LU82853A1 - Composes de benzodiazepine et leur utilisation comme produits pharmaceutiques - Google Patents
Composes de benzodiazepine et leur utilisation comme produits pharmaceutiques Download PDFInfo
- Publication number
- LU82853A1 LU82853A1 LU82853A LU82853A LU82853A1 LU 82853 A1 LU82853 A1 LU 82853A1 LU 82853 A LU82853 A LU 82853A LU 82853 A LU82853 A LU 82853A LU 82853 A1 LU82853 A1 LU 82853A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen atom
- formula
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- -1 or a C-alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- CFEMJBULLJKFOS-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=NC=C2C=NN=C21 CFEMJBULLJKFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZWTDYJYUPDLEGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-4-thione Chemical compound S=C1C=NN=C2C=CC=CC2=C1 ZWTDYJYUPDLEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKZHQGXPVFLHU-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CN=C2C=CC=CC2=N1 QDKZHQGXPVFLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDDCQXVUIFPIZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(trifluoromethyl)-1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC2=NN(C)C=C12 MJDDCQXVUIFPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LKEOXLKJHPPOPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dinitroanilino)-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C(NC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=N1 LKEOXLKJHPPOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJNJBKFNSHVAA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dichloro-2-nitroanilino)-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C(NC=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 CKJNJBKFNSHVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAZHECVLJPTHR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-1-(2-methylpropyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)CN1C=C(C#N)C(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 DCAZHECVLJPTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIAQSLMTQYUKT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C(NC=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 UWIAQSLMTQYUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIGLTLXWUGHQE-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound CC=1N=NC2=NC3=C(N=CC2=1)C=CC=C3 HMIGLTLXWUGHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MGVUFBYZICTODX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1N(CC(C)C)C=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1N=C2N1CCN(C)CC1 MGVUFBYZICTODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATNUAIEJXUQIC-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-4-piperazin-1-yl-1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1N(C)C=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1N=C2N1CCNCC1 AATNUAIEJXUQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHXFSWHDAJVFR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propyl-1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound N=1N(CCC)C=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1N=C2N1CCN(C)CC1 RQHXFSWHDAJVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWFRUHIOMLJCH-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl[Sn]Cl HCWFRUHIOMLJCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M disodium;4-[4-[[4-(4-sulfoanilino)phenyl]-[4-(4-sulfonatophenyl)azaniumylidenecyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]anilino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[NH+]C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=C1 MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940005482 dopamine injection Drugs 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YERGMYAVODNAKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-3-(2-nitroanilino)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YERGMYAVODNAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1 KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOZTQDEOZSPCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-aminoanilino)-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1NC1=CC=CC=C1N YKOZTQDEOZSPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJWLFBGGWJUFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-fluoro-2-nitroanilino)-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1NC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QVJWLFBGGWJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZQLDRSAVZXBDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-amino-4-(trifluoromethyl)anilino]-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N JZQLDRSAVZXBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDAZMTVMORAPMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1,5-dimethylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(N)=NN(C)C=1C LDAZMTVMORAPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPKAOUYPAEICK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)N=C1N PVPKAOUYPAEICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I pentachlorovanadium Chemical class [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[V+5] RPESBQCJGHJMTK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 201000000381 schizophrenia 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- ‘ 1 * «
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme produits pharmaceutiques.
On a déjà étudié différents composés tricycli-I 5 ques possédant des propriétés pharmaceutiques et ces composés sont principalement du type comportant deux noyaux benzène, A présent, la Oemanderesse a trouvé un nouveau groupe de composés ayant la structure de base * suivante :
10 6 N /A
r4^\2 8 /
tr N
9 H 1 15 La présente invention concerne des composés répondant à la formule (I) : ; ' “ “ R4 ou leurs sels d'addition d’acide ; l 2 ï A.
formule dans laquelle R , R , R15 et R4 représentent 25 chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj , un groupe alcényle en C2_^, un groupe cycloalkyle en C^_y, un groupe cyclo-alkyl en C^_^-alkyle en C^_^, un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en un groupe alcanoyle en 30 un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2_^-amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C, un groupe alkyl en C, -thio, un i-4 1-4 groupe haloalcoxy en C, . ou un groupe de formule 8 8 ·1·~4 o p 602N(Rü)2, -S02R° ou -SO^R où R représente un groupe 3J5 alkyle en C. ., un groupe haloalkyle en C1 ou un grou- P© phényle éventuellement substitué ; R° représente un *1 » 2 h groupe de formule : Γ>c^-r9
-N NCT
W^on 5 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en un groupe cycloalkyle en η, un grou pe cycloalkyl en C^y-alkyle en C^_^, un groupe halo-alkyle en ^, un groupe alcényle en un groupe alcanoyle en C. . , un groupe benzyle, un groupe cyano ou un *—4 τη 10 groupe phenyle eventuellement substitué, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en ou un groupe phényle éventuellement substitué et n représente 0 ou 1; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj un groupe cycloalkyle en C__7, un groupe cyclo-15 alkyl en ^-alkyle en un groupe haloalkyle en un groupe benzyle, un groupe alcanoyle en Cj un groupe carbalcoxy en C,. ou un groupe benzoyle, 7 1 * tandis que R a une des significations indiquées pour ou représente un atome d'halogène, un groupe nitro, 20 un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en C- .-amino, 1-4
On a trouvé que les composés de formule (I) possédaient des propriétés biologiques utiles et l'invention englobe un composé de formule (i) que l'on uti-25 lise comme produit pharmaceutique et, en particulier, pour le traitement des troubles du système nerveux central.
Un groupe particulier de composés de formule * 12 ? (I) englobe ceux dans lesquels R , R et RJ représentent 30 chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en un groupe alcényle en C0 , un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en C, z-4 1-4 un groupe nitro, un groupe alcoxy en un groupe haloalcoxy en un groupe alkyl en ^-thio, un 35. groupe haloalkyl en ^-sulfonyle ou un groupe phényl-- sulfonyle, R^ représente un atome d'hydrogène, R^ repré- I .
4 " i î l· · 3 ? sente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en Cj ! un groupe cycloalkyle en C _, un groupe cycloalkyl en I ^ ' 7 I C -alkyle en C. ou un groupe benzyle, R/ représente
1i~i 1 4 Q
un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en R
5 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en ; Cj un groupe cycloalkyle en 1111 &rouPe cyclo- I * alkyl en C ^-alkyle en ou un groupe benzyle, tan dis que R*0 représente un atome d’hydrogène ou un grou-: * pe alkyle en C^_^.
| 10 Un groupe préféré de composés englobe ceux ré pondant à la formule (il) : î R1 NR9 : ~
R0/ H
ou un sel d’addition d’acide de ces composés, formule I 1 2 ï .
| 20 dans laquelle R , R et RJ représentent chacun indépen- ! damment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, un groupe | alkyle en Cj^, un groupe alcényle en C2 un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en un groupe nitro, un groupe alcoxy en C1 ., un groupe alkyl en 25 C^_^-thio ou un groupe phénylsulfonyle, R représente ; un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 1Q, un groupe cycloalkyle en C* un groupe cycloalkyl en O*“ / n ^-alkyle en ou un groupe benzyle, R7 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C- 1 o ^ 1—10 30 et R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en un groupe cycloalkyle en η, un groupe 'î cycloalkyl en C^^-alkyle en ou un groupe benzyle.
; Un groupe préféré de composés de formule (II) englobe ceux dans lesquels R , R et RJ représentent 35 chacun indépendamment l’un de l'autre un atome d’hydro-| gène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en \ * < 4 C^-4) R^ représente un groupe alkyle en un groupe cycloalkyle en C. . ou un groupe cycloalkyl en _- o™/ m J™/ alkyle en C. , R' représente un atome d'hydrogène 9 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 5 en un groupe cycloalkyl en C^_y-alkyle en ^ ou un groupe benzyle, les composés dans lesquels R^ est un '» atome d'hydrogène, étant utiles comme produits intermé diaires lors de la préparation de composés préférés.
Dans le cadre des composés répondant à la for-10 mule (II), on peut énumérer des composés particulièrement intéressants, notamment ceux ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 2 (a) R représente un substituant halogène tel qu'un atome de fluor, un atome de chlore ou ' 1 3 15 un atome de brome, tandis que R et R re présentent chacun un atome d'hydrogène.
2 q (b) R et RJ représentent chacun un atome d'ha-gène, en particulier, un atome de fluor ou un atome de chlore, tandis que R* représente 20 un atome d'hydrogène.
O
(c) RJ représente un atome d'halogène, en par- culier, un atome de fluor, tandis que R* et 2 R représentent chacun un atome d'hydrogène, (d) R^ représente un groupe alkyle en en 25 particulier, un groupe méthyle ou un grou pe éthyle.
