UA55426C2 - Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання - Google Patents
Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA55426C2 UA55426C2 UA99042171A UA99042171A UA55426C2 UA 55426 C2 UA55426 C2 UA 55426C2 UA 99042171 A UA99042171 A UA 99042171A UA 99042171 A UA99042171 A UA 99042171A UA 55426 C2 UA55426 C2 UA 55426C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cefditoren
- solution
- crystalline substance
- pivoxyl
- alcohol
- Prior art date
Links
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims abstract description 314
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 127
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 207
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 claims description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- UDOUIRSXTJAWOV-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCCOC(C)=O UDOUIRSXTJAWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- -1 cephem compound Chemical class 0.000 description 7
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150004367 Il4i1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100001225 mammalian toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Запропоновано нову речовину - нову кристалічну речовину Цефдиторен півоксил, що має більшу чистоту та покращену термостійкість при зберіганні. Такий кристалічний Цефдиторен півоксил можна одержати у спосіб, що включає етап розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, здатному добре розчинити в собі цю аморфну речовину, і етапи заміни першого органічного розчинника в одержуваному розчині безводним спиртом з 1-5 атомами вуглецю - другим органічним розчинником, у такий спосіб, що первісно приготований розчин Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику змішується з певним об'ємом спирту і потім концентрується при температурі нижче 15°С за пониженого тиску і т.д. Таким чином, спосіб втілюється так, щоб одержати розчин, який містить від 50 мг/мл до 250 мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого лише у спирті. Кристали Цефдиторен півоксилу примушують випадати в осад з одержаного розчину шляхом додавання води при температурі 0-10°С. Одержану суміш концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу в спирті, доданої води і Цефдиторен півоксилу, що випав в осад, потім перемішували при 10°С чи менше, щоб здійснилась повна кристалізація Цефдиторен півоксилу.
Description
Цей винахід стосується нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу і також нових способів одержання нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу. Цефдиторен півоксил є проліками, що можуть вводитись перорально, які належать до антибактеріально активних антибіотиків цефалоспоринового типу, і сполуку часто називають 7-І(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо|-3-
І(2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-3-дефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловим складним ефіром.
Цефдиторен є цефемовою сполукою, яка описується поданою нижче формулою (А):
М
Ж бетд 5 сн
М. Мотя (А) о (в) соон
СВ і називається (ж)-(68,78)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-мето-ксіміноацетамідо|-3-Ї(2)-2-(4-метилтіазол-5 -іл)-етеніл|-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло|4.2.0|окт-2-ен-2-карбоновою кислотою. Ця цефемова сполука, що має родову назву "Цефдиторен" також визначається як 7-(2-метоксіїміно-2-(2-амінотіазол-4-іллуацетамідо1|-3-(2-(4- метилтіазол-5-іл)вініл|І-3-дефем-4-карбонова кислота (син-ізомер, цис-ізомер) у патенті Японії Ме1698887 (Японська патентна публікація "Кококи" МеНеі-3-64503, опубліковано 7 жовтня 1991), патенті США мо4,839,350 та Європейському патенті Ме0175610.
Півалоїлоксиметиловий складний ефір Цефдиторену, де 4-карбоксильну групу естерифіковано півалоїлоксиметильною групою з метою покращання всмоктуваності цієї цефемової сполуки у шлунково- кишковому тракті після перорального її введення, є проліками, що відомі під родовою назвою "ДЦефдиторен півоксил", і його представлено поданою далі формулою (В):
З ку писку ом ут
Мо у: й (В)
І СсоОСсН,осСС(СН»)з
СН в а хімічною назвою сполуки є "(-)-(68/78)-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо|-3-(2)-2- (4-метилтіазол-5-іл)етеніл|-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло-І4.2.Ф|окт-2-ен-2-карбонової кислоти 2,2- диметилпропіоніл-оксиметиловий складний ефір". Цефдиторен півоксил, як відомо, є блідо-жовтою порошкоподібною речовиною з точкою плавлення 127 - 129"С (див. "Мегск Іпаех", 12-те видання, стор. 317).
Цефдиторен має низьку токсичність щодо ссавців, однак виявляє дуже широкий спектр антибактеріальної дії проти грам-позитивних і грам-негативних бактерій. Цефідиторен півоксил, сам собою, не має антибактеріальної активності, однак він корисний як проліки, що можуть вводитись перорально, і може перетворюватись на активний проти бактерій Цефдиторен у шлунково-кишковому тракті ссавців при відщепленні від нього півалоїлоксиметилової групи, що утворює складний ефір. Цефдиторен і Цефдиторен півоксил відомі як відмінні терапевтичні засоби, які широко використовуються для терапевтичного і превентивного лікування бактеріальних інфекцій, що викликаються різноманітними грам-позитивними та грам-негативними бактеріями.
Зазначені продукти Цефдиторен півоксилу, що зараз виробляються і є комерційно доступними, як правило і виключно мають форму аморфної і порошкоподібної речовини. Таку аморфну речовину
Цефдиторен півоксил як правило готують у спосіб, де реакційний розчин, що містить синтезований
Цефдиторен півоксил, змішують з ізопропіловим ефіром, щоб осадити аморфний порошок Цефдиторен півоксилу, і цей аморфний порошок Цефдиторен півоксилу розчиняють у метанолі, і де в одержаний розчин
Цефдиторен півоксилу в метанолі додають водний ізопропанол, щоб осадити аморфний порошок
Цефдиторен півоксил, і потім цей аморфний порошок виділяють (див., наприклад, Приклад 2 у патенті США
Мо4,839,350 та Європейський патент Ме0175610).
Таким чином, наскільки нам відомо, кристалічна речовина чи форма Цефдиторен півоксилу досі не була ані відомою, ані одержаною. Як зазначалось вище, відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил широко застосовувалась як відмінний антибіотик, однак не була задовільними ліками, оскільки не була достатньою мірою стабільною при зберіганні за підвищених температур і умов підвищеної вологості. Окрім того, при проведенні аналізу за допомогою рідинної хроматографії на силікагелевій колонці з оберненою фазою з детектуванням поглинання ультрафіолетових променів було виявлено, що комерційно доступна зараз аморфна речовина Цефдиторен півоксил часто має чистоту 9495 - 95,595 щодо Цефдиторен півоксилового компоненту.
Відповідно, існує незадовільнена ще потреба у новому продукті Цефдиторен півоксил, який був би більш чистим і більш стабільним, ніж відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил. Також є потреба у новому процесі, що дав би змогу продукувати високочистий продукт Цефдиторен півоксил ефективно і в промисловому масштабі.
Ми, автори цього винаходу, провели широкі дослідження, щоб вирішити зазначені вище проблеми, і потім ми зробили таке припущення: у разі, якщо б вдалося одержати Цефдиторен півоксил у кристалічній формі, він був би значно більш чистим і стабільним продуктом.
Таким чином, автори даного винаходу здійснили подальші дослідження, прагнучи одержати кристалічну форму Цефдиторен півоксилу. Як результат зазначених подальших досліджень, нам вдалося виявили таке: коли аморфну речовину Цефдиторен півоксил один раз розчиняють у безводному першому органічному розчиннику, який може добре розчинити в собі аморфний Цефдиторен півоксил, і одержаний розчин
Цефдиторен півоксилу в названому першому органічному розчиннику концентрують до зменшеного об'єму розчину при температурі, що не перевищує 157С, шляхом випарювання першого органічного розчинника за пониженого тиску, та потім до одержаного концентрованого розчину додають об'єм безводного спирту, що містить від ї до 5 атомів вуглецю, як другий органічний розчинник, що може змішуватись з названим першим органічним розчинником, і після цього кілька разів повторюють концентрування розчину і змішування концентрованого розчину з додатковими кількостями спирту з 1 - 5 атомами вуглецю при температурі, що не перевищує 15"С, у такий особливий спосіб, що його буде докладно описано нижче, готують концентрований розчин, який містить 50 - 250мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого, по суті, лише в другому органічному розчиннику, тобто спирті, і коли одержаний концентрований розчин, що містить від 50 до 250мг/мл Цефдиторен півоксилу у спирті далі змішують з об'ємом води при температурі, що не перевищує 10"С, Цефдиторен півоксил починає випадати у формі кристалічних частинок у зазначеному концентрованому розчині, і повної кристалізації Цефдиторен півоксилу досягають шляхом перемішування водної суміші решти розчину з кристалічними частинками, що випали в осад, при температурі 107С чи менше, та кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу відділяють і одержують з розчину, що залишився (рідка фаза), шляхом фільтрування або центрифугування.
