[go: up one dir, main page]

TW202021967A - 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型 - Google Patents

凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型 Download PDF

Info

Publication number
TW202021967A
TW202021967A TW108128943A TW108128943A TW202021967A TW 202021967 A TW202021967 A TW 202021967A TW 108128943 A TW108128943 A TW 108128943A TW 108128943 A TW108128943 A TW 108128943A TW 202021967 A TW202021967 A TW 202021967A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
crystal form
iii
ray powder
general formula
Prior art date
Application number
TW108128943A
Other languages
English (en)
Inventor
李宗斌
匡遠卓
咼臨松
Original Assignee
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司, 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Publication of TW202021967A publication Critical patent/TW202021967A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及凋亡信號調節激酶1抑制劑的鹽及其晶型。本發明具體涉及一種具有通式(I)化合物的酸加成鹽及其晶型、製備方法和應用以及含有治療有效量的該鹽的醫藥組成物。

Description

凋亡信號調節激酶1抑制劑的鹽及其晶型
本發明屬於生物醫藥領域，凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑的鹽及其晶型的製備方法和應用。ASK1抑制劑對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的臨床治療具有巨大的潛力，對其他疾病領域包括神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等的治療也具有潛在的應用價值。
有絲分裂激活蛋白激酶(MAPK)信號通路介導多種不同的細胞功能，包括細胞生長、分化、炎症、生存和凋亡，是細胞有絲分裂和凋亡的關鍵信號通路。MAPK分為三大類型，分別為有絲分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有絲分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有絲分裂激活蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在環境信號刺激下激活，從而激活MAP2K，MAP2K進一步激活MAPK，MAPK藉由磷酸化其下游受質如轉錄因子等介導相應的細胞效應。
凋亡信號調節激酶1(ASK1)也叫有絲分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，屬MAPK家族中的一員，介導MAPK信號通路激活。ASK1可 在應激反應包括氧化應激、內質網應激和鈣流入等狀態下藉由自身磷酸化激活，從而激活其下游MAP2K(如MKK3/6 and MKK4/7)，進一步激活c-Jun N端激酶(JNK)和p38有絲分裂激活蛋白激酶，導致細胞凋亡等相關細胞效應。ASK1激活及其信號通路在神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等過程中發揮重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病率高，全球或國內大約有2%~5%的NASH患者，市場規模在2025年預計將達到350億~400億美員。目前NASH臨床上沒有批准上市的藥物，早期在研的治療NASH靶點包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶點存在較大的安全性問題，而GLP屬於早期的糖尿病治療靶點，療效還沒有得到確切的臨床終點驗證，且屬於肽類藥物需每天皮下注射給藥。ASK1正成為是NASH治療領域的新機制和新靶點，其信號通路藉由促進肝組織炎症和纖維化，在NASH發生發展過程中發揮重要作用。ASK1抑制劑對NASH的臨床治療具有巨大的潛力，對其他疾病領域包括神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等的治療也具有潛在的應用價值。
江蘇豪森藥業集團有限公司的PCT專利(申請號：PCT/CN2018/077869)中公開了一系列醯胺類衍生物抑制劑的結構，在後續的研發中，為了產物易於處理、過濾和乾燥，尋求適合的便於儲存、產品長期穩定等特點，本發明對上述物質的鹽進行了全面的研究，致力於得到最適合的鹽和晶型。
本發明的目的在於提供了一種通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型：
Figure 108128943-A0101-12-0003-4
其中：R1選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR2、-(CR2R3)n-或-(CH2)nC(O)R2，較佳氫原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥烷基、鹵C1-6烷基、3-6員雜環基、C3-6環烷基；最佳甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基；或者，同一個碳原子上的兩個R1取代基、兩個相鄰或不相鄰的R1取代基可以形成環烷基或雜環基；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、C1-8酯基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、胺基、C1-8酯基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-8酯基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；M為無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸，該有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲 酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸；且x選自0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；y為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型， 其中，R1選自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羥乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、異丙基或環丙基，或者同一個碳原子上的兩個R1形成一個環丙基；M選自鹽酸、磷酸、D-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、帕莫酸、苯磺酸、馬來酸、丁二酸、對甲基苯磺酸、丙二酸、氫溴酸、硝酸和草酸；x為0.5或1；且n為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，包括選自如下化合物的酸加成鹽：
Figure 108128943-A0101-12-0005-5
Figure 108128943-A0101-12-0006-6
在本發明的一個較佳實施例方案中通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其為通式(II)所示化合物，
Figure 108128943-A0101-12-0006-7
其中：R1選自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羥乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、異丙基和環丙基，或者同一個碳上的兩個R1形成環丙基；較佳甲基和乙基；M、x和y如通式(II)所定義。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其為通式(III-A)、(III-B)、(III-C)和(III-D)所示化合物，
Figure 108128943-A0101-12-0007-8
Figure 108128943-A0101-12-0007-9
Figure 108128943-A0101-12-0007-10
Figure 108128943-A0101-12-0007-11
其中：M、x和y如通式(II)所定義。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中R1為乙基，x為0、0.5或1，較佳x為0.5或1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為富馬酸，且x為0.5，y為0。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為鹽酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為草酸，且x較佳0.5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為馬來酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為磷酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為D-酒石酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為檸檬酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為對甲苯磺酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為苯磺酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為帕莫酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為氫溴酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為硝酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)化合物，其中M為丁二酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中x為0、0.5或1，較佳x為0.5或1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為富馬酸，且x為0.5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為鹽酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為甲磺酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為草酸，且x較佳0.5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為磷酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為D-酒石酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為檸檬酸，且x較佳1。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)化合物，其中M為丁二酸，且x較佳1。
本發明的目的還在於提供一種通式(I)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，具體包括如下步驟：1)儲備液製備：取通式化合物自由鹼，加入有機溶劑溶解，得到澄清儲備液溶液，溶液濃度較佳50mg/mL； 2)反離子酸溶液製備：把反離子酸加入有機溶劑或水中，得到澄清的反離子酸溶液；有機溶劑較佳為乙醇，濃度較佳為0.25~2mol/L；3)化合物鹽製備：將儲備液加入到反離子酸溶液中，得澄清鹽溶液，攪拌過夜後，有固體沉澱析出，過濾，濾餅於真空乾燥後得到通式(I)所示化合物的鹽；真空溫度較佳40℃，反離子酸的量較佳0.6~1.2當量；其中：該有機溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚或N，N-二甲基甲醯胺；較佳四氫呋喃和乙醇；該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸。
本發明的目的還在於提供一種通式(I)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，具體包括如下步驟：1)稱取適量的自由鹼，用良性溶劑溶解；良性溶劑較佳乙醇；2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；有機溶劑較佳乙醇；反離子酸的量較佳0.6~1.2當量；3)把上述兩種溶液合併，攪拌數小時後若無沉澱析出，滴加不良溶劑直至出現渾濁，攪拌過夜；不良溶劑較佳乙酸乙酯；4)過濾後濾餅在真空乾燥箱中乾燥後得通式(I)所示化合物的鹽；其中：該良性溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃；較佳四氫呋喃和乙醇；該有機溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚、或N，N-二甲基甲醯胺；較佳乙醇；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；該不良溶劑選自庚烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、異丙醚；較佳乙酸乙酯；上述不良溶劑與良性溶劑及有機溶液使用時需互溶；該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果 酸、扁桃酸、焦谷胺酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中R1為乙基，x為0，y為0，其為自由鹼化合物晶型；X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.8、13.7和21.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為21.3、22.1、22.3、23.7和27.7處具有衍射峰。
本發明所述式所述的通式(III-A)所示化合物，其中x為0，y為0其為自由鹼化合物晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
Figure 108128943-A0101-12-0013-12
本發明所述通式(III-A)所示化合物，其中x為0，y為0，其為自由鹼化合物的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第1圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物，其中x為0，y為0，其為自由鹼化合物的晶型，其DSC圖譜在228.2±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第2圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼化合物的晶型，其DVS圖譜基本如第44圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型， 其中M為鹽酸鹽，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.5、12.7、20.0和23.8處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為13.6、13.9、17.9、18.7、24.8、25.3和27.4處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型I，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
Figure 108128943-A0101-12-0014-13
