 eq) je rastvoren u mešavini aceton/voda (2:1, IM), i rastvor ohlađen do 0°C. Benziloksikarbonil hlorid (Cbz-Cl, 11.3 ml, 80.5 mmol, 1.15 eq) je dodat kap po kap, i reakcija zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 18 sati. Voda (200 mL) je dodata, i dobijena suspenzija filtrirana kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u metilen hloridu, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 6-(benziloksikarbonilamino)pikolinat (17.5g).
Korak 2: Priprema Benzil 6-( hidrazinkarbonil) piridin- 2- il4^ arbamata
[0178]Metil 6-(benziloksikarbonilamino)pikolinat dobijen korakom 1 je rastvoren u etanolu (0.5 M), i dodat hidrazin hidrat(15 mL, 310 mmol, 5.0 eq). Rastvor je zagrejan do refluksa i mešan tokom 2 sata, a zatim ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila žuta supstanca, koja je suspendovana u acetonitrilu, filtrirana, i čvrsta supstanca isprana sa acetonitrilom kako bi se dobio benzil 6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il-karbamat (17.5g) u obliku bele čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan i čvrst talog filtriran i ispran sa acetonitrilom kako bi se dobilo još benzil 6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-ibkarbamata. Ukupno je dobijeno 17.5g čiste supstance.
Korak 3: Priprema Benzil 6-( 4- ciklopropil- 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- il) piridin- 2- il- karbamata
[0179]U zatvoreni erlenmajer u kome je benzil 6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il-karbamat (1.97g, 6.89 mmol, 1.0 eq) je dodat N-ciklopropil formamid (1.8 mL, 20.7 mmol, 3.0 eq), ciklopropilamin (1.4 mL, 20.7 mmol, 3.0 eq), toluen (0.2 M), i trifluorosirćetna kiselina (0.511 mL, 6.89 mmol, 1.0 eq). Erlenmajer je zatvoren i zagrevan do 100°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje, koje je prečišćeno "flash" hromatografijom (Rf = 0.44 u 10% mešavini metanol/etil acetat, "flash" gradijent: 3% —> 10% metanol u etil acetatu). Proizvod, koji se sastojao iz mešavine željenog jedinjenja sa ciklopropil formamidom, je suspendovan u acetonitrilu, sonifikovan, i dobijena suspenzija filtrirana kako bi se dobio benzil 6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il-karbamat (680 mg).
Korak 4: Priprema 6-( 4- Ciklopropil- 4H-[ l, 2, 41triazol- 3- inpiridin- 2- il- amina
[0180]Mešavina benzil 6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il-karbamata (660 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq) i Pd/C (80 mg 10% Pd nanošenja, 40 mg/mmol) je uneta u erlenmajer i prečišćena sa azotom. Etanol (0.4 M) je dodat i erlenmajer je ispunjen sa vodonikom (1 atm - pritisak balona). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi oko 90 minuta, i procenjena kao završena na osnovu TLC metode. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 395 mg (95%) 6-(4-ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il-amina. CioHnN5. 202.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 8.14 (s, IH), 7.54 (t, J = 8 Hz, IH), 7.46 (d, J = 7 Hz, IH), 6.60 (d, J = 8 Hz, IH), 4.70 (br s, 2H), 3.85-3.88 (m, IH), 1.04-1.07 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 2)
[0181]Slično, po izborum zamenom metil 6-aminopikolinata u primera 1A, Korak 1, i/ili po izboram zamenom ciklopropilamina u primeru 1, Korak 3, i sledeći procedure primera 1, druga jedinjenja sa formulom (2) su pripremljena.
PRIMER 2
A. Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 2) u kojoj je R<1>Ciklopropil, R<2>je
Vodonik, i X<2>.X<3>i X<4>su ( CR4)
[0182]
Korak 1: Priprema Benzil 3-( l, 3, 4- oksadiazol- 2- il) fenilkarbamata
[0183]Rastvor 3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)anilina (lg, 6.2 mmol) i natrijum bikarbonata (l.lg, 13 mmol) u mešavini aceton/voda, u odnosu 2:1, (10 mL) je ohlađen do 0°C. Benzil-hlorformijat (0.92 mL, 6.5 mmol) je dodavan kap po kap tokom 5 minuta. Reakciona smeša je postigla sobnu temperaturu i mešana tokom 30 minuta kada je LCMS metodom utvrđen završetak reakcije. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i filtrirana pomoću frite od stakla kako bi se dobio benzil estar (3-[l,3,4]Oksadiazol-2-il-fenil)-karbaminske kiseline u obliku belog praška (1.7 g, 93%). M+l = 296.4
Korak 2: Priprema Benzil 3-( 4- ciklopropil- 4H- L2, 4- triazol- 3- il) fenilkarbamata
[0184] Mešavina benzil estra (3-[l,3,4]Oksadiazol-2-il-fenil)-karbaminske kiseline (200 mg, 0.68 mmol), ciklopropilamina (0.5 mL, 7.2 mmol), trifluorosirćetne kiseline (0.05 mL, 0.65 mmol) u anhidrovanom 1-butanom (3 mL) je zagrevana do 110°C preko noći u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, i vodena faza ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uklonjen nakon sušenja sa natrijum sulfatom i očišćen silika gel hromatografijom (rf = 0.26 u mešavini 20:1 etil acetat/metanol) kako bi se dobio benzil estar [3-(4-Ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- karbaminske kiseline u obliku belog praška (70 mg, 31%). M+l = 335.1
Korak 3: Priprema 3-( 4- ciklopropil - 4H-[ L2. 41triazol- 3- il)- fenilamina
[0185] Benzil estar [3-(4-Ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- karbaminske kiseline (60 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u HBr rastvoru (1 mL, 33% u sirćetnoj kiselini) i reakciona smeša mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak neutralisan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata pre nego što je prenet u zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida. Vodena faza je ekstrahovana 5 puta sa etil acetatom. Organska faza je osušena sa natrijum sulfatom i rastvarač uklonjen kako bi se dobio 3-(4-ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilamin u obliku praška prljavo bele boje (30 mg, 88%). 201.1 (M+l).<!>H NMR HBr soli (DMSO) d 9.24 (s, IH), 7.50-7.63 (m, 3H), 6.6-8.0 (br, 4H + H20), 3.65 ppm (m, IH), 1.05 (m, 4H).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 2)
[0186] Slično, po izborum zamenom 3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)anilina u primeru 2, korak 1, i/ili po izborum zamenom ciklopropilamina u primeru 2, korak 2, i sledeći proceduru primera 2, druga jedinjenja sa formulom (2) su pripremljena.
PRIMER 3
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 1)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 1) u kojoj je R<3>4-( l- izopropil- lH- pirolo[ 3, 2- b] piridin-6- ihX<5>ie N. i<X6>.<X7,>i X<8>su fCR<4>)
[0187]
Korak 1: Priprema izopropil 4-( lH- pirolo[ 3, 2- blpiridin- 6- il) pikolinata
[0188]N,N-Dimetilformamid (0.3 mL) je dodavan kap po kap suspenziji oksalil hlorida (6.6 mL, 76 mmol) i 4-hlorpikolinske kiseline (10.0 g, 63.5 mmol) u dihlormetanu (200 mL). Reakciona smeša je mešana 1 sat i dodatna količina oksalil hlorida (4 mL) i N,N-dimetilformamida (0.2 mL) je dodata. Nakon 30 minuta, izopropanol (100 mL) je polako dodavan, praćeno, nakon 15 minuta, čvrstim natrijum bikarbonatom (12 g). Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode u odnosu 1:1, vodena faza ekstrahovana sa dihlormetanom (3x 100 mL), i rastvarač uklonjen iz ekstrakta pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom (rf: 0.48 u mešavini heksani:etil acetat, u odnosu 2:1) kako bi se dobio izopropil estar 4- hlorpikolinske kiseline (11.0 g, 87% prinos). 200.1 (M+l).
[0189]Mešavina izopropil estra 4-hlorpikolinske kiseline (1.5 g, 7.5 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirolo[3,2-b]piridina (1.83 g, 7.5 mmol), dppf(Pđ)Ci2 (270 mg, 5 mol%), i kalijum karbonata (2.0 g, 15 mmol) u degaziranom toluenu (8 mL), degaziranoj vodi (4 mL) i degaziranom izopropanolu (4 mL) je zagrejana na 65°C tokom 2 sata. Vodena faza je odstranjena i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom (rf: 0.41 u mešavini etil acetatmetanol, u odnosu 20:1) kako bi se dobio izopropil 4-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinat (1.20 g, 57%) u obliku žutog praška. 282.1 (M+l).
Korak 2: Priprema 4-( l - izopropil- lH- pirolo [ 3, 2- b1piridin- 6- il) pikolinske kiseline
[0190]Natrijum hidrid (55 mg, 60% u mineralnom ulju, 1.4 mmol) je dodat rastvoru izopropil 4-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinata (250 mg, 0.89 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL). Nakon mešanja tokom 10 minuta, izopropil jodid je dodat i reakcija mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom, i ostatak rastvoren u 2M HC1 (3 mL) i zagrejan na 100°C preko noći. Sirova reakciona smeša je prečišćena HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobila 4-(l-izopropil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinska kiselina (50 mg, 20%). 282.1 (M+l).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 1)
[0191]Slično, po izborum zamenom 4-hlorpikolinske kiseline u primeru 3, korak 1 sa drugim aromatičnim karboksilnim kiselinama, i/ili po izborum zamenom 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirolo[3,2-b]piridina u primeru 3, korak 1 sličnim kompleksima bora, i po izborum zamenom izopropil jodida sa drugim alkil halidima u primeru 3, korak 2, i sledeći procedure primera 3, druga jedinjenja sa formulom (1) su pripremljena.
PRIMER 4
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 1)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom 0) u kojoj je R<3>( 2- hidroksipropan- 2- il) piridin, X<5>je N,
i<X6.><X7,>i X<8>su ( CR4)
[0192]
Korak 1: Priprema 2-( izopropoksikarbonil) piridin- 4- il- borne kiseline
[0193]Suspenzija izopropil estra 4-hlorpikolinske kiseline (2.0 g, 10 mmol), bis-pinakolatodibora (3.05 g, 12 mmol), dppf(Pd)Ck (150 mg, 2.5 mol)%), kalijum acetata (1.5 g, 15 mmol) u degaziranom N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrevana do 80°C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirova mešavina tako dobijena iskorišćena je u koraku 2 bez prečišćavanja. 210.1 (M+l).
Korak 2: Priprema izopropil 6-( 2- hidroksipropan- 2- il)- 3, 4'- bipiridin- 2'- karboksilata
[0194]Mešavina sirove 2-(izopropoksikarbonil)piirdin-4-il borne kiseline (700 mg, -1.0 mmol), dppf(Pd)Cb (40 mg, 5 mol%), kalijum karbonata (280 mg, 2.0 mmol) i 2-(5-brompiridin-2-il)propan-2-ol (216 mg, 1.0 mmol) u degaziranom toluenu (3 mL), degaziranoj vodi (1 mL) i degaziranom izopropanolu (1 mL) je zagrevana na 85°C tokom 1 sata. Vodena faza je odbačena i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom (rf: 0.53 u mešavini etil acetat:metanol, u odnosu 20:1) kako bi se dobio izopropil 6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksilat (140 mg, 47% prinos). 301.1 (M+l).
Korak 3: Priprema 6-( 2- hidroksipropan- 2- il)- 3. 4'- bipiridin- 2'- karboksilne kiseline
[0195]Rastvor izopropil 6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksilata (140 mg, 0.47 mmol) i 1 M hlorovodoničnoj kiselini (2 mL) je zagrejan na 100°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila hidrohloridna so 6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksilne kiseline u obliku belog praška (106 mg, 87%). 259.1 (M+l).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 1)
[0196]Slično, po izborum zamenom izopropil estra 4-hlorpikolinske kiseline u primeru 4, korak 1 sa drugim aromatičnim karboksilnim estrima, i/ili po izborum zamenom bis-pinakolatodibora u primeru 4, korak 1 sa sličnim kompleksima bora, i po izborum zamenom 2-(5-brompiridin-2-il)propan-2-ola sa drugim haloaril derivatima u primeru 4, korak 2, i sledeći procedure iz primera 4, druga jedin jenja sa formulom (1) su pripremljena.
PRIMER 5
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 3)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 3) u kojoj X<2>i X<5>su N, X<3>,X4,X<6>.X7, iX<8>su ( CR4), i
R2 je vodonik, i R<3>je hlor
[0197]
Korak 1: Priprema metil 6-( 4- hlorpikolinamido) pikolinata
[0198]Rastvor 4-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline (16.3 g, 103 mmol), metil 6-aminopikolinata (3.0 g, 18.6 mmol), (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU, 41.1 g, 108 mmol), i N-metil morfolina (12.5 mL, 108 mmol) u N,N-dimetilformamidu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i osatak suspenđovan u acetonitrilu. Tako dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, isprana sa vodom (80 mL), acetonitrilom (80 mL) i dietil etrom (80 mL) i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil estar 6-[(4-hlor-piridin-2-karbonil)-amino]-piridin-2-karboksilne kiseline u obliku belog praška (25.6, 93% prinos).
Korak 2: Priprema 4- hIorN-( 6-( hidrazinkarbonil) piridin- 2- il) pikolinamida
[0199]Sirovi metil estar 6-[(4-hlor-piridin-2- karbonil)-amino]-piridin-2- karboksilne kiseline iz prethodnog koraka (25.3 g, 87.8 mmol) je suspendovan u etanolu (200 mL), i dodat hidrazin hidrat (21.3 mL, 439 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 4 sata, rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, i osatak suspendovan u acetonitrilu i sakupljen filtriranjem. Čvrste supstance su isprane sa acetonitrilom (2 x 100 mL) i dietiletrom (2 x 100 mL), i osušene pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 25.3 g (92% prinos) 4- hlor -N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)pikolinamid u obliku bele čvrste supstance.
B. Priprema Dru<g>ih Jedinjenja sa Formulom ( 3)
[0200]Slično, po izborum zamenom 4-hlor-piridin -2- karboksilne kiseline u primeru 5, korak 1, sa drugim aromatičnim karboksilnim estrima, i/ili po izborum zamenom metil 6-aminopikolinata u primeru 5, korak 1, sa drugim aromatičnim aminoestrima, i sledeći procedurue iz primera 5, druga jedinjenja sa formulom (3) su pripremljena.
PRIMER 6
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 4)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 4) u koioi X<2>.X<3>.X<4>.X<6>.X<7>. iX<8>su ( CR4).X5 je N. R<2>je
Vodonik, i R<3>je Brom
A. Priprema N-( 3-( l, 3, 4- oksadiazol- 2- il) fenil)- 4- brompikolinamida
[0201]
[0202]Rastvor 4-brompiridin-2-karboksilne kiseline (3.76 g, 18.6 mmol), 3-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenilamina (3.0 g, 18.6 mmol), (2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) - 1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) (7.1 g, 18.7 mmol), i diizopropiletilamina (15 mL) u N,N-dimetilformamidu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak mešan sa acetonitrilom (40 mL) i vodom (40 mL). Tako dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, isprana sa vodom (20 mL), acetonitrilom (20 mL) i dietil etrom (40 mL), i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-4-brompikolinamid u obliku belog praška (5.2 g, 15.0 mmol, 81% prinos).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 4)
[0203] Slično, po izborum zamenom 4-brompiridin-2-karboksilne kiseline sa drugim haloaromatičnim karboksilnim kiselinama, i/ili po izborum zamenom 3-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenilamina sa drugim 3-[l,3,4]oksadiazol-2-il-aromatičnim aminima, i sledeći procedure iz primera 6, druga jedinjenja sa formulom (4) su pripremljena.
PRIMER 7
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 5)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 5) u kojoj je R<1>Ciklopropil, R<2>je Vodonik, X<1>, X<2>, i X<5>
su N,X<3>,X4, X<6>.i X<8>su ( CR4). X<7>ie C( CHa). i Z je Hlor
A. Priprema 4- Hlor - N-( 6-(, 4- ciklopropil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) piridin- 2- il)- 5-
metilpikolinamida
[0204]
[0205] Rastvor 4-hlor-5-metilpikolinske kiseline (159 mg, 0.924 mmol), 6-(4-Ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il-amina (169 mg, 0.840 mmol), (2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) (383 mg, 1.01 mmol), i N-metilmorfolina (11 (iL, 1.01 mmol) u N,N-dimetilformamidu je mešana na 65°C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u acetonitrilu, i čvrst proizvod je izolovan filtriranjem, ispran sa vodom (80 mL), acetonitrilom (80 mL), dietil etrom (80 mL), i osušen pod vakuumom kako bi se dobio 4-hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilpikolinamid u obliku belog praška (140 mg, 47% prinos).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( 5)
[0206] Slično, po izborum zamenom 4-hlor-5-metilpikolinske kiseline sa drugim halo aromatičnim karboksilinim kiselinama sa formulom (4), i/ili po izborum zamenom 6-(4-ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il-amina sa drugim jedinjenjima sa formulom (2), i sledeći procedure iz primera 7, druga jedinjenja sa formulom (5) su pripremljena.
PRIMER 8
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 5)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 5) u kojoj je R' Ciklopropil, R<2>je Vodonik, X<1>, X<2>, i X<5>
su N.X<3>.X<4>,X<6>,X<7>, i X<8>su ( CR4). i Z je Hlor
A. Priprema 4- hlor- N- f6-( 4- ciklopropil- 4H- l, 2. 4- triazol- 3- il) piridin- 2- il) pikolinamida
[0207]
[0208]Suspenziji 4-hlor-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)pikolinamida (1.00 g, 3.43 mmol) u toluenu (0.20 M) je dodata mešavina N,N-dimetilformamid-N,N-dimetilacetamid (1.14 mL, 8.56 mmol), ciklopropilamin (873 mL, 13.7 mmol), i sirćetna kiselina (194 fiL, 3.43 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 150°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcioni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je suspendovan u mešavini acetonitril/dietiletar (15 mL, odnos 1:1), filtriran, i čvrsta supstanca isprana sa mešavinom acetonitril/dietiletar (2 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan i tako dobijena čvrsta supstanca prečišćena kako je gore navedeno. Kombinovane čvrste supstance su osušene pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 842 mg (72% prinos) 4-hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamida u obliku bele čvrste supstance.
B. Priprema drugih Jedinjenja sa Formulom ( 5)
[0209]Slično, po izborum zamenom 4-hlor-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (3), i/ili po izborum zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima sa formulom R'NFk, i sledeći procedure iz primera 8, druga jedinjenja sa formulom (5) su pripremljena.
