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JP2001081031A - 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 - Google Patents

溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤

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JP2001081031A
JP2001081031A JP24244499A JP24244499A JP2001081031A JP 2001081031 A JP2001081031 A JP 2001081031A JP 24244499 A JP24244499 A JP 24244499A JP 24244499 A JP24244499 A JP 24244499A JP 2001081031 A JP2001081031 A JP 2001081031A
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JP
Japan
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acid
preparation according
surfactant
acidic
benzamide derivative
Prior art date
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JP24244499A
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English (en)
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Tsuneshi Suzuki
鈴木　　常司
Tomoyuki Ando
知行 安藤
Masahiko Ishibashi
正彦 石橋
Masahiro Sakabe
雅弘 坂部
Ikuro Sakai
郁朗 酒井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用な
ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を
有効成分として高濃度に含有する経口吸収性が良好な製
剤および注射剤を提供する。 【解決手段】ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許
容される塩を有機液体および酸性液体に溶解した溶液製
剤とすること、界面活性剤、酸性物質およびポリエチレ
ングリコール類を添加した製剤とすること。 【効果】ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩を高濃度に液体に溶解することを可能とし実用的
な注射剤や経口液剤となり、更に経口投与時の吸収性が
改善された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、特に制癌
剤として有用なベンズアミド誘導体、またはその薬学的
に許容される塩の溶解性を高めた製剤に関する。特に、
経口吸収性の改善された有効成分を高濃度に含有する注
射剤として利用可能な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に示されるベンズアミド誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩は、ヒストン脱アセチル
化酵素阻害作用を持ち、細胞の増殖に関わる疾患の治療
および／または改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または
免疫抑制剤として有用である。特に制癌剤として効果が
高く、造血器腫瘍、固形癌に有効である（特開平１０−
１５２４６２号公報）。
【０００３】しかしながら、本発明に示されるベンズア
ミド誘導体は、経口投与したときの吸収性がマウス、ラ
ットでは非常に良好であるにもかかわらず、イヌでは吸
収性の低い例が認められた。また、乳糖、トウモロコシ
デンプン、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ
酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウムおよび酸化チタンなど、一般的に使用され
る添加物を使用し製剤としても、経口投与したときの吸
収性が低い場合があった。このため、ベンズアミド誘導
体またはその塩を有効成分として含有する経口投与製剤
は、そのままでは安定した血中濃度を得ることが困難と
考えられた。
【０００４】また、ベンズアミド誘導体またはその薬学
的に許容される塩を水、リン酸緩衝液等に溶解し、液剤
や注射剤の製造を試みたが、溶解性が低いため充分な濃
度の製剤を得ることができなかった。
【０００５】このため、ベンズアミド誘導体またはその
塩を有効成分として含有する注射剤は、有効成分の溶解
性が低いため容量が非常に大きくなり、医薬品としての
提供は困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヒス
トン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なベンズアミド
誘導体またはその薬学的に許容される塩の溶解性を高
め、経口吸収性を向上した製剤を提供することおよび有
効成分を高濃度に含有する注射剤を提供することであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、ベンズアミド誘導体またはその薬学
的に許容される塩に種々の添加物を加え、溶解性と吸収
性の改善を鋭意検討した結果、ある種の添加物を用いる
ことにより目的を達成できることを見出し本発明を完成
するに到った。
【０００８】すなわち本発明は、［１］式（１）［化
４］
【０００９】
【化４】
【００１０】［式中、Ａは式（２）［化５］
【００１１】
【化５】
【００１２】で示されるいずれかの構造を表す。］で表
されるベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容され
る塩と界面活性剤、酸性物質、有機液体からなる群から
選択された１種または２種以上を含有してなる製剤であ
り、［２］水を含有してなる［１］に記載の製剤であ
り、［３］ベンズアミド誘導体が、式（３）［化６］
【００１３】
【化６】
【００１４】で示される［１］から［２］に記載の製剤
であり、［４］界面活性剤がアニオン界面活性剤、非イ
オン界面活性剤から選択された１種または２種である
［１］から［３］に記載の製剤であり、［５］酸性物質
が鉱酸、カルボン酸、スルホン酸、酸性多糖、酸性アミ
ノ酸およびアミノ酸と鉱酸との塩からなる群から選択さ
れた１種または２種以上である［１］から［４］に記載
の製剤であり、［６］有機液体がメタノール、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、炭酸プロピレ
ンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択され
た１種または２種以上である［１］から［５］に記載の
製剤であり、［７］ポリエチレングリコールの分子量が
２００から２００００である［１］から［６］に記載の
製剤であり、［８］アニオン界面活性剤がラウリル硫酸
ナトリウムである［１］から［７］に記載の製剤であ
り、［９］非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルまたは糖エステルである［１］
から［８］に記載の製剤であり、［１０］ポリエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である
［１］から［９］に記載の製剤であり、［１１］糖エス
テルがショ糖脂肪酸エステルである［１］から［１０］
に記載の製剤であり、［１２］鉱酸が塩酸、硫酸および
リン酸である［１］から［１１］に記載の製剤であり、
［１３］カルボン酸がクエン酸、フマル酸、アジピン
酸、酒石酸、リンゴ酸および酢酸である［１］から［１
１］に記載の製剤であり、［１４］スルホン酸がアミノ
エチルスルホン酸である［１］から［１１］に記載の製
剤であり、［１５］酸性多糖がアルギン酸である［１］
から［１１］に記載の製剤であり、［１６］アミノ酸が
アスパラギン酸およびグルタミン酸である［１］から
［１１］に記載の製剤であり、［１７］アミノ酸と鉱酸
との塩が塩酸グリシン、塩酸アスパラギン酸および塩酸
グルタミン酸である［１］から［１１］記載の製剤であ
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
製剤とは、一般に有効成分に１種類以上の添加物を処方
して製造される。
【００１６】以下に本発明の式（１）で示される、製剤
の有効成分であるベンズアミド誘導体を表１［表１］と
して示すが、それらの化合物は、例えば特開平１０−１
５２４６２号公報記載の方法で製造することができる。
【００１７】
【表１】
【００１８】本発明に用いられる界面活性剤としては、
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界
面活性剤および両性界面活性剤等、特に制限なく使用す
ることができるが、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル等が挙
げられ、これらは１種または２種以上を使用することが
できる。
【００１９】本発明に用いられる酸性物質としては、塩
酸、硫酸、燐酸等の鉱酸、酢酸、乳酸、フマル酸、酒石
酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、ｄｌ−リンゴ酸、ステアリン酸、アジピン酸等の
カルボン酸、アミノエチルスルホン酸等のスルホン酸、
アルギン酸等の酸性多糖、グルタミン酸、アスパラギン
酸等の酸性アミノ酸、塩酸グリシン、塩酸アスパラギン
酸および塩酸グルタミン酸等のアミノ酸と鉱酸との塩等
が挙げられ、これらは１種または２種以上を使用するこ
とができる。
【００２０】これらの酸性物質は、有効成分に界面活性
剤および有機液体、ポリエチレングリコール等と共に用
いて製剤化することもできるが、さらに水に溶解して用
いることもできる。これらは、１種または２種以上を使
用することができる。
【００２１】本発明に用いられる有機液体としては、メ
タノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、ジメチルホルムアミドおよび炭酸プロピレンが挙
げられ、これらは１種または２種以上を使用することが
でき、さらに水に溶解して用いることもできる。
【００２２】本発明に用いられるポリエチレングリコー
ルは、特にその分子量に制限なく使用できるが、分子量
２００〜２００００の範囲が好ましく、分子量１００〜
６００の範囲がさらに好ましい。これらは１種または２
種以上を選択して使用することができる、さらに水に溶
解して用いることもできる。
【００２３】本発明において内容物が液体のソフトカプ
セル剤またはハードカプセル剤等を製造するには、メタ
ノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、ジメチルホルムアミドおよび炭酸プロピレン等の有
機液体、分子量１００〜６００のポリエチレングリコー
ル、ポリソルベート８０等の界面活性剤からなる群から
選択される１種または２種以上混合したもの、さらにこ
れに水を添加混合したものに、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱
酸、酢酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、ｄｌ−リンゴ
酸、ステアリン酸、アジピン酸等のカルボン酸、アミノ
エチルスルホン酸等のスルホン酸、アルギン酸等の酸性
多糖、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ
酸、塩酸グリシン、塩酸アスパラギン酸および塩酸グル
タミン酸等のアミノ酸と鉱酸との塩からなる群から選択
された１種または２種以上を溶解した酸性物質を使用
し、ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される
塩を適当量溶解し、当業者が通常行う方法でカプセル剤
とすることができる。
【００２４】本発明において固形製剤、例えば散剤、顆
粒剤、錠剤、丸剤およびカプセル剤を製造するには、有
効成分にラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル等の界面活性剤、ポリエチレングリコール４０００、
ポリエチレングリコール６０００等のポリエチレングリ
コール、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸、酢酸、乳酸、フマ
ル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、ｄｌ−リンゴ酸、ステアリン酸、アジ
ピン酸等のカルボン酸、アミノエチルスルホン酸等のス
ルホン酸、アルギン酸等の酸性多糖、グルタミン酸、ア
スパラギン酸等の酸性アミノ酸、塩酸グリシン、塩酸ア
スパラギン酸および塩酸グルタミン酸等のアミノ酸と鉱
酸との塩等酸性物質からなる群から１種または２種以上
使用を添加し、さらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、コーティング剤等を用いて当業者が通常行う方法で
製造することができる。
【００２５】賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、乳
糖、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等を
用いることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、グ
リセリン、水等を用いることができる。
【００２６】崩壊剤としてはカルメロース、カルメロー
スカルシウム、カルメローススターチナトリウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン
等を用いることができる。滑沢剤としてはステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を用いること
ができる。
【００２７】コーティング剤としてはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を用いる
ことができる。
【００２８】さらに錠剤については、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶性被包錠、フィルムコーティング錠に、あるいは有効
成分、酸性物質および界面活性剤等を層分けした二層
錠、多層錠とすることができる。
【００２９】本発明において注射剤を製造するには、メ
タノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、ジメチルホルムアミドおよび炭酸プロピレン等の
有機液体、分子量１００〜６００のポリエチレングリコ
ール、ポリソルベート８０等の界面活性剤からなる群か
ら選択される１種または２種以上混合した液体に、また
はこれらの液体と水の混合液体に、塩酸、硫酸、燐酸等
の鉱酸、酢酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、ク
エン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、ｄｌ−リン
ゴ酸、ステアリン酸、アジピン酸等のカルボン酸、アミ
ノエチルスルホン酸等のスルホン酸、アルギン酸等の酸
性多糖、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ
酸、塩酸グリシン、塩酸アスパラギン酸および塩酸グル
タミン酸等のアミノ酸と鉱酸との塩からなる群から選択
された１種または２種以上の酸性物質を溶解したもの
に、ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される
塩を適当量溶解し、当業者が通常行う方法で注射剤とす
ることができる。
【００３０】また、これらの酸性物質の群から選択され
た１種または２種以上を水に溶解した後、ベンズアミド
誘導体またはその薬学的に許容される塩を適当量溶解
し、当業者が通常行う方法で注射剤とすることができ
る。この場合、ベンズアミド誘導体の溶解性を向上させ
るために、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エス
テル等の界面活性剤、ポリエチレングリコール４００
０、ポリエチレングリコール６０００等のポリエチレン
グリコールを併用することもできる。
【００３１】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の
程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与され、注射
剤の場合は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて
単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
【００３２】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件
により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量とし
ては、体重１ｋｇ当り、一日約０．０００１〜１００ｍ
ｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には
有効成分化合物が約０．００１〜１，０００ｍｇの範囲
で含有されることが望ましい。
【００３３】
【実施例】以下、実施例、参考例により本発明の内容を
詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるも
のではない。
【００３４】実施例１ 化合物１の１００ｍｇを、０．０５Ｎ塩酸溶液、メタノ
ール、エタノール、炭酸プロピレン、ポリソルベート８
０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリ
コール３００、グリセリンおよびジメチルアセトアミド
のそれぞれ１０ｍｌに室温で充分に混合し、遠心分離で
上清を分取し、溶液製剤とした。また、比較対照試料と
して、化合物１の１００ｍｇを、精製水、酢酸ナトリウ
ム緩衝液ｐＨ４．０およびリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ
６．８、それぞれ１０ｍｌに室温で充分に混合し、遠心
分離で上清を分取し調製した。表（２）［表２］は、こ
れらの試料中の化合物１の濃度をＨＰＬＣ分析により定
量した結果である。本発明試料は、何れも５ｍｇ／ｍｌ
以上の濃度で化合物１を溶解しており、注射剤として充
分な濃度であることが示された。一方、比較対照試料
は、何れも０．２ｍｇ／ｍｌ以下の濃度でしか化合物１
を溶解できず、注射剤として充分な濃度が確保できな
い。
【００３５】
【表２】 表２：化合物１の溶解性の比較 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 溶媒 化合物１濃度 （ｍｇ／ｍｌ） ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 比較 水 0.04 対照 酢酸ナトリウム緩衝液 pH4.0 0.2 試料 リン酸緩衝液 pH6.8 0.04 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 0.05N 塩酸溶液 14.0 メタノール 9.9 エタノール 5.4 本発明 炭酸フ゜ロヒ゜レン 17.5 試料 ホ゜リソルヘ゛ート80 29.9 ホ゜リエチレンク゛リコール400 77.7 ホ゜リエチレンク゛リコール300 69.1 ク゛リセリン 10.0 シ゛メチルアセトアミト゛ >100 フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 54.6 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
【００３６】実施例２ 化合物１を２００ｍｇとポリエチレングリコール４００
を１０．１３ｇとポリソルベート８０を１．０８ｇ加
え、時々振り混ぜながら超音波処理を３０分間行い、完
全に溶解した。この液を投与前のイヌ体重に応じ、１．
５ｍｇ／ｋｇの用量となるようにハードゼラチンカプセ
ルに充填し、製剤とした。
【００３７】実施例３ 化合物１を２００ｍｇとポリエチレングリコール４００
０を７００ｍｇとポリエチレングリコール６０００を８
００ｍｇとラウリル硫酸ナトリウムを６００ｍｇとショ
糖脂肪酸エステルを１２００ｍｇ、メノウ乳鉢に秤取
り、乳棒で混合粉砕した。この混合粉末を投与前のイヌ
体重に応じ、１．５ｍｇ／ｋｇの用量となるようにハー
ドゼラチンカプセルに充填し、製剤とした。
【００３８】実施例４ 化合物１を２００ｍｇと塩酸グルタミン酸を１３５０ｍ
ｇとＤ−マンニトールを１９５０ｍｇ、メノウ乳鉢に秤
取り、乳棒で混合粉砕した。この混合粉末を投与前のイ
ヌ体重に応じ、１．５ｍｇ／ｋｇの用量となるようにハ
