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PT956865E - Medicamentos compreendendo inibidores da rho cinase. - Google Patents

Medicamentos compreendendo inibidores da rho cinase. Download PDF

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PT956865E
PT956865E PT97934756T PT97934756T PT956865E PT 956865 E PT956865 E PT 956865E PT 97934756 T PT97934756 T PT 97934756T PT 97934756 T PT97934756 T PT 97934756T PT 956865 E PT956865 E PT 956865E
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PT
Portugal
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alkyl
hydrogen
formula
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
PT97934756T
Other languages
English (en)
Inventor
Toshio Kawahara
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO "MEDICAMENTOS INIBIDORES DA Rho CINASE"
Campo Técnico A presente invenção refere-se à utilização de certos compostos de amidas e derivados de sulfonamida de isoquinolina substituída para produzir um medicamento possuindo actividade inibidora de Rho cinase. Além disso, a presente invenção refere-se a reagentes ou um diagnóstico compreendendo as referidas amidas e derivados de sulfonamida de isoquinolina substituída.
Antecedentes da Técnica
Desde a descoberta da Ras em 1981, foram encontradas uma série de pequenas proteínas de ligação a GTP (proteínas G pequenas) semelhantes a Ras e muitas funções fisiológicas que elas possuem foram estudadas. Estas proteínas G pequenas possuem um peso molecular de 20 000-30 000 e não possuem uma estrutura de subunidades. Todas elas se ligam especificamente a GDP e GTP e hidrolisam a GTP assim ligada (actividade de GTPase) (Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne, H.R., et al.r Nature, 349, 117-127, 1991).
Até à data, mais de 50 tipos de genes que codificam estas proteínas G pequenas que foram encontradas desde em leveduras 1 até mamíferos, formando uma superfamília. Estas proteínas G pequenas são divididas grosseiramente em 5 grupos de Ras, Rho, Rab, Arf e outras, de acordo com a semelhança da sequência de aminoácidos.
Destas, a Rho foi assim nomeada devido ao seu gene isolado sob a forma de ADNc de neuromúsculo de lebre-do-mar codificar um polipéptido possuindo cerca de 35% de homologia com Ras (homólogo de Ras) (Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985.
Rho é especificamente ribosilada em ADP por enzima C3, que é uma das toxinas de botulinum e toxina EDIN de Staphylococcus e inactivada (Narumiya, S. e Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A, et al., J. Biol. Chem. , 264, 8602-8605, 1989) . Assim, foram utilizadas a enzima C3 e EDIN para estudar o envolvimento de Rho nas funções celulares de vários aspectos.
Por exemplo, a fosforilação pela cinase da cadeia leve da miosina (MLC) é considerada como permitindo a interacção actina-miosina e inicia a contracção do músculo liso e a estrutura da fosfatase da miosina do músculo liso que desfosforila a MLC foi clarificada (Shimizu, H. et ai., J. Biol. Chem., 269, 30407- 30411, 1994) . Foi clarificado que a actividade da fosfatase da miosina está, tal como a cinase da MLC, sob o controlo do sistema de transdução de sinal intracelular e a Rho está envolvida nesse mecanismo. Além disso, verificou-se que uma Rho activa ligada com GTP aumenta a contracção dependente de Ca numa espécie de fibra esfolada de músculo liso (Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1092), sugerindo assim que o aumento na sensibilidade a Ca na contracção do músculo liso é provocada pela inibição da actividade de fosfatase de miosina através da Rho. 2
Em células Swiss 3T3 e 3Y1, para além disso, a promoção da fosforilação da tirosina dependente de Rho (Kumagai, N. et al., J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993) e a activação de muitos
tipos de cinases de serina/treonina (Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11-16, 1995) foram reconhecidas. A partir disto, foi sugerida a presença de cinases de proteina plural a jusante de Rho na via de transdução de sinal através de Rho e, na verdade, ROCa (Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995) [outro nome Rho-cinase, ROCK-II] e plôOROCK e pl60ROCK (Ishizaki, T, et al. ROCp, ROCK-I] foram relatados como cinase de serina/treonina (Rho cinase) activada juntamente com a activação de Rho. Também foi relatado que a distribuição biológica de ambas as enzimas é diferente (Nakagawa, O. et al., FEBS Lett. 392 189-193, 1996) . Adicionalmente, foi relatado que esta Rho cinase fosforila directamente a fosfatase de miosina e inibe a sua actividade (Kimura, K. et al., Science, 273, 245-248, 1996) .
Rho foi documentada como sendo responsável pela activação não apenas da cinase de proteina, mas também a cinase de lipido (Zang, J. et al., J. Biol. Chem., 268, 22251-22254, 1993), e a presença de fosfolipase (PLD) activada pela Rho também foi sugerida (Siddiqi, A.R. et al., J. Biol. Chem., 268, 24535-24538, 1995) . O controlo por Rho da motilidade de fibroblastos Swiss 3T3 na presença de soro, motilidade de queratinócito 303R por HGF e TPA (12-O-tetradecanoilforbol 13-acetato), ocorreu espontaneamente e foi relatada a motilidade dos neutrófilos mediada por quimioatractivos (Takai, Y. et al., Trends Biochem.
Sei., 20, 227-231, 1995), e foi relatado o controlo da permeação 3 da célula do cancro do fígado (célula MM 1) , que é um dos modelos de cancro metastático, através da camada mesotelial cultivada pela activação de Rho (Yoshioka, K. et al., FEBS Lett., 372, 25-28, 1995), sugerindo desse modo o envolvimento de Rho na motilidade celular.
Entretanto, nas células derivadas dos nervos, tais como neuroblastoma, as células PC-12 e semelhantes, a retracção da neurite e o arredondamento da célula por ácido lisofosfatídico, que é um estimulante da activação de Rho, foram reconhecidas. Na medida em que esta retracção pode ser inibida pelo tratamento com enzima C3 (Jalink, K. et al., J. Cell Biol., 126, 801-810, 1994) e a formação de estrutura em anel do podossoma, que separa o sítio onde a dissolução e absorção do osso ocorre na zona claro do osteoclasto da região circundante, é inibida por tratamento com a enzima C3 (Zhang, D. et al., J. Cell Sei., 108, 2285-2292, 1995) , foi sugerido um envolvimento profundo de Rho nas alterações morfológicas nas células.
Adicionalmente, o tratamento com a enzima C3 inibe, de acordo com as informações, a activação de uma molécula de adesão, tal como LFA (antigénio associado à função de leucócito) e semelhantes, e o tratamento com uma enzima C3 inibe, de acordo com as informações, a proliferação de fibroblastos Swiss 3T3 (Yamamoto, M. et al., Oncogene, 8, 1449-1455, 1993). Assim, Rho controla, de acordo com as informações, a adesão celular e a divisão celular através do citoesqueleto de actina, e também se refere ao controlo de transcrição do gene c-fos (Hill, C.S. et al., Cell, 81, 1159-1170, 1995) e à transformação da célula (Khosravi-Far, R. et al, Mol Cell Biol., 15(11), 6443-6453, 1995). 4 À luz da inibição da invasão do bacilo da disenteria em células epiteliais pela enzima C3, um relatório recente documentou o envolvimento profundo de Rho em infecção bacteriana (Adam, T. et al., The EMBO J., 15(13), 3315, 1996).
Em ratas grávidas, além disso, os níveis de Rho e Rho cinase são relatados como sendo mais elevados, em comparação com ratas não grávidas (Niiro, N. et al, Biochem. Biophys-Res. Commun., 230, 356-359, 1997), e o envolvimento profundo de Rho e Rho cinase na contracção muscular do útero para o parto é conhecido. Além disso, a integrina (Sueoka, K. et al., Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997) considerada como estando envolvida na adesão célula-célula e célula-matriz extracelular durante os estádios de fertilização, embriogénese e embrionidação é conhecida como sendo activada por Rho (Morii, N. et al., J. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992).
Assim, foi tornado claro que Rho é activada após recepção de sinais de vários receptores de membrana celular e a Rho activada funciona como um interruptor de molécula de uma vasta gama de fenómenos, tais como contracção do músculo liso, motilidade celular, adesão celular, alterações morfológicas da célula, crescimento celular e semelhantes, através do sistema de actomiosina. A contracção do músculo liso está envolvida significativamente nos estados de doença de hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, distúrbio da circulação periférica, nascimento imaturo iminente e semelhantes; a motilidade celular desempenha um papel importante na invasão e metástase do cancro, arteriosclerose, retinopatia, resposta imunitária e semelhantes; a adesão celular está 5 profundamente envolvida na metástase do cancro, inflamação, doença autoimunitária, SIDA, fertilização e nidação do ovo fertilizado e semelhantes; a alteração morfológica da célula está profundamente envolvida em distúrbio da função cerebral, osteoporose, infecção bacteriana do tracto digestivo e semelhantes; e o crescimento celular está profundamente envolvido no cancro, arteriosclerose e semelhantes. Por isso, um fármaco que bloqueia as funções de Rho é considerado constituir um agente terapêutico para estas doenças nas quais Rho desempenha algum papel.
Presentemente, todavia, apenas a C3 enzima e EDIN podem inibir as acções de Rho. Estas são proteínas que não podem permear o citoplasma, que previne o seu desenvolvimento como o agente farmacêutico.
Por outro lado, a inibição de Rho cinase, que é considerada estar presente a jusante da via de transdução de sinal através de Rho, é considerada como conduzindo à inibição de respostas de vários fenómenos celulares devidos a Rho. Todavia, não se conhece, até à data, um inibidor específico de Rho cinase. É esperado, por isso, que através da pesquisas de um composto que inibe a Rho cinase, esse inibidor de Rho cinase será um agente eficaz para a profilaxia e/ou tratamento das doenças acima mencionadas e fenómenos relacionados com Rho, tais como hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, distúrbio da circulação periférica, nascimento imaturo, arteriosclerose, cancro, inflamação, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, fertilização e nidação do ovo fertilizado, osteoporose, retinopatia, distúrbio da função cerebral, infecção bacteriana do tracto digestivo e semelhantes. 6 0 composto da fórmula (I) é já conhecido como sendo útil como um agente para a profilaxia e tratamento de distúrbio de circulação nas artérias coronárias, cerebrais, renais e periféricas e semelhantes (e. g., um agente terapêutico potente e de longa duração de hipertensão, angina pectoris, distúrbio renal e da circulação periférica, e agente de supressão da contracção cerebrovascular e semelhantes), assim como um agente terapêutico da asma (documentos JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 e WO-A-95/28387), 0 composto da fórmula (II) é já conhecido como sendo útil como um vasodilatador, um agente terapêutico de hipertensão, um agente de melhoramento da função cerebral, um agente anti-asma, um agente de protecção do coração, um inibidor de agregação de plaquetas, um agente de tratamento de sindrome psíquico, um agente anti-inflamatório e um agente para a profilaxia e tratamento da sindrome de hiperviscosidade (documentos JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424 e JP-A-7-277979) .
Todavia, estes compostos da fórmula (1) ou (II) não são conhecidos como bloqueadores das funções de Rho ou por possuírem acção de inibição da Rho cinase.
The Journal of Cell Biology, 126(3), Ago. 1994, pp. 801-810, K. Jalink et al.r revela a acção de inibição da proteína rho da exoenzima C3 de Clostridium botulínum em várias proteínas rho. 7
The Journal of Biological Chemistry, 267 (32), Nov. 1992, pp. 22860-22868, D. Leonard et al., estuda o inibidor da dissociação de GDP (GDI) para a proteína cdc42hs. FEBS Letters, 324(3), Jun. 1993, pp. 353-357, S. Toratani et al., foca a produção de anticorpos monoclonais inibindo a ribosilação de ADP de proteínas pequenas de ligação a GTP catalisada por ADP-ribosiltransferase C3 de C. botulinum. A referida Referência ensina que as proteínas rho são ADP-ribosiladas pela exoenzima C3 de C. botulinum. A exoenzima C3, como tal, funciona como um inibidor de rho cinase. Além disso, a ADP-ribosilação por exoenzima C3 é ainda utilizada (em conjunção com os anticorpos acima mencionados) na análise de papéis fisiológicos para a família rho das proteínas de ligação a GTP.
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32, 1992, pp. 377-397, H. Hidaka et al., apresenta uma visão geral da farmacologia dos inibidores da cinase de proteínas. A referida Referência proporciona estruturas de sulfonamida de isoquinolina, mas é silenciosa sobre a utilização de sulfonamidas de isoquinolina como os agentes de inibição de rho.
Revelação da Invenção A presente invenção tem como objectivo proporcionar um inibidor da Rho cinase como um novo agente farmacêutico. Como um resultado de estudos intensivos, os presentes requerentes verificaram que um composto que inibe uma Rho cinase possui uma acção anti-hipertensiva, uma acção anti-angina pectoris, uma acção supressora da contracção cerebrovascular, uma acção anti- asma, uma acção de melhoramento da circulação periférica, uma acção preventiva de nascimento imaturo, uma acção anti-arteriosclerose, uma acção anti-cancro, uma acção anti-inflamatória, uma acção imunossupressora, uma acção de melhoramento de doença autoimunitária, uma acção anti-SIDA, uma acção preventiva na fertilização e nidação do ovo fertilizado, uma acção de tratamento da osteoporose, uma acção de tratamento da retinopatia, uma acção de melhoramento da função cerebral, uma acção preventiva da infecção bacteriana do tracto digestivo e que o inibidor da Rho cinase é útil como um agente farmacêutico, particularmente como um agente terapêutico de hipertensão, um agente terapêutico de angina pectoris, um agente supressor de contracção cerebrovascular, um agente terapêutico de asma, um agente terapêutico de distúrbio da circulação periférica, um agente profiláctico de nascimento imaturo, um agente terapêutico de arteriosclerose, um fármaco anti-cancro, um agente anti-inflamatório, um imunossupressor, um agente terapêutico de doença autoimunitária, um fármaco anti-SIDA, um agente terapêutico de osteoporose, um agente terapêutico de retinopatia, um fármaco de melhoramento da função celular, um contraceptivo e um agente profiláctico da infecção do tracto digestivo, que resultou na realização da presente invenção.
Também se verificou que o composto que inibe a Rho cinase é útil como um reagente par ao estudo de Rho e Rho cinase e como um diagnóstico das doenças relacionadas com esta, que resultou na realização da presente invenção.