PRIMER 9
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 3)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 3) u kojojX<2>i X<5>su N. X<3>.X<4>,X<6>,X<7>, iX<8>su ( CR4). iR<3>
je 2- ciklopropilpiridin
A. Priprema 6- ciklopropil- N-( 6-( hidrazinkarbonil) piridin- 2- il)- 3, 4'- bipiridin- 2' 4carboksamida
[0210]
Korak 1:
[0211]Rastvor hidrohloridne soli 6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksilne kiseline (1.73 g, 6.25 mmol), 6-aminopikolinat metil estra (1.05 g, 6.87 mmol), (2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU, 2.85 g, 7.50 mmol), i N-metilmorfolina (1.51 mL, 13.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak rastvoren u acetonitrilu. Tako dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, isprana sa vodom (80 mL), acetonitrilom (80 mL) i dietiletrom (80 mL) i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 6-(6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamido)pikolinat u obliku belog praška, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku.
Korak 2:
[0212]Metil 6-(6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamido)pikolinat iz prethodnog koraka je suspendovan u etanolu (20 mL), dodat je hidrazin hidrat (700 nL, 14.4 mmol), i reakcija je zagrevana do refluksa tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijene čvrste supstance su suspendovane u acetronitrilu i sakupljene filtriranjem. Čvrste supstance su isprane sa acetonitrilom (2 x 100 mL) i dietiletrom (2 x 100 mL), i osušene pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1.21 g (47% prinos) 6-ciklopropil-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida u obliku bele čvrste supstance.
B. Priprema Dru<g>ih Jedinjenja sa Formulom ( 3)
[0213]Slično, po izborum zamenom hidrohlorida 6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksilne kiseline u koraku 1 sa drugim ekvivalentnim karboksilnim kiselinama, i/ili po izborum zamenom 6-aminopikolinat metil estra u koraku 1 sa drugim amino estrima, i sledeći procedure iz primera 9, druga jedinjenja sa formulom (3) su pripremljena.
PRIMER 10
Alternativna Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 4)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( 4) u kojoj X<2>.X<3>,X<4>.X<6>.X<7>iX<8>su ( CR4),X5 je N, R<2>je
Vodonik. i R<3>je 2- ciklopropilpiridin
A. PripremaN-( 3- l, 3. 4- oksadiazol- 2- il) fenil)- 6- ciklopropil- 3. 4'- bipiridin- 2'- karboksamida |0214]
[0215]Suspenzija N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-4-brompikolinamida (3.0 g, 8.7 mmol), 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (2.25 g, 9.2 mmol), dppf(Pd)Cb (320 mg, 5 mol%), kalijum karbonata (2.4 g, 17 mmol) u degaziranom toluenu (10 mL), degaziranoj vodi (10 mL) i degaziranom izopropanolu (10 mL) je zagrevana na 85°C tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak suspendovan i sonifikovan u metanolu (40 mL) pre filtriranja i ispiranja sa metanolom (10 mL). Sivi prašak je zatim suspendovan i sonifikovan u vodi (40 mL) pre filtriranja i ispiranja sa vodom (10 mL), metanolom (10 mL) i dietiletrom (10 mL) kako bi dao 6-ciklopropil-[3,4']bipiridinil-2'-karboksilna kiselina (3-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil)-amid (3.0g, 90%). 384.1 (M+l).
B. Priprema drugih Jedinjenja sa Formulom ( 4)
[0216]Slično, po izborum zamenom N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-4-brompikolinamida sa drugim ekvivalentnim aromatičnim halo derivatima, i/ili po izborum zamenom 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)piridina sa drugim kompleksima bora, i sledeći procedure iz primera 10, druga jedinjenja sa formulom (4) su pripremljena.
PRIMERU
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( d)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( d) u kojoj je R<1>Ciklopropil
[0217]
Korak 1:
[0218]U erlenmajer sa okruglim dnom zapremine 200 ml dodato je 4.08 g (136 mmol) paraformaldehida i 20 mL metanola. Nakon hlađenja mešavine do 0-5°C, redom je dodato, 7.36 g (129 mmol) ciklopropil amina, 10 mL metanola, 6.20 g (65 mmol) amonijum karbonata, 10 mL metanola, 9.07 g (43.1 mmol) trimeričnog glioksal dihidrata i 25 mL metanola. Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene rotacionom evaporacijom, uz posebnu pažnju da se smeša ne zagreje jer je proizvod isparljiv. Mešavina je zatim destilovana na 15-20 torra i proizvod kodestilovan sa drugom primesom na 90-95°C. Mešavina je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (1:1 heksani/etil acetat, zatim 7% metanol u metilen hloridu) kako bi se obezbedilo 1.76g (25% prinos) 1-ciklopropil-lH-imidazola u obliku žutog ulja.
Korak 2:
[0219]Ciklopropil-1 H-imidazol (1.18g, 10.9 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (0.1 M), ohlađen do 5 - 10°C, i dodat 1, 3-dibrom-5,5-dimetilhidantoin (1.59g, 5.57 mmol). Temperatura je održavana između 5 i 10°C i reakcija je mešana tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom, i ostatak je pričišćen kolonskom hromatografijom (eluiranjem sa 1% - 7% metanola u metilen hloridu, 5% metanol/metilen hlorid) kako bi se dobilo 620 mg (37% prinos) 5-brom-l-ciklopropil-lH-imidazola.
B. Priprema dru<g>ih Jedinjenja sa Formulom ( d)
[0220]Slično, zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima sa formulom R'NHz, i sledeći procedure iz primera 11, druga jedinjenja sa formulom (d) su pripremljena.
PRIMER 12
Priprema 4- alkil supstitutisanih imidazola
A. Priprema 4- ciklopropil- 1 H- imidazola
[0221]
[0222]Amonijak (-75 mL) je konđenzovan u posudi pod pritiskom koja sadrži formamidin acetat (60 g, 0.58 mol) i magnet za mešanje na -78°C. 2-brom-l-ciklopropiletanon (10.2 g, 0.063 mol) je dodat kap po kap i posuda pod pritiskom je zatvorena i zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C pre nego što je pažljivo otvorena. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i amonijak je isparen. Ostatak je rastvoren u 100 mL vode i 20 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, i zatim je dodavan čvrsti natrijum hlorid do dobijanja zasićenog rastvora. Mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (4x 100 mL) i organska faza osušena sa natrijum sulfatom pre isparavanja kako bi se dobio 4-ciklopropil-1 H-imidazol u obliku žutog ulja (70-80% čistoća, 5.3g, 78% prinos, M+l = 109.1) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. HPLC metoda reverznih faza (0.1 % HC1 H2O, MeCN) sirovog jedinjenja je obezbediia analitički čist uzorak (1.0 g). 'H NMR HC1 so (DMSO) d 8.96 (s, IH), 7.38 (s, IH), 1.96 (m, IH), 0.97 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
B. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( d)
[0223]Slično, zamenom 2-brom-l-ciklopropil-etanona sa drugim haloetanonima sa formulom RC(0)CH2X, gde R je alkil i X je halo, i sledeći procedure iz primera 12, drugi 4-alkilimidazoli su pripremljeni.
PRIMERI 13
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) korišćenjem Suzuki reakcije
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<2>.X<3>.X<4>.X<6>,X<7>iX<8>su ( CR4).X1 i X<5>su
N, R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je Piridin- 3- il
[0224]
[0225]Suspenzija 4-brom-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida (120 mg, 0.31 mmol), 3-piridin borne kiseline (77 mg, 0.62 mmol), dppf(Pd)Ch (23 mg, 0.03 mmol), kalijum karbonata (86 mg, 0.62 mmol) u degaziranom toluenu (2 mL), degaziranoj vodi (1 mL) i degaziranom etanolu (1 mL) je zagrevana do 100°C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen HPLC metodom reverznih faza, kako bi se dobio N-(3-(4-ciklo-propil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid u obliku belog praška (58 mg, 0.15 mmol, 48% prinos). C22Hi8N60. 383.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.12 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.11 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz,lH), 7.59 (m, 2H), 3.66 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
B. Slično, sledeći procedure kao što je opisano u primerima od 1 do 13 gde je primenjivo, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0226]
N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4,-bi<p>iridin-2'-karboksarnid;
[0227]C2oHi6N60. 357.1 (M+l). ]H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.49 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 3.81 (s, 3H).
N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-2-fenilizonikotinamid;
[0228]C21H17N5O. 356.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.76 (s, IH), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.60 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.18-8.22 (m, 3H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.46-7.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H).
5-metoksi-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;10229]C21H18N6O2. 387.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.35 (s, IH), 8.12 (m, 2H), 7.88 (t, J = 2.2 Hz, IH), 7.55 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
5-acetamido-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid
[0230]C22H19N7O2. 414.1 (M+l). 'HNMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 10.39 (s, IH), 8.87 (d, J - 5.2 Hz, IH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, IH), 7.56 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
4-(imidazo[l,2-a]piridinO-il)-^
[0231]C22H17N7O. 396.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.84 (m, 2H), 8.59 (s, IH), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.35 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.14 (m, IH), 8.04 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, IH), 7.12 (dt, J = 7.2,0.8 Hz, IH), 3.81 (s,3H).
N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)pikolin
[0232]C20H23N7O. 378.1 (M+l). 'HNMR (DMSO) d 10.80 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.30-8.32 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, IH), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.4,6 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-oksopiperazin-l-il)pikolinarnid;
[0233]C19Hi9N702. 378.1 (M+l).lU NMR (DMSO) d10.81 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.33 (d, J = 6 Hz, IH), 8.27-8.32 (m, 2H), 8.15 (br s, IH), 8.05-8.09 (m, IH), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, IH), 3.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H).
4-(3-aminopirolidin-l-il)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
[0234]C19H21N7O. 364.1 (M+l). 'H NMR (CD3OD) d 8.59 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.30 (d, J = 6 Hz, IH), 8.23-8.25 (m, IH), 7.60 (t, J = 8 Hz, IH), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.60 (t, J = 8 Hz, IH), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.73 (dd, J = 2.4,6 Hz, IH), 4.04-4.09 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 2, 7.2 Hz, IH), 3.63-3.72 (m, IH) 3.47-3.60 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, IH), 2.17-2.25 (m, IH).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-fenilpikolinamid;
[0235]C23Hi9N50. 382.2 (M+l).<!>H NMR (CD3OD) d 8.71 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.60 (s, IH), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.92-7.95 (m, IH), 7.84 (dd, J = 2,5.2 Hz, IH), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 7.45-7.53 (m, 3H), 3.64 (m, IH), 1.14-1.19 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0236]C23H20N6O2. 413.4 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 4.8,2.8 Hz, IH), 8.05 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
6-amino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksarriid;
[0237]C22H19N7O. 398.1 (M+l).<l>HNMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.58 (d, 8.8 Hz, IH), 6.47 (s, 2H), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirimidin-5-il)pikolinamid;
[0238JC2iH,7N70. 384.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.37 (s, 2H), 9.33 (s, IH), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J =8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
4-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pik^
[0239]C2iHi8N80. 399.1 (M+l). 'HNMR (DMSO) d 10.91 (s, IH), 8.85 (s, 2H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, IH), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.17 (s, 2H), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe^
[0240]C22Hi8N602. 399.2 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 12.18 (br, IH), 10.91(s, IH), 8.71(d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.05 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.50 (d, J = 10.0 Hz, IH), 3.65 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)pikolinamid;
[0241]C2iH,9N70. 386.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tri^
[0242]C22H19N7O2. 414.8 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.19 (s, 2H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, IH), 1.06-1.11 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazo
[0243]C2iH,gN60. 371.5 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.73(s, IH), 9.09(d, J = 2 Hz, IH), 8.71 (d, J = 3.6 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.26-8.34 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.50-7.61 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluor-5-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksam
[0244]C23H19FNĆO. 415.3 (M+l).<l>H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 8.85 (d, J - 5.2 Hz, IH), 8.58-8.64 (m, 3H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, IH), 3.65-3.70 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)pikolinam
[0245]C23H21N7O3. 444.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.67 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.38-8.40 (m, IH), 8.06 (d, J = 8 Hz, IH), 7.91 (dd, J - 1.6,4.8 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8 Hz, IH), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, IH), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-k
[0246]C25H22N6O. 423.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 8.0,2.8 Hz, IH), 8.06 (m, 2H), 7.68 (d, 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.21 (m, IH), 1.02 (m, 8 H).
N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol^
[0247]C23Hi9N702. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.53 (t, J = 2.4 Hz, IH), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.17 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazo^ karboksamid;
[0248]C23H17F3N6O. 451.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.31 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).19F NMR (DMSO) d -66.4.
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0249]C23H20N6O. 397.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.24 (dd, J = 8.0,2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 2.56 (s, 3H),1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44irazol-3-il)piridin-2-il)-3,4,-bipiridin-2'-karboksam
[0250]C2iH17N70. 384.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 9.19 (d, J = 2 Hz, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH),8.74 3(dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.55 (d, J = 1 Hz, IH), 8.40 (d, J = 8 Hz, IH), 8.35-8.40 (m, IH), 8.15 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 8.11 (t, J = 8 Hz, IH), 7.87-7.91 (m, IH), 7.62 (dd, J = 5, 8 Hz, IH), 4.11-4.20 (m, IH), 0.98-1.10 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-triifuoretoksi)-3,4'-bip karboksamid;
[0251]C24H19F3N6O2481.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.38 (dd, J = 8.8,2.8 Hz, IH), 8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.10 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
<19>F NMR (DMSO) d -72.28 (t, J = 9.0 Hz, 3F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0252]C23H20N6O x HCO2H 397.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.50 (s, IH), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 8.07 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (l, J = 8.0 Hz, IH), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0253]C23H17F3N6O. 451.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.40-9.42 (m, IH), 9.11-9.13 (m, IH), 8.90 (d, J = 5 Hz, IH), 8.75-8.78 (m, IH), 8.63 (s, IH), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 2,6 Hz, IH), 8.05-8.10 (m, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.63-3.68 (m, IH), 1.05-1.10 (m, 2H), 0.94-0.98 (m,2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksarnid;
[0254]C22H17FN6O. 400.4 (M+l).<J>H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 9.02 (m, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH), 8.74 (d, J = 3 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.51-8.54 (m, IH), 8.36-8.41 (m, IH), 8.14 (dd, J = 2,6 Hz, IH), 8.07 (d, J = 9 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 3.62-3.68 (m, IH), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H).
N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2\5-dikarboksamid;
[0255]C23H19N7O2. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.25 (d, J = 2 Hz, IH), 9.14 (d, J = 2 Hz, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.72 (t, J = 2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58-8.63 (m, 2H), 8.37-8.39 (m, IH), 8.18 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.06-8.10 (m, IH), 7.74-7.76 (m, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.70 (m, IH), 1.08-1.12 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H).
5-cijano-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazo
[0256]C23H17N7O. 407.4 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.40 (d, J = 2 Hz, IH), 9.16 (d, J = 2 Hz, IH), 8.95 (t, J = 2 Hz, IH), 8.91 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.57-8.61 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.05-8.09 (m, IH), 7.70 (d, J = 7 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.69 (m, IH), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H).
2-arnino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid^
[0257]C22H19N7O. 398.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, IH), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.53 (m, 2H), 6.73 (m, IH), 6.03 (br, 2H), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-1xiazol-3-il)fenil)-2-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0258]C23H20N6O2. 413.1 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.38 (s, IH), 8.32 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenU^
[0259]C21H19N7O. 386.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.85 (s, IH), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen^
[0260]C24H19N7O. 422.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.85 (m, 2H), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.45 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, IH), 7.12 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m,2H).
6-Hlor-[3,2';5',4"]terpiridin-2"-karboksilna kiselina [3-(4-ciklopropil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amid.
[0261]C27H20CIN7O. 494.0 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.26 (d, J = 2 Hz, IH), 9.22 (d, J = 2 Hz, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.55-8.56 (m, IH), 8.52 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.30 (d, J = 8 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.69 (m, IH), 1.06-1.11 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1
[0262]C23H24N6O2. 413.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.86 (d, J = 5 Hz, IH), 8.68 (d, J = 2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58-8.60 (m, IH), 8.49-8.51 (m, IH), 8.44 (d, J = 2 Hz, IH), 8.11 (dd, J - 2,5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 5 Hz, IH), 7.88 (t, J = 8 Hz, IH), 7.69 (t, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, IH), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5 -il)pikolinamid;
[0263]C22H21N7O. 400.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.91 (s, IH), 8.76 (d, J = 5.2, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.33 (s, IH), 3.69 (s, 3H), 3.66 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksam
[0264]C23H20N6O. 397.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.48 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). N54erc-butil-N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-^ dikarboksamid;
[0265]C27H27N7O2x HCO2H. 482.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.20 (d, J = 2 Hz, IH), 9.05 (d, J = 2 Hz, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58-8.62 (m, 3H), 8.22 (s, IH), 8.17 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.70 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.06-1.ll(m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
5-hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
[0266]C22H17CIN6O. 417.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.85 (d, J = 5 Hz, IH), 8.76 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.50 (d, J = 2 Hz, IH), 8.10 (d, J = 5 Hz, IH), 8.04 (d, J = 9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.68 (m, IH), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)feniI)pikolinam
[0267]C24H21N5O3S. 460.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.89 (d, J = 6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.28 (d, J = 8 Hz, IH), 8.11-8.16 (m, IH), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.70 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)-fenil)pikolinam
[0268]C24H21N5O3S. 460.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.82 (d, J = 4 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.55-8.57 (m, IH), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.04-8.08 (m, IH), 7.74-7.88 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 3.63-3.67 (m, IH), 3.07 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
N-(3-(4-ciclopropil-4H-l,2,4-mazoL
[0269]C24H21N5O3S. 460.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.61 (d, J = 5 Hz, IH), 8.61 (d, J = 13 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.05-8.14 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.69 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)hinolin-2-karboksamid;
[0270]C26H2oN60. 433.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.04 (s, IH), 8.84 (d, J = 2 Hz, IH), 8.80 (dd, J =1, 5 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.40 (d, J = 8 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 7 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8 Hz, IH), 7.79 (t, J = 8 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 6, 8 Hz, IH), 7.59 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.70 (m, IH), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid;
[0271]C26H20N6O. 423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.44 (d, J = 2.0 Hz, IH), 9.02 (s, IH), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, IH), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.11 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.72 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.68 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(izohinolin-4-il)pikolinam
[0272] C26H2oN60. 433.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 11.03 (s, IH), 9.47 (s, IH), 8.95 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.59 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.09 (d, J = 12.0 Hz, IH), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.91 (m, 2H), 7.81 (m, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)pikolinam
[0273] C22H21N7O. 400.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.87 (s, IH), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.73 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-rt^ karboksamid;
[0274] C24H23N7O. 426.1 (M+l).<J>H NMR (DMSO) d 10.89 (s, IH), 8.70 (m, 2H), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.07 (m, 2H), 8.96 (dd, J = 5.6,2.0 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 3.12 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pik^
[0275]C24H19N7O. 422.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.91 (s, IH), 10.94 (s, IH), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.0, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.52 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.58 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0 , 4.0 Hz, IH). 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6^
[0276]C22H17FN6O. 422.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.57 (m, 2H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 8.4,2.8 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.96 (m, 2H).,<9>F NMR (DMSO) d -68.2 (d, J = 8.0 Hz, 1F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)-fenil) pikolinamid;
[0277]C26H24N6O3S. 500.6 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.16 (d, J = 8 Hz, IH), 8.05-8.12 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 3.63-3.68 (m, IH), 2.12-2.20 (m, IH), 1.06-1.10 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)pikolinamid;
[0278]C23H20N6O3S. 461.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.48 (d, J = 1 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.07 (s, IH), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 7.51 (s, 2H), 3.63-3.68 (m, IH), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-(4-(N-metilsulfamoil)-fem
[0279]C24H22N6O3S. 475.0 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 2,5 Hz, IH), 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.61 (q, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.69 (m, IH), 2.46 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-izopropilsulfamoil)-fenil) pikolinamid;
[0280]C24H22N6O3S. 503.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.68 (m, IH), 3.28 (m, IH), 0.94-1.10 (m, 10H).