Таким чином, автори цього винаходу досягли успіху в одержанні такої кристалічної речовини
Цефдиторен півоксилу, що має високу чистоту 9795 - 9895 щодо Цефдиторен півоксилового компоненту і може виявляти значно більшу стабільність при зберіганні за підвищених температур порівняно з відомою аморфною речовиною Цефдиторен півоксил.
Цю кристалічну речовину Цефдиторен півоксил одержано тут в орторомбічній формі, як це вимірювалось за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра і рентгенівського монокристалічного дифрактометра, і названа кристалічна речовина Цефдиторен півоксил складається з монокристалів із щільністю від 1,21 до 1,23г/см3. Зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксил має точку плавлення 206,270 - 215,7"С з розкладанням, це визначали за піком термопоглинання на кривій теплового потоку, яку одержували при випробуванні кристалічної речовини за допомогою диференційного сканувального калориметра. Вважається, що названа кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму і зазначені вище фізико-хімічні властивості, є новою речовиною, оскільки досі не було відомо жодного продукту чи речовини Цефдиторен півоксилу, що мали б названі вище конкретні фізико - хімічні властивості.
Крім того, автори цього винаходу виявили те, що нова кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, яку вдалося одержати, відчувається язиком як речовина без смаку, на протилежність відомій аморфній речовині Цефдиторен півоксил, яка відчувається язиком при пероральному введенні як речовина з дуже неприємним гірким смаком (див. міжнародну публікацію опису МеУМО 97/13516 заявки РСТ МеРСТ/)Р 96/02967).
Цей винахід було здійснено на основі названих вище дослідів авторів даного винаходу.
Отже, як перший аспект винаходу, пропонується нова речовина - кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, а саме: 7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіімміноацетамідо|-3-((2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл)і -
З-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметил складний ефір, яка відрізняється тим, що зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксил має орторомбічну форму і має точку плавлення з розкладанням при температурі в діапазоні від 206,27С 0 215,7"С, як визначено за піком термопоглинання на кривій теплового потоку, яку одержували при випробуванні кристалічної речовини за допомогою диференційного сканувального калориметра, що монокристал цієї кристалічної речовини має щільність 1,21 - 1,23г/см3 і містить 4 молекули Цефдиторен півоксилу в елементі кристалічної решітки монокристалу, і тим, що названа кристалічна речовина має чистоту 9795 - 9895 щодо Цефдиторен півоксилового компоненту, як це визначають за допомогою рідинної хроматографії із застосуванням силікагелевої колонки з оберненою фазою і детектування поглинання ультрафіолетових променів, та тим, що зазначена кристалічна речовина має більш високу термостабільність, ніж відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил.
Більш прийнятним є те, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил мала чистоту 97,79о чи більше щодо Цефдиторен півоксилового компоненту.
Кілька зразків нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що її запропоновано згідно з першим аспектом цього винаходу, відібрали й проаналізували на рентгенівському порошковому дифрактометрі та виявили, що випробувана кристалічна речовина Цефдиторен півоксил виявляла дифракційні піки при таких кутах дифракці ї: приблизно 9,7 градусів, приблизно 10,8 градусів, приблизно 11,4 градусів, приблизно 12,1 градусів, приблизно 13,6 градусів, приблизно 15,6 градусів, приблизно 16,2 градусів, приблизно 17,4 градусів, приблизно 19,0 градусів, приблизно 19,5 градусів, приблизно 20,1 градусів, приблизно 20,8 градусів, приблизно 21,5 градусів, приблизно 25,2 градусів, приблизно 29,9 градусів і приблизно 33,0 градусів.
Слід додати, що відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил не виявляє жодного піку дифракції при тестуванні за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра, як описувалось вище.
Далі, як зразок кристалічного продукту Цефдиторен півоксилу, який приготували у Прикладі 1 далі, взяли монокристал і проаналізували його за допомогою рентгенівського монокристалічного дифрактометра (Модель, АРС-5К, виріб Кідаки-Оемакі Сотрапу, ІЖ., Японія). В результаті було виявлено, що випробуваний монокристал Цефдиторен півоксилу має, по суті, кристалографічні властивості, що їх подано нижче в Таблиці 1.
Таблиця 1
Кристалографічні дані монокристалу Цефдиторен півоксилу
Кристалографічна система: Орторомбічна форма
Сталі решітки: а - 14, 026А, Ь - 18,438 АК, со 11,815 А б хх 909, В - 909, у - 909,
Просторова група: Рг. РІ, БІ,,
Кількість молекул в елементі кристалічної решітки: 4
Ємність кристалічної решітки: 3055 Аз
Щільність: 1,22 г/см' середня,
Величина ЕЕ: 45
Наведені вище кристалографічні дані монокристалу Цефдиторен півоксилу показують, що одна молекула Цефдиторен півоксилу, присутня в одному елементі кристалічної решітки кристалу має конформацію, що її зображено на фігурі 1 у супутніх кресленнях. З поданих вище даних також видно, що стереохімія оксидної складової та стереохімія у З-положенні сполуки Цефдиторен півоксил, що має кристалічну форму, очевидно, має 2-конфігурацію, і, таким чином, має син-конфігурацію, відповідно, і це показує, що кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, яку одержали відповідно до цього винаходу, є кристалічним 1-К2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксіїміноацетамідо1|-3-((2)-2-(4-метилтіазол-5-ілуетеніл|-3- цефем-4-карбонільної кислоти півалоїлоксиметиловим складним ефіром.
Як описано вище, нова кристалічна речовина Цефдиторен півоксил відповідно до цього винаходу, має покращену стабільність при зберіганні порівняно з відомою аморфною формою Цефдиторен півоксилу.
Щоб протестувати термостабільність при зберіганні нової кристалічної речовини Цефдиторен півоксил відповідно до цього винаходу порівняно з відомою аморфною формою Цефдиторен півоксилу, використовували зразок кристалічного Цефдиторен півоксилу, який було одержано у наведеному нижче
Прикладі 1, а також зразок аморфного Цефдиторен півоксил, який одержали, змішуючи розчин аморфного
Цефдиторен півоксилу в метанолі з водним ізопропанолом, щоб осадити аморфний порошок цієї сполуки, і відділялючи та висушуючи цей порошок за пониженого тиску. Ці зразки окремо один від одного поклали в запечатані сухі контейнери, де зберігали впродовж 1 місяця, 2 місяців та 4 місяців при 607С та 40"С, відповідно. По закінченні названих термінів зберігання зразки аналізували у спосіб рідинної хроматографії, і залишкову кількість Цефдиторен півоксилу (у відсотках) у зразках, що зберігались, визначали за площею під пиком поглинання на одержаних хроматограмах. Припускалось, що первісний вміст Цефдиторен півоксилу у випробуваних зразках становила 10095 на момент початку зберігання.
Отримані результати випробувань подано в узагальненому вигляді нижче в Таблицях 2 і 3.
Таблиця 2
Залишкова кількість (95)
Цефдиторен півоксилу після
Випробувани зберігання при 607 р Первісний вміст| Після 1 | Після 2 (на день 0) місяця | місяців
Кристалічна о о о речовина 10095 9995 9995
Аморфна о о о речовина 10095 9395 8895
Таблиця З
Залишкова кількість (95)
Цефдиторен півоксилу після
Випробувани зберігання при 407С й зразок |Первісний | дісдя 1 | Після 2 |Після 4 вміст (на місяця | місяців | місяців день 0) ц ц ц
Кристалічна 10095 чор | 10090 | 9995 речовина
Аморфна 10095 | 9995 | 9995 | 9695 речовина
З результатів, наведених у Таблицях 2 і З вище, видно, що кристалічна речовина Цефдиторен півоксил відповідно до цього винаходу здатна мати залишкову кількість Цефдиторен півоксилу на рівні 99905 навіть після 4-місячного зберігання при 402С і також після 2-місячного зберігання за підвищеної температури аж до 60"С, а це свідчить про те, що залишкова кількість Цефдиторен півоксил не зменшується значною мірою впродовж тривалого часу зберігання кристалічного Цефдиторен півоксилу за нормальних умов при температурі довкілля, і про те, що кристалічний Цефдиторен півоксил відповідно до цього винаходу має кращу термостабільність, ніж відомий аморфний Цефдиторен півоксил.
Далі буде описано спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил відповідно до цього винаходу.
Коротко кажучи, кристалічну речовину Цефдиторен півоксил можна одержати у спосіб, який відрізняється тим, що він включає етап розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, здатному розчинити в собі Цефдиторен півоксил краще, ніж спирт з 1 - 5 атомами вуглецю, та етап подальшої заміни компонента першого органічного розчинника в одержаному розчині етапами певними пропорціями безводного спирту, що має 1 - 5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такий спосіб, що у первісно приготований розчин Цефдиторен півоксил у першому органічному розчиннику доливають певну кількість безводного спирту (другий органічний розчинник), одержану суміш концентрують до зменшеного об'єму шляхом випарювання з неї першого та другого органічних розчинників за пониженого тиску, таким чином, утворюється концентрований розчин
Цефдиторен півоксилу в суміші розчинників, що містить меншу пропорцію першого органічного розчинника та більшу пропорцію спирту (другого органічного розчинника), у цей концентрований розчин знову доливають додаткову кількість спирту і потім знову концентрують шляхом випаровування першого та другого органічних розчинників, повторюючи кілька разів доливання у концентрований розчин додаткових кількостей спирту і концентрування розчину, розрідженого доданим спиртом, так що утворюється розчин, який містить у концентрації 50 - 250мг/мл Цефдиторен півоксил, розчинений у розчиннику, який складається виключно або по суті виключно з названого спирту, і цей спосіб ще відрізняється тим, що включає додатковий етап змішування останнього розчину Цефдиторен півоксилу у єдиному спиртовому розчиннику, що так утворився, з певною кількістю води при температурі, яка не перевищує 10"С, так що починають випадати в осад у названому розчині тверді частинки Цефдиторен півоксилу, і додатковий етап інкубування при перемішуванні розчину, що містить тверді частинки, які повипадали в осад, при температурі від 0"С до 10"С впродовж періоду часу від 10 хвилин до 48 годин, так що всі тверді частинки осаду повністю кристалізуються у кристалічну форму Цефдиторен півоксилу.
Більш конкретно, як другий аспект цього винаходу пропонується спосіб приготування кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, який полягає у послідовному виконанні таких етапів з першого по восьмий: на першому етапі - розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, де Цефдиторен півоксил розчиняється значно краще, ніж у спирті, що має 1 - 5 атомів вуглецю, і який може змішуватись з спиртом, що має 1 - 5 атомів вуглецю, щоб одержати розчин, який містить від 10 до 50мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на їмл одержаного розчину Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику, на другому етапі - змішування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу у першому органічному розчиннику з безводним спиртом, який має 1 - 5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такому їх співвідношенні, яке потрібне для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші названого розчину Цефдиторен півоксилу з другим органічним розчинником, до величини 5 - 40мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1мл зазначеної одержаної суміші, на третьому етапі - концентрування одержаного на другому етапі розчину Цефдиторен півоксилу в суміші першого і другого органічних розчинників при температурі від -5"С до 157"С шляхом випарювання органічних розчинників з названого розчину за пониженого тиску, щоб одержати концентрований розчин, який містить від 50мг/мл до 250мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу, на четвертому етапі - змішування одержаного на третьому етапі концентрованого розчину з додатковим об'ємом спирту з 1 - 5 атомами вуглецю, що використовується як другий органічний розчинник, у такому їх співвідношенні, яке потрібно для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші зазначеного концентрованого розчину та додаткового об'єму спирту, до величини 25 - 125мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на мл зазначеної одержаної суміші, на п'ятому етапі - концентрування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу, розрідженого додатковим об'ємом спирту на четвертому етапі, при температурі від -52С до 1573 шляхом випарювання розчинників з названого розчину за пониженого тиску, з одержанням концентрованого розчину, що містить від 50мг/мл до 250мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого у розчиннику, який повністю чи, по суті, повністю складається з зазначеного спирту, на шостому етапі - поступове змішування одержаного на п'ятому етапі концентрованого розчину з водою у об'ємі, що в 1 - 20 разів перевищує об'єм цього концентрованого розчину, при температурі від 07С до 10"С, так щоб Цефдиторен півоксил почав випадати в осад у вигляді кристалів, на сьомому етапі - перемішування одержаної на шостому етапі суміші зазначеного концентрованого розчину, води і кристалів, що випали в осад, при температурі від 0"С до 10"С впродовж часу, достатнього для здійснення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу, і на восьмому етапі - відділення та збирання кристалічного Цефдиторен півоксилу з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування з подальшим висушуванням одержаної кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил за пониженого тиску.
У способі згідно з другим аспектом цього винаходу перший органічний розчинник на першому етапі,
більш прийнятно, вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більш таких розчинників, та спирт, як другий органічний розчинник, що застосовується на другому і четвертому етапах, більш прийнятно, вибирають з-поміж метанолу, етанолу, н- пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників.
У способі згідно з другим аспектом цього винаходу, більш прийнятно, третій та п'ятий етапи концентрування розчину Цефдиторен півоксилу в розчиннику (розчинниках) здійснюють при температурі від 0"С до 107С за пониженого тиску, що становить 10 - 50 тор (вимірюється).
У цьому способі шостий етап, що полягає у змішуванні концентрованого розчину, одержаного на п'ятому етапі, з водою, можна пропустити, але тоді одержаний на п'ятому етапі концентрований розчин слід негайно почати перемішувати при температурі від 07"С до 10"С протягом періоду часу, достатнього для завершення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу, після чого одержані кристали відділяють та збирають шляхом фільтрування або центрифугуванні і потім висушують за пониженого тиску.
На сьомому етапі способу відповідно до цього винаходу приготовану на шостому етапі суміш концентрованого розчину розчиненого Цефдиторен півоксилу, води та кристалів Цефдиторен півоксилу, що випали в осад, перемішують при температурі від 0"С до 10"С впродовж часу, достатнього для здійснення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу. Перемішування може здійснюватись за допомогою механічної мішалки чи опромінення ультразвуком. Термін "здійснення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу" означає, що аморфні тверді частинки Цефдиторен півоксил, які, можливо, випали в осад (якщо такі є), можуть перетворюватись на кристалічну форму при перемішуванні зазначеної суміші, так щоб запобігти забрудненню кінцевого продукту - кристалічного Цефдиторен півоксилу - слідовою кількістю аморфного
Цефдиторен півоксилу, а також те, що розчинений Цефдиторен півоксил, присутній в розчині, повною мірою чи максимальною мірою, як це можливо, випадає в осад.
Після того, як кристалічну речовину Цефдиторен півоксил успішно одержано у спосіб відповідно до другого аспекту цього винаходу, кристалічну речовину Цефдиторен півоксил можна одержати у інший спосіб, де отриману кристалічну речовину Цефдиторен півоксил використовують як затравку, і який включає деякі етапи способу відповідно до другого аспекту цього винаходу.
Отже, як третій аспект цього винаходу, пропонується спосіб одержання кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, який полягає в послідовному здійсненні таких етапів з (а) до (з): (а) втілення способу відповідно до другого аспекту цього винаходу, як його описано вище, щоб одержати кристалічну речовину Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, (б) приміщення одержаної у такий спосіб кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, як затравки, у розчин, що містить від 1Омг/мл до 5Омг/мл Цефдиторен півоксилу, який було приготовано шляхом розведення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, як його визначено вище, (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику, який також містить затравку - кристал Цефдиторен півоксилу -, додану на етапі (б), при температурі від 0"С до 507С протягом періоду часу від 10 хвилин до 48 годин, більш прийнятне, при температурі від 0"С до 20"С протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в осад з названого розчину, (у) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу з затравкою, що його інкубували на етапі (в) вище, при температурі від -5С до 157"С шляхом випарювання з нього першого органічного розчинника за пониженого тиску, щоб одержати концентрований розчин, який містить від 50мг/мл до 250мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу та кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, який залишився там, (д) змішування одержаного на етапі (г) концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, що містить кристал-затравку, який залишився там, з безводним спиртом, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такому їх співвідношенні, яке потрібно для зменшення концентрації розчиненого
Цефдиторен півоксилу до величини 25 - 125мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу та спирту, яка ще містить кристал-затравку
Цефдиторен півоксилу, що залишився там, (е) концентрування одержаної на етапі (д) суміші концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу та спирту при температурі від -57С до 157С шляхом випарювання з неї першого органічного розчинника та спирту за пониженого тиску з одержанням концентрованого розчину, що містить розведений Цефдиторен півоксил в концентрації 50 - 250мг/мл і кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, що залишився там, (є) змішування одержаного на етапі (е) концентрованого розчину, що містить розчинений Цефдиторен півоксил і кристал-затравку, з водою, об'єм якої в 1 - 20 разів перевищує об'єм названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, при температурі від 0"С до 10"С, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в осад з одержаної суміші названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу і води, (ж) перемішування одержаної на етапі (є) водної суміші розчину, що містить розчинений Цефдиторен півоксил, воду та кристалічну речовину Цефдиторен півоксил в осаді, при температурі від 07С їо 107С, протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб здійснити повну кристалізацію Цефдиторен півоксилу, і (3) відділення та збирання одержаних на етапі (ж) кристалів з решти розчину з подальшим висушуванням зібраних кристалів за пониженого тиску.
У способі згідно з третім аспектом цього винаходу, більш прийнятно, розчин Цефдиторен півоксилу в безводному першому органічному розчиннику, у який додають затравку - кристал Цефдиторен півоксилу, - на етапі (б), є таким розчином, що його приготовано шляхом розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил в органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, та спирт, що застосовується на етапі (д), вибирають з-поміж метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор- бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників.
У цьому способі, також, більш прийнятно, етап (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу, що містить кристал-затравку, і етапи (г) та (е) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу проводять при температурі, що не перевищує 10276.
Кристалічну речовину Цефдиторен півоксил згідно з першим аспектом цього винаходу можна також одержати у інший спосіб, який включає значно менше етапів порівняно з способами відповідно до другого та третього аспектів даного винаходу, із застосуванням затравки - кристалічного Цефдиторен півоксилу, який одержано раніше.
Як четвертий аспект цього винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, який включає послідовне виконання таких етапів з (ї) до (їм): () етап здійснення способу першого аспекту винаходу, щоб одержати кристалічну речовину
Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, (ї) етап приміщення кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, яку одержано на етапі (і), як затравки, у розчин Цефдиторен півоксилу, що його приготовано шляхом розведення аморфної речовини Цефдиторен півоксил до концентрації 10 - 5О0мг/мл в безводному органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, а також метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор- бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників. (ії) етап перемішування одержаної на етапі (ії) суміші розчину Цефдиторен півоксилу в органічному розчиннику з затравкою -кристалом Цефдиторен півоксилу -, при температурі, що не перевищує 50"7С протягом періоду часу, достатнього для здійснення кристалізації Цефдиторен півоксилу у розчині, та (м)відділення та збирання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що випала в осад, з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування, з подальшим висушуванням зібраних кристалів
Цефдиторен півоксилу за пониженого тиску.
СТИСЛИЙ ОПИС СУПРОВІДНИХ КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1 зображує таку конформацію молекули або просторову структуру кристалічного Цефдиторен півоксилу відповідно до цього винаходу, як її визначено при аналізі кристалічної структури монокристалу за допомогою рентгенівського монокристалічного дифрактометра.
На Фігурі 2 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в наведеному нижче Прикладі 1 згідно з цим винаходом.
На Фігурі З зображено криву теплового потоку як функцію температури ("С), яку одержали при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу 1 за допомогою диференційного сканувального калориметра.
На Фігурі 4 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в Прикладі 4 згідно з цим винаходом.
На Фігурі 5 зображено криву теплового потоку як функцію температури ("С), яку одержали при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу 4 за допомогою диференційного сканувального калориметра.
На Фігурі 6 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в Прикладі 6 згідно з цим винаходом.
На Фігурі 7 зображено криву теплового потоку як функцію температури ("С), яку одержали при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу б за допомогою диференційного сканувального калориметра.
На Фігурі 8 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в Прикладі 1 згідно з цим винаходом.
На Фігурі 9 зображено криву теплового потоку як функцію температури ("С), яку одержали при випробуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу 7.
На Фігурі 10 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в наведеному далі Прикладі 8 згідно з цим винаходом.
На Фігурі 11 зображено криву теплового потоку як функцію температури (С), яку одержали при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу 8 за допомогою диференційного сканувального калориметра.
На Фігурі 12 показано зразок даних рентгенівської порошкової дифракції для кристалічної речовини
Цефдиторен півоксил, яку одержано в Прикладі 9 згідно з цим винаходом.
На Фігурі 13 зображено криву теплового потоку як функцію температури ("С), яку одержали при аналізуванні кристалічної речовини Цефдиторен півоксил з Прикладу 9 за допомогою диференційного сканувального калориметра.
БІЛЬШ ПРИЙНЯТНИЙ СПОСІБ ВТІЛЕННЯ ЦЬОГО ВИНАХОДУ
Одержання кристалічного Цефдиторен півоксилу у способи відповідно до цього винаходу буде тепер проілюстровано із посиланням на наведені далі Приклади з 1 по 9, якими цей винахід не обмежується.
Приклади 1 - З є ілюстративними прикладами здійснення способу згідно з другим аспектом даного винаходу. Приклад 4 ілюструє втілення способу відповідно до третього аспекту цього винаходу. Приклади 5 - 9 є ілюстративними прикладами здійснення способу згідно з четвертим аспектом цього винаходу.
Приклад 1
Аморфну речовину (10г) Цефдиторен опівоксил, а саме /-7-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-
метоксіїміноацетамідо1|-3-І((2)-2-(4-метилтіазол-5-іл)-етеніл|-3-дефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловий складний ефір, розчинили в етилацетаті (40О0мл) при кімнатній температурі (при 1072). Потім, одержаний розчин, що містить розчинений Цефдиторен півоксил у концентрації 25мг/мл етилацетату, змішали з безводним етанолом (бом) при температурі від 5"С чи нижче, одержавши розчин, що містить 217мг/мл Цефдиторен півоксилу у суміші етилацетату та етанолу (разом 46Омл). Цей розчин концентрували до об'єму 8В0мл шляхом випарювання етилацетату і етанолу за пониженого тиску 20 Тор (у вимірювальному пристрої), тримаючи температуру цього розчину нижчою від 1070.
Одержаний таким чином концентрований розчин мав концентрацію 125мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого у суміші з більшою частиною етанолу та меншою частиною етилацетату. Цей концентрований розчин змішали з додатковою кількістю безводного етанолу (ЗОмл) при температурі нижче 10" і одержали розчин, що містить 62,5мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в суміші розчинників, значно більшу частину якої складав етанол, а значно меншу - етилацетат. Цей названий останнім розчин концентрували до об'єму вбмл шляхом випарювання розчинників за пониженого тиску 20 Тор, тримаючи температуру розчину на рівні не вище 10"С. У такий спосіб було одержано концентрований розчин, що містить 125мг/мл
Цефдиторен півоксилу в етанолі - по суті, єдиному розчиннику у зазначеному розчині.
В отриманий у такий спосіб розчин, що містить 125мг/мл Цефдиторен півоксилу в безводному етанолі, долили води (140мл) при температурі не вище 10"С, даючи змогу Цефдиторен півоксилу випасти у вигляді кристалічних частинок в осад у одержаній суміші. Одержану суміш з Цефдиторен півоксилом, який випав у осад, перемішували впродовж ночі при тій самій температурі, що зазначалась вище (а саме: менше 10"7С), так що Цефдиторен півоксил повністю кристалізується. Кристали, що сформувались, відділяли від решти розчину шляхом фільтрування і потім висушували за пониженого тиску, одержуючи блідо-жовті кристали (9,5г) Цефдиторен півоксилу при чистоті 9895.
На Фігурі 2 у супровідних кресленнях зображено зразок даних рентгенівської порошкової дифракції, отриманих для зазначеного вище кристалічного продукту Цефдиторен півоксилу, який було одержано в
Прикладі 1, при проведенні вимірювань рентгенівським порошковим дифрактометром (Модель, Сеїідег-РІех 2027, апарат, який постачила Кідаки-Оепкі Со., ЦЯ, Японія) пучком СиК-о при напрузі 40кВ та електричному струмі ЗОмМА. Форма графіку на Фігурі 2 виявляє те, що продукт Цефдиторен півоксилу у цьому Прикладі 1, має кристалічну форму.
Фігура З у супровідних кресленнях показує криву залежності теплового потоку (у мВт) від температури (у "С) для названого вище продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 1, яку отримали за допомогою диференційного сканувального калориметру (пристрій виробництва Регкіп-ЕІтег Со. Ца., США) при швидкості збільшення температури 10"С за хвилину. Крива на Фігурі З показує, що пік термопоглинання, який спостерігається при 214,835"С, свідчить про те, що точка плавлення з розкладенням продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 1 дорівнює 214,80.
Кути дифракції у даних рентгенівської порошкової дифракції на Фігурі 2, при яких мають місце піки дифракції, а також відносні інтенсивності цих піків дифракції подано нижче у Таблиці 4. Відносні інтенсивності дифракційних піків оцінювали, припускаючи, що значення інтенсивності найбільшого піку дифракції становить 1000.
Таблиця 4
Величини кутів дифракції, при яких спостерігаються піки дифракції, у даних рентгенівської порошкової дифракції на Фігурі 2 та величини відносних інтенсивностей цих піків дифракції
Кут Відносна Кут Відносна дифракції | інтенсивніс | дифракції | інтенсивніс 29 ть піку 29 ть піку (градусів) | дифракції | (градусів) | дифракції 9,7 360 20,8 950 10,8 670 21,5 450 11,4 690 23,0 230 121 780 23,8 230 13,6 320 24,5 Зоо 14,6 270 25,2 620 15,4 240 25,7 370 15,6 330 27,2 230 16,2 490 27,6 230 16,8 350 28,2 190 17,4 710 29,9 340 19,0 5100) 31,1 190 19,5 1000 33,0 Зоо 20,1 670
Далі, монокристали відібрали з кристалічного продукту Цефдиторен півоксил з даного Прикладу 1, і кристалографічні показники монокристала дослідили за допомогою рентгенівського монокристалічного дифрактометра (Модель, АРС-5К, виробництва Рідаки-Оепкі Со. Ца., Японія). Монокристал мав орторомбічну форму, і щільність його (яку виміряли у традиційний спосіб) становила 1,22г/см3. Одержані результати вимірювань подано в узагальненому вигляді вище в Таблиці 1.
Приклади 2 - З
Порядок дій Прикладу 1, як описано вище, повторили, використовуючи метанол замість етанолу.
Порядок дій Прикладу 1 знову повторили, використовуючи ізопропанол замість етанолу.
У цих двох експериментах одержали блідо-жовті кристали Цефдиторен півоксилу з виходом 7,6г та 7,8г, відповідно. Два одержані продукти кристалічного Цефдиторен півоксилу, як виявилось, мали орторомбічну форму і мали чистоту 9855 і 9790, відповідно.
Приклад 4
Аморфну речовину (10г) Цефдиторен півоксилу розчинили в етилацетаті (400мл) при кімнатній температурі (при 10"С). В одержаний розчин, що містить розчинений Цефдиторен півоксил у концентрації 25мг/мл в етилацетаті, додали 0,02г одержаної раніше в Прикладі 1 кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, як затравку.
Розчин Цефдиторен півоксилу в етилацетаті, що містить кристал-затравку, інкубували при 10"С протягом 40 годин з механічним перемішуванням. Після такого інкубування розчин концентрували до об'єму 40мл за пониженого тиску 20 Тор, тримаючи температуру розчину нижчою від 10"С. Одержаний концентрований розчин містив 250мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу в етилацетаті, а також кристал-затравку.
Потім цей концентрований розчин в етилацетаті змішали з етанолом (бОмл) ,, приготувавши розчин, що містить 100мг/мл Цефдиторен півоксилу в суміші етилацетату та етанолу, а також кристал-затравку. Цей розчин знову концентрували до об'єму 40мл за пониженого тиску 20 Тор, тримаючи температуру розчину нижчою від 10"С, і одержали концентрований розчин, що містив 250мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в етанолі - по суті єдиному розчиннику , і кристал-затравку.
В одержаний у такий спосіб концентрований розчин долили води (140мл) при температурі. не вище 10"С, примусивши кристалічні тверді частинки Цефдиторен півоксилу почати випадати в осад у отриманій суміші. Цю суміш перемішували впродовж ночі при температурі не вище 10"С, щоб кристалічний
Цефдиторен півоксил повністю випав у осад. Кристалічні частинки Цефдиторен півоксилу, що повипадали в осад, відділили з решти розчину (рідкої фази) шляхом фільтрування і потім висушили за пониженого тиску, одержавши 9,5г Цефдиторен півоксилу у вигляді блідо-жовтих кристалів.
На Фігурі 4 у супровідних кресленнях зображено зразок даних рентгенівської порошкової дифракції, отриманих для кристалічного продукту Цефдиторен півоксилу, який було одержано у цьому Прикладі 4, при проведенні таких самих вимірювань як в Прикладі 1.
Фігура 5 у супровідних кресленнях показує криву залежності теплового потоку (у мВт) від температури (у "С) для продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 4, яку отримали при аналізуванні цього продукту за допомогою диференційного сканувального калориметру у той самий спосіб, як це робили в
Прикладі 1. Крива на Фігурі 5 показує, що пік термопоглинання спостерігається при 212,482"С, і це свідчить про те, що точка плавлення з розкладенням продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу з Прикладу 4 дорівнює 212,46.
Кристалічний продукт Цефдиторен півоксил з цього Прикладу 4 мав чистоту 98,095, яку виміряли при аналізуванні його за допомогою рідинної хроматографії на силікагелевій колонці із оберненою фазою.
Приклад 5
Аморфну речовину (10 ) Цефдиторен півоксилу розчинили в етилацетаті (40О0мл), щоб приготувати розчин, який містить 25мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в етилацетаті. До цього розчину додали кристал-затравку (0,02г) Цефдиторен півоксил, який одержали раніше. Отриманий розчин Цефдиторен півоксилу з кристалом-затравкою перемішували при кімнатній температурі (при 107"С) з ультразвуковим опроміненням. Під час цього перемішування йшло кристалізування Цефдиторен півоксилу. Кристали, що сформувалися, відділили від рідкої фази розчину, що залишилась, фільтруванням та висушили їх за пониженого тиску, отримавши блідо-жовті кристали Цефдиторен півоксилу з виходом 7г.
Продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу, який одержали в цьому Прикладі, мав чистоту 9895, що її визначили за допомогою рідинної хроматографії.
Далі, цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу виявив такі дані рентгенівської порошкової дифракції та таку криву залежності теплового потоку від температури ("С), які були такими самими, як зображено на фігурах 4 і 5, відповідно, у супровідних кресленнях.
Приклад 6
Порядок дій Прикладу 5 повторили, використовуючи ацетон замість етилацетату. Кристалічну речовину
Цефдиторен півоксил одержали з виходом 6,5г та чистотою 97,8905.
Дані рентгенівської порошкової дифракції цього продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на Фігурі 6 в супровідних кресленнях. Далі цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестували за допомогою диференційного сканувального калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку від температури подано на Фігурі 7 в супровідних кресленнях. Крива на Фігурі 7 показує, що продукт кристалічного
Цефдиторен півоксилу має точку плавлення з розкладанням на рівні 215,670.
Приклад 7
Порядок дій Прикладу 5 повторили, використовуючи метанол замість етилацетату. Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу одержали з виходом 8Г, і вона мала чистоту 97,55.
Дані рентгенівської порошкової дифракції цього продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на Фігурі 8 в супровідних кресленнях. Далі цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестували за допомогою диференційного сканувального калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку від температури подано на Фігурі 9 в супровідних кресленнях. Крива на Фігурі 9 показує, що продукт кристалічного
Цефдиторен півоксилу маж точку плавлення з розкладанням на рівні 206270.
Приклад 8
Порядок дій Прикладу 5 повторили, використовуючи метиленхлорид замість етилацетату. Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу одержали з виходом бг, і вона мала чистоту 9795.