(e) R' représente un atome d'hydrogène.
0 (f) R représente un groupe méthyle.
On donnera ci-après des exemples spécifiques 30 de composés préférés : la 7-t>romo-2,10-dihydro-2-méthyl-4- (4-méthyl-l-pipéra-zinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 7-chloro-2-éthyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipérazi-nyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazépine, 35( la 7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipéra- ‘ J zinyl)pyrazolo[3j4-b][1,5]benzodiazépine, > _ 5 « la 7 a 8-dichloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pi-pérazinyl)pyrazolo[3j4-b][1,5]benzodiazépine, la 7-fluoro-2-éthyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipéra-zinyl)pyrazolo[3i4-b][1,5]benzodiazépine, 5 la 7~fluoro_2J10-dihydro-2-méthyl—4-(4_mé'bhyl-l—pipéra- zinyl)pyrazolo[3j4-b][1,5]benzodiazépine, -= la 8-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4_methyl-l-pipéra- zinyl)pyrazolo[3i4-b][1,5]benzodiazépine.
Dans les formules générales ci-dessus, l'ex-! 10 pression "groupe alkyle en désigne un groupe al- kyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes j de carbone, par exemple, en particulier, un groupe mé thyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle, un 15 groupe isobutyle, un groupe tert-butyle, un groupe pen-tyle et un groupe hexyle. Un groupe alkyle préféré est un"groupe alkyle en . L'expression "groupe halo- alkyle en " désigne n*importe quel groupe alkyle substitué .par un ou plusieurs, de préférence, par trois 20 atomes d'halogènes, en particulier, le groupe trifluoro-méthyle. Les expressions "groupe alcoxy en C^_^" et "groupe alkyl en ^-thio" désignent n'importe quel groupe alkyle en fixé,par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre, à un atome cyclique et 25 l'expression "groupe haloalcoxy en C^, désigne un groupe alcoxy en C.. . substitué par un ou plusieurs , de w i —4 préférence, par trois atomes d'halogènes, en particulier, le groupe trifluorométhoxy. L'expression "groupe carbalcoxy en désigne un groupe alcoxy en 30 fixé, par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, à un atome cyclique. L'expression "groupe alcanoyle en C^_^" englobe le groupe formyle et des groupes de formule R^CO dans laquelle R^ est un groupe alkyle en L'expression "groupe alcényle en C9 " désigne des 35| groupes tels qu'un groupe vinyle, un groupe allyle et •1 un groupe butényle. L'expression "groupe amino" dési- » 6 gne un groupe de formule -NI^j de même que des groupes amino substitués tels qu'un groupe mono-alkyl en amino et un groupe di-alkyl en C^_^-amino. L’expression "groupe acyl en C^ ^-amino" désigne un groupe 5 amino substitué par un groupe acyle en en parti culier, un groupe acétyle, L’expression "groupe cyclo-alkyle en y" désigne un noyau saturé contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un grou— 10 pe cyclohéxyle ou un groupe cycloheptyle qui, dans un "groupe cycloalkyl en y-alkyle en , peut être fixé au noyau par l’intermédiaire d’une chaîne alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. L’expression "groupe phényle éventuellement substitué" désigne un groupe 15 phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes, par exemple, un atome d’halogène, un groupe haloalkyle en un groupe alkyl en ^-alcoxy en ou un groupe nitro. Parmi les exemples spécifiques de ces substituants, il y a l’atome de chlore, 20 le groupe trifluorométhyle, le groupe méthyle et le groupe méthoxy.
Comme on l’a indiqué ci-dessus, les composés de la présente invention sont utiles à la fois sous forme de leurs bases libres et de leurs sels d’addition 25 d’acide. De préférence, les sels d’addition d’acide sont les sels d’addition non toxiques et pharmaceutique-ment acceptables avec des acides appropriés tels que des acides inorganiques, par exemple, l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide nitrique, l’acide sulfu-30 rique ou l’acide phosphorique, avec des acides organiques tels que des acides carboxyliques organiques, par exemple, l’acide glycolique, l’acide maléique, l’acide hydroxymaléique, l’acide fumarique, l’acide malique, l’acide tartrique, l’acide citrique ou l’acide lactique, 35 j ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par , exemple, l’acide méthane-sulfonique, l’acide éthane- ' 7 ' * I · sulfonique, l’acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l’acide ; toluène-p-sulfonique ou l’acide naphtalène-2-sulfonique.
,i Hormis les. sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables, d’autres sels rentrent également dans le * 5 cadre des sels d’addition d’acide, par exemple, ceux formés avec l’acide picrique ou l’acide oxalique, étant donné qu’ils peuvent servir de produits intermédiaires | lors de la purification des composés ou, par exemple, ..i 1 ‘ lors de la préparation d’autres sels d’addition d’acide j 10 pharmaceutiquement acceptables ou encore, ils sont j j utiles pour l’identification, la caractérisation ou la ! purification des bases.
j Suivant un autre aspect de l’invention, on pre- i |i voit un procédé de préparation d’un composé de formule j 15 (i) ou d’un de ses sels d’addition d’acide, ce procédé I comprenant les étapes consistant à î s (a) faire réagir une amine de formule R^H avec I un composé de formule (XII) : ! .. , ty-Ly’ *
1 H
i R3 V
i 25 dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l’atome d’hydrogène de l’amine R^H, puis, lors-! 6 o ! que R ou R est un atome d’hydrogène, eventuellement procéder à une réaction avec un composé de formule R^X o 30 ou R X respectivement, X représentant un groupe qui 1= s’éloigne, cette réaction étant éventuellement suivie | d’une oxydation lorsque n représente 0, ou j (b) cycliser un composé de formule (IV) : ; *» 35 8 ^ ™2 COR5 R7
\ / N -'"XN
5 R4 6 g puis, lorsque R ou R est un atome d'hydrogène, éventuellement procéder à une réaction avec un composé de 6 9 10 formule R X ou R X respectivement, X représentant un groupe qui s'éloigne, cette réaction étant éventuellement suivie d'une oxydation lorsque n représente 0.
Les procédés ci-dessus sont d'un type général décrit antérieurement dans la littérature (voir les 15 traités classiques en ce qui concerne l’acylation, l’alkylation, l’oxydation et la cyclisation) et l’on peut aisément choisir des radicaux Q et X appropriés, ainsi que des conditions réactionnelles adéquates.
On peut mentionner, par exemple, que, dans la 20 réaction (a), le radical Q peut être un groupe hydroxy, un groupe thiol, un groupe alcoxy ou un groupe alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthoxy ou un groupe méthylthio, un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore, un groupe amino ou 25 un groupe amino substitué par un groupe monoalkyle ou dialkyle, chaque substituant alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol, un groupe alcoxy en C1_^, un groupe alkyl en C^^-thio, un atome d'halogè-30 ne ou un groupe amino et il est particulièrement préférable que Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino (NH2). Lorsque Q est un groupe hydroxy ou un groupe thiol,les produits intermédiaires de formule (III) existent principalement sous leurs 35 î formes amido et thioamido : * 9 ; °, s
H II
! NH - C ou NH - C
I / \ / \ j et, lorsque Q est un groupe amino, les produits inter- 5 médiaires de formule (III) peuvent également exister sous leur forme imino : I f | , /H - \ j 10 Lorsque Q est un groupe hydroxy et que le corn- j posé de formule (ill) est un amide, on peut effectuer la réaction (a) en présence de tétrachlorure de titane c pouvant réagir avec lamine de formule R H pour former ' un complexe d'un métal et d'une amine. On peut égale- 15 ment employer d'autres chlorures métalliques tels que j les chlorures de zirconium, de hafnium ou de vanadium.
i | De préférence, on effectue la réaction en présence d'un | agent fixateur d'acide tel qu'une amine tertiaire, par i | exemple, la triéthylamine. En variante, on peut effec- I 20 tuer la réaction en utilisant un excès de l'amine de formule R^H de telle sorte qu'elle agisse comme agent fixateur d'acide. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser un solvant organique approprié tel que le toluène ou le chlorobenzène, bien que l'on ait cons-25 taté qu'il était particulièrement souhaitable d'utiliser l'anisole, du moins comme co-solvant, compte tenu de son aptitude à former un complexe soluble avec TiCl,.
4
On peut éventuellement adopter des températures élevées, par exemple, des températures allant jus-30 qu'à 200°C afin d'accélérer la réaction et, pour effectuer cette dernière, la température se situe, de préférence, dans l'intervalle allant de 100 à 150°C.
Les amidines de formule (ill) (Q représente NH^) peuvent se présenter sous forme de sels, par exem-35I pie , sous forme de chlorhydrates et on peut les faire j réagir de la même manière avec des amines de formule 10 R**H, éventuellement diluées avec un solvant tel que l’anisole, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en utilisant éventuellement un catalyseur tel que TiCl^ à une température se situant dans 1*intervalle allant 5 de 100 à 150°, En variante, on peut transformer l'ami-dine en amide correspondant de formule (III) (Q représente OH) par hydrolyse alcaline.