De acordo com o exposto, a presente invenção proporciona o seguinte. 9
Utilização de um composto amida da fórmula (I)
o c em que
Ra é um grupo da fórmula R \
N R1 /
«
ou fe) /TV' * ......... Μ nas fórmulas (a) e (b) , 10 é hidrogénio, Ci-i0-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, ciclo-C3-7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou um grupo da fórmula
NRT
em que R6 é hidrogénio, Ci-10-alquilo linear ou ramificado ou fórmula : -NR8R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-i0-alquilo, ar-Ci-4-alquilo ou fenilo, R7 é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, fenilo, nitro ou ciano, ou R6 e R7 em combinação apresentam um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído, é hidrogénio, Ci_i0-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, ciclo-C3_7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possuem opcionalmente um substituinte no anel, ou R e R1 em combinação formam, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente, átomo de azoto substituído, é hidrogénio ou linear ou ramificado Ci-i0-alquilo, e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio,
Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, halogénio, nitro, amino,
Ci-6-alquilamino, acilamino em que acil representa alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, benzilo ou 11 fenil-C2-4_alcanoilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alcoxicarbonilo, azida, e hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, ciano, C2-6acilo, mercapto, ar-Ci-4-alquiltio, carboxilo, carbamoílo, Ci-4-alquilcarbamoílo ou A é um grupo da fórmula
Rm I (e) íCHaíHQmtCHaJn-- R» em que R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci_i0-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, ar-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, carboxilo ou Ci-6-alcoxicarbonilo, ou R10 e R11 apresentam um grupo que forma ciclo-C3-7_alquilo em combinação e I, m e n são cada um 0 ou um número inteiro de 1-3, na fórmula (c), L é hidrogénio Ci-10-alquilo, amino-Ci-6-alquilo, mono ou di-Ci-4-alquilamino-Ci-4-alquilo, tetra-hidrofurfurilo, carbamoil-Ci-6-alquilo, ftalimido-Ci-6-alquilo, amidino ou um grupo da fórmula ou 12 ο ií η B-C —
em que B é hidrogénio, Ci-io-alquilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-6-alquilo, ar-Ci_4-alquiloxilo, amino-Ci-ê-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, C2-6-alcanoiloxi-Ci-6-alquilo,
Ci-6-alcoxicarbonil-Ci-6-alquilo, α-aminobenzilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo ou imidazopiridilo, Q1 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo ou tienilmetilo, W é Ci-6-alquileno Q2 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo ou ar-Ci-4-alquiloxilo X é Ci-6-alquileno, Q3 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, nitro, amino, 2,3-di-hidrofurilo ou 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-ilo; e 13 Y é uma ligação simples, Ci-g-alquileno, ou C2-6_alquenileno e na fórmula (c), a linha a tracejado é uma ligação simples ou uma ligação dupla, e: R5 hidrogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo,
Ci-6-alcoxicarboniloxilo, C2-6_alcanoiloxilo ou ar-Ci-4-alquiloxicarboniloxilo;
Rb é um hidrogénio, um Ci-6-alquilo, um ar-Ci-6_alquilo, um amino-Ci-6-alquilo ou um mono ou di-Ci-6-alquilamino-Ci-6-alquilo; e
Rc é um heterociclo opcionalmente substituído contendo azoto, um seu isómero e/ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma e distúrbio da circulação periférica, todas as que são causada pela Rho cinase, e arteriosclerose, cancro, inflamação, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, distúrbio da função cerebral, nascimento imaturo e infecção do tracto digestivo. Utilização do composto amida da fórmula (I) como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a prevenção de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
Utilização do composto amida da fórmula (I) como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido 14 farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de uma doença como acima mencionado.
Utilização do composto amida de fórmula (I) como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de um fenómeno biológico seleccionado de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
Utilização de um derivado da isoquinolinassulfonamida substituída da fórmula (II)
em que R12 é um hidrogénio, um cloro ou um hidroxilo, e quando R12 é um hidrogénio,
Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente possui alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, arilo ou ar-C2-6-alquilo como um substituinte; R13 é um hidrogénio; 15 é um hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-6-alquilo; é um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-ê_alquilo, ou um benzoílo, um cinamilo, um cinamoilo, um furoilo ou um grupo da seguinte fórmula
<j) em que R16 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo da seguinte fórmula
em que R17 e R18 são hidrogénio ou estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou e R14 estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, ou R14 e R15 directamente ou em combinação via átomo de oxigénio formam um heterociclo em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e quando R12 é um cloro ou um hidroxilo,
Alk é um alquileno possuindo 2 to 6 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído, no hidrogénio ligado ao carbono, através do alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, R e R são cada um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou estão directamente ligados uns aos outros para formar etileno ou trimetileno, em que hidrogénio ligado ao carbono é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e
R 15 é um hidrogénio, um alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um amidino, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, inflamação e distúrbio da função cerebral, todas as que são causada por Rho cinase, e distúrbio da circulação periférica, arteriosclerose, cancro, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, nascimento imaturo e infecção do tracto digestivo.
Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído da fórmula (II) como acima definido, um seu isómero e/ou um seu 17 sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a prevenção de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído da fórmula (II) como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de uma doença como acima mencionado.
Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de um diagnóstico para o diagnóstico de um fenómeno biológico seleccionado de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
Um composto da fórmula (III) R5
m em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc', e outros símbolos são como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um agente farmacêutico compreendendo um composto da fórmula 18 (III)
em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc, e outros símbolos são como acima definido, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um método de inibição da Rho cinase utilizando um composto amida da fórmula (I) O Rb d)
li I
Ra — C- N-Rc em que
Ra é um grupo da fórmula
19
N
Ra rry (c) nas fórmulas (a) e (b) , R é hidrogénio, Ci-io-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, CÍCI0-C3-7-alquil-Ci-6alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou um grupo da fórmula
NRT
em que R6 é hidrogénio, linear ou ramificado Ci_i0-alquilo ou de fórmula: -NR8, R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-io_alquilo, ar-Ci-4-alquilo ou fenilo, R7 é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, fenilo, nitro ou ciano, ou R6 e R7 em combinação apresentam um grupo, formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído, R1 é hidrogénio, Ci-10-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, CÍCI0-C3-7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou 20 R e R1 em combinação formam, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído, R2 é hidrogénio ou Ci-10-alquilo linear ou ramificado, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-io-alquilo, ar-Ci_4-alquilo, halogénio, nitro, amino, Ci-6-alquilamino, acilamino em que acilo representa alcanoilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, benzilo ou fenil-C2-4-alcanoilo, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, ciano, acilo, mercapto, Ci-6-alquiltio, ar-Ci-4-alquiltio, carboxilo, Ci-6-alcoxicarbonilo, carbamoilo, Ci-4-alquilcarbamoílo ou azida, e A é um grupo da fórmula R“ I — (CH2)l(C)m(CHj)n I Ru (e) em que R10 e R11, são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-10-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, ar-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, carboxilo ou Ci-6-alcoxicarbonilo, ou R10 e R11 apresentam um grupo que forma ciclo-C3-7-alquilo em combinação e 1, m e n são cada um 0 ou um número inteiro de 1-3, 21 na fórmula (c) , L é hidrogénio, Ci-i0-alquilo, amino-Ci-6-alquilo, mono ou di-Ci-4-alquilamino-Ci-4-alquil-tetra-hidrofurfurilo, carbamoil-Ci-6-alquilo, ftalimido-Ci-6-alquilo, amidino ou um grupo da fórmula 0 II 0) B-C —
em que B é hidrogénio, Ci-10-alquilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-6-alquilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, amino-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, C2-6_alcanoíloxi-Ci-6-alquilo,
Ci-6-alcoxicarbonil-Ci-6-alquilo, α-aminobenzilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo ou imidazopiridilo, Q1 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo ou tienilmetilo, 22 W é Ci-6-alquileno. Q2 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo ou ar-Ci-4-alquiloxilo X é Ci-6-alquileno, Q3 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, nitro, amino, 2,3-di-hidrofurilo ou 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-ilo; e Y é uma ligação simples, Ci-6-alquileno, ou C2-6-alquenileno e na fórmula (c), a linha a tracejado é uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R5 é hidrogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo,
Ci-g-alcoxicarboniloxilo, C2-6-alcanoíloxilo ou ar-Ci-4-alquiloxicarboniloxilo;
Rb é um hidrogénio, um Ci-6-alquilo, um ar-Ci-6-alquilo, um amino-Ci-6-alquilo ou um mono ou di-Ci-6_alquilamino-Ci-6-alquilo; e
Rc é um heterociclo opcionalmente substituído contendo azoto, um seu isómero e/ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; um derivado da isoquinolinassulfonamida substituída da fórmula (II) . 23
em que R12 é um hidrogénio, um cloro ou um hidroxilo, e quando R12 é um hidrogénio,
Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente possui alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, arilo ou ar-C2-6-alquil como um substituinte; R13 é um hidrogénio; R14 é um hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-6-alquil; R15 é um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-6~alquilo, ou um benzoilo, um cinamilo, um cinamoilo, um furoilo ou um grupo da seguinte fórmula 24
chch2- ϋ) em que R16 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo da seguinte fórmula
em que R17 e R18 são hidrogénio ou estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou R13 e R14 estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, ou R14 e R15 directamente ou em combinação via átomo de oxigénio formam um heterociclo em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e quando R12 é um cloro ou um hidroxilo,
Alk é um alquileno possuindo 2 to 6 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído, no 25 hidrogénio ligado ao carbono, através do alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, R13 e R14 são cada um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou estão directamente ligados uns aos outros para formar etileno ou trimetileno, em que hidrogénio ligado ao carbono é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e R15 é um hidrogénio, um alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um amidino, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou um composto da fórmula (III)
m
II o em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc, e outros símbolos são como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e sal de adição, em que um é excluído um método in vivo. 26
Descrição Detalhada da Invenção A acção inibitória da Rho cinase, acção anti-hipertensiva, acção anti-angina pectoris, acção supressora da contracção cerebrovascular, acção anti-asma, acção de melhoria da circulação periférica, acção preventiva do nascimento imaturo, acção anti-arteriosclerose, acção anti-cancro, acção anti-inflamatória, acção imunossupressora, acção de melhoria da doença autoimunitária, acção anti-SIDA, acção preventiva de fertilização e nidação do ovo fertilizado, acção preventiva na infecção bacteriana do tracto digestivo, acção de tratamento de osteoporose, acção de tratamento de retinopatia e acção de melhoria da função cerebral da presente invenção pode ser confirmada pela actividade inibitória de Rho cinase, acção vaso-hipotónica; acção de relaxamento da traqueia, acção de aumento de fluxo de sangue periférico, acção inibitória da indução da adesão celular, acção inibitória de metástases de tumor maligno, acção inibitória de reabsorção de osso, actividade inibitória de MLR alogénica de murganho, acção inibitória de proliferação de células tumorais, acção inibitória de angiogénese, acção inibitória da proliferação do músculo liso vascular e semelhantes. A doença relacionada com Rho, em que o inibidor da Rho cinase inventivo é eficaz inclui, por exemplo, sintomas da doença de hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, distúrbio da circulação periférica, nascimento imaturo, arteriosclerose, cancro, inflamação, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, infecção bacteriana do tracto digestivo, osteoporose, retinopatia, distúrbio da função cerebral e semelhantes, assim como fenómenos biológicos tais como a fertilização e nidação do ovo fertilizado. 27
Como aqui utilizado, por Rho cinase da presente invenção entende-se cinase de serina/treonina activada juntamente com a activação de Rho, que é exemplificada pelas acima mencionadas ROCa(ROCKII), pl60ROCK(ROCp, ROCK-I) e outras proteínas possuindo actividade de cinase de serina/treonina. 0 cancro inclui leucemia de medula óssea, leucemia linfocítica, cancro gástrico, cancro do cólon, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro do fígado, cancro do esófago, cancro do ovário, cancro da mama, cancro da pele, cancro cervical, orquionco, neuroblastoma, cancro epitelial urinário, mieloma múltiplo, cancro uterino, melanoma, tumor cerebral e semelhantes, e anti-cancro significa inibição da formação, infiltração, metástase, crescimento e semelhantes, destes tumores. A doença imunitária inclui doenças alérgicas, rejeição em transplantes de órgãos e semelhantes. A doença autoimunitária inclui reumatismo articular, lupus sistémico eritematóide, doença de Sjõgren, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes de tipo I, oftalmopatia endócrina, cirrose biliar primária, doença de Crohn, glomerulonefrite, sarcoidose, psoríase, pênfigo, anemia hioplástica, trombocitopenia púrpura essencial e semelhantes.
Infecção bacteriana do tracto digestivo significa várias doenças provocadas pela invasão de Salmonella, bacilo da disenteria, Escherichia coli intestinal patogénica e semelhantes nas células epiteliais da mucosa intestinal. 28
Retinopatia significa retinopatia angiopática, retinopatia de arteriosclerose, retinopatia angiospástica central, retinopatia serosa central, retinopatia do circinato, retinopatia diabética, retinopatia disproteinémica, retinopatia hipertensiva, retinopatia leucémica, retinopatia lipémica, retinopatia proliferativa, retinopatia renal, retinopatia falciforme, retinopatia toxémica da gravidez e semelhantes. 0 distúrbio da função cerebral inclui o estado psicótico devido a uma hemorragia cerebral, trombo cerebral, êmbolo cerebral, hemorragia subaracnóide, trombose isquémica cerebral transiente, encefalopatia da hipertensão, arteriosclerose cerebral, hematoma subdural, hematoma extradural, hipoxia cerebral, edema cerebral, cerebrite, tumor cerebral, lesão externa na cabeça, doença mental, envenenamento por metabolitos, envenenamento por fármaco, paragem respiratória temporária, anestesia profunda durante a operação, distúrbio físico e semelhantes, e sequelas, atenção diminuída, hiperactividade, logopatia, desenvolvimento mental retardado, esquecimento, demência (inclusivamente de deambulação, delírio nocturno, comportamento agressivo e semelhantes associados a demência) provocada pelas doenças acima mencionadas.
Por isso, o inibidor da Rho cinase da presente invenção é eficaz como um agente farmacêutico, particularmente como um agente para a profilaxia e tratamento dessas doenças provocadas por Rho, tais como um agente terapêutico de hipertensão, um agente terapêutico de angina pectoris, um agente supressor de contracção cerebrovascular, um agente terapêutico da asma, um agente terapêutico de distúrbio da circulação periférica, um agente profiláctico de nascimento imaturo, um agente terapêutico de arteriosclerose, um fármaco anti-cancro, um agente anti- 29 inflamatório, um imunossupressor, um agente terapêutico de doença autoimunitária, um fármaco anti-SIDA, um contraceptivo; um agente profiláctico de infecção do tracto digestivo, um agente terapêutico de osteoporose, um agente terapêutico de retinopatia e um fármaco de melhoramento da função cerebral.
Os compostos da fórmula (I) e de fórmula (II) possuem elevada afinidade para a Rho cinase. Assim, a substância radioactiva (radioligando) deste é industrialmente útil como um radioligando selectivo da Rho cinase. Os compostos da fórmula (I) e da fórmula (II) e compostos modificados destes (e. g., radioligando destes compostos e semelhantes), que são inibidores da Rho cinase, são úteis como reagentes para o estudo de Rho e Rho cinase e como diagnóstico das doenças relacionadas com este. 0 composto a ser utilizado como o inibidor da Rho cinase da presente invenção pode ser qualquer um, desde que possua uma acção inibidora da Rho cinase. Por exemplo, são utilizados os compostos da fórmula (I) e da fórmula (II).