ードゼラチンカプセルに充填し、製剤とした。
【００３９】比較例１ 化合物１を２００ｍｇとＤ−マンニトールを１０００ｍ
ｇ、メノウ乳鉢に秤取り、乳棒で混合粉砕した。この混
合粉末を投与前のイヌ体重に応じ、１．５ｍｇ／ｋｇの
用量となるようにハードゼラチンカプセルに充填し、製
剤とした。
【００４０】実施例５ ［水に対する溶解性評価実験］実施例１〜３と比較例１
で得られた製剤の内容物と水を混合し、上清中の化合物
１のＨＰＬＣによる濃度測定あるいは溶状観察により、
溶解性を評価した。表３［表３］は、実施例１〜３と比
較例１で得られた製剤の内容物（化合物１の量として２
０ｍｇ）と１〜１０００ｍｌの精製水を混合し、上清中
の化合物１のＨＰＬＣによる濃度測定あるいは溶状観察
により、溶解性を評価した。その結果、実施例１は任意
の割合で水と混合しても化合物１が析出することはない
ことが観察された。また、実施例２および実施３は、比
較例１の約４倍および約１００倍水に溶けやすいことが
観察された。
【００４１】
【表３】 表３：各種製剤の溶解性 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 水の量 １ｍｌ １０ｍｌ ２５０ｍｌ １０００ｍｌ ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 実施例２ ○ ○ ○ ○ 実施例３ × × ○ ○ 実施例４ × ○ ○ ○ 比較例１ × × × ○ ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 表中×は、化合物１が溶解しないことを示す。 表中○は、化合物１が完全に溶解したことを示す。
【００４２】［経口吸収性評価実験］実施例１〜３と比
較例１で得られた製剤は、絶食下の雄性ビーグルに水２
０ｍｌと共に強制投与された。投与後、１５、３０、４
５分、１、２、４、６、９時間に静脈より約２．５ｍＬ
の血液をヘパリナイズした容器に採血し、遠心分離して
血漿を採取した。血漿から固相抽出処理により有効成分
を分離し、高速液体クロマトグラフィーにより濃度を測
定した。結果を図１［図１］に示す。実施例１〜３は、
何れも比較例よりも吸収性が高い。
【００４３】表４［表４］は、実施例１〜３と比較例１
で得られた製剤を絶食下の雄性ビーグルに水２０ｍｌと
共に強制投与した時の薬物動態パラメーターである。実
施例１〜３は、何れも比較例よりもＡＵＣおよびＣｍａ
ｘが増加し、経口投与における吸収性が改善した。
【００４４】
【表４】 表４：各種製剤の薬物動態パラメーター ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ ＡＵＣ０−∞ Ｃmax Ｔmax 製剤 (μg・hr/ml) (μg/ml) (hr) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 実施例２ 0.82 0.85 0.67 実施例３ 0.83 0.52 1.08 実施例４ 0.92 0.70 0.75 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 比較例１ 0.31 0.25 0.42 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 表中の数字はｎ＝３の平均値
【００４５】
【発明の効果】ベンズアミド誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有機液体および酸性物質に溶解した溶液
製剤とすること、および、界面活性剤、酸性物質および
ポリエチレングリコール類を添加した製剤とすることに
より、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なベ
ンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を有
効成分として高濃度に含有する経口吸収性が良好な製剤
および注射剤を提供することができる。
【００４６】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３と比較例１で得られた製剤を絶食
下の雄性ビーグルに水２０ｍｌと共に強制投与した時の
血漿中薬物濃度推移パターンを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 47/26 47/26 47/34 47/34 47/36 47/36 // Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/65 213/65 213/75 213/75 (72)発明者 石橋 正彦 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 坂部 雅弘 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 (72)発明者 酒井 郁朗 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA17 CA42 CA53 CB02 CB11 CB17 CB19 DA01 4C076 AA13 AA30 AA54 BB01 BB11 CC07 CC27 DD09E DD09N DD22E DD22N DD37E DD37N DD38E DD38N DD42E DD42N DD43E DD43N DD51E DD51N DD52E DD52N DD57E DD57N DD59E DD59N DD68E DD68N EE23E EE23N EE36E EE36N FF15 FF34 4C086 AA01 AA02 BC17 MA03 MA05 MA52 NA02 NA11 ZB08 ZB26 ZB27 ZC20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）［化１］ 【化１】 ［式中、Ａは式（２）［化２］ 【化２】 で示されるいずれかの構造を表す。］で表されるベンズ
    アミド誘導体およびその薬学的に許容される塩と界面活
    性剤、酸性物質、有機液体およびポリエチレングリコー
    ルからなる群から選択された１種または２種以上を含有
    してなる製剤。
  2. 【請求項２】水を含有してなる請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】ベンズアミド誘導体が、式（３）［化３］ 【化３】 で示される請求項１および２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】界面活性剤がアニオン界面活性剤、非イオ
    ン界面活性剤から選択された１種または２種である請求
    項１から３に記載の製剤。
  5. 【請求項５】酸性物質が鉱酸、カルボン酸、スルホン
    酸、酸性多糖、酸性アミノ酸およびアミノ酸と鉱酸との
    塩からなる群から選択された１種または２種以上である
    請求項１から４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】有機液体がメタノール、エタノール、プロ
    ピレングリコール、グリセリン、炭酸プロピレンおよび