Les thioamides de formule (ill) (Q représente SH), les iminothioéthers, les iminoéthers ou les imino-10 halo génures ou encore d’autres dérivés contenant des radicaux Q actifs du type spécifié ci-dessus ont tendance à être plus réactifs vis-à-vis de l’amine R"*H et on peut habituellement les faire réagir sans qu'il soit nécessaire d’assurer la présence de TiCl^, mais 15 en adoptant, par ailleurs, les memes conditions en ce qui concerne la température et le solvant.
Lors de la réaction (b), on soumet des composés de formule (IV) à une cyclisation en adoptant, par exemple, les mêmes conditions que celles décrites ci-20 dessus pour la réaction (a) en ce qui concerne le catalyseur et le solvant et, de préférence, à une température de 150 à 200°C. Les composés de formule (IV) sont avantageusement préparés in situ sans isolation.
Lorsque le composé préparé par la réaction (a) 6 9 25 ou (b) est un composé dans lequel Ru ou Ry est un atome d'hydrogène, on peut le soumettre à une réaction complémentaire pour obtenir d'autres composés de l’inven-tion. Par exemple, lorsque R est un atome d’hydrogène, on peut faire réagir le composé avec un composé R^X par 30 des procédés classiques d'alkylation ou d'acylation, X étant un groupe qui s’éloigne. On dissout le composé dans un solvant polaire inerte approprié tel que l'éthanol et l'on ajoute le réactif de formule R^X, le mélange réactionnel étant ensuite chauffe à reflux en présence d'une 35 base. Le groupe X peut être un atome réactif approprié tel qu’un atome de chlore, un atome de brome ou un « 11 * * atome d’iode, ou encore un groupe réactif tel qu’un 9 ' groupe tosyle ou mésyle. De même, lorsque R est un atome d’hydrogène, on peut faire reagir le composé avec un réactif de formule R^X dans un solvant inerte et en pré-5 sence d’une base.
Lorsque le composé préparé par la réaction (a) ou (b) est un composé dans lequel n représente 0, on peut l’oxyder pour obtenir d’autres composés de l’invention, c’est-à-dire le composé correspondant dans 10 lequel n représente 1. Parmi les agents oxydants appropriés, il y a, par exemple, l’acide m-chloroper-benzoïque et, de préférence, on effectue la réaction dans un solvant inerte tel que, par exemple, le dichlo-rométhane, à une température comprise entre -10°C et 15 +10°C.
Les composés de formule (.1) préparés par les procédés ci-dessus peuvent être isolés tels quels ou ils peuvent être transformés en leurs sels correspondants d’addition d’acide en adoptant des méthodes clas-20 siques.
On peut préparer les amides de formule (III) (2 représente OH) par un procédé consistant à effectuer la cyclisation d’un amino-ester de formule (V) : R1 l2 ~ 25 9 V ^NH9 C09R r -
R3 V
30 12 dans laquelle R représente un groupe alkyle en ^ en utilisant, par exemple, le méthylsulfinyl-méthanide de sodium dans un solvant approprié tel que le diméthyl-sulfoxyde.
35 j. En variante, on peut préparer des amides de ! formule (III) (Q représente OH) par cyclisation d’un
K
12 amino-acide de formule (VI) : r1 NH„ C0oH R7 s (vi>
H
‘ ' 4 r4 en utilisant, par exemple, du dicyclohexylcarbodiimide 10 dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne. On peut obtenir ces amino-acides à partir des esters de formule (v) par hydrolyse basique en utilisant, par exemple, de 1’hydroxyde de sodium dans de l'éthanol.
On peut préparer les esters de formule (V) par 15 condensation d'un composé de pyrazole de formule : •‘ν-χ-·’
H2N F
20 avec un ortho-halonitrobenzène de formule : R1 R? J NO,
25 XX
R4 dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, un atome de chlore ou un 30 atome de brome, en présence d'une base, par exemple, l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, le n-butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne, le carbonate de potassium dans le diméthylsull'oxyde ou avec un sel de 35 i tétralkylammonium dans un système à deux phases, afin * de former un nitro-ester de formule : % 13 ( [ j: 12 7 \ XT„ CO„R R' \ ^ N09 2 / ,Â
5 /~~\ H
r3/ V
que l'on peut réduire en amino-ester de formule (V) par voie catalytique en utilisant, par exemple, de l'hydro-10 gène et du palladium, ou par voie chimique en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol aqueux, ou encore du poly-sulfure d'ammonium.
De la même manière, on peut préparer les amidi-15 nés de formule (III) (Q représente NH^) par condensation d'un pyrazole de formule : NC^ R7 T /Nr6
20 V
avec un ortho-halonitrobenzène du type indiqué ci-dessus, pour procéder ensuite simultanément à une réduction et à une cyclisation en amidine de formule (III) en employant, par exemple, du chlorure stanneux et du chlorure d'hy-25 drogène dans de l'éthanol aqueux ou, en variante, par réduction avec de l'hydrogène et du palladium ou du polysulfure d'ammonium pour procéder ensuite à une cyclisation catalysée par un acide.
Les matières de départ à base de pyrazole que 30 l'on utilise dans les procédés décrits ci-dessus, sont des composés connus (voir, par exemple, "J. Am. Chem. Soc." (1956) J3 784 î "Helv. Chim. Acta" (1958) 41 1052 ; "Helv. Chim. Acta" (1959) Ü 349 et 763 ) brevet allemand 1,106.330 et brevet britannique 884.851) 35 j ou on peut les préparer par des techniques classiques I à partir de composés connus. Les produits intermédiai-
K
* Μ res d'ortho-halonitrobenzène sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés simplement à partir de substances disponibles dans le commerce.
On peut préparer les thioamides de formule 5 (III) (Ô représente SH) en traitant une solution de l'amide correspondant dans un solvant basique anhydre tel que, par exemple, la pyridine avec le pentasulfure de phosphore. De la même manière, on peut transformer les amides. en iminothioéthers, en iminoéthers ou en 10 iminohalogénures, ou encore en d'autres dérivés contenant des radicaux Q actifs, par traitement avec des réactifs classiques tels que le pentachlorure de phosphore, par exemple, dans le cas d'un iminochlorure.
Les composés de formule (III) sont nouveaux 15 et, en particulier, ceux dans lesquels Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un groupe amino, constituent un aspect de la présente invention.
Dans la réaction (b), les composés de formule (IV) sont nouveaux et ils constituent un autre aspect 20 de la présente invention. On peut les préparer in situ sans isolation en faisant réagir un composé de formule (V) avec une amine de formule R.~*H, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 30 et 120°C, par exemple, à une température de 100°C, dans un sol- 25 vant approprié tel que, par exemple, l'anisole et en utilisant du TiCl^ comme catalyseur, ou encore par des procédés classiques à partir de composés de formule (V) ou (VI).
On comprendra que la substitution électrophile 30 sur le noyau aromatique peut être effectuée sur des composés répondant aux formules (I), (.III) et (IVJ de la manière habituelle pour obtenir d'autres dérivés. Par exemple, on peut soumettre un amide de formule (III) à une acétylation en utilisant du chlorure d'acétyle et 35 du chlorure stannique ou encore, on peut le soumettre à : une halogénation en employant, par exemple, du N-chlo- i·-»"'*'* i .
! * 15 - rosuccinimide pour obtenir les dérivés acétyle ou chlo-ro correspondants. On peut soumettre des produits de i formule (i) dans laquelle R , R , R0 ou R4 représente j un groupe amino, à une acylation ou à une alkylation de j1 5 la manière habituelle pour former les dérivés acylamino |j ou alkylamino correspondants.
! ’ Afin d'illustrer la préparation de composés représentatifs de l'invention, on donnera le schéma réactionnel suivant dans lequel sont illustrées différentes 10 méthodes permettant de préparer une 4”(4“alkyl-l-pipéra-5; zinyl)-2,10-dihydropyrazolo[3,4~b][1,5]benzodiazépine : ï / f ! j t i i· · ij \\ y •j [ ; ί '
II
:j I .
-f Ί j ! i ! 16 12 7 n~BuLi r1 CO.R12 R 0,C R 9 A \rn \ p7
V=\ 6 R fA 2 M «A/“ RA KÛ2 AA A A
5 fo] R H9-Pd V 2
V
0 1° Jjl "n-( r7 KaCH,SOCH3 R^ cq?r12 ^
r2/i V=\ r2 Aii™2 >=\R
, | , ,/ li^N/ 1 9
1 HN—«y r1 CON—/ /~~ NRV
κίιΓ2 >=\ 1 k2co I R3 ^;^Αν^ν^·νκ6 2o vTiCl j- r4 H TiCl -anisole
Et0H-Ho0A.4 . , \ \r 4 2.„. \ anisole \ ^ reflux.