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第3圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型I，其DSC圖譜在170.8±0.5℃處具有吸熱峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型II，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.8、11.0、19.5和19.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為4.9、8.8、15.1和17.9處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型II，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
Figure 108128943-A0101-12-0016-14
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型II，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第4圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型II，其DSC圖譜在211.7±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第5圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型III，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為14.1、17.4、21.6、 21.9、24.1、24.8、25.8和28.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.5、7.7、12.4、12.5、12.7、13.9、17.4、17.6、18.6、20.2、21.2、23.4、23.6和29.9處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，鹽其為酸鹽晶型III，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
Figure 108128943-A0101-12-0017-15
Figure 108128943-A0101-12-0018-17
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為1，y為0，M為鹽酸，其為鹽酸鹽晶型III，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第6圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x為1，y為0，其為鹽酸鹽晶型III，其DSC圖譜在180.7±0.5℃處具有吸熱峰。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳0.5，y為0，其為草酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ (±0.2°)為7.5、7.9、13.4、14.6、20.1、20.6和26.9處具有衍射峰；進一步還包含在為2 θ(±0.2°)13.7、14.9和22.5處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳0.5，y為0，其為草酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
Figure 108128943-A0101-12-0019-18
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳0.5，y為0，其為草酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第7圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳0.5，y為0，其為草酸鹽晶型，其DSC圖譜在214.0±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第8圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳0.5，y為0，其為草酸鹽晶型，其DVS圖譜基本如第45圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為馬來酸，x較佳1，y為0，其為馬來酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為4.7、8.4、9.4、10.0、18.9、20.1、20.5、21.4、22.6、24.3、25.3、28.0和28.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為12.6、14.4、15.7、16.8、17.1、21.0、23.1、25.8、26.4、30.5、31.8、33.4和36.4處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為馬來酸，x較佳1，y為0，其為馬來酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
Figure 108128943-A0101-12-0021-19
Figure 108128943-A0101-12-0022-20
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為馬來酸，x較佳1，y為0，其為馬來酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第9圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為馬來酸，x較佳1，y為0，其為馬來酸鹽晶型，其DSC圖譜在148.9±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第10圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為磷酸，x較佳1，y為0，其為磷酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.7、10.1、19.0、19.3、23.7、24.1和25.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為8.7、14.6、18.5、20.6、21.9、24.3、26.2、26.9和32.9處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為磷酸，x較佳1，y為0， 其為磷酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表7所示。
Figure 108128943-A0101-12-0023-21
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為磷酸，x較佳1，y為0，其為磷酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第11圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.1、12.4、12.9和19.1處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表8所示。
Figure 108128943-A0101-12-0024-22
本發明所述的式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第12圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，其DSC圖譜在216.1±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第13圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.5、13.0、13.6、17.3、19.8、26.1和26.4處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為14.5、18.4、19.6、20.5、20.9、22.2、22.4、24.9、25.3和27.3處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表9所示。
Figure 108128943-A0101-12-0026-24
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第14圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，其DSC圖譜在240.9±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第15圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，其TGA圖譜基本如第16圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸晶型I，其DVS圖譜基本如第46圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.3、8.2、10.6、12.9、13.3、19.4、20.5、22.7、24.3和26.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為16.6、9.4、10.2、11.0、13.6、16.0、16.6、16.9、17.9、18.7、21.1、23.1、23.7、25.2、25.7和26.1處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為 0，其為檸檬酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表10所示。
Figure 108128943-A0101-12-0028-25
Figure 108128943-A0101-12-0029-26
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第17圖所示。
本發明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，其DSC圖譜在223.0±0.5℃處具有吸熱峰。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為對甲苯磺酸，x較佳1，y為0，其為對甲苯磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.6、10.5、12.8、18.2、19.7、20.7和26.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為11.1、11.9、18.8、20.1和25.8處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為對甲苯磺酸，x較佳1，y為0，其為對甲苯磺酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表11所示。
Figure 108128943-A0101-12-0030-27
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為對甲苯磺酸，x較佳1，y為0，其為對甲苯磺酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第18圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中，M為苯磺酸，x較佳1，y為0，其為苯磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.5、10.6、12.8、15.4和19.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.2、15.6、15.9、16.7、19.1、20.6、21.9和26.5處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為苯磺酸，x較佳1，y為0，其為苯磺酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表12所示。
Figure 108128943-A0101-12-0031-28
Figure 108128943-A0101-12-0032-29
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為苯磺酸，x較佳1，y為0，其為苯磺酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第19圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為帕莫酸，x較佳1，y為0，其為帕莫酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.7、8.8、9.3、12.8、16.1、19.9、24.1、24.4和25.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為11.8、14.8、15.3、18.3、18.7、20.3、21.1、21.6、22.3、27.1、27.7和28.9處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為帕莫酸，x較佳1，y為0，其為帕莫酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表13所示。
Figure 108128943-A0101-12-0033-30
Figure 108128943-A0101-12-0034-31
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為帕莫酸，x較佳1，y為0，其為帕莫酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第20圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為帕莫酸，x較佳1，y為0，其為帕莫酸鹽晶型，其DSC圖譜在212.9±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第21圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為氫溴酸，x較佳1，y為0，其為氫溴酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.9、9.3、9.6、18.6和20.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為4.6、11.3、12.8、14.8、18.2、19.3、20.9和24.5處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為氫溴酸，x較佳1，y為0，其為氫溴酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表14所示。
Figure 108128943-A0101-12-0035-32
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為氫溴酸，x較佳1，y為0，其為氫溴酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第22圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為氫溴酸，x較佳1，y為0，其為氫溴酸鹽晶型，其DSC圖譜在189.3±0.5℃處具有吸熱峰。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為硝酸，x較佳1，y為0，其為硝酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.7、8.9、10.0、10.3、15.0、15.2、15.5、17.7、18.2、20.7、24.3和27.8處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為4.9、9.4、11.7、13.5、19.3、21.0和28.4處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為硝酸，x較佳1，y為0，其為硝酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表15所示。
Figure 108128943-A0101-12-0036-33
Figure 108128943-A0101-12-0037-34