Na presente especificação, cada símbolo da fórmula (I) é definido como se segue.
Alquilo em R e R1 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono, que é exemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e semelhantes, com preferência dada a um alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono. 30
Cicloalquilo em R e R1 possui 3 a 7 átomos de carbono e é exemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes.
Cicloalquilalquilo em R e R1 é aquele em que a unidade de cicloalquilo é o cicloalquilo acima mencionado possuindo 3 a 7 átomos de carbono e a unidade alquilo é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), que é exemplificado por ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexiletilo, ciclo-heptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclo-hexilpropilo, ciclo-heptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclo-hexilbutilo, ciclo-heptilbutilo, ciclopropil-hexilo, ciclopentil-hexilo, ciclo-hexil-hexilo, ciclo-heptil-hexilo e semelhantes.
Aralquilo em R e R1 é aquele em que a unidade alquilo é alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono e é exemplificado por fenilalquilo, tais como benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo e semelhantes. 0 substituinte de cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo, fenilo e aralquilo no anel em R e R1 é halogénio (e. g., cloro, bromo, flúor e iodo), alquilo (igual a alquilo em R e R1), alcoxilo (alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes), aralquilo (igual a aralquilo em R e R1) ou haloalquilo (alquilo em R e R1 que é substituído por 1-5 halogénio, e exemplificado por 31 fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo e semelhantes), nitro, amino, ciano, azida e semelhantes. 0 grupo formado por R e R1 em combinação, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, que forma um heterociclo possuindo opcionalmente, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído é de um modo preferido um anel de 5 ou 6 membros e anel ligado deste. Exemplos destes incluem 1-pirrolidinilo, pipendino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-di-hidro-tiazol-3-ilo e semelhantes. 0 substituinte do átomo de azoto opcionalmente substituído é exemplificado por alquilo, aralquilo, haloalquilo e semelhantes. Como aqui utilizado, alquilo, aralquilo e haloalquilo são como definido para R e R1.
Alquilo em R2 é como definido para R e R1.
Halogénio, alquilo, alcoxilo e aralquilo em R3 e R4 são como definido para R e R1.
Acilo em R3 e R4 é alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloílo e semelhantes), benzoílo ou fenilalcanoílo em que a unidade de alcanoílo possui 2 a 4 átomos de carbono (e. g., fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo e semelhantes).
Alquilamino em R3 e R4 é aquele em que a unidade alquilo é alquilamino possuindo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos destes incluem metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, 32 isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino e semelhantes.
Acilamino em R3 e R4 é aquele em que a unidade acilo é alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, benzilo ou a unidade alcanoílo é fenilalcanoílo possuindo 2 a 4 átomos de carbono e semelhantes, que é exemplificado por acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, fenilbutirilamino e semelhantes.
Alquiltio em R3 e R4 é aquele em que a unidade alquilo é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes.
Aralquiloxilo em R3 e R4 é aquele em que a unidade alquilo é alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, que é exemplificado por benziloxilo, 1-feniletiloxilo, 2-feniletiloxilo, 3-fenilpropiloxilo, 4-fenilbutiloxilo e semelhantes.
Aralquiltio em R3 e R4 é aquele em que a unidade alquilo é alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, que é exemplificado por benziltio, 1-feniletiltio, 2-feniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio e semelhantes.
Alcoxicarbonilo em R3 e R4 é aquele em que a unidade alcoxilo é alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc- 33 butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes.
Alquilcarbamoílo em R3 e R4 é carbamoílo mono- ou di-substituído por alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, que é exemplificado por metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dipropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo e semelhantes.
Alcoxilo em R5 é como definido para R e R1.
Alcoxicarboniloxilo em R5 é aquele em que a unidade alcoxilo é alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por metoxi-carboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, isopropoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, isobutoxicarboniloxilo, sec-butoxicarboniloxilo, terc- butoxicarboniloxilo, pentiloxicarboniloxilo, hexiloxicarboniloxilo e semelhantes.
Alcanoiloxilo em R5 é aquele em que a unidade alcanoílo é alcanoilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, valeriloxilo, pivaloiloxilo e semelhantes.
Aralquiloxicarboniloxilo em R5 é aquele em que a unidade aralquilo é aralquilo possuindo alquilo C1-C4, que é exemplificado por benziloxicarboniloxilo, 1- feniletiloxicarboniloxilo, 2-feniletiloxicarboniloxilo, 3-fenilpropiloxicarboniloxilo, 4-fenilbutiloxicarboniloxilo e semelhantes. 34
Alquilo em R6 é como definido para R e R1; alquilo em R8 e R7 é como definido para R e R1; e aralquilo em R8 e R9 é como definido para R e R1.
Alquilo em R7 é como definido para R e R1 e aralquilo em R7 é como definido para R e R1. 0 qrupo formado por R6 e R7 em combinação, que forma um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou átomo de azoto opcionalmente substituído, é imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo ou benzoimidazol-2-ilo opcionalmente substituído, benzotiazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo e semelhantes possuindo um substituinte, tais como halogénio, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo e semelhantes. Como aqui utilizado, halogénio, alquilo, alcoxilo, haloalquilo e aralquilo são como definido para R e R1. 0 substituinte do átomo de azoto opcionalmente substituído acima mencionado é exemplificado por alquilo, aralquilo, haloalquilo e semelhantes. Como aqui utilizado, alquilo, aralquilo e haloalquilo são como definido para R e R1.
Hidroxialquilo em R10 e R11 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por 1 a 3 hidroxilos, que é exemplificado por hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo e semelhantes. Alquilo em R10 e R11 é como definido para R e R1; haloalquilo e alcoxicarbonilo em R10 e R11 são como definido para 35 R e R1; aralquilo em R10 e R11 é como definido para R e R1; e cicloalquilo formado por R10 e R11 em combinação é igual a cicloalquilo em R e R1.
Alquilo em L é como definido para R e R1.
Aminoalquilo em L é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por amino, que é exemplificado por aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3- aminopropilo, 4-aminobutilo, 5- aminopentilo, 6-amino-hexilo e semelhantes.
Mono- ou dialquilaminoalquilo em L é aminoalquilo mono- ou di-substituido com alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, que é exemplificado por metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, propilaminometilo, dipropilaminometilo, butilaminometilo, dibutilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo e semelhantes.
Carbamoilalquilo em L é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono substituído por carbamoílo, que é exemplificado por carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 1- carbamoiletilo, 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo, 5-carbamoilpentilo, 6-carbamoil-hexilo e semelhantes.
Ftalimidoalquilo em L é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é substituído por ftalimida. Exemplos destes incluem ftalimidometilo, 2- ftalimidoetilo, 1-ftalimidoetilo, 3-ftalimidopropilo, 4-ftalimidobutilo, 5-ftalimidopentilo, β-ftalimido-hexilo e semelhantes. 36
Alquilo em B é como definido para R e R1.
Alcoxilo em B é como definido para R e R1. Aralquilo em B é como definido para R e R1. Aralquiloxilo em B é como definido para R3 e R4.
Aminoalquilo em B é como definido para L. Hidroxialquilo em B é como definido para R10 e R11.
Alcanoiloxialquilo em B é aquele em que alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono é substituído por alcanoiloxilo possuindo unidade alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo, butiriloxietilo, valeriloxietilo, pivaloiloxietilo e semelhantes.
Alcoxicarbonilalquilo em B é aquele em que alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono é substituído por alcoxicarbonilo possuindo unidade alcoxilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, sec-butoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo; hexiloxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, propoxicarboniletilo, isopropoxicarboniletilo, butoxicarboniletilo, isobutoxicarboniletilo, sec- 37 butoxicarboniletilo, terc-butoxicarboniletilo, pentiloxicarboniletilo, hexiloxicarboniletilo e semelhantes.
Halogénio em Q1, Q2 e Q3 é como definido para R e R1. Aralquiloxilo em Q1 e Q2 é como definido para R3 e R4. Alcoxilo em Q3 é como definido para R e R1.
Alquileno em W, X e Y é linear ou ramificado alquileno possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e semelhantes.
Alquenileno em Y é alquenileno linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado por vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno e semelhantes.
Alquilo em Rb é como definido para R e R1.
Aralquilo em Rb é como definido para R e R1.
Aminoalquilo em Rb é como definido para L.
Mono- ou dialquilaminoalquilo em Rb é como definido para L. 0 heterociclo quando o anel único contendo azoto em Rc é piridina, pirimidina, piridazina, triazina, pirazole, triazole e semelhantes, e quando é um anel condensado, é exemplificado por pirrolopiridina (e. g., lH-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H- pirrolo[3,2-b]piridina, lH-pirrolo[3,4-b]piridina e semelhantes), pirazolopiridina (e. g., lH-pirazolo [3,4- 38 b]piridina, lH-pirazolo [4,3-b]piridina e semelhantes), imidazopiridina (e. g., lH-imidazo[4,5—b]piridina e semelhantes), pirrolopirimidina (e. g., lH-pirrolo[2,3- d]pirimidina, lH-pirrolo[3,2—d]pirimidina, lH-pirrolo[3,4-djpirimidina e semelhantes), pirazolopirimidina (e. g., lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina e semelhantes), imidazopirimidina (e. g., imidazo[1,2-a]pirimidina, lH-imidazo[4,5—d]pirimidina e semelhantes), pirrolotriazina (e. g., pirrolo [1,2-a]-1,3,5-triazina, pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazina), pirazolotriazina (e. g., pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina e semelhantes), triazolopiridina (e. g., 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina e semelhantes), triazolopirimidina (e. g., 1,2,4-triazolo[1,5- a]pirimidina, 1,2, 4-triazolo[4,3-a]pirimidina, 1H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pirimidina e semelhantes), cinolina, quinazolina, quinolina, piridopiridazina (e. g., pirido[2,3-c]piridazina e semelhantes), piridopirazina (e. g., pirido[2,3-b]pirazina e semelhantes), piridopirimidina (e. g., pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina e semelhantes), pirimidopirimidina (e. g., pirimido[4,5-d]pirimidina, pirimido[5,4-d]pirimidina e semelhantes), pirazinopirimidina (e. g., pirazino [2,3- d]pirimidina e semelhantes), naftiridina (e. g., 1,8-naftiridina e semelhantes), tetrazolopirimidina (e. g., tetrazolo[1,5- a] pirimidina e semelhantes), tienopiridina (e. g., tieno[2,3- b] piridina e semelhantes), tienopirimidina (e. g., tieno[2,3-d]pirimidina e semelhantes), tiazolopiridina (e. g., tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina e semelhantes), tiazolopirimidina (e. g., tiazolo[4,5-d]pirimidina, tiazolo[5,4-d]pirimidina e semelhantes), oxazolopiridina (e. g., oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina e semelhantes), oxazolopirimidina (e. g., oxazolo[4,5-d]pirimidina, oxazolo [5,4- d]pirimidina e semelhantes), furopiridina (e. g., furo[2,3- 39 b]piridina, furo[3,2-b]piridina e semelhantes), furopirimidina (e. g., furo[2,3—d]pirimidina, furo[3,2-d]pirimidina e semelhantes), 2,3-di-hidropirrolopiridina (e. g., 2,3-di-hidro- lH-pirrolo[2,3—b]piridina, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[3,2- b]piridina e semelhantes), 2,3-di-hidropirrolopirimidina (e. g., 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3—d]pirimidina, 2,3-di-hidro-lH- pirrolo[3,2-d]pirimidina e semelhantes), 5,6,7,8-tetra-hidropirido[2,3—d]pirimidina, 5,6,7,8-tetra-hidro-l,8- naftiridina, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina e semelhantes. Quando estes anéis formam um anel aromático hidrogeneizado, o átomo de carbono no anel pode ser carbonilo e inclui, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-oxopirrolopiridina, 2,3-di-hidro-2,3- dioxopirrolopiridina, 7,8-di-hidro-7-oxo-l,8-naftiridina, 5,6,7,8-tetra-hidro-7-oxo-l, 8-naftiridina e semelhantes.
Estes anéis podem ser substituídos por um substituinte, tal como halogénio, alquilo, alcoxilo, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono- ou dialquilaminoalquilo, azida, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, alcoxialquilo (e. g., Metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo e semelhantes), hidrazino opcionalmente substituído e semelhantes.
Como aqui utilizado, o substituinte de hidrazino opcionalmente substituído inclui alquilo, aralquilo, nitro, ciano e semelhantes, em que alquilo e aralquilo são como definido para R e R1 e exemplificado por metil-hidrazino, etil-hidrazino, benzil-hidrazino e semelhantes.
Na presente especificação, cada símbolo da fórmula (II) é definido como se segue. 40 0 alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono em R13, R14, r15 e R16 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.
Arilo em R14 e R15 é fenilo, naftilo e semelhantes.
Aralquilo em R14 e R15 é como definido para R e R1.
Alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono, que é formado por R13 e R14 directamente ligados um ao outro, é metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno e semelhantes.
Alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, que substitui alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono formados por R13 e R14 directamente ligados um ao outro, é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos destes incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e semelhantes.
Alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono que substitui etileno e trimetileno formados por R13 e R14 directamente ligados um ao outro é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, que é o mesmo que aqueles para R13. O heterociclo formado por R14 e R15 directamente ou através de átomo de oxigénio ligado em conjunto com o átomo de azoto adjacente é pirrolidino, piperidino, morfolino, homopiperidino, homomorfolino e semelhantes. 41
Alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono formado por R17 e R18 directamente ligados um ao outro é etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno e semelhantes.
Alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono em Alk é etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e semelhantes.
Alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono e alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, que são os substituintes de alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, em Alk, são como definido para R13.
Arilo e aralquilo, que são os substituintes de alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono em Alk, são como definido para O composto a ser utilizado como o inibidor da Rho cinase da presente invenção é, por exemplo, um composto da fórmula (I) , que é exemplificado pelos seguintes compostos. (1) 4-(2-piridilcarbamoil)piperidina (2) l-benziloxicarbonil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (3) l-benzoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (4) l-propil-4-(4-pizidilcarbamoil)piperidina (5) 1-[3- (2-(2-tienilmetil)fenoxi)-2-hidroxipropil]-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina (6) 4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (7) l-benzil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina (8) 3- (4-piridilcarbamoil)piperidina 42 (9) l-benzil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina (10) 1- (2- (4-benziloxifenoxi)etil)-4-(N-(2-piridil)-N-benzilcarbamoil)piridina (11) l-formil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (12) 4- (3-piridilcarbamoil)piperidina (13) l-isopropil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (14) l-metil-4- (4-piridilcarbamoil)piperidina (15) l-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (16) l-benzil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (17) 1- (2-feniletil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (18) 1-(2-(4-metoxifenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina (19) 1- (2- (4-metoxifenil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina (20) 1- (2- (4-clorofenil)etil)-4-(4-piridilcarbamoil)- piperidina (21) l-difenilmetil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina (22) 1- [2- (4- (5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-il)fenil)etil]-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina (23) 1-(4-(4,5-di-hidro-2-furil)fenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (24) 1-(2-nitrofenil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (25) 1-(2-aminopheziyl)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (26) l-nicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (27) l-isonicotinoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (28) 1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina (29) l-acetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (30) 1-(3-(4-fluorobenzoil)propil)-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina (31) 1- (3- (4-fluorobenzoil)propil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina, 43 (32) 1-(1-(4-hidroxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina (33) 1- (1- (4-benziloxibenzoil)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina (34) 1-(2-(4-hidroxifenoxi)etil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina (35) 1- (4- (4-fluorofenil)-4-hidroxibutil)-4-(4-pitidilcarbamoil)piperidina (36) 1- (l-metil-2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil)-4-(2-piridilcarbamoil)-piperidina (37) l-cinamil-4- (2-piridilcarbamoil)piperidina (38) 1-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(4-piridilcarbamoil)- piperidina (39) 1- (2-hidroxi-3-fenoxipropil)-4-(3-piridilcarbamoil)-piperidina (40) 1-(2-hidroxi-3-feno, cipropil)-4-(2- piridilcarbamoil)piperidina (41) 1- (2-feniletil)-4-[N-(2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-carbarnoil] piperidina (42) l-benziloxicarbonil-4-(2-piridilcarbamoil)piperidina (43) 1- (3-clorofenil)carbamoil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (44) 4-[N- (2-piridil)-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)-carbarnoil]piperidina (45) l-metil-4-(4-piridilcarbamoil)-1,2,5, 6-tetra-hidropiridina (46) l-nicotinoil-3-(4-piridilcarbamoil)piperidina (47) 1- [2- (4-fluorobenzoil)etil]-4-(4-piridilcarbamoil)-piperidina (48) 1-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (4 9) 1- (4-nitrobenzil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina 44 (50) l-hexil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (51) l-benziloxicarbonil-4-(2-cloro-4-piridilcarbamoil)-piperidina (52) 4- (2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina (53) 1- (2-cloronicotinoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (54) 3- (2-cloro-4-piridilcarbamoil)piperidina (55) 1-(4-ftalimidobutil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (56) 1- (3,5-di-terc-butil-4-hidroxicinamoil)-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (57) l-carbamoilmetil-4-(4-piridilcarbamoil)piperidina (58) l-benziloxicarbonil-4- (5-nitro-2-piridilcarbamoil)-piperidina (59) 4- (5-nitro-2-piridilcarbamoil)piperidina (60) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (61) trans-4-aminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (62) trans-4-formamidometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (63) trans-4-dimetilaminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo- hexano (64) N-benzilideno-trans-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexilmetilamina (65) trans-4-benzilaminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo- hexano (66) trans-4-isopropilaminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (67) trans-4-nicotinoilaminometil-l-(4-pizidilcarbamoil)ciclo-hexano (68) trans-4-ciclo-hexilaminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (69) trans-4-benziloxicarboxamida-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano 45 (70) trans-4-amino-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (71) trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (72) trans-4-aminometil-cis-2-metil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (73) ácido (+)-trans-4-(1-benziloxicarboxamidopropil)-1-ciclo-hexanocarboxílico (74) (+)-trans-4-(1-benziloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (75) (-)-trans-4-(1-benziloxicarboxamidpropil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (76) (+)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-pindilcarbamoil)ciclo-hexano (77) (-)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (78) (-)-trans-4-(1-benziloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (79) ( + )-trans-4-(1-benziloxicarboxamidoetil) -1-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (80) ( + ) -trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-pindilcarbamoil)ciclo-hexano (81) (-)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo- hexano (82) trans-(4-clorobenzoil)aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (83) trans-4-aminometil-l-(2-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (84) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-(2-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (85) trans-4-metilaminometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (86) trans-4-(N-benzil-N-metilamino)metil-1-(4- piridilcarbamoil)ciclo-hexano 46 (87) trans-4-aminometil-l-(3-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (88) trans-4-aminometil-l-[(3-hidroxi-2-piridil)carbamoil]ciclo-hexano (89) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-(3-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (90) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-[(3-benziloxi-2-piridil)-carbamoil]ciclo-hexano (91) trans-4-ftalimidometil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (92) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-(3-metil-4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (93) trans-4-aminometil-l-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (94) N-óxido de 4-(trans-4-benziloxicarboxamidometilciclo-hexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina (95) N-óxido de 4-(trans-4-aminometilciclo- hexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina (96) trans-4-aminometil-l-(2-metil-4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (97) trans-4-(1-benziloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (98) trans-4-(1-amino-l-metiletil)-1- (4- piridilcarbamoil)ciclo-hexano (99) trans-4-(2-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (100) trans-4-(2-amino-l-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (101) trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (102) trans-4-aminometil-trans-l-metil-l-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano 47 (103) trans-4-benzilaminometil-cis-2-metil-l-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (104) trans-4-(1-benziloxicarboxamida-l-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (105) trans-4-benziloxicarboxamidometil-l-(N-metil-4-piridilcarbamoil)-ciclo-hexano (106) trans-4-(1-acetamida-l-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclo-hexano (107) trans-N-(6-amino-4-pirimidil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (108) trans-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclo-hexano-carboxamida (109) (+)-trans-N-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-[l-aminoetil]ciclo-hexanocarboxamida (110) trans-N-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-4-(1-amino-l-metiletil)-ciclo-hexariecarboxamida (111) trans-N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il) -4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (112) ( + )- trans-N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il) - 4-(1-aminoetil)ciclo-hexanocarboxamida (113) trans-N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-l-metiletil)-ciclo-hexanocarboxamida (114) (+)-trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-(1-aminoetil)ciclo-hexanocarbaxamida (115) trans-N-(lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (116) ( + )- trans-N- (lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclo-hexanocarboxamida (117) trans-N-(lH-pirazolo[3,4 —d]pirimidin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclo-hexanocarboxamida (118) trans-N-(4-pirimidinil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida 48 (119) trans-N-(3-amino-4-piridil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (120) trans-N-(7H-imidazo[4,5-d]pirimidin-6-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (121) trans-N-(3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (122) trans-N- (1-benzil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (123) trans-N-(ΙΗ-5-pirazolil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (124) trans-N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (125) trans-N-(4-piridazinil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (126) trans-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -4- aminometilciclo-hexanocarboxamida (127) trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (128) trans-N-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (129) trans-N-(5-metil-l,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (130) trans-N-(3-ciano-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (131) trans-N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-l-metiletil)ciclo-hexanocarboxamida (132) trans-N-(2-(1-pirrolidinil)-4-piridil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (133) trans-N-(2,6-diamino-4-pirimidil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (134) (+)-trans-N-(7-metil-l,8-naftiridin-4-il)-4-(1- aminoetil)ciclo-hexanocarboxamida 49 (135) trans-N-(1-benziloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (136) (+)-trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-ciclo-hexanocarboxamida (137) trans-N-benzil-N-(2-benzilamino-4-piridil)-4-(1-amino- 1- metiletil)-ciclo-hexanocarboxamida (138) trans-N-(2-azida-4-piridil)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (139) trans-N-(2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclo-hexanocarboxamida (140) trans-N-(2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-l-metiletil)ciclo-hexanocarboxamida (141-1) trans-N-(2-carboxi-4-piridil)-4-aminometilciclo- hexanocarboxamida (141-2) (R)-(+)-trans-N-(3-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridil-4- il)-4-(1-aminoetil)-ciclo-hexanocarboxamida (142) trans-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclo-hexanocarboxamida (143) trans-N-(lH-pirazplo[3,4-b]piridin-4-il)-4- guanidinometilciclo-hexanocarboxamida (144) trans-N-(4-pindil)-4-guanidinometilciclo-hexanocarboxamida (145) trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(guanidinometil)-ciclo-hexanocarboxamida (146) trans-N- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(2-imidazolin- 2- il) aminometilciclo-hexanocarboxamida (147) trans-N- (1-benziloxinietilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclo-hexanocarboxamida (148) trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-guanidinometilciclo- hexanocarboxamida (149) trans-N-(1-benziloximetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-4-(2-imidazolin-2-il)aminometilciclo-hexanocarboxamida 50 (150) trans-N-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b)piridin-4-il)-4-(3-benzilguanidinometil)-ciclo-hexanocarboxamida (151) trans-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4- (3-fenilguanidinometil)-ciclo-hexanocarboxamida (152) trans-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-propilguanidinometil)-ciclo-hexanocarboxamida (153) trans-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) - 4-(3- octilguanidinometil)-ciclo-hexanocarboxamida (154) trans-N-(1-benziloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2-benzil-3-etilguanidinometil)ciclo-hexanocarboxamida (155) trans-N-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(imidazol-2-il)aminometilciclo-hexanocarboxamida (156) trans-N-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-il)-4-(tiazol-2-il)aminometilciclo-hexanocarboxamida (157) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida (158) N-(4-piridil)-4-(1-amino-l-metiletil)benzamida (159) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-benziloxibenzamida (160) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-etoxibenzamida (161) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida (162) (R)-(-)-N-(4-piridil)-3-amino-4-(1-aminoetil)benzamida (163) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-clorobenzamida (164) N-(4-piridil)-3-aminometilbenzamida (165) (R)-(+)-N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida (166) (R)-(+)-N-(lH-pirazolo[3,4-b]Piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida (167) N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilbenzamida (168) N-(4-piridil)-4-guanidinometilbenzamida (169) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzamida (170) N-(4-piridil)-4-aminometilbenzamida 51 (171) N-(4-piridil)-4-aminometil-2-hidroxibenzamida (172) N-(4-piridil)-4-(2-aminoetil)benzamida (173) N-(4-piridil)-4-aminometil-3-nitrobenzamida (174) N-(4-piridil)-3-amino-4-aminometilbenzamida (175) (S)-(-)-N-(4-Piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida (176) (S)-(-)-N-(4-piridil)-2-(1-aminoetil)benzamida (177) (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-2-clorobenzamida (178) (R)-(+)-N-(lH-pirrolo[2, 3—b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propilguanidino)-etil)benzamida (179) (R)-(-)-N-(lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4- (1-aminoetil)-3-azidabenzamida (180) (R)-(+)-N-(4-Piridil)-4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida (181) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-etoxibenzamida (182) (R)-(+)-N-(3-iodo-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida (183) (R)-(+)-N-(3-iodo-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azidabenzamida (184) (R)-(-)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)-3-hidroxibenzamida (185) N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometil-3-nitrobenzamida (186) (R)-N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridina-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-3-nitrobenzamida (187) (R)-N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il) - 4-(1-aminoetil)-2-nitrobenzamida (188) N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4- guanidinobenzamida (189) (R)-N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida (190) (R)-N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)benzamida 52 (191) Ν-(ΙΗ-pirazolo[3,4-,b]piridin-4-il)-4-(l-amino-2-hidroxietil)benzamida (192) N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-4-aminometil-3-nitrobenzamida (193) N-(lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (194) N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (195) N- (lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-l-aminoacetil-4-piperidinacarboxamida (196) N-(1-metoximetil-lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (197) N-(2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (198) N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4- piperidinacarboxamida (199) N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-amidino-4- piperidinacarboxamida (200) N- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4- piperidinacarboxamida (201) N- (lH-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-benzil-4-piperidinacarboxamida (202) N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil) -4-piperidinacarboxamida (203) N- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida
Compostos preferidos são (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) e 53 (179) . 0 composto a ser utilizado como o inibidor da Rho cinase da presente invenção é, por exemplo, um composto da fórmula (II), que é exemplificado pelos seguintes compostos. (204) 1- (5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina (205) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metil-homopiperazina (206) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-metil-homopiperazina (207) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-6-metil-homopiperazina (208) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2,3-dimetil-homopiperazina (209) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3,3-dimetil-homopiperazina (210) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-etil-homopiperazina (211) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-3-propil-homopiperazina (212) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutil-homopiperazina (213) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-3-fenil-homopiperazina (214) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-3-benzil-homopiperazina (215) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-etil-homopiperazina (216) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-6-propil-homopiperazina (217) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-6-butil-homopiperazina (218) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-6-pentil-homopiperazina (219) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-hexil-homopiperazina (220) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-6-fenil-homopiperazina (221) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-6-benzil-homopiperazina (222) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-metil-homopiperazina (223) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-etil-homopiperazina (224) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-propil-homopiperazina (225) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-butil-homopiperazina (226) 1-(5-isoquinohnesulfonil)-4-hexil-homopiperazina (227) N-(2-arainoetil)-l-cloro-5-isoquinolinasulfonamida (228) N-(4-aminoetil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (229) N-(2-amino-l-metiletil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (230) N-(2-amino-l-metilpentil)-l-cloro-5-isoquinolina 54 (231) N-(3-amino-2-metilbutil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (232) N-(3-di-n-butilaminopropil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (233) N-(N-ciclo-hexil-N-metilaminoetil]-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (234) N-(2-guanidinoetil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (235) N- (2-guanidinobutil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (236) N-(2-guanidino-l-metiletil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (237) N-(2-guanidinometilpentil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (238) N- (2-guanidino-3-metilbutil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (239) N-(3-guanidino-2-metilpropil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (240) N-(4-guanidino-3-metilbutil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (241) 2-metil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (242) 2-etil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (243) 2-isobutil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-piperazina (244) 2,5-dimetil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-piperazina (245) l-metil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (246) l-amidino-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (247) l-amidino-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-homopiperazina (248) l-amidino-3-metil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-piperazina 55 (249) l-amidino-2,5-dimetil-4-(l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (250) N-(2-aminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (251) N-(4-aminobutil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (252) N-(2-amino-l-metiletil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (253) N-(2-amino-l-metilheptil)-l-hidroxi-5- isoquinolinassulfonamida (254) N-(3-amino-2-metilbutil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (255) N-[3- (N,N-dibutilamino)propil]-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (256) N- [2- (N-ciclo-hexil-N-metilamino)etil]-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (257) N- (2-guanidinoetil)-l-hidroxi-5- isoquinolinassulfonamida (258) N-(4-guanidinobutil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (259) N-(2-guanidino-l-metiletil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (260) N-(1-guanidinometilpentil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (261) N-(2-guanidino-3-metilbutil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (262) N-(3-guanidino-2-metilpropil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (263) N-(4-guanidizio-3-metilbutil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (264) 2-metil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (265) 2-etil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (266) 2-isobutil-4-(l-hidroxi-5- isoquinolinasulfonil)piperazina 56 (267) 2,5-dimetil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (268) l-metil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (269) l-amidino-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil) -piperazina (270) l-amidino-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)-homopiperazina (271) l-amidino-3-metil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (272) l-amidino-2,5-dimetil-4-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (273) N-(2-metilaminoetil) -l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (274) N- (2-etilaminoetil)-l-cloro-5-isoquinolinassulfonamida (275) N- (2-propilaminoetil)-l-cloro-5- isoquinolinassulfonamida (276) N- (2-butilaminoetil)-l-cloro-5- isoquinolinassulfonamida (277) N- (2-hexilaminoetil)-l-cloro-5- isoquinolinassulfonamida (278) 1- (l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (279) 1- (l-cloro-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina (280) N- (2-metilaminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (281) N-(2-etilaminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (282) N-(2-propilaminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (283) N-(2-butilaminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida (284) N- (2-hexilaminoetil)-l-hidroxi-5-isoquinolinassulfonamida 57 (285) 1-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)piperazina (286) 1-(l-hidroxi-5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina (287) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-4-metilpiperazina (288) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-n-hexilpiperazina (289) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-4-cinamilpiperazina (290) 1-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina (291) N-(2-aminoetil)-5-isoquinolinassulfonamida (292) N-(4-aminobutil)-5-isoquinolinassulfonamida (293) N-(3-di-n-butilaminopropil)-5-isoquinolinassulfonamida (294) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-3-metilpiperazina (295) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-3-isobutilpiperazina (296) 1- (5-isoquinolinasulfonil)-2,5-dimetilpiperazina (297) N- (3-guanidino-2-fenilpropil)-5-isoquinolinassulfonamida (298) N-(6-guanidino-l-metilheptil)-5-isoquinolinassulfonamida (299) 2- [2- (5-isoquinolinassulfonamida)etilamino]-2-imidazoline (300) 2-amidino-l-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina (301) 4-amidino-2,5-dimetil-l-(5-isoquinolinasulfonil)-piperazina (302) 4-amidino-l-(5-isoquinolinasulfonil)homopiperazina (303) 4-(Nl, N2-dimetilamidino)-1-(5-isoquinolinasulfonil)-piperazina (304) 4-amidino-3-butil-l-(5-isoquinolinasulfonil)piperazina (305) 4-hexil-l-(5-isoquinolinasulfonil)etilenediamina (306) N-(4-guanidinobutil)-5-isoquinolinassulfonamida (307) N-(2-guanidinoetil)-5-isoquinolinassulfonamida (308) 1-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilpiperazina
Compostos preferidos são (204) e (308). 58 0 composto a ser utilizado como o inibidor da Rho cinase da presente invenção pode ser um farmaceuticamente aceitável sal de adição ácida. 0 ácido é exemplificado por ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico e semelhantes. 0 composto possuindo um grupo carboxilo pode ser convertido num sal com um metal, tal como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e semelhantes ou um sal com aminoácidos, tais como lisina e semelhantes. Adicionalmente, os seus mono-hidratos, di-hidratos, 1/2 hidratos, 1/3 hidratos, 1/4 hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos e semelhantes estão também compreendidos na presente invenção. 0 composto da fórmula (I) pode ser sintetizado de acordo com o método revelado nos documentos JP-A- 62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 e WO-A-95/28387. 0 composto da fórmula (II) pode ser sintetizado de acordo com o método revelado nos documentos JP-A-57-156463, JP-A-57-200366, JP-A-58-121278, JP-A-58-121279,JP-A-59-93054, JP-A-60-81168, JP-A-61-152658, JP-A-61-227581, JP-A-62-103066 e US-A-4678783.
Dos compostos da fórmula (I) , um composto em que Ra é um grupo da fórmula (c) e Rc é Rc', nomeadamente, um composto amida da fórmula (III) 59 R5
m
II o em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído contendo azoto dos Rc acima mencionados, excepto piridina, e outros símbolos são como acima definido, é um composto novo que pode ser sintetizado pelos seguintes métodos. Método 1
Um composto da fórmula (IV) Rc' -NH-Rb (IV) em que cada símbolo é como acima definido, e um composto da fórmula (V)
O
8 em que cada símbolo é como acima definido, ou um derivado reactivo deste são reagidos para originar o composto. 0 derivado reactivo do composto do ácido carboxílico é exemplificado por haleto ácido, éster, anidrido ácido, anidrido ácido misturado e semelhantes.
Esta reacção prossegue de modo benéfico por agitação na presença de um solvente inerte para a reacção, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, 60 dimetilformamida, benzeno, tolueno, etanol e semelhantes. Água, álcool ou ácido libertados durante a reacção é removido da mistura de reacção por um método conhecido no campo pertinente, tais como destilação azeotrópica, formando um complexo, convertendo um sal e semelhantes. Método 2
Dos compostos da fórmula (III), um composto em que L possui como um substituinte outro diferente de hidrogénio pode ser produzido reagindo um composto em que L é hidrogénio, com um composto da fórmula (VI)
Ll-M (VI) em que L1 é, do L acima mencionado, um substituinte diferente de hidrogénio e M é um átomo reactivo, de acordo com N-alquilação ou N-acilação conhecida neste campo. Método 3
Dos compostos da fórmula (III) , um composto em que L é alquilo ou possui como um substituinte possuindo a fórmula (i) pode ser produzidos por reacção de aminação redutora de um composto em que L é hidrogénio e um composto da fórmula (VII) L2=C=0 (VII) em que L2 é um grupo que pode ser convertido em alquilo ou um grupo da fórmula (i), por reacção de aminação redutiva. 61 Método 4
Dos compostos da fórmula (III), um composto em que L é um grupo da fórmula (1)
em que Q1 é como acima definido e W1 é hidroxitrimetileno de entre os substituintes em W, pode ser produzido reagindo um composto da fórmula (III) em que L é hidrogénio e um composto da fórmula (VIII)
O
em que Q1 é como acima definido. A reacção prossegue vantajosamente num solvente adequado que não influencia a reacção, tal como álcool (e. g., metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes), cetona alifática ou aliciclica (e. g., 2-propanona, 2-butanona, ciclo-hexano e semelhantes) e semelhantes. A adição de uma base adequada, tal como carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato e semelhantes permite a aceleração da taxa de reacção. A temperatura de reacção é relativamente elevada, que é de um modo preferido a temperatura de refluxo da mistura de reacção. 62 Método 5
Dos compostos da fórmula (III), pode ser produzido um composto em que L é hidrogénio a partir de um composto da fórmula (IlI-a) R*
JRc· O
em que B1 é alcoxilo ou aralquiloxilo, de entre os substituintes B acima mencionados, e outros símbolos são como acima definido.
Dos compostos (IlI-a), um composto em que B1 é alcoxilo é agitado num solvente orgânico adequado que não influencia a reacção, tais como álcool (e. g., metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes) e éter (e. g., tetra-hidrofurano e semelhantes) na presença de uma base adequada, tais como hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, carbonato ou hidrogenocarbonato (e. g., hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes) e aquecido como necessário para originar um composto da fórmula (III) em que L é hidrogénio.
Dos compostos (IlI-a), um composto em que B1 é aralquiloxilo é sujeito a reacção de decomposição redutora num solvente orgânico adequado que não influencia a reacção na presença de um catalizador adequado, tais como paládio carbono e semelhantes, utilizando uma fonte de hidrogénio, de hidrogénio, hidrazina, 63 ácido fórmico, formato de amónia e semelhantes à temperatura normal ou sob pressurização, quando necessário.
Além disso, Um composto (IlI-a) é agitado em 5-35%, de um modo preferido 15-30%, de ácido acético na presença de brometo de hidrogénio, em que o composto pode ser convertido. Um composto da fórmula (IlI-b)
em que Y1 é metileno, de entre os substituintes Y acima mencionados, e outros símbolos são como acima definido, é sujeito a reacção de decomposição de hidrogenação catalítica em que o composto é agitado num solvente orgânico adequado que não influencia a reacção na presença de um catalizador adequado, tais como paládio carbono e semelhantes sob hidrogénio para produzir um composto da fórmula (III) em que L é hidrogénio. O composto da fórmula (III) assim obtido pode ser separado da mistura de reacção e purificado por um método conhecido no campo da técnica, tais como recristalização, cromatografia e semelhantes.
Adicionalmente, o composto da fórmula (III) pode formar um sal farmaceuticamente aceitável por um método convencional. O ácido a ser utilizado para formar um sal pode ser seleccionado 64 apropriadamente a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e semelhantes, ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico e semelhantes, aminoácidos, tais como lisina e semelhantes, e metais, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e semelhantes. Estes sais de adição ácida podem ser convertidos numa base livre correspondente, por uma reacção com alcali, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes de acordo com um método conhecido. Os sais também podem ser convertidos em amónio quaternário. 0 composto da fórmula (III) pode existir como isómero óptico, racemato deste ou isómero cis-trans, estando todos eles abrangidos na presente invenção. Estes isómeros podem ser isolados por um método convencional ou produzidos utilizando vários compostos de partida.
Quando o inibidor da Rho cinase da presente invenção é utilizado como um agente farmacêutico, particularmente como um agente terapêutico de hipertensão, um agente terapêutico de angina pectoris, um agente supressor de contracção cerebrovascular, um agente terapêutico de asma, um agente terapêutico de distúrbio da circulação periférica, um agente profiláctico de nascimento imaturo, um agente terapêutico de arteriosclerose, um fármaco anti-cancro, um agente anti-inflamatório, um imunossupressor, um agente terapêutico de doença autoimunitária, um contraceptivo, a agente profiláctico de infecção do tracto digestivo, um fármaco anti-SlDA, um agente terapêutico de osteoporose, um agente terapêutico de retinopatia ou um fármaco de melhoramento da função cerebral, pode ser preparado como um agente farmacêutico geral. Por exemplo, o 65 inibidor da Rho cinase da presente invenção é misturado com um veiculo farmaceuticamente aceitável (e. g., excipiente, ligante, desintegra dor, correctivo, corrigente, emulsificador, diluente, solubilizador e semelhantes) para produzir uma composição farmacêutica ou uma preparação farmacêutica na forma de comprimido, pílula, pó, grânulo, cápsula, pastilha, xarope, líquido, emulsão, suspensão, injecção (e. g., líquido, suspensão e semelhantes), supositório, inalante, absorvedor percutâneo, gotas para os olhos, unguento para o olho e semelhantes na forma adequada para preparação oral ou parentérica.
Quando se prepara uma preparação sólida, é utilizados um aditivo, tais como sacarose, lactose, açúcar de celulose, D-manitol, maltitol, dextrano, amidos, agar, arginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, tragacanto, goma arábica, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, fosfato de cálcio, sorbitol, glicina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicerol, polietileneglicol, hidrogenocarbonato de sódio, estearato de magnésio, talco e semelhantes. Os comprimidos podem ser aplicados com um revestimento típico, quando necessário, para proporcionar comprimidos cobertos com açúcar, comprimidos entéricos, comprimidos revestidos com película, comprimidos de duas camadas e comprimidos de multi-camada.
Quando se prepara uma semi-preparação sólida, são utilizadas gorduras e óleos animais e vegetais (e. g., azeite, óleo de milho, óleo de rícino e semelhantes) , gorduras e óleos minerais (e. g., petrolato, petrolato branco, parafina sólida e semelhantes), cera (e. g., óleo de jojoba, cera de carnaúba, cera de abelha e semelhantes), ésteres de ácidos gordos de glicerol parcialmente ou totalmente sintetizados (e. g., ácido 66 láurico, ácido mirístico, ácido palmitico e semelhantes), e semelhantes. Exemplos de produtos comercialmente disponíveis destes incluem Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) e semelhantes.
Quando se prepara uma preparação líquida, é utilizado um aditivo, tais como cloreto de sódio, glucose, sorbitol, glicerol, azeite, propilenoglicol, álcool etílico e semelhantes. Em particular, quando se prepara uma injecção, é utilizada uma solução estéril aquosa, tais como soro fisiológico, líquido isotonizante, líquido oleoso (e. g., óleo de sésamo e óleo de soja) e semelhantes. Quando necessário, pode ser utilizado correntemente um agente de suspensão adequado, tais como carboximetilcelulose de sódio, tensioactivo não iónico, solubilizador (e. g., benzoato de benzilo e álcool benzílico), e semelhantes. Além disso, quando são preparadas gotas para os olhos, é utilizado um líquido ou solução aquosa, que é particularmente uma solução aquosa injectável estéril. 0 líquido para gotas para os olhos pode conter apropriadamente vários aditivos, tais como tampão (são preferidos tampão borato, tampão acetato, tampão carbonato e semelhantes para menor irritação), agente isotonizante, solubilizador, conservante, espessante, agente quelante, ajustador de pH (de um modo preferido, o pH é geralmente ajustado para cerca de 6-8,5) e aromático. 0 conteúdo do ingrediente activo nesta preparação é 0,1-100 em % de peso, adequadamente 1-50% em peso, da preparação. Embora sujeito a variação dependendo do estado, peso corporal, idade e semelhantes do doente, em geral, cerca de 1-500 mg do ingrediente activo é administrado oralmente diariamente a um adulto numa única dose ou em várias doses. 67
Exemplos A presente invenção é descrita em mais detalhe aos seguintes a titulo de Exemplos, Exemplos de formulação e acção farmacológica, aos quais a presente invenção não está limitada.
No seguinte, o método sintético do novo composto da fórmula (III) da presente invenção é descrito em referência aos exemplos.
