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CN111107848B - 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111107848B
CN111107848B CN201980004523.4A CN201980004523A CN111107848B CN 111107848 B CN111107848 B CN 111107848B CN 201980004523 A CN201980004523 A CN 201980004523A CN 111107848 B CN111107848 B CN 111107848B
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Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。特别的涉及一种药物组合物，包含通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，及其作为ASK1抑制剂在治疗神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病的用途。

Description

一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导多种不同的细胞功能，包括细胞生长、分化、炎症、生存和凋亡，是细胞有丝分裂和凋亡的关键信号通路。MAPK分为三大类型，分别为有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有丝分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)，MAP3K在环境信号刺激下激活，从而激活MAP2K，MAP2K进一步激活MAPK，MAPK通过磷酸化其下游底物如转录因子等介导相应的细胞效应。
凋亡信号调节激酶1(ASK1)也叫有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，属于MAPK家族中的一员，介导MAPK信号通路激活，ASK1可在应激反应包括氧化应激、内质网应激和钙流入等状态下通过自身磷酸化激活，从而激活其下游MAP2K(如MKK3/6 and MKK4/7)，进一步激活c-Jun N端激酶(JNK)和p38有丝分裂激活蛋白激酶，导致细胞凋亡等相关细胞效应，ASK1激活及其信号通路在神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等过程中起着重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率高，全球或国内大约有2％～5％的NASH患者，市场规模在2025年预计将达到350亿～400亿美元。目前NASH临床上没有批准上市的药物，早期在研的治疗NASH靶点包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶点存在较大的安全性问题，而GLP属于早期的糖尿病治疗靶点，疗效还没有得到确切的临床终点验证，且属于肽类药物需每天皮下注射给药。ASK1正成为是NASH治疗领域的新机制和新靶点，其信号通路通过促进肝组织炎症和纤维化，在NASH发生发展过程中起重要作用。ASK1抑制剂对NASH的临床治疗具有巨大的潜力，对其他疾病领域包括神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等的治疗也具有潜在的应用价值。
公开的选择性抑制ASK1的抑制剂专利申请包括WO2011008709、WO2016025474、WO2012003387、WO2016105453、WO2016106384和WO2008008375等。
ASK1抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，本发明将提供一种新型结构的选择性ASK1抑制剂组合物，并发现具有此类结构的化合物在药代活性和药效活性方面表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物，包含通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
Figure GPA0000286075210000031
其中：
M1、M2、M3和M4各自独立地选自N或-CR6；
X和Y各自独立地选自键、
Figure GPA0000286075210000032
-NR7-、-CR7R8-、-S(O)m-、
Figure GPA0000286075210000033
Figure GPA0000286075210000034
环A选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；
R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；
或者，R3和M3、M3和M4链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
又或者，R1和X或Y、M1和X或Y链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R12和R13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4的整数；
y为0、1或2的整数；
m为0、1或2的整数；且
n为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于活性成分的重量百分比为1％～95％，优选5％～85％，更优选10％～60％，进一步优选10％～50％。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于，剂量范围为0.5-120mg，优选为1-100mg，进一步优选为1-50mg，更进一步优选为1-30mg。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(II)化合物：
Figure GPA0000286075210000051
其中：
R4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4链接形成一个杂环或杂芳环，其中所述的杂环或杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4链接形成的杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环上的任意两个取代基可以形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
环A、M1、M2、X、Y、R1-R3、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于，通式(I)化合物如通式(III)所示：
Figure GPA0000286075210000061
环B选自杂环基或杂芳基；其中，杂环基优选包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、磷或S(O)t，其余环原子为碳，杂环基进一步优选包含3至12个环原子，其中1～4个环原子选自氮、氧和磷，其余环原子为碳，杂环基更优选包含3至8个环原子，其中1～3个环原子选自氮、氧，其余环原子为碳，杂环基最优选包含5至7个环原子，其中1～2个环原子选自氮、氧，其余环原子为碳，杂环基进一步最优选自吡咯、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉、哌嗪；杂芳基优选包含5至14个环原子，其中1至4个环原子选自氮、氧、磷或S(O)t，其余环原子为碳，杂芳基进一步优选包含5至10个环原子，其中1至4个环原子选自氮、氧、磷或S(O)t，其余环原子为碳，杂芳基更优选包含5至10个环原子，其中1至3个环原子选自氮、氧、磷，其余环原子为碳，杂芳基最优选为包含5个或6个环原子，其中1至2个原子选自氮、氧；
Ra选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，优选自氢原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烯基、C1-8炔基、C3-8环烷基、C3-12杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更优选自氢原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最优选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、C(O)CH3；
其中，Ra任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，优选被氘原子、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，更优选被氘原子、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，最优选被氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代基所取代；
或者，环B上任意两个Ra取代基形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中杂原子为选自氮、氧、硫、磷中的1至4个，优选任意两个Ra取代基形成C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基和C5-14杂芳基，其中杂原子为选自氮、氧、硫、磷中的1至3个，更优选任意两个Ra取代基形成C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中杂原子为选自氮、氧中的1至2个，最优选任意两个Ra取代基形成环丙基、环丁基、环戊基、C3-5杂环基、C6-7芳基和C5-7杂芳基，其中杂原子为选自氮、氧中的1至2个；
其中，所述任意两个Ra取代基形成的环任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，优选被选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基和C5-14杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，更优选被选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-7芳基和C5-7杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；最优选被氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代基所取代；
z为0、1、2、3、4或5的整数；
t为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(IV)所示：
Figure GPA0000286075210000091
其中：
M5为O、-CR6或-NR7；
R6、R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，优选自氢原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-12杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更优选自氢原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最优选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；
其中，所述的R6、R7任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；优选被选自氘原子、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基和C5-14杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，更优选被选自氘原子、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，最优选被甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代基所取代；
q为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(V)所示：
Figure GPA0000286075210000111
其中：
o为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于：
M1、M2各自独立地选自N或-CR6，可选的M1、M2不相同；
X和Y各自独立地选自键、
Figure GPA0000286075210000112
-NR7-、-CR7R8-、-S(O)m-、
Figure GPA0000286075210000113
Figure GPA0000286075210000114
可选的X和Y不相同；
环A选自芳基或杂芳基；所述芳基为6至14元全碳单环或稠合多环，优选为6至10元，更优选为苯基或萘基；所述杂芳基优选包含5至14个环原子，其中1至4个环原子选自氮、氧、磷或S(O)t，其余环原子为碳，杂芳基进一步优选包含5至10个环原子，其中1至4个环原子选自氮、氧、磷或S(O)t，其余环原子为碳，杂芳基更优选包含5至10个环原子，其中1至3个环原子选自氮、氧、磷，其余环原子为碳，最优选为咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑或吡嗪基，
Figure GPA0000286075210000115
Figure GPA0000286075210000121
杂芳基进一步最优选为包含5个或6个环原子，其中1至2个原子选自氮、氧；
其中，所述环A任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，优选被选自氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基和C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，更优选被选自氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，最优选被选自氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、
Figure GPA0000286075210000122
Figure GPA0000286075210000123
Figure GPA0000286075210000124
中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；优选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；更优选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；最优选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、羟基取代的甲基、羟基取到的乙基、羟基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(III-A)所示：
Figure GPA0000286075210000131
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(III-A1)或通式(III-A2)所示：
Figure GPA0000286075210000141
其中，
环C为4-7元杂环基或杂芳基，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t的杂原子，其余环原子为碳，优选包含1-2个氮或氧原子的5元杂环基；所述杂芳基优选包含1至4个杂原子，其中杂原子选自氧、硫和氮，优选为包含1至两个氮或氧的杂原子的5元或6元杂芳基；优选的，环C为以下结构：
Figure GPA0000286075210000142
Rb选自氢原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8卤代烷基