5-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-2-iI)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0281]C24H21N7O. 424.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.67 (s, IH), 8.94 (d, J = 2 Hz, IH), 8.83 (d, J = 8 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.49 (d, J = Hz, IH), 8.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8 Hz, IH), 4.08-4.12 (m, IH), 2.18-2.24 (m, IH), 0.98-1.10 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazo
[0282]C23H20N6O3S. 461.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 8.90 (d, J = 5 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.54 (d, J = 1 Hz, IH), 8.41 (d, J = 8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09-8.17 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8 Hz, IH), 4.09-4.13 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)pikolinamid;
[0283]C25H23N5O3S. 474.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.61 (d, J = 13 Hz, 2H), 8.50 (s, IH), 8.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 4 Hz, IH), 8.04-8.10 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.68 (m, IH), 3.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.06-1.10 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(izopropilsulfonil)fenil)pikolinamid;
[0284]C26H25N5O3S. 488.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.61 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.50 (s, IH), 8.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.69 (m, IH), 3.52 (sept, J = 7 Hz, IH), 1.19 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.04-1.10 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-2-fenil-lH-imidazol-5 pikolinamid;
[0285]C27H23N7O. 462.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.54 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il^^ karboksamid;
[0286]C23H17F3N60. 451.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.72 (s, IH), 9.22 (s, IH), 8.76 (d, J = 4 Hz, IH), 8.70 (d, J = 1 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (d, J = 1 Hz, IH), 8.52 (s, 1 H), 8.46 (dt, J = 2, 8 Hz, IH), 7.99-8.15 (m, IH), 7.74 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56-7.76 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, IH), 1.05-1.09 (m, 2H) 0.94-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)-6*-(tirfluoromed pikolinamid;
[0287]C27H19F3N6O. 501.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.75 (s, IH), 9.53 (d, J = 2 Hz, IH), 9.15 (d, J = 2 Hz, IH), 8.88 (s, IH), 8.74 (d, J = 1 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.15 (dd, J = 8, 15 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 10 Hz, IH), 7.86-7.92 (m, IH), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8 Hz, IH), 3.63-3.68 (m, IH), 1.07-1.12 (m, 2H) 0.94-0.98 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinamid;
[0288]C24H19N7O. 422.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.70 (s, IH), 10.95 (s, IH), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.51 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.33 (s, IH), 8.13 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.85 (t, J = 2.8 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J - 8.0 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropilfenil)pikolina
[0289]C26H23N5O. 422.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, IH), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
N-(3-(4-cikIopropil-4H-l,2,44riazo
[0290]C24H18N6O2. 423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.87 (m, 2H), 8.68 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.18 (m, IH), 8.11 (m, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 3.71 (m, IH), 1.11 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazoW pikolinamid;
[0291]C24H20N8O. 437.1 (M+l). 'II NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.92 (s, III), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.60 (m, 5H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.68 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fem karboksamid;[0292JC24H21N7O. 424.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.10 (s, IH), 9.47 (d, J = 1.6 Hz, IH), 9.31 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.05 (m, 6H), 0.96 (m, 2H).
6-ciklopropoksi-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0293]C25H22N6O2. 439.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.30 (m, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazo pikolinamid;
[0294]C26H23N702XHC1, 466.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.03 (s, IH), 9.28 (s, IH), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.68 (s, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.90 (d, J = 8.8, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0, IH), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.12 (br, IH), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (m, IH), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil) pikolinamid;
[0295]C23H21N7O3S. 476.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.74 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.54 (d, J = Hz, IH), 8.44 (d, J = 8 Hz, IH), 8.12-8.19 (m, 4H), 7.90-7.97 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, IH), 2.46 (s, 3H), 1.04-1.12 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid;
[0296]C25H19N7O. 434.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.73 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.92 (d, J = 5 Hz, IH), 8.70 (d, J - 7 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 8 Hz, IH), 8.31 (d, J = 4 Hz, IH), 8.17 (d, J = 8 Hz, IH), 8.12 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8 Hz, IH), 4.09-4.13 (m, IH), 0.97-1.11 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(hinolin-3-il)benzarnid;
[0297]C26H20N6O. 433.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.38 (d, J = 2 Hz, IH), 8.79 (d, J = 2 Hz, IH), 8.65 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.31 (d, J = 8 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8 Hz, IH), 8.02-8.10 (m, 4H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.74 (t, J = 8 Hz, IH), 7.68 (t, J = 8 Hz, IH), 4.24-4.28 (m, IH), 0.92-1.02 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciklopropilpiridin-3-il)benzami
[0298]C25H22N6O. 423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.87 (s, IH), 8.82 (d, J = 2 Hz, IH), 8.65 (s, IH), 8.28 (d, J = 8 Hz, IH), 8.25 (s, IH), 8.05 (d, J = 8 Hz, IH), 8.04 (t, J = 8 Hz, IH), 7.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, IH), 7.65 (t, J = 8 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8 Hz, IH), 4.22-4.27 (m, IH), 2.14-2.19 (m, IH), 0.91-1.02 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benz
[0299]C22H18N6O. 383.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.90 (s, IH), 9.02 (d, J = 2 Hz, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (dd, J = 1, 4 Hz, IH), 8.30 (d, J = 2 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 8.21 (dt, J = 2, 8 Hz, IH), 8.05 (t, J = 8 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7 Hz, IH), 7.69 (t, J = 8 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 5, 8 Hz, IH), 4.25 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, IH), 0.90-1.02 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciklopropilpirazin-2-il)pikolinamid;
[0300]C24H21N7O. 422.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.31 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.89 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.386 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.10 (m, 6H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-lfuorfenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksam
[0301]C24H21FN6O. 429.2 (M+l).<J>H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 9.00 (d, J = 2 Hz, IH), 8.83 (d, J = 5 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.22-8.28 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, IH), 8.08 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 7.47 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.40-3.45 (m, IH), 2.84 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.81-0.93 (m, 4H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorfenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0302]C25H21FN6O. 441.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.63 (s, IH), 8.94 (d, J = 2 Hz, IH), 8.82 (d, J = 9 Hz, IH), 8.72 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.25-8.30 (m, IH), 8.20 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 7.24-7.50 (m, 3H), 3.43-3.47 (m, IH), 2.18-2.24 (m, IH), 1.00-1.07 (m, 4H), 0.82-0.93 (m, 4H).
5-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44irazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karbok
[0303]C25H22N6O. 423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.84 (m, 2H), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.47 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.08 (m, 2H), 7.90 (t, J = 2.0 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.06 (m, 4H), 0.96 (m, 4H).
6-ciklopropil-N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4'4oipiridin-2 karboksamid;
[0304]C24H21N7O. 424.2 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 11.31 (s, IH), 8.94 (d, J = 2 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5Hz, IH), 8.77 (d, J = 5 Hz, IH), 8.66 (t, J = 2 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 2 Hz, IH), 8.20 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.09 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 2, 6 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8 Hz, IH), 3.98-4.02 (m, IH), 2.07-2.21 (m, IH), 0.93-1.05 (m, 8H).
N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinarnid;
[0305]C25H19N7O. 434.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.36 (s, IH), 9.44 (d, J = 2 Hz, IH), 9.02 (d, J = 2 Hz, IH), 8.94 (d, J = 13 Hz, IH), 8.78 (d, J = 2 Hz, IH), 8.68 (s, IH), 8.67 (s, 2H), 8.31 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8 Hz, IH), 8.09 (dd, J = 2, 6 Hz, IH), 7.84-7.89 (m, IH), 7.72 (t, J = 8 Hz, IH), 3.97-4.04 (m, IH), 0.93-1.04 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il^
[0306]C22H17FN6O. 401.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.63 (s, IH), 9.12 (d, J = 2 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.71-8.74 (m, 2H), 8.50 (d, J = 1 Hz, IH), 8.32-8.36 (m, IH), 8.25-8.29 (m, IH), 8.14 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 7.58-7.62 (m, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, IH), 0.82-0.93 (m, 4H).
N-(4-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-2-il)-3,4>bipiridin-2'-karboksamid;
[0307]C21H17N7O. 384.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.64 (s, IH), 9.13 (d, J = 2 Hz, IH), 9.02 (s, IH), 8.89 (d, J = 5 Hz, IH), 8.76 (s, IH), 8.71-8.74 (m, IH), 8.59 (d, J = 6 Hz, IH), 8.54 (s, IH), 8.33-8.37 (m, IH), 8.17 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 7.83 (dd, J =1, 5 Hz, IH), 7.60 (dd, J= 5, 8 Hz, IH), 3.73-3.77 (m, IH), 1.04-1.21 (m, 4H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorfenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0308]C25H21FN6O. 441.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.17 (s, IH), 8.93 (d, J = 2 Hz, IH), 8.83 (d, J = 5 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 8.42-8.47 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7.47-7.53 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, IH), 2.17-2.23 (m, IH), 0.95-1.06 (m, 8H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorfenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0309]C22H,7FN60. 401.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.20 (s, IH), 9.12 (d, J = 2 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.73 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 8.67 (s, IH), 8.48 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8 Hz, IH), 8.11-8.15 (m, IH), 8.06 (d, J = 8 Hz, IH), 7.60 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.52 (d, J = 9 Hz, IH), 3.69-3.72 (m, IH), 1.08-1.13 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(6-(4-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0310]C24H23N7O. 426.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 8.95 (d, J = 2 Hz, IH), 8.91 (s, IH), 8.85 (d, J = 5 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1 Hz, IH), 8.36 (d, J = 8 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.53 (sept, J = 6Hz, IH), 2.18-2.24 (m, IH), 1.51 (d, J = 6 Hz, 6H) 0.98-1.06 (m, 4H).
(S)-6-ciklopropil-N-(6-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0311]C24H20F3N7O x HC1. 480.1 (M+l).<l>H NMR (DMSO) d 11.10 (s, IH), 9.17 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.89 (d, J = 9Hz, IH), 8.52 (s, IH), 8.40 (br s, IH), 8.30 (d, J = 8 Hz, IH), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8 Hz, IH), 7.06 (app p, J = 7 Hz, IH), 6.00 (br s, IH), 2.30-2.34 (m, IH), 1.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.08-1.15 (m, 4H).
5-(2,5-difluorfenil)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)nikotinamid.
[0312] N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroksipro il)benzamide;
[0313]C25H24N6O2x HC1. 441.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.18 (s, IH), 9.32 (s, IH), 9.10 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.48 (s, IH), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.10 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.43 (m, IH), 1.65 (s, 6H), 1.05 (m, 4H).
6-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazal-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,^ karboksamid;
[0314]C25H23N70. 438.6 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.62 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.37 (d, J = 8 Hz, IH), 8.09 (t, J = 8 Hz, IH), 8.04 (s, IH), 7.87 (d, J = 8 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 4.07-4.11 (m, IH), 2.39 (s, 3H) 2.18-2.22 (m, IH), 0.98-1.07 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorbenzamid;
[0315]C25H21FN6O. 441.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.76 (d, J = 2 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.29 (d, J = 9 Hz, IH), 8.05 (t, J = 8 Hz, IH), 8.01 (d, J = 2 Hz, IH), 7.98-8.00 (m, IH), 7.88-7.94 (m, IH), 7.86 (d, J = 8 Hz, IH), 7.48 (t, J = 8 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8 Hz, IH), 4.18-4.22 (m, IH), 2.17-2.20 (m, IH), 0.91-1.07 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)hinolin^ karboksamid;
[0316]C28H23N7O. 474.4 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.83 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.62 (d, J = 1 Hz, IH), 8.39 (d, J = 9 Hz, IH), 8.32 (d, J = 8 Hz, IH), 8.17 (s, IH), 8.10 (t, J = 8 Hz, IH), 7.91-7.97 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8 Hz, IH), 7.77 (t, J = 8 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8 Hz, IH), 4.07-4.10 (m, IH), 2.21-2.24 (m, IH), 1.01-1.10 (m, 8H).
6-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0317]C25H23N7O. 438.2 (M+l). 'HNMR (DMSO) d 10.65 (s, IH), 9.91 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.38 (d, J = 8 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 8.17 (d, J = 8 Hz, IH), 8.10 (t, J = 8 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 7.88 (d, J = 8 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 3.96-4.00 (m, IH), 2.68 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 1.00-1.11 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilhinolin-2-karboksamid;
[0318]C30H27N7O. 502.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.83 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.40 (d, J = 9 Hz, IH), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.61 (d, J = 9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8 Hz, IH), 4.09-4.14 (m, IH), 2.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, IH), 1.03-1.15 (m, 8H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetil-hinolin-2-karboksamid;
[0319]C30H27N7O. 502.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.83 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.40 (d, J = 9 Hz, IH), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.61 (d, J = 9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8 Hz, IH), 4.09-4.14 (m, IH), 2.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11-2.15 (m, IH), 1.03-1.15 (m, 8H).
3-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropn-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorbenzamid;
[0320]C23H20FN7O. 430.2 (M+l).<]>H NMR (MeOH) d 9.62 (s, IH), 9.52 (d, J = 1 Hz, IH), 8.50 (d, J = 8 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 8.15 (t, J = 8 Hz, IH), 7.90-8.01 (m, 3H), 7.88 (d, J = 9 Hz, IH), 4.42-4.45 (m, IH), 2.04-2.09 (m, IH), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 4H) 0.91-0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe^
[0321]C25Hi9N70.434.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.14 (s, IH), 9.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 9.16 (d, J = 1.6 Hz, IH), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.99 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.95 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.73 (s, IH), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.35 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 8.4,4.4 Hz, IH), 2.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.84 (m, 1 H), 1.15 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(l,5-natfiridin-3-il)benzamid;
[0322]C25H19N7O. 434.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 9.51 (d, J = 2.4 Hz, IH), 9.09 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, IH), 8.86 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.07 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.27 (m, IH), 1.00 (m, 4H).
6-ciklopropil-N-(4-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3^ karboksamid;
[0323]C24H21N7O. 424.2 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.65 (s, IH), 8.97-9.02 (m, IH), 8.91-8.95 (m, IH), 8.83 (d, J = 5 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 8.57 (d, J = 8 Hz, IH), 8.49 (s, IH), 8.18-8.22 (m, IH), 8.09 (s, IH), 7.77-7.81 (m, IH), 7.49 (d, J = 8 Hz, IH), 3.73-3.76 (m, IH), 2.17-2.21 (m, IH), 1.00-1.19 (m, 8H).
6-ciklopropil-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)-4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0324]C25H21FN6O. 441.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 8.92 (d, J = Hz, IH), 8.81 (d, J = 5 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.42 (d, J = 1 Hz, IH), 8.27 (dd, J = 2, 6 Hz, IH), 8.13-8.19 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 7.44-7.50 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, IH), 2.17-2.23 (m, IH), 0.81-1.06 (m, 8H).
6-terc-butil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0325]C26H26N6O. 439.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopro karboksamid;
[0326]C26H24N60.437.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.69 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.15 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.70 (d, J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.69 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, IH), 0.94-1.10 (m, 8H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5'-metil-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid;
[0327]C26H24N60.437.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.89 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.54 (d, J = 2 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.83 (dd, 3 = 2, 8 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8 Hz, IH), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8 Hz, IH), 3.63-3.67 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, IH), 0.91-1.08 (m, 8H).
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
[0328]C24H21N7O.424.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.83 (s, IH), 9.23 (d, J = 2 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.44 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.33 (t, J = 5 Hz, 2H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.13 (t, J = 8 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 4.10-4.14 (m, IH), 2.19-2.23 (m, IH), 0.99-1.11 (m, 8H).
6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopro karboksamid;[0329JC24H2iN70 x HCOOH. 424.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.05 (s, IH), 9.12 (d, J = 2 Hz, IH), 9.08 (d, J = 2 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 8.60 (t, J = 2 Hz, IH), 8.29 (d, J = 8 Hz, IH), 8.19 (br s, IH), 8.12 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.07 (t, J = 8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 7 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8 Hz, IH), 4.20-4.24 (m, IH), 2.17-2.21 (m, IH), 0.90-1.03 (m, 8H).
6,-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3'-bipiridin-4-karboksamid;
[0330]C24H21N7O. 424.2 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 11.10 (s, IH), 9.18 (d, J = 2 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.38 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.29 (d, J = 8 Hz, IH), 8.08 (t, J = 8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 7 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 1, 5 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8 Hz, IH), 4.19-4.24 (m, IH), 2.15-2.21 (m, IH), 0.90-1.04 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorbenzamid;
[0331]C25H20F2N6O. 459.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.26 (d, J = 8 Hz, IH), 8.05 (t, J = 8 Hz, IH), 7.95 (t, J = 8 Hz, IH), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.63 (t, J = 10 Hz, IH), 7.44 (t, J = 8 Hz, IH), 4.16-4.20 (m, IH), 2.15-2.19 (m, IH), 0.93-1.01 (m, 8H). 6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-[0332]C25H22N6O.423.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.72 (s, IH), 9.18 (d, J = 2 Hz, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.38 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8 Hz, IH), 7.83 (dd, J = 1,9 Hz, IH), 7.74 (d, J =8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 7.46 (d,J = 8Hz, IH), 3.62-3.66 (m, IH), 2.16-2.21 (m, IH), 0.93-1.01 (m, 8H).
6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamid;
[0333]C25H22N60.423.3 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.72 (s, IH), 9.42 (d, J = 2 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.62 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.52 (s, IH), 8.28 (dd, J =1, 7 Hz, IH), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8 Hz, IH), 3.64-3.68 (m, IH), 2.18-2.22 (m, IH), 0.93-1.08 (m, 8H).
4-hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamid;
[0334]C25H20CIFN6O. 475.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.50 (d, J = 2 Hz, IH), 8.25 (d, J= 8 Hz, IH), 8.04 (t, J = 8 Hz, IH), 7.76-7.85 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8 Hz, IH), 4.14-4.18 (m, IH), 2.15-2.19 (m, IH), 0.92-1.02 (m, 8H).