Дані рентгенівської порошкової дифракції цього продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на Фігурі 10 в супровідних кресленнях. Далі цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестували за допомогою диференційного сканувального калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку від температури подано на Фігурі 11 в супровідних кресленнях. Крива на Фігурі 11 показує, що продукт кристалічного
Цефдиторен півоксилу має точку плавлення з розкладанням на рівні 214,30.
Приклад 9
Порядок дій Прикладу 5 повторили, використовуючи ацетонітрил замість етилацетату. Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу одержали з виходом 7тг, і вона мала чистоту 97,590.
Дані рентгенівської порошкової дифракції цього продукту кристалічного Цефдиторен півоксилу отримали так само як в Прикладі 1 і їх наведено на Фігурі 12 в супровідних кресленнях. Далі цей продукт кристалічного Цефдиторен півоксилу тестували за допомогою диференційного сканувального калориметру у той самий спосіб, що й в Прикладі 1, і отриману криву залежності теплового потоку від температури подано на Фігурі 13 в супровідних кресленнях. Крива на Фігурі 13 показує, що продукт кристалічного
Цефдиторен півоксилу має точку плавлення з розкладанням на рівні 214,80.
ПРОМИСЛОВЕ ЗАСТОСУВАННЯ
Як описувалось вище, завдяки цьому винаходу можливим стало одержання нової речовини - кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має більшу чистоту і відмінну термостабільність при зберіганні, ніж відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил. Нова кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, яку одержано згідно з цим винаходом, має переваги у використанні її як сировини для приготування антибіотичних ліків, що можуть вводитись перорально, з широким антибактеріальним спектром дії. Крім того, запропоновано такі нові способи приготування кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, які можна ефективно втілювати у промисловому масштабі.
С
Оо-0 Ф
Я ка
С з )
О-е о о (7 с сю 8, ЯЗ . СУ с 0 9 Ф, р (З о, су що Ф. ся (7 Ф о іш (С й о о по 0-3 о бля
З о
О-У
СО о, о. о
Фіг1 (ев) о !
Ї Повний 4х10' в/с і діапазон во шкали й ! | сканування щи и -2205ЗБ 11 Швидкість а см/хвил
Ї перемішення 6о діаграмного и Ї І папер :5О ! щілина
ПИВА М ЩІ ПТ й
НТШ ЛИТАНВУИ, | й
А й А А й А А
У і ую тА ді ти чит, ЩЕ
Ї) г зо ! 29 (градуси)
Фіг.2 хі 197,600902 2 о 65.0 х 215,80092с
Пік 214,8359С2
Площа 243,095 мдж 50.0
Ан 43,178 Дж/к
Висота 13,702 мВт - 55.0
Ге Початок 212,1889С в!
Я ря 50.0 о е з . 45.0 в . в
Ф ве 40.0 50.0 75.9 100.9 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0
Температура (2с)
Фіг.3 100
Зо
Повний а4хі0' в/с во діапазон шкали : 70 ! сканування ! Ї Швидкість 4 см/хвил І5.6)
І переміщення ! діаграмного ; папер о ! ЩЩ--- : щілина о
М ЛИТВИ КІ, ПЛАНАМ М НАКННКИ ПА НА го
М ДІЛ МИЛИ Яд во ша . Д Д а Д д 10 сцкй "д'шша де, МА
Це; 20 Зо 29 (градуси)
Фіг.4 хі 195,0009с х2 213,8009с 55.0 І
Пік 212,4829с
Площа 285,529 мдж
БО. Я дн 43,001 Дж/г
Висота 13,653 мвт й 55,0 4 Початок 209,7262с й н-- -А 850.0 в рат в 79 о
ВО0045.0
Ф
Ї2 40.0 50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0
Температура (2С)
Фіг.5 100 пе З 21777650 2.0)
Напруга | 30 кв
Струм | 20 мА
Ї Повний 4х1і0' в/с во ее шкали 70 ! сканування ! Швидкість 4 см/хвил бо і переміщення
Ї | | діаграмного
В папер І516) і ! ї й щілина 40
М ЩА дуети
НІ | | | | Й
НИКИ ТИНИ ВАВ и МНК В ОН
Лу у / | ПМД И Мій ЩІ й меми, ш ДІ, Й ій Ї ; (ДА дв тв дат І юю
Зо 29 (градуси)
Фіг.6
10.0 їх1 200,0009с ха 217,20090 65.0 пік 215,685902
Площа 247,529 мДдж 60.0 ЧАН 1,393 Дж/г
Висота 15,437 мВт я 55.0 Початок 213,3739с
Ка нич -4 е 50.0 в
Без
В о 8 аБ.о
В ре, в 40.0 ен пеня пи 50.0 75.0 100.60 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0
Температура (25)
Фіг.7 - 100 - ( « - - -275- - и и ля НА с А ОлЛь 0 | с | :
Фільтр 31 1- о
Напруга | 30 кВ - - шт-- 6 2 ( « (' А А - - |Струм.//////// | 20 мА
Повний 4х10' в/с во діапазон шкали ! то . ! сканування 60
Швидкість а см/хвил р переміщення й діаграмного
В папер 50
Д. Й Ї Й Приймальна 0,3 мм
Ї |Детектор К..| | БРС-20
І | Л.Л ЛА Ді і Ї шу ДИН ДИ ЛА ДА дя о -ї а у До с М 10
Це) 20 Зо 29 (градуси)
Фіг.8 хі 172,2009С 5.0 х2 208,6009с
Пік 206,2329с
Площа 185,724 мДдж 54.0 -АН 27,679 Дж/г .
Висота 4,391 мВт
Початок 200,57190 52.0 т я - 50.0 ж -А в о
В во 48.0
Те. щі о
В
Є; ва 46.0 44.0 50.0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 209.0 225,0
Температура (2с)
Фіг.9 100 о) струм 0. 01 .Щ.80 мА,
Повний 4хі0" в/с 80 ! діапазон
І шкали : |Часова стала | 0,5 с | 70 сканування
Швидкість 4 см/хвил 60 переміщення діаграмного
І ! папер 50 ; "
І І цілина 40
ЩО й реевтттькя
І зо о рееч в, ! ш А ІД І | І і Д м Та я му ГУД тд ЩО (те) | го Зо 290 (градуси)
Фіг.10 хі 201,0009с 65.0 х2 215,8009с
Пік 214,2789Сс 50.0 Площа 228,520 мдж ан 38,536 Дж/г і 55.0 Висота 12,606 мВт т Початок 811,91390
Б шо 50.0 -А4 в в »
В 45.0 о
В б е 40.0 59.0 75.0 100,0 125.0 150.0 175.0 200,0 225.0
Температура (2с)
Фіг.11
Це) у і ч зо ї
Й Повний хі в/с й ше шкали
Часова стала | 0,5 с | то сюка: вання
Швидкість а см/хвил " І . переміщення во діаграмного . | 5о
Ї щілина
ПІН М ТЛ КИ ШТ ШИ Й
! 20 швах ра уд ві ЦД І і и А Д д-л4 4 лу у о о у Дт На в) 20 зо 29 (градуси)
Фіг.12
1 198,2002Сс 65.0 2 215,8009с їк 214,77196с 60.0 оща 241,825 мДж 38,324 Ддж/г 35.0 Чвисота 12,712 мВт й очаток 311,64690 и 50.9 - - вн о в
ВО 4Б.о
Гл о ев е
Ф а 40.0 50,0 75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.9 225.0 температура (2с)
Фіг.13
Claims (11)
1. Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил, а саме: 7-|(7)-2-(2-амінотіазол-4-1л)-2- метоксіїміноацетамідо |-3-((7)-2-(4-метилтіазол-5-1л)етеніл |-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловий складний ефір, яка відрізняється тим, що зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксил має орторомбічну форму і1 має точку плавлення з розкладанням при температурі в діапазоні від 206,22С до 215,7"С, як визначено за піком термопоглинання на кривій теплового потоку, яку одержували для цієї кристалічної речовини за допомогою диференційного сканувального калориметра, що монокристал цієї кристалічної речовини має щільність 1,21-1,23 г/см' і містить 4 молекули Цефдиторен півоксилу в елементі кристалічної решітки монокристала, і тим, що названа кристалічна речовина має чистоту 9790-9896 щодо Цефдиторен півоксилового компонента, як це визначають за допомогою рідинної хроматографії із застосуванням силікагелевої колонки з оберненою фазою 1 детектування поглинання ультрафіолетових променів, та тим, що зазначена кристалічна речовина має більш високу термостабільність, ніж відома аморфна речовина Цефдиторен півоксил.
2. Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил за п. І, яка відрізняється тим, що дані рентгенівської порошкової дифракції цієї кристалічної речовини Цефдиторен півоксил мають піки при таких кутах дифракції: приблизно 9,7 градуса, приблизно 10,8 градуса, приблизно 11,4 градуса, приблизно 12,1 градуса, приблизно 13,6 градуса, приблизно 15,6 градуса, приблизно 16,2 градуса, приблизно 17,4 градуса, приблизно 19,0 градуса, приблизно 19,5 градуса, приблизно 20,1 градуса, приблизно 20,8 градуса, приблизно 21,5 градуса, приблизно 25,2 градуса, приблизно 29,9 градуса 1 приблизно 33.0 градуса, і тим, що монокристал зазначеної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу має, по суті, такі кристалографічні властивості: кристалографічна система: орторомбічна форма, сталі решітки: 2 -14,0264, Б -18,4384, с -15815А. о -290, 8-90, у -90" , просторова група: Рі Рі Ра, кількість молекул в елементі кристалічної решітки: 4, ємність кристалічної решітки: 3055А7 , щільність: 1,22. г/см" - середня, величина К: 4 96.
3. Кристалічна речовина Цефдиторен півоксил за п. 1, що має чистоту 97,7 90 чи більше щодо Цефдиторен півоксилового компонента.
4. Спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, за п. 1, при якому послідовно виконують такі етапи з першого по восьмий: на першому етапі - розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, де Цефдиторен півоксил розчиняється значно краще, ніж у спирті, що має 1-5 атомів вуглецю, і який може змішуватись з зазначеним спиртом, щоб одержати розчин, який містить від 10 до 50 мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1 мл одержаного розчину Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику, на другому етапі - змішування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу у першому органічному розчиннику з безводним спиртом, який має 1-5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такому їх співвідношенні, яке потрібне для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші названого розчину Цефдиторен півоксилу з другим органічним розчинником, до величини 5-40 мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1 мл зазначеної одержаної суміші, на третьому етапі - концентрування одержаного на другому етапі розчину Цефдиторен півоксилу в суміші першого 1 другого органічних розчинників при температурі від -57С до 157С шляхом випарювання органічних розчинників з названого розчину за пониженого тиску, щоб одержати концентрований розчин, який містить від 50 мг/мл до 250 мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу, на четвертому етапі - змішування одержаного на третьому етапі концентрованого розчину з додатковим об'ємом спирту з 1-5 атомами вуглецю, що використовується як другий органічний розчинник, у такому їх співвідношенні, яке потрібно для того, щоб зменшити концентрацію Цефдиторен о півоксилу, розчиненого в одержаній суміші зазначеного концентрованого розчину та додаткового об'єму спирту, до величини 25-125 мг розчиненого Цефдиторен півоксилу на 1 мл зазначеної одержаної суміші, на п'ятому етапі - концентрування одержаного розчину Цефдиторен півоксилу, розрідженого додатковим об'ємом спирту на четвертому етапі, при температурі від -52С до 152С шляхом випарювання розчинників з названого розчину за пониженого тиску, з одержанням концентрованого розчину, що містить від 50 мг/мл до 250 мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого у розчиннику, який повністю чи, по суті, повністю складається з зазначеного спирту, на шостому етапі - змішування одержаного на п'ятому етапі концентрованого розчину з водою у об'ємі, що в 1-20 разів перевищує об'єм цього концентрованого розчину, при температурі від 07С до 102С, так щоб Цефдиторен півоксил почав випадати в осад у вигляді кристалів, на сьомому етапі - перемішування одержаної на шостому етапі суміші зазначеного концентрованого розчину, води 1 кристалів, що випали в осад, при температурі від 02С до 102С впродовж часу, достатнього для здійснення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу, і на восьмому етапі - відділення та збирання кристалічного Цефдиторен півоксилу з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування з подальшим висушуванням одержаної кристалічної речовини Цефдиторен півоксил за пониженого тиску.
5. Спосіб за п. 4, де перший органічний розчинник, що застосовують на першому етапі, вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату 1 н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, та спирт, як другий органічний розчинник, що застосовують на другому і четвертому етапах, вибирають з-поміж метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників.
6. Спосіб за п. 4, де третій та п'ятий етапи концентрування розчину Цефдиторен півоксилу у розчиннику (розчинниках) здійснюють при температурі від 02С до 102С за пониженого тиску 10-50 Тор (вимірюється).
7. Спосіб за п. 4, у якому шостий етап змішування концентрованого розчину, одержаного на п'ятому етапі, з водою пропускають, а концентрований розчин, одержаний на п'ятому етапі, негайно починають перемішувати при температурі від ОС до 107С протягом часу, достатнього для здійснення повної кристалізації Цефдиторен півоксилу, і потім кристали відділяють та збирають шляхом фільтрування або центрифугування і висушують за пониженого тиску.
8. Спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, за п. 1, при якому послідовно здійснюють етапи з (а) до (3): (а) втілення способу за п. 4, щоб одержати кристалічну речовину Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, (б) внесення одержаної у такий спосіб кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, як затравки, у розчин, що містить від 10 мг/мл до 50 мг/мл Цефдиторен півоксилу, який було приготовано шляхом розведення аморфної речовини Цефдиторен півоксил у безводному першому органічному розчиннику, як його визначено у п. 4, (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу в першому органічному розчиннику, який також містить затравку-кристал Цефдиторен півоксилу, додану на етапі (б), при температурі від 09С до 507С протягом періоду часу від 10 хвилин до 48 годин, більш прийнятно, при температурі від ОС до 202С протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в осад з названого розчину, (г) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу з затравкою, що його інкубували на етапі
(в), при температурі від -57С до 15 "С шляхом випарювання з нього першого органічного розчинника за пониженого тиску, щоб одержати концентрований розчин, який містить від 50 мг/мл до 250 мг/мл розчиненого Цефдиторен півоксилу та кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, який залишився, (д) змішування одержаного на етапі (г) концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, що містить кристал-затравку, який залишився, з безводним спиртом, що має від | до 5 атомів вуглецю, як другим органічним розчинником, у такому їх співвідношенні, яке потрібно для зменшення концентрації розчиненого Цефдиторен півоксилу до величини 25-125 мг/мл Цефдиторен півоксилу, розчиненого в одержаній суміші названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу та спирту, яка ще містить кристал-затравку Цефдиторен півоксилу, що залишився, (е) концентрування одержаної на етапі (д) суміші концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу та спирту при температурі від -57С до 157С шляхом випарювання з неї першого органічного розчинника та спирту за пониженого тиску з одержанням концентрованого розчину, що містить розведений Цефдиторен півоксил в концентрації 50-250 мг/мл 1 кристал- затравку Цефдиторен півоксилу, що залишився, (є) змішування одержаного на етапі (е) концентрованого розчину, що містить розчинений Цефдиторен півоксил 1 кристал-затравку, з водою, об'єм якої в 1-20 разів перевищує об'єм названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу, при температурі від 07С до 102С, щоб кристалічна речовина Цефдиторен півоксил почала випадати в осад з одержаної суміші названого концентрованого розчину Цефдиторен півоксилу 1 води, (ж) перемішування одержаної на етапі (є) водної суміші розчину, що містить розчинений Цефдиторен півоксил, воду та кристалічну речовину Цефдиторен півоксил в осаді, при температурі від 02С до 102С, протягом періоду часу від 20 годин до 40 годин, щоб здійснити повну кристалізацію Цефдиторен півоксилу, 1 (з) відділення та збирання одержаних на етапі (ж) кристалів з решти розчину з подальшим висушуванням зібраних кристалів за пониженого тиску.
9. Спосіб за п. 8, у якому розчин Цефдиторен півоксилу в безводному першому органічному розчиннику, у який додають затравку - кристал Цефдиторен півоксилу, на етапі (б), є таким розчином, що його приготовано шляхом розчинення аморфної речовини Цефдиторен півоксил в органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату 1 н-пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, та спирт, що застосовують на етапі (д), вибирають з-поміж метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор-амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників.