t为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于：其特征在于：R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；
其中所述的R1任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，优选被选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，更优选被选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代，最优选被选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、羟基取代的甲基、羟基取到的乙基、羟基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于：R1相同或不同，且各自独立地选自选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的R1任选进一步被取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于：其特征在于：R1选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；任选被选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、羟基取代的甲基、羟基取到的乙基、羟基取代的丙基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(VI-A)或通式(VI-B)所示：
Figure GPA0000286075210000161
R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，优选自氢原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、C1-8羟烷基、氰基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更优选自氢原子、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最优选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、羟基取代的丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；
其中，R5任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，优选被氘原子、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；更优选被氘原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；最优选被氘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、羟基取代的丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代；
x-1为1、2、3或4的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(VI-A1)或通式(VI-B1)所示：
Figure GPA0000286075210000171
M5为O、-CR6或-NR7；
R6、R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，优选自氢原子、C1-8烷基、氘代C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-12杂环基、C6-14芳基、C5-14杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，更优选自氢原子、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9，最优选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；
其中，所述的R6、R7任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；优选被选自氘原子、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、C6-14芳基和C5-14杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，更优选被选自氘原子、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-10芳基和C5-10杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代，最优选被甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、氟代丙基、二氯甲基、三氯甲基、氯代乙基、氯代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、羟基、氰基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基中的一个或多个取代基所取代；
q为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物如通式(VI-A2)或通式(VI-B2)所示：
Figure GPA0000286075210000191
o为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(VII)化合物：
Figure GPA0000286075210000192
其中：
环B选自杂环基或杂芳基；
R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；优选环丙基；
Ra选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一个或多个取代基所取代；优选C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8环烷基；
或者，B环上任意两个Ra取代基可以形成新的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的形成新的环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
x-1为1、2、3或4的整数；且
z为0、1、2、3、4或5的整数；
环A、M1、M2、X、Y、R1-R5、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于，环B选自杂环基时，优选包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t的杂原子，t为0、1或2，其余环原子为碳；更优选包含3至12个环原子，其中1至4个是选自氮、氧的杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1至2个是选自氮、氧的杂原子；环B选自杂芳基时，优选包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、硫和氮，更优选为包含1至2个杂原子的5至10元杂芳基，其中杂原子选自氧和氮，最优选为包含1至2个杂原子的5元或6元杂芳基，其中杂原子选自氧和氮；
进一步环B优选的结构如下：
Figure GPA0000286075210000211
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(VIII)化合物：
Figure GPA0000286075210000212
其中：环A、环B、M1、M2、R1、R2、R5、Ra、x-1、y和z如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(IX)化合物：
Figure GPA0000286075210000213
其中：
环B、R1、R5、Ra、x-1和z如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(X-A)化合物：
Figure GPA0000286075210000221
其中：
M5为O、-CR6或-NR7；
R1选自氢原子、C1-8烷基或卤素；
R5选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基或3-6元杂环基；
Ra相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟代烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，其中所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C1-8烷基、C1-8羟代烷基、C1-8烷氧基和C3-8环烷基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8羟烷基或C1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个Ra取代基形成C3-8环烷基或C3-8杂环基；
R9和R10相同或不同，各自独立的选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟代烷基或C1-8烷氧基；
x-1为1、2、3或4的整数；
q为0、1或2；且
z为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(XI)化合物：
Figure GPA0000286075210000222
o为0、1、2、3、4或5的整数；且
R1、R5、Ra、x和z如通式(VI)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(XII)化合物：
Figure GPA0000286075210000231
其中：
Ra相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)nOR9或-(CR9R10)n-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基任选进一步被选自氢原子、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个Ra取代基可以形成3-6元环烷基，且
z为0、1、2或3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(XIII-A)化合物：
Figure GPA0000286075210000232
其中：
M5选自S或CH；
R3选自C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-10元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-10元杂环基任选进一步被被选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基或3-10元杂环基；
或者R3和R4链接形成的3-10元杂环或5-10元杂芳环，其中所述的3-10元杂环或5-10元杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8卤代烷基；其中Rb可以在氧代环取代也可以在M5环上取代；
p为0、1、2、3或4的整数；且
q为0或1的整数。
在本发明的一个更优选实施例方案中，所述的药物组合物，通式(XIII-A)其特征在于，环C为4-7元杂环基或杂芳基，优选5元杂环基，环C最优选结构如下：
Figure GPA0000286075210000241
在本发明的一个更优选实施例方案中，所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下通式(XIII-B)化合物：
Figure GPA0000286075210000242
其中：
环C为4至7元杂环基或杂芳基，优选5元杂环基；
Ra相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，或者任意两个Ra取代基可以形成3-6元环烷基；
Rb选自氢原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8卤代烷基；
R9和R10独立地选自氢原子或C1-8烷基；
z为0、1、2、3或4的整数；且
p为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基和卤素，优选5-6元杂芳基、卤素、C1-6烷基，更优选吡唑、氟原子、甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自氢原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟代烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，优选自氢原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，可选的其中任意两个Ra形成3-6元环烷基，优选为环丙基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、C3-8环烷基、3-10元杂环基，优选自氢原子、C1-6烷基、羟代C1-6烷基C1-6卤代烷基、C3-6环烷基，3-6元杂环基；R5最优选环丙基、异丙基、羟基异丙基、叔丁基、三氟甲基或
Figure GPA0000286075210000251
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防ASK1介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物。
本发明进一步涉及所述的药物组合物，其特征在于通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备ASK1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及所述的药物组合物，在制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍和ASK1的药物中的应用，所述的炎症障碍优选非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明进一步涉及所述的药物组合物，在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以连接在不同的碳原子形成碳链，也可以连接在一个碳原子上形成环烷基。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000286075210000291
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GPA0000286075210000292
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最更优选2至3个碳原子的烯基；其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备
Figure GPA0000286075210000321
第一步：5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000286075210000322
5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g，49.0mmol)，氰化亚铜(8.78g，98.0mmol)混合于NMP(50mL)中，氮气保护下，在180℃下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌过夜。冷却后，加入28wt％的氨水溶液，搅拌15分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g，78％)。
MS m/z(ESI)：151.1[M+H]+.