4-(5-ciklopropil-l,3,4-tiadiazol-2-i0 pikolinamid;
[0335] C22H,9N7OS. 430.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 8.92 (d, J = 4.8,1H), 8.65 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.54 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.17 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 2.67 (m, IH), 1.33 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). C. Slično, sledeći procedure kao što je opisano u primerima od 1 do 13 gde je primenjivo, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 14
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) putem N- arilacije Haloarena
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<2>. X<3>, X<4>, X6.X7i X<8>su ( CR4).X<1>iX5 su
N, R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je 4- Imidazol- l- il: A. Priprema N-( 3-( 4- ciklopropil- 4H- l , 2, 4- triazol- 3- il) feniI)- 4-( l H- imidazoI- 1 -
iPpikolinamida
[0336]
[0337] Suspenzija 4-brom-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida (35 mg, 0.091 mmol), imidazola (8 mg, 0.117 mmol), kupri oksida (1 mg, 0.007 mmol), 4,7-dimetoksi-l,10-fenantrolina (3 mg, 0.012 mmol (ili 8-hidroksihinolin može se koristiti kao ligand sa sličnim rezultatima), cezijum karbonata (41 mg, 0.126 mmol), i PEG-3350 (20 mg) u butironitrilu (1 mL) je zagrevana na 120°C tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobio N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazol-l-il)pikolinamid u obliku belog praška (14 mg, 0.377 mmol, 41 % prinos). C20H17N7O 372.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.83 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.72 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.58 (s,lH), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 8.07 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.21 (s, IH), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
B. Slično, sledeći procedure iz primera 14, po izborum zamenom 4-brom-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom imidazola sa drugim aminima, sledeća jedinjenja sa formulom I su pripremljena:
[0338]
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)pikolinamid;
[0339] Ci9Hi6N80. 373.6 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 9.74 (s, IH), 8.91 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.65 (m, 2H), 8.59 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
4-(lH-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
[0340] C24H19N7O 422.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.03 (s, IH), 8.95 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.91 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.48 (d, J =1.6 Hz, IH), 8.12 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.42 (m, 2H), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-lH-imidazol-l-il)pikolin|0341]C26H21N7O. 448.6 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.12 (dd, J = 5.6,2.4 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-(2-metil-l H-imidazol-l-il)pikolinamid;
[0342]C21H19N7O. 386.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.02 (s, IH), 3.65 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-l H-imidazol-l-il)pikolinamid;
[0343]C21H19N7O. 386.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.99 (d, J = 5.6, 2.4 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH). 3.66 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)pikolinamid;
[0344]C22H21N7O, 400.1 (M+l). !H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.00 (s, IH), 7.82 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.94 (m, 2H). N-(3-(4-ciklopropil-4H-l pikolinamid;
[0345]C21H16F3N7O. 440.4 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.89 (m, 3H), 8.63 (s, IH), 8.57 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO)d-61.55.
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-d pikolinamid;
[0346]C23Hi8N80 423.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 11.03 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.97(d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH), 8.15 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piirdin-3-il) pikolinamid;
[0347] C23H,8N80.423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.00 (s, IH), 9.33 (s, IH), 9.13 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.95 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.52 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, IH), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamid;
[0348]C23H18N80. 423.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.04 (s, IH), 9.14 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.99 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.50 (d, J =1.6 Hz, IH), 8.15 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH), 7.93 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m,2H), 0.95 (m, 2H).
4-(lH-benzo[d][l,2,3]triazol-l^ pikolinamid;
[0349]C23H]8N80 423.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 11.07 (s, IH), 9.03 (d, J = 5.6 Hz, IH), 9.69 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.35 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazo il)pikolinamid;
[0350]C24H23N70. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.13 (s, IH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 5.6,2.0 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.65 (m, IH), 2.70 (br, 2H), 2.51 (br, 2H), 1.76 (br, 4H), 1.05 (m, 2H), 0.90 (m, 2H). N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 - il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
[0351]C25H20N8O x HC1. 449.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.73 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.92 (d, J = 3 Hz, IH), 8.90 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.42 (br s, IH), 8.20 (d, J = 4 Hz, IH), 8.15 (t, J = 8 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7 Hz, IH), 4.91 (brs, IH), 4.11-4.14 (m, IH), 1.01-1.14 (m, 4H).
4-(4-hlor-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
[0352]C20H16CIN7O 406.0 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.72 (d, J =1.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.05 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4triazol-3 -il)fenil) pikolinamid;
[0353]C23H21N7O.412.I (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.98 (m, IH), 7.85 (m, 1), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-l H-imidazol-l-il)pikolinamid;
[0354]C22H2iN70. 400.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (m, 2H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 5.6,2.4 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.56 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
[0355]C2oHi8N80. 387.1 (M+l). !H NMR (DMSO) d 10.66 (s, IH), 8.81 (d, J = 6 Hz, IH), 8.67 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.43 (d, J = 2 Hz, IH), 8.38 (d, J = 8 Hz, IH), 8.11 (t, J = 8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 2,6 Hz, IH), 7.89 (d, J=7Hz, IH), 7.83 (s, IH), 4.07-4.11 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 0.91-1.06 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-l H-imidazol-1-il) pikolinamid;
[0356]C2iH2oN80. 401.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.68 (s, IH), 8.88 (d, J = 5 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.37 (d, J = 8 Hz, IH), 8.22 (d, J = 2 Hz, IH), 8.11 (t, J = 8 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8 Hz, IH), 7.86 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 4.08-4.13 (m, IH), 2.25 (s, 3H) 2.14 (s, 3H), 0.96-1.08 (m,4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-4-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
[0357]C22H22N80. 415.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.69 (s, IH), 9.00 (br s, IH), 8.87 (d, J = 5 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.53 (d, J = 2 Hz, IH), 8.38 (d, J= 8 Hz, IH), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.00 (s, IH), 7.89 (d, J = 7 Hz, IH), 4.08-4.13 (m, IH), 2.90 (sept, J = 7 Hz, IH), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.98-1.06 (m, 4H).
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 il)pikolinamid;
[0358]C22H20FN8O. 413.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.67 (s, IH), 8.80 (d, J = 5 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.43 (d, J = 2 Hz, IH), 8.38 (d, J = 8 Hz, IH), 8.11 (t, J = 8 Hz, IH), 8.01-8.04 (m, IH), 7.87-7.91 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, IH), 1.83-1.89 (m, IH), 0.94-1.06 (m, 4H), 0.73-0.85 (m, 4H).
4-(4-ciklopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
[0359]C24H23N7O x HC1. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.12 (s, IH), 9.11 (s, IH), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.74 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.10 (m, 6H), 0.86 (m, 2H).
4-(4-ciklopropil-2-metil-l H-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamid;
[0360]C23H22N8O x HC1. 427.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.76 (s, IH), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.98 (s, IH), 8.43 (d, J =1.6 Hz, IH), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 4.18 (m, IH), 2.63 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.05 (m, 6H), 0.89 (m, 2H). N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)^ imidazol-1 -il)pikolinamid;
[0361]C23H22N8O x HC1.427.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.76 (br, IH), 9.38 (s, IH), 9.06 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.92 (br, IH), 8.50 (s, IH), 8.40 (br, IH), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.96 (br, IH), 4.15 (m, IH), 2.67 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.10 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-l H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
[0362]C20H15F3N8O x HC1. 441.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.73 (s, IH), 8.92 (m, 4H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, IH), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 1.05 (m, 4H).<19>F NMR (DMSO) d - 61.59 (s, 3F).
3-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) benzamid;
[0363]C23H21N7O.412.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.86 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.83 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 4.24 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.00 (m, 4H), 0.82 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il) benzamid;
[0364]C23H23N7O.414.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.91 (s, IH), 8.90 (br, IH), 8.66 (s, IH), 8.27 (m, 2H), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.25 (m, IH), 2.94 (sept, 6.8 Hz, IH), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamid;
[0365]C24H21F3N8O. 495.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.33 (s, IH), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.58 (br, IH), 3.66 (m, IH), 3.07 (br, 2H), 2.80 (br, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).<I9>F NMR (DMSO) d -71.5 (br, 3F).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorornetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-l -il)pikolinamid;
[0366]C23H21F3N9O x HC1. 495.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.78 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.95 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.42 (d, J = 8 Hz, IH), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.97 (m, 2H), 5.65 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.51 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.21 (m, IH), 3.12 (m, IH), 1.08 (m, 4H).<19>F NMR (DMSO) d -69.2 (br, 3F). 3 -(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -i l)-N-(6-(4-ciklopropi 1-4H-1,2,4-triazol-3 -i l)piridin-2-il)-2-metilbenzamid;
[0367]C24H23N7O.426.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.12 (s, IH), 9.11 (br s, IH), 8.64 (s, IH), 8.29 (d, J = 8 Hz, IH), 8.04 (t, J = 8 Hz, IH), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.75 (d, J= 7 Hz, IH), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, IH), 4.23-4.27 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, IH), 0.85-1.04 (m, 8H).
5-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamid;
[0368]C24H23N7O. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.31 (d, J = 8 Hz, IH), 8.04 (t, J = 8 Hz, IH), 7.86 (d, J = 7 Hz, IH), 7.81 (d, J= 2 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.47 (d, J = 8 Hz, IH), 4.25-4.29 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, IH), 0.82-1.00 (m, 6H), 0.70-0.73 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-lH-imidazol-l-il) pikolinamid;
[0369]C22H16F5N7O x HC1. 490.1 (M+l).<l>HNMR (DMSO) d 11.03 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.92 (m, 3H), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.18 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.72 (m, IH), 1.13 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d-83.3 (s, 3H),-111.7 (s, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfluoroetil)-l H-imidazol-1-il) pikolinamid;
[0370]C21H15F5N8O x HC1. 491.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.71 (s, IH), 8.94 (m, 3H), 8.77 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.39 (d, 8.0 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, IH), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, IH), 4.13 (m, IH), 1.02 (m, 4H). ,9FNMR (DMSO) d -83.3 (s, 3H), -111.7 (s, 2H).
3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamid
[0371]C24H23N7O x HCO2H. 426.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.79 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.24 (d, J = 8 Hz, IH), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.96 (s, IH), 7.79 (d, J = 7 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8 Hz, IH), 7.34 (br s, IH), 6.52 (s, IH), 4.20-4.24 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.89 (m, IH), 0.84-0.99 (m, 6H), 0.73-0.76 (m, 2H).
4-{3-ciklopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) pikolinamid;
[0372]C21H19N9O x HC1. 414.1 (M+l). IH NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 9.55 (s, IH), 8.88 (m, 2H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.15 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.14 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.05 (m, 6H), 0.94 (m, 2H).
4-(3-ciklopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0373]C22H20N8O x HC1. 413.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 9.53 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.10 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.59 (t, J - 8.0 Hz, IH), 3.72 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.02 (m, 8H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-lH-imidazol-1 -il)pikolinamid;
[0374]C22H18F3N7O2x HC1. 470.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.09 (m, IH), 9.42 (m, IH), 9.01 (s, IH), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.68 (s, IH), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.17 (m, 3H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, IH), 5.18 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.80 (m, IH), 1.01 (m, 4H).<19>F NMR (DMSO) d -76.48 (d, J = 7.2 Hz, 3F).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroksietil)-1H-imidazol-1 -il)pikolinamid;
[0375]C21H17F3N8O2x HC1. 471.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.72 (s, IH), 8.89 (m, 3H), 8.55 (s, IH), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.15 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.16 (m, IH), 1.06 (m, 4H).,<9>F NMR (DMSO) d-76.41 (d, J = 7.2 Hz, 3F).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroksietil)-1H-imidazol-1 -il)benzamid;
[0376]C22H18F3N7O2.47O.I (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.91 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.93 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, IH), 5.06 (m, IH), 4.23 (m, IH), 0.98 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d-76.44 (d, J = 7.2 Hz, 3F).
3-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamid;
[0377]C24H23N7O.426.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.81 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.26 (d, J = 8 Hz, IH), 8.20 (br s, IH), 8.05 (t, J = 8 Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.81 (d, J = 8 Hz, IH), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60 (br s, IH), 4.21-4.27 (m, IH), 2.46 (s, 3H) 1.83-1.86 (m, IH), 0.89-0.98 (m, 8H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il) benzamid;
[0378]C22H2iN7Ox HC1. 400.1 (M+l). 1II NMR (DMSO) d 11.11 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.24 (m, 2H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.86 (m, 3H), 4.37 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 4H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d] imidazol-1 -il)benzamid;
[0379]C24H23N70 x HC1. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.11 (s, IH), 9.50 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.87 (m, 3H), 4.39 (m, IH), 2.71 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.83 (m, 411), 1.01 (m, 4H). l-(3-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilkarbamoil)fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-karboksilna kiselina;
[0380]C22Hi9N703x HC1. 430.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.05 (s, IH), 9.35 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.19 (m, 2H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.38 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 1.03 (m, 4H).
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il) hinolin-2-karboksamid;
[0381]C26H22N80.463.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.85 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 8.22 (s, IH), 8.14 (t, J = 8 Hz, IH), 8.12 (s, IH), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.60 (s, IH), 4.10-4.14 (m, IH), 1.93-1.97 (m, IH), 1.05-1.12 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 4H).
4-hlor-3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamid;
[0382]C23H20ClN7O.446.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.24 (d, J = 8 Hz, IH), 8.13 (s, IH), 8.03-8.07 (m, 3H), 7.92 (br s, IH), 7.87 (d, J = 8 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7Hz, IH), 7.34 (br s, IH), 4.18-4.21 (m, IH), 1.87-1.90 (m, IH), 0.72-1.00 (m, 8H).
3-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metoksi-benzamid;
[0383]C24H23N702.442.3 (M+l).<l>U NMR (DMSO) d 10.71 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.25 (d, J = 8 Hz, IH), 8.00-8.11 (m, 4H), 7.78 (d, J = 6 Hz, IH), 7.40 (d, J = 9 Hz, IH), 7.40 (br s, IH), 4.20-4.23 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.89 (m, IH), 0.70-1.00 (m, 8H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-izopropil-lH-imidazol-l-il)pikolinamid;
[0384]C23H23N7O.414.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, 1 H), 8.60 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 5.6,2.4 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.84 (sept, J = 7.2 Hz, IH), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m,2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,44irazol-3-^ tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)pikolinamid;
[0385]C24H22F3N9O x HC1. 510.1 (M+l). "H NMR (DMSO) d 10.69 (s, IH), 8.90 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.36 (m, 3H), 8.12 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 5.2,2.4 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.30 (q, J = 8.4 Hz, IH), 4.11 (m, IH), 3.10 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).,<9>F NMR (DMSO) d -70.54 (d, J = 8.8 Hz, 3F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)pikolinamid;
[0386]C25H23F3N8O x HC1. 509.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.29 (m, IH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 5.6 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.29 (q, J = 8.8 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 3.10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). 19F NMR (DMSO) d -70.55 (d, J = 8.8 Hz, 3F).
3-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il) benzamid;
[0387]C22H20N8O. 413.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1II), 8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.27 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.00 (m, 6H), 0.82 (m, 2H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 14, po izborum zamenom 4-brom-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom imidazola sa drugim aminima, druga jedinjenja sa formulom I su pripremljena.
PRIMER 15
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) preko formiranja Triazola od Akril Hidrazida
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<2>. X<3>.X<4>,X<6>,X<7>iX<8>su C( R4). X' iX<5>su
N, R<1>je 2- Metoksi- l- metiletil. R<2>je Vodonik i R3 je 2- Ciklopropilpiridin3- il
A. Priprema ( S)- 6- ciklopropil- N-( 6-( 4-( l- metoksipropan- 2- il)- 4H- l, 2, 4- tirazol- 3- il) piridin- 2-
il)- 3. 4'- bipiridin - 2'- karboksamida
[0388]
[0389]Suspenziji 6-ciklopropil-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida, jedinjenju sa formulom (3) (75 mg, 0.20 mmol) u toluenu (0.20 M) dodat je N,N-dimetilformamid/N,N-dimetilacetamid (67 pL, 0.50 mmol), (S)-2-metoksi- 1-metil-etilamin (72 mg uL, 0.80 mmol), i sirćetna kiselina (11 uL, 0.20 mmol). Reakcija je zagrevana do 150 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak suspendovan u mešavini acetonitril/dietil etar (15 mL, u odnosu 1:1), filtriran i ispran sa mešavinom acetonitril/dietil etar (2 x 10 mL). Tako dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 57mg (63% prinos) (S)-6-ciklopropil-N-(6-(4-(l-metoksipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) piridin - 2-il) -3,4'-bipiridin-2'-karboksamida u obliku bele čvrste supstance. C25H25N702. 456.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.71 (s, IH), 8.95 (d, J = 2 Hz, IH), 8.85 (s, IH), 8.84 (d, J = 5 Hz, IH), 8.49 (s, IH), 8.35 (d, J = 8 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8 Hz, IH), 5.65-5.71 (m, IH), 3.73 (dd, J = 7,10 Hz, III), 3.60 (dd, J = 5, 10 Hz, IH), 3.24 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, IH), 1.51 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.98-1.06 (m, 4H).
B. Priprema drugih Jedinjenja sa Formulom ( I) preko formiranja Triazola od Acil Hidrazida
[0390]Slično, po izborum zamenom 6-ciklopropil-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin -2-karboksamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (3) i po izborum zamenom (S)-2-metoksi-l-metil-etilamina sa drugim alkil aminima, i sledeći procedure iz primera 15, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
(S)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)
pikolinamid;
[0391]C25H27N7O x HC1. 442.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 5.6 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 1.95 (m,lH), 1.87 (m, IH), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-(2-fenilciklopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0392]C3iH26N60.499.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.78 (s, IH), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.38 (s, IH), 8.19 (m, IH), 8.06 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 3.86 (m, IH), 2.48 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.61 (m, 2H), 1.01 (m, 4H).