Exemplo 1 (a) Foi adicionado cloreto de N- benziloxicarbonilisonipecotilo (5 g) a uma solução de 4-amino-l-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g) e diisopropiletilamina (2.16 g) em acetonitrilo (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida em água gelada e extraída com clorofórmio. O resíduo obtido por lavagem com água, seco e depois concentrado sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para produzir 6,3 g de N-(1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)-l-benziloxicarbonil-4- piperidinacarboxamida. PMR(CDCl3) : -1,67 (9H, s), 1,79 (2H, m) , 1, 95 (2H, m) , 2,53 (1H, m) , 2,89 (2H, m) , 4,29 (2H, m) , 5,15 (2 H, s) , OO •vT1 (1H, d, J=4,4 Hz) , 7,36 (5H, m) , 7,59 (1H, br) , 7, 61 (1H, d, J=4,4 Hz) , 7,99 (1H, d, LO II •o Hz) , 8,43 (1H, d, J=5,4Hz) (b) N- (1- -terc-
Butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l- benziloxicarbonil-4-piperidinacarboxamida (2 g) foi 68 dissolvido em metanol (30 mL) e foi adicionado 10% hidróxido de paládio carbono (0,5 g) para hidrogenação (pressão normal). Após a finalização da reacção, o catalizador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,2 g de N-(1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-pipendinacarboxamida. PMR(DMSO-d6) : 1,59 (9H, s), 1,83 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 2,89 (2H, m), 3,01 (1H , m) , 3,32 (2H, m) , 7,19 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=4,4 Hz), 7, 97 (1H , d J=5, 4Hz) , 8,24 (1H, d, J=5 ,4 Hz) , 8,81 (1H, br), 10,45 (1H , s) (c) Foi adicionado ácido fórmico (10 mL) a N-(l-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-pipendinacarboxamida (1 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso a IN e extraído com clorofórmio. Os cristais obtidos por lavagem com água, secagem e depois concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em solução de ácido clorídrico-metanol a 15% (5 mL) . Os cristais obtidos por concentração da solução resultante foram recristalizados a partir de etanol-acetato de etilo para produzir 650 mg de mono cloridrato de N-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-4- piperidinacarboxamida mono-hidrato, ponto de fusão 273°C (decomposição). (1Η, 7,31 J=5, PMR(DMSO-d6) : 1,52 (2H, m) , 1,69 (2H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,70 m), 2,97 (2H, m) , 3,32 (1H, br) , 6,79 (1H, d, J=3,4Hz), (1H, d, J=3,4Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4Hz), 8,04 (1H, d, Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, br) 69
Exemplo 2 a) Uma solução de N-(1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo [2,3- b] piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (0,6 g) , brometo de fenetilo (390 mg) e carbonato de potássio (290 mg) em dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida para água gelada e extraída com clorofórmio. O resíduo obtido por lavagem com água, secagem e depois concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para produzir 550 mg de N-(l-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida. PMR(DMSO- d6) 1,59 (9H , s), 1,66 (2H, m) , 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,50 (2H, m) , 2,56 (1H, m) , 2,74 (2H,m) , 3,01 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,23 (5H, m) , 7,68 (1H, d, C-| II N ', 7,97 (1H, J=5,4 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 10,03 (1H , s) (b) Foi adicionado ácido fórmico (5 mL) a N-(1- •terc- butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -1-(2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida (550 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa a IN e extraída com clorofórmio. Os cristais obtidos por lavagem com água, secagem e depois concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em solução de ácido clorídrico-metanol a 15% (1 mL) . Os cristais obtidos por concentração da solução resultante foram recristalizados a partir de acetato de etanoletilo para produzir 250 mg de di-cloridrato de (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2- feniletil)-4-piperidinacarboxamida 1/4 hidrato, ponto de fusão 272 °C (decomposição). 70 PMR(DMSO-dg/TMS) : 2,00-2,19 (4H, m), 2,93-3,41 (7H, m) , 3, 63-3,68 (2H, m) , 7,22-7,37 (5H, m) , 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,56 (1H, t, J=2,0 Hz), 8,25 (1H, d, J= 6,8 Hz), 8,33 (1H, d, J=6,8 Hz), 10,86 (1H, br) , 11,36 (1H, s) , 12,77 (1H, br)
Exemplo 3 (a) Uma solução de N-(1-terc-butoxicarbonil- 1H-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida (500 mg), brometo de benzilo (370 mg) e carbonato de potássio (300 mg) em dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 horas. A mistura de reacção foi vertida para água gelada e extraida com clorofórmio. O resíduo obtido por lavagem com água, secagem e depois concentração sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para produzir 300 mg de N- (1-terc- butoxicarbonil -lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-l-benzil-4-piperidinacarboxamida. PMR(CDCl3): 1,65 (9H, s), 1,91 (4H, m) , 2,04 (2H, m) , 2,35 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , \—1 LO PO (2 H, s), 6,44 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,30 (5H, m) , 7,49 (1H, br) , 7,57 (1H, d, J=3,9 Hz), 7, 99 (1H, d, J=5,4 Hz) , 8,41 (b) (1H, d, J=5,4 Hz) Foi adicionado ácido fórmico (4 mL) a N- (1- terc- butoxicarbonil-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-l-benzil-4-piperidinacarboxamida (300 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso a IN e extraída com clorofórmio. Os cristais obtidos por lavagem com água, secagem e depois concentração sob pressão reduzida foram dissolvidos em solução de ácido clorídrico- 71 metanol a 15% (1 mL) . Os cristais obtidos por concentração da solução resultando foram recristalizados a partir de etanol-acetato de etilo para produzir 120 mg de di-cloridrato de N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-benzil-4-piperidinacarboxamida mono-hidrato, ponto de fusão 260 °C (decomposição). PMR(DMSO-de/TMS): 2,00-2,15 (4H, m), 2, 92-2, 98 (2H, m) , 3,13-3,19 (1H, m), 3,36-3,43 (2H, m) , 4,32 (2H, s) , 7,55 (1H, br) , 7,63 (2H, m) , 8,20 (1H, d, J=6,4 Hz), 8,31 (1H, d, J=6,4Hz), 10,76 (1H, br), 11,25 (1H, br), 12,69 (1H, br)
Os compostos seguintes podem ser obtidos do mesmo modo que nos Exemplos acima.
Exemplo 4
Di-cloridrato de N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-4- piperidinacarboxamida 3/2 hidrato, ponto de fusão 277 °C (decomposição)
Exemplo 5
Di-cloridrato de N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-1-aminoacetil-4-piperidinacarboxamida 1/2 hidrato, ponto de fusão 264°C (decomposição) 72
Exemplo 6
N-(1-metoximetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida mono-hidrato, ponto de fusão 240-241 °C
Exemplo 7
Di-cloridrato de N-(2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-il)-4-piperidinacarboxamida 3/2 hidrato, ponto de fusão 235 °C (decomposição)
Exemplo 8
Di-cloridrato de N-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il)-1- amidino-4-piperidinacarboxamida 5/4 hidrato, ponto de fusão 246 °C (decomposição)
Exemplo 9
Di-cloridrato de N-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(3- fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida, ponto de fusão 276 °C (decomposição)
Exemplo 10
Di-cloridrato de N-(lH-pirazolo[3,4 —b]piridin-4-il)-1- (2-feniletil)-4-piperidinacarboxamida, hidrato, ponto de fusão 259— 261 °C (decomposição) 73
Exemplo 11
Di-cloridrato de N-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-1-(3-fenilpropil)-4-piperidinacarboxamida 1/2 hidrato, ponto de fusão 240-244°C (decomposição)
Um método para preparar a preparação farmacêutica da presente invenção é explicado de seguida.
Formulação do Exemplo 1: comprimidos
Composto inventivo 10,0 mg Lactose 50,0 mg Amido de milho 20,0 mg Celulose cristalina 29,7 mg Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg Talco 5,0 mg Estearato de magnésio 0,3 mg 120, 0 mg 0 composto inventivo, lactose, amido de milho e celulose cristalina foram misturados, amassado com solução de pasta de polivinilpirrolidona k30 e passado através de uma peneira de malha 20 para granulação. Após secagem a 50 °C durante 2 horas, os grânulos foram passados através de uma peneira de malha 24, e foram adicionados talco e estearato de magnésio. Utilizando uma prensa de 7 mm Φ, foram preparados comprimidos pesando 120 mg por comprimido. 74
Formulação do Exemplo 2: cápsulas
Composto inventivo 10,0 mg Lactose 70,0 mg Amido de milho 35,0 mg Polivinilpirrolidona K30 2,0 mg Talco 2,7 mg Estearato de magnésio 0,3 120,0 mg mg 0 composto inventivo, lactose, amido de milho e celulose cristalina foram misturados, amassados com solução de pasta de polivinilpirrolidona K30 e passado através de uma peneira de malha 20 para granulação. Após secagem a 50 °C durante 2 horas, os grânulos foram passados através de uma peneira de malha 24, e foram adicionados talco e estearato de magnésio. A mistura foi utilizada para encher cápsulas duras (N°. 4) para produzir cápsulas pesando 120 mg. A acção farmacológica da preparação farmacêutica da presente invenção é explicada de seguida através de exemplos experimentais.
Exemplo Experimental 1: acção inibidora da Rho cinase (inibição da Rho cinase da aorta torácica de bovino) A Rho cinase foi preparada a partir da aorta do tórax de bovino por purificação parcial como de seguida. A artéria foi picada e homogeneizada com uma quantidade de 9 vezes de Tris-hidroximetilaminometano a 50 mM (Tris) (pH=7,4), ditiotreitol a 1 mM, EGTA a 1 mM, EDTA a 1 mM, fluoreto de 75 p-amidinofenilmetilsulfonilo a 100 μΜ, E-64 a 5 μΜ, leupeptina a 5 μΜ e pepstatina A a 5 μΜ. O homogenato foi centrifugado (10 000 g, 30 minutos) para produzir sobrenadante. O sobrenadante foi adsorvido a uma coluna de hidroxiapatite. A coluna foi lavada com tampão fosfato a 0,2 Μ (pH=6,8). O produto convencional da Rho cinase foi eluida com tampão fosfato a 0,4 M (ρΗ=β,8). A Rho cinase foi ensaiada como se segue. A mistura de reacção (quantidade total de 50 pL) contendo Tris a 50 mM, EDTA a 1 mM, MgCl2 a 5 mM, histona a 50 pg/mL, GTPyS a 10 μΜ, Rho a 100 pg/mL, [32P]ATP a 2 μΜ, a Rho cinase (3 pL) preparada no teste acima e o composto de teste foi reagida a 30 °C durante 5 minutos. A reacção foi terminada pela adição de solução de ácido tricloroacético a 25% (TCA) (1 mL) e a mistura colocada em repouso a 4 °C durante 30 minutos. Depois, a mistura foi filtrada através de um filtro de membrana (tipo HAWP, Millipore), e a radioactividade do filtro foi contada num contador de cintilações em liquido. A acção inibidora do composto de teste foi calculada a partir da fórmula seguinte com base na comparação da radioactividade com a amostra sem o composto de teste (controlo). Os resultados são apresentados na Tabela 1. cpm sem controlo cpm na presença do composto de teste
Inibição (%) X 100 cpm sem controlo 76
Tabela 1
Composto de teste % de Inibição Composto 109.2HC1 (1 pM) 81 (10 pM) 100 Composto 165.2HC1.3/2H20 (10 pM) 100 Composto 80.2HCl.H2O (10 pM) 100 Composto 204.2HC1 (10 pM) 93
Exemplo Experimental 2: acção inibidora da Rho cinase (inibição da Rho cinase de plaquetas humanas (pl60ROCK))
Foi isolado p 160ROCK de plaquetas humanas pelo método de Ishizaki et ai. (Ishizaki T et ai., The EMBO J., 15 (8), 1885-1893, 1996). 0 ensaio da cinase incluiu os seguintes passos. Isto é, uma mistura de reacção (quantidade total de 30 pL) contendo Hepes-NaOH a 50 mM (pH=7,4), MgCl2 a 10 mM, MnCl2 a 5 mM, ditiotreitol a 2 mM, Brij35 a 0,02%, [γ-32Ρ]ΑΤΡ a 1 μΜ, histona a 330 pg/mL, p 160ROCK (2 pL) isolado pelo método de Ishizaki et ai. e o composto de teste foi incubado a 30 °C durante 20 minutos. A solução foi misturada com uma quantidade de 1/3 de tampão de amostra de Laemmli a 4 X, fervida durante 5 minutos e aplicada a SDS-PAGE. 0 gel foi corado com Coomassie Brilliant Blue e seco. A banda de histona foi cortada e removida e ensaiada para radioactividade. 0 composto de teste foi avaliado do mesmo modo que no Exemplo Experimental 1, e a concentração de cada composto de teste necessário para inibição de 50% foi calculada como IC50 (pM). Os resultados são apresentados na Tabela 2. 77
Tabela 2
Composto de teste % de Inibição Composto 8O.2HCl.H2O 1,5 Composto 109.2HC1 0,11 Composto 143.2HC1.H20 1,6 Composto 204.2HC1 3,8 Composto 308.2HC1 5,0
Exemplo Experimental 3: Acção inibitória de Rho cinase (inibição de pl60ROCK e ROCKII)
Os produtos enzimáticos convencionais de pl60ROCK (Ishizaki T et al, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) e ROCKII (Nakagawa 0 et al, FEBS Lett 392 189-193, 1996) foram obtidos da seguinte maneira. Células COS foram semeadas numa placa de 3,5 cm e incubadas durante a noite. Utilizando lipofectamina, os vectores de expressão de pl60ROCK e ROCKII (pCAG-myc-pl60ROCK e pCAG-myc-ROCKII: ver Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996 e Nakagawa 0 et al., FEBS Lett. 392 189-193, 1996) foram transfectadas. Após incubação durante 20 horas, as células foram lavadas uma vez com PBS arrefecido em gelo, e as células foram lisadas em gelo durante 20 minutos utilizando um tampão de lise (20 mM de Tris-HCl (pH=7,5), 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 5 mM de MgC12, 25 mM de NaF, 10 mM de β-glicerofosfato, 5 mM de pirofosfato de sódio, 0,2 mM de fluoreto de fenilmetilsulfonilo, 2 mM de ditiotreitol, 0.2 mM de vanadato de sódio, 0,05% de Triton X-100, 0,1 μΜ de caliculina A). O lisado foi centrifugado a 10 OOOg durante 10 minutos e o sobrenadante foi recuperado. Ao sobrenadante foi adicionado anticorpo anti-epitopo myc 9E10 (ver Ishizaki T et al., The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) e a 78 mistura foi agitada durante 2 horas. Depois, foi adicionado proteína G-Sepharose e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A suspensão foi centrifugada a 1 000 g durante 5 minutos e o precipitado resultante foi lavado 3 vezes com tampão de lise e uma com tampão de cinase (50 mM de Hepes-NaOH (pH=7,4), 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 2 mM de ditiotreitol, 0,02% de Brij35). Os precipitados foram ressuspendidos em tampão de cinase para produzir um produto enzimático convencional. O ensaio de cinase seguiu o método apresentado no Exemplo Experimental 2, em que o produto enzimático convencional obtido neste Exemplo Experimental foi utilizado em vez de Rho cinase de plaquetas humanas (pl60ROCK) . A concentração de cada um dos compostos de teste necessários para 50% inibição foi calculada como IC50 (μΜ) . Os resultados são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
Composto de teste IC50 (μΜ) pl60ROCK ROCK-II Composto 80.2HCl.H2O 0,63 0,56 Composto 109.2HC1 0,095 0,048 Composto 143.2HC1.H20 0,88 0,47 Composto 204.2HC1 2,3 1,1
Exemplo Experimental 4: acção vasodilatadora
Coelhos machos (peso corporal 1,9-3,0 kg) foram anestesiados com pentobarbital de sódio e sangrados, tendo a aorta torácica sido removida. Foram preparadas amostras de anéis aórticos com cerca de 2 mm de largura e suspendidos num banho 79
Magnus (40 ml) cheio com solução de Krebs-Henseleit (37 °C, NaCl a 117 mM; KC1 a 4,7 mM; CaCl2 a 2,5 mM; MgS04 a 1,2 mM; NaHC03 a 24,8 mM; KH2P04 a 1,2 mM; glucose a 11,0 mM) a uma carga de 2 g. 0 banho de Magnus foi constantemente borbulhado com uma mistura de gases (95% 02 + 5% C02 gás) : A tensão da preparação foi medida com um transdutor isomérico (TB-611T, Nippon Koden). A preparação foi contraída com fenilefrina (10"δ M) e, após a contracção estabilizar, o composto de teste foi adicionado de modo cumulativo e foi observada uma acção de relaxamento. A acção de relaxamento do composto de teste foi calculada por expressão da concentração do composto de teste necessário para 50% de relaxamento como IC5o (μΜ) contra a contracção com fenilefrina como 100%. Os resultados são apresentados na Tabela 4 .
Exemplo Experimental 5: Efeito na contracção por acetilcolina na amostra de traqueia removida a partir de porquinho da índia
Porquinhos da índia Hartley machos (peso corporal 260-390 g) foram anestesiados por administração peritoneal de pentobarbital de sódio (100 mg/kg) e sangrados, depois de ter sido removida a traqueia. A cartilagem anterior da traqueia foi aberta e a banda foi cortada em tiras com uma largura de 3 mm para produzir uma amostra. A amostra foi pendurada num banho Magnus (40 mL) cheio com solução de Krebs-Henseleit (NaCl a 117 mM; KC1 a 4,7 mM;
CaCl2 a 2,5 mM; MgS04 a 1,2 mM; NaHC03 a 24,8 mM; KH2P04 a 1,2 mM; glucose a 11,0 mM) a uma carga de 1 g. O banho Magnus foi constantemente borbulhado com uma mistura de gás (95% 02 + 5% C02 gás) . A tensão da tira foi medida com um transdutor isomérico (TB-611T, Nippon Koden) e registado num registador (Ti-102, 80
Tokai Irika) . A tira foi contraída com acetilcolina (10“6 M) e, depois da contracção estar estabilizada, o composto de teste foi adicionado de modo acumulativo e foi observada uma reacção de relaxamento. A acção de relaxamento do composto de teste foi calculada e expressa através de uma concentração do composto de teste necessária para 50% de relaxamento como IC50 (μΜ) contra a resposta máxima com papaverina (10-4 M) como 100%. Os resultados são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4
Composto de teste Acção vasorrelaxante (μΜ) Acção relaxante da traqueia (μΜ) Composto 80.2HCl.H2O 0,70 0,56 Composto 109.2HC1 0,1 0,043 Composto 165.2HC1.3/2H20 0,051 0,066 Composto 179.2HBr.1/2H20 0,03 0,029
Exemplo Experimental 6: Acção de aumento do fluxo do sangue periférico
Foi injectada estreptozotocina (STZ, 65 mg/kg) intravenosamente em ratos machos SD (peso corporal 200-300 g) para preparar ratos diabéticos. Um mês mais tarde, os ratos diabéticos induzidos por STZ foram anestesiados com pentobarbital de sódio e o fluxo sanguíneo na pele do membro traseiro foi medido com um medidor de fluxo de sangue a laser (ALF21R, Advance). O composto de teste foi intravenosamente administrado via cateter colocado nas artérias carótidas, e foi observado o aumento do fluxo sanguíneo da pele do membro 81 traseiro. A acção de aumento de fluxo de sangue do composto de teste foi expressa pelo aumento da percentagem do fluxo de sangue antes da administração. Os resultados são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5
Composto de teste Erro padrão do aumento no fluxo de sangue da pele (%) Composto 80.2HCl.H2O (1 pg) 135,0+13,4 Composto 157.HC1.H20 (1 pg) 211,6+13,6 Composto 165.2HC1.3/2H20 (0,03 pg) 135,8+0,0 (0,1 pg) 144,7+0,0 Composto 166.2HC1.H20 (0,3 pg) 143,2±25,4 (1 μς) 165,9+42,5
Exemplo Experimental 7: Inibição da activação por integrina de VLA (antigénio muito tardio)
Como o índice de activação por integrina de VLA, foi medida a adesão induzida por éster de forbol de células CEM (células estabelecidas do tipo de células T humanas) a fibronectina, que é um ligando da integrina de VLA. A acção inibitória na indução induzida pelo composto de teste foi determinada pelo método seguinte.
As células CEM foram lavadas com meio RPMI1640 contendo 0,5% de albumina do soro bovino (BSA) , 10 mM de HEPES, 2 mM de L-glutamina, 1 mM de piruvato de sódio, 60 pg/mL de sulfato de canamicina e 1,5 mg/ml de hidrogenocarbonato de sódio (daqui em 82 diante este meio é referido como solução de cultura) e ressuspendidas neste meio para utilização na experiência seguinte. A cada um dos poços da placa de 96 poços revestidos com fibronectina humana foram adicionadas células CEM (5 x 104) e o composto de teste dissolvido na solução de cultura (concentração final de 1-100 μΜ) para a quantidade de 100 pL, e a placa foi colocada em repouso a 37 °C durante 1 hora. Então, foram adicionados PMA (12-miristato 13-acetato de forbol, TPA; concentração final de 10 ng/mL) e o composto de teste para a quantidade de 200 pL, e a placa foi colocada em repouso a 37 °C durante 30 minutos. Cada um dos poços foi lavado duas vezes com a solução de cultura (200 pL) a 37°C, e a actividade de LDH (lactato desidrogenase) das células aderentes à placa foi determinada, enquanto foi medida a quantidade de células aderentes. Com resultados obtidos pelo método acima mencionado, a acção inibitória do composto de teste na adesão induzida foi calculada pela fórmula que se segue. Os resultados são apresentados na Tabela 6.
Inibição da indução da adesão (%) = (a-b)/(a/c)xl00
a= número de células aderentes com a adição de PMA b = número de células aderentes com a adição do composto de teste e PMA c= número de células aderentes sem estimulação 83
Tabela 6
Composto de teste Concentração (pM) Inibição da indução da adesão (%) Composto 8O.2HCl.H2O 100 70 Composto 109.2HC1 100 67 Composto 143.2HC1.H20 100 77 Composto 165.2HC1.3/2H20 10 40 Composto 204.2HC1 100 82 Anticorpo anti-βΐ 20 pg/mL 118 IgGl 20 Pg/mL -25
Exemplo Experimental 8: Inibição da reabsorção do osso (in vitro) A determinação da inibição in vitro de reabsorção do osso utilizando osso femoral de murganhos seguindo o método a seguir. 0 osso femoral de murganhos ICR machos com 3-6 semanas de idade foi assepticamente removido, e a cavidade da medula óssea foi lavada com meio F 12, contendo soro fetal de bovino inactivado pelo calor a 10%, penicilina G de cálcio (100 unidades/mL), sulfato de canamicina (60 pg) e hidrogenocarbonato de sódio a 0,15% (a partir daqui o meio é referido como solução de cultura). Após lavagem da cavidade da medula óssea e da remoção do tecido mole aderente ao osso, o osso foi sujeito a incubação. O composto de teste foi então dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DMSO) para produzir uma solução a 10 mg/mL, que foi diluída 1000-vezes com a solução de cultura para produzir uma solução 10 pg/mL. Os compostos de teste foram respectivamente adicionados nas concentrações 84 apresentadas na Tabela 7 e, utilizando esta solução de cultura (1,2 mL) , o osso femoral de murganhos ICR foi incubado numa placa de 24 poços durante 6 dias sob as condições de 5% de CO2 gás, 95% de ar. Após ter terminado a incubação, o sobrenadante da cultura foi recuperado, e a quantidade de cálcio ressuspendido no sobrenadante da cultura foi quantitativamente determinada pelo método do quelato utilizando utilizando o-cresolftaleína. A acção inibitória de reabsorção do osso do composto de teste foi calculada pela seguinte fórmula utilizando a incubação do osso femoral sem adição do composto de teste como controlo.
Quantidade de Ca Quantidade de Ca livre livre cam adiÇão (%)de Inibição de reabsroção sem adição do composto _ do comPosto de ’ 1_ de teste teste χ 100
Quantidade de Ca livre Quantidade de sem adição do composto Ca ^ cuitura de teste
Esta experiência foi efectuada com 4 casos em cada um dos grupos. Como controlo, foi utilizada a mesma quantidade de DMSO apenas como no caso da adição do composto de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 7.
Exemplo Experimental 9: Inibição da reacção alogénica de linfócitos mistos de murganho
Uma reacção alogénica de linfócitos mistos de murganho (aqui depois referidos como MLR alogénicos de murganho) foi realizada por cultura mista (igual proporção) de células de baço de murganhos BALB/c como células da reacção e células de baço de 85 murganhos C57BL/6 tratadas com mitomicina C como células estimuladas.
As células de reacção foram preparadas pelo seguinte método. 0 baço foi removido de murganhos BALB/c com 5-6 semanas e tratado com meio RPMI1640 (contendo sulfato de canamicina (60 pg/ml), penicilina G de potássio (100 unidades/mL), N-2- hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossulfonato (10 mM) , 0,1% de hidrogenocarbonato de sódio e L-glutamina (2 mM)) suplementada com soro fetal de bovino inactivado pelo calor a 5% (FBS) para produzir uma suspensão de célula única de células do baço. Após tratamento por hemólise, a suspensão foi ajustada a 107 células/mL com meio RPMI 1640 contendo 10‘4 M de 2-mercaptoetanol e FBS a 10% e utilizada como uma suspensão de células de reacção. A suspensão de células de reacção (50 pL) preparada pelo método acima, a suspensão de células estimuladas (50 pL) e o composto de teste (100 pL) preparados utilizando meio RPMI 1640 contendo FBS a 10% foram adicionados a uma placa de 96 poços e incubados a 37 °C sob 5% de C02 gás, 95% de ar durante 4 dias.
Um ensaio de pigmento utilizando brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2 il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT) foi aplicada para a determinação da reacção de transformação de linfócitos.
Depois de ter terminado a cultura, o sobrenadante (100 pL) em cada um dos poços foi removido, e foi adicionada solução de MTT a 5 mg/mL (20 pL) a cada um dos poços, que foi a seguir incubada a 37 °C durante 4 horas. Depois, foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 0,01 N (100 pL) contendo
dodecilsulfato de sódio a 10% e a mistura foi incubada a 37 °C 86 durante a noite. Os cristais violeta resultantes de formazan foram dissolvidos e a absorvência a 550 nm foi medida utilizando um medidor de absorção para microplacas, tendo sido utilizada como o indice de reacção de transformação de linfócitos de MLR alogénicos de murganho. A inibição de MLR alogénicos de murganhos foi avaliada calculando a percentagem de inibição pela seguinte fórmula. Os resultados são apresentados na Tabela 7.
Inibição (%) f 1-V.
Absorvência de MLR com < adição do composto de teste
Absorvência das células reagiram só que \ X 100
Absorvência de MLR sem adição do composto de teste
Absorvência só das células que reagiram β
Tabela 7
Composto de teste % inibição de Actividade inibitória reabsorção do osso alogénico de MLR de (μΜ) murganho IC50 (μΜ) Composto 80.2HCl.H2O 40,9(100) 9,6 Composto 109.2HC1 42,6(100) 1,6 Composto 112.2HC1 75,7(100) 4,4 Composto 110.2HC1.H20 74,0(100) 1,1 Composto 142.2HC1.H20 44,2(100) Composto 143.2HC1.H20 39,4(100) Composto 308.2HC1 13,9
Exemplo Experimental 10: Inibição do crescimento celular do melanoma SK-Mel-28 O melanoma humano SK-Mel-28 (104 células) e o composto de teste foram ressuspendidas em meio RPMI1640 contendo 100 pL de 87 10% de FBS e incubadas numa placa de 96 poços a 37 °C sob 5% de CO2 gás durante 72 horas. Após a incubação, foi adicionado 10 pL de MTT (5 mg/mL) a cada um dos poços e as células foram incubadas a 37°C sob 5% CO2 gás durante 4 horas. Depois, 10 pL de cada um de dodecilsulfato de sódio a 10% e ácido clorídrico a 0,01 N foram adicionados aos respectivos poços. Depois a placa ficou em repouso durante a noite, foi medida a absorvência a 570 nm utilizando um leitor de microplacas e a percentagem de inibição (% de citotoxicidade) foi calculada pela fórmula que se segue. Os resultados são apresentados na Tabela 8. A citotoxicidade contra células tumor humanas cultivadas foi confirmada pelo método do pigmento (Carmichael et al., Cancro Res.f 47, 936-942, 1987: Mosman, J.
Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983) utilizando brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT). O composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetilo e diluído com meio RPMI 1640 antes da utilização. A concentração final de sulfóxido de dimetilo foi ajustada a não mais do que 0,5%. % de inibição
Absorvência Absorvência quando foi adicionado o quando não foi adicionado composto de teste o composto de teste
xlOO 88
Tabela 8
Composto de teste Inibição do Crescimento Celular IC50 (pM) Composto 115.2HBr.l/4H20 9 Composto 109.2HC1 58 Composto 142.2HC1.H20 59 Composto 145.2HC1.H20 62
Exemplo Experimental 11 : Inibição da angiogénese A inibição da angiogénese foi avaliada utilizando a inibição de formação de lúmen numa célula endotelial vascular como um índice. Para serem específicas, células endoteliais vasculares umbericais humanas normais (KURABO INDUSTRIES LTD.) foram ressuspendidas em meio E-GMUV a 5,5 χ 104 células/mL e 400 pL foram adicionados numa placa matrigel (membrana basal reconstruída derivada do sarcoma EHS, Collaborative Biomedical Products) . Depois, o composto de teste (solução 1 mM, 4 pL) foi adicionado e as células foram incubadas a 37 °C sob 5% de C02 gás durante 18 horas. Após ter terminado a incubação, o número de lúmen por área pré-determinada foi contada sob um microscópio. Na medida em que o número de lúmen aumenta com a inibição de formação de lúmen, o composto de teste foi avaliado em comparação com o número de lúmen do controlo. Os resultados são apresentados na Tabela 9. 89
Tabela 9
Composto de teste Número do lúmen (10 μΜ) Composto 109.2HC1 153% Composto 80.2HCl.H2O 174% Composto 110.2HCl.H2O 203% Composto 165.2HC1.3/2H20 222% Composto 204.2HC1 133%
Exemplo Experimental 12: Inibição do crescimento das células do músculo liso vascular A separação da artéria de rato e a cultura de células do músculo liso (SMC) seguido pelo método do explante de Ross (Ross, R e Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295, 369-420, 1976). Ratos machos wistar (10 semanas de idade) foi sacrificado pelo corte das artérias carótidas e a aorta do tórax foi removida. Após remoção dos tecidos gordos circundantes da túnica externa e descolar da túnica intima, a artéria foi triturada e incubada em meio DMEM contendo 10% de soro fetal de bovino (FBS) a 37 °C sob 5% de CO2 gás. Sete dias mais tarde, as células sobre-cultivadas foram separadas por tratamento com tripsina, lavadas com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e incubadas em meio DMEM contendo 10% de FBS num frasco de cultura de 80 cm2. As células da subcultura 2 foram ressuspendidas em meio DMEM contendo 10% de FBS a 5 x 104 células/mL e foram adicionadas 100 pL por poço a uma placa de 96 poços revestida com colagénio, que foi incubada a 37°C sob 5% de CO2 gás durante um dia. O composto de teste foi, de modo apropriado, diluído com sulfóxido de dimetilo (DMSO) e adicionado à placa de 96 poços. A concentração de DMSO no meio foi ajustada a 1%. Após 48 horas, 90 foi adicionado 10 \iL de solução de MTT (5 mg/mL) e, 4 horas mais tarde, foi adicionado dodecilsulfato de sódio a 10%-ácido clorídrico a 0,01 N (50 μί) . A absorvência a 570 nm foi medida no dia seguinte através de um imunoleitor. A acção inibitória de crescimento de SMC do composto de teste foi apresentado pela inibição da percentagem calculada pela fórmula seguinte. Os resultados são apresentados na Tabela 10. % de inibição 1-
Absorvência quando foi adicionado o Absorvência quando não foi adicionado composto de teste o composto de teste
xlOO
Tabela 10
Composto de teste IC50 (μΜ) Composto 153.2HC1 27 Composto 157.2HC1.H20 55 Composto 165.2HC1.3/2H20 38 Composto 163.2HBr 63
Exemplo Experimental 13 : Toxicidade aguda O composto 109.2HC1 e o composto 143.2HC1.H20 foram respectivamente administradas intraperitonealmente a murganhos ddY e os murganhos foram monitorizados durante 5 dias. Como um resultado, a administração intraperitoneal a 30 mg/kg não causou a morte.
Os Exemplos de formulação acima e experiências farmacológicas revelam que os compostos da fórmula (I) e da fórmula (II) possuem uma forte acção inibitória de Rho cinase. 91
Estes inibidores de Rho cinase possuem uma acção vasodilatadora, acção relaxante da traqueia, acção de aumento de fluxo de sangue periférico, acção inibitória da indução da adesão celular, acção inibitória de metástases de células de tumor, acção inibitória de reabsorção do osso, actividade inibitória de MLR alogénica de murganho, acção inibitória do crescimento de células de tumor, acção inibitória de angiogénese, acção inibitória do crescimento celular do músculo vascular e outras acções várias. Deste modo, estes são úteis como agentes farmacêuticos, particularmente, um agente terapêutico de hipertensão, um agente terapêutico de angina pectoris, um agente supressor de contracção cerebrovascular, um agente terapêutico de asma, um agente terapêutico de distúrbio da circulação periférica, um agente profiláctico de nascimento imaturo, um agente terapêutico de arteriosclerose, um fármaco anti-cancro, um agente anti-inflamatório, um imunossupressor, um agente terapêutico de doença autoimunitária, um fármaco anti-SIDA, um contraceptivo, um agente profiláctico de infecção do tracto digestivo, um agente terapêutico de osteoporose, um agente terapêutico de retinopatia e um fármaco de melhoria da função cerebral.
Adicionalmente, uma vez que os inibidores de Rho cinase da presente invenção possuem uma forte actividade inibitória da Rho cinase, estes são também úteis como reagentes para o estudo relacionado com Rho e Rho cinase e como diagnóstico das doenças relacionadas.
Lisboa, 18 de Julho de 2007 92

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto amida da fórmula (I)
    em que Ra é um grupo da fórmula
    na fórmulas (a) e (b) , 1 R é hidrogénio, Ci-10-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, ciclo-C3-7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou um grupo da fórmula NR7
    em que R6 é hidrogénio, Ci_i0-alquilo linear ou ramificado ou de fórmula: -NR8R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquil ou fenilo, R7 é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, fenilo, nitro ou ciano, ou R6 e R7 em combinação apresentam um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou átomo de azoto opcionalmente substituído, R1 é hidrogénio, Ci-i0-alquilo ou ciclo-C3-7alquilo, ciclo-C3-7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou R e R1 em combinação formam, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído, R2 é hidrogénio ou Ci_i0-alquilo linear ou ramificado, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, halogénio, nitro, amino, Ci-6-alquilamino, acilamino em que acilo 2 representa alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, benzilo ou fenil-C2-4-alcanoilo, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, ciano, C2-6-acilo, mercapto, Ci-6-alquiltio, ar-Ci-4-alquiltio, carboxilo, Ci-ê-alcoxicarbonilo, carbamoílo, Ci-4-alquilcarbamoílo ou azida, e A é um grupo da fórmula R10
    i — (CH2}l(C)m{CH3}n Ru em que R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci_i0-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, ar-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, carboxilo ou Ci-6-alcoxicarbonilo, ou R10 e R11 apresentam um grupo que forma ciclo-C3-7-alquilo em combinação e I, m e n são cada um 0 ou um número inteiro de 1-3, na fórmula (c), L é hidrogénio Ci-10-alquilo, amino-Ci-6-alquilo, mono ou di-Ci-4-alquilamino-Ci-4-alquil-tetra- hidrofurfurilo, carbamoil-Ci-6-alquilo, ftalimido-Ci-6-alquilo, amidino ou um grupo da fórmula 3 ou
    em que B é hidrogénio, Ci-10-alquilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-6-alquilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, amino-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, C2-6_alcanoíloxi-Ci-6-alquilo, Ci-6~alcoxicarbonil-Ci-6-alquilo, a-aminobenzilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo ou imidazopiridilo, Q1 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo ou tienilmetilo, W é Ci-6-alquileno Q2 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo ou ar-Ci-4-alquiloxilo X é Ci-6-alquileno, Q3 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, nitro, amino, 2,3-dihidrofurilo ou 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-ilo; e Y é uma ligação 4 simples, Ci-6-alquileno, ou C2-6_alquenileno e na fórmula (c), a linha a tracejado é uma liqação simples ou uma ligação dupla, e R1 2 3 é hidrogénio, hidroxilo, Ci-ê-alcoxilo, Ci-6-alcoxicarboniloxilo, C2-6_alcanoiloxilo ou ar-Ci-4-alquiloxicarboniloxi ; Rb é um hidrogénio, um Ci-6-alquilo, um ar-Ci-6-alquilo, um amino-Ci-6_alquilo ou um mono ou di-Ci_6-alquilamino-Ci-6-alquilo; e Rc é um heterociclo opcionalmente substituído contendo azoto, um seu isómero e/ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma e distúrbio da circulação periférica, todas as que são causadas por Rho cinase, e arteriosclerose, cancro, inflamação, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, distúrbio da função cerebral, nascimento imaturo, e infecção do tracto digestivo.
  2. 2. Utilização do composto amida da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável para a prevenção de fertilização e nidação do ovo fertilizados. 1 Utilização do composto amida da fórmula (I) como definido 2 na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de 3 adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a 5 preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma e distúrbio da circulação periférica, todas as que são causadas por Rho cinase, e arteriosclerose, cancro, inflamação, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, distúrbio da função cerebral, nascimento imaturo e infecção do tracto digestivo.
  3. 4. Utilização do composto amida da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável para a preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de um fenómeno biológico seleccionado de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
  4. 5. Utilização de um derivado da isoquinolinassulfonamida substituída da fórmula (II)
    em que R12 é um hidrogénio, um cloro ou um hidroxilo, e quando R12 é um hidrogénio, 6 Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente possui alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, arilo ou ar-Ci-6-alquilo como um substituinte; R13 é um hidrogénio; R e um hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-6~alquilo; R15 é um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-Ci-6-alquilo, ou um benzoílo, um cinamilo, um cinamoilo, um furoilo ou um grupo da seguinte fórmula OR16
    I chch2- em que R16 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo da seguinte fórmula NR17
    « NHR18 em que R17 e R18 são hidrogénio ou estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou R13 e R14 estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono, que 7 é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono; fenilo ou benzilo, ou R14 e R15 directamente ou em combinação via átomo de oxigénio formam um heterociclo em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e quando R12 é um cloro ou um hidroxilo, Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído, no hidrogénio ligado ao carbono, através do alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, R13 e R14 são cada um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou directamente ligado uns aos outros para formar etileno ou trimetileno, em que o hidrogénio ligado ao carbono é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e R15 é um hidrogénio, um alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um amidino, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, inflamação e distúrbio da função cerebral, todas causadas por Rho cinase, e distúrbio da circulação periférica, arteriosclerose, cancro, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, nascimento imaturo e infecção do tracto digestivo. Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído da fórmula (II) como definido na reivindicação 5, um seu isómero e/ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável para a prevenção de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
  5. 7. Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído da fórmula (II) como definido na reivindicação 5, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um diagnóstico para o diagnóstico de uma doença seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, angina pectoris, contracção cerebrovascular, asma, inflamação e distúrbio da função cerebral, todas causadas por Rho cinase, e distúrbio da circulação periférica, arteriosclerose, cancro, doença imunitária, doença autoimunitária, SIDA, osteoporose, retinopatia, nascimento imaturo, e infecção do tracto digestivo.
  6. 8. Utilização do composto isoquinolinassulfonamida substituído da fórmula (II) como definido na reivindicação 5, um seu isómero e/ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável para a preparação de um meio de diagnóstico para o diagnóstico de um fenómeno biológico seleccionado de fertilização e nidação do ovo fertilizado.
  7. 9. Composto da fórmula (III) R5
    m II o 9 em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc, e outros símbolos são como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  8. 10. Agente farmacêutico compreendendo um composto da fórmula (III)
    em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc, e outros símbolos são como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  9. 11. Método de inibição da Rho cinase utilizando um composto amida da fórmula (I) o m Ha ‘— C H *"""*!& em que n Ra é um grupo da fórmula 10
    na fórmulas (a) e (b) , R é hidrogénio, Ci-i0-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, ciclo-C3-7_alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci-4-alquilo, que possuem opcionalmente um substituinte no anel, ou um grupo da fórmula NR7 (d) R6 em que 11 R6 é hidrogénio, Ci-10-alquilo linear ou ramificado ou fórmula: -NR8R9 em que R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquil ou fenilo, R7 é hidrogénio, Ci-io_alquilo, ar-Ci-4-alquilo, fenilo, nitro ou ciano, ou R6 e R7 em combinação apresentam um grupo formando um heterociclo opcionalmente possuindo, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído, R1 é hidrogénio, Ci_i0-alquilo ou ciclo-C3-7-alquilo, ciclo-C3-7-alquil-Ci-6-alquilo, fenilo ou ar-Ci_4-alquilo, que possui opcionalmente um substituinte no anel, ou R e R1 em combinação formam, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, um grupo formando um heterociclo possuindo opcionalmente, no anel, átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou opcionalmente átomo de azoto substituído; R2 é hidrogénio ou Ci-10-alquilo linear ou ramificado. R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-10-alquilo, ar-Ci-4-alquilo, halogénio, nitro, amino, Ci-6-alquilamino, acilamino em que acilo representa alcanoílo possuindo 2 a 6 átomos de carbono, benzilo ou fenil-C2-4_alcanoílo, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, ciano, C2-6acilo, mercapto, Ci-6-alquiltio, ar-Ci-4-alquiltio, carboxilo, Ci-6-alcoxicarbonilo, carbamoílo, Ci-4-alquilcarbamoílo ou azida, e A é um grupo da fórmula 12 RiO Μ — íCH2}l(C}xa{CH2}n- I R11 em que R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci-io-alquilo, halo-Ci-6-alquilo, ar-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, carboxilo ou Ci-6-alcoxicarbonilo, ou R10 e R11 apresentam um grupo que forma ciclo-C3-7-alquilo em combinação e I, m e n são cada um 0 ou um número inteiro de 1-3, na fórmula (c) , L é hidrogénio, Ci-10-alquilo, amino-Ci_6-alquilo, mono ou di-Ci-4-alquilamino-Ci-4-alquil-tetra-hidrofurfurilo, carbamoil-Ci-6-alquilo, ftalimido-Ci-6-alquilo, amidino ou um grupo da fórmula 0 n lí B-C Ql £) o — w — (g) Q2
    -X CW 13 ou (i)
    em que B é hidrogénio, Ci-10-alquilo, Ci-6-alcoxilo, ar-Ci-6-alquilo, ar-Ci-4-alquiloxilo, amino-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-alquilo, C2-6-alcanoiloxi-Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxicarbonil-Ci-6-alquilo, a-aminobenzilo, furilo, piridilo, fenilo, fenilamino, estirilo ou imidazopiridilo, Q1 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, ar-Ci-4-alquiloxilo ou tienilmetilo, W é Ci-6-alquileno Q2 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo ou ar-Ci-4-alquiloxilo X é Ci-6-alquileno, Q3 é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, Ci_6-alcoxilo, nitro, amino, 2,3-dihidrofuril ou 5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-6-ilo; e Y é uma ligação simples, Ci-6-alquileno, ou Ci-6-alquenileno e na fórmula(c) , a linha a tracejado é uma ligação simples ou uma ligação dupla, e R5 é hidrogénio, hidroxilo, Ci-6-alcoxilo, Ci-6-alcoxicarboniloxilo, C2-6_alcanoíloxilo ou ar-Ci-4-alquiloxicarboniloxilo; 14 Rb é um hidrogénio, um Ci-6-alquilo, um ar-Ci-6-alquilo, um amino-Ci-6-alquilo ou a mono ou di-Ci-6-alquilamino-Ci-6-alquil; e Rc é um heterociclo opcionalmente substituído contendo azoto, um seu isómero e/ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável; um derivado da isoquinolinassulfonamida substituída da fórmula (II) .14 R13 (Π) I — N — R IS S02N - Alk óo R‘2 em que R12 é um hidrogénio, um cloro ou um hidroxilo, e quando R12 é um hidrogénio, Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente possui alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, arilo ou ar-C2-6_alquilo como um substituinte; R13 é um hidrogénio; R14 é um hidrogénio, ou alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar-C2-6-alquilo; 15 R é um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um arilo ou um ar_C2-6-alquilo, ou um benzoilo, um cinamilo, um cinamoilo, um furoilo ou um grupo da seguinte fórmula
    (i) em que R16 é alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo da seguinte fórmula NR17 M ts NHR em que R17 e R18 são hidrogénio ou estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou R13 e R14 estão directamente ligados para formar alquileno possuindo 4 ou menos átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono; fenilo ou benzilo, ou R14 e R15 directamente ou em combinação via átomo de oxigénio formam um heterociclo em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e quando R12 é um cloro ou um hidroxilo, Alk é um alquileno possuindo 2 a 6 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído, no hidrogénio ligado 16 ao carbono, através do alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, R13 e R14 são cada um hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou directamente ligados uns aos outros para formar etileno ou trimetileno, em que hidrogénio ligado ao carbono é opcionalmente substituído por alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; e R15 é um hidrogénio, um alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um amidino, um seu isómero e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou um composto da fórmula (III) R5
    m em que Rc' é um heterociclo opcionalmente substituído possuindo azoto, que é outro para além da piridina de Rc, e outros símbolos são como definido na reivindicação 1, um seu isómero e/ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, em que é excluído um método in-vivo. Lisboa, 18 de Julho de 2007 17
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