R1 N A AT \ N /Ay , f^S ^O>‘‘ß3Ctf~\ » -^ίφτ4^
SnCl2-HCl r2^\^ no EtOH | R1 F NC R7
30 2 JL NC 7 R4 W
R (^Y°2 \ 17 H2k/\ , J I / <--2 ^xvJîR6 R3^xAn>^v-<4îR0 KaH/tétra-» r4 h jj hydrofuranne
J
f 35 s1 17
Les composés de l'invention exercent une activité utile sur le système nerveux central comme l'ont démontré des procédés d'essai bien connus. Au cours d'études du comportement chez la souris, par exemple, on a 5 observé que les composés de l'invention, décrits dans les exemples ci-après, produisaient une hypothermie et une réduction d'activité à une dose se situant dans l'intervalle de 12,5 à 200 mg/kg par voie orale. On a également soumis des composés préférés à des essais 10 après administration chronique lorsqu'on provoque une hypersensibilité du comportement à une injection locale de dopamine d'une manière analogue à celle décrite dans "Psychopharmacologia" (1975) JJ). 151-155. Le profil d'activité observé dans cet essai, conjointement avec le 15 manque de réponse dans des essais tels que la provocation de la catalepsie, indique que ces composés exercent une activité utile sur le système nerveux central et qu'ils ne produisent pas certains effets secondaires inopportuns. Pendant un certain temps, il a été recon-20 nu que des médicaments classiques agissant sur le sys-tène nerveux central pouvaient présenter certaines caractéristiques inopportunes et l'absence virtuelle de ces effets secondaires dans les composés de l'invention représente un progrès important. En outre, les 25 composés de l’invention exercent une activité anxiolytique inattendue comme le démontre leur profil dans l'essai décrit dans "Neuropharmacology" (1979) _1_8 689-695· Dès lors, les composés de formule (i) et leurs sels d'addition d'acide sont des composés exerçant une 30 puissante activité sur le système nerveux central avec des propriétés neuroleptiques, sédatives, relaxantes, anxiolytiques ou anti-émétiques. Conjointement avec leur faible toxicité, ces propriétés les rendent utiles pour le traitement d'états modérés d'anxiété et de cer-35 tains types d'états psychotiques tels que la schizophré-1 nie et la manie aiguë.
} * 18
Les composés de la présente invention sont efficaces dans un large intervalle de dosages, la dose réelle administrée dépendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, l’état à traiter, ainsi 5 que le type et la taille du mammifère à traiter. Toutefois, le dosage requis se situera normalement dans l’intervalle compris entre 0,5 et 50 mg/kg/jourj par exemple, pour le traitement d’êtres humains adultes, on peut adopter des dosages de 5 à 500 mg/jour. Les com-10 posés de l’invention seront normalement administrés par voie orale ou par injection et, à cet effet, ces composés sont habituellement utilisés sous forme d'une composition pharmaceutique. On prépare ces compositions de façon bien connue dans l'art pharmaceutique et elles 15 comprennent au moins un composé actif. En conséquence, l'invention englobe une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acide, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Lors de 20 la préparation des compositions de l'invention, on mélange habituellement l'ingrédient actif avec un support ou on le dilue par un support du encore on l'enferme dans un support qui peut être sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Lors-25 que le support sert de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide faisant office de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient actif. Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbi-30 toi, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cellulose, l'hydroxy-benzoate de méthyle, 1'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. Les 35 1 compositions de l'invention peuvent éventuellement être J formulées de façon à assurer une libération rapide, * é 19 prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après son administration au patient. Suivant le mode d'administration, les compositions ci-dessus peuvent être formulées sous forme de comprimés, de capsules ou de suspen— 5 sions pour administration par voie orale, sous forme de solutions pour injections pour utilisation parentérale, ou encore sous forme de suppositoires. De préférence, les compositions sont formulées sous forme d'une unité de dosage, chaque unité de dosage contenant 1 à 200 mg, 10 plus souvent 5 à 100 mg de l'ingrédient actif.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 3-(4-fluo ro-2-nitro anilino)-1-méthylpyrazole-4-carboxy-late d'éthyle 15 A une température de -10°C, sous une atmosphè re d'azote, on agite une solution de 17 g de 3-amino-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle ("Helv. Chim.
Acta"(1959) 42 349) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec. A une température comprise entre -10 et -15°C, on 20 ajoute du n-butyl-lithium (75 ml d'une solution 1,84M
dans de l'hexane). On agite le mélange à -15°C pendant 10 minutes et, à une température comprise entre -15 et -10°C, on ajoute une solution de 16 g de 2,5-difluoro-nitrobenzène dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On 25 chauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant une heure. On verse la solution de couleur bleu encre dans 500 ml d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique (2M) et de saumure glacée, on l'extrait avec du chloroforme (3 x 250 ml), on la lave avec de 30 l'eau (2 x 250 ml), on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristallise le résidu rouge brique dans 800 ml d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique ayant un point de fusion de 162°C.
35 De la même manière, on prépare les composés ci-
' H
! après en adoptant le procédé ci-dessus. Dans chaque m s*· ' ** 20 cas; le solvant de recristallisation est indiqué entre parenthèses.
Lei-méthyl-3-(4 , 5-difluoro-2-nitroanilino)pyrazole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 14lQC (isopro-5 panol), le 1-éthyl-3-(4-flnoro-2-nitroanilino)pyrazole-4-carbo-xylate d’éthyle, point de fusion : 136°C (éthanol), le 1-méthyl-3-(2-nitro-4-trifluorométhylanilino)pyra-zole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 158°C 10 (isopropanol), le 3-(5-fluoro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car-boxylate d’éthyle, point de fusion : 165°C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-(l-propyl)pyrazole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 109°C (éthanol), 15 le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-l-(1-méthyléthyl)pyrazo-le-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 106,5°C (éthanol), le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-(l-hexyl)pyrazole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 73°C (éthanol), 20 le 3-(2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle, point de fusion : 146°C (isopropanol).
EXEMPLE 2 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carbo-nitrile 25 On agite 3j66 g de 3~amino-l-méthylpyrazole-4~ carbonitrile ("Hdv. Chim. Acta" (1959) 42. 763) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 2,28 g d’hydru-re de sodium (dispersion à 50% dans l'huile) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute 5*76 g 30 de 2,5-dichloronitrobenzène et on agite la solution pendant 20 heures sous une atmosphère d'azote. On ajoute de l'eau goutte à goutte pour détruire tout excès d'hydrure de sodium, puis on verse la solution sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Après 35 , avoir laissé reposer pendant une heure, on filtre le précipité rouge brique, on le lave avec de l'eau et on 21 le sèche. Par cristallisation dans un mélange d’éthanol et d’acétate d’éthyle, on obtient le produit sous rubrique d’un point de fusion de 205°C.
De la même manière, on prépare les composés 5 ci-après. Dans chaque cas, le solvant de récristalli— sation est indiqué entre parenthèses.
Le 3-(4-iodo-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carbo-nitrile, point de fusion : 212°C (éthanol/acétate d’éthyle), 10 le 3“(5-chloro-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-car-bonitrile, point de fusion : l87°C (éthanol/acétate d'éthyle), le 3-(4,5-dichloro-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carbonitrile, point de fusion : 225°C (éthanol/acétate 15 d’éthyle), le 3-(4-bromo~2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carbo-| nitrile, point de fusion : 208°C (éthanol/acétate d’éthyle), le 3-(4-trifluorométhyl-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazo-! 20 le-4-carbonitrile, point de fusion : l83-l84°C (étha- i nol), le 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-l-éthylpyrazole-4-car-bonitrile, point de fusion : 172°C (éthanol/acétate d1éthyle), | 25 le 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-l-(2-méthyl-l-propyl)- pyrazole-4-carbonitrile, point de fusion : 151°C (éthanol), i le 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-l-cyclopentylpyrazole-4- ! carbonitrile, point de fusion : 145°C (éthanol), 30 le 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-1-méthylpyrazole-4-car- bonitrile, point de fusion : 174°C (éthanol), le 3~(3“Chloro-2-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-car-bonitrile, point de fusion : 190°C (éthanol), ; le l-méthyl-3-(2,4-dinitroanilino)pyrazole-4-carbo- 35 nitrile, point de fusion : 224°C (éthanol/acétate d’éthyle).