    ジメチルアセトアミドからなる群から選択された１種ま
    たは２種以上である請求項１から５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】ポリエチレングリコールの分子量が２００
    から２００００である請求項１から６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】アニオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリ
    ウムである請求項１から７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン
    ソルビタン脂肪酸エステルまたは糖エステルである請求
    項１から８に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル
    がポリソルベート８０である請求項１から９に記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】糖エステルがショ糖脂肪酸エステルであ
    る請求項１から１０に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】鉱酸が塩酸、硫酸およびリン酸である請
    求項１から１１に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】カルボン酸がクエン酸、フマル酸、アジ
    ピン酸、酒石酸、リンゴ酸および酢酸である請求項１か
    ら１１に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】スルホン酸がアミノエチルスルホン酸で
    ある請求項１から１１に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】酸性多糖がアルギン酸である請求項１か
    ら１１に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】アミノ酸がアスパラギン酸およびグルタ
    ミン酸である請求項１から１１に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】アミノ酸と鉱酸との塩が塩酸グリシン、
    塩酸アスパラギン酸および塩酸グルタミン酸である請求
    項１から１１記載の製剤。
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AT00956496T ATE318258T1 (de) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamidformulierung mit histon-deacetylase- inhibitoraktivität
PL353063A PL201274B1 (pl) 1999-08-30 2000-08-29 Lek przeciwnowotworowy
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CZ20020724A CZ301737B6 (cs) 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou
EP00956496A EP1208086B1 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity
JP2001519675A JP2003508386A (ja) 1999-08-30 2000-08-29 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
HK02107642.5A HK1046277B (zh) 1999-08-30 2000-08-29 具有組蛋白脫乙酰酶抑制劑活性的苯甲酰胺製劑
UA2002032271A UA72541C2 (en) 1999-08-30 2000-08-29 A pharmaceutical composition containing benzamide derivative
SI200030851T SI1208086T1 (sl) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamidna formulacija s histon deacetilazno inhibitorsko aktivnostjo
HU0203330A HUP0203330A3 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Pharmaceutical compositions with improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivatives
RU2002107992/15A RU2260428C2 (ru) 1999-08-30 2000-08-29 Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
EEP200200097A EE05063B1 (et) 1999-08-30 2000-08-29 Bensamiididerivaati sisaldav farmatseutiline preparaat
SK261-2002A SK287252B6 (sk) 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravok s obsahom benzamidového derivátu
TW089117485A TWI268778B (en) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamide derivative-containing pharmaceutical formulation having improved solubility and oral absorptivity
BR0013648-4A BR0013648A (pt) 1999-08-30 2000-08-29 Formulação farmacêutica contendo derivado de benzamida tendo solubilidade e absortividade oral melhoradas
IL14835700A IL148357A0 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Pharmaceutical compositions containing a benzamide derivative
HR20020182A HRP20020182B1 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity
PT00956496T PT1208086E (pt) 1999-08-30 2000-08-29 Formulacao de benzamida com actividade inibiodora de histona desacetilase.