C. Priprema Drugih Jedinjenja sa Formulom ( I)<p>reko formiranja Triazola od Acil Hidrazida
[0393]Slično, po izborum zamenom 6-ciklopropil-N-(6-(hidrazinkarbonil)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (3) i po izborum zamenom (S)-2-metoksi-l-metil-etilamina sa drugim alkil aminima, i sledeći procedure iz primera 15, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 16
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) preko formiranja Triazola od Oksadiazola
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<2>.X3.X<4>,X6,X<7>i X<8>su C( R4).X1 iX<5>su
N. R<1>je 2 Hidroksi- 1- metiletil R<2>je Vodonik. i R<3>ie Piridin3- il
A. Priprema ( R)- N-( 3-( 4-( 1 - hidroksipropan- 2- il)- 4H- 1. 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 3, 4'- bipiridin- 2'-
karboksamida
[0394]
[0395]Suspenzija N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida (210 mg, 0.61 mmol), (R)-2-amino-l-propanola (0.3 mL), i trifluorosirćetne kiseline (0.05 mL) u n-butanoluje zagrevana u mikrotalasnoj pećnici do 150°C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobio (R)-N-(3-(4-(l-hidroksipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamid u obliku belog praška (55 mg, 0.138 mmol, 23% prinos). C22H20N6O2. 401.5 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.80 (s, IH), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (dt, J = 4.0, 1.6 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, IH), 4.38 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
B. Slično, po izborum zamenom N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (4), i po izborum zamenom (R)-2-amino-1-propanol sa drugim aminima sa formulom R'NH2, i sledeći proceduru iz primera 16A, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0396]
N-(3-(4-(3-amino-3-oksopropil)-4
[0397]C22H19N7O2. 414.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (m, IH), 8.73 (dd, J - 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.56 (s, IH), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.28 (s, IH), 8.12 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 6.96 (s, IH), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'4iarboksam
[0398]C23H21N7O2. 428.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (d,J = 4.8Hz, IH), 8.72 (dd, J = 4.8,1.2 Hz, IH), 8.61 (s, IH), 8.48 (d,J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.26 (s, IH), 8.12 (m, 2H), 7.98 (m, IH), 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H).
(S)-N<3-(4-( 1-hidroksipropan-2-il)-4H-^ ^
[0399]C22H20N6O2. 401.5 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.80 (s, IH), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (dt, J = 4.0, 1.6 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, IH), 4.38 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-^
[0400]C24H22N6O2. 427.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.95 (s, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, IH), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.35 (m, IH), 8.26 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, IH), 4.37 (m, IH), 3.95 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.00 (m, 4H).
(R)-N-(3-(4-(2-hidroksipropilM^
[0401]C22H20N6O2. 401.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.09 (br, IH), 4.10 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.86 (br, IH), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H).
(S)-N-(3-(4-(2-hidroksipropil)-4H-l,2,^
[0402]C22H20N6O2. 401.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J =1.6 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.73 (dd, J - 4.8, 1.2 Hz, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.09 (br, IH), 4.10 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.86 (br, IH), 1.0 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,44irazol-34l)fenil)-3,4'-<bip>iridin-2'<4i>arboksarnid;
C23H20N6O. 397.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.95 (s, IH), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.72 (m, IH), 8.48 (s, IH), 8.33 (m, IH), 8.25 (s, IH), 8.10 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.78 (quintet, J = 8.4 Hz, IH), 2.45 (m, 4H), 1.80 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopentil-4H-l,2,44ri
[0403]C24H22N6O, 411.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.11 (m, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.80 (s, IH), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.48 (s, IH), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.10 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.61 (m, IH), 2.18 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).
N-(3-(4-(2,2,24rifluoroetil)-4H-l,2,44ri^
[0404]C21H15F3N6O. 425.8 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.77 (s, IH), 8.73 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.25 (q, J = 9.0 Hz, 2H).<19>F NMR (DMSO) d - 70.31 (t,J = 9.0 Hz, 3F).
N-(3-(4-((l-hidroksiciklopropil)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiri karboksamid;
[0405]C23H20N6O2. 413.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.74 (s, IH), 8.73 (s, IH), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.25 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, IH}, 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.19 (s, 2H), 0.64 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
(R)-N-(3-(4-(l ,1,1 -trilfuoropropan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0406]C22H17F3N6O. 439.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, IH), 9.09 (s, IH), 8.86 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, IH), 8.73 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.34 (m, IH), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.12 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.29 (app sept, J = 7.2 Hz, IH), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bi<p>iridin-2'<4i>arboksarnid;
[0407]C22H20N6O x HC1. 385.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.12 (s, IH), 9.56 (s, IH), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.86 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, IH), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.18 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.0 Hz, IH), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.64 (sept, J = 6.8 Hz, IH), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0408] C23H20N6O x HC1.397.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.11 (s, IH), 9.48 (s, IH), 9.32 (s, IH), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.57 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, IH), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (m, IH), 0.58 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazo
[0409]C23H23N7O x HC1. 414.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.17 (s, IH), 9.94 (s, IH), 9.66 (s, IH), 8.99 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.37 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.18 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.64 (sept, J = 6.8 Hz, IH), 2.03 (m, IH), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.91 (m, 2H).
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0410]C24H23N7O x HC1. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.14 (s, IH), 9.93 (s, IH), 9.46 (s, IH), 9.00 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.37 (s, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (m, IH), 1.24 (m, IH), 1.06 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0411]C28H25N7O x HC1. 476.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 9.75 (br, IH), 9.16 (s, IH), 8.97 (d,J = 5.2 Hz, IH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.13 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.27 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.70 (q, J = 6.8 Hz, IH), 2.01 (m, IH), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-bipiridin-2'-karboksamid;
[0412]C25H24N6O. 425.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.87 (s, IH), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.43 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.17 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.52 (sept, J = 6.8 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (m, 4H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-feni^ karboksamid;
[0413]C3oH26N60. 489.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.43 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.66 (q, J = 7.2 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0414]C26H24N6O. 437.1 (M+l).<l>UNMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.93 (m, 2H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.24 (s, IH), 8.19 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, IH), 8.05 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.77 (p, J = 7.2 Hz, IH), 2.44 (m, 4H), 2.20 (m, IH), 1.78 (m, 2H), 1.78 (m, 4H).
(S)-terc-butil 2-(3-(3-(6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamido)fenil)-4H-l,2,4-triazol-4-il) propanoat;
[0415]C29H30N6O3. 511.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.85 (m, 2H), 8.42 (s, IH), 8.17 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.07 (q, J = 7.2 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.01 (m, 4H). (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0416]C25H21F3N6O x HC1. 479.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 9.16 (s, IH), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.55 (s, IH), 8.17 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.30 (sept, J = 7.2 Hz, IH), 2.48 (m, IH), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (m, 4H).<19>F NMR (DMSO) d-75.10 (d, J = 7.2 Hz, 3F).
(R)-3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-( 1 -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)
benzamid;
[0417]C28H25N7O x HC1. 476.2 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 11.16 (s, IH), 9.79 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.16 (dd, J = 8,14 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.98 (t, J = 8 Hz, IH), 7.86 (t, J = 8 Hz, IH), 7.79 (d, J =1 Hz, IH), 7.17-7.25 (m, 5 H), 7.11 (q, J = 7 Hz, 3H), 4.15 (br s, IH), 2.02-2.07 (m, IH), 1.89 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.05-1.09 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H).
(S)-3-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-(l, 1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamid;
[0418]C22H20F3N7O. 456.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.99 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.12 (d, J = 7 Hz, IH), 8.07 (t, J = 8 Hz, IH), 7.92-8.02 (m, 3H), 7.89 (br s, IH), 7.75 (t, J = 8 Hz, IH), 7.68-7.72 (m, IH), 7.16 (m, IH), 2.14 (s, 6H), 1.83 (d, J = 7 Hz, 3H).
(S)-3-(4,5-dimetil-l H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamid;
[0419]C28H25N7O. 476.3 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.96 (t, J = 8 Hz, IH), 7.86-7.91 (m, IH), 7.78 (d, J = 7 Hz, IH), 7.70 (t, J = 8 Hz, IH), 7.64 (br s, IH), 7.16-7.27 (m, 5 H), 7.07 (q, J = 7 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.86-1.89 (m, IH), 0.80-0.83 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H).
3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il) benzamid;
[0420]C23H23N7O. 414.3 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.18-8.21 (m, IH), 8.16 (s, IH), 8.05 (t, J = 8 Hz, IH), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.65 (sept, J = 6 Hz, IH), 1.86-1.89 (m, IH), 1.43 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3 -(4-( 1 -ciklopropiletil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3 ^'-bipiridin^1-karboksamid;
[0421]C27H26N6O. 451.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 8.93 (m, 2H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 8.0,2.4 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, IH), 3.70 (p, J = 6.8 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (m, IH), 1.01 (m, 4H), 0.57 (m, IH), 0.41 (m, IH), 0.33 (m, IH), 0.01 (m, IH).
6-ciklopropil-N-(3 -(4-(pentan-3 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4' -bipiridin-2 '-karboksamid;
[0422]C27H28N6O. 453.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.82 (m, 2H), 8.42 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.19 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, IH), 8.05 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, lh), 4.02 (p, J = 7.6 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.82 (p, J = 7.6, 4H), 1.01 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-( 1-meto^
karboksamid;
[0423]C26H26N6O2. 455.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.82 (m, 2H), 8.43 (s, IH), 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.55 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.54 (m, IH), 3.15 (s, 3H), 2.21 (m, IH), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m,4H).
(S)-N-(3-(4-sek-butil-4H-l,2,4-triazol-34^
[0424]C26H26N60. 439.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.85 (s, IH), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 5.2 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.24 (sex, J = 8.0 Hz, IH), 2.21 (m, IH), 1.79 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 4H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4K3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0425]C27H28N6O. 453.1 (M+l).<«>H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.84 (s, IH), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.01 (m, IH), 2.21 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,6-dimetilfenoksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-^ 3,4'-bipiridin-2 '-karboksamid;
[0426]C33H32N6O2. 545.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.01 (s, 1 H), 8.92 (s, J = 2.4 Hz, IH), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.81 (m, IH), 3.97 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.98 (s, 6H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 4H).
(S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4<*->bipiridin-2'-karboksamid;
[0427]C28H3oN60. 467.1 (M+l). "H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.82 (m, 2H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.14 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, IH), 2.20 (m, IH), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 4H), 0.80 (s, 9H).
(S)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)pikolinamid;
[0428]C23H20F3N7O. 468.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.54 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.10 (s, IH), 7.99 (dd, J = 5.6,2.4 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.28 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d -75.13 (d, J = 7.2 Hz, 3F). C. Slično, po izborum zamenom N-(3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid sa drugim jedinjenjima sa formulom (4), i po izborum zamenom (R)-2-amino-l-propanol sa drugim aminima sa formulom R'NH2, i sledeći proceduru iz primera 16A, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0429]
6-ciklopropil-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0430]
6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0431]
6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid;
[0432]
6-ciklopropil-N-(3-{4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0433]
6-ciklopropil-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipirid karboksamid;
[0434]
N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)^
[0435]
6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(piirdin-3-i^ bipiridin-2'- karboksamid;
[0436]
6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trilfuoroetoksi)propan-2-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2-karboksamid;
[0437]
4-(4-ciklopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid;
[0438]
4-(4-ciklopropil-l H-imidazol- l-il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-l, 2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0439]
4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0440]
4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamid;
[0441]
4-(4-ciklopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iI)fenil) pikolinamid;
[0442] N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamid;
[0443]
4-(4-ciklopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(l-(piridin-3-iloksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid i
[0444]
4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-( 1 -(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)pikolinamid
PRIMER 17
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<2>,X<3>,X4,X<6>,X7 iX<8>su C( R4). X' i X<5>su
N, R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je 2- Ciklobutoksipiridin3- il
A. Priprema 6- cikIobutoksi- N-( 3-( 4- ciklopropil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 3, 4'- bipiridin- 2'
karboksamid
[0445]
[0446]Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 15 mg, 0.38 mmol) je dodat u 0.5 mL ciklobutanola i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. (N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid) (24 mg, 0.06 mmol) u ciklobutanolu (0.2 mL) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 90°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, neutralisana sa 1 M HC1 i prečišćena HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobio proizvod u obliku belog praška (15 mg, 55% prinos). C26H24N6O2. 453.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.92 (s, IH), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.26 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, IH), 5.22 (p, J = 7.6 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
PRIMER 18
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I)
A. Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojojX<2>,X<3>,X<4>.X<6>. X<7>i X<8>su C( R4). X<1>i X<5>su
N. R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je N- ciklopropilpiridin- 2- il- amin
A. Priprema N-( 3-( 4- ciklopropil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 6-( ciklopropilamino)- 3. 4'-
bipiridin- 2 '- karboksamid
[0447]
[0448]6-Hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamid (60.0 mg, 0.144 mmol) je rastvoren u ciklopropilaminu (250 (iL), i mešavina je zagrevana do 110°C tokom 2 dana. Amin je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza. Proizvod (N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid, 31.2 mg, 50% prinos) je izolovan u obliku belog praška. C25H23N7O. 438.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.70 (d, J = 5 Hz, IH), 8.60-8.64 (m, 2H), 8.58 (s, IH), 8.35 (d, J = 1Hz, IH), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8 Hz, IH), 7.54 (t, J = 825Hz, IH), 7.30 (d, J = 2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 9 Hz, IH), 3.64-3.68 (m, IH), 2.58-2.62 (m, IH), 1.09 (q, J = 6 Hz, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H) 0.46-0.49 (m, 2H).
[0449]B. Slično, sledeći proceduru iz primera 18A, po izborum zamenom 6-hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima sa formulom R<!>NH2, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena: N<3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(pirolidin-l-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0450]C26H25N7O. 452.2 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.68-8.71 (m, 2H), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.35 (s, IH), 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.94-7.96 (m, IH), 7.66-7.69 (m, IH), 7.54 (t, J = 8 Hz, IH), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, IH), 3.64-3.70 (m, IH), 3.42-3.54 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3,4-bipiridin-2'-karboksamid;
[0451]C24H23N7O. 426.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.69 (d, J = 5 Hz, IH), 8.62 (s, IH), 8.59 (d, J = 2 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 8.33 (d, J = 1 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8 Hz, IH), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8 Hz, IH), 7.04 (t, J = 6 Hz, IH), 6.60 (d, J = 9 Hz, IH), 3.66 (dddd, J = 4, 8, 12, 16 Hz, IH), 3.35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (app q, J = 8 Hz, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0452]C25H23N7O. 438.1 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.88 (s, IH), 8.70 (d, J = 5 Hz, IH), 8.60-8.64 (m, 2H), 8.58 (s, IH), 8.35 (d, J = 1 Hz, IH), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8 Hz, IH), 7.54 (t, J = 8 Hz, IH), 7.30 (d, J = 2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 9 Hz, IH), 3.64-3.68 (m, IH), 2.58-2.62 (m, IH), 1.09 (q, J = 6 Hz, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H) 0.46-0.49 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4'-bipiridin-2'-karboksa
[0453]C23H20N6OS. 429.3 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.82 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (s, IH), 8.19-8.22 (m, IH), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8 Hz, IH), 3.65-3.68 (m, IH), 2.56 (s, 3H), 1.08-1.12 (m, 2H) 0.93-0.96 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(izobutiltio)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0454]C26H26N6OS. 472.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.82 (d, J = 5 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.17 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8 Hz, IH), 7.48 (d, J = 9 Hz, IH), 3.65-3.70 (m, IH), 3.14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.94 (sept, J = 6 Hz, IH), 1.07-1.10 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.92-0.97 (m, 2H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 18A, po izborum zamenom 6-hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima sa formulom R<]>NH2, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 19
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) putem alkil- Grignard- ovog" kros" vezivanja uz
prisustvo fvožđa kao katalizatora
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojojX<2>,X<3>.X<4>.X<6>.X7 iX<8>su C( R4). X<1>i X<5>su N.
R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je N- ciklopropilpirimidin
A. Priprema N-( 3-( 4- ciklopropil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 4-( 2- ciklopropilpirimidin- 5- il)
pikolinamida
[0455]
[0456]Ciklopropil magnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu, 6.3 mL, 3 ekvivalenta) je dodat rastvoru 4-(2-hlorpirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida (440 mg, 1.06 mmol) i Fe(acetilacetonaf)3-a (37 mg, 10 mol%) u N-metilpiridinu (20 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL). Nakon mešanja tokom 5 minuta, rastvor braon boje je kvenčovan sa IM hlorovodoničnom kiselinom (6 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 70°C. Ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobio N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)pikolinamid u obliku praška svetio žute boje (200 mg, 45% prinos). C24H21N7O. 424.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.18 (s, 2H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.51 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.11 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.10 (m, 6H), 0.95 (m, 2H).
B. Slično, sledeći proceduru iz primera 19A, po izborum zamenom 4-(2-hlorpirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom ciklopropil magnezijum bromida sa drugim Grignard-ovim reagensima, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0457]
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-izopropil-3,4'-bipiridin-2'4iarboksamid;
[0458] C25H24N6O.425.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 3.12 (sept, J = 7.2 Hz, IH), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
6-ciklobutil-N-(3-(4-cildopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,4iarboksamid;
[0459]C26H24N60.437.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.24 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.72 (p, J = 8.8 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.33 (m, 4H), 2.04 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4' -bipiridin-2' -karboksamid;
[0460]C24H22N6O.411.1 (M+l).<l>UNMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J - 8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.85 (q, 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
6-ciklopentil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksarnid;
[0461]C27H26N6O.45I.I (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.23 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 3.25 (m, IH), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oksopirolidin-3-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0462]C27H25N7O2.480.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.29 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 3.50 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (q, 8.8 Hz, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4'-bipiridin-2'-karboksam
[0463]C25H24N6O.425.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s,lH), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.24 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, IH), 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m,lH), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.75 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.96 (m, 5H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4'-bipiridin-2'-karboksam
[0464]C27H28N6O.453.I (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.25 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, IH), 8.10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.73 (s, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.00 (m, 1 IH).
6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopro karboksamid;
[0465]C25H21FN6O. 441.1 (M+l). ]H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.84 (m, 2H), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.08 (m, 6H), 0.95 (m, 2H).
5-hlor-6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil^ karboksamid;
[0466]C25H21CIN6O. 457.0 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.55 (m, IH), 1.08 (m, 6H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe^
[0467]C24H21FN6O. 429.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.51 (s, IH), 8.28 (d, J = 10.8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d -126.5 (d, J = 10.8 Hz, 1F).