第二步：5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000286075210000323
5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g，38.0mmol)，K2CO3(6.30g，45.6mmol)，KI(0.630g，3.80mmol)，2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(7.43g，45.6mmol)混合于DMF(50mL)中，氮气保护下，80℃下搅拌90分钟。反应冷却后，补加2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(3.00g，18.4mmol)，K2CO3(2.54g，18.4mmol)，再在75℃下搅拌1小时。冷却至室温，向反应瓶中加入水，静置15分钟后，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得标题化合物5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品(6.80g，77％)。
MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
第三步：5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000286075210000331
5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(6.80g，29.3mmol)，KSCN(5.69g，58.6mmol)的醋酸溶液(100mL)在110℃下搅拌4小时，冷却后，浓缩，加入CH2Cl2和水，分出有机相，水相再用CH2Cl2萃取一次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品8.00g，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：274.1[M+H]+.
第四步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure GPA0000286075210000332
50℃下，向上述粗品的醋酸(160mL)和水(32mL)的溶液中，缓慢滴加入双氧水(30wt％，10.0mL)，滴加完毕，再在该温度下搅拌一小时。冷却至室温，再缓慢加入Na2SO3水溶液(20wt％，100mL)，然后搅拌30分钟。浓缩除去有机溶剂，水相用CH2Cl2萃取两次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.3g，两步收率47％)。
MS m/z(ESI)：242.1[M+H]+.
第五步：6-氨基甲基吡啶酰肼的合成
Figure GPA0000286075210000333
室温下，将甲基6-氨基甲基吡啶酸酯(2.0g，13mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g，66mmol)。反应加热至80℃，在此温度下搅拌5小时，缓慢冷却至室温后，将反应液中析出的固体过滤，收集滤饼，得到标题化合物6-氨基甲基吡啶酰肼(1.6g，80％)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
第六步：6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000334
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(300mg，1.97mmol)溶于2-戊醇(5mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(195mg，1.97mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得标题化合物6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(360mg，91％)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+H]+.
第七步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯的合成
Figure GPA0000286075210000341
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.8g，7.47mmol)溶于30mL浓盐酸中，加热回流下搅拌过夜，冷却后浓缩，干燥后得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(2g，粗产品)直接用于下一步。
室温下，将上述5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(100mg，上述粗产品)，溶于二氯亚砜(5mL)中，加热回流下搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到浅黄色固体产品直接用于下一步反应。
第八步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000342
室温下，将6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg，0.22mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(100mg，上步粗产品)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(60mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝15.1Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.20(d，J＝12.4Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.53-4.34(m，2H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96-2.74(m，2H)，2.30(s，3H)，1.98-1.82(m，1H)，0.90(m，2H)，0.88-0.76(m，2H)；
MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
实施例2
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000351
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝14.9Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝1.0Hz，1H)，7.12(d，J＝12.3Hz，1H)，6.73(m，1H)，4.57(m，2H)，3.03-3.01(m，2H)，2.22(s，3H)，1.85(m，3H)，1.81(m，2H)，1.74(m，2H)，0.85-0.82(m，2H)，0.79-0.76(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例3
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000352
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝14.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(t，J＝7.5Hz，2H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.12(d，J＝12.3Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.85-1.79(m，1H)，0.88-0.79(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
实施例4
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000353
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(d，J＝14.7Hz，1H)，8.41-8.35(m，1H)，8.13-8.07(m，1H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝12.3Hz，1H)，6.80(d，J＝1.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.59(t，J＝5.2Hz，2H)，4.09(t，J＝5.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.95-1.86(m，1H)，0.95-0.87(m，2H)，0.87-0.78(m，2H)；
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
实施例5
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000361
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝14.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(t，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，J＝12.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.45(t，J＝5.5Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.24(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33(s，1H)，2.22(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，0.87-0.80(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)；
MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
实施例6
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000362
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝14.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.12(d，J＝12.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.83(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.22(s，3H)，1.85(m，1H)，0.85-0.82(m，2H)，0.79-077(m，2H)；
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
实施例7
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)苯基)甲基吡啶酰胺
Figure GPA0000286075210000371
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)苯基)甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，8.68(d，J＝5.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92-7.64(m，2H)，7.63-7.41(m，2H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H)，4.35(t，J＝7.1Hz，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)，0.95-0.91(m，2H)，0.87-0.84(m，2H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
实施例8
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000372
第一步(R)-5-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000373
冰浴下，向(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g，17.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g，24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
第二步(R)-6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000374
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(2.35g，15.4mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-5-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(1.93g，17.1mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(R)-6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g，两步产率49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.61-7.42(m，1H)，6.54(m，1H)，5.17-4.88(m，1H)，3.18-2.77(m，3H)，2.43-2.31(m，1H)，1.53-1.37(m，3H)；
MS m/z(ESI)：216.1[M+H]+.