S
22 EXEMPLE 3 1 >5-diméthyl-3- (4-fluoro-2-nitroanilino)pyrazole-4-car-boxylate d'éthyle
Pendant 20 heures, à une température de 70°C, 5 sous une atmosphère d'azote sec, on agite 5,5 g de 3- amino-1,5-diméthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle, 6,6 g ' de 2,5-difluoronitrobenzène et 8,9 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur 300 ml d'acide chlorhydrique di-10 lue refroidi à la glace, on l'extrait trois fois avec du chloroforme, on le lave deux fois avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu jaune-brun dans de l'éthanol pour obtenir le 15 composé sous rubrique ayant un point de fusion de 174°C.
EXEMPLE 4 l-méthyl-3-(2-nitroanllino)-pyrazole-4-carbonitrile A une température de 60°C, on agite 7*5 g de 20 3-aniino-l-méthylpyrazole-4-carbonitrile ("Helv. Chim. Acta" (I959) 4ji 763) et 8,4 g de 2-fluoronitrobenzène dans 120 ml de toluène avec 3 g d'"Adogen 464" et 16,5 g de carbonate de potassium. On ajoute 0,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium,à 50^ et on chauffe le 25 mélange à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange sur de l'acide chlorhydrique dilué, on l'extrait, on lave la couche aqueuse avec du toluène et on lave deux fois les extraits combinés avec de l'eau. Après évaporation, on cristallise le résidu dans 750 ml 30 d'éthanol pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 172°C.
EXEMPLE 5 3- (2-amino-4-trifluorométhylanilino)-l-méthylpyrazole- 4- carboxylate d'éthyle 35 , Sous une pression de 4,2 kg/cm2, on hydrogène I 9,2 g de l-méthyl-3-(2-nitro-4”trifluorométhylanilino)- • +·* f 23 j pyrazole-4-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 200 j ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'éthanol sur 1 g de i charbon palladié à 10$. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on cristallise le i \\ 5 résidu dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir ! le composé sous rubrique d'un point de fusion de l62°C.
j' I De la même manière, on prépare les composés ci-
L
j: après et on les utilise dans les exemples 10 et 13 sans j purification : j 10 le 3-(2-amino-4~fluoroanilino)-l-méthylpyrazole-4*"car- j’ boxylate d'éthyle, le 3“(2-amino-4-fluoroanilino)-l ,5-diméthylpyrazole-4*· carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-éthylpyrazole-4-car-I I5 boxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-5-fluo ro anilino)-1-méthylpyrazole-4-car- boxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4,5-difluoroanilino)-1-méthylpyrazole-4- I carboxylate d'éthyle, 20 le 3-(2-amino-4~fluoroanilino)-1-(l-propyl)pyrazole- 4-carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluo ro ani1ino)-1-(1-méthy1éthy1)pyra-zole-4-carboxylate d'éthyle, le 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-1-(l-hexyl)pyrazole-4-25 carboxylate d'éthyle, le 3-(2-aminoanilino)-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 6 3-(2-amino-4-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4-carbo- i 30 nitrile I “
Tout en chauffant à reflux et en faisant barboter un courant lent d'hydrogène sulfuré gazeux pendant 2 heures, on agite 2,88 g de l-méthyl-3-(2,4-di-nitroanilino)pyrazole-4-carbonitrile dans un mélange 35 » de 60 ml d'une solution ammoniacale 0,88, de 90 ml , d'eau et de 60 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, * j? 4' * 24 on le filtre et on cristallise le résidu dans un mélange d’acétate d’éthyle et de n-hexane pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 204°C.
EXEMPLE 7 5 4-méthyl-l-( 3- Γ 2-amino-4-trifluorométhylanilino]-1-mé- thylpyrazole-4-carbonyljpipérazine.
On agite 4,75 g de 3-(2 -amino-4-trifluo romé-thylanilino)-l-méthylpyrazole-4-carboxylate d’éthyle dans un mélange de 25 ml de N-méthylpipérazine et de 10 65 ml d'anisole. On ajoute une solution de 4*2 ml de tétrachlorure de titane dans 20 ml d'anisole et on agite le mélange sous une atmosphère d’azote à 65°C pendant 30 minutes. On ajoute un mélange de 25 ml d'iso-propanol et de 25 ml d'une solution ammoniacale 0,88, 15 puis on refroidit le mélange agité à 25°C. On élimine le précipité par filtration et on le lave avec de l’acétate d’éthyle. On lave trois fois les filtrats combinés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on cristallise le 20 résidu dans de 1’acétonitrile pour obtenir le composé sous rubrique d’un point de fusion de 170°C.
On prépare d'autres composés de ce type in situ et on les soumet à une cyclisation comme décrit à l’exemple 13.
25 EXEMPLE 8 4-amino-7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-pyrazolor 3»4~b] Γ1,5lbenzodiazépine A l6 g de l-méthyl-3-(4-chloro-2-nitroanilino) pyrazole-4-carbonitrile agité dans 500 ml d'éthanol, 30 on ajoute une solution de 33jl g de chlorure stanneux anhydre dans 176 ml d’acide chlorhydrique concentré.
On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit, on le filtre et on le cristallise dans 1 litre d’alcool dénaturé pour obtenir le composé sous 35 ^ rubrique sous forme de son sel chlorhydrate d’un point J de fusion supérieur à 260°C. On partage 2 g du sel i * f · ί 25 chlorhydrate entre une solution ammoniacale diluée et du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on l'évapore et on cristallise le résidu dans un mélange de chloro-5 forme et de n-hexane pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une base libre d'un point de fusion de 240°C.
De la même manière, on prépare les composés suivants et on les utilise à l'exemple 15 sous forme de 10 leurs chlorhydrates sans purification.
La 4-amino-2,10-dihydro-7-iodo-2-méthylpyrazolo[3,4-b] [1.5] benzodiazépine, la 4“-amino-8-chloro-2,10-dihydro-2-méthylpyrazolo-[3,4-b][1,5]benzodiazépine, 15 la 4-amino-7,8-dichloro-2i10-dihydro-2-méthylpyrazolo-[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-bromo-2,10-dihydro-2-méthylpyrazolo[3i4-b] [1.5] benzodiazépine, la 4-amino-2,10-dihydro-7-trifluorométhyl-2-méthylpyra-20 zolo[3,4~b][1,5]benzodiazépine, la 4-ainino-7-chloro-2-éthyl-2,1O-dihydropyrazolo-[3j4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7-chloro-2,10-dihydro-2-(2-méthyl-l-propyl)-pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazépine, 25 la 4-amino-7-chloro-2-cyclopentyl-2,l0-dihydropyrazolo-[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-7“fluoro-2}10-dihydro-2-méthylpyrazolo-[3,4-b][1,5]benzodiazépine, la 4-amino-6-chloro-2}10-dihydro-2-méthylpyrazolo-30 [3,4-b][1,5]benzodiazépine.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 4-amino-2Î10-dihydro-2-méthyl-7-nitro- pyrazolof 3,4-b]Γ1,5lbenzodiazépine.
Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 250 mg 35 de 3-(2-amino-4-nitroanilino)-l-méthylpyrazole-4“Carbo-« f nitrile dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et de * i —I ~
J
jAll·'' 26
S
| i 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l'alcool dénaturé pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion supérieur à 260°C.
5 EXEMPLE 10 7-fluoro-2-méthyl-2,4,5,10-tétrahydropyrazoloΓ 3 ,4-bl Γ1,5lbenzodiazépin-4-one.
On forme une solution de méthyl-sulfinyl-métha-. nide de sodium en agitant 1,5 g d'hydrure de sodium 10 (dispersion dans l'huile à 50$) dans 15 ml de diméthyl-sulfoxyde sec à 65°C jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g de 3-(2-amino-4-fluoranilino)-l-méthylpyrazole-4-carbo-xylate d'éthyle dans 5 ml de diméthylsulfoxyde sec et 15 on agite le mélange à 65°C pendant 20 minutes. On verse le mélange sur un excès d'eau glacée, on le filtre i et on le sèche pour obtenir le composé sous rubrique que l'on cristallise dans un mélange de chloroforme et d'hexane ; point de fusion : 264°C.
20 EXEMPLE 11 7-chloro-2 ,4,5,10-tétrahydro-2-méthylpyrazolo f 3 »4-bl Γ1 ,5lbenzodiazépin-4-one.
Pendant 48 heures, on chauffe à reflux 11,3 g du chlorhydrate de 4-amino-7-chloro-2,10-dihydro-2-25 méthylpyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine et 16,8 g de carbonate de potassium dans un mélange de 200 ml d'éthanol et de 20 ml d'eau. On ajoute 300 ml d'eau et on refroidit la solution. On cristallise le précipité dans de l'acide acétique pour obtenir le composé sous 30 rubrique d'un point de fusion supérieur à 260°C.
EXEMPLE 12 7-chloro-2 ,4,5,10-tétrahydro-2-méthylpyrazolor 3,4-bl Γ1,5~!benzodiazépine-4-thione.