5-hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0468]C24H21CIN6O.445.I (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.86 (m, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.51 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0469]C26H26N60.439.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.07 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (m, 6H), 1.09 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44irazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)pikolinam
[0470]C23H21N7O.412.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 9.27 (s, 2H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.14 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, IH), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 3.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksa
[0471]C24H22N6O.4II.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.49 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 8.10 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, IH), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilmetil)-3,4'-bipiridin-^ karboksamid;
[0472]C26H24N60.437.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.97 (s, IH), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.46 (s, IH), 8.28 (dd, J = 8.0 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (m, 2H), 3.67 (m, IH), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 (m, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 0.26 (m, 2H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 19A, po izborum zamenom 4-(2-hlorpirimidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom ciklopropil magnezijum bromida sa drugim Grinjarđ-ovim reagensima, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 20
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u koioi X<2>. X<3>, X<4>. X6,X<7>i X<8>su C( R4). X' i X<5>su N,
R' je Ciklopropil R<2>je Vodonik, i R<3>je Morfolinil
A. PripremaN-( 3-( 4- metil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 4- morfolinopikolinamida
[0473]
[0474]4-hlor-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamid (0.112 mmol, 35.0 mg) je tretiran sa morfolinom (400\ iL)u višku i zagrevan do 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (400 uL) i prečišćena RP-HPLC metodom kako bi se dobilo 37.0 (91% prinos) N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-morfolinopikolinamida. C19H20N6O2. 365.2 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.81 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.29-8.31 (m, IH), 8.05-8.09 (m, IH), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.53 (t, J = 8 Hz, IH), 7.48-7.51 (m, IH), 7.09 (dd, J = 2.4,6 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 4H). B. Slično, sledeći proceduru iz primera 20A, ali po izborum zamenom 4-hlor-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom morfolina sa drugim aminima, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0475] N-(3-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il) pikolinamid;
[0476]C22H25N7O3S. 468.1 (M+l).<>>H NMR (DMSO) d 10.77 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.35 (d, J = 6 Hz, IH), 8.01 (d, J = 8 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8 Hz, IH), 7.62 (d, J = 2 Hz, IH), 7.52 (t, J = 8 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 3,6 Hz, IH), 3.63-3.67 (m, IH), 3.59 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.06 (dd, J = 6, 9 Hz, 2H), 0.91-0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-M
[0477]C22H24N6O2.405.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.74 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.26 (d, J = 6 Hz, IH), 8.01 (d, J = 8 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 3, 6 Hz, IH), 4.95 (d, J= 4 Hz, IH), 3.32-3.81 (m, 4H), 3.02-3.11 (m, IH), 2.96 (dd, J = 8,12 Hz, IH), 1.83-1.92 (m, IH), 1.70-1.80 (m, IH), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 7, 13 Hz, 2H), 0.90-0.95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroksipipeirdin-l -il) pikolinamid;
[0478]C2iH23N702XHC02H. 406.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.64 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.36 (d, J = 8 Hz, IH), 8.25 (d, J = 6 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 8.08 (t, J = 8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 7 Hz, IH), 7.58 (d, J = 2Hz, IH), 7.04 (dd, J = 3, 6 Hz, IH), 4.95 (s, IH), 3.98-4.04 (m, IH), 3.79 (dd, J = 3, 13 Hz, IH), 3.72 (d, J = 14 Hz, IH), 3.56-3.59 (m, IH), 3.07-3.14 (m, IH), 3.00 (dd, J = 8,13 Hz, IH), 1.86-1.90 (m, IH), 1.74-1.78 (m, IH), 1.42-1.48 (m, 2H), 0.95-1.07 (m,4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il)pikolinamid;
[0479]C23H25N702XHCO2H. 432.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.79 (s, IH), 8.62 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.34 (d, J = 6 Hz, IH), 8.13 (s, IH), 8.01 (d, J = 9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 2,6 Hz, IH), 4.02 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.63-3.67 (m, IH), 3.50 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.03-1.10 (m, 5H), 0.90-0.95 (m, 2H). N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il) pikolinamid;
[0480]C22H24N8O2.433.I (M+l).<5>H NMR (DMSO) d 10.78 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.34 (t, J = 7 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 8Hz, IH), 7.86 (d, J = 7 Hz, IH), 7.64 (br s, IH), 7.10 (br s, IH), 4.01-4.12 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.95-1.06 (m, 4H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 20A, ali po izborum zamenom 4-hlor-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida sa drugim jedinjenjima sa formulom (5), i po izborum zamenom morfolina sa drugim aminima, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 21
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X1 je C( R4)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u koioi X<1>. X<3>.X<4>.X<6>,X<7>iX<8>su C( R4). X<2>iX<5>su N,
R<1>je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je Hinolin- 3- il
A. Priprema N- f6-( 1 - ciklopropil- lH- imidazol- 5- il) piridin- 2- il)- 4-( hinolin- 3- il) pikolinamida
[0481]
[0482]Koraci 1 i 2: Promešanom rastvoru 5-brom-l-ciklopropil-lH-imidazola (780 mg, 1.90 mmol), u tetrahidrofuranu (3 mL) na -78°C dodat je n-butil-litijum (911 uL 2.5 M rastvor, 2.28 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na -78°C. Rastvor cink bromida (ZnBr2, (641 mg, 2.85 mmol, osušen pod vakuumom na 100°C tokom 3 sata) u tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom dodatna 2.5 sata. Rastvor 6-(di-Boc-amino)-2-brompiridina i Pd(PPh3>4u 3 mL tetrahidrofurana je dodat reakciji pomoću kanile i smeša je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom (5% metanol u metilen hloridu, "flash" gradijent: 4% -» 10% metanol u metilen hloridu). Proizvod je izolovan kao mešavina mono- i bis-Boc zaštićenog 6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5- il)piridin-2-amina. Mešavina je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0483]Korak 3: Materijal iz prethodnih koraka je rastvoren u dihloretanu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina je dodata, i mešavina zagrevana do 50°C i mešana tokom 1 sata. Materijal je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobilo 150 mg (40 % prinos) 6- (3-ciklopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il-amina u obliku bele čvrste supstance. M+l = 201.2
[0484]Korak 4: Rastvor 4-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline (141 mg, 0.895 mmol), 6-(3-ciklopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il-amina (150 mg, 0.750 mmol), (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) (342 g, 0.899 mmol), i N-metilmorfolina (250 uL, 2.70 mmol) u N,N-dimetilformamidu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je suspendovan u acetonitrilu, i čvrsta supstanca izolovana filtriranjem, isprana sa vodom (80 mL), acetonitrilom (80 mL) i dietil etrom (80 mL), i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-hlor-N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)pikolinamid u obliku belog praška (120 mg, 47% prinos). M+l = 340.1
[0485]Korak 5: Suspenzija 4-hlor-N-(6-(l -ciklopropil- lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)pikolinamida (38.9 mg, 0.115 mmol), bome kiseline (29 mg, 0.138 mmol), dppf(Pd)Cb (4.2 mg, 0.00575), kalijum karbonata (47.7 mg, 0.345 mmol) u degaziranom toluenu (1 mL), u degaziranoj vodi (0.5 mL) i degaziranom izopropanolu (0.5 mL) je zagrevana na 95°C tokom 2 sata. Vodena faza je odstranjena i rastvarač uklonjen iz organskog dela pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem HPLC metodom reverznih faza je dobijen N-(6-(l-ciklopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikol-inamid (10.1 mg, 20%) u obliku bele čvrste supstance. C26H20N6O x HC02H. 433.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.64 (s, 1 H), 9.45 (d, J = 2 Hz, IH), 9.05 (d, J = 2 Hz, IH), 8.93 (d, J = 5 Hz, IH), 8.72 (d, J = Hz, IH), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8 Hz, IH), 8.04 (t, J = 8 Hz, IH), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.04 (s, IH), 4.23-4.27 (m, IH), 1.04-1.09 (m, 2H) 0.91-0.95 (m, 2H).
B. Slično, sledeći proceduru iz primera 21 A, sledeće jedinjenje sa formulom (I) je pripremljeno:
[0486]
6-ciklopropil-N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0487]C25H22N6O.423.I (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.61 (s, IH), 8.95 (d, J = 2Hz, IH), 8.83 (d, J = 5 Hz, IH), 8.49 (s, IH), 8.32 (d, J = 8 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 8.10 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.85 (d, J = 8 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8 Hz, IH), 4.20-4.25 (m, IH), 2.19-2.23 (m, IH), 0.95-1.10 (m, 8H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 21 A, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 22
Priprema Jedinjenja sa Formulom u kojoj X1 je C( R4)
Priprema Jedinjenja sa Formulom ( I) u kojoj X<1>,X2.X<3>.X<4>.X<6>, X<7>iX<8>su C( R4). X<5>je N.R'
je Ciklopropil, R<2>je Vodonik, i R<3>je Piridin- 3- il
A. Priprema N-( 3-( l- ciklopropil- lH- imidazol- 5- il) fenil)- 3, 4'- bipiridin- 2'- karboksamida
[0488]
[0489]Korak 1: Rastvor 3-(l,3-dioksolan-2-il)anilina (3.26 g, 19.7 mmol), 4-brompikolinske kiseline (4.38 g, 21.7 mmol), (2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) (8.99 g, 23.6 mmol), i N-metilmorfolina (2.6 mL, 23.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen "flash" hromatografijom (mešavina heksani/etil acetat u odnosu 1:1) kako bi se dobila mešavina N-(3-(l,3-dioksolan-2-il)fenil)-4-brompikolinamid acetala i odgovarajućeg aldehida (5.56g, -81% prinos, sadrži - 15% aldehida). M+l =349.1
[0490]Korak 2/3: Rastvoru proizvoda iz koraka (1.12 g, 3.23 mmol) u mešavini aceton/voda (4:1, 0.2 M), dodata je 4-metilbenzensulfonska kiselina (61 mg, 0.323 mmol), i mešavina je mešana preko noći. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska jedinjenja su osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i rastvarač uklonjen iz filtrata pod sniženim pritiskom, kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je rastvoren u metilen hloridu, (0.1 M), dodata su praškasta molekulska sita tipa 4A (3.2 g, lg/mmol) i ciklopropil amin (1.12 mL, 12.9 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 6 sati. Molekulska sita su filtrirana, isprana sa metilen hloridom, i rastvarač uklonjen iz filtrata pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio 1.1 g (kvantitativni prinos) 4-brom-N-(3-((ciklopropilimino)metil)fenil)-pikolinamid u obliku bele čvrste supstance. M+l = 343.1.
[0491]Korak 4: Rastvoru 4-brom-N-(3-((ciklopropilimino)metil)fenil)-pikolinamida (970 mg, 2.83 mmol) u mešavini dimetoksietan/metanol (2:1, 0.1M) su dodati toluensulfonilmetil izocijanid (1.10 g, 5.65 mmol) i ciklopropilamin (392 uL, 5.65 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 14 sati na 52°C, i dodatna količina toluensulfonilmetil izocijanida (550 mg, 2.83 mmol) je dodata. Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 6 sati, rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, koncentrovan, i ostatak prečišćen "flash" hromatografijom (2-8% metanol u metilen hloridu) kako bi se dobilo 110 mg 4-brom-N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)pikolinamida. M+l =383.1
[0492]Korak 5: Suspenzija 4-brom-N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)pikolinamida (75.0 mg, 0.196 mmol), borne kiseline (33.8 mg, 0.274 mmol), dppf(Pd)Cl2(14.3 mg, 0.0196), kalijum karbonata (81.3 mg, 0.588 mmol) u degaziranom toluenu (1 mL), degaziranoj vodi (0.5 mL) i degaziranom izopropanolu (0.5 mL) je zagrevana na 95°C tokom 2 sata. Vodena faza je odstranjena i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom iz organskog dela. Prečišćavanjem HPLC metodom reverznih faza dobijen je N-(3-(l-ciklopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid; (17.3 mg, 23%) u obliku bele čvrste supstance. C23H19N5O x HCO2H. 382.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.83 (s, IH), 9.11 (d, J = 2 Hz, IH), 8.86 (d, J = 5 Hz, IH), 8.72 (dd, J = 2, 5 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1 Hz, IH), 8.48 (d, J = 1 Hz, IH), 8.32-8.36 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.10 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 7.96 (d, J = 8 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.60 (dd, J = 5, 8 Hz, IH), 7.46 (t, J = 8 Hz, IH), 7.41 (d, J = 8 Hz), 3.57-3.61 (m, IH), 0.99-1.04 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H).
B. Slično, sledeći proceduru iz primera 22A, ali po izborum zamenom 3-(l,3-dioksolan-2-il)anilina sa drugim aromatičnim aminima, po izborum zamenom 4-brompikolinske kiseline sa drugim kiselinama, i po izborum zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima, sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0493]
4-(lH-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)pikolinamid;
[0494]C25H20N6O. 421.0 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.90 (s, IH), 8.95 (d, J = 5 Hz, IH), 8.91 (s, IH), 8.48 (d, J = 2 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 8.13 (dd, J = 2,5 Hz, IH), 7.97 (d, J = 5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.11 (s, IH), 3.57-3.61 (m, IH), 0.98-1.04 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H).
6-ciklopropil-N-(3-(l -ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0495]C26H23N5O. 422.1 (M+l). 'H NMR (CDCI3) d 10.19 (s, IH), 8.80 (d, J = 2 Hz, IH), 8.68 (d, J = 5 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1 Hz, IH), 8.31-8.33 (m, IH), 8.22 (br s, IH), 7.89 (dd, J = 2, 8 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 2, 7 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8 Hz, IH), 7.49 (t, J = 8 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8 Hz, IH), 7.27-7.31 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, IH), 2.09-2.16 (m, IH), 1.03-1.27 (m, 8H).
N-(3 -(1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)pikolinamid;
[0496]C27H21N5O. 432.1 (M+l). 'H NMR (CDCI3) d 10.19 (s, IH), 9.25 (d, J = 2 Hz, IH), 8.76 (d, J = 5 Hz, IH), 8.66 (d, J = 1 Hz, IH), 8.53 (d, J = 2 Hz, IH), 8.25-8.28 (m, IH), 8.16
(d, J = 8 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8 Hz, IH), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.80 (dt, J = 3, 7, 8 Hz, IH), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8 Hz, IH), 7.20 (s, IH), 3.48-3.53 (m, IH), 1.07-1.11 (m, 2H), 0.95-1.01 (m, 2H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 22A, ali po izborum zamenom 3-(l,3-dioksolan-2-il)anilina sa drugim aromatičnim aminima, po izborum zamenom 4-brompikolinske kiseline sa drugim kiselinama, i po izborum zamenom ciklopropilamina sa drugim aminima, druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 23
Priprema Jedinjenja sa Formulom I
A. Priprema N-( 3-( 4- ciklopropil- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- il) fenil)- 4-( l- izopropil- lH- pirolo[ 3. 2-b] piridin- 6- il) pikolinamida
[0497]
[0498]Suspenzija 4-(l-izopropil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinske kiseline (50 mg, 0.178 mmol), 3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina (40 mg, 0.20 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol) i diizopropiletilamina (0.06 mL, 0.35 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan i sonifikovan u mešavini voda:acetonitril 2:1. Čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem kako bi se dobio N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-izopropil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il) pikolinamid u obliku belog praška (HPFć so, 75 mg, 90% prinos). C27H25N7O x HPF6. 464.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.01 (s, IH), 9.22 (m, 2H), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.76 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, IH), 8.26 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, IH), 5.23 (sept, J = 6.4 Hz, IH), 3.69 (m, IH), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
B. Slično, sledeći proceduru iz primera 23A, ali po izborum zamenom 4-(l-izopropil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinske kiseline sa drugim jedinjenjima sa formulom (1), i po izborum zamenom 3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina sa drugim jedinjenjima sa formulom (2), sledeća jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena:
[0499J
[0500]N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-341)fenil)-4-(pirazin-2-il)pikolinamid;
C21H17N7O. 384.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.53 (d, J =1.2 Hz, IH), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.88 (m, 211), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.43 (dd, J = 5.2,2.0 Hz, IH), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.66 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0501]C25H24N6O2. 441.1 (M+l).<»>H NMR (DMSO) d 10.95 (s, IH), 9.01 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 5.38 (br, IH), 3.67 (m, IH), 1.50 (s, 6H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin -2Lkarboksamid;
[0502]C24H23N7O2. 442.1 (M+l).<!>H NMR (DMSO) d 10.70 (s, IH), 9.03 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.53 (d, J = 1.2 hz, IH), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.34 (dd, J = 8.0,2.4 Hz, IH), 8.14 (m, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.38 (s, IH), 4.11 (m, IH), 1.49 (s, 6H), 1.04 (m, 4H). N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-l-m imidazol-1 -il)benzamid;
[0503]C23H20F3N7O2x HPFe.484.1 (M+l).<]>H NMR (DMSO) d 10.93 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.28 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J - 8.0 Hz, IH), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, IH), 5.02 (q, J = 7.2 Hz, IH), 4.25 (m, IH), 3.41 (s, 3H), 0.99 (m, 4H).<19>F NMR (DMSO) d -70.20 (d, J = 710 Hz, HPF6), -74.79 (d, J = 7.2 Hz, 3F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinamid;
[0504]C26H20F3N7O x HPF6. 504.1 (M+l).<*>H NMR (DMSO) d 11.02 (s, IH), 9.11 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.86 (s, 2H), 8.63 (s, IH), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.59 (t, J - 8.0 Hz, IH), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, IH), 5.49 (q, J = 8.8 Hz, IH), 3.71 (m, IH), 1.10 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d -70.20 (d, J = 710 Hz, HPF6), -70.38 (t, J = 8.8 Hz, 3F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamid;
[0505]C24H19F3N6O. 465.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.98 (s, IH), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.88 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.50 (s, IH), 8.40 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, IH), 8.11 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.95 (q, J =11.6 Hz, 2H), 3.67 (m, IH), 1.08 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d -62.91 (t, J = 11.6 Hz, 3F). N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)M pikolinamid;
[0506]C25H23N7O x HC1. 438.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 11.11 (s, IH), 9.97 (br, 2H), 9.56 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.17 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, IH), 4.44 (m, 2H), 3.83 (m, IH), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.12 (m, 4H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,24rifluoroetil)-5,6,7,84etraW 1,6-naftiridin-3-il)pikolinamid;
[0507]C27H24F3N7O. 520.1 (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.94 (s, IH), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.08 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.98 (s, 2H), 3.66 (m, IH), 3.44 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).<19>F NMR (DMSO) d - 68.2 (t, J =10.4 Hz, 3F).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridi n-3 -i l)piko linamid;
[0508]C28H29N7O.48O.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.07 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.81 (m, IH), 3.67 (m, IH), 2.96 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 1.09 (m, 8H), 0.95 (m, 2H).
N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-naftiridin-3-il)pikolinamid;
[0509]C26H25N7O.452.I (M+l). 'H NMR (DMSO) d 10.96 (s, IH), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.84 (d, J = 5.6 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.47 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.08 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.67 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). C. Slično, sledeći proceduru iz primera 23A, ali po izborum zamenom 4-(l-izopropil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)pikolinske kiseline sa drugim jedinjenjima sa formulom (1), i po izborum zamenom 3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)anilina sa drugim jedinjenjima sa formulom (2), druga jedinjenja sa formulom (I) su pripremljena.
