CN114456101A - 用于合成pf-07321332的关键中间体的合成方法 - Google Patents
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract
本发明涉及一种用于合成PF‑07321332的关键中间体的合成方法，该关键中间体具体包括N保护的(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸酯和(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸酯及其盐，属于有机合成技术领域，所述合成方法如下：采用化合物I(化合物I的结构式如下)与2,2‑二卤代丙烷发生Simmons‑Smith环丙烷化反应得到化合物II，即为N保护的甲基(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸酯的合成方法；本发明利用廉价易得的双键底物化合物I与易得的偕二卤代丙烷通过Simmons‑Smith环丙烷化直接构建了三元环关键中间体。同以往合成方法相比，该路线将以往需要8步左右的合成缩短至3步，显著降低了合成成本，也更为绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及用于合成PF-07321332的关键中间体的合成方法，该关键中间体具体包括N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯和(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐，即本发明涉及一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，和一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法。
背景技术
化合物IV(见下)及保护基衍生物为合成丙型肝炎(HCV)治疗药物治疗药物波普瑞韦Boceprevir(见下)及2019冠状病毒病(COVID-19)治疗药物PF-07321332(见下)的关键中间体。
PF-07321332是辉瑞自主研发的具有抑制新冠病毒在人体内复制的口服化合物。体外实验证实PF-07321332能有针对性地抑制3CL蛋白内切酶，从而抑制病毒在人体中复制。其组成的口服药剂Paxlovid对有轻中度症状但无需住院治疗的新冠患者，可有效降低重症和死亡事件，保护效率达89％。
目前化合物IV的合成路线如下(WO 2012/049688A l)：合成路线漫长且用到氰化钾等剧毒试剂，为得到所需构型化合物需要经过拆分，造成大量物料的消耗。
起始原料为卡隆酸酐，而卡隆酸酐一般通过菊酸酯类化合物氧化、关环得到，具体如下，其获得也较为困难，成本高危险废弃物多。
发明内容
本发明的目的是克服以上技术缺陷，提供了用于合成PF-07321332的关键中间体的合成方法，该关键中间体具体包括N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯和(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐。也就是说本发明提供了一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，同时提供一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，利用廉价易得的双键底物化合物I与易得的偕二卤代丙烷通过Simmons-Smith环丙烷化直接构建了三元环关键中间体。同以往合成方法相比，该路线将以往需要8步左右的合成缩短至3步，显著降低了合成成本，也更为绿色环保。
本发明的具体技术方案为：
一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
采用化合物I(化合物I的结构式如下)与2,2-二卤代丙烷发生Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II，即为N保护的甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法；其中，化合物I采用现有技术方法制备得到，化合物I可利用来源广泛且价格低廉的起始原料制得，也可以采用市售的化合物I。此处不做赘述，也不做限制。
合成路线如下：
其中，PG为保护基团，PG为本领域常用的保护基团，此处不做限制。
其中，R为以下基团：
进一步地，所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种。具体结构式如下：
基于PG保护取代基和R取代基的不同，采用上述方法得到的化合物II分别为(以下仅举例说明，不作为对本发明保护范围的限制)：
典型的化合物包括：
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸苄酯
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
N-Fmoc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
N-Ac-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
N-Ac-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
N-PMB-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
N-Tfa-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
进一步地，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；
其中，混合卤素的偕二卤代异丙烷为：
也就是说，2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷分别为：
进一步地，所述羧酸酯包括甲酯、乙酯、叔丁酯、卞酯等。
上述一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，作为进一步优选技术方案，具体包括以下步骤：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时，其中，该反应需加入催化剂，催化剂的加入时机可以和有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I一起加入，也可以达到目标温度(-78～120℃)后再加入催化剂；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
例如：将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I，催化剂加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
例如：将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，加入催化剂，反应3～24小时；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