On ajoute 7j2 g de 7~chloro-2,4,5,10-tétrahy-35 J dro-2-méthylpyrazolo[3,4~t>] [1,5]benzodiazépin-4-one à J une solution agitée de 6,5 g de pentasulfure de phos- l· i I ' 27 i i 1 phore dans 145 ml de pyridine anhydre. On chauffe le ! mélange à reflux pendant 1,5 heure, on le verse sur de la glace et on cristallise le précipité dans un mélange de chloroforme et de inéthanol pour obtenir le composé 5 sous rubrique d’un point de fusion supérieur à 2ôO°C.
EXEMPLE 13 2-éthyl-7-fluoro-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipérazi-nyl)pyrazolor3 ,4-b~lΓ1,5lbenzodiazépine.
On dissout 2,64 g de 3-(2-amino-4-fluoranili-10 no)-l-éthylpyrazole-4-carboxylate d’éthyle dans un mélange de 12,5 ml de N-méthyl-pipérazine et de 50 ml d’anisole. On ajoute goutte à goutte 3 ml de tétrachlorure de titane dans 12 ml d'anisole et on chauffe la solution agitée à reflux sous une atmosphère d’azote 15 sec pendant 24 heures. On refroidit le mélange à 60°C et on ajoute prudemment un mélange de 10 ml d'isopro-panol et de 10 ml d’une solution ammoniacale 0,88. On laisse refroidir ce mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on le filtre à travers un tam-20 pon de "Celite", tout en lavant avec de l’acétate d’éthyle. On lave trois fois le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant. On filtre le résidu à travers une courte colonne de "Florisil" en éluant avec de l'acétate d'é-25 thyle. Après élimination du solvant, on cristallise le produit sous rubrique dans de 1'acétonitrile. Point de fusion : l8l°C.
De la même manière, on prépare les composés suivants : 30 la 7-fluoro-2,10-dihydro-2,3-diméthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)pyrazolo[3j4“b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 234°C (acétonitrile), la 7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipé-razinyl)pyrazolo[3j4“b][l,5]benzodiazépine, point de » 35 jfusion : 107-109°C (acétonitrile), *! -V_ .η*·'
V
28 la 8-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipé-razinyl)pyrazolo[3j4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 192°C (acétonitrile), la 7,8-difluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-X-5 pipérazinyl)pyrazolo[3j4~b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 214°C (acétonitrile), la 7-fluoro-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2-(l-propyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 146°C (acétonitrile), 10 la 7-fluoro-2,10-dihydro-2-(l-méthyléthyl)-4“(4-méthyl-l-pipérazinyl) pyrazolo [ 3 54“b] [1,5]benzodiazépine, point de fusion : 74-76°C (cyclohexane/n-hexane), la 7-fluoro-2-(1-hexyl)-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pi-pérazinyl)pyrazolo[3i4-b][1,5]benzodiazépine, point de 15 fusion : 99°C (cyclohexane/n-hexane), la 2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)py-razolo[3,4~b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 212°C (acétonitrile).
EXEMPLE 14 20 7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazi- nyl)pyrazolof3,4-b]fljSlbenzodiazépine et sel citrate.
On agite 0,95 g de 7-fluoro-2,4,5,10-tétrahy-dro-2-méthylpyrazolo[3 34~b][1,5]b enzodiazépin-4-one dans un mélange de 10 ml de N-méthylpipérazine et de 25 15 ml d’anisole. On ajoute une solution de 0,55 ml de tétrachlorure de titane dans 10 ml d’anisole et on agite le mélange à 130°C pendant 2 heures sous une atmosphère d*azote, on le verse sur une solution de glace et d'ammoniaque diluée, puis on l'extrait dans 30 du chlorure de méthylène. On lave trois fois l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on l'évapore.
On soumet le résidu à une chromatographie sur du "Florisil" en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis on le cristallise dans de 1'acétonitrile ; point de 35 j fusion : 192°C.
i 29 Λ'f :
J
i On prépare le sel citrate en ajoutant une solu- j tion d'acide citrique dans de l'éthanol à une solution du composé sous rubrique dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'acétate d'éthyle ; point de fusion : 13S°C (ramol-5 lissement).
EXEMPLE 15 2,10-dihydro-7-iodo-2-méthyl-4·- (4-méthyl-l-pipérazinvlj-pyrazolof3 «4-b]Γ1,5]benzodiazépine.
A un mélange de 10 ml de N-méthylpipérazine, 10 de 25 ml de diméthylsulfoxyde et de 25 ml de toluène, à travers lequel on a fait barboter de l'azote pendant 30 minutes·, on ajoute 3>84 g du chlorhydrate de 4-ami-no-2,10-dihydro-7-iodo-2-méthyl-pyrazolo[ 3 ,4-b][1,5]-benzodiazépine. On chauffe le mélange agité à 120°C 15 pendant 20 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange à 60°C et on ajoute 25 ml d'eau. On filtre le résidu, on le sèche et on le cristallise dans un mélange de chloroforme et de n-hexane ; point de fusion : 113®C.
20 De la même manière, on prépare les composés suivants : la 8-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipé-razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 221°C (chloroforme/n-hexanej, 25 la 7,8-dichloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)pyrazolo[3,4~h][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 158°C (acétonitrile), la 7-bromo-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipé-razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de 30 fusion : 162°C (acétonitrile), la 2,10-dihydro-7-trifluorométhyl-2-méthyl-4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 129-130°C (acétate d'éthyle/hexane), la 7-chloro-2-éthyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipé-35 I razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de N fusion : 105°C (acétonitrile), _ï ' rÿrf* !
I
30 la 7-chloro-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2- (2-méthyl-l-propyl)pyrazolo[ 3,4-b][ 1,5]benzodiazépine, point de fusion : l6l°C (acétonitrile), la 7-chloro-2-cyclopentyl-2,10-dihydro-4-(4-méthyl-l-5 pipérazinyl)pyrazolo[3j4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 151°C (acétonitrile), " la 7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(l-pipérazinyl)- pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazépine, point de fusion : 183-185°C (acétonitrile), 10 la 6-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-mêthyl-l-pipé-razinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazépine, point de fusion : 214°C (chloroformc/n-hexane).
EXEMPLE 16 7-chloro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazi-15 nyl)pyrazoloi 3,4-blf1,5Ibenzodiazépine.
Pendant 20 heures, on chauffe à reflux 0,265 g de 7~chloro-2,4,5j10-tétrahydro-2-méthyl-4~(4~méthyl— 1-pipérazinyl)pyrazolo[3,4“b][l,5]b enzodiazépine-4-thione dans 3 ml de N-méthylpipérazine, On dissout le 20 mélange refroidi dans de l'acide chlorhydrique IM, on le lave deux fois avec de 1'acétate déthyle, on le rend basique avec de l'ammoniaque 0,88 et on l'extrait dans du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on 1'éva-25 pore pour obtenir un résidu que l'on cristallise dans un mélange de chloroforme et de n-hexane ; point de fusion : 173-176°C.
EXEMPLE 17 4-(4-cyclopropylméthyl-l-pipérazinylJ-7~fluoro-2-mé-30 thyl-2,10-dihydropyrazolof3<4~b^[1,5Ibenzodiazépine.
Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 1 g de 7“flu°ro-2,10-dihy-dro-2-méthyl-4-(l-pipérazinyl)pyrazolo[3,4-b][1,5] benzodiazépine, de 0,5 g de bromométhylcyclopropane 35 * et de 0,0375 g de triéthylamine dans 30 ni d'acétoni-I trile. On verse la solution dans de l'eau et on ex- ““Τ' 31 ; f - j trait trois fois le produit avec du chloroforme. On la- * ve l'extrait organique avec de la saumure saturée et de 1 l’eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on éli- ;ί 13 mine le solvant et on cristallise le résidu dans de ! ] l’acétate d’éthyle pour obtenir le composé sous rubri- 5 que d’un point de fusion de 188-189°C.
i
De la même manière, on prépare la 4~(4“benzyl-;; l-pipérazinyl)-7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-pyrazolo- [3,4-b][1,5]benzodiazépine ; point de fusion : 24I-ij 2450 C (acétate d’éthyle/éther diéthylique) .
jî 10 EXEMPLE 18 !; 1-oxyde de 4-(7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-pyrazoΙοί Γ3,4-blfl,5lbenzodiazépin-4-yl)-l-méthyl-pipérazine à 1 1 molécule d’eau.
1 ;
On agite 2 g de ?-fluoro-2,10-dihydro-2-mé- 15 thyl-4-(4~niéthyl“l--pipérazinyl)pyrazolo[3>4”b] [1,5]-
benzodiazépine dans 50 ml de dichlorométhane à 0-5°C
l· ; tout en ajoutant 1,5 g d’acide m-chloroperbenzoïque ! par portion. On agite la solution pendant 30 minutes, puis on la filtre à travers une colonne d’alumine basi-20 que en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir le composé sous rubrique (point de fusion : 228°C) après élimination du solvant et cristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d’éther diéthylique.