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為硝酸，x較佳1，y為0，其為硝酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第23圖所示。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為硝酸，x較佳1，y為0，其為硝酸鹽晶型，其DSC圖譜在181.1±0.5℃處具有放熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第24圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ (±0.2°)為6.3、9.9、12.2、14.9、19.3、19.9、20.7、23.7和23.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為17.7、18.0、24.6、25.7、29.4和30.2處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表16所示。
Figure 108128943-A0101-12-0038-35
Figure 108128943-A0101-12-0039-36
本發明所述通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第25圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.1、9.1、11.7、15.0、16.3、16.8和24.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為18.4、18.7、19.5、19.9、20.6、21.3、21.6、21.9、23.4、23.6、25.4、25.9、27.8和30.2處具有衍射峰。
本發明所通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表17所示。
Figure 108128943-A0101-12-0040-37
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第26圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，其DSC圖譜在219.3±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第27圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，其DVS圖譜基本如第47圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型II，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.8、8.9、14.9、22.1、22.4和25.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為14.6、15.5、18.3、19.7、20.9、23.2、23.6、25.1、28.0、和30.1處具有衍射峰。
本發明通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型II，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表18所示。
Figure 108128943-A0101-12-0042-38
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型II，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第28圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型II，其DSC圖譜在67.89±0.5℃，219.9±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第29圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為5.0、5.8、7.7、10.5、12.6、13.3、17.3、18.1、19.0和25.2處具有衍射峰；進一步、還包含在2 θ(±0.2°)為8.7、11.6、14.2、15.1、16.1、20.1、20.3、21.4、24.4、25.5和26.7處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表19所示。
Figure 108128943-A0101-12-0043-39
Figure 108128943-A0101-12-0044-40
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第30圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，y為0，其為鹽酸鹽晶型，其DSC圖譜在171.7±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第31圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為甲磺酸，x較佳1，y為0，其為甲磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為4.2、9.9、12.3、12.5、13.1、18.7、19.2、21.0、25.0和25.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為8.4、11.0、16.4、16.6、17.2、17.6、18.3、19.6、20.1、21.8、22.1、22.8、23.4、23.6和24.7處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為甲磺酸，x較佳1，y為0，其為甲磺酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表20所示。
Figure 108128943-A0101-12-0046-41
Figure 108128943-A0101-12-0047-42
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為甲磺酸，x較佳1，y為0，其為甲磺酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第32圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為甲磺酸，x較佳1，y為0，其為甲磺酸鹽晶型，其DSC圖譜在204.2±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第33圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.6、13.3、13.8、15.1和24.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ (±0.2°)為16.0、16.4、18.5、18.8、20.5、21.1、21.5、23.4、24.7、26.3和27.1處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表21所示。
Figure 108128943-A0101-12-0048-43
Figure 108128943-A0101-12-0049-44
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第34圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，y為0，其為D-酒石酸鹽晶型，其DSC圖譜在216.8±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第35圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳1，y為0，其為草酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.3、12.7、13.6、14.7、17.9、22.2、24.3、25.1和26.1處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1、16.4、16.9、18.3、18.9、19.9、20.7、21.8、22.0、23.6、24.9和26.5處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳1，y為0，其為草酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表22所示。
Figure 108128943-A0101-12-0050-46
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳1，y為0，其為草酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第36圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳1，y為0，其為草酸鹽晶型，其DSC圖譜在132.6±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第37圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為草酸，x較佳1，y為0，其為草酸鹽晶型，其DVS圖譜基本如第48圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.6、13.4、13.9、15.8、18.4、22.8、23.0和26.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1、16.4、17.4、20.1、20.5、21.2、21.5、22.9、23.7、23.8、24.3、25.7、25.9和27.2處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表23所示。
Figure 108128943-A0101-12-0052-47
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第38圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，其DSC圖譜在254.3±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第39圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，其DVS圖譜基本如第49圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.7、13.5、13.9、17.4、18.4、22.8和26.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1、15.8、16.4、20.1、20.5、21.2、21.5、22.9、23.7、23.8、24.3、25.7、25.9和27.2處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表24所示。
Figure 108128943-A0101-12-0054-48
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第40圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，y為0，其為丁二酸鹽晶型，其DSC圖譜在207.7±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第41圖所示。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.7、13.9、14.7、17.3、17.8、19.8、23.8、24.6、27.1和28.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.1、8.4、9.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.1、20.4、21.1、21.4、22.3、22.5和25.1處具有衍射峰。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，使用Cu-K α輻射，以2 θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表25所示。
Figure 108128943-A0101-12-0056-49
Figure 108128943-A0101-12-0057-50
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖譜基本如第42圖所示。
本發明所述通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體、其藥學上可接受鹽及其晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，y為0，其為檸檬酸鹽晶型，其DSC圖譜在179.9±0.5℃處具有吸熱峰；具體地，其DSC圖譜基本如第43圖所示。
本發明的還涉及一種製備方案，製備該通式(I)所示化合物，其立體異構體或其混合物形式的方法，其中所述的溶劑為乙酸乙酯或乙醇。
本發明還涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的所述的通式(I)所示化合物、其立體異構體或其混合物形式，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的一個較佳方案，通式(I)化合物、其立體異構體或其混合物形式的醫藥組成物在治療和/或預防具有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相關疾病藥物的用途。
以上所述的用途，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝炎、神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病、癌症、骨髓增生異常 綜合症、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑鬱症、焦慮症、白內障、心理障礙和艾滋病；較佳非酒精性脂肪性肝炎。
第1圖為式(III-A)自由鹼的XRPD圖式。
第2圖為式(III-A)自由鹼的DSC圖式。
第3圖為式(III-A)鹽酸鹽晶型I的XRPD圖式。
第4圖為式(III-A)鹽酸鹽晶型II的XRPD圖式。
第5圖為式(III-A)鹽酸鹽晶型II的DSC圖式。
第6圖為式(III-A)鹽酸鹽晶型III的XRPD圖式。
第7圖為式(III-A)草酸鹽晶型的XRPD圖式。
第8圖為式(III-A)草酸鹽晶型的DSC圖式。
第9圖為式(III-A)馬來酸鹽晶型的XRPD圖式。
第10圖為式(III-A)馬來酸鹽晶型的DSC圖式。
第11圖為式(III-A)磷酸鹽晶型的XRPD圖式。
第12圖為式(III-A)D-酒石酸鹽晶型的XRPD圖式。
第13圖為式(III-A)D-酒石酸鹽晶型的DSC圖式。
第14圖為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的XRPD圖式。
第15圖為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的DSC圖式。
第16圖為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的TGA圖式。
第17圖為式(III-A)檸檬酸鹽晶型的XRPD圖式。
第18圖為式(III-A)對甲苯磺酸鹽晶型的XRPD圖式。
第19圖為式(III-A)苯磺酸鹽晶型的XRPD圖式。
第20圖為式(III-A)帕莫酸鹽晶型的XRPD圖式。
第21圖為式(III-A)帕莫酸鹽晶型的DSC圖式。
第22圖為式(III-A)氫溴酸鹽晶型的XRPD圖式。
第23圖為式(III-A)硝酸鹽晶型的XRPD圖式。
第24圖為式(III-A)硝酸鹽晶型的DSC圖式。
第25圖為式(III-A)丁二酸鹽晶型的XRPD圖式。
第26圖為式(III-D)自由鹼晶型I的XRPD圖式。
第27圖為式(III-D)自由鹼晶型I的DSC圖式。
第28圖為式(III-D)自由鹼晶型II的XRPD圖式。
第29圖為式(III-D)自由鹼晶型II的DSC圖式。
第30圖為式(III-D)鹽酸鹽晶型的XRPD圖式。
第31圖為式(III-D)鹽酸鹽晶型的DSC圖式。
第32圖為式(III-D)甲磺酸鹽晶型的XRPD圖式。
第33圖為式(III-D)甲磺酸鹽晶型的DSC圖式。
第34圖為式(III-D)D-酒石酸鹽晶型的XRPD圖式。
第35圖為式(III-D)D-酒石酸鹽晶型的DSC圖式。
第36圖為式(III-D)草酸鹽晶型的XRPD圖式。
第37圖為式((III-D)草酸鹽晶型的DSC圖式。
第38圖為式(III-D)富馬酸鹽晶型I的XRPD圖式。
第39圖為式(III-D)富馬酸鹽晶型I的DSC圖式。
第40圖為式(III-D)丁二酸鹽晶型的XRPD圖式。
第41圖為式(III-D)丁二酸鹽晶型的DSC圖式。
第42圖為式(III-D)檸檬酸鹽晶型的XRPD圖式。
第43圖為式(III-D)檸檬酸鹽晶型的DSC圖式。
第44圖為式(III-A)自由鹼晶型的DVS圖式。
