TW202311256A - 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑 - Google Patents

Abstract

本揭露大致上係關於使用介白素-31 (IL-31)之調節劑治療、穩定、或減輕搔癢之嚴重程度或進展之方法。

Description

用於治療FXR誘發之搔癢之IL-31調節劑

相關申請案之交互參照

本申請案主張2021年6月18日申請之美國臨時專利申請案第63/212,563號及2021年10月1日申請之美國臨時專利申請案第63/251,533號之權益。前述申請案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。

本揭露大致上係關於使用介白素-31 (IL-31)之調節劑治療、穩定、或減輕搔癢之嚴重程度或進展之方法。

類法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor, FXR)係核激素受體，當涉及人類受體時，亦常稱為NR1H4（核受體亞家族1，H組，成員4）。FXR已與多個生物功能相關聯。FXR主要在肝及整個胃腸道中表現，但亦見於腎臟、腎上腺、及卵巢。FXR與控制細胞內基因表現相關聯，並可能參與旁分泌及內分泌傳訊。在腸及肝中，FXR起膽酸恆定及肝脂質生成調節劑之作用。FXR亦與肝之庫佛氏細胞及肝竇內皮細胞相關聯，其中據信具有與發炎、纖維化、及門脈高壓相關之功能。

已知多種FXR促效劑，且目前正在對其與包括肝病之多種生理病況之關係進行研究。FXR促效劑可在脂肪變性、肝小葉發炎、肝細胞氣球狀變性、及纖維化方面具有益處。

FXR促效可導致在身體不同區域中之不同影響。在小腸遠端及諸如肝等全身性器官中，FXR活化會直接導致激素FGF19之表現及分泌。FGF19藉由下調膽酸合成來調變膽酸(bile acid, BA)，這例如在諸如肝病等病況中可能是有益的。

雖然FXR促效劑亦與諸如搔癢等不良反應有關，但致病性搔癢原迄今未知。

本文設想介白素-31 (interleukin-31, IL-31)係與FXR促效相關聯之搔癢之推定生物標記。IL-31係細胞介素之IL-6家族之成員，且充當IL-31受體A (IL-31RA)及抑瘤素M受體(oncostatin M receptor, OSMR)異二聚體之配體。IL-31受體之活化通過Janus激酶(Janus kinase, JAK)及STAT轉錄因子之磷酸化轉導細胞內傳訊。

本文提供治療類法尼醇X受體(FXR)誘發之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制介白素-31 (IL-31)之藥劑。

本文提供治療類法尼醇X受體(FXR)誘發之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制Janus激酶(JAK)之藥劑。

一些實施例提供治療與慢性膽汁鬱滯性肝病相關聯之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑。

一些實施例提供治療搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑，

其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準增加相關聯。

一些實施例提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制IL-31之藥劑。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於抑制IL-31之構件。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於抑制JAK之構件。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於減緩或防止血清IL-31水準增加之構件。

本文亦提供組成物，其包含FXR促效劑及用於抑制IL-31之構件或用於減緩或防止血清IL-31水準增加之構件。

本文亦提供組成物，其包含FXR促效劑及用於抑制JAK之構件。

定義及一般參數

以下描述闡述例示性方法、參數、及類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為對本揭露之範疇的限制，而是作為例示性實施例之描述而提供。

如本說明書中所使用，下列字組、片語、及符號通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。

如本文所通常使用，「抑制介白素-31之藥劑(agent which inhibits interleukin-31)」或「抑制IL-31之化合物(compound which inhibits IL-31)」或「抑制介白素-31之藥劑(agent that inhibits interleukin-31)」或「抑制IL-31之化合物(compound that inhibits IL-31)」是指降低IL-31（介白素-31）之活性之任何治療劑。在一些實施例中，「抑制介白素-31之藥劑」或「抑制IL-31之化合物」或「抑制介白素-31之藥劑」或「抑制IL-31之化合物」是指減少IL-31（介白素-31）之傳訊之任何治療劑。減少IL-31傳訊之治療劑可以經由與IL-31配體相互作用或經由與IL-31受體相互作用。IL-31受體為異二聚錯合物，其由IL-31受體A（「IL-31RA」）及抑瘤素M受體（「OSMR」）構成。因此，「抑制介白素-31之藥劑」或「抑制IL-31化合物」或「抑制介白素-31之藥劑」或「抑制IL-31之化合物」可指靶向IL-31之藥劑，或靶向IL-31RA之藥劑，或靶向OSMR之藥劑。

如本文中所通常使用，「抑制janus激酶(JAK)之藥劑(agent which inhibits janus kinase (JAK))」或「抑制JAK之化合物(compound which inhibits JAK)」或「抑制janus激酶(JAK)之藥劑(agent that inhibits janus kinase (JAK))」或「抑制JAK之化合物(compound that inhibits JAK)」是指降低janus激酶（JAK1、JAK2、JAK3或TYK2）之活性之任何治療劑。

如本文中所使用，「FXR促效劑」係指能夠結合及活化類法尼醇X受體(FXR)之任何藥劑，該類法尼醇X受體可稱為膽酸受體(bile acid receptor, BAR)或NR1H4（核受體亞家族1，H組，成員4）受體。FXR促效劑可充當FXR之促效劑或部分促效劑。該藥劑可為化學化合物或生物分子（例如，蛋白質或抗體）。

如本文中所通常使用，「ACC抑制劑」或「ACCi」意指降低乙醯CoA羧化酶活性之任何治療劑。

如本文中所使用，用語「類法尼醇X受體(FXR)誘發之搔癢」或「FXR誘發之搔癢」係指由FXR活化引起之搔癢。在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係導因於患者被投予FXR促效劑。在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係與血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

用語「抑制」指示生物活性或過程之基線活性降低。「IL-31活性之抑制」或「JAK之抑制」或其變體係指相對於在不存在本文所述化合物下的IL-31或JAK活性，作為對存在本文所述化合物之直接或間接回應的IL-31或JAK之活性降低。在一些實施例中，IL-31或JAK活性之抑制可在治療前的相同對象或未接受治療之其他對象中進行比較。

「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（亦即，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、或減輕疾病或病況之嚴重性或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（亦即，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生命品質、及/或延長存活期。

「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。

如本文中所使用，用語「對象(subject)」係指哺乳動物對象。例示性對象包括但不限於人類、猴、狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、山羊、及綿羊。在一些實施例中，對象係人類。

「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」意欲包括活性劑與惰性或活性載劑之組合，使得該組成物適用於體外、體內、或離體診斷或治療用途。

本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或其氘化類似物之用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指在向對象投予時足以有效治療以提供供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可為足以回應於IL-31活性或JAK活性之抑制而減輕疾病或病況之症狀之量。治療有效量可視所治療之對象及疾病或病況、對象之體重及年齡、疾病或病況之嚴重度、及投予方式而變化，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。

不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH ₂透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係爲了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。

諸如前綴「C _u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C _1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。

所有數值名稱，（例如，pH、溫度、時間、濃度、及分子量（包括範圍））皆係近似值，其按照0.1%或10%之增量變化(+)或(-)。應當理解，儘管並未始終明確地陳述，然而所有數字名稱前面皆具有用語「約」。亦應理解，儘管未始終明確地陳述，但本文所描述之試劑僅僅為例示性的且此項技術中已知其等效物。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」皆包括複數的指稱，除非上下文另有明確規定。因此，例如「該化合物」之指稱包括複數個此類化合物，且「該檢定」之指稱包括一或多個檢定及其所屬技術領域中具有通常知識者已知的等效物之指稱。

「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即C _1-20烷基）、或1至8個碳原子（亦即C _1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即C _1-6烷基）、或1至4個碳原子（亦即C _1-4烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2 -戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物。因此，例如，「丁基」包括正丁基（亦即-(CH ₂) ₃CH ₃）、二級丁基（亦即-CH(CH ₃)CH ₂CH ₃）、異丁基（亦即-CH ₂CH(CH ₃) ₂）、及三級丁基（亦即-C(CH ₃) ₃）；及「丙基」包括正丙基（亦即-(CH ₂) ₂CH ₃）及異丙基（亦即-CH(CH ₃) ₂）。

「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即C _2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C _2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C _2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C _2-4烯基）之烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。

「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即C _2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C _2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C _2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C _2-4炔基）之烷基。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之基團者。

「烷氧基(alkoxy)」係指基團「烷基-O- (alkyl-O-)」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及1,2-二甲基丁氧基。

「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。

「醯基(acyl)」係指基團-C(O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。

「醯胺基(amido)」係指「C-醯胺基(C-amido)」及「N-醯胺基(N-amido)」兩者，C-醯胺基係指基團-C(O)NR ^yR ^z，且N-醯胺基係指基團-NR ^yC(O)R ^z，其中R ^y及R ^z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、鹵烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代。

「胺基(amino)」係指基團-NR ^yR ^z，其中R ^y及R ^z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代。

「甲脒基(amidino)」係指–C(NH)(NH ₂)。

「芳基(aryl)」係指具有單個環（例如單環）或多個環（例如雙環或三環）之芳族碳環基團，其包括稠合系統。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子（即C _6-20芳基）、6至12個碳環原子（即C _6-12芳基）、或6至10個碳環原子（即C _6-10芳基）。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。

「疊氮基(azido)」係指–N ₃。

「胺甲醯基(carbamoyl)」係指「O-胺甲醯基(O-carbamoyl)」及「N-胺甲醯基(N-carbamoyl)」兩者，O-胺甲醯基係指基團–O-C(O)NR ^yR ^z，且N-胺甲醯基係指基團-NR ^yC(O)OR ^z，其中R ^y及R ^z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、鹵烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代。

「羧基(carboxyl)」係指-C(O)OH。

「羧基脂(carboxyl ester)」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代，如本文所定義。

「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。

「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分不飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基(cycloalkyl)」包括環烯基（即具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C _3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C _3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C _3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C _3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即C _3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。

「胍基(guanidino)」係指–NHC(NH)(NH ₂)。

「肼基(hydrazino)」係指–NHNH ₂。

「亞胺基(imino)」係指基團-C(NR)R，其中各R係烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代，如本文所定義。

「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。「鹵烷基(haloalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換的非支鏈或支鏈烷基。例如，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所附接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個（「二(di)」）或三個（「三(tri)」）鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但並非必須為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF ₂)及三氟甲基(-CF ₃)。

「雜烷基(heteroalkyl)」係指其中碳原子（及任何相關之氫原子）中之一或多者各獨立地被相同或不同雜原子基團置換的烷基。用語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非支鏈或支鏈飽和鏈。舉實例而言，1、2、或3個碳原子可獨立地被相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、及類似者，其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、或雜環基，其各自可以可選地經取代。雜烷基之實例包括-OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-SCH ₃、-CH ₂SCH ₃、-NRCH ₃、及-CH ₂NRCH ₃，其中R係氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、或雜芳基，其各自可以可選地經取代。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子、或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子，或1個雜原子。

「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子（亦即C _1-20雜芳基）、3至12個環碳原子（亦即C _3-12雜芳基）、或3至8個碳環原子（亦即C _3-8雜芳基）；且1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、氧、及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒

基、苯并噻唑基、及吡唑基。稠雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、及咪唑并[1,5-a]吡啶基，且其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。任何具有單個環或多個稠環、含有至少一個雜原子之芳環，無論其如何附接至分子之其餘部分（即藉由稠環中之任一者），皆被視為雜芳基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。

「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子獨立地係選自氮、氧、及硫。用語「雜環基(heterocyclyl)」包括雜環烯基（亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基）、橋聯雜環基、稠合雜環基、及螺雜環基。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。任何含有至少一個雜原子之非芳族環皆被認為是雜環基，而不管其附接方式如何（即可以藉由碳原子或雜原子結合）。此外，用語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子的任何非芳族環，該環可經稠合至芳基或雜芳基環，而不管其附接至分子之其餘部分的方式如何。如本文所使用，雜環基具有2至20個環碳原子（亦即C _2-20雜環基）、2至12個環碳原子（亦即C _2-12雜環基）、2至10個環碳原子（亦即C _2-10雜環基）、2至8個環碳原子（亦即C _2-8雜環基）、3至12個環碳原子（亦即C _3-12雜環基）、3至8個環碳原子（亦即C _3-8雜環基）、或3至6個環碳原子（亦即C _3-6雜環基）；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、硫、或氧。雜環基可含有一或多個側氧基及/或硫基。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌

基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及嗎啉基。如本文中所使用，用語「橋聯雜環基(bridged- heterocyclyl)」係指在雜環基之兩個不相鄰原子處連接的四員至十員環狀部分，其中一或多個（例如，1或2個）四員至十員環部分具有至少一個雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、及硫。如本文中所使用，橋聯雜環基包括雙環及三環之環系統。本文中亦使用，用語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個額外環的環系統，其中該一或多個額外環係三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個額外環之單個原子亦為該三員至十員雜環基之原子。螺雜環基環之實例包括雙環及三環之環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基、及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。

「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子被羥基置換的非支鏈或支鏈烷基。

「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。

「硝基(nitro)」係指基團–NO ₂。

「烷基磺醯基(alkylsulfonyl)」係指基團-S(O) ₂R，其中R係烷基。

「烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)」係指基團-S(O)R，其中R係烷基。

「硫氰酸根(thiocyanate)」–SCN。

「硫醇(thiol)」係指基團-SR，其中R係烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。

「硫酮基(thioxo)」或「硫酮(thione)」係指基團(=S)或(S)。

可使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl)」；此外，除非另有明確指示，否則當基團之組合在本文中稱為一個部分（例如，芳烷基）時，該部分藉由最後提及之基團所含之原子附接至該分子之其餘部分。

用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指指定原子或基團上之任一或多個氫原子可被或可不被氫以外之部份置換。

一些化合物以互變異構物存在。互變異構物彼此處於平衡。例如言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不論顯示何種互變異構物且不論互變異構物之間的平衡性質如何，所屬技術領域中具有通常知識者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物兩者。因此，應理解含醯胺之化合物包括彼等亞胺酸互變異構物。同樣地，應理解含亞胺酸之化合物包括彼等醯胺互變異構物。

本文所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物之未經標示之形式以及經同位素標示之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 ²H（氘，D）、 ³H（氚）、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ³⁶Cl、及 ¹²⁵I。本文提供本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 ³H、 ¹³C、及 ¹⁴C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。

本揭露亦包括1至n個附接至碳原子之氫被氘置換的本文所述之化合物的「氘化類似物(deuterated analogue)」，其中n係分子中氫的數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加任何本文所述之化合物在投予至哺乳動物、諸如人類時的半衰期。參見例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中眾所週知之手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換的起始材料。

本揭露之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic, DMPK)性質，該等性質與吸收、分布、代謝、及排泄(absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME)相關。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 ¹⁸F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。應理解的是，在此上下文中，將氘視為本文所述之化合物中之取代基。

此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為某一同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。

在一些情況下，本揭露之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。

亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。

用語給定化合物之「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保留給定化合物之生物學有效性及性質且在生物學上或以其他方式並非非所欲之鹽。「醫藥上可接受之鹽」或「生理上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文所述之化合物係獲得為酸加成鹽，則可藉由鹼化酸鹽之溶液來獲得游離鹼。相反，若產物是遊離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽之習知方法藉由將遊離鹼溶解在合適之有機溶劑中並用酸處理溶液來生產加成鹽，諸如醫藥上可接受之加成鹽。所屬技術領域中具有通常知識者將辨識出可用以製備無毒醫藥上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、及類似者之鹽。同樣地，醫藥上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括（僅舉例而言）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺（諸如烷基胺（即，NH ₂(烷基)）、二烷基胺（即，HN(烷基) ₂）、三烷基胺（即，N(烷基) ₃）、經取代之烷基胺（即，NH ₂(經取代之烷基)）、二(經取代之烷基)胺（即，HN(經取代之烷基) ₂）、三(經取代之烷基)胺（即，N(經取代之烷基) ₃）、烯基胺（即，NH ₂(烯基)）、二烯基胺（即，HN(烯基) ₂）、三烯基胺（即，N(烯基) ₃）、經取代之烯基胺（即，NH ₂(經取代之烯基)）、二(經取代之烯基)胺（即HN(經取代之烯基) ₂）、三(經取代之烯基)胺（即N(經取代之烯基) ₃、單-、二-或三-環烷基胺（即，NH ₂(環烷基)、HN(環烷基) ₂、N(環烷基) ₃）、單-、二-或三-芳基胺（即，NH ₂(芳基)、HN(芳基) ₂、N(芳基) ₃）或混合胺等之鹽。舉實例而言，合適胺之具體實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺乙醇、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶等。

用語「經取代之(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代之雜烷基等等取代）定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義並不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式為所屬技術領域具有通常知識者眾所週知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代之(substituted)」可描述本文所定義之其他化學基團。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。例如，在一些實施例中，用語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自經取代。在其他實施例中，該等取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自未經取代。

「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。 方法

類法尼醇X受體(FXR)係在腸道上皮細胞及肝細胞中表現之核激素受體，且充當膽酸恆定之腸肝調節劑。腸道上皮細胞中之FXR活化導致內分泌FGF-19之表現及分泌升高並進入腸肝循環。FGF-19結合於其肝細胞上之同源受體FGFR4/β-Klotho受體錯合物，且誘發小異二聚體搭配物(small heterodimer partner, SHP)之表現，其抑制CYP7A1，膽酸(BA)合成之速率限制酶之表現。BA係FXR之天然配體，且肝細胞中FXR之生理活化或藉由腸道上皮細胞釋放之FGF-19負調節BA恆定。

FXR促效劑在PBC、PSC、及NASH患者中顯示出改良膽汁鬱滯或肝纖維化之陽性結果。搔癢在NASH患者中並不常見，但搔癢增加係FXR促效劑之常見不良事件。迄今為止，搔癢原係未知的。

本文預期IL-31係與FXR促效相關聯之搔癢之推定生物標記。IL-31係細胞介素之IL-6家族之成員，且充當IL-31受體A (IL-31RA)及抑瘤素M受體(oncostatin M receptor, OSMR)異二聚體之配體。IL-31受體之活化通過Janus激酶(Janus kinase, JAK)及STAT轉錄因子之磷酸化轉導細胞內傳訊。

本文提供治療類法尼醇X受體(FXR)誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之抑制介白素-31 (IL-31)之藥劑。

本文亦提供治療類法尼醇X受體(FXR)誘發之搔癢之方法，包括向有需要之患者投予有效量之抑制Janus激酶(JAK)之藥劑。

在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係導因於患者被投予FXR促效劑。FXR促效劑可係如本文所述之FXR促效劑。在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係導因於患者被投予希勒氟索。

在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係與血清IL-31水準升高相關聯。在一些實施例中，血清IL-31水準升高係導因於FXR之天然配體之水準增加。在一些實施例中，天然配體係導因於血清膽酸水準升高之膽酸或類法尼醇。

在一些實施例中，FXR誘發之搔癢係與血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

一些實施例提供治療與慢性膽汁鬱滯性肝病相關聯之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑。

一些實施例提供治療與慢性膽汁鬱滯性肝病相關聯之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之抑制JAK之藥劑。

在一些實施例中，慢性膽汁鬱滯性肝病係PBC或PSC。

一些實施例提供治療搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑，其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或者該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

在一些實施例中，搔癢係導因於患者被投予FXR促效劑。在一些實施例中，搔癢係導因於患者被投予希勒氟索。

在一些實施例中，搔癢係與血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係阻斷IL-31之傳訊的抗體。在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係抗IL-31抗體、抗IL-31RA抗體或抗抑瘤素M受體β抗體。在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係奈莫利珠單抗(nemolizumab)、BMS-981164或KPL-716。在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係洛吉維單抗(lokivetmab)、vixarelimab (KPL-716)、奈莫利珠單抗、BMS-981164、或其組合。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係洛吉維單抗。洛吉維單抗係特異性靶向IL-31之犬化單株抗體。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係vixarelimab。Vixarelimab係靶向抑瘤素M受體β之全人源單株抗體，從而介導IL-31及抑瘤素M。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係奈莫利珠單抗。奈莫利珠單抗係靶向IL-31受體A之人源化單株抗體。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑係BMS-981164。BMS-981164係靶向IL-31之單株抗體。

在一些實施例中，本文所述之方法進一步包含投予有效量之抑制janus激酶(JAK)之藥劑。

一些實施例提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之抑制JAK之藥劑，

其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準增加相關聯。

在一些實施例中，搔癢係導因於患者被投予FXR促效劑。在一些實施例中，搔癢係導因於患者被投予希勒氟索。

在一些實施例中，搔癢係與血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

在一些實施例中，該抑制JAK之藥劑選自：TYK2抑制劑、BMS-986165、佈雷波替尼(brepocitinib) (PF-06700841)、TD-1473、OST-122、BMS-986322、NDI-031301、德格替尼(delgocitinib)、非達替尼(fedratinib)、皮非替尼(peficitinib)、帕比司他(panobinostat)、伊森替尼(izencitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、德克拉伐替尼(deucravacitinib)、衣他替尼(itacitinib)、SHR-0302、德魯索利替尼(deuroxolitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、雅克替尼(jaktinib)、ARQ-252、帕瑞替尼(pacritinib)、CEP-33779、德森諾替尼(decernotinib)、奧克拉西替尼(oclacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、優帕替尼(upadacitinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)或其藥上可接受之鹽、以及其組合。在一些實施例中，抑制JAK之藥劑係托法替尼。在一些實施例中，抑制JAK之藥劑係非戈替尼。在一些實施例中，抑制JAK之藥劑係巴瑞克替尼。

本文提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制IL-31之藥劑。

在一些實施例中，向患者依序（亦即，以單獨形式及在單獨的時間）投予FXR促效劑及抑制IL-31之藥劑。在一些實施例中，向患者同時投予FXR促效劑及抑制IL-31之藥劑。在此類實施例中，FXR促效劑可呈單獨形式或相同形式（亦即，以如本文所述之組成物形式）。

在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，向患者依序投予FXR促效劑及抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，向患者同時投予FXR促效劑及抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑、有效量之抑制IL-31之藥劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

本文提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索及有效量之抑制IL-31之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索、有效量之抑制IL-31之藥劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

本文提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制IL-31之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

本文亦提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

本文亦提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑、有效量之抑制IL-31之藥劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。

在一些實施例中，該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或者該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

本文提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索及有效量之抑制IL-31之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

本文亦提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

本文亦提供用於治療搔癢之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之希勒氟索、有效量之抑制IL-31之藥劑及有效量之抑制JAK之藥劑。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。在一些實施例中，在投予抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。在一些實施例中，在投予抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑之前，向該患者投予希勒氟索。

在一些實施例中，搔癢係導因於患者被投予希勒氟索。在一些實施例中，搔癢係與血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。

本文提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向患者投予用於抑制IL-31之構件。

本文亦提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於抑制JAK之構件。

本文提供用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包括向患者投予用於減緩或防止血清IL-31水準升高之構件。

應瞭解，在其中投予抑制IL-31之藥劑及/或抑制JAK之藥劑與一或多種額外治療劑之實施例中，投予可在同一天或不同天內發生，並且按照適當之投予方案以任何順序進行。

在一些實施例中，FXR促效劑之投予開始於抑制IL-31之藥劑投予之前之一段時間（例如，至少一天、三天、一週、兩週或一個月），並且任選地在抑制IL-31之藥劑之至少部分投予期間繼續。

在一些實施例中，FXR促效劑之投予開始於抑制JAK之藥劑投予之前之一段時間（例如，至少一天、三天、一週、兩週或一個月），並且任選地在抑制JAK之藥劑之至少部分投予期間繼續。