25 On prépare les formulations ci-après en utili sant la 7-fluoro-2,10-dihydro-2-méthyl-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)pyrazolo[3a4-b][1,5]benzodiazépine comme ingrédient actif. On peut préparer de la même manière des formulations contenant d'autres ingrédients actifs ! 30 de l'invention.
I EXEMPLE 19 * On forme des comprimés contenant chacun 10 mg J de l'ingrédient actif de la manière suivante : -*>;·- 9 32 i i j Ingrédient actif 10 mg
Amidon 45 mg
Cellulose microcristalline 35 mg
Polyvinylpyrrolidone (sous forme ! 5 d'une solution aqueuse à 10%) 4 mg
Carboxyméthyl-amidon de sodium 4*5 mg
Stéarate de magnésium 0,5 mg
Talc 1 mg
Total 100 mg 10 On fait passer l'ingrédient actif, l'amidon et la cellulose à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on mélange convenablement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec les poudres obtenues que l'on fait ensuite passer à tra-15 vers un tamis à mailles n° 12 (normes britanniques) . On sèche les granules ainsi formés à 50-60°C et on les fait passer à travers un tamis à mailles n° 16 (normffi britanniques) . Ensuite, on ajoute le carboxyméthyl-amidon de sodium, le stéarate de magnésium et le talc (que 20 l'on a fait passer préalablement à travers un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques)) aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine pour former des comprimés pesant chacun 100 mg.
EXEMPLE 20 25 On forme des capsules contenant chacune 20 mg de médicament de la manière suivante :
Ingrédient actif 20 mg
Amidon 89 mg
Cellulose microcristalline 89 mg 30 Stéarate de magnésium 2 mg
Total 200 mg
On fait passer l'ingrédient actif, la cellulose, l'amidon et le stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniquesJ et on en 35 j remplit des capsules de gélatine dure (gélules) en quantités de 200 mg.
‘ Λ i Î-.
33 » ν' » EXEMPLE 21 , On forme des suppositoires contenant chacun I 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante : I Médicament 25 mg 5 Glycérides d'acides gras saturés, : pour compléter à 2.000 mg.
i On fait passer l'ingrédient actif à travers I un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras j 10 saturés que l'on a préalablement fait fondre en utili- i sant la quantité minimum de chaleur nécessaire. On j verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires j d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroi dir.
I 15 EXEMPLE 22
On forme des suspensions contenant chacune 5 mg de médicament par dose de 5 ml de la manière suivante : Médicament 5 mg 20 Carboxyméthyl-cellulose de sodium 50 mg
Sirop 1,25 ml
Solution d'acide benzoïque 0,10 ml
Arôme quantité suffisante
Colorant quantité suffisante 25 Eau purifiée, pour compléter à 5 ml.
. On fait passer le médicament à travers un ta mis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on le mélange avec la carboxyméthyl-cellulose de sodium et le sirop pour former une pâte lisse. On dilue la solu- j 30 tion d'acide benzoïque, l'arôme et le colorant avec i I une certaine quantité d'eau et on ajoute la dilution j ainsi formée tout en agitant. On ajoute ensuite une ; quantité d'eau suffisante pour atteindre le volume i j requis.
1 35 j
K
! ^
Claims (12)
1 R^ ou représente un atome d’halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino ou un groupe acyl en
2. Composé suivant la revendication 1, carac-1 2 τ : | térisé en ce que R , R et R° représentent chacun in— ij dépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène, un i j groupe alkyle en un groupe alcényle en un ;> 15 atome d'halogène, un groupe haloalkyle en un jl groupe nitro, un groupe alcoxy en un groupe halo- alcoxy en C^_^, un groupe alkyl en ^-thio, un groupe haloalkyl en C. ,-sulfonyle ou un groupe phénylsul-; fonyle, R^ représente un atome d’hydrogène, Ru repré- 20 sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en un groupe cycloakyle en C _, un groupe cycloalkyl en i; O / n ^ ^-alkyle en C^_^ ou un groupe benzyle, R' représen te un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C1 ln, s 0 v i—AU = R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 2. en un groupe cycloalkyle en η} un groupe cy- j „ cloalkyl en C. „-alkyle en C.. ou un groupe benzyle 10 - 1 4 c· et R représente un atome d'hydrogene ou un groupe j ! 1 alkyle en
3. Composé suivant la revendication 2, carac- ί 30 térisé en ce qu’il répond à la formule : : i ! ! / ‘ 36 ^ . t R1 y* ^os' S r3/ h 1 2 ? dans laquelle R , R et RJ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe 10 alkyle en un groupe alcényle en un atome d'halogène, un groupe haloalkyle en un groupe nitro, un groupe alcoxy en C. ., un groupe alkyl en 1-4 6 C^ ^-thio ou un groupe phénylsulfonyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 3 un 15 groupe cycloalkyle en C -, un groupe cycloalkyl en O "“/ »7 ^-alkyle en C^_^ ou un groupe benzyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C, 1 _ 9 , , i-iu et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en un groupe cycloalkyle en y, un groupe 20 cycloalkyl en y-alkyle en ^ ou un groupe benzyle.
4. Composé suivant la revendication 3> carac— 12 7 térise en ce que R , R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle en 25 représente un groupe alkyle en un groupe cyclo alkyle en C ou un groupe cycloalkyl en C --alkyle ; ηά*~ / ά-/ Q en Ci R' représente un atome d'hydrogène et Rv représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj un groupe cycloalkyl en C^_y-alkyle en C^_^ ou un •30 groupe benzyle.
5. Composé suivant la revendication 4? carac-, . , 2 terxse en ce que R représente un atome d'halogene et 1 2 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou 2 R et RJ représentent chacun un atome d'halogène et 35 R* représente un atome d'hydrogène, représente un é 7 groupe methyle ou un groupe éthyle, R représente un *- y 1 37 ν' ,f * t ’ Û atome d'hydrogène et R représente un groupe méthyle.
5 R2'^r'ir'N=C'7:=K —4S A6 ; R3 4 10 ou un de ses sels d’addition d’acide ; ^ 2 O A formule dans laquelle R , R 3 et R4 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un atome d’hy-drogène, un groupe alkyle en un groupe alcényle en ^2-4.3 1111 ërouPe cycloalkyle en C^ y, un groupe 15 cycloalkyl en C^y-alkyle en Cj un atome d’halogène, un groupe haloalkyle en C^ un groupe alcanoyle en C1_^, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe acyl en C2_^-amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^ un groupe alkyl en C^ ^-thio, 20 un groupe haloalcoxy en C^_^ ou un groupe de formule -SC^NlR^^, -SC^R^ ou -SO^R^ où R^ représente un groupe alkyle en C^_^, un groupe haloalkyle en C^ ^ ou un groupe phényle éventuellement substitué j R~* représente un groupe de formule :
25 R9° \-/ \0 o n dans laquelle R7 représente un atome d’ hydrogène, un 30 groupe alkyle en C1_^, un groupe cycloalkyle en C^ y* un groupe cycloalkyl en C. „-alkyle en C, ,, un 3-7 1-4 groupe haloalkyle en c1_^î un groupe alcényle en C2 un groupe alcanoyle en C^_^, un groupe benzyle, un groupe cyano ou un groupe phényle éventuellement subs-35, titué, R*^ représentant un atome d’hydrogène, un J groupe alkyle en C^_^ ou un groupe phényle éventuelle- K : s* ξ· ; ‘ 35 i i j ment substitué, tandis que n représente 0 ou 1 j ' représente un atome d’hydrogène, un groupe alcényle en I ci-10* ^ SrouPe cycloalkyle en C^_y, 1111 S1*01*?6 cyclo- alkyl en C^^-alkyle en Cj , un groupe haloalkyle en 5 ^1-45 1111 SrouPe benzyle, un groupe alcanoyle en un groupe carbalcoxy en CL ou un groupe benzoyle ; 7 ·*·“4 . tandis que R' a une des significations indiquées pour
6 Q „ mule R X ou R X respectxvement, X étant un groupe qui : s’éloigne et effectuer ensuite éventuellement une oxy- Î dation lorsque n représente 0, ou (b) cycliser un composé de formule : β 38 R4 ί .69 puis, lorsque R ou R7 est un atome d’hydrogène, éventuellement procéder à une réaction avec un composé de 6 9 10 formule R X ou R7X respectivement, X étant un groupe qui s’éloigne, et ensuite effectuer éventuellement une oxydation lorsque n représente 0.