第45圖為式(III-A)草酸鹽晶型的DVS圖式。
第46圖為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的DVS圖式。
第47圖為式(III-D)自由鹼晶型的DVS圖式。
第48圖為式(III-D)草酸鹽晶型的DVS圖式。
第49圖為式(III-D)富馬酸鹽晶型的DVS圖式。
第50圖為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶結構圖式。
第51圖為式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶結構圖式。
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2- 二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“伸甲基”指-CH2-、“伸乙基”指-(CH2)2-、“伸丙基”指-(CH2)3-、“伸丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以連接在不同的碳原子形成碳鏈，也可以連接在一個碳原子上形成環烷基。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、 鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步併環連接；雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰 基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更較佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108128943-A0101-12-0063-51
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 108128943-A0101-12-0064-52
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。較佳含有1至8個碳原子的烷氧基，更佳1至6個碳原子的烷氧基，最更佳1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳含有2至8個碳原子的烯基，更佳2至6個碳原子的烯基，最更佳2至3個碳原子的烯基；其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，較佳含有2至8個碳原子的炔基，更佳2至6個碳原子的炔基，最更佳2至3個碳原子的炔基。其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“立體異構”包含幾何異構(順反異構)、旋光異構、構象異構三類。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
“TGA”是指熱重分析(TGA)實驗。
“DSC”是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
“DVS”是指動態水分吸附(DVS)實驗。
“XRPD”是指X-射線粉末衍射(XRPD)實驗。
“HPLC”是指高效液相色譜(HPLC)實驗。
“PK”是指藥物代謝動力學(PK)實驗。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
1.1 實驗儀器
1.1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 108128943-A0101-12-0067-53
Figure 108128943-A0101-12-0068-54
1.2 儀器和液相分析條件
1.2.1 儀器與設備
Figure 108128943-A0101-12-0068-55
Figure 108128943-A0101-12-0069-56
1.2.2 色譜條件
色譜管柱：Agilent ZORBAX® Bonus-RP(3.5μm，4.6*150mm)
流速：1.0mL/min
管柱溫：35℃
檢測波長：230nm
進樣體積：10.0μL
運行時間：40min
稀釋劑：乙腈-水(v/v，1：1)
流動相：A：水(0.1%三氟乙酸)；B：乙腈(0.1%三氟乙酸)
Figure 108128943-A0101-12-0069-57
Figure 108128943-A0101-12-0070-58
實施例一：式(I)自由鹼化合物的ASK1酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對ASK1激酶活性的抑制作用，並得出式(I)自由鹼化合物對ASK1激酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1~5uL ASK1酶溶液，酶終濃度為0.2~20nM。
2)加入1~5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)加入1~5uL受質混合液包含受質多肽終濃度100~5000nM和ATP終濃度100~1000uM。
4)室溫孵育0.5~5小時。
5)加入10uL EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育2~24小時。
6)酶標儀測定各板孔的約615nm和665nm螢光信號值。
7)藉由螢光信號值計算抑制率。
8)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出式(I)自由鹼化合物的IC50。
本發明中式(I)自由鹼化合物酶學活性如下表。
Figure 108128943-A0101-12-0070-59
Figure 108128943-A0101-12-0071-60
以上式(I)自由鹼化合物都能顯著抑制ASK1激酶的酶學活性，部分式(I)自由鹼化合物對ASK1激酶表現出強效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC50小於10nM，這些式(I)自由鹼化合物作為ASK1的有效抑制劑對NASH的治療具有巨大的應用潛力。
實施例二：式(I)自由鹼化合物的大鼠PK分析實驗
本發明式(I)自由鹼化合物的大鼠藥物代謝動力學試驗採用SD雄性大鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：5% EtOH-75% PG-10% Kolliphor-10% Water，超聲溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1)靜脈採血0.2mL，置於K2EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於-80℃保存。
2)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
3)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
■液相分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脫時間：0-3.5分鐘梯度洗脫
■藥物代謝動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果見下表：
Figure 108128943-A0101-12-0073-61
從表中大鼠藥物代謝實驗結果可以看出：本發明式(I)自由鹼化合物相較於現有技術表現出優良的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
實施例三：化合物式(III-D)自由鹼對HFD(高脂飼料)+CCl4誘導的非酒精性脂肪肝炎小鼠ALT和AST水平的影響
1)實驗目的：
該測試例的目的是檢測本發明式(I)自由鹼化合物是否能下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2)實驗原料和儀器：
利用穀丙轉胺酶(ALT/GPT)測試盒：南京建成科技有限公司
穀草轉胺酶(AST/GOT)測試盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司
BioTek Synergy H1酶標儀：美國BioTek公司
3)實驗步驟：
C57BL/6小鼠在SPF(無特定病原體)屏障內進行3-7天的適應性飼養後，更換HFD飼料飼養，飼養週期為8週，HFD飼養第五週，根據動物體重將HFD誘導後的小鼠隨機分組，口服給予一週兩次CCl4誘導，並持續4週；給予CCl4建模當日開始口服給藥，給藥頻率每天一次，連續給藥28天；溶媒對照組給予供試品對應的溶媒，給藥體積為10mL/kg；CCl4最後一次給予48小時後，用CO2將小鼠安樂死，從心臟處採集動物非抗凝靜脈血，全血在常溫下放置至 少30分鐘，在4度5000轉5分鐘離心條件下離心，分離血清，分裝成兩份，裝入1.5mL的EP管中，-80℃保存，備用。
利用穀丙轉胺酶(ALT/GPT)測試盒和穀草轉胺酶(AST/GOT)測試盒檢測小鼠血清ALT和AST水平。將ALT(或AST)檢測基質液放入37℃恆溫箱中預熱；吸取20uL基質液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作為測定孔，混勻後使用封口膜封板放入37℃恆溫箱中孵育30min；配製ALT(或AST)標準曲線，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血漿加入96孔板中作為對照孔；各孔分別加入2,4-二硝基苯肼液20uL，混勻後使用封口膜封板放入37℃恆溫箱中孵育20min，各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入搖板儀上搖動15min，在BioTek Synergy H1儀器上使用檢測OD程序進行讀板，波長為510nm，根據各孔OD值計算絕對OD值。絕對OD值=測定孔OD值-對照孔OD值；將絕對OD值帶入標準曲線中求得樣品中ALT(或AST)的含量，超出標曲範圍的樣品需將血清稀釋至合適濃度後重新檢測。
數據處理：(% ALT降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%；(% AST降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%。
4)實驗結果見下表：
Figure 108128943-A0101-12-0076-62
5)實驗結論：
本發明式(I)自由鹼化合物在下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中相較於現有技術表現出良好的效果。
實施例四：化合物的鹽型篩選
1.1 實驗目的：
選擇不同的反離子酸，採用自然揮乾、溶液結晶或反溶劑法，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽。
1.2 實驗儀器：
Figure 108128943-A0101-12-0077-63
1.3 化合物式(III-A)的自由鹼及鹽型製備
1.3.1 化合物式(III-A)的自由鹼製備
Figure 108128943-A0101-12-0077-64
第一步：(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的製備
Figure 108128943-A0101-12-0077-65
室溫下，依次將(S)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g,43.5mmol)、對甲苯磺醯氯(13.3g,71.7mmol)、三乙胺(13.2g,130.6mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，室溫反應過夜，加入二氯甲烷(80mL)稀釋，用1NHCl洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗品管柱層析純化後得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g，收率：71%)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.19(m,3H),1.83-1.72(m,1H)； MSm/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第二步：(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮的製備
Figure 108128943-A0101-12-0078-66
冰浴條件下，碘化亞銅(1.06g,5.6mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，氮氣置換三次，滴加甲基鋰(7.4mL,11.1mmol)，反應在0℃下攪拌45min，冷卻至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg,1.9mmol)的四氫呋喃(6mL)的溶液至反應體系中，-20℃下繼續攪拌45min後，逐漸升至室溫反應過夜，加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗品管柱層析純化後得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg，收率：86%)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 3.54-3.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H),0.84(t，J=7.5Hz,3H)； MSm/z(ESI)：114.2[M+H]+
第三步：(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯的製備
Figure 108128943-A0101-12-0078-67
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg,1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg,1.59mmol)。反應緩慢升至 室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MSm/z(ESI)：128.2[M+H]+
第四步：6-胺基甲基吡啶醯肼的合成
Figure 108128943-A0101-12-0079-68
室溫下，將甲基6-胺基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶於乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反應加熱至80℃，在此溫度下攪拌5小時，緩慢冷卻至室溫後，將反應液中析出的固體過濾，收集濾餅，得到標題化合物6-胺基甲基吡啶醯肼(1.6g,80%)。
MSm/z(ESI)：153.2[M+H]+.
第五步：(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的製備
Figure 108128943-A0101-12-0079-69
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(243mg,1.59mmol)溶於2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(202mg,1.59mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取， 有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析得到標題化合物(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg，產率19%)。
MSm/z(ESI)：230.2[M+H]+.
第六步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯的合成
Figure 108128943-A0101-12-0080-70
室溫下，將上述5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(154mg,0.594mmol)，溶於二氯亞碸(5mL)中，加熱回流下攪拌2小時，冷卻後減壓濃縮，得到淺黃色固體產品直接用於下一步反應。
第七步：(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備
Figure 108128943-A0101-12-0080-71
室溫下，將(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(165mg,0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(15mg,0.119mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基- 6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(26mg,產率19%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)； MSm/z(ESI)：472.2[M+H]+.
1.3.2 化合物(III-A)鹽酸鹽晶型I製備
稱量50.7mg的自由鹼化合物(III-A)於8mL的玻璃瓶中，加入2mL的乙醇，超聲使其全部溶解，加入100μL的1.18M的鹽酸-乙醇溶液，攪拌過夜後仍為澄清溶液，溶液旋乾，加入反溶劑乙酸乙酯1mL，析出白色沉澱，繼續攪拌3小時後，快速過濾，濾餅進一步在真空40℃下乾燥，得到的固體樣品鹽酸鹽晶型I，檢測XRPD；XRPD圖譜見第3圖。
1.3.3 化合物(III-A)鹽酸鹽晶型II製備
稱量250.1mg的自由鹼化合物(III-A)於20mL的玻璃瓶中，加入15mL的丙酮，加熱至50℃全部溶解，然後加入500μL新鮮配置的1.18M的鹽酸-丙酮溶液，有大量沉澱析出，5分鐘後固體沉澱變為油狀，繼續在50℃下攪拌2小時，析出大量白色固體沉澱，攪拌過夜，快速過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品鹽酸鹽晶型II，分別檢測XRPD，DSC。XRPD圖譜見第4圖，DSC圖譜見第5圖。
1.3.4 化合物(III-A)鹽酸鹽晶型III製備
稱量29.3mg的鹽酸鹽晶型II樣品，加入100μL的88%丙酮，樣品全部溶解，靜置1天後析出固體，快速離心去除上清液，在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品鹽酸鹽晶型III，檢測XRPD；XRPD圖譜見第6圖。
1.3.5 化合物(III-A)草酸鹽製備
稱量50.3mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入15.8mg的草酸二水合物，逐漸析出白色沉澱，攪拌過夜，快速過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品草酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第7圖，DSC圖譜見第8圖。
1.3.6 化合物(III-A)馬來酸鹽製備
稱量50.4mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入13.8mg的馬來酸，攪拌過夜，無沉澱析出，加入2mL的乙酸乙酯，析出沉澱，攪拌4小時後過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品馬來酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第9圖，DSC圖譜見第10圖。
1.3.7 化合物(III-A)磷酸鹽製備
稱量49.7mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入18.6mg的磷酸，攪拌過夜，無沉澱析出，加入2mL的乙酸乙酯，析出沉澱，攪拌4小時後過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品磷酸鹽晶型，檢測XRPD；XRPD圖譜見第11圖。
1.3.8 化合物(III-A)D-酒石酸鹽製備
稱量50.5mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入17.6mg的D-酒石酸，攪拌過夜，沉澱析出，快速過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品D-酒石酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第12圖，DSC圖譜見第13圖。
1.3.9 化合物(III-A)富馬酸鹽製備
稱量50.2mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入16.7mg的富馬酸，沉澱析出，攪拌過夜，快速過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品富馬酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC，TGA；XRPD圖譜見第14圖，DSC圖譜見第15圖，TGA圖譜見第16圖。
1.3.10 化合物(III-A)檸檬酸鹽製備
稱量49.9mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超聲全部溶解，然後加入25.4mg的檸檬酸一水合物，攪拌過夜，沉澱析出，快速過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品檸檬酸鹽晶型，檢測XRPD；XRPD圖譜見第17圖。
1.3.11 化合物(III-A)對甲苯磺酸鹽製備
稱量50.4mg的自由鹼化合物於(III-A)4mL的玻璃瓶中，加入0.5mL的乙醇，得到混懸液，然後加入22.4mg的對甲苯磺酸一水合物，溶液變澄清，攪拌過夜，無沉澱析出，加入3mL的乙酸乙酯，析出沉澱，攪拌4小時後，過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品甲苯磺酸鹽晶型，檢測XRPD；XRPD圖譜見第18圖。
1.3.12 化合物(III-A)苯磺酸鹽製備
稱量51.0mg的自由鹼化合物(III-A)於4mL的玻璃瓶中，加入0.5mL的乙醇，得到混懸液，然後加入18.5mg的苯磺酸，溶液變澄清，攪拌過夜，無沉澱析出，加入3mL的乙酸乙酯，析出沉澱，攪拌4小時後，過濾，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品苯磺酸鹽晶型，檢測XRPD；XRPD圖譜見第19圖。
1.3.13 化合物(III-A)帕莫酸鹽製備
稱量198.4mg的帕莫酸於40mL的玻璃瓶中，加入23mL的四氫呋喃，加熱至50℃得到澄清溶液，然後加入200.6mg的自由鹼化合物(III-A)，溶液變澄清，降溫至室溫攪拌，向溶液中緩慢加入20mL正庚烷，固體析出，攪拌2h後過濾，濾餅用正庚烷淋洗，濾餅在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品帕莫酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第20圖，DSC圖譜見第21圖。
1.3.14化合物(III-A)氫溴酸鹽製備
稱量29.9mg的自由鹼化合物(III-A)於2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然後加入48μL的1.5M氫溴酸乙醇溶液，靜置在通風櫥中，自然揮發，得到針狀固體，固體在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品氫溴酸鹽晶型，檢測XRPD；XRPD圖譜見第22圖。
1.3.15 化合物(III-A)硝酸鹽製備
稱量30.0mg的自由鹼化合物(III-A)於2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然後加入70μL的1.0M硝酸乙醇溶液，靜置在 通風櫥中，自然揮發，得到針狀固體，固體在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品硝酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第23圖，DSC圖譜見第24圖。
1.3.16 化合物(III-A)丁二酸鹽製備
稱量30.3mg的自由鹼化合物(III-A)於2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然後加入9.0mg的丁二酸，靜置在通風櫥中，自然揮發，得到針狀固體，固體在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品丁二酸鹽晶型，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第25圖。
1.4 化合物式(III-D)自由鹼的製備
Figure 108128943-A0101-12-0085-72
第一步 (S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
Figure 108128943-A0101-12-0085-73
冰浴下，向(S)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
第二步 (S)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure 108128943-A0101-12-0086-74
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(2.35g,15.4mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析得到標題化合物(S)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g，兩步產率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(m,1H),7.61-7.42(m,1H),6.54(m,1H),5.17-4.88(m,1H),3.18-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.53-1.37(m,3H)； MS m/z(ESI)：216.1[M+H]+.
第三步 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的合成
Figure 108128943-A0101-12-0086-75
室溫下，將(S)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(139mg,0.65mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(298mg,1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(12mg,0.097mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(151mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J=7.2Hz,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)； MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
1.5 化合物式(III-D)自由鹼晶型I的製備
將約含9.0g自由鹼化合物(III-D)粗產品的二氯甲烷溶液旋乾，加入70mL的THF和3 5ml正庚烷，，攪拌析出白色固體。過濾後固體用50mL乙酸乙酯打漿2h，過濾乾燥後得到白色固體，即為式(III-D)自由鹼晶型I，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第26圖，DSC圖譜見第27圖。
1.6 化合物式(III-D)自由鹼晶型II的製備
稱量20.1mg的自由鹼化合物(III-D)於2mL的玻璃瓶中，加入0.6mL的甲醇，得到混懸溶液，然後在40℃條件下振搖2天後，快速離心，去除上清液，取下層固體，固體在真空40℃下進一步乾燥，得到的固體樣品，即為式(III-D)自由鹼晶型II，分別檢測XRPD，DSC；XRPD圖譜見第28圖，DSC圖譜見第29圖。
1.7 化合物式(III-D)的鹽型製備
取化合物(III-D)自由鹼晶型I 30mg，加入良溶劑1.0mL(使用1mL移液器)，超聲，得到自由鹼的懸浮液，懸浮液濃度為：30mg/mL。同時稱量對應的反離子酸(反離子酸加入量為1-1.2當量的自由鹼)，分別用600μL(使用1mL移液器)的相同良溶劑去溶解，然後在在攪拌條件下將反離子酸分別加入到自由鹼的懸浮液中，攪拌過夜，若無沉澱析出，則加入反溶劑，析出的沉澱，快速離心，去除上清液，得到的固體沉澱40℃真空乾燥後得到相應化合物的鹽。
上述良性溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷，較佳四氫呋喃和乙醇。
上述不良溶劑選自庚烷、甲基第三丁基醚、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯；較佳第三丁基甲醚和異丙醚。
其中使用良溶劑和不良溶劑時需互溶。
Figure 108128943-A0101-12-0088-76
實施例五：模擬人工腸胃中溶解度實驗
1.1 實驗目的：
比較化合物式(III-A)和式(III-D)的自由鹼以及不同鹽型在模擬人工胃腸液中溶解度大小，為鹽可成藥性評估提供依據。
1.2 實驗方案：
稱量約2-3mg化合物式(III-A)和式(III-D)自由鹼和不同的鹽型分別混懸到1mL人工模擬胃液(FaSSGF)、禁食人工模擬腸液(FaSSIF)、非禁食人工模擬腸液(FeSSIF)以及純水中24小時，用HPLC，外標法測定化合物在37℃下的熱力學溶解度。
1.3 實驗結果：
1.3.1 化合物式(III-A)的自由鹼和不同鹽型的溶解度結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0089-78
從化合物式(III-A)自由鹼及其鹽在水或生物相關媒介中溶解度結果可以看出，化合物是pH依賴性藥物，成鹽後對在其水中的溶解度有一定提高作用。
1.3.2 化合物式(III-D)的自由鹼和不同鹽型的溶解度結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0090-79
從化合物式(III-D)自由鹼及其鹽在水或生物相關媒介中溶解度結果可以看出，化合物是pH依賴性藥物，成鹽後對其在水中的溶解度有一定提高作用。
實施例六：引濕性實驗
1.1 實驗目的：
考察化合物自由鹼和不同鹽型在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物鹽篩選與貯存提供依據。
1.2 實驗方案：
將10-15mg化合物鹽置於DVS的樣品室中，運行DVS，同時記錄化合物在80%RH下的吸濕增重百分數。
1.3 儀器參數：
DVS實驗參數如下：
Figure 108128943-A0101-12-0091-80
1.4 實驗結果：
1.4.1 化合物式(III-A)的自由鹼和不同鹽型的引濕性結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0091-81
化合物(III-A)的自由鹼有引濕性，當製備成鹽後能顯著降低引濕性。
1.4.2 化合物式(III-D)的自由鹼和不同鹽型的引濕性結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0092-82
化合物(III-D)的自由鹼晶型I有引濕性，製備成鹽後能顯著降低引濕性。
實施例七：固體穩定性實驗
1.1 實驗目的：
考察候選化合物式(III-A)和(III-D)自由鹼或其候選鹽型在高溫、高濕、強光照等影響因素條件下的化學穩定性，為鹽型篩選與化合物鹽貯存提供依據。
1.2 實驗方案：
準確稱量化合物式(III-A)和(III-D)自由鹼或幾種鹽型約5mg，分別密閉置於60℃烘箱、光照箱(5000±500 lux)中，敞口置於室溫/90%RH(飽和KNO3水溶液)考察5天與10天，採用色譜峰面積歸一化法計算自由鹼或鹽的有關物質的變化。
1.3 實驗結果：
1)化合物式(III-A)自由鹼和不同鹽的物理化學穩定性結果：
Figure 108128943-A0101-12-0093-83
化合物式(III-A)的自由鹼在光照條件下不穩定，放置10天後總雜質增長明顯。成鹽後在高溫、高濕和光照下幾乎沒有雜質增加，顯示有良好的化學穩定性。
2)化合物式(III-D)自由鹼和不同鹽的物理化學穩定性結果：
Figure 108128943-A0101-12-0094-84
化合物式(III-D)自由鹼晶型I和鹽的穩定性結果顯示：自由鹼晶型I在高溫條件下不穩定，而成鹽後在高溫下較自由鹼晶型I穩定性增加。
實施例八：多晶篩選實驗
1.1 實驗目的：藉由多晶篩選，找到穩定的化合物式(III-A)和(III-D)的晶型。
1.2 實驗方案：
1)選擇有一定溶解度的有機溶劑和水，將化合物懸浮於溶劑體系中，40℃攪拌打漿4天後，離心，棄掉上清液，固體在40℃條件真空乾燥(-0.1Mpa)過夜後，測定固體的XRPD，並與化合物鹽的XRPD比較。有 機溶劑選自異丙醇，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氫呋喃，1，4二噁烷，二氯甲烷和88%丙酮或水。
2)將化合物式(III-A)和(III-D)富馬酸鹽加熱溶解於有機溶劑中，快速(直接放在冰箱)或緩慢降溫(室溫下)，析出沉澱後，離心，棄掉上清液，固體在40℃條件真空乾燥(-0.1Mpa)過夜後，測定固體的XRPD，並與化合物鹽的XRPD比較。有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃和2-丁酮。
1.3 實驗結果：
1.3.1 化合物式(III-A)富馬酸鹽的打漿結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0095-85
1.3.2 化合物式(III-A)富馬酸鹽溶液結晶法結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0096-86
1.3.3 化合物式(III-D)富馬酸鹽的打漿結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0096-87
1.3.4 化合物式(III-D)富馬酸鹽溶液結晶法結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0097-88
1.3.5 化合物式(III-D)富馬酸鹽快速揮發法結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0097-89
1.4 實驗結論：
藉由打漿或溶液結晶法等方法，發現化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I是穩定的晶型；藉由打漿、溶液結晶法和快速揮發等方法，發現化合物式(III-D)富馬酸鹽晶型I是穩定的晶型。
實施例九：反應計量比研究
1.1 實驗目的：
加入不同莫耳反應比的反離子，考察在既定的結晶工藝條件下，生成化合物式(III-A)富馬酸鹽計量比的穩定性。
1.2 實驗方案：
將反離子的投料量莫耳比更改為0.6、1.1與2.10(莫耳比是反離子莫耳數與自由鹼莫耳數的比值)，考察鹽結晶工藝的可行性與鹽反應計量比。採用HPLC，外標法測定結晶產品中自由鹼的質量百分含量，並與理論反應計量比的質量百分含量進行比較。
1.3 實驗結果：
Figure 108128943-A0101-12-0099-90
改變投料的反離子量，對結晶出來的固體進行自由鹼定量，仍然形成1：0.5反應莫耳比的鹽，因對富馬酸鹽的投料量莫耳比較佳為0.6。
實施例十：動物PK研究
1.1 實驗目的：
藉由動物PK研究，比較化合物式(III-A)和(III-D)的自由鹼和兩種鹽在動物體內的暴露量差異。
1.2 實驗方案：
1.2.1 化合物式(III-A)PK研究實驗方案
將分別將化合物式(III-A)的富馬酸鹽和草酸鹽，用HPMC-K4M(0.5%)水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行兩隻大鼠，給藥劑量為10mg/kg，化合物的量全部折算成相同自由鹼的量。
將化合物式(III-A)自由鹼，用含HPMC-K4M(0.5%)水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行兩隻大鼠，給藥劑量為10mg/kg。
1.2.2 化合物式(III-D)PK研究實驗方案
將分別將化合物式(III-D)的富馬酸鹽和草酸鹽，用HPMC-K4M(0.5%)水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行兩隻大鼠，給藥劑量為50mg/kg，化合物的量全部折算成相同自由鹼的量。
將化合物式(III-D)自由鹼，用含HPMC-K4M(0.5%)水溶液混懸均勻後，灌胃，大鼠給藥，平行兩隻大鼠，給藥劑量為50mg/kg。
1.3 實驗結果：
1.3.1 化合物式(III-A)富馬酸鹽PK實驗結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0100-91
大鼠PK結果顯示：與自由鹼相比，化合物式(III-A)的草酸鹽和富馬酸鹽的AUC均有所提高。
1.3.2 化合物式(III-D)富馬酸鹽PK實驗結果如下：
Figure 108128943-A0101-12-0101-92
大鼠PK試驗結果顯示， 達峰時間(Tmax)方面：化合物式(III-D)草酸鹽達峰時間(4h)延後；暴露量AUC方面：化合物式(III-D)的草酸鹽和富馬酸鹽的暴露量比游離鹼要大。
實施例十一：單晶培養
1.1 實驗目的：
藉由單晶培養，解析化合物式(III-A)和式(III-D)富馬酸鹽晶型I的結構。
1.2 實驗方案：
1.2.1 式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶的製備
精確稱量20mg的化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I，加入0.2mL的甲醇，加熱到60℃，待化合物全部溶解，然後放置於通風櫥中，室溫下讓其緩慢降溫， 靜置3天後。得到無色棒狀狀透明晶體，即為式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶或式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶。
1.2.2 式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶的製備
精確稱量20mg的化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I或式(III-D)富馬酸鹽晶型I，加入0.2mL的甲醇或乙醇等有機溶劑，加熱到60℃，待化合物全部溶解，然後放置於通風櫥中，室溫下讓其緩慢降溫，靜置3天後。得到無色棒狀狀透明晶體，即為式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶。
1.3 實驗結果：
1.3.1 化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶解析
化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶數據如下表所示：
Figure 108128943-A0101-12-0102-93
具體結構見第50圖：化合物式(III-A)富馬酸鹽晶型I的單晶結構圖。
單晶結果顯示式(III-A)富馬酸鹽為半分子富馬酸鹽，並且無結晶水。
1.3.2 化合物式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶解析
化合物式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶數據如下所示：
Figure 108128943-A0101-12-0103-94
具體結構見第51圖：化合物式(III-D)富馬酸鹽晶型I的單晶結構圖。
單晶結果顯示式(III-D)富馬酸鹽為半分子富馬酸鹽，並且無結晶水。
Figure 108128943-A0101-11-0002-3

Claims (35)

  1. 一種通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體，
    Figure 108128943-A0101-13-0001-95
     其中：R1選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR2、-(CR2R3)n-或-(CH2)nC(O)R2，較佳氫原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥烷基、鹵C1-6烷基、3-6員雜環基或C3-6環烷基；或者，同一個碳原子上的兩個R1取代基、兩個相鄰或不相鄰的R1取代基可以形成一個環烷基或雜環基；R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、C1-8酯基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、胺基、C1-8酯基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基視需要進一步被選自氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-8酯基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、3-6員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代； M為無機酸或有機酸，其中該無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸，該有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸；且x選自0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；y為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體，其中：R1選自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羥乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、異丙基或環丙基；或者同一個碳原子上的兩個R1形成一個環丙基；M選自鹽酸、磷酸、D-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、帕莫酸、苯磺酸、馬來酸、丁二酸、對甲基苯磺酸、丙二酸、氫溴酸、硝酸或草酸； x為0.5或1；且n為0、1或2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體，包括選自如下化合物的酸加成鹽：
    Figure 108128943-A0101-13-0003-96
    Figure 108128943-A0101-13-0004-97
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示化合物的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體，其為通式(II)所示化合物，
    Figure 108128943-A0101-13-0004-98
     其中：R1選自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羥乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、異丙基和環丙基；較佳甲基和乙基；M、x和y如申請專利範圍第1項所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體，其為通式(III-A)、(III-B)、(III-C)和(III-D)所示化合物，
    Figure 108128943-A0101-13-0005-99
    Figure 108128943-A0101-13-0005-100
    Figure 108128943-A0101-13-0005-101
    Figure 108128943-A0101-13-0005-102
     其中：M、x和y如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 一種製備申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的方法，具體包括如下步驟：1)儲備液製備：取通式化合物自由鹼，加入有機溶劑溶解，得到澄清儲備液溶液，溶液濃度為50mg/mL；2)反離子酸溶液製備：把反離子酸加入有機溶劑或水中，得到澄清的反離子酸溶液；有機溶劑較佳為乙醇，濃度較佳為0.25~2mol/L； 3)化合物鹽製備：將儲備液加入到反離子酸溶液中，得澄清鹽溶液，攪拌過夜後，有固體沉澱析出，過濾，濾餅於真空乾燥後得到通式(I)所示化合物的鹽；真空溫度較佳40℃，反離子酸的量較佳0.6~1.2當量；其中：該有機溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚或N，N-二甲基甲醯胺；較佳四氫呋喃和乙醇；該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸。
  7. 一種製備申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的方法，具體包括如下步驟：1)稱取適量的自由鹼，用良性溶劑溶解；良性溶劑較佳乙醇； 2)稱取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解；有機溶劑較佳乙醇；反離子酸的量較佳0.6~1.2當量；3)把上述兩種溶液合併，攪拌數小時後若無沉澱析出，滴加不良溶劑直至出現渾濁，攪拌過夜；不良溶劑較佳乙酸乙酯；4)過濾後濾餅在真空乾燥箱中乾燥後得通式(I)所示化合物的鹽；其中：該良性溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃；較佳四氫呋喃和乙醇；該有機溶劑選自88%丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氫呋喃、庚烷、甲基第三丁基醚、異丙醚或N，N-二甲基甲醯胺；較佳四氫呋喃和乙醇；上述良性溶劑和有機溶液使用時需互溶；該不良溶劑選自庚烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、異丙醚；較佳乙酸乙酯；上述不良溶劑與良性溶劑及有機溶液使用時需互溶；該反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬胺酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷胺酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬胺酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、 乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、對甲基苯磺酸和L-蘋果酸。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中x為0，y為0時，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.8、13.7和21.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為21.3、22.1、22.3、23.7和27.7處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第1圖所示；進一步的，其DSC圖譜在228.2±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第2圖所示。
  9. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，其鹽酸鹽晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.5、12.7、20.0和23.8處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為13.6、13.9、17.9、18.7、24.8、25.3和27.4處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第3圖所示；進一步的，其DSC圖譜在170.8±0.5℃處具有吸熱峰。
  10. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，其為鹽酸鹽晶型II，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.8、11.0、19.5和19.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為4.9、8.8、15.1和17.9處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第4圖所示；進一步的，其DSC圖譜在211.7±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第5圖所示。
  11. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，其為鹽酸 鹽晶型III，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為14.1、17.4、21.6、21.9、24.1、24.8、25.8和28.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.5、7.7、12.4、12.5、12.7、13.9、17.4、17.6、18.6、20.2、21.2、23.4、23.6和29.9處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第6圖所示；進一步的，其DSC圖譜在180.7±0.5℃處具有吸熱峰。
  12. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為草酸，x為0.5，其為草酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.5、8.3、13.5、14.6、20.1、20.6和26.9處具有衍射峰；較佳、還包含在為2 θ(±0.2°)13.7、14.9和22.5處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第7圖所示；進一步的，其DSC圖譜在214.0±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第8圖所示。
  13. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為馬來酸，x較佳1，其為馬來酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為4.7、8.4、9.4、10.0、18.9、20.1、20.5、21.4、22.6、24.3、25.3、28.0和28.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為12.6、14.4、15.7、16.8、17.1、21.0、23.1、25.8、26.4、30.5、31.8、33.4和36.4處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第9圖所示；進一步的，其DSC圖譜在148.9±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第10圖所示。
  14. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為磷酸，x較佳1，其為磷酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.7、10.1、19.0、19.3、23.7、24.1和25.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為14.6、18.5、18.7、20.6、21.9、24.3、26.2、26.9和32.9處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第11圖所示。
  15. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，其為D-酒石酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.1、12.4、12.9和19.1處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示；進一步的，其DSC圖譜在216.1±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如圖13所示。
  16. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.5、13.0、13.6、17.3、19.8、26.1和26.4處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為14.5、18.4、19.6、20.5、20.9、22.2、22.4、24.9、25.3和27.3處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第14圖所示；進一步的，其DSC圖譜在240.9±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第15圖所示。
  17. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，其為檸檬酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.3、8.2、10.6、12.9、13.3、19.4、20.5、22.7、24.3和26.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為16.6、9.4、10.2、11.0、13.6、16.0、16.6、16.9、17.9、18.7、21.1、23.1、23.7、25.2、25.7和26.1處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第17圖所示；進一步的，其DSC圖譜在223.0±0.5℃處具有吸熱峰。
  18. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為對甲苯磺酸，x較佳1，其為對甲苯磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.6、10.5、12.8、18.2、19.7、20.7和26.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為111.1、 11.9、18.8、20.1和25.8處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第18圖所示。
  19. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為苯磺酸，x較佳1，其為苯磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.5、10.6、12.8、15.4和19.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.2、15.6、15.9、16.7、19.1、20.6、21.9和26.5處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第19圖所示。
  20. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為帕莫酸，x較佳1，其為帕莫酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.7、8.8、9.3、12.8、16.1、19.9、24.1、24.4和25.5處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為11.8、14.8、15.3、18.3、18.7、20.3、21.1、21.6、22.3、27.1、27.7和28.9處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第20圖所示；進一步的，其DSC圖譜在212.9±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第21圖所示。
  21. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為氫溴酸，x較佳1，其為氫溴酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.9、9.3、9.6、18.6和20.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為4.6、11.3、12.8、14.8、18.2、19.3、20.9和24.5處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第22圖所示；進一步的，其DSC圖譜在101.5±0.5℃和189.3±0.5℃處具有吸熱峰。
  22. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為硝酸，x較佳1，其為硝酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.7、8.9、10.0、10.3、15.0、15.2、15.5、17.7、18.2、20.7、24.3和27.8處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°) 為4.9、9.4、11.7、13.5、19.3、21.0和28.4處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第23圖所示；進一步的，其DSC圖譜在181.1±0.5℃處具有放熱峰；其DSC圖譜基本如第24圖所示。
  23. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-A)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，其為丁二酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.3，9.9，12.2，14.9，19.3，19.9，20.7，23.7和23.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為17.7，18.0，24.6，257，29.4和30.2處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第25圖所示；進一步的，其DSC圖譜在175.7±0.5℃處具有吸熱峰。
  24. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為8.1，9.1，11.7，15.0，16.3，16.8和24.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為18.4，18.7，19.5，19.9，20.6，21.3，21.6，21.9，23.4，23.6，25.4，25.9，27.8和30.2處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第26圖所示；進一步的，其DSC圖譜在219.3±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第27圖所示。
  25. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中其中x為0，y為0，其為自由鹼晶型II，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.8，8.9，14.9，22.1，22.4和25.9處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為14.6，15.5，18.3，19.7，20.9，23.2，23.6，25.1，28.0，和30.1處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第28圖所示；進一步的，其DSC圖譜在219.3±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第29圖所示。
  26. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為鹽酸，x較佳1，其為鹽酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為5.0，5.8，7.7，10.5，12.6，13.3，17.3，18.1，19.0和25.2處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為8.7，11.6，14.2，15.1，16.1，20.1，20.3，21.4，24.4，25.2和26.7處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第30圖所示；進一步的，其DSC圖譜在171.7±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第31圖所示。
  27. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為甲磺酸，x較佳1，其為甲磺酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為4.2，9.9，12.3，12.5，13.1，18.7，19.2，21.0，25.0和25.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為8.4，11.0，16.4，16.6，17.2，17.6，18.3，19.6，20.1，21.8，22.1，22.8，23.4，23.6和24.7處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第32圖所示；進一步的，其DSC圖譜在204.2±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第33圖所示。
  28. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為D-酒石酸，x較佳1，其為D-酒石酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.6，13.3，13.8，15.1和24.3處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為16.0，16.4，18.5，18.8，20.5，21.1，21.5，23.4，24.7，26.3和27.1處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第34圖所示；進一步的，其DSC圖譜在216.8±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第35圖所示。
  29. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為草酸，x為1，其為草酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為6.3，12.7，13.6，14.7，17.9，22.2， 24.3，25.1和26.1處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1，16.4，16.9，18.3，18.9，19.9，20.7，21.8，22.0，23.6，24.9和26.1處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第36圖所示；進一步的，其DSC圖譜在132.6±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第37圖所示。
  30. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為富馬酸，x為0.5，y為0，其為富馬酸鹽晶型I，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.6，13.4，13.9，15.8，18.4，22.8，23.0和26.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1，16.4，17.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第38圖所示；進一步的，其DSC圖譜在254.3±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第39圖所示。
  31. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為丁二酸，x較佳1，其為丁二酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為7.7，13.5，13.9，17.4，18.4，22.8和26.7處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為15.1，15.8，16.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2處具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第40圖所示；進一步的，其DSC圖譜在207.7±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第41圖所示。
  32. 如申請專利範圍第5項所述的通式(III-D)所示化合物酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型，其中M為檸檬酸，x較佳1，其為檸檬酸鹽晶型，X-射線粉末衍射圖譜在2 θ(±0.2°)為9.7，13.9，14.7，17.3，17.8，19.8，23.8，24.6，27.1和28.0處具有衍射峰；進一步還包含在2 θ(±0.2°)為7.1，8.4，9.9，15.4，15.7，16.3，16.8，18.1，20.4，21.1，21.4，22.3，22.5和25.1處 具有衍射峰；其X-射線粉末衍射圖譜基本如第42圖所示；進一步的，其DSC圖譜在179.9±0.5℃處具有吸熱峰；其DSC圖譜基本如第43圖所示。
  33. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示化合物、其立體異構體、其混合物形式或申請專利範圍第8至32項中任一項所述的的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  34. 一種申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)化合物、其立體異構體或其混合物形式或申請專利範圍第8至32項中任一項所述的酸加成鹽及其水合物形式、其立體異構體的晶型或申請專利範圍第33項所述的醫藥組成物的用途，其用於製備在治療和/或預防具有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相關疾病的藥物。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的用途，其中該疾病選自非酒精性脂肪性肝炎、神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫、代謝性疾病、癌症、骨髓增生異常綜合症、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑鬱症、焦慮症、白內障、心理障礙和艾滋病；較佳非酒精性脂肪性肝炎。
TW108128943A 2018-08-14 2019-08-14 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型 TW202021967A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810924943.1 2018-08-14
CN201810924943 2018-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202021967A true TW202021967A (zh) 2020-06-16

Family

ID=69525119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108128943A TW202021967A (zh) 2018-08-14 2019-08-14 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN111132984A (zh)
TW (1) TW202021967A (zh)
WO (1) WO2020034988A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110577539B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577535B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577541B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577536B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577534B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577538B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577537B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577540B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577533B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2881742B1 (fr) * 2005-02-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa Pyrroles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TWI598347B (zh) * 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
MA41252A (fr) * 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
CN110036005B (zh) * 2016-11-16 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
SG11201906579UA (en) * 2017-01-22 2019-08-27 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
AU2018209573B2 (en) * 2017-01-22 2020-08-13 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. ASK1 inhibitor and preparation method and use thereof
WO2018151830A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Pyridinyl based apoptosis signal-regulation kinase inhibitors
WO2018157857A1 (zh) * 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2019034096A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES IN MEDICINE

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020034988A1 (zh) 2020-02-20
CN111132984A (zh) 2020-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202021967A (zh) 凋亡信號調節激酶１抑制劑的鹽及其晶型
TWI804933B (zh) 用作cdk7激酶抑制劑的化合物及其應用
JP6502302B2 (ja) 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
CN115960105A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
WO2022088551A1 (zh) 吲唑类衍生物及其制备方法和应用
CN110759908B (zh) 用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用
TW201920196A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
WO2020211872A1 (zh) Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
CN107635980A (zh) 用于治疗疾病的葡糖神经酰胺合酶抑制剂
CN110577526B (zh) 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用
TWI823420B (zh) 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用
WO2024037608A1 (zh) Prmt5抑制剂
WO2024083204A1 (zh) 杂环类衍生物抑制剂的盐、晶型及其制备方法和应用
CN106660970B (zh) 喹唑啉衍生物
CN115028648A (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN112020357B (zh) 含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型
CN111825667A (zh) Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2025051211A1 (zh) 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021129841A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2025082231A1 (zh) 一种杂芳环磺酰胺结构化合物、其药物组合物及应用
TW201041869A (en) Azetidine compound and pharmaceutical use thereof
TW202502333A (zh) 四元稠環類化合物鹽晶型及其製備方法和應用
CN104045632B (zh) 抗肿瘤药物苯并二氢吡喃（噻喃）酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用