在一些實施例中，FXR促效劑之投予在抑制IL-31之藥劑或抑制JAK之藥劑之投予開始之同一天開始。

在一些實施例中，在開始投予抑制IL-31之藥劑或抑制JAK之藥劑之後，將抑制IL-31之藥劑或抑制JAK之藥劑與FXR促效劑一起投予達至少一段時間（例如，至少一天、三天、一週、兩週或一個月）。 FXR 介導之病況

在一些實施例中，本文所述之方法之患者罹患FXR介導之病況。在一些實施例中，FXR介導之病況係：慢性肝內或肝外膽汁鬱滯病況之形式；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱滯病況；膽汁組成物不當引起之梗阻性或慢性發炎病症；胃腸道病況，其中飲食脂肪及脂溶性飲食維生素之攝取減少；發炎性腸病；脂質及脂蛋白病症；第II型糖尿病以及第I型糖尿病及第II型糖尿病之臨床併發症；病況或疾病，其導因於強制脂質及特別是三酸甘油酯積累及隨後促纖維化途徑之活化引起之器官之慢性脂肪變性及纖維變性；肥胖及代謝症候群（異常血脂症、糖尿病及異常高體質指數之合倂病況）；急性心肌梗塞；急性中風；作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；由細胞內細菌或寄生原生動物引起之持續性感染；非惡性過度增生性病症；惡性過度增生病症；結腸腺癌及肝細胞癌；肝脂肪變性及相關聯症候群；作為慢性肝病或手術肝切除之結果之肝衰竭或肝功能不全；B型肝炎感染；與酒精誘發之肝硬化或病毒媒形式之肝炎相關聯之C型肝炎感染及/或膽汁鬱滯及纖維化作用。

FXR可以調節肝中膽酸之合成輸出及其在腸中之再循環（藉由調節膽酸結合蛋白）。FXR可參與許多不同生理過程之調節，這些生理過程與膽固醇結石、代謝失調（諸如第II型糖尿病）、異常血脂症或肥胖、慢性炎性疾病（諸如炎性腸病）或慢性肝內形式之膽汁鬱滯等多種疾病之病因及治療相關。

FXR調節肝及胃腸道中反應基因之複雜模式。基因產物對多種生理過程產生影響。例如，FXR經由上調編碼SHP之mRNA（另一種對LRH-1具有顯性抑制作用之核受體）來抑制Cyp7A1之誘發。由於FXR結合原發性膽酸（該途徑之最終產物），這可視為對基因表現水準反饋抑制之實例。

FXR配體誘發膽汁流動，並使膽酸組成物向更親水性組成物變化。隨著作為工具化合物之第一種合成FXR配體GW4064及半合成人工膽酸配體6-α-乙基-CDCA之開發，可以分析強效促效劑對FXR之超刺激作用。顯示出兩種配體皆可在膽管結紮動物中誘發膽汁流動。此外，除利膽作用外，亦可證明保肝作用。此等肝保護作用包括由基質金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP-1及2之抑制、在肝星狀細胞中膠原沉積分解基質金屬蛋白酶2之誘發以及隨後二者皆係促纖維化因子之α-膠原mRNA及轉化生長因子β（TGF-β）mRNA之減少而產生之抗纖維化作用。

此外，在膽管結紮動物模型以及雌激素誘發之膽汁鬱滯動物模型中皆顯示了抗膽汁鬱滯活性。遺傳學研究表明，在遺傳性形式之膽汁鬱滯（進行性家族性肝內膽汁鬱滯= Progressive Familiar Intrahepatic Cholestasis, PFIC，I-IV型）中，由於FIC1基因突變，FXR自身之核定位減少（在PFIC第I型中，亦稱為Byler病）（F. Chen等人, Gastroenterology 2004, 126, 756；L. Alvarez等人, Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2451），或編碼MDR-3磷脂輸出泵之FXR標靶基因之水準降低（在PFIC第III型中）。越來越多之證據表明，FXR結合化合物在慢性膽汁鬱滯病況（諸如原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PBC)）之治療方案中具有顯著之臨床效用。

FXR促效劑可用於預防膽固醇膽結石形成或預防手術切除或衝擊波碎石後膽結石之再形成。例如，使用合成FXR工具化合物GW4064，可以證明FXR之活化導致膽固醇飽和指數(Cholesterol Saturation Index, CSI)之改善，並直接導致C57L膽結石易感小鼠中膽結石形成之消除，而FXR敲除小鼠中之藥物治療顯示出對膽結石形成無影響。

因此，在本揭露之一個實施例中，FXR介導之病況係由不適當之膽汁組成諸如膽結石（亦稱為膽固醇膽結石）引起之阻塞性或慢性發炎性病症。

FXR促效劑可用於保護腸免於腫瘤轉化及免於腸中息肉之發展及其向腺癌之轉變。FXR之不存在導致形成肝細胞癌(Hepatocellular Cacrcinoma, HCC)（肝癌之最突出形式）之高度增加。而功能性FXR防止結腸腺癌及肝細胞癌之形成，FXR活化誘發肝切除術後之肝再生。

與FXR活化相關聯之組合的肝保護、抗腫瘤及肝再生作用可在治療上用於使用FXR促效劑治療嚴重肝病。

在一個實施例中，FXR介導之病況係肝病，諸如HCC、刺激肝再生及改善與大肝切除相關聯之副作用、與病因無關之肝硬化以及在肝移植或大肝手術過程中預防或治療肝缺血。

此外，FXR可係血清三酸甘油酯之關鍵調節劑。藉由合成促效劑活化FXR可導致血清三酸甘油酯顯著降低，主要呈VLDL降低之形式，但亦可導致血清總膽固醇降低。血清三酸甘油酯降低並不具有獨立作用。用合成FXR促效劑GW4064治療db/db或ob/ob小鼠導致血清三酸甘油酯、總膽固醇、遊離脂肪酸、酮體（諸如3-OH丁酸酯）顯著及組合減少。此外，FXR活化參與肝細胞中之細胞內胰島素傳訊通路，導致肝糖異生之葡萄糖輸出減少，但肝糖原隨之增加。FXR治療對胰島素敏感性及糖耐量有積極影響。最近還在過量食用高脂飲食之小鼠中觀察到了對體重減輕之作用。此種體重減輕作用可能是由於FXR誘發FGF-19，其係已知會導致體重減輕及運動表型之成纖維細胞生長因子。已證明瞭FXR促效劑對減輕體重之作用。

因此，可以不同之治療方式利用FXR促效劑：FXR結合化合物被視為治療第II型糖尿病之良好候選物，因為其等具有胰島素敏化、糖原生成及降脂作用。

在一些實施例中，FXR介導之病況係第II型糖尿病，其可藉由FXR介導之肝中全身性胰島素敏感性及細胞內胰島素傳訊之上調、周邊葡萄糖攝取及代謝之增加、肝中糖原儲存之增加、自肝攜帶之糖異生向血清中之葡萄糖輸出之減少來克服。

在一些實施例中，FXR介導之病況係慢性肝內的，諸如PBC、PSC、進行性常見膽汁鬱滯(PFIC)、酒精誘發之肝硬化及相關聯之膽汁鬱滯，以及一些形式之肝外膽汁鬱滯病況或肝纖維化。

在一些實施例中，FXR介導之病況係膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之攝取減少之胃腸病況，其可藉由增加膽酸及磷脂之腸水準來克服。

在一些實施例中，FXR介導之病況係脂質及脂蛋白病症，諸如高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化，作為臨床上明顯之況症，其可以藉由FXR對降低總血漿膽固醇、降低血清三酸甘油酯、增加肝膽固醇向膽酸之轉化以及增加肝中VLDL及其他脂蛋白之清除及代謝轉化之有益作用而改善。

在一些實施例中，FXR介導之病況係此種疾病，其中FXR靶向藥物之組合之降脂、抗膽汁鬱滯及抗纖維化作用可用於治療肝脂肪變性及相關症候群諸如非酒精性脂肪肝炎(NASH)，或用於治療與醇誘發之肝硬化或與病毒媒形式之肝炎相關聯之膽汁鬱滯及纖維化作用。

在ApoE敲除小鼠中，除了降血脂作用外，顯示出功能性FXR之喪失亦會導致動脈粥樣硬化增加。因此，FXR促效劑作為抗動脈粥樣硬化及心臟保護藥物可具有臨床實用性。血管平滑肌細胞中內皮素-1之下調亦可有助於此種有益之治療效果。

在一些實施例中，FXR介導之病況係作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點發生之心血管病症，諸如急性心肌梗塞、急性中風或血栓。

除了控制腸及結腸息肉之形成外，FXR似乎在乳癌組織及細胞系中表現，但在健康乳腺組織中不表現，並且似乎與ER陽性乳癌細胞中之雌激素受體相互作用。因此，FXR可為用於治療增生性疾病，特別是表現FXR小分子回應形式之轉移癌形式之潛在標靶。

在一些實施例中，FXR介導之病況係惡性過度增生性病症，諸如不同形式之癌症，特別是某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌，其中干擾FXR配體將具有有益之影響。

FXR可能參與腸中抗菌防禦之控制。FXR促效劑可對發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disorder, IBD)之治療具有有益影響。例如，在IBD型中，腸之上（回腸）部分受到影響（例如，回腸克羅恩病）。

FXR促效劑可藉由FXR介導之對細菌生長之控制具有有益作用。在IBD中，適應性免疫反應之脫敏在腸道免疫系統中以某種方式受損。細菌過度生長則可能是導致建立慢性發炎反應之誘因。因此，藉由FXR載性機制抑制細菌生長可能是預防急性發炎發作之關鍵機制。

在一些實施例中，FXR介導之病況係與發炎性腸病相關的疾病，諸如克羅恩病或潰瘍性結腸炎。據信FXR介導之腸道障壁功能之恢復及非共生細菌負荷之減少有助於減少細菌抗原暴露於腸免疫系統，且因此可以減少發炎反應。

在一些實施例中，FXR介導之病況係肥胖症及相關病症，諸如代謝症候群（異常血脂症、糖尿病、及不正常之高身體質量指數的綜合病況），其可藉由FXR介導之血清三酸甘油酯、血糖的降低、及胰島素敏感度增加、以及FXR介導之減重而克服。

在一些實施例中，FXR介導之病況係第I型及第II型糖尿病之臨床併發症。此類併發症之實例包括糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變變、糖尿病性神經病症、或周邊動脈阻塞性疾病(Peripheral Arterial Occlusive Disease, PAOD)。本揭露亦涵蓋糖尿病之其他臨床併發症。

在一些實施例中，FXR介導之病況係以下病況及疾病，其導因於強制脂質及特別是三酸甘油酯積累及隨後促纖維化途徑之活化引起之器官之慢性脂肪變性及纖維變性。此類病況及疾病可涵蓋NASH、在肝中之慢性膽汁鬱滯性病況、腎絲球硬化症、及腎臟中之糖尿病性腎病變、在眼睛中之黃斑部病變及視網膜病變變、及神經退化性疾病，諸如腦中之阿茲海默症、或周邊神經系統中之糖尿病性神經病症。

在一些實施例中，FXR介導之病況係先天性肝纖維化。

在本文所述方法之一些實施例中，患者患有選自以下之FXR介導之病況：

慢性肝內或肝外膽汁鬱滯病況；

肝纖維化；

肝之慢性或阻塞性發炎性病症；

肝硬化；

肝脂肪變性或相關聯症候群；

與酒精誘發之肝硬化或病毒媒形式之肝炎相關聯之膽汁鬱滯或纖維化作用；

急性或慢性肝衰竭；

肝大部分切除後肝缺血；

化學療法相關聯之脂肪肝炎(chemotherapy associated steatohepatitis, CASH)；

胃腸道或肝之腫瘤疾病；

發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)；

脂質病症或脂蛋白病症；

第I型糖尿病；

第II型糖尿病；

第I型及第II型糖尿病之臨床併發症，其選自由糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、以及臨床上明顯之長期糖尿病之其他觀察到之影響所組成之群組；