6 Q 25 lorsque R ou R7 est un atome d’hydrogène, éventuellement procéder à une réaction avec un composé de for-
6. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec un support pharmaceutiquement 5 acceptable.
7. Composition pharmaceutique comprenant un ” composé suivant l’une quelconque des revendications 3 à 5 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation d’un composé sui vant l’une quelconque des revendications 1 à 5a caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : (a) faire réagir une amine de formule R^H avec 15 un composé de formule : . R R« dans laquelle Q représente un radical pouvant être séparé avec l’atome d’hydrogène de l’amine R“*H puis,
9· Composé intermédiaire répondant à la formule : 15 1 Ö \ I y yF&
20 RJ ^4 dans laquelle R*, R^, R^, R4, R^ et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, tandis que Q représente un groupe hydroxy, un groupe thiol ou un 25 groupe amino.
10. Composé intermédiaire répondant à la for- ' mule : ? KH COR5 R7 R* 2 \ 30 \ /\ XT^NR6 r3 /V H R4 1 η 35^ dans laquelle les radicaux R à R' ont les significa- I tions définies dans la revendication 1. » fr K ' » 1 39
10 C, .-amino. 1-4
11. Composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 5) ce composé étant destiné à être utilisé comme produit pharmaceutique.
12. Composé suivant l’une quelconque des re-5 vendications 1 à 5> ce composé étant destiné à être utilisé pour le traitement des troubles du système nerveux central. / » j ___ /. / S
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7935846 | 1979-10-16 | ||
| GB7935846 | 1979-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU82853A1 true LU82853A1 (fr) | 1982-05-10 |
Family
ID=10508540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU82853A LU82853A1 (fr) | 1979-10-16 | 1980-10-15 | Composes de benzodiazepine et leur utilisation comme produits pharmaceutiques |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4404137A (fr) |
| EP (1) | EP0027390B1 (fr) |
| JP (1) | JPS5663987A (fr) |
| KR (2) | KR850000471B1 (fr) |
| AR (2) | AR228041A1 (fr) |
| AT (1) | AT373889B (fr) |
| AU (1) | AU538500B2 (fr) |
| BE (1) | BE885729A (fr) |
| BG (2) | BG35042A3 (fr) |
| CA (1) | CA1159056A (fr) |
| CH (1) | CH646700A5 (fr) |
| CS (1) | CS244409B2 (fr) |
| DD (1) | DD153692A5 (fr) |
| DE (1) | DE3068706D1 (fr) |
| DK (1) | DK437480A (fr) |
| ES (1) | ES8106905A1 (fr) |
| FI (1) | FI67550C (fr) |
| FR (1) | FR2467851A1 (fr) |
| GB (1) | GB8327127D0 (fr) |
| GR (1) | GR70720B (fr) |
| HU (1) | HU182213B (fr) |
| IE (1) | IE50358B1 (fr) |
| IL (1) | IL61264A (fr) |
| IT (1) | IT1143047B (fr) |
| LU (1) | LU82853A1 (fr) |
| MX (1) | MX6233E (fr) |
| NZ (1) | NZ195248A (fr) |
| PH (2) | PH16288A (fr) |
| PL (2) | PL135044B1 (fr) |
| PT (1) | PT71913B (fr) |
| RO (2) | RO81351B (fr) |
| YU (1) | YU261580A (fr) |
| ZA (1) | ZA806342B (fr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| TW219896B (fr) * | 1988-07-07 | 1994-02-01 | Duphar Int Res | |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US20050250767A1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-11-10 | Weiner David M | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
| US20040224942A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-11-11 | Weiner David M. | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
| US20050085463A1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-04-21 | Weiner David M. | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
| DE602004020263D1 (de) * | 2003-12-22 | 2009-05-07 | Acadia Pharm Inc | Amino-substituierte diaryläa,dücyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen |
| WO2006001866A2 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-01-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Synthese et isolation de n-demethylclozapine et formes cristallines correspondantes |
| US20070105836A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Lars Pettersson | Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
| JP5438482B2 (ja) * | 2009-12-03 | 2014-03-12 | Ｊｕｋｉ株式会社 | ミシン、ミシンの縫製データ編集装置及びミシンの縫製データ編集プログラム |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| US3758479A (en) * | 1967-03-22 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| DE2707270A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2707269A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4097597A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-27 | Abbott Laboratories | Dibenzo b,e! 1,4!diazepines |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
| CH643263A5 (de) * | 1979-05-11 | 1984-05-30 | Sandoz Ag | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| AU529934B2 (en) * | 1979-08-03 | 1983-06-23 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tetraazatricyclic compounds |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
-
1980
- 1980-10-02 US US06/193,200 patent/US4404137A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-11 GR GR63138A patent/GR70720B/el unknown
- 1980-10-13 FR FR8021823A patent/FR2467851A1/fr active Granted
- 1980-10-13 RO RO102349A patent/RO81351B/ro unknown
- 1980-10-13 CS CS806938A patent/CS244409B2/cs unknown
- 1980-10-13 PH PH24717A patent/PH16288A/en unknown
- 1980-10-13 IL IL61264A patent/IL61264A/xx unknown
- 1980-10-13 NZ NZ195248A patent/NZ195248A/xx unknown
- 1980-10-13 RO RO108967A patent/RO85822B/ro unknown
- 1980-10-13 MX MX809093U patent/MX6233E/es unknown
- 1980-10-13 YU YU02615/80A patent/YU261580A/xx unknown
- 1980-10-14 AU AU63252/80A patent/AU538500B2/en not_active Ceased
- 1980-10-14 PT PT71913A patent/PT71913B/pt unknown
- 1980-10-14 CA CA000362328A patent/CA1159056A/fr not_active Expired
- 1980-10-14 CH CH763980A patent/CH646700A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-14 IT IT49899/80A patent/IT1143047B/it active
- 1980-10-14 AT AT0510180A patent/AT373889B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 PL PL1980231270A patent/PL135044B1/pl unknown
- 1980-10-15 JP JP14423180A patent/JPS5663987A/ja active Pending
- 1980-10-15 BG BG057344A patent/BG35042A3/xx unknown
- 1980-10-15 BE BE6/47291A patent/BE885729A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 ZA ZA00806342A patent/ZA806342B/xx unknown
- 1980-10-15 ES ES495948A patent/ES8106905A1/es not_active Expired
- 1980-10-15 BG BG049366A patent/BG34907A3/xx unknown
- 1980-10-15 DK DK437480A patent/DK437480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-15 PL PL1980227306A patent/PL126824B1/pl unknown
- 1980-10-15 KR KR1019800003960A patent/KR850000471B1/ko not_active Expired
- 1980-10-15 FI FI803253A patent/FI67550C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 EP EP80303649A patent/EP0027390B1/fr not_active Expired
- 1980-10-15 LU LU82853A patent/LU82853A1/fr unknown
- 1980-10-15 DD DD80224618A patent/DD153692A5/de unknown
- 1980-10-15 DE DE8080303649T patent/DE3068706D1/de not_active Expired
- 1980-10-15 HU HU802502A patent/HU182213B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-15 IE IE2135/80A patent/IE50358B1/en unknown
- 1980-10-16 AR AR282893A patent/AR228041A1/es active
-
1982
- 1982-07-21 AR AR290034A patent/AR228101A1/es active
- 1982-07-28 PH PH27643A patent/PH17759A/en unknown
- 1982-09-29 US US06/426,580 patent/US4486591A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-11 GB GB838327127A patent/GB8327127D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-24 KR KR1019840004388A patent/KR850000472B1/ko not_active Expired
- 1984-08-06 US US06/638,181 patent/US4542131A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE69418243T2 (de) | N-Heteroaryl-N'-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| LU82853A1 (fr) | Composes de benzodiazepine et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| EP0385850A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux | |
| FR2658511A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0833818A1 (fr) | Composes agonistes du recepteur cb 2? | |
| JPH02191281A (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| EP1070716A1 (fr) | Nouveaux dérivés de beta-carboline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DE3803775A1 (de) | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| FR2665441A1 (fr) | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| FR2678618A1 (fr) | Nouveaux derives de triazolo pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| MC1441A1 (fr) | Imidazodiazepines | |
| EP0271040A2 (fr) | Pyrrolobenzimidazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments | |
| FR2561647A1 (fr) | Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP2185561B1 (fr) | Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazine-6-carboxamides et de 2,3,4,5-tétrahydropyrrolo(1,2-a)-diazépine-7-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| MC1961A1 (fr) | Derives tricycliques de pyridones | |
| EP0156734A2 (fr) | Triazolo[4,3-b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0607076A1 (fr) | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA | |
| US4431589A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| JPS6221794B2 (fr) | ||
| CH645370A5 (fr) | Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPS5862173A (ja) | 新規多環式ポリアザ複素環式化合物、その製造方法およびこれを含有する薬学的製剤 | |
| EP1189903A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT |