PT1419160E - Processo para a preparação de compostos método para a produção de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetilo-7- fenil-2,3-diidro-lh pirrolizin-5-ilacético - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de compostos método para a produção de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetilo-7-fenil-2,3-diidro-lh-pirrolizin-5-ilacético" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de ácido 6- (4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizin-5-il cético (ML300) e para a preparação de intermediários ocorrendo neste processo. 0 ML 3000 é um inibidor promissor da ciclooxigenase e 5-lipoxigenase e é assim adequado para o tratamento de doenças do tipo reumático e para o tratamento preventivo de doenças induzidas alergicamente; para isto vide, por exemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10): 1007-1009. Nesta publicação, uma via possível para a preparação é também encontrada. Mais possibilidades de preparação são descritas em EP-A-397175, WO95/32970, W095/32971, W095/32972, Archiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979); e 321, 159-162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-162 (1988), J.

Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307 - 312 (1997). Em todas estas sínteses, a estrutura precursora de pirrolizina é sintetizada de acordo com o método mostrado no esquema de reação:

A reação é realizada em cloreto de metileno, etanol ou éter dietílico. O brometo de hidrogénio formado 2 na reação é aprisionado pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa. A introdução do radical ácido acético na posição 5 pode ser realizada por reação com éster diazoacético, um cloreto de éster oxálico ou cloreto de oxalila e subsequente hidrólise ou hidrólise e redução do grupo ceto, empregando-se hidrazina.

Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) descreve a seguinte reação:

A reação é realizada em benzeno como solvente. O agrupamento COCOC1, entretanto, não é então convertido no grupo ácido acético, porém reagido com dietilamina. ML 3000 bruto, que é obtido de acordo com o processo hidrazina como um sal de potássio e que é então precipitado da mistura de reação tornada acética com ácido mineral, contém, além dos sais de potássio, que são fracamente solúveis em água, também hidrazina, sub-produtos e produtos de decomposição (produto de descarboxilação e dimero) como uma impureza. Isto requer operações de purificação adicionais. O pedido de patente PCT/EP 01/00852 descreve um processo para a preparação de ML 3000, por reação de 6— (4 — clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina com cloreto de oxalila e hidrazina, seguido por um processo de elaboração especial. Neste, após a reação da pirrolizina com cloreto de oxalila, o produto obtido é tratado com hidrazina e um hidróxido de metal alcalino em fase aquosa em elevada 3 temperatura; após o tratamento estar completo, um sistema de três fases é produzido pela adição de um éter, que não é miscivel ou somente limitadamente miscivel com água, e ML 3000 é recuperado pela acidificação da fase intermediária. Um ML 3000 polimórfico é obtido em forma cristalina definida, alta produção e puro.

Como um todo, a sintese ocorre através dos estágios indicados no seguinte esquema de reação: cm* M*5 W ** 3

-7:00¾

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Os estágios 1 e 2 são conhecidos pela EP 0 172 371 AI. A reação de 2,2-dimetil-l,3-propanodiol com cloreto de tionila é realizada em um solvente orgânico inerte, p. ex., um hidrocarboneto halogenado ou um éter, em preferivelmente 0 a 60 °C. A reação adicional do resultante 5,5-dimetil-l,3,2-dioxatiano 2-óxido com cianeto de sódio, para fornecer 4-hidróxi-3,3-dimetil-butironitrila, é realizada em DMSO a aproximadamente 80 a 120 °C. O estágio 1 produz aproximadamente 93 a 99% e o estágio 2 produz aproximadamente 55 a 60% de boa qualidade.

Para o estágio 3, a reação com cloreto de tionila, 4 para fornecer 4-cloro-3,3-dimetil-butironitrila, um precursor de alta pureza, é necessária. Os produtos brutos dos estágios 1 e 2 devem ser destilados antes de mais reação. 0 4-cloro-3,3-dimetil-butironitrila obtido no estágio 3 deve também ser destilado, por causa da alta pureza necessária para a subsequente reação Grignard. Com uma pureza requerida de 97%, as produções do estágio 3 são insatisfatórias.

Problemas técnicos adicionais resultam do fato de que os produtos brutos dos estágios 1 e 3 originam-se da reação fortemente ácida, que resulta no aparecimento de corrosão no aparelho.

Se o 4-cloro-3,3-dimetil-butironitrila tiver a necessária pureza, a adição do reagente de Grignard cloreto de benzilmagnésio no estágio 4 ao 5-benzil-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-pirrol e a subsequente ciclização com co-bromo-4-cloroacetofenona no estágio 5 propiciam 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina de boa qualidade e com uma produção de 40 a 45% em relação a ambos os estágios. A pirrolizina obtida no estágio 5 é finalmente convertida em ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizin-5-il cético (ML 3000) por reação com cloreto de oxalila, seguido por redução usando-se hidrazina na presença de um hidróxido de metal alcalino e acidificação. A produção neste estágio 6 é, dependendo da purificação do produto, de cerca de 62 a 86%. O processo conhecido propicia ML 3000 de aceitáveis pureza e produção, porém tem algumas desvantagens, tais como a quimica problemática do segundo e terceiro estágios, a necessidade de laboriosa 5 purificação dos intermediários antes de mais reação, em particular antes da reação de Grignard, longos tempos de permanência e problemas de corrosão do aparelho durante a purificação das descargas de reação fortemente ácidas dos estágios 1 e 3.

Portanto, é um objetivo da presente invenção tornar disponível um processo para a preparação de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizin-5-il acético (ML3000), em que estas desvantagens da arte anterior sejam evitadas. Empregando-se o processo de acordo com a presente invenção, a superação das dificuldades técnicas dos estágios 1 a 4 da sintese anterior, a prevenção da quimica inconveniente dos segundo e terceiro estágios da sintese, a prevenção da reação de Grignard, a elevação das produções totais, a diminuição dos tempos de permanência e, assim, como um todo, uma sintese total mais económica é desejada.

0 objetivo é alcançado pelo processo para a preparação do composto de Fórmula I

em que

a) o composto de Fórmula IV

é convertido no composto de Fórmula III 6

al) hidrogenando-se cataliticamente o composto de Fórmula IV ou a2) convertendo-se o composto de Fórmula IV no cetal de fórmula IVa

em que os radicais R, que podem ser idênticos ou diferentes, são C1-C4 alquila ou, juntos, são C2-C3 alquileno e, hidrogenando-se cataliticamente o cetal,

b) reagindo-se o composto de Fórmula III com co-bromo-4-cloroacetofenona para dar um composto de Fórmula II

m e c) introduzindo-se um radical ácido acético dentro do composto de Fórmula II. A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação do composto de Fórmula III por hidrogenação de um composto de Fórmula IV e fechamento do anel, e ao correspondente processo para a preparação do intermediário de fórmula II. A introdução do radical ácido acético dentro do 7 composto de Fórmula II é preferivelmente realizada por reação com cloreto de oxalila e redução do grupo ceto, preferivelmente utilizando-se hidrazina e um hidróxido de metal alcalino. 0 processo preferido de acordo com a presente invenção pode ser ilustrado pelo seguinte esquema de reação:

l A síntese do composto IV é realizada de acordo com a presente invenção, preferivelmente via os seguintes estágios: 1. Preparação de 2-(N-metilanilino)acrilonitrila (V) de cloroacetaldeído, N-metilanilina e um cianeto de metal alcalino, p. ex., cianeto de potássio. 8

V 2. Preparação de 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (V) por adição de Michael de isobutironitrila, que foi desprotonada usando-se uma base forte, ao composto de fórmula V, benzilação do produto de adição de Michael e hidrólise da resultante 2~benzil-4,4-dimetil-2-(N-metilanilino)glutaronitrila.

(BnCl = cloreto de benzila)

Os compostos de fórmulas IV e V e sua preparação são conhecidos. Assim, 2-(N-metilanilino)acrilonitrila (V) é preparada de acordo com H. Ahlbrecht e K. Pfaff, Synthesis, 1980, 413. 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (IV) pode ser preparada de acordo com H. Ahlbrecht e M. Ibe, Synthesis 1985,421. O processo para a preparação de 2- (N-metilanilino) acrilonitrila (V), de acordo com o procedimento de literatura mencionado, tem as desvantagens, entretanto, de que uma completa conversão não ocorre na reação com cianeto de sódio ou potássio ou na eliminação básica, de que o éter é usado para extração 9 e o produto tem que ser destilado para purificação, perdas pesadas ocorrendo devido à decomposição. De acordo com a invenção, prefere-se, portanto, modificar e melhorar os processos da literatura e combiná-los para fornecer uma sintese de estágios múltiplos para a preparação do composto de Fórmula III ou de fórmula II ou I.

As melhorias de acordo com a presente invenção são explicadas abaixo. Elas podem ser usadas individualmente ou, preferivelmente, como uma combinação.

De acordo com a invenção, as desvantagens mencionadas são evitadas pelo fato de que os materiais de partida são empregados em diferentes relações molares e/ou N- metilanilina é introduzida em vez de cloroacetaldeído e os componentes de reação são introduzidos dosados e/ou a eliminação é realizada em um sistema de duas fases de solução de hidróxido de sódio/hidrocarboneto, com adição de um catalisador de transferência de fase, preferivelmente cloreto de benziltrietilamônio. As condições de processamento preferidas são indicadas abaixo.

Cloroacetaldeído, N-metilanilina e cianeto de potássio são empregados em uma relação molar de 1,1 a 1,3:1:1,1 a 1,3, em particular aproximadamente 1,2:1:1,2. A adição de N-metilanilina processa-se exotermicamente e o resfriamento e/ou taxa de adição deve(m) ser escolhida(s) de modo que a temperatura não exceda 25 °C. Para esta finalidade, N-metilanilina pode ser adicionada, por exemplo, a uma mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado.

Cloroacetaldeído é adicionado, preferivelmente como uma solução aquosa, a cloridreto de N-metilanilina, uma temperatura de no máximo 2 0 °C sendo mantida por uma taxa adequada de adição e, se necessário, resfriamento. 10

Cianeto de potássio é então introduzido por dosagem como uma solução aquosa. Por meio de uma taxa adequada de adição e, opcionalmente, resfriamento, um limite de temperatura superior de 20 °C é também mantido aqui. A adição de N-metilanilina, cloroacetaldeido e cianeto de potássio pode também ser realizada em temperaturas significativamente mais baixas, por exemplo, abaixo de 0 °C. Temperaturas próximas dos limites superiores mencionados são entretanto preferidas, uma vez que elas permitem uma mais rápida adição e requerem uma menor despesa no resfriamento, sem ter-se uma influência negativa na produção e qualidade do produto.

Se o teor de N-metilanilina da suspensão formada for abaixo de aproximadamente 10%, um solvente imiscivel em água, preferivelmente um hidrocarboneto alifático ou aromático, em particular tolueno, é adicionado e o intermediário 3-cloro-2-(N-metilanilino)propionitrila é extraido dentro da fase orgânica. A eliminação é então realizada no sistema de duas fases de tolueno/solução de hidróxido de sódio. Para aceleração e a fim de obter-se completa eliminação, é adicionado um catalisador de transferência de fase, preferivelmente cloreto de benziltrietilamônio. A temperatura durante a adição de NaOH não deve exceder 15 °C; após a adição estar completa, ela pode elevar-se à temperatura ambiente. O uso de um hidróxido de potássio em vez de hidróxido de sódio na eliminação torna a separação de fase dificil

Quando a mistura de reação tiver alcançado um teor abaixo de 0,5% de 3-cloro-2-(N- metilanilino)propionitrila, a fase produto é separada e opcionalmente lavada, por exemplo, primeiro com água e, em 11 seguida, com ácido citrico/água. A fase orgânica é então secada, por exemplo, usando-se sulfato de magnésio e, opcionalmente, filtrada, preferivelmente através de um filtro pressurizado. A solução de 2-(N-metilanilino)acrilonitrila em tolueno, assim obtida, pode ser armazenada sob nitrogénio a -15 °C a -20 °C, sem problemas, até mais processamento. A decomposição não ocorre nestas temperaturas. O produto é obtido em uma excelente produção de cerca de 95%, com base em metilanilina. A água de refugo contendo cianeto e os líquidos de lavagem e o resíduo de filtro são alimentados a um tratamento de águas servidas. O processo para a preparação de 2,2-dimetil-5-fenil-4-oxovaleronitrila (IV) pelo procedimento de literatura mencionado trabalha para a benzilação do produto de adição de Michael a -78 °C. A benzilação é realizada usando-se brometo de benzila dispendioso e a hidrólise e a clivagem de cianeto são realizadas em acetonitrila e requerem um tempo de reação de aproximadamente 40 a 50 horas. O produto bruto deve ser destilado.

Na modificação de acordo com a presente invenção do processo para a preparação do composto IV, uma destilação do produto bruto pode ser dispensada. A purificação é realizada exclusivamente por recristalização. A clivagem do cianeto é realizada em um sistema aquoso/orgânico com adição de catalisador de transferência de fase, por meio do que o tempo de reação pode ser consideravelmente reduzido. Além disso, o processo de acordo com a presente invenção é simples na medida em que não é necessário realizar a desprotonação e condensação a -78 °C. Além disso, a ativação por meio de hexametil ácido 12 fosfórico triamida (HMPT) carcinogênica e o uso de tetraidrofurano, que é de secagem cara e complicada, não são necessários. Finalmente, o cloreto de benzila menos dispendioso pode ser usado em lugar do brometo de benzila. Condições de processamento preferidas são indicadas abaixo:

Isobutironitrila introduzida por dosagem em uma solução de uma base forte em um solvente inerte. Uma base forte adequada é, por exemplo, amida sódica, naftalenida sódica e, preferivelmente, diisopropilamida de litio (LDA) . A desprotonação é preferivelmente realizada em um hidrocarboneto, tal como etilbenzeno, como solvente e em temperaturas abaixo de 10 °C. O composto de fórmula V, preferivelmente como uma solução em tolueno, é então introduzido por dosagem, a r temperatura igualmente preferivelmente sendo mantida abaixo de 10 °C. As taxas de adição de isobutironitrila e do composto V são para ser escolhidas correspondentemente. A temperatura de reação preferida durante a adição de Michael é de aproximadamente -10 a -2 0 °C.

Quando o teor do composto V na mistura de reação tiver caido a abaixo de aproximadamente 2%, cloreto de benzila é introduzido dosado. Preferivelmente, a adição é iniciada em baixa temperatura (aproximadamente -10 a -20 °C) e a mistura é mais tarde aquecida, por exemplo, até aproximadamente 50 a 55 °C.

Quando o teor de 2,2-dimetil-4-(N-metilanilino) glutaronitrila tiver caido a abaixo de aproximadamente 2%, o que leva diversas horas, a clivagem do cianeto é realizada. Para isto, o produto de adição de Michael benzilado é, em geral, não isolado, mas é convertido em 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (IV) por hidrólise ácida com liberação 13 de cianeto de hidrogénio e metilanilina com reforma do grupo carbonila. A hidrólise é realizada após a adição de água, preferivelmente sob catálise de transferência de fase. 0 catalisador de transferência de fase usado é preferivelmente cloreto de benziltrietilamônio ou cloreto de benzildimetilexadecilamônio. A temperatura de reação é, em geral, na faixa de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C. Pela adição do catalisador de transferência de fase, o tempo de reação é reduzido a aproximadamente 15 a 18 horas. Mais uma redução no tempo de reação pode ser conseguida se até aproximadamente 20% em volume de metanol forem adicionados à fase tolueno e/ou ácido concentrado for usado. Por exemplo, tempos de reação de somente uma hora a aproximadamente 40 °C são então possíveis.