其中，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到30:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到10:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到5:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到3:1；
其中有机溶剂一的加入量为化合物I的3～60倍体积；
其中锌试剂和化合物I的摩尔比为1～20：1；
所述催化剂的加入量为化合物I质量的0.1％～300％；
作为优选技术方案，该合成方法为：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I，催化剂加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在65℃，反应6小时；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
进一步地，有机溶剂一为乙醚，甲叔醚，甲基环戊基醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等可替换的醚类溶剂或其他惰性溶剂的一种或几种；
进一步地，所述其他惰性溶剂为甲苯，DMF，NMP，乙酸乙酯，乙酸异丙酯的一种或几种。
进一步地，所述催化剂包括四氯化钛，碘，二乙基锌，乙基碘化锌，碘甲烷等可以活化反应的化合物；
所述锌试剂为锌粉、锌铜复合物、锌银复合物的一种或几种；
所述锌铜复合物为锌粉和铜盐的混合物，或者，由锌粉和铜盐原位反应得到，或者，预先制备的锌铜复合物；或者锌铜合金粉末；
所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的一种或几种；
所述锌银复合物为锌粉和银盐的混合物，或者，由锌粉和银盐原位原位反应得到。
作为优选技术方案，该合成方法为：
将异丙醚，锌粉，氯化亚铜，2,2-二溴丙烷，1-(叔丁基)2-化合物I依次加入反应瓶中，氮气置换，搅拌下升温至65℃，微弱回流；用注射器一次性打入催化剂，回流反应6小时；反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入氯化铵水溶液中搅拌至残余锌粉全部消失，淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II粗品；
粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物II产品。
本发明还公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
将上述的方法制备得到的化合物II进一步脱保护得到化合物III或其盐(化合物IV)的形式，即为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐；
其中脱保护的过程可以采用现有技术中的方法进行，此处不做限制。
或者：
或者：
也就是说，
化合物III或其盐(化合物IV)的合成路线如下：
或：
或：
其中，PG为保护基团。
其中，PG为本领域常用的保护基团，此处不做限制。作为进一步优选方案，见上述PG保护基团的列举内容。
其中，R为以下基团：
进一步地，所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种。
进一步地，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；
进一步地，所述酸基为盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，草酸，酒石酸的一种或多种；
进一步地，所述酸基为盐酸。
本发明的特点在于利用廉价易得的双键底物化合物I与易得的偕二卤代丙烷通过Simmons-Smith环丙烷化直接构建了三元环关键中间体。同以往合成方法相比，该路线将以往需要8步左右的合成缩短至3步，显著降低了合成成本，也更为绿色环保。
附图说明
图1为实施例1中化合物TM1(3-(叔丁基)2-甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯)的HNMR CDCl3400MHz谱图；
图2为实施例4中化合物TM2(甲基(1R,2S,5S)-3-乙酰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯)HNMR CDCl3400MHz谱图；
图3为实施例3中化合物甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐酸盐的HNMR CDCl3谱图；
图4、5为实施例4中化合物TM2(甲基(1R,2S,5S)-3-乙酰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯)的LCMS(ESI positive)；
图6、7为实施例1中化合物TM1(3-(叔丁基)2-甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯)的LCMS(ESI positive)。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。
一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，所述合成方法如下：
采用化合物I(化合物I的结构式如下)与2,2-二卤代丙烷发生Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II，即为N保护的甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法；
在一些实施例中，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；具体如下：
在一些实施例中，所述羧酸酯包括甲酯、乙酯、叔丁酯、卞酯等。
其中，在一些实施例中，化合物I采用现有技术方法制备得到，化合物I可利用来源广泛且价格低廉的起始原料制得，在另一些实施例中，也可以采用市售的化合物I。此处不做赘述，也不做限制。
合成路线如下：
其中，PG为保护基团，PG为本领域常用的保护基团，此处不做限制，在一些实施例中，所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种。
其中，R为以下基团：
基于PG保护取代基和R取代基的不同，采用上述方法得到的化合物II分别为(以下仅举例说明，不作为对本发明保护范围的限制)：
在一些实施例中制备得到的化合物II包括：
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸苄酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Boc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Cbz-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Fmoc-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Bn-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Ac-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Ac-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-PMB-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