DK00956496T DK1208086T3 (da) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamidformulering med histondeacetylaseinhibitoraktivitet
MXPA02002090A MXPA02002090A (es) 1999-08-30 2000-08-29 Formulacion de benzamida con actividad inhibidora de la histona deacetilasa.
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ARP000104493A AR025434A1 (es) 1999-08-30 2000-08-29 Formulacion farmaceutica con contenido de derivados de benzamida, con solubilidad y absorcion oral mejoradas
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IL148357A IL148357A (en) 1999-08-30 2002-02-25 Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzamide
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
JP2005533840A (ja) * 2002-07-23 2005-11-10 フュアエスツェー アクチェンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規な化合物
JP2008094847A (ja) * 2003-09-24 2008-04-24 Methylgene Inc ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2002078669A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solutions medicinales
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20100107509A (ko) 2001-09-14 2010-10-05 9222-9129 퀘벡 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
EP1443928B1 (en) 2001-10-16 2011-07-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
BR0308250A (pt) 2002-03-04 2005-01-11 Aton Pharma Inc Métodos de indução de diferenciação terminal
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
AU2003220119A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 University Of Delaware Methods, compositions, and kits for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone deacetylase inhibitor, lambda phage beta protein, or hydroxyurea
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7169801B2 (en) 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
CN1882529A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
EP1696898B1 (en) * 2003-12-02 2015-11-18 The Ohio State University Research Foundation Zn 2+ -chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
WO2005059167A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
US7604939B2 (en) * 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
WO2007011626A2 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
WO2009067808A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009126662A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator
JP5671451B2 (ja) * 2008-05-07 2015-02-18 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド ＧｎＲＨ関連化合物の組成物および調製プロセス
JP2011520891A (ja) * 2008-05-16 2011-07-21 チップスクリーン バイオサイエンシーズ エルティーディー． 強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
WO2010099255A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
JP2014501784A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド 経口投与用の鉄の医薬組成物
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
EP3052662B1 (en) 2013-10-01 2019-05-15 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
PL3317281T3 (pl) 2015-07-02 2020-11-02 Acerta Pharma B.V. Postacie stałe i formulacje (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoilo)pirolidyn-2-ylo)imidazo[1,5-a]-pirazyn-1-ylo)-n-(pirydyn-2-ylo)benzamidu
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
JP2019524879A (ja) * 2016-07-08 2019-09-05 ラネディス ファーマシューティカルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー リソソーム蓄積症およびその他の単一遺伝子代謝疾患を処置および／または予防するための組成物および方法
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
US20180353446A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
WO2020218518A1 (ja) 2019-04-25 2020-10-29 富士製薬工業株式会社 医薬製剤およびその製造方法
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
WO2022091442A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 株式会社キノファーマ ウイルス性腟周辺部疾患の予防又は治療のための医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301044B6 (cs) * 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
EP0977577B1 (en) * 1997-02-17 2006-08-16 ALTANA Pharma AG Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
JP2005533840A (ja) * 2002-07-23 2005-11-10 フュアエスツェー アクチェンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての新規な化合物
JP2008094847A (ja) * 2003-09-24 2008-04-24 Methylgene Inc ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤

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