Para a clivagem/hidrólise de cianeto, um forte ácido mineral, tal como, por exemplo, ácido bromidrico ou ácido clorídrico, é adicionado e a mistura de reação é permitida reagir, preferivelmente em elevada temperatura, até o teor do produto de adição de Michael benzilado ter caído a aproximadamente 0,5%. A fase orgânica é então elaborada de uma maneira costumeira e o tolueno é destilado. A temperatura durante a destilação não deve exceder 50 o C. 0 resíduo da destilação pode então ser purificado por recristalização ou submetido a coevaporação com isopropanol uma ou mais vezes antes da recristalização, a fim de remover resíduos de tolueno. A recristalização pode ser realizada em isopropanol, porém tolueno e misturas de isopropanol e tolueno são também altamente adequadas. . Preferivelmente, o produto é recristalizado de duas partes de 14 isopropanol/tolueno na relação de 9:1.

Por causa da boa solubilidade do composto IV em isopropanol, é necessário, para a recristalização, resfriar, preferivelmente a temperaturas de -15°C a 20°C.

Sob certas circunstâncias, o produto obtido pode ainda ser contaminado com produto de adição de Michael, mesmo após a recristalização. Impurezas deste tipo não são, entretanto, perturbadoras, visto que elas podem ser facilmente removidas durante as reações adicionais. Em geral, a recristalização, entretanto, tem um efeito de muito elevada purificação, de modo que o produto é obtido em forma muito pura.

Como o estágio de reação seguinte, a 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (IV) obtida é cataliticamente hidrogenada para fornecer 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina (III). Os catalisadores que podem ser usados são catalisadores de metal nobre, tais como Pt ou Pd. Entretanto, catalisadores de Raney são preferidos, em particular Ni de Raney e Co de Raney.

Em Arch. Pharm. 299, 518 (1966), a preparação de 2-(4-hidroxifenil)-4,4-diidro-3H-pirrol por hidrogenação de 4-oxo-(4-hidroxifenil)butironitrila usando-se niquel de Raney é descrita. A hidrogenação de acordo com a presente invenção ocorre quando é realizada analogamente ao processo da literatura, isto é, usando-se niquel de Raney contendo água em álcoois, porém somente lentamente e em pressão elevada ou temperatura elevada uma marcante super-hidrogenação é observada.

Tentativas foram, portanto, realizadas para encurtar o tempo de reação e para reduzir a formação de subprodutos, em particular por super-hidrogenação, para fornecer 15 pirrolidina. Vê-se aqui que não se reduz significativamente o tempo de reação aumentando-se a pressão de hidrogénio nem aumentando-se a temperatura de reação, porém que sob estas condições mais energéticas as proporções dos sub-produtos, especialmente de produtos de hidrogenação parcial dos produtos de condensação oligoméricos e da pirrolidina super-hidrogenada, aumentam.

Surpreendentemente, constatou-se agora que a qualidade (pureza) do composto de partida de Fórmula IV empregado tem uma forte influência tanto no curso do tempo como na distribuição do subproduto da hidrogenação. Quanto mais puro o material de partida, mais suave e mais livre de problemas a reação processa-se. Preferivelmente, o composto IV é usado em uma pureza de acima de 90%, em particular de acima de 95% (m/m).

Na hidrogenação do composto de cetona de nitrila de fórmula IV, empregando-se a pirrolina de fórmula III, um grupo nitrila terciário é reduzido em dois subestágios de hidrogenação ao grupo neopentilamina, que se condensa espontaneamente com o grupo cetona, com eliminação de água, para fornecer o grupo imino cíclico. O grupo imino cíclico da pirrolina pode ser ainda hidrogenado para fornecer o grupo amino cíclico secundário na pirrolina. A fim de impedir isto, o níquel de Raney é usado como um catalisador, porém não, como de costume, em forma contendo água, porém essencialmente anidro. Como solventes, tolueno e, em particular, misturas de tolueno e C1-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, p. ex., tolueno/metanol, na relação volumétrica de 8 : 2 a 6 : 4, provaram-se as mais adequadas.

Uma outra possibilidade de suprimir a super- 16 hidrogenação consiste na introdução de um grupo protetor acetal (cetal) para o grupo ceto da nitrila cetona, o composto de fórmula IVa

16 R R

em que os radicais R, que podem ser idênticos ou diferentes, são um radical C1-C4 alquila ou, juntos, são um radical C2-C3-alquileno, sendo obtido. A hidrogenação do grupo nitrila terciário no grupo neopentilamina pode, assim, também ser realizada sob condições menos seletivas, um composto de Fórmula IVb

sendo obtido, em que os radicais R têm os significados indicados. Sob as condições, a clivagem de cetal ocorre em meios ácidos, p. ex., em ácidos minerais diluídos e simultaneamente também a ciclização em pirrolina. Após alcalinizar as soluções aquosas ácidas dos sais de pirrolínio, a base pirrolina livre é obtida, que é separada usando-se solventes orgânicos imiscíveis em água e, após remoção destes solventes, pode ser obtida em forma altamente pura.

Condições de reação preferidas, para a obtenção direta do composto III por hidrogenação do composto IV, são indicadas abaixo:

Se uma mistura de tolueno e metanol for usada, preferivelmente aproximadamente 8 a 12 partes em volume de tolueno/metanol por partes em peso do composto V, a temperatura de reação é em geral de aproximadamente 50 - 60 17 °C. Se a hidrogenação for realizada em tolueno puro, a temperatura é escolhida para ser um tanto mais baixa, por exemplo, 20 - 30 °C, a fim de impedir a super-hidrogenação. A pressão de hidrogénio é, em geral, de aproximadamente 4 a 6 bar.

Antes da reação, o níquel de Raney introduzido é secado, por exemplo, suspendendo-se uma ou mais vezes com metanol absoluto ou por destilação azeotrópica.

Se a reação parar antes da absorção da quantidade teórica de hidrogénio, a mistura de reação pode ser azeotropicamente destilada e solvente fresco pode ser adicionado. Níquel de Raney fresco pode também ser adicionado e a mistura azeotropicamente destilada para a remoção de água. A reação em geral dura 3 a 4 horas. O níquel de Raney é então permitido sedimentar-se e a solução de reação sobrenadante é filtrada. O catalisador pode opcionalmente ser usado para mais hidrogenações. O solvente é destilado da solução de reação. O produto pode ser purificado por formação de sal, p. ex., por formação de cloridreto e liberação do composto de fórmula IV usando-se uma base, por exemplo, amónia, e reextração.

Alternativamente, somente uma parte do solvente pode também ser destilada, p. ex., metanol, em uma mistura de solventes de tolueno/metanol. Neste caso, o resíduo da destilação é vantajosamente primeiro lavado com água e, após separação da fase aquosa, o produto pode ser purificado como descrito acima.

No procedimento de reação de acordo com a presente invenção, a hidrogenação pode, em particular, ser fortemente acelerada utilizando-se níquel de Raney anidro como um catalisador e tolueno ou uma mistura de tolueno e 18 metanol como um solvente e as reações secundárias podem ser mantidas dentro dos limites.

Condições de reação preferidas para a obtenção do composto de Fórmula III, por meio da hidrogenação de intermediários de acetal (cetal) aciclicos, são indicadas abaixo: A nitrila cetona de Fórmula IV é convertida no cetal em um solvente que forma um azeótropo com a água, empregando-se um álcool na presença de um catalisador ácido, ou a conversão da cetona no cetal é realizada em um álcool, na presença de quantidades equivalentes de um acetal ou cetal de um aldeído ou cetona de baixo ponto de ebulição. Álcoois adequados para formação de cetal são Ci-C4-alcanóis, tais como metanol, etanol ou glicol, 1,3-propileno glicol etc. Solventes que formam um azeótropo com água são, por exemplo, tolueno, xileno, ciclo-hexano etc.