10. Спосіб за п. 8, у якому етап (в) інкубування розчину Цефдиторен півоксилу, що містить кристал-затравку, і етапи (г) та (е) концентрування розчину Цефдиторен півоксилу проводять при температурі, що не перевищує 102С.
11. Спосіб одержання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, за п. 1, при якому послідовно виконують етапи з (1) до (1у): (1) етап здійснення способу за п. 4, щоб одержати кристалічну речовину Цефдиторен півоксил, що має орторомбічну форму, (11) етап внесення кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, яку одержано на етапі (1), як затравки, у розчин Цефдиторен півоксилу, що його приготовано шляхом розведення аморфної речовини Цефдиторен півоксил до концентрації 10-50 мг/мл в безводному органічному розчиннику, який вибирають з-поміж етиленгліколю, пропіленгліколю, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, діоксану, ацетонітрилу, нижчого алкілового складного ефіру оцтової кислоти, зокрема, метилацетату, етилацетату і н- пропілацетату, метиленхлориду та хлороформу, а також сумішей двох чи більше таких розчинників, а також метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, ізобутанолу, втор-бутанолу, трет-бутанолу, н-амілового спирту, ізоамілового спирту, втор- амілового спирту та трет-амілового спирту, а також сумішей двох чи більше зазначених розчинників.
(11) етап перемішування одержаної на етапі (1) суміші розчину Цефдиторен півоксилу в органічному розчиннику з затравкою - кристалом Цефдиторен півоксилу, при температурі, що не перевищує 107С протягом періоду часу, достатнього для здійснення кристалізації Цефдиторен півоксилу у розчині, та
(у) відділення та збирання кристалічної речовини Цефдиторен півоксил, що випала в осад, з решти розчину шляхом фільтрування або центрифугування, з подальшим висушуванням зібраних кристалів Цефдиторен півоксилу за пониженого тиску.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24956196 | 1996-09-20 | ||
| PCT/JP1997/003340 WO1998012200A1 (en) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55426C2 true UA55426C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=17194838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042171A UA55426C2 (uk) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294669B1 (uk) |
| EP (1) | EP0937083B1 (uk) |
| JP (1) | JP3403206B2 (uk) |
| KR (1) | KR100441907B1 (uk) |
| CN (1) | CN1116299C (uk) |
| AR (1) | AR008483A1 (uk) |
| AT (1) | ATE238310T1 (uk) |
| AU (1) | AU714735B2 (uk) |
| BR (1) | BR9712072A (uk) |
| CA (1) | CA2265686C (uk) |
| CZ (1) | CZ295199B6 (uk) |
| DE (1) | DE69721290T2 (uk) |
| EA (1) | EA001526B1 (uk) |
| ES (1) | ES2198593T3 (uk) |
| HU (1) | HU224196B1 (uk) |
| ID (1) | ID22064A (uk) |
| IL (1) | IL129016A (uk) |
| NZ (1) | NZ334883A (uk) |
| PL (1) | PL189548B1 (uk) |
| PT (1) | PT937083E (uk) |
| RO (1) | RO120196B1 (uk) |
| SK (1) | SK284973B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900614T2 (uk) |
| UA (1) | UA55426C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998012200A1 (uk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9712072A (pt) * | 1996-09-20 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha | Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma |
| IL137004A0 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-14 | Meiji Seika Kaisha | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
| NZ517706A (en) * | 1999-10-08 | 2004-01-30 | Affinium Pharm Inc | Fab I inhibitors |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| DE60230934D1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| ATE499116T1 (de) * | 2002-08-16 | 2011-03-15 | Immunogen Inc | Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln |
| US8648065B2 (en) * | 2002-10-02 | 2014-02-11 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Antibacterial medicinal composition of enhanced oral absorptivity |
| US7244842B2 (en) * | 2002-11-15 | 2007-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| ES2518316T3 (es) * | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| ATE409485T1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-10-15 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| JP5230934B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2013-07-10 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 結晶形態のセファロスポリン |
| US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| WO2005016936A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| US20070053973A1 (en) * | 2003-10-08 | 2007-03-08 | Shigeru Chikase | Amorphous antibiotic composition comprising cefditoren pivoxil |
| JP2007510709A (ja) * | 2003-11-07 | 2007-04-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 高純度３−（２−置換ビニル）セファロスポリンの製法 |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| SI1828167T1 (sl) * | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
| EP1973902A2 (en) * | 2005-12-05 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN103421025B (zh) * | 2012-05-21 | 2016-05-11 | 上海医药工业研究院 | 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法 |
| RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
| KR101561963B1 (ko) * | 2013-05-23 | 2015-10-22 | 영진약품공업 주식회사 | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN103665002B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-02-03 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
| CA3129508A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Debiopharm International S.A. | Solid formulations of afabicin with histidine |
| CN113939306B (zh) | 2019-06-14 | 2024-07-19 | 德彪药业国际股份公司 | 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的药物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| DE69427365T2 (de) * | 1993-09-29 | 2002-02-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd., Tokio/Tokyo | Neue cephalosporinderivate |
| DK0658558T3 (da) * | 1993-11-17 | 2001-04-17 | Biochemie Gmbh | Adskillelse af cephalosporinisomere |
| BR9712072A (pt) * | 1996-09-20 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha | Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma |
-
1997
- 1997-09-19 BR BR9712072A patent/BR9712072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 PL PL97332314A patent/PL189548B1/pl unknown
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002385A patent/KR100441907B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 CZ CZ1999975A patent/CZ295199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 EP EP97940434A patent/EP0937083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 ES ES97940434T patent/ES2198593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 ID IDW990100A patent/ID22064A/id unknown
- 1997-09-19 CN CN97199098A patent/CN1116299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 AU AU42222/97A patent/AU714735B2/en not_active Expired
- 1997-09-19 EA EA199900311A patent/EA001526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 SK SK354-99A patent/SK284973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 NZ NZ334883A patent/NZ334883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 RO RO99-00280A patent/RO120196B1/ro unknown
- 1997-09-19 AT AT97940434T patent/ATE238310T1/de active
- 1997-09-19 TR TR1999/00614T patent/TR199900614T2/xx unknown
- 1997-09-19 IL IL12901697A patent/IL129016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 CA CA002265686A patent/CA2265686C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 UA UA99042171A patent/UA55426C2/uk unknown
- 1997-09-19 JP JP51452298A patent/JP3403206B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 HU HU9903454A patent/HU224196B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-19 PT PT97940434T patent/PT937083E/pt unknown
- 1997-09-19 DE DE69721290T patent/DE69721290T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 WO PCT/JP1997/003340 patent/WO1998012200A1/en not_active Ceased
- 1997-09-19 US US09/269,109 patent/US6294669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 AR ARP970104349A patent/AR008483A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-05-15 US US09/854,462 patent/US6441162B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA55426C2 (uk) | Кристалічний цефдиторен півоксилу і способи його одержання | |
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| CN108864077A (zh) | 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 | |
| CZ20002542A3 (cs) | Prostředek zahrnující krystalografický stabilní amorfní cefalosporin a způsob jeho výroby | |
| CA2290412C (en) | Crystalline macrolides and process for their preparation | |
| AU2008210929A1 (en) | Novel crystal of piperacillin sodium | |
| US4754030A (en) | Cefbuperazone crystalline triethylamine salt | |
| AU595415B2 (en) | Novel crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| BG65587B1 (bg) | Дифосфатна сол на производно на 4"- заместен-9-деоксо- 9а-аза-9а-хомоеритромицин и фармацевтичния йсъстав | |
| JP2007099763A (ja) | ピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法 | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US3947415A (en) | Cefamandole derivatives | |
| JP2007246514A (ja) | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 | |
| MXPA99002586A (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma | |
| KR0169534B1 (ko) | 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 | |
| MXPA04010284A (es) | Polimorfo de derivado de ascomicina. | |
| HK1022912B (en) | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same | |
| PL195879B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu azytromycyny | |
| MXPA99011294A (es) | Macrolidos cristalinos y proceso para su preparacion | |
| CZ261390A3 (cs) | Deoxyspergualintrihydrochlorid v krystalické formě beta a způsob jeho výroby |