第三步(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000381
室温下，将(R)-6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(139mg，0.65mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(298mg，1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(12mg，0.097mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(151mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.10(t，J＝7.2Hz，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.20(d，J＝12.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.03(s，1H)，3.16-2.94(m，3H)，2.48-2.41(m，1H)，2.30(s，3H)，1.94-1.90(m，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92-0.90(m，2H)，0.86-0.73(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
实施例9
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000382
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.10(t，J＝7.2Hz，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.20(d，J＝12.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.03(s，1H)，3.16-2.94(m，3H)，2.48-2.41(m，1H)，2.30(s，3H)，1.94-1.90(m，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92-0.90(m，2H)，0.86-0.73(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
实施例10
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000391
第一步 5-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000392
冰浴下，向5，5-二甲基吡咯烷-2-酮(0.36g，3.2mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.66g，4.45mmol)。然后将反应缓慢升至室温，并在此温度下搅拌5小时，接着加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
第二步 6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000393
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(435mg，2.86mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入5-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(404mg，3.2mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(380mg，两步产率52％)。
MS m/z(ESI)：230.1[M+H]+.
第三步 5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000394
室温下，将6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(35mg，0.15mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(70mg，0.25mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(4.6mg，0.04mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(39mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝16.6Hz，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.09-7.94(m，2H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.12(d，J＝12.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.22(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.72(s，6H)，0.87-0.82(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例11
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000401
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝15.6Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.10(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝12.4Hz，1H)，6.81(m，1H)，5.09-4.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.28(s，3H)，3.17-3.02(m，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.82-2.69(m，1H)，2.30(s，3H)，1.92(m，1H)，0.91(m，2H)，0.89-0.77(m，2H)；
MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
实施例12
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000402
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝15.6Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.10(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝12.4Hz，1H)，6.81(m，1H)，5.09-4.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.28(s，3H)，3.17-3.02(m，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.82-2.69(m，1H)，2.30(s，3H)，1.92(m，1H)，0.91(m，2H)，0.89-0.77(m，2H)；
MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
实施例13
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000411
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝10.9Hz，1H)，5.57-5.45(m，1H)，3.47-3.36(m，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.65-2.57(m，1H)，2.36(s，3H)，1.59(d，J＝6.5Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，6H)；
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
实施例14
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000412
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.55-8.30(m，1H)，8.18-7.96(m，3H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝9.8Hz，1H)，5.54-5.34(m，1H)，3.34(s，1H)，3.28-3.16(m，3H)，2.65-2.57(m，1H)，2.36(s，3H)，1.57(d，J＝5.8Hz，3H)，1.42(d，J＝6.9Hz，6H)；
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
实施例15
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000413
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.34(s，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(t，J＝7.9Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.74(s，1H)，7.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.58-3.44(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.39(s，3H)，1.63(d，J＝5.5Hz，3H)，1.48(s，9H)；
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
实施例16
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000421
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.34(s，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(t，J＝7.9Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.74(s，1H)，7.52(d，J＝10.8Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.58-3.44(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.39(s，3H)，1.63(d，J＝5.5Hz，3H)，1.48(s，9H)；
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
实施例17
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000422
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
实施例18
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000423
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
实施例19
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000431
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
实施例20
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000432
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
实施例21
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000433
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例22
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000441
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例23
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000442
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
实施例24
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000443
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
实施例25
(R)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000444
(R)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
实施例26
(S)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000451
(S)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
实施例27
N-(6-(7-乙酰基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000452
N-(6-(7-乙酰基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备同实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝15.0Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.15-7.94(m，2H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.14(m，1H)，6.74(s，1H)，4.95(m，2H)，4.62-4.44(m，2H)，3.93(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.85(m，1H)，0.88-0.81(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)；
MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
实施例28
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000453
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.25(d，J＝11.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.17(s，3H)，1.84-1.77(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，0.81-0.77(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
实施例29
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000461
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.11(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11-7.90(m，3H)，7.60(s，1H)，7.50(d，J＝10.3Hz，1H)，4.71-4.62(m，2H)，3.46(s，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.15-3.03(m，1H)，2.35(s，3H)，2.13-2.06(m，1H)，1.19-1.13(m，2H)，0.97-0.88(m，2H)；
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
实施例30
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000462
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.64(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝11.1Hz，1H)，6.94(d，J＝1.1Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)，2.17(s，3H)，1.82-1.77(m，1H)，1.01-0.91(m，1H)，0.81-0.74(m，2H)，0.67-0.62(m，2H)，0.53-0.47(m，2H)，0.28-0.16(m，2H)；
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
实施例31
N-(6-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，6′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000471
N-(6-(5′H，7′H-螺[环丙烷-1，6′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
实施例32
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000472
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36-8.28(m，2H)，8.00-7.86(m，2H)，7.77(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(d，J＝10.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.31(s，2H)，2.87(s，2H)，2.29(s，3H)，1.97-1.88(m，1H)，1.35(s，6H)，0.96-0.89(m，2H)，0.80-0.74(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例33
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000473
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝10.7Hz，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.40-3.35(m，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.37(s，3H)，2.13-2.06(m，1H)，1.43(d，J＝5.5Hz，3H)，1.21-1.14(m，2H)，1.00-0.88(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
实施例34
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000481
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝10.7Hz，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.40-3.35(m，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.37(s，3H)，2.13-2.06(m，1H)，1.43(d，J＝5.5Hz，3H)，1.21-1.14(m，2H)，1.00-0.88(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
实施例35
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000482
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝10.7Hz，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.40-3.35(m，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.07-2.94(m，1H)，2.37(s，3H)，2.13-2.06(m，1H)，1.43(d，J＝5.5Hz，3H)，1.21-1.14(m，2H)，1.00-0.88(m，2H)；
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
实施例36
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000483
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝15.6Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.01(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.12(d，J＝12.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.08(m，1H)，4.03-3.92(m，1H)，3.36(s，3H)，2.96-2.87(m，2H)，2.87-2.64(m，3H)，2.21(s，3H)，0.85-0.79(m，7H)；
MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
实施例37
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000491
(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮的合成参见J.Org.Chem.，2017，82，532-540.