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)；

非酒精性脂肪肝炎(NASH)；

肥胖；

代謝症候群，其選自由異常血脂症、糖尿病及異常高之身體質量指數之綜合病況所組成之群組；

急性心肌梗塞；

急性中風；

作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；

非惡性過度增生性病症；

惡性過度增生性病症，其由選自肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病所組成之群組；

結腸腺癌；

乳癌；

胰腺癌；

巴瑞特氏食道；

腎病，其選自糖尿病腎病或慢性腎病；

腎上腺病症，其選自腎上腺功能不全及先天性腎上腺增生；及

膽汁鬱滯性疾病，其選自由原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及妊娠肝內膽汁鬱滯所組成之群組。

在一些實施例中，患者罹患肝病、發炎性腸病(IBD)、克隆氏病或潰瘍性結腸炎。

在一些實施例中，患者罹患B型肝炎感染。在一些實施例中，患者罹患B型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)相關之肝硬化。

在一些實施例中，患者罹患非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原發性膽管炎(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。

在一些實施例中，患者罹患NASH。在一些實施例中，患者罹患PBC。在一些實施例中，患者罹患PSC。 FXR 促效劑

用於本文所述之方法中之例示性FXR抑制劑如下。本文所述之具體FXR促效劑以及用於製備FXR促效劑之方法可見於WO 2013/007387、WO 2017/218330、及WO 2020/150136中，此等公開案之全文特此以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，FXR促效劑係式(1A)化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、前藥或醫藥可接受之鹽

(1A) 其中 R選自由COOR ₆、CONR ₇R ₈、四唑基、SO ₂NR ₇R ₈、C _1-6烷基、SO ₂-C _1-6烷基及H所組成之群組，其中R ₆獨立地選自由H或C _1-6烷基所組成之群組，且R ₇及R ₈獨立地選自由H、C _1-6烷基、鹵基-C _1-6烷基、C _1-6伸烷基-R ₉、SO ₂-C _1-6烷基所組成之群組，其中R ₉選自由COOH、OH及SO ₃H所組成之群組； A係選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并

唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、呋喃基、苯并噻唑基、噻唑基、

二唑基所組成之群組，各自可選地經一或兩個獨立地選自由OH、O-C _1-6烷基、O-鹵基-C _1-6烷基、C _1-6烷基、鹵基-C _1-6烷基、C _3-6環烷基及鹵素所組成之群組的基團取代； Q係選自由苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基所組成之群組，各自可選地經一或兩個獨立地選自由C _1-6烷基、鹵基-C _1-6烷基、鹵素及CF ₃所組成之群組的基團取代； Y係選自N或CH； Z選自

、

、

或

其中 X = CH、N、NO； R ₁係選自由氫、C _1-3烷基、C _3-6環烷基、C _4-5烷基環烷基所組成之群組，其中C _1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自鹵素、羥基或C _1-6烷氧基之取代基取代；及 R ₂及R ₃獨立地選自由氫、C _1-3烷基、C _1-3鹵烷基、C _1-3烷氧基、C _1-3鹵烷氧基及鹵素所組成之群組。

在一些實施例中，FXR促效劑係式(1B)化合物：

(1B) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物，其中： Q ^B係伸苯基或伸吡啶基，其等各自可選地被一或兩個獨立地選自鹵素、甲基、C _1-4-烷氧基、鹵基-C _1-4-烷氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、及-CF ₃之取代基取代； Y ^B係N或CH； A ^B係伸吡啶基或伸苯基，其等各自可選地被一或兩個獨立地選自鹵素、C _1-4-烷氧基、鹵基-C _1-4-烷氧基、C _1-4-烷基及鹵基-C _1-4-烷基之基團取代； Z ^B係被R ^1B取代之異

唑或被R ^1B取代之吡唑； R ^1B係C _1-4-烷基或C _3-6-環烷基，其中 該C _1-4-烷基可選地被1至3個獨立地選自氟、羥基、C _1-3-烷氧基及氟-C _1-3-烷氧基之取代基取代，且 該C _3-6-環烷基可選地被1至3個獨立地選自氟、羥基、C _1-3-烷基、氟-C _1-3-烷基、C _1-3-烷氧基及氟-C _1-3-烷氧基之取代基取代； R ^2B及R ^3B獨立地選自氫、鹵素、甲氧基、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、及甲基； R ^4B係-CO ₂R ^5B或-C(O)NR ^5BR ^6B； R ^5B係氫、C _1-6-烷基或鹵基-C _1-6-烷基；及 R ^6B係氫或C _1-6-烷基，其中該C _1-6-烷基可選地被1至6個獨立地選自鹵素、-SO ₃H及-CO ₂H之取代基取代。

在一些實施例中，FXR促效劑包括但不限於US2014221659、US2020281911、及WO2020185685中所述者。

在一些實施例中，FXR促效劑係AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297 (EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、希勒氟索胺丁三醇(cilofexor tromethamine) (GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、沃納菲斯(vonafexor) (EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、或阿侖膦酸(alendronate)；

在一些實施例中，FXR促效劑係曲匹氟索(LJN452)、idufexor (LMB-763)、AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297 (EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、希勒氟索胺丁三醇(GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、沃納菲斯(EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266、HPD-001、阿侖膦酸、

、

或

、或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，FXR促效劑係：

、

、或

、或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，FXR促效劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，FXR促效劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，FXR促效劑係

。

在一些實施例中，FXR促效劑係希勒氟索。

亦包括本文所述之化合物的光學異構物、外消旋物、或其其他混合物或醫藥上可接受之鹽或其混合物。在彼等情形中，單個鏡像異構物或非鏡像異構物亦即，光學活性形式可藉由不對稱合成或藉由拆分獲得。例如，可藉由習知方法（諸如在拆分劑存在下結晶）或層析法（例如使用手性高壓液相層析(high pressure liquid chromatography, HPLC)柱）完成拆分。

本文所提供之組成物可包括本文所描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物或其混合物可包括外消旋混合物，或含有鏡像異構物過量之一種鏡像異構物或單一非鏡像異構物或非鏡像異構混合物之混合物。此等化合物之所有此類異構形式皆明確包含在本文中，如同每一種異構形式皆被特別及單獨列出一樣。

本文亦提供了包含本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之鏡像異構物（或非鏡像異構物）之混合物之組成物。在一些實施例中，組成物包含化合物之單一鏡像異構物並且實質上不含其他鏡像異構物。在某些實施例中，式1A或1B之化合物（或如本文所述之另一式）含有一或多個額外立體原子（例如，在R ¹及/或R ³）。在此類情況下，組成物可以含有非鏡像異構物之混合物。在一些實施例中，組成物包含化合物之單一鏡像異構物並且實質上不含（即，具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%、或0.01%）一或多種非鏡像異構物。

在某些實施例中，亦提供了本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥或氘代類似物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」係藉由在兩個（或更多個）點處化合物與金屬離子配位形成的。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之相互作用形成，其中共價鍵不形成在化合物與分子之間。例如，可透過範德華相互作用、氫鍵結及靜電相互作用（亦稱為離子鍵結）發生錯合。

在本文所述之方法之某些實施例中，FXR促效劑係與一或多種額外治療劑組合投予。在某些實施例中，一或多種額外治療劑在FXR促效劑之前、之後或與之同時投予。在某些實施例中，FXR促效劑係以進一步包含一或多種額外治療劑之單一組成物、配方、或單位劑型投予。

在本文所述之方法之某些實施例中，FXR促效劑係與有效量的ACC抑制劑組合投予。用於本文所揭示之方法之例示性ACC抑制劑可見於U.S. 9,453,026及WO 2021/030142。

在某些實施例中，ACC抑制劑係式IA化合物：

IA 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ^1A係氰基、鹵素、-R’、-OR’、-SR’、-N(R’) ₂、-N(R’)C(O)R’、-C(O)N(R’) ₂、-N(R’)C(O)N(R’) ₂、-N(R’)C(O)OR’、-OC(O)N(R’) ₂、-N(R’)SO ₂R’、-SO ₂N(R’) ₂、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-S(O)R’、-SO ₂R’，或選自具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員單環雜環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳基、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基之環基團，其中各環基團獨立地可選地被1至4個獨立地選自鹵素、氰基、C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代； R ^2A係氫或C _1-4烷基，可選地被一或多個鹵素、-OR’、-SR’、-N(R’) ₂、-N(R’)C(O)R’、-C(O)N(R’) ₂、-N(R’)C(O)N(R’) ₂、-N(R’)C(O)OR’、-OC(O)N(R’) ₂、-N(R’)SO ₂R’、-SO ₂N(R’) ₂、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-S(O)R’、或-SO ₂R’取代； 各R’獨立地係氫或選自以下之基團：C _1-6烷基、3至8員單環環烷基、苯基、8至10員二環芳基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4至8員單環雜芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員單環雜芳基、及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8至10員二環雜芳基，其中各基團可選地被1至4個獨立地選自鹵素、氰基、C _1-3烷基、及C _1-3烷氧基之取代基取代； R ^3A及R ^3B’各自獨立地係氫或可選地被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C _1-3烷基或C _1-3烷氧基之取代基取代之C _1-3烷基；或 R3A及R3B’與其所附接之碳一起形成環丙烯基、環丁烯基、氧呾基或四氫呋喃基，各自可選地被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C _1-3烷基或C _1-3烷氧基之取代基取代； R ^4A係C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _3-6環烷氧基、苯基或苯氧基，各自可選地被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C _1-3烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷氧基之取代基取代，其中各C _1-3烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷氧基可選地被一個C _1-3烷氧基或1至3個鹵素取代；或 R ^4A係-OR ⁴¹，其中R ⁴¹係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基，可選地被1至3個獨立選自鹵素、氰基或C _1-3烷基之取代基取代；或 R ^4A係—N(R ⁴²) ₂，其中各R ⁴²係獨立地選自氫、C _1-6烷基、或C _3-6環烷基；或兩個R ⁴²與其所附接之氮一起形成4至6員雜環，可選地被一個C _1-3烷氧基或1至3個鹵素取代； R ^4B’係側氧基或=NR ⁴³，其中R ⁴³係C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _4-6雜環基、C _3-6環烷氧基、苯基或具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員雜芳基，其中各R ⁴³可選地被1至3個獨立地選自鹵素、氰基或C _1-3烷基之取代基取代； R ^5A係具有1或2個獨立地選自氧、硫或氮之雜原子之6至12員稠合、橋聯或螺雜環，其中稠合、橋聯或螺雜環可選地被1至4個獨立地選自鹵素、羥基、側氧基、胺基、氰基、-OR ⁵¹、-SR ⁵¹、-N(R ⁵¹) ₂、-N(R ⁵¹)C(O)R ⁵¹、-C(O)N(R ⁵¹) ₂、-N(R ⁵¹)C(O)N(R ⁵¹) ₂、-N(R ⁵¹)C(O)OR ⁵¹、-OC(O)N(R ⁵¹) ₂、-N(R ⁵¹)SO ₂R ⁵¹、-SO ₂N(R ⁵¹) ₂、-C(O)R ⁵¹、-C(O)OR ⁵¹、-OC(O)R ⁵¹、-S(O)R ⁵¹、或-SO ₂R、C _1-3烷基、及C _1-3烷氧基之取代基取代，其中各R ⁵¹獨立地係氫或C _1-3烷基； R ^6A係氫、鹵素、C _1-3烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷氧基，其中C _1-3烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基或C _3-6環烷氧基可選地被一個-O-CH ₃取代或1至3個鹵素取代；及 n係1、2、或3。

例示性ACC抑制劑包括4-(4-[(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫-1'H-螺[吲唑-5,4'-哌啶基]-1’-基)羰基]-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸或費索司他(firsocostat)（GS-0976，參見例如U.S. 9,453,026）、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，ACC抑制劑係：

、或其醫藥上可接受之鹽。

在本文所述之方法之一些實施例中，FXR促效劑係與有效量的ASK1抑制劑組合投予。在一些實施例中，ASK1抑制劑係下式之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物。

可以使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法，諸如U.S. 2007/0276050、U.S. 2011/0009410、及U.S. 2013/0197037中所述之彼等，合成及表徵ASK1抑制劑，諸如上述化合物。