N-Tfa-(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
化合物I为
时，得到的产物化合物II为
上述一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，在一些实施例中，作为进一步优选技术方案，具体包括以下步骤：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时，其中，该反应需加入催化剂，催化剂的加入时机可以和有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I一起加入，也可以达到目标温度(-78～120℃)后再加入催化剂；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
在一些实施例中，该反应为：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I，催化剂加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
在另一些实施例中，该反应为：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，加入催化剂，反应3～24小时；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
对于各个物质加入的量；
在一些实施例中，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到30:1；
作为优选实施例，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到10:1；
作为优选实施例，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到5:1；
作为优选实施例，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到3:1；
在一些实施例中，有机溶剂一的加入量为化合物I的3～60倍体积；
在一些实施例中，锌试剂和化合物I的摩尔比为1～20：1；
在一些实施例中，催化剂的加入量为化合物I质量的0.1％～300％。
在一些实施例中，有机溶剂一为乙醚，甲叔醚，甲基环戊基醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等可替换的醚类溶剂或其他惰性溶剂的一种或几种；
在一些实施例中，其他惰性溶剂为甲苯，DMF，NMP，乙酸乙酯，乙酸异丙酯的一种或几种。
在一些实施例中，催化剂包括四氯化钛，碘，二乙基锌，乙基碘化锌，碘甲烷等可以活化反应的化合物；
所述锌试剂为锌粉、锌铜复合物、锌银复合物的一种或几种；
所述锌铜复合物为锌粉和铜盐的混合物，或者，由锌粉和铜盐原位反应得到，或者，预先制备的锌铜复合物；或者锌铜合金粉末；
所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的一种或几种；
所述锌银复合物为锌粉和银盐的混合物，或者，由锌粉和银盐原位原位反应得到。
作为优选技术方案，在另一些实施例中，该合成方法为：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在65℃，反应6h，其中，该反应需加入催化剂，催化剂的加入时机可以和有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I一起加入，也可以达到目标温度(65℃)后再加入催化剂；后冷却至室温，然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
作为优选技术方案，该合成方法为：
将异丙醚，锌粉，氯化亚铜，2,2-二溴丙烷，1-(叔丁基)2-化合物I依次加入反应瓶中，氮气置换，搅拌下升温至65℃；用注射器一次性打入催化剂，反应6小时；反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入氯化铵水溶液中搅拌至残余锌粉全部消失，淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II粗品；
粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物II产品。
在一些实施例中，还公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，所述合成方法如下：
将上述的方法制备得到的化合物II进一步脱保护得到化合物III或其盐(化合物IV)的形式，即为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐；在这些实施例中，PG保护基团，R基团，2，2-二卤代丙烷的选择同上，此处不再赘述。
进一步地，所述酸基为盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，草酸，酒石酸的一种或多种
进一步地，所述酸基为盐酸。
或者：
或者：
也就是说，
化合物III或其盐(化合物IV)的合成路线如下：
或：
或：
以下通过具体实施例来陈述本发明：
实施例1：
制备化合物II，
3-(叔丁基)2-甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯。
将异丙醚(300mL)，锌粉(115g，1.76mol，4eq)，氯化亚铜(174g，1.76mol，4eq)，2,2-二溴丙烷(266g，1.32mol，3eq)，1-(叔丁基)2-甲基(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-双羧酸酯(SM1)(100g，0.44mol，1eq)依次加入反应瓶中，氮气置换。搅拌下升温至65℃，微弱回流。用注射器一次性打入四氯化钛(1.6g，8.8mmol，0.02eq)，回流反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入1000mL氯化铵水溶液中搅拌至残余锌粉全部消失，淬灭反应。分液，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到TM1粗品。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得到TM1产品92.3g，收率78％。
实施例2
制备化合物II，
3-(叔丁基)2-甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯。
将四氢呋喃(500mL)，锌粉(115g，1.76mol，4eq)，氯化亚铜(174g，1.76mol，4eq)，2,2-二碘丙烷(290g，1.32mol，3eq)，1-(叔丁基)2-甲基(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-双羧酸酯(SM1)(100g，0.44mol，1eq)依次加入反应瓶中，氮气置换。搅拌下升温至65℃，微弱回流。用注射器一次性打入四氯化钛(1.6g，8.8mmol，0.02eq)，回流反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入1000mL氯化铵水溶液中搅拌至残余锌粉全部消失，淬灭反应。加入乙酸乙酯提取两次，每次400mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到TM1粗品。粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得到TM1产品88.9g，收率75％。