Uma versão preferida é, por exemplo, a conversão em um derivado de oxolano em tolueno, empregando-se etilenoglicol na presença de um ácido, tal como ácido toluenossulfônico, sob condições de refluxo e com remoção da água da mistura de reação, p. ex., empregando-se um separador de água. Uma outra versão preferida é a conversão do dimetil cetal em metanol, usando-se 1,1-dimetoxietano, na presença de tosilato de piridínio, a aproximadamente 40 a 60 °C. Os cetais são então tratados lavando-se com álcali e hidrogenados na presença de um catalisador de hidrogenação. Uma versão particularmente preferida é a hidrogenação do derivado de dioxolano, na presença de níquel de Raney anidro, em uma pressão de hidrogénio de 5 a 50 bar e uma temperatura ambiente a 7 0 °C em solventes 19 alcoólicos, tais como metanol, ou em um solvente aromático, tal como tolueno. 0 composto de Fórmula III é obtido após filtragem do catalisador por agitação dos amino cetais obtidos como um produto de hidrogenação da fase orgânica em um ácido mineral diluido aquoso. Tanto a clivagem dos cetais como a formação da imina cíclica tem ocorrido completamente, como regra, após 30 min até 1 h em TA. A imina cíclica III pode ser obtida em forma muito pura após alcalização da solução produto aquosa a pH 9 a 11. A 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina de fórmula IV é então ciclizada com (Q-bromo-4-cloroacetofenona, para fornecer a 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina de Fórmula III. A reação é conhecida da arte anterior mencionada no início, (co-bromo-4-cloroacetofenona pode ser obtida, por exemplo, como descrito no Buli. Soe. Chim. Fr. 21,69(1899). A reação do composto de Fórmula III com m-bromo-4-cloroacetofenona é, em geral, realizada em um solvente orgânico polar. Solventes orgânicos polares adequados são, em particular, Ci-C4-álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano. De acordo com a presente invenção, o metanol é particularmente preferido como solvente. Os componentes de reação podem ser empregados em quantidades equimolares. Entretanto, prefere-se utilizar o (cú-bromo-4-cloroacetofenona em um excesso, por exemplo, em um excesso de 10 a 40 % em mol. A fim de aprisionar o brometo de hidrogénio liberado na reação, ela é realizada na presença de uma base. Preferivelmente, uma base inorgânica, em particular um carbonato hidrogenado de metal alcalino, ou carbonato de metal 20 alcalino, é usado, os compostos de sódio e potássio sendo particularmente preferidos. A base inorgânica pode ser empregada na forma de uma solução aquosa. Provou-se ser particularmente preferido, entretanto, utilizar a base inorgânica em forma sólida. Isto facilita a remoção dos produtos de reação inorgânicos e reduz o espectro do subproduto. A base inorgânica pode ser empregada em quantidades equimolares, com base na quantidade de brometo de hidrogénio liberado. Vantajosamente, a base inorgânica, entretanto, é usada em um excesso, por exemplo, em um excesso de até 1,8 equivalentes, preferivelmente aproximadamente 1,4 equivalentes. Além disso, é vantajoso realizar a reação com exclusão de luz. A temperatura de reação pode ser variada dentro de uma larga faixa e é preferivelmente, em uma faixa de 0 a 50 °C, particularmente preferível aproximadamente 18 a 25 °C. A reação é acabada após aproximadamente 17 a 20 horas. O produto bruto de fórmula II obtido é separado, por exemplo, por centrifugação, e purificado de uma maneira costumeira pela remoção das impurezas inorgânicas. Para este fim, o produto bruto é preferivelmente introduzido dentro de água quente, por exemplo, a 40 a 45 °C, e tratado por 1 a 2 horas. Desta maneira, o composto de Fórmula II é obtido em uma produção de, em média, 58% e com uma pureza de pelo menos 97%. O teor do isômero contendo o grupo 4-clorofenila na posição-5 é abaixo de 2%, o teor de o)-bromo-4-cloroacetofenona é abaixo de 0,1% e o teor de impurezas inorgânicas é abaixo de 0,5%.

Para a preparação de ML 3000 (I) , uma cadeia lateral de ácido acético é introduzida dentro da posição-5 do composto de Fórmula II. Isto é preferivelmente realizado por reação do composto de Fórmula II com cloreto . de oxalila e 21 subsequente redução usando-se hidrazina e um hidróxido de metal alcalino. A reação é descrita, por exemplo, em W095/32971, exemplo 5C, e em PCT/EP 01/00852. Para a purificação do produto de reação, diferentes vias são descritas. De acordo com W095/329761, a mistura de reação é tratada com água, acidificada e o ácido carboxilico precipitado é absorvido em éter dietilico. O produto é purificado agitando-se a solução etérea sobre um agente de secamente, tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio anidro, por algum tempo, e permitindo-se que ele repouse, em seguida filtrando-se o sulfato, que é saturado com água e, finalmente, evaporando-se o éter na presença de calor. A substância cristalizando-se do licor mãe na concentração é coletada e secada. Neste processo de isolamento e purificação, mesmo na etapa de purificação e durante a secagem, alguns produtos de decomposição são novamente formados, de modo que uma purificação mais laboriosa de ML 3000, p. ex., por recristalização, é necessária a fim de obter-se uma qualidade farmacêutica.

No processo de purificação alternativa, após a redução usando-se hidrazina e um hidróxido de metal alcalino, um éter e água são adicionados à mistura de reação, opcionalmente em temperatura relativamente elevada. Preferivelmente, um éter que é limitadamente miscivel com água, p. ex., dietil éter ou metil t-butil éter, é usado. Por meio da adição do éter, um sistema trifásico é formado, a fase intermediária sendo a fase produto, que essencialmente consiste do sal de ML 3000 com o hidróxido de metal alcalino usado na reação. A fase mais superior é a fase éter, em que as impurezas orgânicas são situadas, e a fase mais baixa é uma fase aquosa fortemente alcalina, que contém os 22 constituintes inorgânicos.

As fases são separadas e a fase intermediária é tratada com uma mistura de água e o éter, que é somente limitadamente miscível com a água, é então acidificado com um ácido inorgânico ou orgânico. 0 ML 3000 é então dissolvido na fase éter. O ML 3000 pode ser obtido da fase éter, por exemplo, por evaporação do éter e cristalização do ML 3000 por acetato de etila ou isopropanol. Neste processo, são obtidos solvatos contendo 1 molécula de éter dietilico a 2 moléculas de ML 3000, ou contendo 1 molécula de acetato de etila a 2 moléculas de ML 3000.

Uma modificação de cristal de ML 3000, essencialmente livre de solvente, é obtida quando um hidrocarboneto com ponto de ebulição mais alto do que o éter, é adicionado à fase éter, o éter sendo opcionalmente pelo menos parcialmente destilado e o ML 3000, precipitado em forma sólida, cristalina, é separado do licor mãe de uma maneira costumeira. Um hidrocarboneto que pode ser usado é, em particular, um C6-C12-hidrocarboneto alifático, de cadeia reta ou ramificada, p. ex., n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, cicloeptano etc.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitá-la. Exemplo 1 A) 2- (N-metilanilino) acrilonitrila_(solução_com concentração de cerca de 50% em tolueno) HC1 concentrado (32%, 22,33 kg) e gelo (32,6 kg) são introduzidos dentro de um reator de esmalte de 250 1. N-metilanilina (27,39 kg, 162,2 mol) é introduzido dosada com resfriamento por água, sem permitir que a temperatura eleve-se acima de 25 °C (30 min) . A solução 23 amarelo-esverdeada é agitada a 15 - 20 °C por 5-10 min. Começando nesta temperatura, uma solução aquosa de cloroacetaldeido (45%, 34,2 kg, 196,1 mol) é introduzida dosada com resfriamento por água, de modo que a temperatura interna seja mantida abaixo de 20 °C (30min). A mistura de reação é agitada a 15 - 20 °C por mais 5-10 min além do tempo de mistura e então tratada nesta temperatura com uma solução de cianeto de potássio (12,7 kg, 195,1 mol) em água (19,5 kg) . A adição é controlada aqui com resfriamento por água, de modo que uma temperatura de 20 °C não seja excedida (1 h) . A mistura é agitada em uma temperatura de 18 - 23 °C por 110 - 130 min. Uma suspensão altamente liquida é formada. A amostra cromatográfica-gasosa indica menos do que 10% de metilanilina. Tolueno (25,7 kg) e, subsequentemente, com agitação, ácido clorídrico conc. (32%, 9,3 kg) são então adicionados à mistura de reação e é agitada em TA por mais 5 -10 min. O ácido cianídrico escapando do aparelho é retido em um absorvedor enchido com NaOH conc.

Com o agitador desligado, a fase aquosa (114 kg, água servida de cianeto 1) é permitida sedimentar-se e é transferida para um sistema selado em um tanque para descarte.

Cloreto de benziltrietilamônio (0,3 kg) é adicionado à fase orgânica colorida azul e é resfriado a -5 a 0 °C. Quando esta temperatura interna é alcançada, solução de hidróxido de sódio (30%, 32,6 kg) é permitida fluir de modo que a temperatura interna não exceda 15 °C (30 min) . Após a adição estar completa, a mistura de reação é permitida aquecer à TA e, adicionalmente, agitada por mais 50 - 70 mm. 24 A análise CG de uma amostra mostra um teor abaixo de 0,5% para a 3-clor0-2-(N-metilanilino)propionitrila intermediária. Quando este valor é alcançado, a mistura é lavada com água (40,7 kg) : a água é adicionada, a mistura de duas fases é agitada por 5-10 min, em seguida a fase aguosa (79 kg água servida de cianeto 2) é permitida sedimentar-se é transferida para o tanque (para a água servida de cianeto 1) . A fase orgânica é lavada novamente da mesma maneira com água (40,7 kg) e é acidificada com ácido cítrico (0, 81 kg) . A fase ácido cítrico/água (45 kg, água servida de cianeto 3) é combinada com as outras águas servidas de cianeto. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio (3,8 kg) em TA (temperatura ambiente) por 10-20 min. Uma titulação Karl-Fischer mostra um teor de água abaixo de 0,2%. Esta solução de tolueno (50 - 52 kg) é filtrada através de um filtro pressurizado e retirada para uso no estágio seguinte. O resíduo de filtro (4,8 kg) é combinado com as águas servidas de cianeto. Estas águas servidas de cianeto são alimentadas para o tratamento de águas servidas. A solução de 2-(N-metilanilino)acrilonitrila (53, 86 kg), que é instável em temperatura ambiente, é armazenada sob nitrogénio a -15 a -20 °C, até processamento adicional. Para determinação do teor, uma amostra de 50 ml é retirada. Um resíduo seco é determinado de 30 ml desta amostra evaporando-se largamente tolueno in vacuo em um máximo de 7 0 °C. Para determinação do teor, são usados um espectro de 1H-NMR da amostra em clorofórmio e uma análise CG. O teor de 2-(N-metilanilino)acrilonitrila da solução, de acordo com 1 H-NMR, é de 45,54%. A produção é, assim, de 95,4%, com base 25 na metilanilina empregada. 0 tratamento da água servida de cianeto é realizado usando-se H2O2 concentrado e NaOH 30% em pH 10-12 em um teor residual de cianeto abaixo de 30 mg/kg (<30 ppm) . B) 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila

Uma solução de diisopropilamida de litio em THF/n-hexano (solução LDA 25,1%) p/p, cerca de 2M, 80,7 kg, 188,7 mol) é vertida dentro do aparelho seco (vaso de aço, 2k50 1) inundado com gás protetor e resfriado a -15 a -20 °C sob nitrogénio, por meio de resfriamento com salmoura. Isobutironitrila (11,4 kg, 165 mol) é introduzida dosada com resfriamento, de modo que a temperatura interna não exceda -10 °C. Após a adição estar completa, o vaso é enxaguado (45 min) com tolueno (2 kg). A mistura de reação é agitada por 55 - 65 min em temperaturas entre -10 e 20 °C. A solução de tolueno de 2-(N-metilanilino)acrilonitrila (47,1%, 52,8 kg, 157,2 mol) é então introduzida com dosagem com resfriamento com salmoura a -2 0 °C, de modo que a temperatura no interior não exceda -10 °C (90 min) . O vaso de suprimento e as linhas de alimentação são enxaguados com tolueno (5,0 kg). A mistura de reação marrom-avermelhada é agitada a -10 a -20 °C por 60-90 min. O teor do material de partida (2-(N-metilanilino)acrilonitrila), em uma análise cromatográfica gasosa, é então abaixo de 2%.

Com o resfriamento desligado, começando a -10 a -10 °C, cloreto de benzila (23,9 kg, 188,8mol) é introduzido com dosagem, permitindo-se que a temperatura interna eleve-se a 50 °C. Ao exceder esta temperatura, a reação é realizada com resfriamento de água. Quando uma 26 temperatura interna de 15 °C é alcançada, a mistura é aquecida a uma temperatura interna de 50 °C em uma taxa de aquecimento de 20 °C/h, enquanto mais cloreto de benzila é introduzido dosado. O tempo requerido para a adição é de 2,5 h. A mistura de reação é mantida a 50 - 55 °C por 3 - 4 h e o conteúdo de 2,2-dimetil-4-(N-metilanilino) glutaronitrila em uma amostra cromatográf ica gasosa é então abaixo de 2%. A batelada é então resfriada a abaixo dd 25 °C e transferida para um vaso dentro do qual uma mistura de três fases de gelo (22,6 kg), água (45,2 kg) e tolueno (22,6 kg) é introduzida (10 min). Tolueno (14 kg) é usado para enxaguar. Esta mistura de fase de tolueno/água é então aquecida a 35 -40 °C e as fases são permitidas separarem-se. A camada de fundo transparente é removida (fase aquosa, 75 kg) e a camada intermediária é deixada com a fase produto orgânica.

Cloreto de benziltrietilamônio (3,4 kg) e gelo (34,7 kg) são primeiro adicionados à fase orgânica e ácido bromidrico (48%, 69,4 kg, 411,6 mol) é então adicionado a 0 -15 °C no curso de 10 min. A temperatura da batelada aumenta desse modo para cerca de 50 °C e ácido cianídrico é expulso, o qual é retido em um absorvedor acondicionado com solução de hidróxido de sódio (32%) . Após agitação a 50 -60 °C por 6 - 6 h, uma amostra da mistura de reação marrom-avermelhado é retirada. O conteúdo de 4-benzil-2,2-dimetil-4-(N-metil-anilino)glutaronitrila na mistura deve ser abaixo de 0,5%, de acordo com análise CG (CG = cromatografia gasosa).

Quando esta condição é satisfeita, as fases são permitidas sedimentarem-se em uma temperatura interna abaixo de 60 °C por 10-15 min e a fase aquosa escura ácida-HBr, 27 contendo cianeto de hidrogénio (água servida de cianeto 1, 90 - 110 kg) , é transferida para um tanque selado hermeticamente. Igualmente a fase orgânica colorida escura é resfriada a abaixo de 30 °C e em seguida extraida por agitação com uma mistura de água (22,5 kg) e solução de hidróxido de sódio (30%, 2,5 kg) por 5-10 min a 15 -25 °C. A fase aquosa alcalina notadamente colorida mais pálido (pH 10 - 14) é permitida sedimentar-se e é drenada para fora para dentro de um tanque, para subsequente tratamento (água servida de cianeto 2,25 kg). A fase orgânica é então agitada com água (25 kg) a 15 - 25 °C por 10-15 min e a fase aquosa, que é completamente separada após 10-15 min, é separada para a água servida de cianeto alcalino 2 (25 kg). O pH deste liquido de lavagem deve ser 7-9. A fase tolueno é transferida para um aparelho de destilação e o valo e conexões de suprimento são enxaguados com tolueno (5 kg). O tolueno é destilado completamente in vacuo em um máximo de 50 °C (destilado la, 110 - 120 kg) . O resíduo da destilação é absorvido em isopropanol (22,7 kg) e o solvente é então destilado completamente in vacuo até uma temperatura interna máxima de 60 °C (destilado lb, 23 kg) . A destilação azeotrópica com isopropanol (22,7 kg) é repetida novamente da mesma maneira (destilado lc, 23 kg). O resíduo da destilação azeotrópica é absorvido a 25 - 30 °C com isopropanol (16 kg) e introduzido dosado em uma mistura de isopropanol (8,0 kg) e heptano (16 kg), a que sementes de cristal de 2,2-dimetil-4-oxo-5- fenilvaleronitrila (0,05 kg) são adicionadas para controle da cristalização. A suspensão de cristal é resfriada a -15 °C a - 20 °C e agitada por pelo menos, mais 2 h, porém no 28 máximo 16 h. A massa de cristal é filtrada com sucção e ressuspensa em uma mistura pré-resfhada de isopropanol (8 kg) e heptano (8 kg) a -15 a -20 °C por diversos min e filtrada com sucção novamente. 26,7 kg de 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvalero-nitrila são obtidos como um material bruto úmido, em adição a um total de 66,9 kg de licor mãe. Os cristais são secados in vacuo a 30-35 °C e, após secar, 22.3 kg (70,6%) de um produto tendo uma pureza maior do que 90% permanecem após análise CG. C) Purificação de 2.2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (85-90%, 22.3 kg, 110,8 mol) é suspenso em uma mistura de isopropanol (40,0 kg) e tolueno (4,4 kg) em um reator de esmalte de 250 1 e trazido para solução completamente por aquecimento desta mistura a 50 - 55 °C com agitação. A solução, que é então resfriada a 25 - 30 °C, é vertida sobre um filtro pressurizado agitado, enchido com isopropanol (5 kg) e a solução é semeada com 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila cristalina (0,05 kg) e em seguida lentamente resfriada a 5 -10 °C. É agitada até ser formada suspensão de cristal espessa. É então resfriada a -15 a 20 °C e agitada nesta temperatura por pelo menos 2 h ou durante a noite. O produto é filtrado em um filtro de sucção e lavado duas vezes com isopropanol (4,8 kg cada), pré-resfriado a -15 a -20 °C. A massa de cristal úmida (26,6 kg) é secada a 30 - 35 °C in vacuo e 16,6 kg do produto (produção de 74,4%), tendo uma pureza de 96,1% (análise CG) são obtidos. O licor mãe (53,2 kg) é descartado. D) 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina Níquel de Raney (7,7 kg), que foi liberado antecipadamente do sobrenadante aquoso por decantação, é 29 coberto com uma camada de gás nitrogénio em um autoclave de aço de 250 1 e em seguida suspenso em metanol (67 kg) por 15 min. Após desligar a agitação, o niquel de Raney é permitido sedimentar-se por 15 - 30min e o sobrenadante metanol é forçado para fora através de um filtro pressurizado, coberto com Dicalite® empregando-se nitrogénio por meio de um tubo de imersão. O catalisador é coberto com uma camada da solução de 2,2-dimetil-4-oxo-5-fenilvaleronitrila (13,2 kg) em tolueno (92,4 kg) a 15 - 20 °C e tratado com metanol (14,3 kg) , que é usado para enxaguar o recipiente de adição da solução de tolueno. O aparelho é enchido três vezes com nitrogénio a 3 bar e a pressão é liberada a fim de deslocar oxigénio atmosférico. É então jateado três vezes com hidrogénio a 1 b ar e, finalmente, a pressão de hidrogénio é aumentada para 4,5 - 5,5 bar. A hidrogenação é iniciada a 5,0 bar e 55-60 °C ligando-se a agitação. A absorção de hidrogénio para após cerca de 3 h; nesta ocasião, 3,3 m3 de hidrogénio são absorvidos. A mistura de reação é resfriada a 15 - 20 °C, a agitação é desligada e a sobrepressão do hidrogénio é liberada. O aparelho é jateado 4 vezes com nitrogénio e uma amostra é removida para verificar a reação. A soma de material de partida não reagido e o subproduto super-hidrogenado não deve exceder 10%. Se a amostra apresentar o resultado requerido, a solução de reação é submetida a filtragem de purificação através de um filtro pressurizado coberto com Dicalite® (0,5 kg). O aparelho e residuo de filtro são enxaguados com metanol (10 kg) e o metanol (kg) é então destilado da solução de reação em uma temperatura interna de 75 - 80 °C. O residuo da destilação é resfriado a 20 - 30 °C e lavado com água (49,5 kg) . A mistura de duas fases é agitada por 5-10 min, 30 permitida repousar por 20 - 30 min para separação de fase e a fase aquosa (47 - 51 kg) é então removida. Gelo (44 kg) e água (44 kg) e em seguida ácido cloridrico concentrado (32%, 17,7 kg) são adicionados à fase orgânica a 15 - 20 °C e a mistura é agitada por 5-10 min. A fase aquosa ácida-HCl tem um pH de 1 - 2. As duas fases são permitidas sedimentar-se (10 - 20 min) e a fase de extração de pirrolina aquosa é separada. Marmite®, água, com que a linha de águas servidas foi enxaguada, (5, 6 kg) e tolueno (86,9 kg) são adicionados a esta fase produto aquosa ácida-HCl. Solução de amónia (24%, 17,7 kg) é adicionada com resfriamento em um máximo de 25 °C. O pH da fase aquosa da mistura de fases deve ser de 9 - 11. A mistura de duas fases é agitada por 5-10 min. As fases são então permitidas sedimentar-se e a fase aquosa é separada. A fase tolueno é transferida para um aparelho de destilação com enxágiie com tolueno (5,5 kg) e o tolueno é completamente destilado in vacuo em uma temperatura interna não excedendo 50 °C. O destilado de tolueno obtido pode ser reutilizado para extrações. O teor de pirrolina é determinado em uma aliquota da fase tolueno (50 g), cujo residuo seco é primeiro determinado por completa evaporação do tolueno in vacuo. Este residuo seco tem um teor de 70% da 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina procurada de acordo com CG.

De 100,7 kg de solução produto, com um teor de peso seco de 13,74% na amostra de 50 g e um teor CG de 74,1%, uma produção de 54,7 mol de 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina é calculada. Com base na oxovaleronitrila empregada, resulta uma produção de 84%. E) 6- (4-clorofenil)2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina 31

Para a síntese de fechamento de anel da pirrolizina diretamente subsequente, co-bromo-4- cloroacetofenona é empregada em um excesso de 10% em mol (60,2 mol) e carbonato hidrogenado de sódio em um excesso de 36 % em mol (74,4 mol) na pirrolina determinada (54,7 mol). O resíduo de destilação do estágio D é tratado a 15 - 20 °C com metanol (49 kg), em seguida com carbonato hidrogenado de sódio (6,25 kg) e finalmente com resfriamento com G)-bromo-4-cloroacetofenona (14,06 kg). A suspensão altamente líquida amarelo pálido resultante é agitada com exclusão de luz a 18 - 25 °C por 17 - 20 h. A suspensão é centrifugada e o centrifugado é lavado com metanol (11 kg) em duas porções.

Licor mãe de metanol e soluções de lavagem de metanol são descartadas. 16,5 - 18,5 kg de produto bruto úmido são obtidos, que são suspensos em água (88 kg) e agitados por 1 - 2 h a 40 - 45 °C. O produto bruto purificado de impurezas inorgânicas é centrifugado e lavado com água (22 kg) em 2 porções. A produção do produto bruto úmido é de 14 - 16 kg. O licor mãe aquoso e as fases de lavagem aquosas são descartadas. O produto bruto é secado a 35 - 40 °C in vacuo. Na secagem, a quantidade em peso reduz-se para 12,5 - 13,5 kg (38,4 mol - 41,95 mol) de 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7- fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina de concentração de 97,3% (HPLC). Isto corresponde a uma produção de 71,0 - 76,7%, com base na pirrolina obtida na hidrogenação e uma produção de 59-64% baseados na oxovaleronitrila empregada na hidrogenação. O teor de 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina isomérica é abaixo de 2%, o teor de ω-bromo-4-cloroacetofenona abaixo de 0,1% e o teor de impurezas 32 inorgânicas abaixo de 0,5% (determinação de cinzas).

Exemplo 2

Os Estágios A) a D) foram realizados como no

Exemplo 1. E) 2-benzil-2-(2-ciano-2-metirpropil)-1 ,3-dioxolano

Oxovaleronitrila (50 g, 0,25 mol) é tratada com etileno glicol (75 g, 1,21 mol) e ácido p- toluenossulfônico (9,2 g, 0,048 mol) em tolueno (300 ml, 260.1 g, 2,82 mol) e a mistura de reação é lentamente aquecida ao ponto de ebulição (2,5 h) . Após mais 2 h em refluxo, a batelada é verificada por meio de CG. O tolueno é destilado durante o aquecimento e a fase refluxo e substituído por solvente seco (185,3 g). A batelada é colocada no frio sob N2 seco até elaboração. Para elaboração, a solução de tolueno do produto bruto é extraida com solução de hidróxido de sódio gelada (25 g, 0,625 mol NaOH em 150 g de gelo) e as fases são separadas. A fase orgânica é secada usando-se sulfato de magnésio anidro (PM 120,37, 50 g, 0,4 mol). Após filtragem, 245 g de filtrado são obtidos. F) 2-benzi1-4,4-dimetil-l-pirrolina A solução bruta do dioxolano obtido sob E) é introduzida dentro de um autoclave de 1 1 e 20 g de niquel de Raney B113W (PM 58,71, 0,34 mol), que foram extraídos três vezes antecipadamente com metanol anidro, junto com 71.1 g de tolueno, são então adicionados. Pressurizando-se com nitrogénio três vezes e subsequente liberação, oxigénio atmosférico é deslocado do autoclave. A hidrogenação começa após uma pressão de hidrogenação de 48 bar ter sido adicionada usando-se sucessivas adições de hidrogénio e desareação três vezes e a temperatura da camisa do 33 autoclave ter sido ajustada a 63 °C (tempo requerido 3 h). A hidrogenação dentro do autoclave de 1 1 requer reenchimento com hidrogénio ao valor da pressão de partida após 3 h (pressão interna 23 bar) e após mais 18 h (pressão interna 17 bar). Após um tempo de hidrogenação de um total de 26,5 h, a mistura é permitida resfriar e o produto de reação é filtrado através de Decalite. A clivagem do acetal ocorre diretamente em seguida pela absorção do produto bruto em ácido clorídrico diluído (HC1 32%, 50 g, 0,43 mol em H2O, 200 mg) e agitando-se a 30 °C por 1 h. O sobrenadante orgânico (fase tolueno) é extraído e a fase aquosa é alcalizada a 0 a 5 °C com amónia concentrada aquosa (25%, 50 g, 0,73 mol) a um pH de 9 a 10. A pirrolina precipitada é absorvida em dietil éter (200 g) e separada. Após evaporação do éter in vacuo, 32,1 g do produto permanecem. O 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina é obtido de 69% e uma pureza de 92,6% (CG).

Se o dioxolano for purificado por destilação (92%, CG) antes do uso na hidrogenação, uma taxa de hidrogenação mais elevada em pressões mais baixas (5 bar) e temperaturas mais baixas são obtidas na hidrogenação. A pureza da pirrolina obtida é de 94 - 98% (CG).

Exemplo 3

Preparação de ML 3000: A) 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH- pirrolizina 17,9 kg (95,5 mol) de 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirrolina, preparados de acordo com o Exemplo 1 ou 2 (com base no teor do composto de pirrolina), 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 equiv.) de o-bromo-4-cloroacetofenona e 226,6 kg de metanol são introduzidos dentro de um reator (500 1) . Após a 34 adição de 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 equiv.) de carbonato hidrogenado de sódio, a mistura é agitada com exclusão de luz a 17 - 24 °C com formação de uma suspensão bege. A reação é continuada até o conteúdo residual de composto de pirrolina na mistura ser < 5%. Após 17 h, uma amostra é retirada e testada quanto ao teor de composto de pirrolina por meio de cromatografia gasosa. A análise mostrou um teor de 2%. A suspensão é então centrifugada em uma temperatura interna de 18 - 22 °C e o sólido obtido por centrifugação é lavado com 14,4 kg de metanol em duas porções. 0 produto ainda úmido, ligeiramente amarelo, pesa 25,8 kg. 0 produto bruto ainda úmido (25,8 kg) é suspenso em 150 kg de água, em seguida aquecido a uma temperatura interna de 50 - 0 O C no curso de 15 min e agitado nesta temperatura por 40 min. A suspensão, que é resfriada a O O O (40 min) , é centrifugada e 0 sólido cristalino, amarelo pálido, obtido por centrifugação, é retirado por lavagem com 27 kg de água em duas porções. 0 produto é secado in vacuo a 50 - 60 °C por 12 - 24 h. 18,6 kg de 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina são obtidos, tendo um teor de 0,33% de cinza e um teor de isômero de 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina de 1,0%. B) Ácido_6-C4-clorofenil) -2.2-dimetil-7-fenil-2,3- diidro-lH-pirrolizin-5-ilcético (ML-3000)

Após evacuação três vezes e introdução de N2, 11,5 kg (35,7 mol) de 6-(4-cloro-fenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirrolizina são introduzidos dentro de 60 kg de tetraidrofurano (THF) em um reator de 250 1. A solução colorida amarelo é resfriada a 10 - 15 °C sob um suprimento de nitrogénio 0,5 bar (N2). 6,8 kg (54,7) mol 35 de cloreto de oxalila são então introduzidos dosados sob N2 de um vaso de suprimento durante o curso de 35 min, de modo que a temperatura interna não exceda 20 °C.

Após a adição estar completa, a suspensão fina, agora verde escuro, é agitada em uma temperatura interna de 18 - 25 °C por 20 a 30 min. 18 kg de gelo em flocos são introduzidos dentro de um reator de 500 1. A suspensão quente a 25 °C é introduzida dosada dentro deste gelo durante o curso de 5 min, de modo que a temperatura interna da mistura não exceda 20 °C. A mistura de reação é agitada em uma temperatura interna de 25 - 35 °C por 10-20 min. A solução ainda verde é diluída com 62,2 kg de dietileno glicol a 25 - 35 °C. 14,9 kg (298 mol) de hidrato de hidrazina são então adicionados de um vaso de suprimento durante o curso de 10 - 15 min com resfriamento. A temperatura interna eleva-se a um máximo de 40 - 45 °C. Por aumento escalonado da temperatura durante o curso de 1,5 h, a suspensão agora colorida bege é aquecida a uma temperatura interna de 70 - 75 °C. THF destilando. Até alcançar uma temperatura interna de 75 °C, 45,4 kg do destilado de THF são coletados. A mistura de reação é resfriada a 50 - 55 °C e tratada em 8 a 10 porções divididas durante o curso de 45 min, com um total de 26,4 kg de hidróxido de potássio em flocos (KOH), a temperatura interna elevando-se para 65-70 °C, mesmo no caso dos primeiros 5 kg de KOH e a suspensão inicialmente espessa tornando-se amarela, tornando-se altamente líquida e refluxo suave ocorrendo por um curto tempo.

Esta suspensão é agora aquecida a 90 °C em um 36 aumento de temperatura de 15 °C/h, ligeira espumação começando de 85 °C e a suspensão espessando. Em um aumento de temperatura de 2 °C/h, a temperatura interna é agora mais elevada para 102 °C e ao mesmo tempo nitrogénio é soprado através da mistura de reação por meio do tubo de imersão, em uma velocidade de rotação aumentada do agitador. Como resultado da pesada espumação e desprendimento adicional de gás, o volume do conteúdo do reator aumenta para o dobro. Se necessário, a temperatura de reação é diminuída por resfriamento. Em uma temperatura interna de 100 - 150 °C, a espuma começa a entrar em colapso e resulta uma suspensão fina marrom-avermelhada, que é agora aquecida mais a uma temperatura interna de 140 - 145 °C em uma taxa de aquecimento de 15 °C/h. No caso de espumação excessiva, a temperatura de reação é diminuída por resfriamento por um curto tempo. Ao mesmo tempo, numerosos destilados aquosos de um total de 44 kg são coletados. A batelada é mantida a 120 - 145 °C por 2-2,5 h. A temperatura de reação é então resfriada a 30 - 40 °C e 74,7 kg de água e 56,7 kg de éter dietílico são adicionados. A mistura de reação é agitada em uma temperatura interna de 30 - 33 °C por 10-15 min, em seguida as fases são permitidas sedimentar-se. O sistema de três fases resultante é separado. A fase aquosa mais baixa fortemente alcalina, que pesa 154, 9 kg, é incolor e somente ligeiramente turva. Ela é descartada como água servida. A fase intermediária turva colorida amarelo de consistência oleosa pesa 29,6 kg e contém a quantidade principal do produto como o sal de potássio. A fase etérea colorida amarela, transparente, mais superior é vigorosamente agitada em um aparelho de extração com 10 kg de água, em uma temperatura interna de 30 °C, por 10 min. A fase 37 aquosa é separada 10 min após desligar a agitação. A fase intermediária (29,6 kg) e o extrato aquoso da fase éter (10,9 kg) são tratados em uma aparelho de extração com 126,2 kg de éter dietilico e 59,7 kg de água e a mistura é resfriada a uma temperatura interna de 0 - 5 °C.

Uma mistura de 6,0 kg de ácido clorídrico com a concentração de 32,5% e 6,0 kg de água é agora introduzida dosada via um vaso de suprimento, durante o curso de 15 min, de modo que uma temperatura interna máxima de 10 °C não seja excedida e um pH de 1 - 2 seja conseguido. Se este pH não for conseguido, mais 0,2 kg de ácido clorídrico com concentração de 32,5%, como uma mistura com 0,2 kg de água, é adicionado. Após conseguir este pH, as fases são totalmente agitadas por mais 5-10 min e então permitidas repousar por 10-2 0 min para separação de fase com a agitação desligada. A fase aquosa ácida-HCl é drenada. A fase éter é tratada novamente via o vaso de suprimento com uma mistura de 9,5 kg de ácido clorídrico e 19 kg de água e totalmente agitada em uma temperatura interna não excedendo 10 °C por 5-10 min. As fases são separadas e o tratamento HC1 é repetido, se desejado, até 3 vezes. A fase éter é então tratada com 30 kg de água desmineralizada, completamente agitada durante o curso de 10-20 min e aquecida a 15 - 20 °C. As fases são separadas e a extração é repetida. A fase éter lavada livre de traços de ácido é tratada com 6,5 kg de sulfato de magnésio anidro e 0,4 kg de carbono ativo (Acticarbon 2S) , que é suspensa em 1 kg de éter dietilico, é suspensa em 1 kg de éter dietilico e agitada a 18 °C por 30 - 45 min. A suspensão é submetida a filtragem de purificação através de um filtro pressurizado coberto com 0,5 kg de auxiliar de filtragem (floco celular) 38 em um aparelho de destilação. 0 filtro e aparelho são enxaguados com 8 kg de éter dietilico. 95, 6 kg de heptano são adicionados à fase éter e o éter é destilado in vacuo em uma temperatura interna de 15 - 20 °C. A suspensão de cristal resultante, após destilação do éter, é resfriada a uma temperatura interna de 13 - 18 °C e agitada nesta temperatura por 0,5 - 1,5 h. Os cristais são então centrifugados. O produto úmido obtido é lavado com 23,0 kg de heptano em 2 porções. O produto úmido é secado a 50 - 60 °C durante a noite em um forno de secagem a vacuo e, se desejado, moido. 10,5 kg (77,2%) de ML-3000, tendo um ponto de fusão, determinado de acordo com o método DSC, de 157°C, são obtidos. O espectro IV corresponde àquele do padrão de referência.

Lisboa 9/03/2009

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto de Fórmula I,

caracterizado pelo fato de a) o composto de fórmula IV

ser convertido no composto de Fórmula III

al) cataliticamente hidrogenando-se o composto de fórmula IV ou a2) convertendo-se o composto de Fórmula IV no cetal de fórmula IVa

(IVa) ser C2- R, que podem idênticos ou diferentes, são CrC4 alquila ou, juntos, são C3 alquileno e, hidrogenando-se cataliticamente o cetal, b) reagindo-se o composto de Fórmula III com 2 G)-bromo-4-cloroacetofenona para dar um composto de Fórmula II 2

c) introduzindo-se um radical ácido acético no composto de Fórmula II.

2. Processo para a preparação do composto de Fórmula II

ti. m caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula IV

é convertido no composto de Fórmula III

al) hidrogenando-se cataliticamente o composto de Fórmula IV ou a2) convertendo-se o composto de Fórmula IV no cetal de fórmula IVa 3 3

R, que podem ser idênticos ou diferentes, são C1-C4 alquila ou, juntos, são C2-C3 alquileno e, hidrogenando-se cataliticamente o cetal, b) reagindo-se o composto de Fórmula III com co-bromo-4-cloroacetofenona para dar um composto de Fórmula II

3. Processo para a preparação do composto de Fórmula III

caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula IV

é convertido no composto de Fórmula III al) hidrogenando-se cataliticamente o composto de Fórmula IV ou a2) convertendo-se o composto de Fórmula IV no cetal de fórmula IVa

podem ser juntos, são em que os radicais R, que idênticos ou diferentes, são C1-C4 alquila ou, 4 C2-C3 alquileno e, hidrogenando-se cataliticamente o cetal,

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de 0 niquel de Raney anidro ser usado como um catalisador na hidrogenação catalítica.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de a hidrogenação ser realizada em tolueno ou uma mistura de tolueno e um Cl -C4 álcool como solvente.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de 0 composto de Fórmula IV ser empregado em uma pureza de pelo menos 95%.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de 0 composto de Fórmula IV ser obtido por adição de Michael de isobutironitrila em um composto de Fórmula V Me* *Ph S-„ benzilação do produto de adição de Michael para fornecer 2-benzil-4,4-dimetil-2-(N-metil- anilino)glutaronitrila e hidrólise desta nitrila.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a isobutironitrila ser desprotonada com litio diisopropilamida em tolueno.

9. Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo fato de a temperatura de reação da adição Michael ser na faixa de aproximadamente -10 °C bis -20 °C. 5

10. Processo de acordo com as reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de a hidrólise da nitrila no ácido ser realizada em um sistema de duas fases sob catálise de transferência de fase.

11. Processo de acordo com a reivindicação 7 a 10, caracterizado pelo fato de o composto de Fórmula V ser obtido por reação de cloroacetaldeido, N-metilanilina e um cianeto de metal alcalino e subsequente eliminação básica.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o cloroacetaldeido e, em seguida, o cianeto de metal alcalino, serem adicionados a N-metilanilina.

13. Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de o cloroacetaldeido, N-metilanilina e o cianeto de metal alcalino serem empregados em uma relação molar de aproximadamente 1,1 a 1,3:1:11,1 a 1,3.

14. Processo de acordo com as reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de a eliminação básica ser realizada no sistema de duas fases sob catálise de transferência de fase. Lisboa, 9/03/2009