在本文所述之方法之一些實施例中，FXR促效劑係與有效量的THR β促效劑組合投予。在一些實施例中，THR β促效劑係下式之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物。

可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法合成及表征THR β促效劑（諸如上述化合物）。 抑制 IL-31 之藥劑、抑制 JAK 之藥劑或其他治療劑之給藥

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或可選的額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）以約0.1 mg/天至約1200 mg/天之量投予。在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種可選的額外治療劑中之各者係以1 mg/天至約100 mg/天、約10 mg/天至約1200 mg/天、約10 mg/天至約100 mg/天、約100 mg/天至約1200 mg/天、約400 mg/天至約1200 mg/天、約600 mg/天至約1200 mg/天、約400 mg/天至約800 mg/天、或約600 mg/天至約800 mg/天之量投予。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括向有需要之對象投予0.1 mg/天、0.5 mg/天、1 mg/天、10 mg/天、15 mg/天、20 mg/天、30 mg/天、40 mg/天、45 mg/天、50 mg/天、60 mg/天、75 mg/天、100 mg/天、125 mg/天、150 mg/天、200 mg/天、250 mg/天、300 mg/天、400 mg/天、600 mg/天、或800 mg/天的抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或可選地治療劑。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）中之各者之總日劑量選自約5 mg、約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg、約1550 mg、約1600 mg、約1650 mg、約1700 mg、約1750 mg、約1800 mg、約1850 mg、約1900 mg、約1950 mg、約2000 mg、約2050 mg、約2100 mg、約2150 mg、約2200 mg、約2250 mg、約2300 mg、約2350 mg、約2400 mg、約2450 mg、約2500 mg、約2550 mg、約2600 mg、約2650 mg、約2700 mg、約2750 mg、約2800 mg、約2850 mg、約2900 mg、約2950 mg、或約3000 mg。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）中之各者之總日劑量係獨立地在約5 mg至約3000 mg之間、在約5 mg至約1000 mg之間、在約5 mg至約500 mg之間、在約5 mg至約100 mg之間、在約10 mg至約3000 mg之間、在約10 mg至約2000 mg之間、在約10 mg至約1000 mg之間、在約20 mg至約1000 mg之間、在約30 mg至約1000 mg之間、在約30 mg至約750 mg之間、在約30 mg至約500 mg之間、在約30 mg至約250 mg之間、在約30 mg至約100 mg之間、在約50 mg至約500 mg之間、或在約50 mg至約100 mg之間。 額外治療劑之單位劑型

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）中之各者係以單位劑量配方投予，該單位劑量配方包含在約0.1 mg與約2000 mg、約1 mg與約200 mg、約35 mg與約1400 mg、約125 mg與約1000 mg、約250 mg與約1000 mg、或約500 mg與約1000 mg、或約100 mg與約1500 mg之間的抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑。

在一些實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含約0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、45 mg、50 mg、60 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、600 mg、或800 mg的抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）。

在一些實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg、或1400 mg的抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）。

在一些實施例中，本文提供單位劑量配方，其包含約5 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約45 mg、及約50 mg的抑制IL-31之藥劑、或抑制JAK之藥劑、或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）。 抑制 IL-31 之藥劑、或抑制 JAK 之藥劑或一或多種額外治療劑之投予

在一些實施例中，所提供之方法包括每天一次、兩次、三次或四次投予醫藥上可接受之組成物，其包含抑制IL-31之藥劑、及/或抑制JAK之藥劑、及/或一或多種額外治療劑（諸如本文所述之FXR促效劑或其他藥劑）。

在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物每天投予一次（「QD」）。

在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物每天投予一次（「QD」）。

在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物每天投予兩次。在一些實施例中，每天兩次投予係指「BID」投予之藥劑、化合物或組成物，或在一天中之兩個不同時間投予之兩個等效劑量。

在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物每天投予兩次。在一些實施例中，每天兩次投予係指「BID」投予之藥劑、化合物或組成物，或在一天中之兩個不同時間投予之兩個等效劑量。

在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物一天投予三次。在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物「TID」投予或在一天中之三個不同時間以三個等效劑量投予。

在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物一天投予三次。在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物「TID」投予，或在一天中之三個不同時間以三個等效劑量投予。

在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物一天投予四次。在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物「QID」投予或在一天中之四個不同時間以四個等效劑量投予。在一些實施例中，包含抑制IL-31之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物投予不同之天數（例如14、21、28），其中治療之間之天數不同（0、14、21、28）。

在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物一天投予四次。在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物「QID」投予或在一天中之四個不同時間以四個等效劑量投予。在一些實施例中，包含抑制JAK之藥劑或一或多種額外治療劑之醫藥上可接受之組成物投予不同之天數（例如14、21、28），其中治療之間之天數不同（0、14、21、28）。

在一些實施例中，抑制IL-31之藥劑或額外治療劑係口服投予。在一些實施例中，抑制JAK之藥劑或額外治療劑係口服投予。

抑制IL-31之藥劑、抑制JAK之藥劑或額外治療劑亦可以皮內、肌內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、經皮、直腸、黏膜、藉由吸入投予，或局部投予於耳、鼻、眼或皮膚。投予模式係由健康照護醫師自行決定，且可部分取決於醫療病況之部位。 醫藥組成物及投予模式

本文所提供之化合物或藥劑通常係以醫藥組成物之形式投予。因此，本文亦提供醫藥組成物，其含有一或多種本文所述之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及一或多種選自載劑、佐劑、及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。

一些實施例提供組成物，其包含FXR促效劑及用於抑制IL-31之構件或用於減緩或防止血清IL-31水準升高之構件。

本文亦提供組成物，其包含FXR促效劑及用於抑制JAK之構件。

一些實施例提供組成物，其包含希勒氟索及用於抑制IL-31之構件或減緩或防止血清IL-31水準升高之構件。

本文亦提供組成物，其包含希勒氟索及用於抑制JAK之構件。

一些實施例提供包含FXR促效劑及抑制IL-31之藥劑的組成物。

一些實施例提供包含FXR促效劑及抑制JAK之藥劑的組成物。

一些實施例提供包含FXR促效劑、抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑的組成物。

一些實施例提供包含希勒氟索及抑制IL-31之藥劑的組成物。

一些實施例提供包含希勒氟索及抑制JAK之藥劑的組成物。

一些實施例提供包含希勒氟索、抑制IL-31之藥劑及抑制JAK之藥劑的組成物。

合適的醫藥上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑，包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑、及佐劑。此類組成物係以醫藥領域中熟知的方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。

如本文所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及類似者。此類用於醫藥活性物質之介質及劑的使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組成物中之用途。亦可將補充活性成分併入組成物中。

醫藥組成物可以單次劑量或多次劑量投予。醫藥組成物可藉由各種方法投予，包括例如直腸、經頰、鼻內、及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組成物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部、或作為吸入劑(inhalant)投予。

一種投予模式係腸胃外，例如藉由注射。可併入本文所述之醫藥組成物以用於藉由注射投予之形式包括例如水性或油性懸浮液、或與芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油之乳劑、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、及類似的醫藥媒劑。

口服投予可係投予本文所述之化合物的另一途徑。投予可經由例如膠囊或腸衣錠(enteric coated tablet)。在製造包括至少一種本文所述之化合物（或本文所述之藥劑）或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組成物中，活性成分通常係藉由賦形劑稀釋且/或封裝在可呈膠囊、囊劑(sachet)、紙、或其他容器之形式的此類載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體、或液體材料之形式，其作用為活性成分的媒劑、載劑、或介質。因此，組成物可呈以下之形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠(lozenge)、囊劑、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠（作為固體或於液體介質中）、含有例如至多10重量%的活性化合物的軟膏、軟式及硬式明膠膠囊、無菌可注射溶液、及無菌包裝粉劑。

合適的賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿、及甲基纖維素。配方可額外地包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；保存劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。

包括至少一種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥或氘化類似物的組成物可經調配，以在向對象投予之後藉由採用所屬技術領域中已知的程序提供活性成分的快速、持續、或延遲釋放。用於口服投予之控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗佈之貯器(reservoir)或藥物-聚合物基質配方之溶離系統。控制釋放系統之實例係於以下中給出：美國專利第3,845,770號；4,326,525; 4,902,514；及第5,616,345號。用於本文所揭示之方法中的另一配方採用經皮遞送裝置（「貼片」）。可使用此類經皮貼片以受控的量提供本文所述之化合物的連續或不連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用係所屬技術領域中熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、及第5,001,139號。此類貼片可建構為連續、脈衝式、或需要時遞送藥劑。

為了製備固體組成物（諸如錠劑），主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組成物，其含有本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的均質混合物。當指稱此等預調配組成物為均質時，活性成分可均勻地分散於整個組成物中，使得可容易地將組成物細分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。

本文所述之化合物或藥劑之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配，以提供具有延長作用之優點的劑型、或保護其免受胃酸條件影響。例如，錠劑或丸劑可包括內劑量及外劑量組分，後者呈覆蓋前者之封套(envelope)形式。此兩種組分可藉由腸溶層隔開，腸溶層用於抵抗胃中的崩解並允許內組分完整地通過進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括數種聚合酸及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇、及乙酸纖維素之此類材料之混合物。

用於吸入或吹入之組成物可包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑、或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組成物可含有本文所述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口服或鼻呼吸途徑投予以達局部或全身性效應。在其他實施例中，醫藥上可接受之溶劑中的組成物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或可將霧化裝置附接至面罩帷幕、或間歇性正壓呼吸器。可從以適當方式遞送配方之裝置投予溶液、懸浮液、或粉末組成物，較佳地係口服或經鼻投予。 進一步組合療法

在一個實施例中，本文所揭示之化合物或藥劑可與一或多種額外治療劑組合投予。在一些實施例中，本揭露之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽可與治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑組合。

在一些實施例中，額外治療劑包含淍亡信號調控激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑、TGF β拮抗劑、LPAR拮抗劑、SGLT2抑制劑、Tpl2抑制劑、GLP-1促效劑、或其組合。

組合之效益可為增加組分之效力及/或減少組分之副作用，因為該組分之劑量可向下調整以減少其副作用，同時藉由本揭露之化合物的效力來增強其效力而獲益。

在一些實施例中，治療劑、或治療劑之組合為ACE抑制劑、2-醯基甘油O-醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑、腎上腺素受體促效劑、Alstrom氏症候群蛋白1 (ALMS1)/PKCα蛋白交互作用抑制劑、Apelin受體促效劑、二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷A3受體拮抗劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸解離酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮一氧化氮合成酶刺激劑、NAD依賴性去乙醯酶sirtuin-1刺激劑、腎上腺素受體拮抗劑、雄性素受體促效劑、澱粉素(Amylin)受體促效劑、血管張力素II AT-1受體拮抗劑、頂端鈉依賴性膽酸運輸抑制劑、自噬蛋白調節劑、自毒素(Autotaxin)抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、β鏈蛋白抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白(Caveolin) 1抑制劑、CCK受體拮抗劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR2趨化因子拮抗劑、血管張力素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD3拮抗劑、CDGSH鐵硫域蛋白調節劑、殼糖酶抑制劑、氯離子通道刺激劑、殼三糖酶1抑制劑、CNR1抑制劑、結締組織生長因子配體抑制劑、COT蛋白激酶抑制劑、週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、細胞色素P450還原酶抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR3趨化因子拮抗劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、二氫腦醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素配體抑制劑、胞外基質蛋白調節劑、類法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15, FGF-19, FGF-21)配體、纖維母細胞活化蛋白抑制劑、游離脂肪酸受體1促效劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、類GDNF家族受體α促效劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、糖皮質素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、G-蛋白偶合膽酸受體1促效劑、G-蛋白偶合受體-119促效劑、G-蛋白偶合受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝细胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、HSD17B13基因抑制劑、5-HT 2a受體拮抗劑、水解酶抑制劑、缺氧誘發因子-2α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、IL-22促效劑、迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配體促效劑、胰島素受體促效劑、整聯蛋白調節劑、整聯蛋白拮抗劑、整聯蛋白α-V/β-1拮抗劑、整聯蛋白α-V/β-6拮抗劑、介白素-1受體-相關聯激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、介白素17配體抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jun N端激酶-1抑制劑、克爾希樣(Kelch like) ECH相關蛋白1調節劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克洛素(Klotho) β刺激劑、白三烯A4水解酶抑制劑、5-脂加氧酶抑制劑、脂蛋白脂酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬细胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、MicroRNA-132 (miR-132)拮抗劑、MicroRNA-21(miR-21)抑制劑、粒線體去偶合劑、混合譜系激酶-3抑制劑、活動精子域蛋白2抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶sirtuin刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、NFE2L2基因抑制劑、菸鹼酸受體1促效劑、類鴉片受體µ拮抗劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核紅血球2相關因子2刺激劑、核受體調節劑、轉錄因子之核運輸調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PACAP第I型受體促效劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯基丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、磷二酯水解酶抑制劑、PPARα促效劑、PPARδ促效劑、PPARγ促效劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑、PNPLA3基因抑制劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、蛋白NOV同源物調節劑、PTGS2基因抑制劑、腎素抑制劑、阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關聯蛋白1）交互作用抑制劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2抑制劑、神經脂δ4去飽和酶DES1抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素傳訊抑制劑-1刺激劑、細胞介素傳訊抑制劑-3刺激劑、味覺受體第2型促效劑、端粒酶刺激劑、TERT基因調節劑、TGFβ(TGFB1)配體抑制劑、TNF拮抗劑、轉形生長因子β (TGF- β)、轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、TLR-9拮抗劑、VDR促效劑、維生素D3受體調節劑、WNT調節劑、YAP/TAZ調節劑、或解連蛋白(Zonulin)抑制劑、及其組合。