PRIMER 24
Biološki eseji
ASK1 ( Kinaza 1 kojareguliše signale u apoptozi) TR- FRET Kinazni esej ( Biohemijski ICso)
[0510]Sposobnost jedinjenja za inhibiciju ASK1 kinazne aktivnosti je određena korišćenjem vremenski razlučivog fluorescentnog rezonantnog energetskog transfera "time resolved fluorescence resonance energv transfer [TR-FRET]" sa biotinizovanim mijelin osnovnim proteinom [biotin-MBP] kao proteinskim supstratom. Beckman Biomek FX robot za rukovanje tečnostimaje korišćen za nanošenje, 2uL po poziciji, jedinjenja u 2.44% vodenom rastvoru DMSO u polipropilenske ploče sa 384 pozicija male zapremine [Nunc, #267460] kako bi se dobila konačna zapremina od između lOOuM i 0.5nM jedinjenja u kinaznom eseju. Deerac Fluidics Equator je korišćen za nanošenje 3uL po poziciji 0.667ng/uL [Upstate Biotechnologies, #14-606, ili ekvivalentnog proteina koji je interno pripremljen] i 0.1665ng/mL biotin-MBP-a [Upstate Biotechnologies, #13-111] u puferu (85mM MOPS, pH 7.0,8.5mM Mg-acetat, 5% glicerol, 0.085% NP-40, 1.7mM DTT i 1.7mg/mL BSA) u ploče koje sadrže naneta jedinjenja. Enzim je prethodno inkubiran sa jedinjenjem tokom 20 minuta pre iniciranja kinazne reakcije uz dodatak 5uL po poziciji 300pM ATP-a u puferu (50mM MOPS, pH 7.0, 5mM Mg-acetat, lmM DTT, 5% DMSO) korišćenjem Deerac Fluidics Equator uređaja za pipetiranje. Kinazne reakcije su se odvijale tokom 20 minuta na temperaturi sredine a zatim zaustavljene dodatkom 5 uL po poziciji 25mM EDTA korišćenjem Deerac Fluidics Equator uređaja za pipetiranje. Biomek FX je zatim koršćen za transfer 1 uL po poziciji svake završene kinazne reakcije u pozicije OptiPlate-1536 bele polistirenske ploče [PerkinElmer, #6004299] u kojoj je bilo 5 uL po poziciji detekcionih reagenasa (1.1 lnM anti-fosfotreonin antitelo obeleženo sa Eu-W1024 [PerkinElmer, #AD0094] i 55.56nM streptavidin-alofikocijanina [PerkinElmer, #CR130-100] u lx LANCE detekcionom puferu [PerkinElmer, #CR97-100]). TR-FRET signal je zatim očitavan na Perkin Elmer Envision čitaču ploča nakon inkubacije ploča na temperaturi sredine tokom 2 sata. Pozicije sa 100% inhibicije kao pozitivne kontrole su nastale promenom redosleda dodavanja EDTA i ATP rastvora koji su gore opisani. Ove pozicije i pozicije sa 0% inhibicije koje sadrže 2.44% DMSO na početku eseja su korišćene u računanju % inhibicije za testirana jedinjenja. Kada su testirana gore spomenutom metodom, jedinjenja sa formulom (I) su inhibirala ASK1. Na primer;

Claims (17)

1. Jedinjenje sa formulom (I) gde: R<1>je alkil od 1-10 atoma ugljenika, cikloalkil od 3-8 atoma ugljenika, alkenil koji sadrži do 10 atoma ugljenika, alkinil koji sadrži do 10 atoma ugljenika, aril, heteroaril ili heterociklil, od kojih su svi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od halo, okso, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 8 atoma ugljenika, heterociklil, fenil, fenoksi, halo, -CN, -O-R<6>, -C(0)-R<6>,-OC(0)-R<6>-C(0)-0-R<6>, -N(R<6>)-C(0)-0-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-N(R<6>)(R<7>), i -C(0)-N(R<6>)(R<7>), gde su alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil, i fenoksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 8 atoma ugljenika, alkoksi sa 1 do 6 atoma ugljenika, hidroksil, i halo; pod uslovom da R<1>nije metil kada je R<3>morfolinil ili furil; gde su R<6>i R<7>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila od 1-6 atoma ugljenika, ili cikloalkila od 3-8 atoma ugljenika; ili R<6>i R<7>kada uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklus; R2 je vodonik, halo, cijano, alkoksi, ili alkil opciono supstituisan sa halo; R<3>je aril, heteroaril, ili heterociklil, od kojih su svi opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkoksi sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 8 atoma ugljenika, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, halo, haloalkoksi, okso, -CN, -O-R<6>, -0-C(0)-R<6>, -O-C(O)-N(R<6>)(R<7>), -S-R<6>, -N(R<6>)(R<7>), -S(=0)-R<6>, -S(=0)2R<6>, -S(=0)2-N(R<6>)(R<7>), -S(=0)2-0-R<6>, - N(R<6>)-C(0)-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-0-R<7>, -N(R<6>)-C(0)-N(R6)(R<7>), -C(0)-R<6>, -C(0)-0-R<6>, -C(O)-N(R<6>)(R<7>), i -N(R<6>)-S(=0)2-R<7>, gde je alkil, alkoksi, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, hidroksil, okso, - CN, i -O-R<6>; uz uslov da heteroaril ili heterociklil grupa uključuje bar jedan azotov atom prstena; X<1>,X<2>,X3,X<4>,X<5>, X<6>, X<7>i X<8>su nezavisno C(R<4>) ili N, gde je svako R<4>nezavisno vodonik, hidroksil, halo, alkil sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, alkoksi sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, ili cikloalkil sa 3 do 8 ugljenikovih atoma, gde je alkil ili cikloalkil dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, hidroksil, okso, -CF3, -O-CF3, - N(R6)(R<7>), -C(0)-R<6>, -C(0)-0-R<7>, -C(0)-N(R<6>)(R<7>), -CN, -O-R<6>; ili X<5>i X<6>ili X<6>i X<7>suvezani da formiraju fuzionisani cikloalkil, fuzionisani aril, ili fuzionisani heteroaril, od kojih su svi opciono supstituisani sa alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika, hidroksilom, ili halo; i uz uslov da najmanje jedan od X<2>,X<3>, i X<4>je C(R<4>); najmanje dva od X<5>, X<6>, X<7>, i X<8>su C(R<4>); i najmanje jedan od X<2>, X<3>, X<4>, X5,X<6>, X<7>i X8 je N.
2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde X<1>jeN.
3. Jedinjenje patentnog zahteva 2, gde (i) X<2>i X<5>suN, (ii) X<2>je C(R<4>)i X<5>je N, ili (iii) X<2>jeNiX<5>jeC(R<4>).
4. Jedinjenje patentnog zahteva 3, gde X<3>,X<4>,X6,X<7>, iX<8>su C(R<4>).
5. Jedinjenje patentnog zahteva 4, gde je R<1>opciono supstituisan alkilom, opciono supstituisan cikloalkilom, ili opciono supstituisan heterociklilom.
6. Jedinjenje patentnog zahteva 5, gde su alkil, cikloalkil, i heterociklil opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata izabrana od hidroksila, halo, ili cikloalkila.
7. Jedinjenje patentnog zahteva 6, gde je R<3>opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heterociklil, gde heteroaril ili heterociklil grupe sadrže 1, 2 ili 3 prstena azotovog atoma.
8. Jedinjenje patentnog zahteva 7, gde je R<3>izabrano od gde: R<1>' je vodonik, alkil, ili cikloalkil, gde su alkil i cikloalkil opciono supstituisani sa hidroksilom ili halo; R<12>je vodonik, alkil, cikloalkil, -S(=0)-R<6>ili -S(=0)2R<6>, gde su alkil i cikloalkil opciono supstituisani sa hidroksilom ili halo; i gde su R<3>aril, heteroaril, i heterociklil grupe opciono supstituisane sa alkilom, cikloalkilom, halo, cijano, -OR<6>, u kojima su alkil i cikloalkil opciono supstituisani sa hidroksilom ili halo.
9. Jedinjenje patentnog zahteva 8, gde je R<2>vodonik ili halo.
10. Jedinjenje patentnog zahteva 9, izabrano od: 6-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 - il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2-karboksamida. 6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2,3,-bipiridin-6-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-((2R)-3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-((2S,3R)-3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4<l->bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-((2S,3S)-3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-(l-(pirolidin-l-il)propan-2-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)piridin^ il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpmdin^ 7,8-dimetiihinolin-2-karboksamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)hinolin-2-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)hinolin-2-karboksamida; 4-((4-ciklopropil-2-metil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo [d] imidazol-1 -il)pikol inamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1 -il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(tirfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-l -il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(perfiuoroetil)-lH-imidazol-1 -il)pikolinamida; 4-((3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksi-etil)- 1 H-imidazol-1 -il)pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(2-(4-ciklopropil-4H-l,2!44riazol-3-il)piridin-4-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinam N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-i])piridin-2-il)-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 - il)pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(3-hidroksipiperidin-l-il) pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(6-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il) pikolinamida; (R)-6-ciklopropil-N-(6-(4-(l ,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil) pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-fenil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)fenil) pikolinamida N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4<*->bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(piridin-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(pirim^ karboksamida; N-(3 -(4-(but-2-inil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-6-ciklopropil-3,41 -bipiridin-21 - karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(piridin-3-iloksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fen 3,4'-bipiridin-2 '-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-^ fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-((4-ciklopropil-l H-imidazol-l-il)-N-(3-(4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(pirimidin-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamida; N-(3-(4-(but-2-inil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-( 1 -(piridin-3-iloksi)propan-2-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-il)fenil)pikolinamida i 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(l-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-2-il)-4H-I, 2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida. II. Jedinjenje patentnog zahteva 9, izabrano od: 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-ciklopropilpirimidin-5-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(2,2,24rifluoroetil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-((imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-pikolinamida; 4-((2-aminopirolidin-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-fenilpikolinamida; N-(3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazol-l-il)pikolinamida; N-(3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-fenilpikolinamida; N-(3 -(4-(3 -amino-3 -oksopropil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(lH-l,2,44riazol-l-il)pikolinamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fenilpikolinamida; N-(3-(4-(2-acetamidoetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)pikolinamida; N-(3-(4-metiI-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-4-morfolinopikolinamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(hinolin-6-il)pikolinamida; (R)-N-(3-(4-(l-hidroksipropan-241)-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,41-bipiridin-2r-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-hidroksi-3,4'-bipiridin-2,-karboksamida; (S)-N-(3-(4-(l -hidroksipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)4-(3-oksopiperazin-l-il)pikolinamida; N-(3-(4-metil-4H-l ,2,4-triazo N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4- ((3-aminopirolidin-l-il)-N-(3-(4-metil-4H^^ 6-amino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (R)-N-(3-(4-(2-hidroksipropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; 5- metoksi-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboks Metil 2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenilkarbamoil)-3,4'-bipiridin-6-il-karbamata; (S)-N-(3-(4-(2-hiciroksipropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; 4-(( 1 -metil-1 H-imiđazol-5 -il)-N-(3 -(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-lH-imidazol-5-il) pikolinamida; 4-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il) pikolinamida; N-(3-(4-((l-hidroksiciklopropil)metil)=4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-fenil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',6-dikarboksamida; (S)-N-(3 -(4-( 1,1,1 -trilfuoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopentil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N2'-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2^5-dikarboksarnida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metil4H-imidazol-l-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 5-cijano-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; 2-amino-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamida; N-(3-(4-((lS,2S)-2-metilciklopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2.4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-lH-pirazol-4-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoksipirimidin-5-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[l ,2-a]piridin-3-il) pikolinamida; 6'-metil-N-(3-(4-metil-4H-l,2,^ N-(3-(4-(2,2,24rifluoroetil)-4H-l,2,44irazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridiri-2'-karboksamida; 6-hlor-[3,2',5',4"]terpiridin-2"-karboksilna kiselina [3-(4-ciklopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]amida; N-(3K4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-(pirolidin-l-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fe^^ karboksamida; N-3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il) pikolinamida; 4-(( 1 H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-1 -il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-sulfamoilfenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-fluor-5-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-eiklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-metil-3,4<*->bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d] imidazol-1 -il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-metilsulfamoil)fenil) pikolinamida; N5-tert-butil-N2,-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2',5-dikarboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(pirazin-2-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-izopropilsulfamoil)fenil) pikolinamida; 5- hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(izohinolin-4-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pikolinamida; 6- ciklobutil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-6-izopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)pikolinami^ N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il) pikolinamida; 6-ciklopropoksi-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44irazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il) pikolinamida; N-(3-(4-cildopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-fluor-3,4'-bipi^idin-2,-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2-oksoimidazolidin-l-il)fenil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-izopropoksi-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-imidazo[4,5-c]piirdin-l-il) pikolinamida; 6-ciklobutoksi-N-(3-(4-ciklopropil-4II-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(4-(N-ciklopropilsulfamoil)fenil) pikolinamida; 6-ciklopentil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4,-bipiridin-2-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(imidazo[2,l-b][l,3,4]tiadiazol-5-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-ciklopropilpirazin-2-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(l-metil-2-oksopirolidin-3-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-((4-hlor-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklop^opil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fluor-3,4'-bipiridin-2,-karboksamida; (S)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-(3 -metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3 - il)fenil)pikolinamida; 6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(5-metil-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)pikolinamida; 4-((5-ciklopropil-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida; 4-((3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)feniI)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4II-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il) pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(3-hidroksibutan-2-il)-4H-l,2,4-tirazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(5-(l-hidroksietil)-l,3,4-oksad 2-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metoksihinolin-3-il) pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6'-metil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirolo [3,2-b]piridin-6-il)pikolinamida; N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-( 1 -izopropil-1 H-pirolo[3,2-b]piridin -6-il)pikol inamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(3,3-dimetilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-sec-butil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-ciklopropiletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-(pentan-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-metoksipropan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2-karboksamida; (S)-N-(3-(4-sek-butil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (R)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-(2,6-dimetilfenoksi)propan-2-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l, 1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2 '-karboksamida; N-(3-(4-ciklobutil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-ciklopropil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-6-ciklopropil-N-(3-(4-(l-feniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiri karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-((4-ciklopropil-2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(3-(4-(ciklopropilmetil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida; 4-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-(l -feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) pikolinamida; (R)-4-(4-ciklopropil-
11 H-imidazol-1 -il)-N-(3-(4-( 1,1,1 -trifluoropropan-2-it)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l,5-naftiridin-3-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-iI)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)fenil)-4-(4-(perfluoroetil)-1 H-imidazol-1 - il)pikolinamida; 4-((3-cydopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamida; 4-((5-ciklopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-1 H-imidazol-1 -il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-etilpirimidin-5-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-4-fluorofenil)-6-etil-3,4'-bipiridi karboksamida; 64erc-butil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)M il)pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin^2'-karboksamida; 5- ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-etil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6- ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin-3 -il)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-hidroksipiperidin-l-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-tri^^ pikolinamida; N-(3-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiirdin-2 -karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-propil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-neopentil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(l-metil-2-fenil-lH-imidazol-5-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(etilsulfonil)fenil)-pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(izopropilsulfonil)fenil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(etilamino)-3;4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-2,-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)-6-(trilfuorometil) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(lH-pirolo[3,2-b]piridin-6-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-ciklopropilfenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(metiltio)-3,4,-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(izobutiltio)-354,-bipiridin-2'-karboksamida; 5-hlor-6-cikIopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(2-metoksietilamino)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-^ pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-5-lfuor-3,4'-bipiridin^ karboksamida; 5- hlor-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-etil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5,6-dietil-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il) pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3-metil-3II-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida; 6- ciklopropil-N-(3-(4-(2-fenilciklopropil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; (S)-4-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(3 -(4-( 1,1 ,-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pikolinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-(ciklopropilmetil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; i 4-((5-ciklopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-(3 -(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 - il)fenil)pikolinamida.
12. Jedinjenje patentnog zahteva 9, izabrano od: N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(hinolin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4-hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3 -il)-2-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-l-metoksietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamida; 3-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-4-metoksibenzamida; 4- hlor-3-(4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 - il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-(l-fcniletil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(l,5-naftiridin-3-il) benzamida; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l52,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3 -(4-izopropil-1 H-imidazol-1 - il)benzamida; 3-((4-ciklopropil- lH-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 5- ((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridin-2-il)-2-metilbenzamida; 3-((4-ciklopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)benzamida; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-fluorobenzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksietil)-1 H-imidazol-1 -il)benzamida; 3-((4-ciklopropil-lH-imidazol-l-il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-metilbenzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo [d] imidazol-1 -il)benzamida; l-((3.(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-ilkarbamoil)fenil)-5-metil-l^ imidazol-4-karboksilne kiseline; (S)-3-(4-ciklopropil-l H-imidazol-1 -il)-N-(6-(4-(l -feniletil)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; (S)-3-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l -il)-N-(6-(4-(l, 1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-l ,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(6-ciklopropilpiridin-3-il) benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)benzamida; N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida; 4- hlor-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-5-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; i 3 -((4-ciklopropil-1H-1,2,3 -triazol-1 -il)-N-(6-(4-ciklopropil-4H-1,2,4-triazol-3 -il) piridin-2-il)benzamida.
13. Jedinjenje patentnog zahteva 1, izabrano od: N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-7,8-dimetilhinolin-2-karboksamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(piridin-3-il)hinolin-2-karboksamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,3'-bipiridin-5-karboksamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-fenilnikotinamida; N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-fenil izonikotinamida; 6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-6-karboksamida; 6'-ciklopropil-N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)-2,3'-bipiridin-4-karboksamida; 5- ((2,5-difluorofenil)-N-(3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil)nikotinamida; N-(3-(4-ciklopropil-4H-l,2,4-triazoL 4-karboksamida; 6'-ciklopropil-N-(6-(4-ciklopropil-4H-l,2,44riazol-3-il)piridm-2-il)-2,3'-bipiridin-4 karboksamida; i 2-hidroksi-N-(3-(4-metil-4H-l,2,44riazol-3-il)fenil)-6-fenilpirimidin-4-karboksamida.
14. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gdeX1 je C.
15. Jedinjenje patentnog zahteva 14, izabrano od: N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-l-il) pikolinamida; N-(6-( 1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-4-(hinolin-3-il)pikolinamida; 6-ciklopropil-N-(6-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 6-ciklopropil-N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; N-(3 -(1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5 -il)fenil)-3,4'-bipiridin-2'-karboksamida; 4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-N-(3 -(1 -ciklopropil-1 H-imidazol-5-il)fenil) pikolinamida; i N-(3-(l-ciklopropil-lH-imidazol-5-il)fenil)-4-(hinolin-3-il)pikolinamida.
16. Farmaceutski sastav koji sadrži efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15 za primenu u lečenju bolesti iz grupe autoimunih poremećaja, inflamatornih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja i neurodegenerativnih oboljenja.