实施例3
制备化合物IV
甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐酸盐：
将实施例1或2制备得到的化合物TM1(50克，0.185mol)加入氯化氢异丙醇溶液中(20％，300mL)，升温至40～50℃反应2小时，减压蒸出过量的溶剂，加入500mL乙酸异丙酯，搅拌结晶，过滤，得到目标产物甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐酸盐37g，收率97％。
实施例4
制备化合物II，
甲基(1R,2S,5S)-3-乙酰基-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯：
依次将无水异丙醚(1500mL)，甲基(S)-1-乙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸酯(SM2)(100g，0.52mol)，锌粉(309g，4.73mol)，无水硫酸铜(75.5g，0.47mol)，碘(4.5g，17.73mol)依次加入反应瓶中，升温至微弱回流，滴加2,2-二溴丙烷(358g，1.77mol)，约1小时加完。保持回流反应8小时。反应结束后，将反应液倒入1000毫升氯化铵水溶液，搅拌至锌粉全部消失，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状物TM292g，收率73％。
上述仅为本发明优选的实施例，并不限制于本发明。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施例来举例说明。而由此方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
采用化合物I与2,2-二卤代丙烷发生Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II，即为N保护的甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法；
合成路线如下：
其中，PG为保护基团；
其中，R为以下基团：
R：
2.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，
所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种；具体如下：
PG：
3.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；
其中，混合卤素的偕二卤代异丙烷为：
也就是说，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷分别为：
进一步地，所述羧酸酯包括甲酯、乙酯、叔丁酯、卞酯等。
4.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时，其中，该反应需加入催化剂，催化剂的加入时机可以和有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I一起加入，也可以达到目标温度后再加入催化剂；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；
其中，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到30:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到10:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到5:1；
进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到3:1；
其中有机溶剂一的加入量为化合物I的3～60倍体积；
其中锌试剂和化合物I的摩尔比为1～20：1；
所述催化剂的加入量为化合物I质量的0.1％～300％。
5.根据权利要求4所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，有机溶剂一为乙醚，甲叔醚，甲基环戊基醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等可替换的醚类溶剂或其他惰性溶剂的一种或几种；
进一步地，所述其他惰性溶剂为甲苯，DMF，NMP，乙酸乙酯，乙酸异丙酯的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，
所述催化剂包括四氯化钛，碘，二乙基锌，乙基碘化锌，碘甲烷等可以活化反应的化合物；
所述锌试剂为锌粉、锌铜复合物、锌银复合物的一种或几种；
所述锌铜复合物为锌粉和铜盐的混合物，或者，由锌粉和铜盐原位反应得到，或者，预先制备的锌铜复合物；或者锌铜合金粉末；
所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的一种或几种；
所述锌银复合物为锌粉和银盐的混合物，或者，由锌粉和银盐原位原位反应得到。
7.根据权利要求4所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：将异丙醚，锌粉，氯化亚铜，2,2-二溴丙烷，1-(叔丁基)2-化合物I依次加入反应瓶中，氮气置换，搅拌下升温至65℃，用注射器一次性打入催化剂，反应6小时；反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入氯化铵水溶液中搅拌至残余锌粉全部消失，淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物II粗品；
粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物II产品。
8.一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：
将权利要求1-7任一所述的方法制备得到的化合物II进一步脱保护得到化合物III或其盐(化合物IV)的形式，即为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐；
或者：
或者：
其中，PG为保护基团；
其中，R为以下基团：
R：
9.根据权利要求8所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，其特征是，
所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种。
10.根据权利要求8所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯及其盐的合成方法，其特征是，
所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；
2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷的一种或多种；
进一步地，所述酸基为盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，草酸，酒石酸的一种或多种；
进一步地，所述酸基为盐酸。
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