一或多種額外治療劑之非限制性實例包括：

ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)；

乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629；

乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976（費索司他(firsocostat)）、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；

乙醯CoA羧化酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341；

-腺苷受體促效劑，諸如CF-102（納莫德森(namodenoson)）、CF-101（皮可利丹諾松(piclidenoson)）、CF-502、CGS21680；

腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101；

脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399、ALY668-SR；

腎上腺素受體拮抗劑，諸如溴隱亭(bromocriptine)、苯丁胺(phentermine)、VI-0521；

乙醛去氫酶2刺激劑，諸如FP-045；

澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089；

AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如C-455、PXL-770、O-304；

AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸解離酶抑制劑，諸如貝派地酸(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016)；

AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合成酶/NAD依賴性去乙醯酶sirtuin-1刺激劑，諸如NS-0200（白胺酸+二甲雙胍(metformin) +西地那非(sildenafil)）；

雄性素受體促效劑，諸如LPCN-1144、LPCN-1148、睪固酮前藥；

血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如艾比沙坦(irbesartan)；血管生成素相關蛋白-3抑制劑，諸如武帕諾森(vupanorsen) (IONIS-ANGPTL3-LRx)；

Apelin受體促效劑，諸如CB-5064、MBT-2；

頂端鈉依賴性膽酸運輸抑制劑，諸如A-3907；

自噬蛋白調節劑，諸如A-2906、GM-90194；

自毒素（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2））抑制劑，諸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；

Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324、R-428)；

Bax蛋白刺激劑，諸如CBL-514；

生物活性脂質，諸如DS-102；

大麻受體調節劑，諸如那瑪珠單抗(namacizumab)（那瑪西單抗(nimacimab)）、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002；

凋亡蛋白酶抑制劑，諸如艾麗卡桑(emricasan)；

泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376；

泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825；

CCK受體拮抗劑，諸如丙穀胺(proglumide)；

CCL26基因抑制劑，諸如莫西莫德(mosedipimod)、KDDF-201410-10；

CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑，諸如BMS-687681、塞尼韋羅(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872、勒隆利單抗(leronlimab)、WXSH-0213；

CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242（曲匹氟索(tropifexor)+塞尼維羅克(cenivriviroc)）；

CCR2趨化因子拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)；

CCR2趨化因子/血管張力素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250；

CCR3趨化因子拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)；

CD3拮抗劑，諸如NI-0401（弗拉魯單抗(foralumab)）；

CDGSH鐵硫域蛋白調節劑，諸如EYP-002；

殼糖酶抑制劑，諸如OATD-01；

殼三糖酶1抑制劑，諸如OAT-2068；

氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)、及魯比前列酮(lubiprostone)；

酪蛋白激酶-1 (CK1) δ/ε抑制劑，諸如PF-05006739；

結締組織生長因子配體抑制劑，諸如PBI-4050；

COT蛋白激酶抑制劑，諸如GS-4875、GS-5290；

CXCR4趨化因子拮抗劑，諸如AD-214；

細胞色素P450還原酶抑制劑，諸如SNP-630；

雙甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；

雙甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356；

二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610；

二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維魯迪姆(vidofludimus)；

二肽基肽酶IV抑制劑，諸如如利格列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)；

伊紅趨素配體抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)、CM-101；

胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024；

類法尼醇X受體(FXR)/G-蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767；

脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640、FT-8225；

纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如阿達非明(aldafermin) (NGM-282)；

纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配體調節劑，諸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580、聚乙二醇化貝爾非明(pegbelfermin) (BMS-986036)、B-1344、NN-9499；

纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724; YH-22241)、艾氟克斯費明(efruxifermin) (AKR-001)；

FGF受體促效劑/克洛素β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)；

游離脂肪酸受體1促效劑，諸如SCO-267；

半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如貝拉維菌素(belapectin) (GR-MD-02)、GB-1107 (Gal-300)、GB-1211 (Gal-400)、IMT-001；

類GDNF家族受體α促效劑，諸如NGM-395；

類升糖素肽1 (GLP1R)促效劑，諸如ALT-801、AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide) (MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、索馬魯肽(semaglutide)；

類升糖素肽1受體促效劑；調酸素(Oxyntomodulin)配體；升糖素受體促效劑，諸如埃利諾度肽(efinopegdutide)；

胃抑制性多肽/類升糖素肽-1 (GIP/GLP-1)受體共促效劑，諸如泰帕肽(tirzepatide) (LY-3298176)；

聚乙二醇化長效類升糖素肽-1/升糖素(GLP-1R/GCGR)受體雙促效劑，諸如DD-01；

升糖素/GLP1-受體促效劑，諸如BI-456906、NN-6177；

糖皮質素受體拮抗劑，諸如CORT-118335（米瑞蘭特(miricorilant)）；

葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001；

葡萄糖激酶刺激劑，諸如多格拉汀(dorzagliatin)、西諾格拉汀(sinogliatin) (RO-5305552)；

G-蛋白偶合膽酸受體1(TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777、HY-209；

G-蛋白偶合受體84拮抗劑，諸如PBI-4547；

G-蛋白偶合受體-119促效劑，諸如DA-1241；

熱休克蛋白47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201；

刺蝟蛋白TGF β配體抑制劑，諸如Oxy-210；

組蛋白去乙醯酶 抑制劑/ STAT-3調節劑，諸如SFX-01；

HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、及辛伐他汀(simvastatin)；

HSD17B13基因抑制劑，諸如ALN-HSD、ARO-HSD；

水解酶抑制劑，諸如ABD-X；

缺氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567；

IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)；

迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat)(A-4250)、維利昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴(elobixibat) (A-3309)；

胰島素敏化劑，諸如KBP-042、阿米格列酮(azemiglitazone)鉀(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、托利咪酮(Tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；

胰島素配體/ds胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801；

整合素拮抗劑，諸如IDL-2965；

IL-6受體促效劑，諸如KM-2702；

整聯蛋白α-V/β-6及α-V/β-1雙抑制劑；諸如PLN-74809；

介白素17配體抑制劑，諸如尼塔奇單抗(netakimab)；

Jun N端激酶-1抑制劑，諸如CC-90001；

克爾希樣ECH相關蛋白1調節劑，諸如α環糊精穩定化蘿蔔硫素(sulforaphane)；

己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919、LY-3478045、LY-3522348；

β克洛素(KLB)- FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)；

白三烯A4水解酶抑制劑，諸如LYS-006；

5-脂氧合酶抑制劑，諸如泰魯司特(tipelukast) (MN-001)、艾培利頓(epeleuton) (DS-102, (AF-102)；

脂蛋白脂酶抑制劑，諸如CAT-2003；

LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金替帕波維(alipogene tiparvovec)；

肝X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；

溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198、BMS-986278、BMS-986234；

賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑，諸如辛圖珠單抗(simtuzumab)、PXS-5382A (PXS-5338)；

巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如泰曼諾西普(tilmanocept)-Cy3（鎝Tc 99m泰曼諾西普）；

基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如ALS-L1023；

膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201、TT-01025；

MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(selonsertib) (GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301；

MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)；

半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A (BI-1467335)；

甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；

甲基CpG結合蛋白2調節劑，諸如巰乙胺(mercaptamine)；

鹽皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995（帕拉酮(apararenone)）；

粒線體去偶合劑，諸如2,4-二硝基酚、HU6、Mito-99-0053；

混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C；

活動精子域蛋白2抑制劑，諸如VB-601；

髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)；

髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198；

NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、西他那昔布(setanaxib)；

菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO；

NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194 (JT-349)；

NFE2L2基因抑制劑，諸如GeRP-amiR-144；

轉錄因子之核運輸調節劑，諸如AMTX-100；

核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)；

類鴉片受體µ拮抗劑，諸如甲基納曲酮(methylnaltrexone)；

P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019；

P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209；

PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯司特(MN-001)；

PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、MSTM-102；

PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191、BOT-509；

肽基-脯胺醯基順反異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)；

苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如HepaStem；

磷二酯水解酶抑制劑，諸如ZSP-1601；

PNPLA3基因抑制劑，諸如AZD-2693；

PPAR促效劑，諸如西格列羧(chiglitazar)、艾拉菲布軟諾(elafibranor) (GFT-505)、塞拉帕爾離胺酸(seladelpar lysine) (MBX-8025)、氘化吡格列酮(pioglitazone) R-對鏡像異構物、吡格列酮(pioglitazone)、PXL-065 (DRX-065)、沙羅格列紮(saroglitazar)、拉尼菲布軟諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131、培馬貝特(pemafibrate) (K-877)、ZG-0588、ZSP-0678；ZSYM-008； 非諾貝特(fenofibrate)；

蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235；

蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014；

蛋白NOV同源物調節劑，諸如BLR-200；

PTGS2基因抑制劑，諸如STP-705、STP-707；

腎素抑制劑，諸如PRO-20；

阻抗素/CAP1（腺苷酸環化酶相關聯蛋白1）交互作用抑制劑，諸如DWJ-211；

Rev蛋白調節劑，諸如ABX-464；

Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01；

RNA聚合酶抑制劑，諸如利福昔明(rifaximin)；

S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891；

鈉葡萄糖運輸蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)；

鈉葡萄糖運輸蛋白-1/2 (SGLT 1/2)抑制劑，諸如雙(脯胺酸)利格列淨(licogliflozin bis(prolinate)) (LIK-066)；

SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463；

硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿拉克爾(aramchol)；

味覺受體第2型促效劑，諸如ARD-101；

甲狀腺激素受體β促效劑，諸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司特羅姆(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809、HP-515；

TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)；

TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121、JKB-122、納曲酮(naltrexone)；

酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025、GFE-2137（再利用硝唑尼特((repurposed nitazoxanide)）；

TLR-9拮抗劑，諸如GNKS-356、AVO-101；

TNF拮抗劑，諸如ALF-421；

GPCR調節劑，諸如CNX-023；

核激素受體調節劑，諸如Px-102；

VDR促效劑，諸如CK-15；

黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如ACQT-1127；

黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；或

解連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來(larazotide acetate) (INN-202)。

在某些實施例中，一或多種額外治療劑係迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑，包括但不限於歐維昔巴（亦稱為A-4250或Bylvay）。

在某些具體實施例中，一或多種額外治療劑選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金替帕波維、AMX-342、AN-3015、抗CXCR3抗體、抗TAGE抗體、阿拉克爾、ARI-3037MO、ASP-8232、AXA-1125、柏替木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德(budesonide)、BX-003、CAT-2003、塞尼韋羅、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮、考來維崙(colesevelam)、達比加群酯甲磺酸鹽、達格列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、依達拉奉(edaravone) (TTYP-01)、EDP-305、艾拉菲布軟諾(GFT-505)、艾麗卡桑、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、氟雄酮(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、GS-4875、GS-5290、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氫氯噻嗪、艾可布特(icosabutate) (PRC-4016)、乙基二十碳五烯酸、IMM-124-E、INT-767、INV-240、ION-455、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、艾比沙坦、丙帕鍺、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利拉列汀、利拉魯肽、(LJN-452)（曲匹氟索）、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那瑪西單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧膽酸、NV-422、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、peg-伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125 (AZD4076)、RP-005、RPI-500、S-723595、沙羅格列紮、SBP-301、索馬魯肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛圖珠單抗、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀類藥物（阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀）、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、泰魯司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-611、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、維利昔巴乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、XZP-5610、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、或ZYSM-007。

乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑之實例包括但不限於US2013123231、US2019134041、US2017267690、及US2018298025中所述者；

乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑/類法尼醇X受體(FXR)促效劑之實例包括但不限於US2018280394中所述者；

乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑/類法尼醇X受體(FXR)促效劑/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2018021341、及US2018333401中所述者；

乙醯CoA羧化酶(ACC)/ MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2018311244中所述者；

類法尼醇X受體(FXR)促效劑/MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2017273952及US201813320中所述者；

MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑之實例包括但不限於US2011009410、US2013197037、US2016244430、及US2016280683中所述者。 套組

本文亦提供一種套組，其包括本文所述之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物及合適的封裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括本文所述之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物或藥劑在治療適應症（包括本文所述之疾病或病況）中的標籤及/或使用說明。

本文亦提供一種製品，其在合適的容器中包括本文所述之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 實例

包括以下實例以證明本揭露之具體實施例。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，以下實例中揭示之技術代表了在本揭露之實踐中很好發揮作用之技術，且因此可以被視為構成了其實踐之特定模式。然而，本領域中熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本揭露之精神及範疇之情況下，可以對所揭示之特定實施例進行許多改變，並且仍然獲得相似或類似之結果。 實例 1 ： CILO 增加血清 IL-31 在 NASH 患者中， CILO 增加 IL-31

血清IL-31（SIMOA ^®測定；Myriad, Austin, TX）係在非肝硬化NASH (n=140)患者中在希勒氟索（CILO，非甾體類FXR促效劑）2期研究中測量的。將患者按2:2:1隨機分配到CILO，每日服用100 mg、30 mg或安慰劑。判定了血清IL-31與搔癢相關不良事件及患者報告結果（直觀模擬量表[VAS]及5-D癢）之間之相關性。

在NASH患者中，8/9 (89%)之等級2至3搔癢患者接受了CILO 100 mg；接受30 mg CILO之一個患者(1/9, 11%)報告有等級2至3搔癢；且在慰劑組中沒有患者報告等級2至3搔癢（ 表 1）。 ［表1］

	CILO 100 mg	CILO 30 mg	安慰劑
等級1	8/56 (14%)	10/56 (18%)	5/28 (18%)
等級2	7/56 (13%)	1/56 (2%)	0/28 (0%)
等級3	1/56 (2%)	0/56 (0%)	0/28 (0%)
任何等級	16/56 (29%)	11/56 (20)	5/28 (18%)

在NASH患者中，在第1週(W1)至第24週(W24)中，CILO以劑量依賴性方式增加血清IL-31（ 圖 1A）。在W24時，在100 mg組中，中位(IQR)血清IL-31水準係0.26 (0.13, 0.82) pg/mL，在30 mg組中係0.15 (0.062, 0.27) pg/mL（p = 0.006對100 mg），且在安慰劑組中係0.062 (0.062, 0.12) pg/mL（p ＜ 0.001對100 mg）（ 表 2）。 ［表2］

訪視	CILO 100 mg (N=56)	CILO 30 mg (N=56)	安慰劑 (N=28)
N	MIQR	N	MIQR	N	MIQR
基線	54	0.083 (0.062, 0.19)	56	0.09 (0.062, 0.21)	28	0.077 (0.062, 0.105)
第1週	54	0.21 (0.076, 0.54)	56	0.15 (0.062, 0.28)	27	0.062 (0.062, 0.12)
第4週	53	0.24 (0.11, 0.67)	54	0.105 (0.062, 0.28)	27	0.074 (0.062, 0.11)
第8週	54	0.26 (0.12, 0.62)	53	0.14 (0.067, 0.29)	27	0.074 (0.062, 0.11)
第12週	53	0.26 (0.097, 0.7)	52	0.145 (0.062, 0.245)	25	0.062 (0.062, 0.086)
第24週	52	0.26 (0.13, 0.815)	51	0.15 (0.062, 0.27)	24	0.062 (0.062, 0.115)

在W24時，等級2或3搔癢患者之血清IL-31水準高於相同劑量之等級0至1搔癢患者（1.7 [0.73, 2.6]對0.26 [0.12, 0.55] pg/mL；p=0.01（ 圖 1B）。在所有基線後點，等級2或3搔癢之患者的IL-31之增加量高於其他患者，時間點為W1（5.1倍，p=0.002）、W4（2.9倍，p=0.002）、W8（3.8倍，p=0.014）、W12（4.5倍，P＜0.001）及W24（7倍，p=0.01）]。儘管血清IL-31與基線(BL)時的C4呈弱相關（總體ρ=-0.25，p=0.07），但在CILO 100 mg組中IL-31及C4自BL至W24之變化呈顯著負相關(ρ=-0.46, p＜0.001)。

資料表明，在NASH患者中CILO增加血清IL-31且在患有等級2或3搔癢之NASH患者中增加IL-31，表明FXR促效劑會引起與血清IL-31水準升高相關聯之搔癢。 在健康對象中 CILO 增加 IL-31

在CILO 1期研究中，在來自服用安慰劑或CILO 30 mg、100 mg或300 mg之健康志願者(HV)之給藥前及給藥後（1至8小時）樣本中評估了血清IL-31水準。服用CILO 100 mg或300 mg之HV之血清IL-31水準升高，在給藥後4至6小時樣本中出現峰值濃度（資料未顯示）。

亦在CILO NASH研究中進行了類似的密集取樣研究。在NASH患者及接受CILO 100 mg治療之HV中，比較了連續採集樣本中之IL-31水準。在服用CILO 100 mg之HV中，血清IL-31達到峰值濃度0.22 pg/mL，且比給藥前增加2.6倍（資料未顯示）。服用相同劑量之NASH患者血清IL-31之升高程度高於HV。NASH之峰值濃度係13 pg/mL，且係給藥前之23.6倍（P＜ 0.001，與HV相比）（ 圖 2）。

值得關注的是，CILO 100 mg在HV及NASH患者中具有相似之靶標參與，HV（給藥後4小時峰值濃度係591.6 pg/mL）及NASH患者（給藥後4小時峰值濃度係829.7 pg/mL）中之FGF-19相似增加證明瞭這一點（資料未顯示）。與服用CILO 100 mg之HV相比，NASH患者展現出較高的血清IL-31水準。 NASH 血清 IL-31 水準升高與 FXR 促效劑生物標記相關

腸道上皮細胞中FXR之活化誘發FGF-19分泌。FGF-19抑制CYP7A1表現，其為催化7α-羥基膽固醇之關鍵酶。7α-羥基膽固醇代謝為7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)。循環中增加之FGF-19及減少之C4水準係FXR促效劑之標靶參與評估。在連續採集之血液樣本中，100 mg CILO使FGF-19自給藥前之中位值39.8 pg/mL升高至給藥後6小時約1826 pg/mL之峰值濃度（增加45.9倍）。IL-31之增加與FGF-19變化具有時間相關性，給藥後4至6小時峰值濃度係12 pg/mL-13 pg/mL（比給藥前增加21.8至23.6倍）（ 圖 3）。在W24時，與安慰劑相比，CILO 30 mg及100 mg組兩者之C4水準均顯著下降。儘管血清IL-31與基線(BL)時的C4呈弱相關（總體ρ=-0.25，p=0.068），但在CILO 100 mg組中IL-31及C4自BL至W24之變化呈顯著負相關(ρ=-0.46, p＜0.001)，而未觀察到在30 mg (ρ=-0.14, p=0.33)或安慰劑(ρ =-0.02, p=0.93)組中的相關性（ 表 3）。 ［表3］

與IL-31相關 在W24時之變化%	安慰劑(n=28)	CILO 30 mg (n=56)	CILO 100 mg (n=56)
C4，變化%	ρ =-0.02 (p=0.93)	ρ =-0.14 (p=0.33)	ρ =-0.46 (p＜0.001)
ALP，變化%	ρ =0.35 (p=0.1)	ρ =0.35 (p=0.013)	ρ =0.24 (p=0.089)

IL-31水準升高與FXR PD生物標記FGF-19及C4之間之關聯表明，CILO對NASH患者IL-31水準升高具有靶向作用。

除IL-31外，在CILO臨床研究中亦評價了與膽汁鬱滯癢相關之其他搔癢原，諸如原發性與繼發性BA比率、石膽酸濃度、BA疏水性及自毒素。然而，在NASH或PSC患者中，此等報告之搔癢原種沒有一者與VAS或5-D癢具有顯著相關性（參見 實例 4）（資料未顯示）。 實例 2 ： FXR 活化提高了肝細胞中 IL-31 之表現

在CILO治療之NASH患者中，血清IL-31與C4變化之間之相關性表明FXR促效與IL-31之間存在關聯。由IL-31反義探針原位雜交檢測回腸及肝中IL-31之表現。與HV相比，NASH (0.16%)及PSC (0.21%)患者之肝活體組織切片中IL-31陽性細胞之數目增加（ 圖 4A；亦參見 圖 4B），並且在來自HV或IBD患者之回腸中沒有觀察到IL-31 ⁺細胞。在NASH或PSC之肝活體組織切片中非實質細胞及肝細胞中均發現IL-31 ⁺色斑（資料未顯示）。IL-31 ⁺肝細胞位於導管週圍及中心靜脈區，且未觀察到帶狀分佈。

在含有人類肝細胞之嵌合PXB小鼠（其中人類肝細胞移植到小鼠肝中）中，還評估了甾體FXR促效劑奧貝膽酸（OCA，10 mg/kg QD對媒劑，持續18天）對血清IL-31之直接作用。驗證了SIMOA ^®測定以偵測人類（非鼠）IL-31，從而區分細胞來源。

在嵌合PXB小鼠中，OCA增加了肝 IL-31mRNA表現（與媒劑相比為7.8倍，p＜0.001）及人類IL-31血清水準（1.1 [0.25, 2.7]對0.085 [0.045, 0.13] pg/mL及媒劑，p=0.005） （圖 5）。

在PXB小鼠中，肝IL-31 mRNA與血清IL-31水準相關(ρ =0.61, p＜0.001)。

本文所述資料表明，藉由促效劑或天然配體(BA)之FXR活化與搔癢細胞介素IL-31水準升高相關聯，這似乎部分源於肝細胞表現之增加。 實例 3 ：肝病患者血清 IL-31 水準升高

藉由超靈敏IL-31 SIMOA免疫測定法，在第1天隨訪（基線）時採集之樣品中評估了血清IL-31，該樣品來自對HV及非肝硬化NASH、肝硬化NASH（研究之隊列7及8）、PBC及PSC患者之五項CILO臨床研究。

大部分HV中不可偵測血清IL-31。納入健康對象研究中之35/36 (97.2%)之對象的血清IL-31水準在量化下限(lower limit of quantification, LLOQ)之下。

肝病患者的血清IL-31水準升高，中位水準係0.09至2.7 pg/mL（ 圖 1A）。

在NASH中，肝硬化患者之血清IL-31水準[0.3 (0.2, 0.5) pg/mL]高於非肝硬化患者[0.09 (0.062, 0.16) pg/mL, p＜0.001，相比於肝硬化患者]。

值得關注的是，與肝硬化NASH患者相比，非肝硬化PBC及PSC患者之肝損傷更少（Child Pugh評分水準較低，資料未顯示），但血清IL-31水準更高[在PBC中係1.7 (0.8, 5.5) pg/mL，且在PSC中係2.7 (0.8, 5.9) pg/mL，二者均為p＜0.001，相比於肝硬化NASH]（ 圖 6）。

在非肝硬化及肝硬化NASH、PBC及PSC患者中，IL-31水準與血清膽酸(BA)水準顯著相關，spearman相關性ρ =0.53，p＜0.001，但與其他肝損傷及纖維化生物標記如ALT、AST或ELF評分無顯著相關性（資料未顯示）。此表明肝病患者血清IL-31水準升高係與血清BA水準升高相關聯之膽汁鬱滯之特徵。

此等研究表明，IL-31係膽汁鬱滯患者之推定搔癢原，且FXR之天然配體BA使膽汁鬱滯患者之IL-31水準升高。 實例 4 ： PSC 及 PBC 患者中之 IL-31

血清IL-31（SIMOA ^®測定；Myriad, Austin, TX）係在PSC (n=52)及PBC (n=71)中在希勒氟索（CILO，非甾體類FXR促效劑）兩項2期研究中測量的。在所有研究中，將患者按2:2:1隨機分配，每日服用CILO 100 mg、30 mg或安慰劑。判定了血清IL-31與搔癢相關不良事件及患者報告結果（直觀模擬量表[VAS]及5-D癢）之間之相關性。

在PSC中，BL血清IL-31水準與VAS (ρ =0.42, p=0.003)及5-D癢(ρ =0.44, p=0.002)顯著相關（ 表 4 、圖 7 、及圖 8）。 ［表4］

血清IL-31與癢評分或血清BA之基線相關性	Spearmann相關性具有血清IL-31	P值
5D總評分	0.42	0.003
VAS癢評分	0.44	0.002
血清BA	0.35	0.02

與等級0或1患者相比，治療期間報告有等級2或3搔癢之PSC患者之基線血清IL-31水準升高（ 圖 9）。在PSC患者中，CILO並未加重搔癢。所有治療組中報告有等級2或3搔癢之患者比例相似（3個對象接受100 mg，3個對象接受30 mg，且3個對象接受安慰劑）（ 表 5）。 ［表5］

	CILO 100 mg	CILO 30 mg	安慰劑
等級1	5	2	3
等級2	1	1	2
等級3	2	2	1
任何等級	8	5	6

根據AE搔癢，CILO在12週治療期間未改變血清IL-31水準（ 圖 10）。

在PBC中，IL-31與VAS (ρ =0.42, p＜0.001)及5-D癢(ρ =0.58, p＜0.001)相關（ 表 6）。與安慰劑組相比，CILO未改變在第1、4及12週採集之空腹樣本中之血清IL-31水準（ 圖 11）。然而，在CILO治療後連續採集之血液樣本中，100 mg CILO將IL-31水準自給藥前之中位水準3 pg/mL輕度升高至給藥後5小時之7.4 pg/mL（增加2.5倍）。 ［表6］

癢評分或血清BA	Spearmann相關性具有血清IL-31	P值
5D總評分	0.48	＜0.001
VAS癢評分	0.39	＜0.001
血清BA	0.42	＜0.001

在PSC及PBC患者中，BL血清IL-31水準高於在NASH中（PSC對PBC對NASH：2.7 [0.7, 6.0]對1.7 [0.8, 5.5]對0.08 [0.062, 0.18] pg/mL；兩者均p＜0.001對NASH），但在PSC或PBC中未觀察到CILO之劑量依賴性效應。

在患有NASH、PBC及PSC之患者中，血清IL-31水準與肝病嚴重程度無關，但與血清膽酸(BA)水準有關。

因此，設想IL-31係PBC及PSC膽汁鬱滯性搔癢之潛在搔癢原，與血清BA水準升高相關聯。亦顯示，CILO藉由降低ALP及BA水準改善了PSC及PBC患者之膽汁鬱滯。CILO對PSC及PBC中之血清IL-31無影響。 實例 5 ： NASH 及 PSC 患者中之 IL-4

探索由CILO治療之NASH及PSC患者中IL-31之其他細胞來源。

IL-31由活化之T輔助細胞2 (Th2)表現及分泌。第II型免疫細胞因子IL-4與特應性皮炎患者之Th2細胞活化及血清IL-31水準相關聯。在CILO NASH及PSC研究中評估了血清IL-4水準。

與BL時之NASH患者相比，PSC患者之IL-4水準升高，但在PSC中未觀察到血清IL-4與IL-31之間之相關性（資料未顯示）。在NASH中，在W24時，CILO未升高血清IL-4，且在CILO組中IL-31之變化與IL-4之變化不相關（資料未顯示）。

在小鼠中，T細胞中不表現FXR，且本研究不支持FXR促效升高IL-31源自活化T細胞之說法。 因此，CILO在不改變其他發炎標記（IL-4及IL-18，資料未顯示）之情況下增加了NASH之血清IL-31。

［ 圖 1A］及［ 圖 1B］顯示用希勒氟索(cilofexor, CILO)治療24週之非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)患者之血清IL-31水準。 ［ 圖 2］顯示與健康對象相比在NASH患者中，IL-31增加。 ［ 圖 3］顯示，100 mg CILO增加了IL-31，這與FGF-19具有時間相關性。 ［ 圖 4A］顯示與5名健康志願者相比，來自21個NASH (0.16%)及13個原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC) (0.21%)患者之IL-31陽性細胞數（在肝活體組織切片中升高）。 ［ 圖 4B］顯示與6個健康志願者相比，來自57個NASH及13個PSC患者之IL-31陽性細胞數（在肝活體組織切片中升高）。 ［ 圖 5］顯示，在嵌合之PXB小鼠中，奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)增加了肝 IL-31mRNA表現（相對於媒劑7.8倍，p＜0.001）及人類IL-31之血清水準。 ［ 圖 6］顯示，與硬變性NASH患者相比，非硬變性原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)及PSC患者之肝損傷更少，但血清IL-31水準更高。 ［ 圖 7］顯示在PSC患者中，基線血清IL-31水準與5-D癢總分相關。 ［ 圖 8］顯示在PSC患者中，基線血清IL-31水準與視覺類比量表(Visual Analog Scale, VAS)相關。 ［ 圖 9］顯示，與藉由相同劑量之100 mg CILO治療之等級0或1患者相比，報告等級2或3搔癢之PSC患者具有升高之血清IL-31水準。 ［ 圖 10］顯示，在PSC患者中，在12週治療期間，CILO未改變血清IL-31水準。 ［ 圖 11］顯示，在PBC患者中，在12週治療期間，CILO未改變血清IL-31水準。

Claims (33)

1. 一種治療類法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor, FXR)誘發之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制介白素-31 (IL-31)之藥劑。
2. 如請求項1之方法，其中該患者罹患選自以下之FXR介導之病況： 慢性肝內或肝外膽汁鬱滯病況； 肝纖維化； 肝之慢性或阻塞性發炎性病症； 肝硬化； 肝脂肪變性或相關聯症候群； 與酒精誘發之肝硬化或病毒媒形式之肝炎相關聯之膽汁鬱滯或纖維化作用； 急性或慢性肝衰竭； 肝大部分切除後肝缺血； 化學療法相關聯之脂肪肝炎(chemotherapy associated steatohepatitis, CASH)； 胃腸道或肝之腫瘤疾病； 發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)； 脂質病症或脂蛋白病症； 第I型糖尿病； 第II型糖尿病； 第I型及第II型糖尿病之臨床併發症，其選自由糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、以及臨床上明顯之長期糖尿病之其他觀察到之影響所組成之群組； 非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)； 非酒精性脂肪肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH)； 肥胖； 代謝症候群，其選自由異常血脂症、糖尿病、及異常高之身體質量指數之綜合病況所組成之群組； 急性心肌梗塞； 急性中風； 作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓； 非惡性過度增生性病症； 惡性過度增生性病症，其選自由肝細胞癌、結腸腺瘤、及息肉病所組成之群組； 結腸腺癌； 乳癌； 胰腺癌； 巴瑞特氏食道； 腎病，其選自糖尿病腎病或慢性腎病； 腎上腺病症，其選自腎上腺功能不全及先天性腎上腺增生；及 膽汁鬱滯性疾病，其選自由原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC)、及妊娠肝內膽汁鬱滯所組成之群組。
3. 如請求項1之方法，其中該患者罹患肝病、發炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、克隆氏病、或潰瘍性結腸炎。
4. 如請求項1之方法，其中該患者罹患非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原發性膽管炎(PBC)、或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該FXR誘發之搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑。
6. 如請求項5之方法，其中該FXR促效劑係：

   

   、

   

   、或

   

   ，或其醫藥上可接受之鹽。
7. 如請求項5之方法，其中該FXR促效劑係

   

   ，或其醫藥上可接受之鹽。
8. 如請求項5之方法，其中該FXR促效劑係

   

   ，或其醫藥上可接受之鹽。
9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該FXR誘發之搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。
10. 一種治療與慢性膽汁鬱滯性肝病相關聯之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑。
11. 如請求項10之方法，其中該慢性膽汁鬱滯性肝病係PBC或PSC。
12. 一種治療搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制IL-31之藥劑， 其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。
13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑。
14. 如請求項13之方法，其中該FXR促效劑係

    

    、

    

    、或

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
15. 如請求項13之方法，其中該FXR促效劑係

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
16. 如請求項13之方法，其中該FXR促效劑係

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
17. 如請求項10至12中任一項之方法，其中該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。
18. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制IL-31之該藥劑係奈莫利珠單抗(nemolizumab)、BMS-981164、或KPL-716。
19. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含投予有效量之抑制janus激酶(janus kinase, JAK)之藥劑。
20. 一種治療搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之抑制JAK之藥劑， 其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑，或該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。
21. 如請求項20之方法，其中該搔癢係導因於該患者被投予FXR促效劑。
22. 如請求項20之方法，其中該搔癢與導因於血清膽酸水準增加之血清IL-31水準升高相關聯。
23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中抑制JAK之該藥劑選自：TYK2抑制劑、BMS-986165、佈雷波替尼(brepocitinib) (PF-06700841)、TD-1473、OST-122、BMS-986322、NDI-031301、德格替尼(delgocitinib)、非達替尼(fedratinib)、皮非替尼(peficitinib)、帕比司他(panobinostat)、伊森替尼(izencitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、德克拉伐替尼(deucravacitinib)、衣他替尼(itacitinib)、SHR-0302、德魯索利替尼(deuroxolitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、雅克替尼(jaktinib)、ARQ-252、帕瑞替尼(pacritinib)、CEP-33779、德森諾替尼(decernotinib)、奧克拉西替尼(oclacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、優帕替尼(upadacitinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)、或其藥上可接受之鹽、以及其組合。
24. 一種用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向有需要之患者投予有效量之FXR促效劑及有效量之抑制IL-31之藥劑。
25. 如請求項24之方法，其中向該患者依序投予FXR促效劑及抑制IL-31之藥劑。
26. 如請求項24之方法，其中向該患者同時投予FXR促效劑及抑制IL-31之藥劑。
27. 如請求項24之方法，其中在投予抑制IL-31之該藥劑之前，向該患者投予FXR促效劑。
28. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該FXR促效劑係

    

    、

    

    、或

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
29. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該FXR促效劑係

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
30. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該FXR促效劑係

    

    ，或其醫藥上可接受之鹽。
31. 一種用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於抑制IL-31之構件。
32. 一種用於治療FXR誘發之搔癢之方法，其包含向患者投予用於減緩或防止血清IL-31水準增加之構件。
33. 一種組成物，其包含FXR促效劑及用於抑制IL-31之構件或用於減緩或防止血清IL-31水準增加之構件。

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