MS m/z(ESI)：112.2[M+H]+.
第一步：(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000492
冰浴下，向(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.26g，2.34mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.48g，3.28mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：126.1[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000493
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(321mg，2.11mmol)溶于2-戊醇(10mL)和乙酸(1mL)的混合溶剂中，加入(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3，4-二氢-2H-吡咯(293mg，2.34mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩有机溶剂，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(240mg，两步产率50％)。
MS m/z(ESI)：228.1[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000501
室温下，将(S)-6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(44mg，0.19mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(90mg，0.33mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(5.9mg，0.048mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(53mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.50(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，6.00-5.95(m，2H)，5.26-5.22(m，1H)，5.16-5.13(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.22(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
实施例38
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000502
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例37。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.50(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，6.00-5.95(m，2H)，5.26-5.22(m，1H)，5.16-5.13(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.22(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
实施例39
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000511
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例37。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.50(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，6.00-5.95(m，2H)，5.26-5.22(m，1H)，5.16-5.13(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.22(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
实施例40
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000512
第一步：(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000513
冰浴下，将(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g，3.92mmol)溶于二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.81g，5.5mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：168.2[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000514
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(620mg，3.71mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯(650mg，3.89mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(560mg，两步产率56％)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000521
室温下，将(S)-6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg，0.22mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(100mg，0.36mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(11mg，0.09mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(51mg，产率62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝15.6Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J＝13.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.56-5.51(m，1H)，3.21-3.01(m，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.21(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，0.89-0.81(m，4H)；
MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
实施例41
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000522
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝15.6Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J＝13.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.56-5.51(m，1H)，3.21-3.01(m，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.21(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，0.89-0.81(m，4H)；
MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
实施例42
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000531
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝15.6Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J＝13.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.56-5.51(m，1H)，3.21-3.01(m，3H)，2.92-2.85(m，1H)，2.21(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，0.89-0.81(m，4H)；
MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
实施例43
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000532
叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成参见Org.Lett.2011，13，2634-2637
第一步：S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯的合成
Figure GPA0000286075210000533
冰浴下，将(S)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸(20g，150mmol)溶于CH2Cl2(300mL)和DMF(160mL)中，然后依次加入DMAP(1.85g，15.0mmol)及乙硫醇(13.8mL，180mmol)，DCC(40.5g，180mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌16小时，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得标题化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(18.5g，69％)。
MS m/z(ESI)：174.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基(S)-2-((乙硫基)羰基)-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure GPA0000286075210000534
冰浴下，将S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(6g，34.6mmol)溶于MeCN(35mL)中，然后依次加入Boc2O(8.28mL，35.0mmol)，DMAP(470mg，3.46mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(7.3g，77％)。
MS m/z(ESI)：296.1[M+Na]+.
第三步：叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure GPA0000286075210000541
冰浴下，将S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(1.0g，3.66mmol)溶于丙酮(15mL)中，然后依次加入Pd/C(160mg)，EtSiH(1.28g，10.98mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌1小时后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到油状产品(0.72g)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，4.63-4.41(m，1H)，2.54-2.48(m，2H)，2.28-2.15(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.46(s，9H)；
MS m/z(ESI)：214.1[M+H]+.
第四步：(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛的合成
Figure GPA0000286075210000542
冰浴下，将叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.72g，3.38mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后依次加入TFA(2.5mL)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌2小时后，减压浓缩后得到油状粗产品(400mg)直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
第五步：(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮的合成
Figure GPA0000286075210000543
冰浴下，将(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛(400mg，上步粗产品)溶于MeOH(15mL)中，然后依次加入K2CO3(931mg，6.74mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.01g，4.04mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌12小时，加入饱和食盐水(20mL)，用CH2Cl2(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(260mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，4.38-4.35(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.37(d，J＝2.2Hz，1H)，2.33-2.26(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)；
MS m/z(ESI)：110.1[M+H]+.
第六步：(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000551
冰浴下，将(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(0.26g，2.38mmol)溶于CH2Cl2(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.67g，4.53mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，用CH2Cl2(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品(315mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：124.2[M+H]+.
第七步：(S)-6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000552
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(320mg，2.1mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(315mg，上步粗产品)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(362mg，两步产率46％)。
MS m/z(ESI)：226.2[M+H]+.
第八步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000553
室温下，(S)-6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(80mg，0.36mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(220mg，0.79mmol)的THF(25mL)和吡啶(35mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(122mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝15.0Hz，1H)，8.42-8.28(m，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.81(t，J＝7.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.14(d，J＝12.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.16-3.10(m，2H)，3.0-2.95(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，2.34(d，J＝2.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.91-1.77(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
实施例44
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000561
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺参照实施例43。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝15.0Hz，1H)，8.42-8.28(m，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.81(t，J＝7.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.14(d，J＝12.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.16-3.10(m，2H)，3.0-2.95(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，2.34(d，J＝2.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.91-1.77(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
实施例45
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000562
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺参照实施例43。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝15.0Hz，1H)，8.42-8.28(m，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.81(t，J＝7.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.14(d，J＝12.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.16-3.10(m，2H)，3.0-2.95(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，2.34(d，J＝2.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.91-1.77(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
实施例46
(S)-N-(6-(5-氰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000571
(S)-N-(6-(5-氰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.06(s，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.52(s，1H)，7.39(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17-6.06(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.25(s，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)；
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
实施例47
(R)-N-(6-(5-氰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000572
(R)-N-(6-(5-氰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.06(s，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(t，J＝7.9Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.52(s，1H)，7.39(d，J＝10.8Hz，1H)，6.17-6.06(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.25(s，3H)，2.00-1.95(m，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)；
MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
实施例48
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000573
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(s，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝10.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.49-3.38(m，4H)，3.03-2.92(m，1H)，2.36(s，3H)，2.15-2.07(m，1H)，1.22-1.11(m，2H)，0.98-0.91(m，2H)；
MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
实施例49
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000581
(R)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(s，1H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝10.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.49-3.38(m，4H)，3.03-2.92(m，1H)，2.36(s，3H)，2.15-2.07(m，1H)，1.22-1.11(m，2H)，0.98-0.91(m，2H)；
MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
实施例50
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000582
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.28-8.16(m，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.42(t，J＝4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝12.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.97-4.83(m，1H)，4.47(m，1H)，4.05-3.87(m，1H)，3.30-3.15(m，1H)，3.00-2.75(m，3H)，2.29(s，3H)，1.94-1.75(m，2H)，0.94-0.86(m，2H)，0.86-0.70(m，2H)；
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
实施例51
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000591
第一步：(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure GPA0000286075210000592
冰浴下，向(S)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.7g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.24g，8.4mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：132.2[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000593
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(900mg，6.0mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(783mg，6.0mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后经柱层析得标题化合物(S)-6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(430mg，两步产率55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(m，1H)，7.66-7.51(m，1H)，6.60-6.47(m，1H)，5.21-5.04(m，1H)，4.94(m，0.5H)，4.82(m，1H)，4.70(m，0.5H)，3.20-2.92(m，3H)，2.85-2.70(m，1H)；
MS m/z(ESI)：234.2[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000594
室温下，将(S)-6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(195mg，0.84mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(390mg，1.4mmol)的THF(15mL)和吡啶(15mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(26mg，0.21mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺(179mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.16-7.96(m，2H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.16(d，J＝12.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.17-5.00(m，1H)，4.96-4.93(m，0.5H)，4.84-4.79(m，1H)，4.71-4.68(m，0.5H)，3.19-2.87(m，3H)，2.87-2.68(m，1H)，2.26(s，3H)，1.93-1.81(m，1H)，0.92-0.74(m，4H)；
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
实施例52
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000601
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例51。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝15.6Hz，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.16-7.96(m，2H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.16(d，J＝12.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.17-5.00(m，1H)，4.96-4.93(m，0.5H)，4.84-4.79(m，1H)，4.71-4.68(m，0.5H)，3.19-2.87(m，3H)，2.87-2.68(m，1H)，2.26(s，3H)，1.93-1.81(m，1H)，0.92-0.74(m，4H)；
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
实施例53
(R)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000602
(R)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.68(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.12(s，1H)，6.27-6.22(m，2H)，5.19-5.09(m，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.18(s，3H)，1.78-1.73(m，3H)，1.36-1.31(m，3H)；
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
实施例54
(S)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000611
(S)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.68(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.12(s，1H)，6.27-6.22(m，2H)，5.19-5.09(m，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.18(s，3H)，1.78-1.73(m，3H)，1.36-1.31(m，3H)；
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
实施例55
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000612
第一步：(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure GPA0000286075210000613
室温下，依次将(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g，43.5mmol)、对甲苯磺酰氯(13.3g，71.7mmol)、三乙胺(13.2g，130.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温反应过夜，加入二氯甲烷(80mL)稀释，用1N HCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g，收率：71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，6.26(s，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.97-3.84(m，2H)，2.46(s，3H)，2.36-2.19(m，3H)，1.83-1.72(m，1H)；
MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第二步：(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮的制备
Figure GPA0000286075210000621
冰浴条件下，碘化亚铜(1.06g，5.6mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，氮气置换三次，滴加甲基锂(7.4mL，11.1mmol)，反应在0℃下搅拌45min，冷却至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg，1.9mmol)的四氢呋喃(6mL)的溶液至反应体系中，-20℃下继续搅拌45min后，逐渐升至室温反应过夜，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg，收率：86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54-3.45(m，1H)，2.24-2.19(m，2H)，2.18-2.09(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS m/z(ESI)：114.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯的制备
Figure GPA0000286075210000622
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg，1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg，1.59mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
第四步：6-氨基甲基吡啶酰肼的合成
Figure GPA0000286075210000623
室温下，将甲基6-氨基甲基吡啶酸酯(2.0g，13mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g，66mmol)。反应加热至80℃，在此温度下搅拌5小时，缓慢冷却至室温后，将反应液中析出的固体过滤，收集滤饼，得到标题化合物6-氨基甲基吡啶酰肼(1.6g，80％)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
第五步：(R)-6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的制备
Figure GPA0000286075210000631
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(243mg，1.59mmol)溶于2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(202mg，1.59mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(R)-6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg，产率19％)。
MS m/z(ESI)：230.2[M+H]+.
第六步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯的合成
Figure GPA0000286075210000632
室温下，将上述5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(154mg，0.594mmol)，溶于二氯亚砜(5mL)中，加热回流下搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到浅黄色固体产品直接用于下一步反应。
第七步：(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备
Figure GPA0000286075210000633
室温下，将(R)-6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(165mg，0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(15mg，0.119mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(26mg，产率19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝15.8Hz，1H)，8.40-8.33(m，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.21(d，J＝12.6Hz，1H)，6.82-6.79(m，1H)，4.87-4.81(m，1H)，3.08-2.89(m，3H)，2.61-2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95-0.89(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例56
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000641
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝15.8Hz，1H)，8.40-8.33(m，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.21(d，J＝12.6Hz，1H)，6.82-6.79(m，1H)，4.87-4.81(m，1H)，3.08-2.89(m，3H)，2.61-2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95-0.89(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例57
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000642
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝15.6Hz，1H)，8.46-8.26(m，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.80(m，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝12.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.86-4.61(m，1H)，3.00-2.81(m，2H)，2.76(m，1H)，2.60-2.47(m，2H)，2.22(s，3H)，1.85(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(m，2H)，0.80-0.74(m，2H)，0.60(m，3H)；
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例58
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000651
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝15.6Hz，1H)，8.46-8.26(m，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.80(m，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝12.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.86-4.61(m，1H)，3.00-2.81(m，2H)，2.76(m，1H)，2.60-2.47(m，2H)，2.22(s，3H)，1.85(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(m，2H)，0.80-0.74(m，2H)，0.60(m，3H)；
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例59
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000652
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝15.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝12.5Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.95-4.86(m，1H)，3.09-2.89(m，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.49-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93-0.88(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例60
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure GPA0000286075210000661
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝15.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝12.5Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.95-4.86(m，1H)，3.09-2.89(m，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.49-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93-0.88(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
实施例61
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000662
第一步：5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯的合成
Figure GPA0000286075210000663
冰浴下，向4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮(1.7g，17.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g，24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：126.2[M+H]+.