RS20150247A 2009-07-13 2010-07-12 Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi RS53951B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22507609P 2009-07-13 2009-07-13
US22507909P 2009-07-13 2009-07-13
US28926309P 2009-12-22 2009-12-22
PCT/US2010/041739 WO2011008709A1 (en) 2009-07-13 2010-07-12 Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS53951B1 true RS53951B1 (sr) 2015-08-31

Family

ID=42670422

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150247A RS53951B1 (sr) 2009-07-13 2010-07-12 Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi
RS20180292A RS56981B1 (sr) 2009-07-13 2010-07-12 Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180292A RS56981B1 (sr) 2009-07-13 2010-07-12 Inhibitori kinaza koji regulišu signalne puteve u apoptozi

Country Status (27)

Country Link
US (7) US8378108B2 (sr)
EP (4) EP2454250B1 (sr)
JP (4) JP5745721B2 (sr)
KR (3) KR20170081722A (sr)
CN (1) CN102482257B (sr)
AR (1) AR077564A1 (sr)
AU (1) AU2010273597B2 (sr)
BR (1) BR112012000894A2 (sr)
CA (1) CA2767894C (sr)
CY (1) CY1119889T1 (sr)
DK (2) DK2933252T3 (sr)
ES (3) ES2533796T3 (sr)
HR (2) HRP20150185T1 (sr)
HU (1) HUE038529T2 (sr)
LT (1) LT2933252T (sr)
ME (1) ME02104B (sr)
MX (1) MX2012000708A (sr)
NO (1) NO2933252T3 (sr)
NZ (1) NZ597533A (sr)
PL (3) PL2933252T3 (sr)
PT (3) PT3363797T (sr)
RS (2) RS53951B1 (sr)
SI (3) SI2454250T1 (sr)
SM (2) SMT201800172T1 (sr)
TW (3) TWI598347B (sr)
UY (1) UY32786A (sr)
WO (1) WO2011008709A1 (sr)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009279787B2 (en) 2008-08-04 2014-05-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TWI598347B (zh) * 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
NZ601547A (en) 2010-01-25 2014-04-30 Chdi Foundation Inc Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN102985418B (zh) * 2010-07-02 2015-09-09 吉利德科学股份有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂
US9376709B2 (en) 2010-07-26 2016-06-28 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing DNA and RNA in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2651417B1 (en) 2010-12-16 2016-11-30 Calchan Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
PH12017502049A1 (en) 2011-08-30 2018-08-29 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN103827095A (zh) 2011-08-30 2014-05-28 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
AU2015201188B2 (en) * 2012-01-27 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor
EP2934572A4 (en) 2012-12-20 2016-11-23 Biomatrica Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR STABILIZING PCR REAGENTS
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
AU2014205483B2 (en) 2013-01-10 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Non-selective kinase inhibitors
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
US9249151B2 (en) * 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
JP6483714B2 (ja) 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
WO2015070366A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
AU2014354769A1 (en) 2013-11-26 2016-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2015206194A1 (en) 2014-01-20 2016-07-28 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
ES2786373T3 (es) 2014-06-10 2020-10-09 Biomatrica Inc Estabilización de trombocitos a temperaturas ambiente
PE20170770A1 (es) 2014-07-17 2017-07-04 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para tratar trastornos relacionados con vih
TW201618781A (zh) 2014-08-13 2016-06-01 吉李德科學股份有限公司 治療肺高血壓之方法
KR20190035960A (ko) 2014-09-24 2019-04-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환의 치료 방법
MA41252A (fr) * 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
EP4276095A3 (en) 2014-12-23 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ask1 inhibitors
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
SI3191470T1 (sl) 2015-07-06 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji COT in postopki njihove uporabe
CN108026094B (zh) * 2015-07-09 2021-02-09 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
KR200483190Y1 (ko) 2015-09-11 2017-04-13 주식회사 엔젤악기 바로크식 운지법과 독일식 운지법의 선택 적용이 가능한 리코더 링
ES2900482T3 (es) 2015-10-01 2022-03-17 Gilead Sciences Inc Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
SMT202200369T1 (it) 2015-11-19 2022-11-18 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
CN113588501B (zh) 2015-12-08 2024-12-17 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
EP3394044A1 (en) 2015-12-17 2018-10-31 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
SG10202005790VA (en) 2015-12-22 2020-07-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2019510752A (ja) 2016-03-04 2019-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド オートタキシン阻害剤の組成物及び合剤
BR112018068681A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Bayer Cropscience Ag derivados de n-(cianobenzil)-6-(ciclopropil-carbonilamino)-4-(fenil)-piridina-2-carboxamida e compostos relacionados como pesticidas e agentes de proteção de plantas
WO2017177179A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018015584A (es) 2016-06-13 2019-09-18 I Mab Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos.
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018026835A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
US20180133212A1 (en) 2016-11-03 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
WO2018089212A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
WO2018090869A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
AU2017363313B2 (en) * 2016-11-22 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
WO2018097977A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a phosphate complex of a bet inhibitor
PL3558990T3 (pl) 2016-12-22 2022-12-19 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako induktory internalizacji pd-l1
MX391981B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
US10787435B2 (en) * 2017-01-22 2020-09-29 Fuijan Cosunter Pharmaceutical Co. Ltd. ASK1 inhibitor and preparation method and use thereof
SG11201906579UA (en) * 2017-01-22 2019-08-27 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
SI3383916T1 (sl) 2017-01-24 2022-06-30 I-Mab Biopharma Us Limited Protitelesa proti-CD73 in njihove uporabe
WO2018148204A1 (en) * 2017-02-07 2018-08-16 Biogen Ma Inc. Ask1 inhibiting agents
US10314844B2 (en) 2017-02-24 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US10370381B2 (en) 2017-02-24 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton'S tyrosine kinase
WO2018157277A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Eli Lilly And Company Isoquinolin and naphthydrin compounds
US11136324B2 (en) 2017-03-03 2021-10-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted imidazoles as apoptosis signal regulating kinase 1 inhibitors
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
EP3601250A4 (en) 2017-03-27 2020-11-25 Pharmakea, Inc. APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITOR COMPOUNDS
CA3056925A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20190221A1 (ar) * 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
CA3059883A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JP7377718B2 (ja) 2017-05-12 2023-11-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤およびその使用方法
US10253018B2 (en) 2017-05-25 2019-04-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218044A2 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals Inc Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10450301B2 (en) 2017-05-25 2019-10-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
GB201711234D0 (en) * 2017-07-12 2017-08-23 Galapagos Nv Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives
CN109265443B (zh) * 2017-07-18 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN109400625B (zh) * 2017-08-17 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
WO2019046186A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF KINASE 1 REGULATING THE APOPTOTIC SIGNAL CONTAINING TETRAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF
CN109456308B (zh) * 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
CN111315380A (zh) * 2017-09-08 2020-06-19 弗朗塞拉美国制药有限责任公司 凋亡信号调节激酶抑制剂及其用途
CN111518080A (zh) * 2017-10-12 2020-08-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种1,2,4-三氮唑类化合物
CN107793400B (zh) * 2017-10-31 2020-01-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用
EP3710441A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Hepagene Therapeutics, Inc. Urea derivatives as inhibitors of ask1
CN109956928B (zh) * 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
WO2019136025A1 (en) * 2018-01-02 2019-07-11 Seal Rock Therapeutics, Inc. Ask1 inhibitor compounds and uses thereof
WO2019134680A1 (zh) * 2018-01-05 2019-07-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
CN110294742B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类ask1抑制剂及其应用
CN110294746B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 一种新的ask1抑制剂及其应用
UA128453C2 (uk) 2018-03-30 2024-07-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
EP3773577B1 (en) * 2018-04-12 2024-11-20 Terns, Inc. Tricyclic ask1 inhibitors
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN110407806B (zh) * 2018-04-28 2021-08-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用
US10683289B2 (en) 2018-05-02 2020-06-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN112312905B (zh) * 2018-05-02 2024-03-15 英安塔制药有限公司 含四唑的细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
EP3814272A4 (en) 2018-05-11 2022-03-02 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
PL3790877T3 (pl) 2018-05-11 2023-06-12 Incyte Corporation Pochodne tetrahydroimidazo[4,5-c]pirydyny jako immunomodulatory pd-l1
WO2019222112A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
AR115636A1 (es) * 2018-06-27 2021-02-10 Biogen Ma Inc Agentes inhibidores de ask1
US10654833B2 (en) 2018-06-28 2020-05-19 Hepatikos Therapeutics, Llc ASK1 isoindolin-1-one inhibitors and methods of use thereof
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
JP7096460B2 (ja) * 2018-07-20 2022-07-06 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 Ａｓｋ１阻害剤としての結晶形、その製造方法及び利用
CN111107848B (zh) * 2018-08-10 2023-05-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
EP3837265B1 (en) * 2018-08-14 2023-02-22 Biogen MA Inc. Pyridine macrocycle compounds as ask1 inhibiting agents
MA53225A (fr) 2018-08-14 2021-06-23 Biogen Ma Inc Agents inhibiteurs d'ask1
TW202021967A (zh) * 2018-08-14 2020-06-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型
US10968199B2 (en) 2018-08-22 2021-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2020046975A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Seal Rock Therapeutics, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
WO2020063727A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类ask1抑制剂及其应用
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
EP4371987B9 (en) 2018-10-31 2025-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
WO2020106707A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109608441A (zh) * 2018-12-26 2019-04-12 都创(上海)医药科技有限公司 一种ask1抑制剂的合成工艺
EP3911647B1 (en) 2019-01-15 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Isoxazole compound as fxr agonist and pharmaceutical compositions comprising same
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7697885B2 (ja) 2019-03-11 2025-06-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物の製剤およびそれらの使用
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
WO2020263830A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
CN115175734B (zh) 2019-09-30 2024-04-19 因赛特公司 作为免疫调节剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
KR20220091576A (ko) 2019-10-31 2022-06-30 포티 세븐, 인코포레이티드 혈액암의 항-cd47 및 항-cd20 기반 치료
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR102775995B1 (ko) 2019-11-15 2025-03-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제로서의 트라이아졸 카르바메이트 피리딜 설폰아미드 및 이의 용도
CN111018831B (zh) * 2019-11-21 2022-05-31 中国药科大学 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用
WO2021133948A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Axcella Health Inc. Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
HRP20241518T1 (hr) 2019-12-24 2025-01-03 Carna Biosciences, Inc. Spojevi koji moduliraju diacilglicerinkinazu
PH12022552122A1 (en) 2020-02-14 2024-01-29 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
JP2023520650A (ja) 2020-03-30 2023-05-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）））アミノ）８－クロロ－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルＣｏｔ阻害剤化合物の固体形態
PL4126862T3 (pl) 2020-04-02 2025-09-08 Gilead Sciences, Inc. Sposób wytwarzania związku będącego inhibitorem cot
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
CA3185689A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TWI843503B (zh) 2020-06-03 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN113831323B (zh) * 2020-06-24 2025-08-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 芳杂环酰胺类化合物及其用途
CN111808079A (zh) * 2020-08-05 2020-10-23 中国药科大学 吲哚类ask1小分子抑制剂及其制备方法和应用
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
US12091404B2 (en) 2021-03-11 2024-09-17 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
CN117120429A (zh) 2021-03-29 2023-11-24 吉利德科学公司 Khk抑制剂
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
AU2022273631B2 (en) 2021-05-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2022241023A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
TW202345826A (zh) 2021-06-04 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 治療nash之方法
TW202311256A (zh) 2021-06-18 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
CR20240173A (es) 2021-10-29 2024-06-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
CN118541360A (zh) 2021-12-08 2024-08-23 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
CN118488948A (zh) 2021-12-22 2024-08-13 吉利德科学公司 Ikaros锌指家族降解剂及其用途
JP2024546851A (ja) 2021-12-22 2024-12-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓジンクフィンガーファミリー分解剤及びその使用
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
JP2025509610A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓジンクフィンガーファミリー分解剤及びその使用
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
JP2025513258A (ja) 2022-04-21 2025-04-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｋｒａ ｇ１２ｄ調節化合物
IL317958A (en) 2022-07-01 2025-02-01 Gilead Sciences Inc CD73 compounds
WO2024059212A2 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Vanderbilt University 6,6 western core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2024059216A2 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Vanderbilt University 6,6 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
KR20250122479A (ko) 2022-12-22 2025-08-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Prmt5 억제제 및 이의 용도
CN116874468B (zh) * 2022-12-24 2025-08-29 江西中医药大学 具有2-吡啶取代甲酰胺结构的小分子化合物的合成和应用
CN120882725A (zh) 2023-04-11 2025-10-31 吉利德科学公司 Kras调节化合物
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
WO2025006720A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025024663A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
CA1121825A (en) 1978-04-11 1982-04-13 Franco Bolasco 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US6159731A (en) 1997-02-12 2000-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Daxx, a Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis
AUPP285898A0 (en) * 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
US6881555B2 (en) 1999-03-19 2005-04-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. AKT nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
EP1144600B1 (en) 1999-03-19 2008-07-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Akt-3 nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
EP1264820A4 (en) * 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
WO2002038179A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives or remedies for endoplasmic reticulum stress-associated diseases
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20070237770A1 (en) 2001-11-30 2007-10-11 Albert Lai Novel compositions and methods in cancer
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
WO2005009470A1 (ja) 2003-07-28 2005-02-03 Osaka Industrial Promotion Organization Ａｓｋ１阻害剤を有効成分とする心不全治療薬およびそのスクリーニング方法
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
CA2581375A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
TW200628159A (en) * 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
RU2423351C2 (ru) * 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
EP1677113A1 (en) 2004-12-29 2006-07-05 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Method for the identification of protein-protein interactions in disease related protein networks
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
JPWO2008016131A1 (ja) 2006-08-04 2009-12-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2008042867A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
CA2671194A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Asuragen, Inc. Mir-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
KR20100075881A (ko) 2007-08-31 2010-07-05 메르크 세로노 에스. 에이. 트리아졸로피리딘 화합물 및 ａｓｋ 저해제로서 이의 용도
MX2010006378A (es) 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2010008843A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US20110263441A1 (en) 2008-10-15 2011-10-27 Golub Todd R Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of hepatic disorders
US20110294693A1 (en) 2008-11-17 2011-12-01 The George Washington University Compositions and Methods for Identifying Autism Spectrum Disorders
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8802695B2 (en) 2010-02-03 2014-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2011097594A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Kinagen, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
EP2550266B1 (en) 2010-03-24 2018-05-09 Amitech Therapeutics Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
CN102985418B (zh) 2010-07-02 2015-09-09 吉利德科学股份有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂
TW201300380A (zh) 2010-10-19 2013-01-01 Comentis Inc 抑制β－分泌酶活性之噁二唑化合物及其使用方法
US20130236441A1 (en) 2010-11-18 2013-09-12 University Of Delaware Methods of treating and preventing thrombotic diseases using ask1 inhibitors
EP2651417B1 (en) 2010-12-16 2016-11-30 Calchan Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
AU2012220872A1 (en) 2011-02-22 2013-09-12 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers
AU2012267884A1 (en) 2011-06-07 2014-01-23 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for cancer
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
LT2776038T (lt) 2011-11-11 2018-04-25 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitoriai ir jų panaudojimas
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
UY35212A (es) 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
US9169243B2 (en) 2013-12-20 2015-10-27 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
CN103896990B (zh) 2014-03-12 2017-02-08 石家庄诚志永华显示材料有限公司 有机电致发光材料及其应用
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
KR20190035960A (ko) * 2014-09-24 2019-04-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환의 치료 방법
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP4276095A3 (en) 2014-12-23 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ask1 inhibitors
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
HK1243369A1 (zh) 2015-01-09 2018-07-13 吉利德阿波罗公司 用於治疗非酒精性脂肪肝病的acc抑制剂组合治疗
BR112018067408A2 (pt) 2016-03-02 2018-12-26 Gilead Apollo Llc formas sólidas de um inibidor de acc de tienopirimidinadiona e métodos para a produção das mesmas
JP6678779B2 (ja) 2016-06-13 2020-04-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
WO2018089212A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
CA3056925A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
CA3059883A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
EP3691648A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an acc inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015098500A (ja) 2015-05-28
US8598360B2 (en) 2013-12-03
PL3363797T3 (pl) 2021-06-28
HRP20150185T1 (hr) 2015-04-10
EP3363797B8 (en) 2021-03-03
KR101755524B1 (ko) 2017-08-02
KR20170081722A (ko) 2017-07-12
US20110009410A1 (en) 2011-01-13
ES2854710T3 (es) 2021-09-22
JP2017071647A (ja) 2017-04-13
TW201604189A (zh) 2016-02-01
SMT201500090B (it) 2015-05-05
UY32786A (es) 2011-02-28
WO2011008709A1 (en) 2011-01-20
PL2933252T3 (pl) 2018-06-29
HUE038529T2 (hu) 2018-10-29
PT2933252T (pt) 2018-03-15
EP3363797B1 (en) 2020-12-02
JP5745721B2 (ja) 2015-07-08
CN102482257A (zh) 2012-05-30
HK1170482A1 (en) 2013-03-01
EP2933252B1 (en) 2018-01-03
HRP20180413T1 (hr) 2018-04-20
AR077564A1 (es) 2011-09-07
NZ597533A (en) 2014-03-28
US20170196844A1 (en) 2017-07-13
DK2454250T3 (en) 2015-04-20
AU2010273597A1 (en) 2012-02-02
EP3363797A1 (en) 2018-08-22
NO2933252T3 (sr) 2018-06-02
TW201113271A (en) 2011-04-16
RS56981B1 (sr) 2018-05-31
DK2933252T3 (en) 2018-04-16
JP2012532931A (ja) 2012-12-20
JP2018184464A (ja) 2018-11-22
US20130035339A1 (en) 2013-02-07
US20140018370A1 (en) 2014-01-16
US8378108B2 (en) 2013-02-19
ES2662397T3 (es) 2018-04-06
KR20180077338A (ko) 2018-07-06
EP2454250B1 (en) 2015-01-14
US9586932B2 (en) 2017-03-07
US20160130251A1 (en) 2016-05-12
HK1216426A1 (en) 2016-11-11
PT3363797T (pt) 2021-02-23
SMT201800172T1 (it) 2018-05-02
PL2454250T3 (pl) 2015-08-31
EP2454250A1 (en) 2012-05-23
SI3363797T1 (sl) 2021-03-31
ME02104B (me) 2016-06-20
SI2454250T1 (sl) 2015-04-30
EP3858824A1 (en) 2021-08-04
TWI625121B (zh) 2018-06-01
TWI491606B (zh) 2015-07-11
US9067933B2 (en) 2015-06-30
CA2767894A1 (en) 2011-01-20
CN102482257B (zh) 2016-01-20
LT2933252T (lt) 2018-03-12
US8552196B2 (en) 2013-10-08
MX2012000708A (es) 2012-03-21
KR20120034735A (ko) 2012-04-12
CY1119889T1 (el) 2018-06-27
PT2454250E (pt) 2015-04-09
USRE48711E1 (en) 2021-08-31
TWI598347B (zh) 2017-09-11
BR112012000894A2 (pt) 2016-02-23
ES2533796T3 (es) 2015-04-14
EP3363797A8 (en) 2021-04-28
TW201737914A (zh) 2017-11-01
CA2767894C (en) 2015-09-15
EP2933252A1 (en) 2015-10-21
US20130012521A1 (en) 2013-01-10
ES2854710T8 (es) 2022-02-11
SI2933252T1 (en) 2018-02-28
AU2010273597B2 (en) 2015-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE48711E1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
HK40056907A (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
HK1259884B (en) Oral dosage form of apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
HK1259884A1 (en) Oral dosage form of apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
HK1216426B (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
HK1170482B (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors