RO120196B1 - Pivoxil cefditoren, sub formă cristalină, şi procedeu de preparare a acestuia - Google Patents
Pivoxil cefditoren, sub formă cristalină, şi procedeu de preparare a acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO120196B1 RO120196B1 RO99-00280A RO9900280A RO120196B1 RO 120196 B1 RO120196 B1 RO 120196B1 RO 9900280 A RO9900280 A RO 9900280A RO 120196 B1 RO120196 B1 RO 120196B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pivoxil
- cefditoren
- solution
- cefditorene
- organic solvent
- Prior art date
Links
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 217
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims description 139
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 137
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 53
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 9
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 claims description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims 2
- 102000006463 Talin Human genes 0.000 claims 1
- 108010083809 Talin Proteins 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LFOJTFRMLWQVEE-COFFMZGPSA-N (6R)-4-[(Z)-2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1\C=C/C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O LFOJTFRMLWQVEE-COFFMZGPSA-N 0.000 description 1
- DETVQFQGSVEQBH-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Ethylidenebistryptophan Chemical compound C1=C(CC(N)C(O)=O)C2=CC=CC=C2N1C(C)N1C2=CC=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=C1 DETVQFQGSVEQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la forma cristalină a pivoxil cefditorenului şi la procedeul de preparare a acestuia.
Description
Prezenta invenție se referă la pivoxil cefditoren sub formă cristalină și, de asemenea, la un procedeu pentru prepararea acestuia.
Pivoxil cefditorenul este un promedicament, administrabil oral, care aparține unui antibiotic activ ca antibacterian, din clasa cefalosporinelor, și reprezintă denumirea uzuală a esterului pivaloiloximetilic al acidului 7-[(Z-2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-3-cefem-4-carboxilic.
Cefditorenul este un compus cefem, care este reprezentat prin următoarea formulă A:
având denumirea chimică (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxilic.
Din brevetele JP 1698887 (publicația JP de brevet Kokoku nr. Hei-3-64503, publicată la 7 octombrie 1991), US 4839350 și EP 0175610, acest compus cefem, cu numele generic cefditoren, este, de asemenea, cunoscut, sub denumirea chimică, acid 7-[2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxilic (izomer-sin, izomer-cis).
Un ester pivaloiloximetilic al cefditorenului, în care gruparea 4-carboxil a fost esterificată cu gruparea pivaloiloximetil, pentru a mări absorbția compusului cefem prin tubul digestiv, după administrarea orală a acestuia, este acel promedicament, care este cunoscut sub numele generic de pivoxil cefditoren și care este reprezentat prin următoarea formulă B:
| COOCH2OCC(CH3)3 ch3 și care are denumirea chimică ester 2,2-dietilpropioniloximetilic al acidului (-)-(6R,7R)-7-[(Z)2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino- acetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia1-aza biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilic. Pivoxil cefditorenul este cunoscut ca fiind o substanță sub formă de pulbere colorată galben pal, având un punct de topire de 127 până la 129°C (vezi, Merck Index, ed. a 12-a, pag. 317).
Cefditorenul are o toxicitate scăzută la mamifere, dar prezintă un spectru antibacterian foarte larg împotriva bacteriilor gram-pozitive și a bacteriilor gram-negative. în sine, pivoxil cefditorenul este inactiv din punct de vedere antibacterian, dar este util ca promedicament care se administrează oral și poate fi transformat în cefditoren activ din punct de vedere antibacterian, în tubul digestiv al animalelor, cu scindarea grupării corespunzătoare pivaloiloximetil care formează esterul. Se cunoaște că cefditorenul și pivoxil cefditorenul reprezintă un excelent agent terapeutic, care a fost utilizat pe scară largă pentru tratamentele terapeutice și tratamentele preventive ale infecțiilor bacteriene cauzate de o diversitate de bacterii gram-pozitive și bacterii gram-negative.
RO 120196 Β1
Astfel de produse conținând pivoxil cefditoren, care sunt obținute și disponibile co- 1 mercial în prezent, sunt în mod uzual și exclusiv, sub forma unei substanțe amorfe și pulverulente. Acest pivoxil cefditoren, substanță amorfă, este preparat în mod obișnuit printr-o me- 3 todă, în care o soluție de reacție care conține pivoxil cefditoren, așa cum a fost sintetizat, este amestecată cu eter izopropilic, pentru a precipita o pulbere amorfă de pivoxil cefditoren, 5 și această pulbere amorfă de pivoxil cefditoren se dizolvă în metanol, și în care soluția rezultată de pivoxil cefditoren în metanol se adaugă cu izopropanol apos, pentru a precipita o pul- 7 bere amorfă de pivoxil cefditoren, care este apoi recuperată (vezi, de exemplu, exemplul 2 al brevetului US 4839350 și al brevetului EP 0175610). 9
Astfel, din câte se cunoaște, până în prezent, nu a fost nici cunoscută și nici obținută vreo substanță sau formă cristalină de pivoxil cefditoren. Pivoxil cefditorenul, cunoscut ca 11 substanță amorfă, a fost larg utilizat ca un excelent medicament antibiotic, așa cum s-a arătat mai sus, dar încă nu este un medicament total satisfăcător, din cauză că nu este stabil 13 pe o perioadă suficient de lungă, atunci când este păstrat la o temperatură ridicată și în condiții de mare umiditate. în plus, s-a găsit că pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, care este 15 disponibil comercial în prezent, are în mod obișnuit o puritate de 94 până la 95,5%, pentru componenta pivoxil cefditoren, atunci când este analizat prin cromatografie lichidă pe o co- 17 Ioană cu silicagel cu fază inversă, după cum s-a detectat prin absorbție cu radiație ultravioletă. 19 în consecință, există cerința de a găsi o nouă formă de pivoxil cefditoren, care ar fi mult mai pur și mult mai stabil decât pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, cunoscut. De 21 asemenea, există cerința de a se găsi un astfel de nou procedeu, prin care să fie posibilă obținerea unui produs de pivoxil cefditoren de mare puritate, în mod eficient, la scară corner- 23 cială.
Problema tehnică, pe care prezenta invenție își propune să o rezolve, constă în găsi- 25 rea unei forme de pivoxil cefditoren cu proprietăți îmbunătățite, în special, stabilitate la depozitare în condiții de temperatură și umiditate ridicate. 27
Astfel, s-au făcut investigații, într-o încercare de a produce o formă cristalină de pivoxil cefditoren. Ca rezultat al acestor investigații suplimentare, s-a găsit că atunci când 29 pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, este mai întâi dizolvat într-un prim solvent organic anhidru, care poate dizolva bine pivoxil cefditorenul amorf, și atunci când soluția de pivoxil 31 cefditoren, în respectivul prim solvent, rezultată, este concentrată, pentru a reduce volumul soluției, la o temperatură nu mai mare de 15°C prin evaporarea primului solvent organic la 33 presiune redusă, urmat de amestecarea soluției concentrate rezultate cu un volum de alcanol anhidru, care conține de la 1 la 5 atomi de carbon, ca un al doilea solvent organic miscibil 35 cu primul solvent organic, și apoi prin repetarea de mai multe ori a concentrării soluției și amestecarea soluției concentrate cu noi cantități de alcanol cu 1 până la 5 atomi de carbon, 37 la o temperatură nu mai mare de 15’C, într-un mod ingenios, așa cum este detaliat în cele ce urmează, pentru a prepara o soluție concentrată care conține 50 până la 250 mg/ml 39 pivoxil cefditoren dizolvat substanțial numai într-un al doilea solvent organic, alcanolul, și atunci când soluția concentrată rezultată, conținând 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren 41 în alcanol, este amestecată ulterior cu un volum de apă la o temperatură nu mai mare de 10°C, atunci, pivoxil cefditorenul poate să înceapă să se depună sub formă de particule 43 cristaline, din respectiva soluție concentrată, și se poate ajunge la o cristalizare completă a pivoxil cefditorenului, prin agitarea amestecului apos din soluția rămasă cu particulele 45 cristaline depuse, la o temperatură de 10’C sau mai mică, și din soluția rămasă (faza lichidă), se poate separa și recolta pivoxil cefditoren prin filtrare sau centrifugare. 47
RO 120196 Β1
Astfel, s-a reușit să se obțină cu succes pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care are o puritate ridicată, de 97 până la 98%, pentru componenta pivoxil cefditoren, și poate să prezinte o stabilitate remarcabil de ridicată, la depozitare la o temperatură ridicată, în comparație cu pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, cunoscut.
Pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, obținut acum, este în formă ortorombică, după cum s-a determinat cu un difractomeru cu raze X în pulbere și cu un difractometru cu raze X într-un singur cristal, iar respectivul pivoxil cefditoren sub formă cristalină cuprinde cristale individuale având o densitate de 1,21 la 1,23 g/cm3. Acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină are în plus un punct de topire de 206,2 până la 215,7°C, cu descompunere, după cum s-a evaluat din vârful absorbției termice prezentat într-o curbă a fluxului termic, care s-a determinat prin testarea substanței cristaline într-un calorimetru cu scanare diferențială. Se consideră că acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină, având forma ortorombică și caracteristicile fizico-chimice menționate mai sus, este o substanță nouă, deoarece nici un produs sau substanță pivoxil cefditoren, care prezintă caracteristicile fizico-chimice particulare identificate mai sus, nu a fost cunoscută niciodată în trecut.
în plus, acum s-a găsit că noul pivoxil cefditoren sub formă cristalină, obținut acum, este lipsit de gust pentru limbă, atunci când este plasat pe limbă, spre deosebire de pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, cunoscut, care dă, pe limbă, în mod normal, un gust amar neplăcut, atunci când este administrat pe cale orală (vezi publicația internațională WO 97/ 13516 a cererii PCT/JP 96/02967).
Această invenție a fost realizată pe baza descoperirilor menționate mai sus.
Prin urmare, un prim aspect al prezentei invenții se referă la pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, și anume esterul pivaloiloximetilic al acidului 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-3-cefem-4-carboxilic, în care respectivul pivoxil cefditoren sub formă cristalină are formă ortorombică și un punct de topire, cu descompunere, în intervalul 206,2 până la 215,7° C, după cum s-a evaluat din vârful absorbției termice prezentat în curba fluxului termic a substanței respective, determinat cu un calorimetru cu scanare diferențială, în care un cristal individual, al respectivei substanțe cristaline, având o densitate de 1,21 până la 1,23 g/cm3 și conținând 4 molecule de pivoxil cefditoren într-o unitate de rețea a cristalului individual, în care respectiva substanță cristalină, având o puritate de 97 până la 98%, în componentă pivoxil cefditoren, după cum s-a măsurat prin cromatografie lichidă, utilizând o coloană cu silicagel cu fază inversă și prin detectarea cu ajutorul absorbției radiației ultraviolete, și în care respectiva substanță cristalină are o stabilitate termică mai mare decât pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, cunoscut.
Se preferă ca pivoxil cefditorenul sub formă cristalină să aibă o puritate de 97,7% sau mai mare în componenta pivoxil cefditoren.
Mai multe probe de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, obținute în concordanță cu obiectul acestei invenții, au fost luate și analizate cu un difractometru cu raze Xîn pulbere și ca urmare, s-a găsit că datele de difracție cu raze X în pulbere, ale pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, testat, prezintă vârfuri de difracție, la următoarele unghiuri de difracție: aproximativ 9,7°, aproximativ 10,8°, aproximativ 11,4°, aproximativ 12,1°, aproximativ 13,6°, aproximativ 15,6°, aproximativ 16,2°, aproximativ 17,4°, aproximativ 19,0°, aproximativ 19,5°, aproximativ 20,1°, aproximativ 20,8°, aproximativ 21,5°, aproximativ 2 5,2°, aproximativ 29,9° și aproximativ 33,0°.
RO 120196 Β1
Trebuie adăugat că pivoxil cefditorenul, substanță amorfă, cunoscut, nu prezintă nici 1 un vârf de difracție atunci când este testat cu același difractometru cu raze X în pulbere, ca mai sus. 3 în plus, ca probă, s-a luat un cristal individual din pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, care a fost obținut în exemplul 1, prezentat în cele ce urmează, și a fost investigată 5 structura cristalului a acestui cristal, individual, utilizând un difractometru cu raze X într-un singur cristal (Model, AFC-5R, un produs al Rigaku-Denki Company, Ltd., Japonia). Ca ur- 7 mare, s-a găsit că cristalul individual testat de pivoxil cefditoren are substanțial caracteristicile cristalografice prezentate în tabelul 1 de mai jos. 9
Tabelul 1
Date cristalografice ale unui cristal individual de pivoxil cefditoren
| Sistem cristalin: Constante ale rețelei: Grup spațial: Număr de molecule într-o unitate de rețea » individuală: Capacitatea rețelei: Densitate: Valoare R: | Formă ortorombică a=14,026Â,b=18,438Â, c=11,815Â α=90°, β=90°, γ=90', P2, P21 Ρ2ν 4 3055 Â3 1,22 g/cm3 în medie 4% |
Datele cristalografice menționate mai sus, ale cristalului individual de pivoxil cefdito- 23 ren relevă faptul că o moleculă de pivoxil cefditoren prezentă într-o unitate de rețea a cristalului ia o conformație moleculară a moleculei, așa cum este arătată în fig. 1 din desenele 25 anexate. Din datele de mai sus, reiese, în plus, că stereochimia restului oximic și stereochimia poziției 3 a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină sunt în mod evident în configu- 27 rație Z și astfel sunt de configurație sin și respectiv de configurație Z, indicând faptul că pivoxil cefditoren sub formă cristalină, așa cum a fost obținut conform acestei invenții, este în 29 mod sigur un ester pivaloiloximetilic al acidului7-[{Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il) etenil]-3-cefem-4-carboxilic sub formă cristalină. 31
Pentru a testa stabilitatea termică la depozitare a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, conform acestei invenții, în comparație cu forma amorfă a pivoxil cefditorenului 33 cunoscut, s-au folosit o probă de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, obținut în exemplul 1, care urmează, precum și o probă de pivoxil cefditoren amorf preparat prin amestecarea 35 unei soluții de pivoxil cefditoren amorf în metanol cu izopropanol apos, pentru a precipita o pulbere amorfă a acestui compus și separarea și uscarea aceastei pulberi la presiune 37 redusă. Aceste probe au fost plasate separat în containere uscate, închise etanș, și au fost depozitate timp de 1 lună, 2 luni și 4 luni, la 60 și, respectiv, la 40°C. După aceste perioade 39 de depozitare, probele au fost analizate prin metoda cromatografiei lichide, iar cantitățile reziduale procentuale de pivoxil cefditoren, care rămân în probele depozitate, au fost evaluate 41 din aria de sub peak-ul de absorbție, care a apărut în cromatogramele obținute. Conținutul inițial de pivoxil cefditoren din probele testate s-a presupus că a fost de 100%, la începutul 43 perioadelor de depozitare.
RO 120196 Β1
Rezultatele testelor obținute sunt prezentate pe scurt în tabelele 2 și 3 de mai jos.
Tabelul 2
| Proba testată | Cantitate reziduală (%) de pivoxil cefditoren după depozitare la 60‘C | ||
| Conținut inițial (ziua 0) | După 1 lună | După 2 luni | |
| Substanță cristalină | 100% | 99% | 99% |
| Substanță amorfă > | 100% | 93% | 88% |
Tabelul 3
| Proba testată | Cantitate reziduală (%) de pivoxil cefditoren după depozitare la 40°C | |||
| Conținut inițial (ziua 0) | După 1 lună | După 2 luni | După 4luni | |
| Substanță cristalină | 100% | 100% | 100% | 99% |
| Substanță amorfă | 100% | 99% | 99% | 96% |
Din rezultatele prezentate în tabelele 2 și 3 de mai sus, se observă că pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, conform acestei invenții, poate să aibă o cantitate reziduală de pivoxil cefditoren de 99%, chiar și după 4 luni de depozitare la 40°C și, de asemenea, după 2 luni de depozitare la temperaturi ridicate, de până la 60’C, indicând faptul că, cantitatea reziduală de pivoxil cefditoren nu scade substanțial după o perioadă îndelungată de depozitare a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, în condiții obișnuite, la temperaturi ambiante și că pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, conform invenției, are o stabilitate termică mai bună decât pivoxil cefditorenul amorf, cunoscut.
în cele ce urmează, seva descrie obținerea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, conform acestei invenții.
Pe scurt, pivoxil cefditorenul sub formă cristalină poate fi obținut printr-un procedeu care cuprinde o etapă de dizolvare a pivoxil cefditorenului sub formă amorfă, într-un prim solvent organic anhidru, capabil să dizolve bine pivoxil cefditorenul, în comparație cu un alcanol cu 1 până la 5 atomi de carbon, și o etapă de înlocuire ulterioară, treptată, a primei componente de solvent organic, din soluția rezultată, cu anumite proporții, dintr-un alcanol anhidru cu 1 până la 5 atomi de carbon ca al doilea solvent organic, într-o astfel de manieră, încât prima soluție preparată de pivoxil cefditoren în primul solvent organic este amestecată cu o proporție dintr-un alcanol anhidru (al doilea solvent organic), amestecul rezultat este concentrat la un volum redus, prin evaporarea din acesta, a primului și a celui de la doilea solvent organic, la presiune redusă, prin care se formează o soluție concentrată de pivoxil cefditoren într-un amestec de solvent, cuprinzând o proporție mai mică din primul solvent organic și o proporție mai mare de alcanol (al doilea solvent organic), această soluție concentrată este din nou amestecată cu o cantitate suplimentară de alcanol și din nou concentrată prin evaporarea primului și a celui de al doilea solvent organic, în timp ce amestecarea soluției concentrate cu o cantitate suplimentară de alcanol și concentrarea soluției diluate prin adăugare de alcanol se repetă de mai multe ori, astfel încât se formează o soluție, conținând, la o anumită concentrație de 50...250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat numai în solventul, constând numai sau substanțial numai, în alcanolul respectiv, și care procedeu
RO 120196 Β1 cuprinde, în plus, etapa suplimentară de amestecare a celei din urmă soluții de pivoxil 1 cefditoren numai în alcanol ca solvent, astfel formată, cu o proporție de apă, la o temperatură nu mai mare de 10’C, pentru a face ca particulele solide de pivoxil cefditoren să înceapă să 3 se depună în soluția respectivă, și o etapă suplimentară de incubare, sub agitare, a soluției conținând particulele solide astfel depuse, la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă 5 de 10 min până la 48 h, astfel încât toate particulele solide depuse cristalizează complet în forma cristalină a pivoxil cefditorenului. 7
Mai specific, într-un al doilea aspect al acestei invenții, se asigură un procedeu pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, având formă ortorombică, care cu- 9 prinde efectuarea succesivă a următoarelor etape, de la 1 la 8:
- într-o primă etapă, dizolvând substanța amorfă de pivoxil cefditoren într-un prim 11 solvent organic anhidru, în care pivoxil cefditorenul este mult mai solubil decât într-un alcanol conținând 1 până la 5 atomi de carbon și care este miscibil cu alcanolul cu 1 până la 5 atomi 13 de carbon, pentru a obține o soluție conținând 10 până la 50 mg de pivoxil cefditoren dizolvat în 1 ml de soluție de pivoxil cefditoren, rezultată în primul solvent organic, 15
- într-o a doua etapă, amestecând soluția rezultată de pivoxil cefditoren în primul solvent organic cu un alcanol anhidru conținând 1 până la 5 atomi de carbon, ca un al doilea 17 solvent organic, într-o asemenea proporție a acestuia, necesară pentru reducerea concentrației de pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat al respectivei soluții de pivoxil cefdi- 19 toren, cu cel de-al doilea solvent organic la o concentrație de 5 până la 40 mg de pivoxil cefditoren dizolvat în 1 ml din respectivul amestec rezultat, 21
- într-o a treia etapă, concentrând soluția de pivoxil cefditoren rezultată în amestecul format din primul și cel de-al doilea solvent organic, așa cum a fost obținut în cea de a doua 23 etapă, la o temperatură de la -5 la 15°C, prin evaporarea solvenților organici din soluția respectivă la o presiune redusă, pentru a da o soluție concentrată care conține de la 50 până 25 la 250 mg/ml de pivoxil cefditoren dizolvat,
- într-o a patra etapă, amestecând soluția concentrată, astfel obținută, în etapa a 27 treia, cu un volum suplimentar dintr-un alcanol cu 1 până la 5 atomi de carbon, utilizat ca al doilea solvent organic, într-o asemenea proporție a acestuia, necesară pentru reducerea 29 concentrației de pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat de soluție concentrată cu un volum suplimentar de alcanol, la o concentrație de 25 până la 125 mg de pivoxil cefditoren 31 dizolvat în 1 ml din amestecul respectiv rezultat,
-într-o a cincea etapă, concentrând soluția de pivoxil cefditoren, rezultată astfel, dilu- 33 ată cu un volum suplimentar de alcanol, în etapa a patra, la o temperatură de -5 până la 15°C, prin evaporarea solvențilordin soluția respectivă, la o presiune redusă, pentru a obține 35 o soluție concentrată, conținând de la 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în solventul care este alcătuit în întregime sau substanțial în întregime din alcanolul respectiv, 37
- într-o a șasea etapă, amestecând soluția concentrată obținută în etapa a cincea, treptat, cu un volum de apă de la 1 până la 20 de ori mai mare decât volumul soluției concen- 39 trate de mai sus, la o temperatură de 0 până la 10°C, pentru a face ca pivoxil cefditorenul să înceapă să se depună sub formă de cristale, 41
-într-o a șaptea etapă, agitând amestecul de soluție concentrată rezultat, menționat mai sus, cu apă și cristalele depuse, așa cum au fost obținute în etapa a șasea, la o tempe- 43 ratură de 0 până la 10°C, pe o perioadă suficientă de timp, pentru a efectua cristalizarea completă a pivoxil cefditorenului, și 45
- într-o a opta etapă, separând și recoltând pivoxil cefditorenul cristalin rezultat din soluția rămasă prin filtrare sau centrifugare, urmat de uscarea pivoxil cefditorenului sub 47 formă cristalină, la presiune redusă.
RO 120196 Β1 în procedeul conform celui de-al doilea aspect al acestei invenții, se preferă ca primul solvent organic, utilizat în prima etapă, să fie ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetrahidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propiI, clorură de metilen și cloroform, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, iar alcanolul utilizat ca al doilea solvent organic, în etapa a doua, să fie ales dintre metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol, alcool namilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool fert-amilic, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia.
în procedeul conform celui de-al doilea aspect al acestei invenții, se preferă, de asemenea, ca cea de a treia etapă și cea de a cincea etapă de concentrare a soluției de pivoxil cefditoren în solvenți să fie efectuate la o temperatură de 0 până la 10’C, la presiune redusă, de 13,1579·10'3-657895·10'3 at (standard).
în acest procedeu, este posibil ca cea de a șasea etapă de amestecare a soluției concentrate, obținută în etapa a cincea, cu apă, să fie omisă, dar soluția concentrată, obținută în cea de a cincea etapă, este imediat agitată la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă de timp suficientă, pentru a efectua completa cristalizare a pivoxil cefditorenului și cristalele rezultate sunt ulterior separate și recoltate prin filtrare sau centrifugare și apoi uscate la presiune redusă.
în cea de a șaptea etapă a procedeului, conform primului aspect al acestei invenții, amestecul soluției concentrate de pivoxil cefditoren dizolvat cu apă și cristalele depuse de pivoxil cefditoren, care a fost obținut în cea de a șasea etapă a procedeului, se agită la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă de timp suficientă, pentru a efectua o cristalizare completă a pivoxil cefditorenului. Agitarea se poate efectua cu ajutorul unui agitator mecanic sau prin iradiere ultrasonică. Prin termenul pentru a efectua o cristalizare completă a pivoxil cefditorenului se înțelege că particulele solide amorfe de pivoxil cefditoren, posibil depuse, dacă există, pot fi transformate în forma cristalină, în timpul agitării amestecului respectiv, astfel încât să fie împiedicată contaminarea produsului final de pivoxil cefditoren cristalin, cu urme de cantități de pivoxil cefditoren amorf, și de asemenea, că solutul de pivoxil cefditoren prezent în soluție este făcut să se depună, pe cât posibil complet sau maxim.
O dată ce a fost obținut cu succes pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, în conformitate cu procedeul din cel de-al doilea aspect al acestei invenții, pivoxil cefditorenul sub formă cristalină poate fi obținut printr-un procedeu diferit, care utilizează respectivul pivoxil cefditoren sub formă cristalină, drept cristal de însămânțare, și cuprinde unele dintre etapele procedeului din cel de-al doilea aspect al acestei invenții.
Astfel, într-un al treilea aspect al acestei invenții, se asigură un procedeu pentru prepararea unei substanțe cristaline de pivoxil cefditoren cu formă ortorombică, care cuprinde efectuarea succesivă a următoarelor etape de la (a) la (i):
(a) efectuarea procedeului din cel de-al doilea aspect al acestei invenții, așa cum a fost descris mai înainte, pentru a obține astfel pivoxil cefidtoren sub formă cristalină cu formă ortorombică, (b) plasarea pivoxil cefidtorenului sub formă cristalină, astfel obținut, drept cristal de însămânțare, într-o soluție conținând de la 10 până la 50 mg/ml de pivoxil cefditoren, care a fost preparată prin dizolvarea pivoxil cefditorenului, substanță amorfă, într-un prim solvent organic anhidru, așa cum a fost definit mai sus, (c) incubarea soluției de pivoxil cefditoren în primul solvent organic și care mai conține în ea cristal de însămânțare de pivoxil cefditoren adăugat în etapa (b) de mai sus, la o temperatură de 0 până la 50°C, pe o perioadă de la 10 min la 48 h, preferabil, la o temperatură de 0 până la 20’C, pe o perioadă de timp de la 20 la 40 h, pentru a face să înceapă depunerea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, din soluția respectivă,
RO 120196 Β1 (d) concentrarea soluției de pivoxil cefditoren cu cristalul de însămânțare astfel incu- 1 bată în etapa (c) de mai sus, la o temperatură de -5 până la 15°C, prin evaporarea primului solvent organic din aceasta, la o presiune redusă, pentru a obține astfel o soluție concen- 3 trată, conținând de la 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat și cristalul de pivoxil cefditoren de însămânțare rămânând în acesta, 5 (e) amestecarea soluției concentrate de pivoxil cefditoren, conținând cristalul de însă- mânțare rămas, așa cum a fost obținută în etapa (d) de mai sus, cu un alcanol anhidru cu 7 1 până la 5 atomi de carbon, drept cel de-al doilea solvent organic, într-o proporție a acestuia, necesară pentru a reduce concentrația de pivoxil cefditoren dizolvat la o concentrație 9 de 25 până la 125 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat din respectiva soluție concentrată de pivoxil cefditoren, cu alcanolul conținând încă cristalul de însămânțare de 11 pivoxil cefditoren, (f) concentrarea amestecului rezultat din respectiva soluție concentrată de pivoxil cef- 13 ditoren cu alcanolul, așa cum a fost obținută în etapa (e), la o temperatură de -5 până la
15’C, prin evaporarea primului solvent organic și a alcanolului din aceasta, la o presiune re- 15 dusă, pentru a se obține astfel o soluție concentrată, conținând pivoxil cefditorenul dizolvat într-o concentrație de la 50 până la 250 mg/ml și cristalul de pivoxil cefditoren de însă- 17 mânțare rămas, (g) amestecarea soluției concentrate care cuprinde pivoxil cefditorenul dizolvat și 19 cristalul de pivoxil cefditoren de însămânțare rămas, așa cum a fost obținută in etapa (f) de mai sus, cu apă la un volum de la 1 până la 20 de ori mai mare decât volumul soluției con- 21 centrate de pivoxil cefditoren, la o temperatură de 0 până la 10°C, prin aceasta facilitând depunerea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină din amestecul rezultat al soluției con- 23 centrate de pivoxil cefditoren cu apă, (h) agitarea amestecului apos, rezultat, al soluției, conținând pivoxil cefditoren dizol- 25 vat, apă și substanța cristalină depusă de pivoxil cefditoren, așa cum a fost obținută în etapa (g) de mai sus, la o temperatură de 0 la 10°C, pe o perioadă de timp de la 20 la 40 h, prin 27 aceasta, efectuând o cristalizare completă a pivoxil cefditorenului, și (i) separarea și recoltarea cristalelor obținute în etapa (h) de mai sus, din soluția care 29 rămâne, urmat de uscarea cristalelor recoltate, la presiune redusă.
în procedeul conform celui de la treilea aspect al acestei invenții, se preferă ca soluția 31 de pivoxil cefditoren, în primul solvent organic anhidru, care trebuie să se adauge cu cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren în etapa (b), este acea soluție care a fost preparată prin 33 dizolvarea substanței amorfe de pivoxil cefditoren, într-un solvent organic care a fost ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetra- 35 hidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propil, clorură de metilen și cloroform, precum și ames- 37 tec de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, și ca alcanolul utilizat ca al doilea solvent organic în etapa (e) să fie ales dintre metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, 39 izobutanol, sec-butanol, ferî-butanol, alcool n-amilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool tert-amilic, precum și amestec de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia. 41 în acest procedeu, se preferă, de asemenea, ca etapa (c) de incubare a soluției de pivoxil cefditoren, care conține cristalul de însămânțare, precum și etapele (d) și (f) de con- 43 centrare a soluției de pivoxil cefditoren să se efectueze la o temperatură nu mai mare de 10°C. 45
Pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, conform primului aspect al acestei invenții, poate fi obținut, de asemenea, printr-un alt procedeu, care cuprinde mult mai puține etape 47 decât procedeele din cel de-al doilea și al treilea aspect al acestei invenții, cu utilizarea drept cristal de însămânțare a unui pivoxil cefditoren cristalin, preparat așa cum a fost preparat 49 anterior.
RO 120196 Β1 în cel de al patrulea aspect al acestei invenții, se asigură un procedeu pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină cu formă ortorombică, care cuprinde efectuarea consecutivă a următoarelor etape de la (i) la (iv):
(i) o etapă de efectuare a procedeului din primul aspect al invenției, pentru a obține astfel pivoxil cefditoren sub formă cristalină, având formă ortorombică, (ii) o etapă de plasare a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, obținut în etapa (i), drept cristal de însămânțare, într-o soluție de pivoxil cefditoren, care a fost preparată prin dizolvarea pivoxil cefditorenului, substanță amorfă, într-o concentrație de 10 până la 50 mg/ ml, într-un solvent organic anhidru, ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetrahidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propil, clorură de metilen și cloroform, și amestec de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, precum și metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, terț-butanol, alcool n-amilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool fert-amilic, și amestec de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, (iii) o etapă de agitare a amestecului rezultat al soluției de pivoxil cefditoren, în solventul organic, cu cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren, așa cum a fost obținut în etapa (ii), la o temperatură nu mai mare de 50°C, pe o perioadă de timp suficientă, pentru a facilita cristalizarea pivoxil cefditorenului în soluție, și (iv) separarea și recoltarea cristalelor de pivoxil cefditoren depuse, din soluția rămasă, prin filtrare sau centrifugare, urmat de uscarea cristalelor de pivoxil cefditoren recoltate, la presiune redusă.
- fig. 1 prezintă conformația moleculară sau structura sterică a pivoxil cefditorenului cristalin din această invenție, care a fost elucidată prin analiza structurii cristaline a unui cristal individual cu difractometrul cu raze X, într-un cristal individual;
- fig. 2 arată un model al datelor difracției cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care s-a obținut în exemplul 1 dat în cele ce urmează, conform acestei invenții;
- fig. 3 prezintă o curbă a fluxului de căldură funcție de temperatură (’C), care s-a determinat prin testarea substanței pivoxil cefditoren cristaline din exemplul 1, cu calorimetrul cu scanare diferențială;
- fig. 4 prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care s-a obținut în exemplul 4 conform acestei invenții;
- fig. 5 prezintă o curbă a fluxului de căldură funcție de temperatură (’C), care a fost determinată prin testarea substanței pivoxil cefditoren sub formă cristalină din exemplul 4, cu un calorimetru cu scanare diferențială;
- fig. 6 prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care a fost obținută în exemplul 6 conform acestei invenții;
- fig. 7 prezintă o curbă a fluxului de căldură în funcție de temperatură (’C), care a fost determinată prin testarea substanței pivoxil cefditoren cristaline din exemplul 6, cu un calorimetru cu scanare diferențială;
- fig. 8 prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care a fost obținut în exemplul 7 conform acestei invenții;
- fig. 9 prezintă o curbă a fluxului de căldură funcție de temperatură (’C), care a fost determinată prin testarea substanței pivoxil cefditoren cristaline din exemplul 7, cu un calorimetru cu scanare diferențială;
- fig. 10 prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care a fost obținut în exemplul 8, dat în cele ce urmează, conform acestei invenții;
RO 120196 Β1
- fig. 11 prezintă o curbă a fluxului de căldură în funcție de temperatură (°C), care a 1 fost determinată prin testarea substanței pivoxil cefditoren sub formă cristalină, din exemplul
8, cu un calorimetru cu scanare diferențială; 3
- fig. 12 prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, pentru pivoxil cefditoren sub formă cristalină, care a fost obținut în exemplul 9, conform acestei invenții; 5
- fig. 13 prezintă o curbă a fluxului de căldură în funcție de temperatură (°C), care a fost determinată prin testarea substanței pivoxil cefditoren sub formă cristalină, din exemplul 7
9, cu un calorimetru cu scanare diferențială.
Avantajele, pe care le prezintă această invenție, constau în aceea că pivoxil cefditore- 9 nul sub formă cristalină, obținut prin procedeul conform invenției, are o puritate mai mare și o stabilitate la depozitare, în condiții de temperatură și umiditate ridicate, superioară față de 11 pivoxil cefditoren sub formă amorfă, cunoscut; pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, obținut conform prezentei invenții, fiind avantajos pentru utilizare ca materie primă, pentru 13 prepararea unui antibiotic administrabil pe cale orală, care are un spectru larg antibacterian, în plus, procedeele pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, conform 15 invenției, se pot efectua în mod eficient, pe scară comercială.
Obținerea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, prin noile procedee din această 17 invenție, este ilustrată acum, cu referire la următoarele exemple de la 1 la 9, la care această invenție nu se limitează. Exemplele 1 ...3 sunt exemple ilustrative de realizare a procedeului 19 conform celui de-al doilea aspect al acestei invenții. Exemplul 4 este un exemplu ilustrativ de realizare a procedeului, conform celui de al treilea aspect al acestei invenții. Exemplele 21 de la 5 la 9 sunt exemple ilustrative de realizare a procedeului, conform celui de al patrulea aspect al acestei invenții. 23
Exemplul 1.10 g de pivoxil cefditoren, substanță amorfă, și anume ester pivaloiloximetil al acidului 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol- 25
5-il)etenil]-3-cefem-4-carboxilic, se dizolvă în 400 ml de acetat de etil, la temperatura camerei (la 10°C). Soluția rezultată, care conține pivoxil cefditorenul dizolvat, într-o concentrație de 27 25 mg/ml de acetat de etil, este apoi amestecată cu 60 ml de etanol anhidru, la o temperatură de 5”C sau mai jos, pentru a prepara o soluție care conține 217 mg/ml pivoxil cefdi- 29 toren în amestecul de acetat de etil și etanol (în total 460 ml). Această soluție se concentrează la un volum de 80 ml, prin evaporarea acetatului de etil și a etanolului, la presiune 31 redusă, de 26,3158·10'3 at, cu menținerea temperaturii soluției respective sub 10°C.
Soluția concentrată, astfel obținută, are o concentrație de 125 mg/ml pivoxil cefditoren 33 dizolvat într-un amestec care conține o proporție mai mare de etanol și o proporție mai mică de acetat de etil. Această soluție concentrată este amestecată cu încă 80 ml de etanol 35 anhidru, sub 10°C, pentru a prepara o soluție care conține 62,5 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în amestec de solvent, care conține o proporție majoră de etanol și o proporție minoră 37 de acetat de etil. Această din urmă soluție este apoi concentrată la un volum de 80 ml prin evaporarea solvenților la presiune redusă de 26,3158*10'3 at, cu menținerea temperaturii 39 soluției nu mai mare de 10°C. în acest mod, rezultă o soluție concentrată, care conține 125 mg/ml pivoxil cefditoren în etanol, ca singur solvent substanțial, prezent în respectiva 41 soluție.
Soluția astfel obținută, care conține 125 mg/ml pivoxil cefditoren în etanol anhidru, 43 se amestecă cu 140 ml de apă, la o temperatură nu mai mare de 10°C, lăsând ca din amestecul rezultat să se depună pivoxil cefditorenul sub formă de particule cristaline. Amestecul 45 rezultat, care conține în el pivoxil cefditorenul depus, se agită peste noapte, la aceeași temperatură ca mai sus (respectiv, sub 10°C), astfel încât pivoxil cefditorenul suferă o cristalizare 47 completă. Cristalele astfel formate sunt separate din soluția rămasă prin filtrare și apoi uscate la presiune redusă, obținându-se 9,5 g de cristale galben pal de pivoxil cefditoren, la o puri- 49 tate de 98%.
RO 120196 Β1
Fig. 2, din desenele anexate, prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere, al pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, obținut în acest exemplu 1, care a fost măsurată utilizând un difractometru cu raze Xîn pulbere (Model Geiger-Flex2 027, un aparat fabricat de Rigaku-Denki Co., Ltd., Japonia) cu sursă de radiație CuK-α, la tensiune de 40 kilo-volți și un curent electric de 30 de miliamperi. Modelul din fig. 2 arată că pivoxil cefditorenul din acest exemplu 1 este în formă cristalină.
Fig. 3, din desenele anexate, prezintă o curbă a fluxului de căldură (în mili-Wați) față de temperatură (°C) a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, din exemplul 1, care a fost determinat cu un calorimetru cu scanare diferențială (aparat fabricat de Perkin-Elmer Co. Ltd., SUA), cu o viteză de creștere a temperaturii de 10°C pe minut. Curba din fig. 3 arată că un vârf de absorbție termică apare la 214,835°C, ceea ce indică că produsul pivoxil cefditoren cristalin, din acest exemplu 1, are un punct de topire de 214,8'C, cu descompunere.
Astfel de unghiuri de difracție, în datele de difracție a pulberii cu raze X în pulbere, din fig. 2, la care apar vârfurile de difracție, precum și intensitățile relative ale acestor vârfuri de difracție sunt prezentate în tabelul 4 de mai jos. Intensitățile relative ale vârfurilor de difracție au fost evaluate, presupunând că valoarea intensității unui vârf de difracție maxim se ridică la 1000.
Tabelul 4
| Valoarea unghiului de difracție care prezintă vârfuri de difracție în datele de difracție cu raze X în pulbere, prezentate în fig. 2, și valorile intensităților relative ale vârfurilor de difracție | |||
| Unghi de difracție de 2 θ (grad) | Intensitate relativă a vârfului de difracție | Unghi de difracție de 2 6 (grad) | Intensitate relativă a vârfului de difracție |
| 97 | 360 | 20,8 | 950 |
| 108 | 670 | 21,5 | 450 |
| 114 | 690 | 23,0 | 230 |
| 121 | 780 | 23,8 | 230 |
| 13,6 | 320 | 24,5 | 300 |
| 14, 6 | 270 | 25,2 | 620 |
| 154 | 240 | 25,7 | 370 |
| 15,6 | 330 | 27,2 | 230 |
| 162 | 490 | 27, 6 | 230 |
| 168 | 350 | 28,2 | 190 |
| 174 | 710 | 29,9 | 340 |
| 19, 0 | 600 | 31, 1 | 190 |
| 195 | 1000 | 33,0 | 300 |
| 20, 1 | 670 |
RO 120196 Β1 în plus, au fost luate cristale individuale din pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, 1 din acest exemplu 1, și caracteristicile cristalografice ale cristalului individual au fost măsurate cu un difractometru cu raze X, într-un cristal individual (Model AFC-5R, fabricat de 3 Rigaku-Denki Co. Ltd., Japonia). Cristalul individual are formă ortorombică și o densitate de 1,22 g/cm3, după cum s-a măsurat printr-o metodă convențională. Rezultatele măsurătorilor 5 sunt reunite în tabelul 1, prezentat anterior.
Exemplele 2...3. S-a repetat procedeul din exemplul 1 de mai sus, utilizând etanol 7 în loc de metanol. Procedeul din exemplul 1 a fost din nou repetat, utilizând izopropanol în loc de etanol. 9 în aceste două experimente, s-au obținut cristale galben pal de pivoxil cefditoren, în cantități de 7,6 g și, respectiv, 7,8 g. S-a găsit că cele două recolte de produs pivoxil cefdito- 11 ren cristalin sunt de formă ortorombică și au o puritate de 98% și, respectiv, 97%.
Exemplul 4. 10 g de pivoxil cefditoren, substanță amorfă, se dizolvă în 400 ml de 13 acetat de etil, la temperatura camerei (la 10°C). La soluția rezultată, care conține pivoxil cefditoren dizolvat într-o concentrație de 25 mg/ml în acetat de etil, se adaugă apoi 0,02 g de 15 pivoxil cefditoren sub formă cristalină, preparat anterior în exemplul 1, drept cristal de însămânțam. 17
Soluția de pivoxil cefditoren în acetat de etil, conținând cristalul de însămânțam, se incubează la 10’C, timp de 40 h, cu agitare mecanică. După această incubare, această solu- 19 ție se concentrează la un volum de 40 ml, la presiune redusă de 26,3158*10'3 at, cu menținerea temperaturii soluției sub 10’C. Soluția concentrată, astfel obținută, conține 250 mg/ml 21 pivoxil cefditoren dizolvat în acetat de etil, împreună cu cristalul de însămânțare.
Această soluție concentrată în acetat de etil se amestecă apoi cu 60 ml de etanol, 23 pentru a prepara o soluție conținând 100 mg/ml pivoxil cefditoren în amestecul de acetat de etil și etanol, împreună cu cristalul de însămânțare. Această din urmă soluție este din nou 25 concentrată la un volum de 40 ml, la presiune redusă, de 26,3158*10‘3 at, cu menținerea temperaturii soluției sub 10’C, astfel încât să se formeze o soluție concentrată, conținând 27 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în etanol, ca solvent substanțial unic, și care conține în ea cristalul de însămânțare. 29
Soluția concentrată, astfel obținută, a fost amestecată cu 140 ml de apă, la o temperatură nu mai mare de 10°C, pentru a face astfel ca particulele solide de pivoxil cefditoren 31 cristalin să înceapă să se depună în amestecul rezultat. Acest amestec este agitat peste noapte, la o temperatură nu mai mare de 10°C, astfel încât pivoxil cefditorenul cristalin să 33 se depună din soluție, în măsură completă. Particulele cristaline de pivoxil cefditoren sunt separate din soluția rămasă (faza lichidă) prin filtrare și apoi se usucă la presiune redusă, 35 rezultând 9,5 g de pivoxil cefditoren sub formă de cristale galben pal.
Fig. 4, din desenele anexate, prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în 37 pulbere, pentru produsul pivoxil cefditoren sub formă cristalină, obținut în acest exemplu 4, care s-au măsurat în aceeași manieră ca în exemplul 1. 39
Fig. 5, din desenele anexate, prezintă o curbă a fluxului de căldură (mili-Wați), în funcție de temperatură (°C), a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, din exemplul 4, care41 s-a determinat prin testarea acestui produs cu un calorimetru cu scanare diferențială, în același mod ca în exemplul 1. Curba din fig. 5 indică faptul că un vârf al absorbției termice apare43 la o temperatură de 212,4 82°C, ceea ce indică că pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, din exemplul 4, are un punct de topire de 212,4°C, cu descompunere.45
Pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, din exemplul 4, are o puritate de 98,0%, după cum s-a analizat prin cromatografie lichidă pe o coloană cu silicagel cu fază inversă. 47
RO 120196 Β1
Exemplul 5. 10 g de pivoxil cefditoren, substanță amorfă, se dizolvă în 400 ml de acetat de etil, pentru a prepara o soluție conținând 25 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în acetat de etil. La această soluție, se adaugă apoi 0,02 g de pivoxil cefditoren, care a fost preparat anterior. Soluția rezultată de pivoxil cefditoren, care conține cristalul de însămânțare adăugat, se agită apoi la temperatura camerei (10°C), sub iradiere ultrasonică. în timpul acestei agitări, are loc cristalizarea pivoxil cefditorenului. Cristalele, așa cum s-au format, se separă din faza lichidă rămasă, a soluției, prin filtrare, și se usucă la presiune redusă, pentru a da o cantitate de 7 g de pivoxil cefditoren sub formă de cristale colorate galben pal.
Pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, obținut în acest exemplu, are o puritate de 98%, după cum s-a analizat prin cromatografie lichidă.
Mai mult, acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină prezintă un model al datelor de difracție cu raze X în pulbere și o curbă a fluxului de căldură în funcție de temperatură (’C), care sunt aceleași cu cele arătate în fig. 4 și 5 din desenele anexate.
Exemplul 6. S-a repetat procedeul din exemplul 5, cu utilizarea acetonei în loc de acetat de etil. S-au obținut 6,5 g de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, cu o puritate de 97,8%.
Datele difracției cu raze X în pulbere, pentru acest pivoxil cefditoren cristalin, au fost măsurate în același mod ca în exemplul 1 și după cum se arată în fig. 6 din desenele anexate. Mai departe, acest pivoxil cefditoren cristalin a fost testat cu un calorimetru cu scanare diferențială, în același mod ca în exemplul 1, și curba fluxului de căldură în funcție de temperatură, așa cum a fost determinată pentru acest produs, este arătată în fig. 7 din desenele anexate. Curba din fig. 7 indică faptul că acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină are un punct de topire de 215,6°C, cu descompunere.
Exemplul 7. S-a repetat procedeul din exemplul 5, cu utilizarea metanolului în locul acetatului de etil. S-a obținut o cantitate de 8 g de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, cu o puritate de 97,5%.
Datele difracției cu raze X în pulbere, ale acestui pivoxil cefditoren sub formă cristalină, au fost măsurate în același mod ca în exemplul 1 și sunt arătate în fig. 8 din desenele anexate. Mai mult, acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină a fost testat cu un calorimetru cu scanare diferențială, în același mod ca în exemplul 1, și curba fluxului de căldură în funcție de temperatură, așa cum a fost determinată, pentru acest produs, este arătată în fig. 9 din desenele anexate. Curba din fig. 9 indică faptul că acest produs pivoxil cefditoren cristalin are un punct de topire de 206,2’C, cu descompunere.
Exemplul 8. S-a repetat procedeul din exemplul 5, cu utilizarea clorurii de metilen în locul acetatului de etil. S-a obținut o cantitate de 6 g de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, cu o puritate de 97%.
Datele difracției cu raze X în pulbere, ale acestui pivoxil cefditoren sub formă cristalină, au fost măsurate în același mod ca în exemplul 1 și sunt arătate în fig. 10 din desenele anexate. Mai mult, acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină a fost testat cu un calorimetru cu scanare diferențială, în același mod ca în exemplul 1, și curba fluxului de căldură în funcție de temperatură, așa cum a fost determinată pentru acest produs, este arătată în fig. 11 din desenele anexate. Curba din fig. 10 indică faptul că acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină are un punct de topire de 214,3°C, cu descompunere.
Exemplul 9. S-a repetat procedeul din exemplul 5, cu utilizarea acetonitrilului în locul acetatului de etil. S-a obținut o cantitate de 7 g de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, cu o puritate de 97,5%.
RO 120196 Β1
Datele difracției cu raze X în pulbere, ale acestui pivoxil cefditoren cristalin, au fost 1 măsurate în același mod ca în exemplul 1 și sunt arătate în fig. 12 din desenele anexate. Mai mult, acest pivoxil cefditoren sub formă cristalină a fost testat cu un calorimetru cu scanare 3 diferențială, în același mod ca în exemplul 1, și curba fluxului de căldură în funcție de temperatură, așa cum a fost determinată pentru acest produs, este arătată în fig. 13 din de- 5 senele anexate. Curba din fig. 13 indică faptul că acest produs pivoxil cefditoren cristalin are un punct de topire de 214,8°C, cu descompunere. 7
Claims (11)
- Revendicări 91. Pivoxil cefditoren sub formă cristalină, respectiv, esterul pivaloiloximetilic al acidului 11 7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimonoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-3cefem-4-carboxilic, caracterizat prin aceea că respectivul pivoxil cefditoren sub formă cris- 13 talină este de formă ortorombică și are un punct de topire cu descompunere într-un interval de temperatură de 206,2 până la 215,7°C, după cum s-a evaluat din vârful absorbției termice 15 prezentat în curba fluxului de căldură, a respectivei substanțe, determinat cu un calorimetru cu scanare diferențială, că un cristal individual al respectivei substanțe cristaline are o densi- 17 tate de 1,21 până la 1,23 g/cm3 și conține 4 molecule de pivoxil cefditoren într-o unitate de rețea a unui cristal individual, că respectiva substanță cristalină are o puritate de 97 până la 1998% în componentă pivoxil cefditoren, după cum s-a măsurat prin cromatografie lichidă, utilizând o coloană cu silicagel cu fază inversă și prin detectare cu absorbția radiației ultra- 21 violete și că respectiva substanță cristalină are o stabilitate termică mai mare decât pivoxil cefditorenul amorf, cunoscut. 23
- 2. Pivoxil cefditoren sub formă cristalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că datele de difracție cu raze X în pulbere, pentru respectiva substanță cristalină, 25 prezintă vârfuri, la următoarele unghiuri de difracție:aproximativ 9,7°, aproximativ 10,8°,27 aproximativ 11,4°, aproximativ 12,1°, aproximativ 13,6°, aproximativ 15,6°,29 aproximativ 16,2°, aproximativ 17,4°, aproximativ 19,0°, aproximativ 19,5°,31 aproximativ 20,1°, aproximativ 20,8°, aproximativ 21,5°, aproximativ 25,2°,33 aproximativ 29,9° și aproximativ 33,0° și că cristalul individual, al respectivei substanțe, are substanțial următoarele caracteristici 35 cristalografice:Sistem cristalin: formă ortorombică;37Constante ale rețelei: a=14,026Â,b=18,438A, c=11,815Â;α=90°, β=90°, γ=90°;39Grup spațial: P2i Ρ21 Ρ2^Număr de molecule într-o41 unitate de rețea individuală:4;Capacitate a rețelei: 3055Â3;43Densitate 1,22 g/cm3 în medie;Valoare R: 4%.45
- 3. Pivoxil cefditoren sub formă cristalină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are o puritate de 97,7% sau mai mare, pentru componenta pivoxil cefditoren.47RO 120196 Β1
- 4. Procedeu pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, având formă ortorombică, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde efectuarea succesivă, a următoarelor etape de la unu la opt:- într-o primă etapă, dizolvarea pivoxil cefditorenului sub formă amorfă într-un prim solvent organic anhidru, în care pivoxil cefditorenul este mult mai solubil decât într-un alcanol conținând 1 până la 5 atomi de carbon și care este miscibil cu respectivul alcanol, pentru a obține astfel o soluție, conținând 10 până la 50 mg de pivoxil cefditoren dizolvat în 1 ml de soluție de pivoxil cefditoren, în primul solvent organic, rezultată,- într-o a doua etapă, amestecarea soluției de pivoxil cefditoren în primul solvent organic, rezultată cu un alcanol anhidru conținând 1 până la 5 atomi de carbon, ca un al doilea solvent organic, într-o proporție a acestuia, care este necesară, pentru a reduce concentrația de pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat de soluție de pivoxil cefditoren cu cel de-al doilea solvent organic, la o concentrație de 5 până la 40 mg de pivoxil cefditoren dizolvat în 1 ml din amestecul rezultat,-într-o a treia etapă, concentrarea soluției de pivoxil cefditoren rezultată în amestecul din primul și cel de-al doilea solvent organic, așa cum a fost obținut în cea de a doua etapă, la o temperatură de -5 până la 15°C, prin evaporarea solvenților organici din soluția respectivă, la o presiune redusă, pentru a da o soluție concentrată, care conține de la 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat,- într-o a patra etapă, amestecarea soluției concentrate astfel obținută, în etapa a treia, cu un volum suplimentar dintr-un alcanol cu 1 până la 5 atomi de carbon, utilizat ca al doilea solvent organic, într-o proporție, din acesta, care este necesară, pentru a reduce concentrația de pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat de soluție concentrată, cu un volum suplimentar de alcanol, la o concentrație de 25 până la 125 mg de pivoxil cefditoren dizolvat în 1 ml din amestecul respectiv, rezultat,- într-o a cincea etapă, concentrarea soluției de pivoxil cefditoren, rezultată, astfel diluată cu un volum suplimentar de alcanol, în etapa a patra, la o temperatură de -5 până la 15°C, prin evaporarea solvenților din soluția respectivă, la o presiune redusă, pentru a obține o soluție concentrată, conținând 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în solventul care este alcătuit în întregime sau substanțial, în întregime, din alcanolul respectiv,- într-o a șasea etapă, amestecarea soluției concentrate obținută în etapa a cincea, treptat, cu un volum de apă de la 1 până la 20 de ori mai mare decât volumul soluției concentrate de mai sus, la o temperatură de 0 până la 10°C, pentru a face ca pivoxil cefditorenul să înceapă să se depună sub formă de cristale,-într-o a șaptea etapă, agitarea amestecului de soluție concentrată, rezultat, menționat mai sus, cu apă și cristalele depuse, așa cum au fost obținute în etapa a șasea, la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă suficientă de timp, pentru a efectua cristalizarea completă a pivoxil cefditorenului, și- într-o a opta etapă, separarea și recoltarea pivoxil cefditorenul sub formă cristalină, rezultat din soluția rămasă, prin filtrare sau centrifugare, urmat de uscarea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, la presiune redusă.
- 5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că primul solvent organic, utilizat în prima etapă, este ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetrahidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propil, clorură de metilen și cloroform, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, și alcanolul utilizat ca al doilea solvent organic, în etapa a doua, este ales dintre metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, te/ț-butanol, alcool n-amilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool tert-amilic, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia.RO 120196 Β1
- 6. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că cea de a cincea eta- 1 pă de concentrare a soluției de pivoxil cefditoren în solvenți se efectuează la o temperatură de 0 până la 10°C, la presiune redusă, de 13,1579·10’3 până la 65,7895·10'3 at. 3
- 7. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că cea de a șasea etapă de amestecare cu apă a soluției concentrate obținute în cea de a cincea etapă este 5 omisă, dar soluția concentrată obținută în cea de a cincea etapă este imediat agitată la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă de timp suficientă, pentru a efectua o cris- 7 talizare completă a pivoxil cefditorenului și cristalele sunt ulterior separate și recoltate prin filtrare sau centrifugare și apoi uscate la presiune redusă. 9
- 8. Procedeu pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, având formă ortorombică, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde efec- 11 tuarea succesivă a următoarelor etape de la (a) la (i):(a) efectuarea procedeului definit ca în revendicarea 4, pentru a obține astfel pivoxil 13 cefidtoren sub formă cristalină, având formă ortorombică, (b) plasarea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, astfel obținut, drept cristal de 15 însămânțare, într-o soluție conținând 10 până la 50 mg/ml pivoxil cefditoren, care a fost preparată prin dizolvarea pivoxil cefditorenului, substanță amorfă, într-un prim solvent organic 17 anhidru, așa cum a fost definit în revendicarea 4, (c) incubarea soluției de pivoxil cefditoren în primul solvent organic și conținând în 19 ea suplimentar cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren adăugat în etapa (b) de mai sus, la o temperatură de 0 până la 50”C, pe o perioadă de 10 min până la 48 h, de preferință, la 21 o temperatură de 0 până la 20°C, pe o perioadă de timp de 20 până la 40 h, pentru a face să înceapă depunerea pivoxil cefditoren sub formă cristalină, din soluția respectivă, 23 (d) concentrarea soluției de pivoxil cefditoren cu cristal de însămânțare astfel incu- bată în etapa (c) de mai sus, la o temperatură de -5 până la 15”C, prin evaporarea primu- 25 lui solvent organic din aceasta, la presiune redusă, pentru a obține astfel o soluție concentrată, conținând 50 până la 250 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat și cristalul de pivoxil cef- 27 ditoren de însămânțare rămânând în acesta, (e) amestecarea soluției concentrate de pivoxil cefditoren, conținând cristalul de însă- 29 mânțare rămas, așa cum a fost obținută în etapa (d) de mai sus, cu un alcanol anhidru cu1 până la 5 atomi de carbon, drept cel de-al doilea solvent organic, într-o proporție a acestuia 31 necesară, pentru a reduce concentrația de pivoxil cefditoren dizolvat la o concentrație de 25 până la 125 mg/ml pivoxil cefditoren dizolvat în amestecul rezultat din respectiva soluție 33 concentrată de pivoxil cefditoren cu alcanolul, care conține încă cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren, 35 (f) concentrarea amestecului rezultat din respectiva soluție concentrată de pivoxil cefditoren cu alcanolul, așa cum a fost obținută în etapa (e), la o temperatură de -5 până la 37 15°C, prin evaporarea primului solvent organic și a alcanolului din aceasta, la o presiune redusă, pentru a obține astfel o soluție concentrată, conținând pivoxil cefditorenul dizolvat, 39 într-o concentrație de 50 până la 250 mg/ml și cristalul de pivoxil cefditoren de însămânțare rămas, 41 (g) amestecarea soluției concentrate, cuprinzând pivoxil cefditorenul dizolvat și crista- lul de pivoxil cefditoren de însămânțare rămas, așa cum a fost obținută în etapa (f) de mai 43 sus, cu apă la un volum de la 1 până la 20 de ori mai mare decât volumul soluției concentrate de pivoxil cefditoren, la o temperatură de 0 până la 10’C, pentru a facilita astfel depu- 45 nerea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, din amestecul rezultat din soluția concentrată de pivoxil cefditoren și apă, 47RO 120196 Β1 (h) agitarea amestecului apos, rezultat de soluție, conținând pivoxil cefditoren dizolvat, apă și substanța cristalină depusă de pivoxil cefditoren, așa cum a fost obținută în etapa (g) de mai sus, la o temperatură de 0 până la 10°C, pe o perioadă de timp de 20 până la 40 h, pentru a efectua astfel o cristalizare completă a pivoxil cefditorenului, și (i) separarea și recoltarea cristalelor obținute în etapa (h) de mai sus, din soluția care rămâne, urmate de uscarea cristalelor recoltate la presiune redusă.
- 9. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că soluția de pivoxil cefditoren în primul solvent organic anhidru, la care urmează să se adauge cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren în etapa (b), este o soluție care a fost preparată prin dizolvarea substanței amorfe de pivoxil cefditoren într-un solvent organic ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetrahidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propil, clorură de metilen și cloroform, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, și alcanolul utilizat ca al doilea solvent organic în etapa (e) este ales dintre metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol, alcool n-amilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool tert-amilic, precum și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia.
- 10. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că etapa (c) de incubare a soluției de pivoxil cefditoren, care conține cristalul de însămânțare, precum și etapele (d) și (f) de concentrare a soluției de pivoxil cefditoren sunt efectuate la o temperatură nu mai mare de 10°C.
- 11. Procedeu pentru prepararea pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, având formă ortorombică, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde efectuarea consecutivă a următoarelor etape de la (i) la (iv):(i) o etapă de efectuare a procedeului din revendicarea 4, pentru a se obține prin aceasta un pivoxil cefditoren sub formă cristalină, având formă ortorombică, (ii) o etapă de plasare a pivoxil cefditorenului sub formă cristalină, obținut în etapa (i), drept cristal de însămânțare, într-o soluție de pivoxil cefditoren, care a fost preparată prin dizolvarea pivoxil cefditorenului, substanță amorfă, într-o concentrație de 10 până la 50 mg/ ml, într-un solvent organic anhidru, ales dintre etilenglicol, propilenglicol, acetonă, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă, tetrahidrofuran, dioxan, acetonitril, un ester de alchil inferior al acidului acetic, în special, acetat de metil, acetat de etil și acetat de n-propil, clorură de metilen și cloroform, și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, precum și metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol, alcool n-amilic, alcool izoamilic, alcool sec-amilic și alcool terț-amilic, și amestecul de doi sau mai mulți solvenți dintre aceștia, (iii) o etapă de agitare a amestecului rezultat, al soluției de pivoxil cefditoren în solventul organic cu cristalul de însămânțare de pivoxil cefditoren, așa cum a fost obținut în etapa (ii), la o temperatură nu mai mare de 10°C, pe o perioadă de timp suficientă, pentru a facilita cristalizarea pivoxil cefditorenului în soluție și (iv) separarea și recoltarea cristalelor de pivoxil cefditoren sub formă cristalină, depuse, din soluția rămasă, prin filtrare sau centrifugare, urmat de uscarea cristalelor recoltate de pivoxil cefditoren, la presiune redusă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24956196 | 1996-09-20 | ||
| PCT/JP1997/003340 WO1998012200A1 (en) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120196B1 true RO120196B1 (ro) | 2005-10-28 |
Family
ID=17194838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00280A RO120196B1 (ro) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Pivoxil cefditoren, sub formă cristalină, şi procedeu de preparare a acestuia |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294669B1 (ro) |
| EP (1) | EP0937083B1 (ro) |
| JP (1) | JP3403206B2 (ro) |
| KR (1) | KR100441907B1 (ro) |
| CN (1) | CN1116299C (ro) |
| AR (1) | AR008483A1 (ro) |
| AT (1) | ATE238310T1 (ro) |
| AU (1) | AU714735B2 (ro) |
| BR (1) | BR9712072A (ro) |
| CA (1) | CA2265686C (ro) |
| CZ (1) | CZ295199B6 (ro) |
| DE (1) | DE69721290T2 (ro) |
| EA (1) | EA001526B1 (ro) |
| ES (1) | ES2198593T3 (ro) |
| HU (1) | HU224196B1 (ro) |
| ID (1) | ID22064A (ro) |
| IL (1) | IL129016A (ro) |
| NZ (1) | NZ334883A (ro) |
| PL (1) | PL189548B1 (ro) |
| PT (1) | PT937083E (ro) |
| RO (1) | RO120196B1 (ro) |
| SK (1) | SK284973B6 (ro) |
| TR (1) | TR199900614T2 (ro) |
| UA (1) | UA55426C2 (ro) |
| WO (1) | WO1998012200A1 (ro) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL189548B1 (pl) * | 1996-09-20 | 2005-08-31 | Meiji Seika Kaisha | Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania |
| TR200001903T2 (tr) * | 1998-01-07 | 2000-11-21 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Kristalografik açıdan kararlı, şekilsiz sefalosporin bileşimleri ve bunların üretilmesine ilişkin işlem. |
| HK1049656A1 (zh) * | 1999-10-08 | 2003-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Fab i抑制剂 |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| US7049310B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-05-23 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| JP2006500364A (ja) * | 2002-08-16 | 2006-01-05 | イムノージェン インコーポレーテッド | 高い反応性と溶解度を有する架橋剤および小分子薬物の標的化送達用コンジュゲートの調製におけるそれらの使用 |
| PT1555024E (pt) * | 2002-10-02 | 2010-11-18 | Meiji Seika Kaisha | Composição medicinal antibacteriana com absorção oral melhorada |
| AU2003276525A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| DE602004016831D1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-11-13 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| DE602004022643D1 (de) * | 2003-03-27 | 2009-10-01 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in kristalliner form |
| US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| EP1660505A2 (en) * | 2003-08-14 | 2006-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| ATE539738T1 (de) | 2003-10-08 | 2012-01-15 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Nichtkristalline antibakterielle zusammensetzung mit cefditoren-pivoxil |
| JP2007510709A (ja) * | 2003-11-07 | 2007-04-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 高純度３−（２−置換ビニル）セファロスポリンの製法 |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| CA2568914C (en) * | 2004-06-04 | 2013-09-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, and methods of making and using the same |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN103421025B (zh) * | 2012-05-21 | 2016-05-11 | 上海医药工业研究院 | 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法 |
| HRP20190980T1 (hr) | 2012-06-19 | 2019-08-23 | Debiopharm International Sa | Derivati predlijeka (e)-n-metil-n((3-metilbenzofuran-2 il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
| KR101561963B1 (ko) * | 2013-05-23 | 2015-10-22 | 영진약품공업 주식회사 | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN103665002B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-02-03 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| EP3419628B1 (en) | 2016-02-26 | 2020-10-14 | Debiopharm International SA | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| HUE062061T2 (hu) | 2019-02-14 | 2023-09-28 | Debiopharm Int Sa | Afabicin készítmény, eljárás annak elõállítására |
| PH12021553086A1 (en) | 2019-06-14 | 2023-08-14 | Debiopharm Int Sa | Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58487B1 (en) | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| ES2157989T3 (es) * | 1993-09-29 | 2001-09-01 | Meiji Seika Kaisha | Nuevos derivados de cefalosporina. |
| EP0658558B1 (en) * | 1993-11-17 | 2001-01-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
| PL189548B1 (pl) * | 1996-09-20 | 2005-08-31 | Meiji Seika Kaisha | Krystaliczny cefditoren piwoksylu i sposób jego wytwarzania |
-
1997
- 1997-09-19 PL PL97332314A patent/PL189548B1/pl unknown
- 1997-09-19 JP JP51452298A patent/JP3403206B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 SK SK354-99A patent/SK284973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 ES ES97940434T patent/ES2198593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 BR BR9712072A patent/BR9712072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 AU AU42222/97A patent/AU714735B2/en not_active Expired
- 1997-09-19 IL IL12901697A patent/IL129016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 UA UA99042171A patent/UA55426C2/uk unknown
- 1997-09-19 EP EP97940434A patent/EP0937083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 NZ NZ334883A patent/NZ334883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 WO PCT/JP1997/003340 patent/WO1998012200A1/en not_active Ceased
- 1997-09-19 CZ CZ1999975A patent/CZ295199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 PT PT97940434T patent/PT937083E/pt unknown
- 1997-09-19 ID IDW990100A patent/ID22064A/id unknown
- 1997-09-19 CN CN97199098A patent/CN1116299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 HU HU9903454A patent/HU224196B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002385A patent/KR100441907B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 RO RO99-00280A patent/RO120196B1/ro unknown
- 1997-09-19 TR TR1999/00614T patent/TR199900614T2/xx unknown
- 1997-09-19 CA CA002265686A patent/CA2265686C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 AT AT97940434T patent/ATE238310T1/de active
- 1997-09-19 DE DE69721290T patent/DE69721290T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 US US09/269,109 patent/US6294669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 EA EA199900311A patent/EA001526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 AR ARP970104349A patent/AR008483A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-15 US US09/854,462 patent/US6441162B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120196B1 (ro) | Pivoxil cefditoren, sub formă cristalină, şi procedeu de preparare a acestuia | |
| EP0581552A2 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| JPS5944391A (ja) | 新規なセフロキシムエステル | |
| CA1060886A (en) | METHOD OF PURIFYING THE ANTIBACTERIAL AGENT 7-(D-.alpha.-AMINO-.alpha.-P-HYDROXY-PHENYL)ACETAMIDO)-3-(1,2,3-TRIAZOL-5-YLTHIOMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID | |
| CN108084126A (zh) | 化合物FuramycinsⅠ和Ⅱ及其制备方法和应用 | |
| US4006138A (en) | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole | |
| US4727070A (en) | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative | |
| AU595415B2 (en) | Novel crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| CN101724000B (zh) | 一种红霉素的结晶方法 | |
| WO2004063203A1 (en) | Process for the preparation of cefotaxime sodium | |
| US3947414A (en) | Cefamandole derivatives | |
| US3947415A (en) | Cefamandole derivatives | |
| MXPA99002586A (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma | |
| CN112724159B (zh) | 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法 | |
| HU206359B (en) | Process for producing non-solvated "a" crystalline form of 3-/(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl/-rifamycin-sv | |
| EP0075450B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CN103130820A (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法 | |
| FI67554C (fi) | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning | |
| HK1022912B (en) | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same | |
| EP3066103A1 (en) | Crystalline beta-lactamase inhibitor | |
| JPS63141985A (ja) | 改良された薬物動力学的特性を有する新規セファロスポリン誘導体、その製造方法および薬組成物 |