第二步：6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-胺的合成
Figure GPA0000286075210000664
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(500mg，4.5mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯(930mg，6.3mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机溶剂浓缩后经柱层析分离得标题化合物6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-胺(515mg，两步产率50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.44(m，2H)，6.57-6.47(m，1H)，4.31(s，2H)，3.21-3.05(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)；
MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
第三步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure GPA0000286075210000671
室温下，将6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-胺(39mg，0.17mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(80mg，0.29mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(5.3mg，0.043mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机溶剂浓缩后柱层析分离得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(51mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝16.6Hz，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.21(d，J＝12.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.98-1.84(m，1H)，1.00-0.87(m，4H)，0.87-0.78(m，2H)；
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
实施例62
N-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯酰胺
Figure GPA0000286075210000672
N-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例61。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝16.6Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.05(m，2H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.22(d，J＝12.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.80(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.12(m，2H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，0.98(m，2H)；
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
实施例63
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure GPA0000286075210000681
第一步：甲基5-氨基-2-氰基-4-甲基苯酸酯的制备
Figure GPA0000286075210000682
甲基5-氨基-2-溴-4-甲基苯酸酯(900mg，3.69mmol)，CuCN(657mg，7.38mmol)混合于NMP(10mL)中，180℃下搅拌2小时，冷却后加入水，过滤，滤饼干燥得到标题化合物甲基5-氨基-2-氰基-4-甲基苯酸酯粗品(1.5g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：191.1[M+H]+.
第二步：6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA0000286075210000683
将上述粗品溶于甲醇(20mL)中，加入Raney Ni(约100mg)，在H2氛(2～3atm)、常温的条件下，搅拌过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩，柱层析，得到标题化合物6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(800mg，粗产品)。
MS m/z(ESI)：163.1[M+H]+.
第三步：6-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA0000286075210000684
6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(370mg，2.28mmol)，2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(409mg，2.51mmol)，KI(38.0mg，0.228mmol)，K2CO3(378mg，2.74mmol)混合于DMF(5mL)中，55℃下搅拌2小时。冷却，往混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取两次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤三次，干燥后减压除去有机溶剂，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
第四步：6-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA0000286075210000691
将第三步的粗品溶于AcOH(10mL)，然后再往溶液中加入KSCN(442mg，4.56mmol)，然后在120℃下搅拌2小时。冷却后反应液浓缩，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：286.1[M+H]+.
第五步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA0000286075210000692
将第四步粗品溶于AcOH(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，搅拌，在50℃下，往该溶液中缓慢滴加入双氧水(30wt％，10.0g，87.8mmol)。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌1小时。冷却反应液，缓慢加入20wt％的Na2SO3水溶液(30mL)，在室温下搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取两次。有机相合并后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到标题化合物6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(180mg，五步收率：42％)。
MS m/z(ESI)：254.1[M+H]+.
第六步：3-(6-氯吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑的制备
Figure GPA0000286075210000693
3-(6-氯吡啶-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑的制备参照实施例1的第五步和第六步。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
第七步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA0000286075210000694
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(50mg，0.197mmol)，2-氯-6-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(48mg，0.22mmol)，碳酸铯(86mg，0.30mml)混合于1，4-二氧六环(4mL)中，氮气除氧5分钟，加入Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，氮气再除氧5分钟，再加入Xantphos(23mg，0.04mmol)，继续用氮气除氧5分钟，然后在120℃下搅拌两天。冷却，浓缩，用二氯甲烷和水分层。分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后用制备薄层析纯化，得到标题化合物6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(43mg，收率：50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84(s，1H)，5.08(s，2H)，4.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.35(s，3H)，1.93(m，1H)，0.91(m，2H)，0.85(m，2H)；
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
实施例64
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure GPA0000286075210000701
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6′，7′-二氢螺[环丙烷-1，5′-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑]-3′-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备参照实施例63。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，6.63(s，1H)，5.13(s，2H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.93(m，3H)，1.01(m，2H)，0.88(m，4H)；
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
实施例65
(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮
Figure GPA0000286075210000702
(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮的制备参照实施例63。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，6.84(s，1H)，5.58(m，1H)，5.10(d，J＝13.2Hz，1H)，4.91(d，J＝13.2Hz，1H)，3.19(m，2H)，3.00(m，2H)，2.35(s，3H)，1.94(m，1H)，0.90(m，4H)；
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试ASK1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对ASK1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对ASK1激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uLASK1酶溶液，酶终浓度为0.2～20nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度100～5000nM和ATP终浓度100～1000uM。
4)室温孵育0.5～5小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育2～24小时。
6)酶标仪测定各板孔的约615nm和665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中实施例化合物酶学活性见表1。
表1本发明中实施例化合物酶学活性
Figure GPA0000286075210000711
Figure GPA0000286075210000721
以上实施例化合物都能显著抑制ASK1激酶的酶学活性，部分化合物对ASK1激酶表现出强效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC50小于10nM，这些化合物作为ASK1的有效抑制剂对NASH的治疗具有巨大的应用潜力。
2.小鼠PK分析
本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c雄性小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％CMC-Na，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)眼眶采血0.1mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
■LC-MS/MS分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟梯度洗脱
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表2：
表2
Figure GPA0000286075210000731
Figure GPA0000286075210000741
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
3.大鼠PK分析
本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用SD雄性大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：5％EtOH-75％PG-10％Kolliphor-10％Water，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
2)静脉采血0.2mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
3)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
4)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟梯度洗脱
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3：
表3
Figure GPA0000286075210000751
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物相较于现有技术表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
4、本发明化合物对HFD(高脂饲料)+CCl4诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠ALT和AST水平的影响
1)实验目的：
该测试例的目的是检测本发明化合物是否能下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2)实验原料和仪器：
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒：南京建成科技有限公司
谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司
BioTek Synergy H1酶标仪：美国BioTek公司
3)实验步骤：
C57BL/6小鼠在SPF(无特定病原体)屏障内进行3-7天的适应性饲养后，更换HFD饲料饲养，饲养周期为8周，HFD饲养第五周，根据动物体重将HFD诱导后的小鼠随机分组，口服给予一周两次CCl4诱导，并持续4周；给予CCl4建模当日开始口服给药，给药频率每天一次，连续给药28天；溶媒对照组给予供试品对应的溶媒，给药体积为10mL/kg；CCl4最后一次给予48小时后，用CO2将小鼠安乐死，从心脏处采集动物非抗凝静脉血，全血在常温下放置至少30分钟，在4度5000转5分钟离心条件下离心，分离血清，分装成两份，装入1.5mL的EP管中，-80℃保存，备用。
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒和谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒检测小鼠血清ALT和AST水平。将ALT(或AST)检测基质液放入37℃恒温箱中预热；吸取20uL基质液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作为测定孔，混匀后使用封口膜封板放入37℃恒温箱中孵育30min；配制ALT(或AST)标准曲线，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血浆加入96孔板中作为对照孔；各孔分别加入2，4-二硝基苯肼液20uL，混匀后使用封口膜封板放入37℃恒温箱中孵育20min，各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入摇板仪上摇动15min，在BioTek Synergy H1仪器上使用检测OD程序进行读板，波长为510nm，根据各孔OD值计算绝对OD值。绝对OD值＝测定孔OD值-对照孔OD值；将绝对OD值带入标准曲线中求得样品中ALT(或AST)的含量，超出标曲范围的样品需将血清稀释至合适浓度后重新检测。
数据处理：(％ALT降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组×100％；
(％AST降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组×100％。
4)实验结果见下表4：
表4
Figure GPA0000286075210000761
Figure GPA0000286075210000771
5)实验结论：
本发明化合物在下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中相较于现有技术表现出良好的效果。
5、本发明实施例化合物进行灌胃给予SD大鼠7天的剂量试验
1)实验目的：
本发明实施例9和43，在10、30、100mg/kg剂量下，每天1次重复灌胃给予雄性SD大鼠，连续7天，评价可能出现的毒性反应及体内的代谢情况。
2)实验器材及试剂：
Figure GPA0000286075210000772
3)实验方法及处理：
给药前，将溶媒0.5％CMC-Na(对照组)配制后的化合物置于磁力搅拌器上搅拌至少15分钟，并在给药过程中持续搅拌。根据测定的体重准确抽取所需体积的化合物/对照品经口灌胃给药。
试验期间每天至少观察两次(上午和下午各观察1次)，首次给药后连续观察约4小时，观察内容包括但不限于精神状态、行为活动、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足、呼吸；各组动物每周称重2次。
所有动物于第8天计划安乐死前腹主动脉收集血样用于血细胞计数、凝血功能、血液生化的检测，分别装在含有EDTA-K2抗凝剂(血细胞计数)，枸橼酸钠(凝血功能)，分离胶+促凝剂(血液生化)的采样管中。血液分析仪、自动血液凝血分析仪和全自动生化分析仪分别用于血细胞计数、凝血功能和血液生化指标的检测，电解质分析仪用于电解质检测。病理学进行大体解剖观察，肝脏和肺脏固定后制作病理切片染色进一步观察。
毒代动力学血样分别于首、末次给药前，药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h采集；采血前，含有EDTA-K2的离心管置于2-8℃冰箱中或冰浴中暂存；采集的血液加入上述标记好的离心管中，手动颠倒至少5次，于冰浴中暂存；离心条件：4℃，1500g，离心10min，2小时内完成离心，离心后的血浆转移至新的标记好的离心管中，于-70℃以下保存。
4)实验结果
①动物死亡：试验期间，各组动物均未见死亡或濒死现象。
②临床观察：试验期间，实施例43在100mg/kg剂量下分别于给药后第7-8天可见个别动物被毛蓬松，其余各时间段各组动物的临床观察均未见异常改变。
③体重：试验期间，各组雄鼠的体重均呈持续增长趋势。
④临床病理：第八天与溶媒对照组比较，实施例9和43在10、30、100mg/kg剂量下，雄鼠的血细胞计数、凝血功能、血液生化指标均未见毒理学意义的改变。
⑤大体和组织病理学检查：本试验，实施例9和43在10、30、100mg/kg剂量下，大体观察均未见改变、肺脏和肝脏的组织病理学检查均未见相关的改变。
⑥毒代动力学：在10-100mg/kg剂量范围内，雄鼠血浆中实施例9和43均未见蓄积。
5)实验结论：
实施例9和43分别以10、30、100mg/kg的剂量重复灌胃给予SD雄鼠，每天1次，连续给药7天，动物耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)均为100mg/kg，且安全性良好。

Claims (19)

1.一种药物组合物,包含如下所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004067931910000011
所述药物组合物还包括药学上可接受的载体；以组合物总重计，活性成分的重量百分比为1％～95％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重计，活性成分的重量百分比为5％～85％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重计，活性成分的重量百分比为10％～60％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以组合物总重计，活性成分的重量百分比为10％～50％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，剂量范围为0.5-120mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，剂量范围为1-100mg。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，剂量范围为1-50mg。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，剂量范围为1-30mg。
9.权利要求1-8任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与可药用的载体混合制备产物。
10.权利要求1-8任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与赋形剂、溶剂或其它可药用的载体混合。
11.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，在制备ASK1抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的炎性障碍选自非酒精性脂肪性肝炎。
14.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其可适用的形式选自口服、肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液、水包油乳剂。
15.根据权利要求14所述药物组合物，所述口服的形式选自片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂；所述的水包油乳剂的形式，油相为植物油或矿物油；所述的肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。
16.根据权利要求15所述药物组合物，所述的肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，其为1,3-丁二醇中制备的溶液。
17.根据权利要求15所述药物组合物，其中，所述的锭剂选自糖锭剂。
18.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其可适用的形式选自无菌注射水溶液。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，所述的无菌注射水溶液形式，其溶媒或溶剂选自水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
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