PL126824B1 - Method of obtaining new derivatives of benzodiazepine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny.Zbadano juz wiele trójpierscieniowych zwiazków o wlasciwosciach farmakologicznych a byly to glów¬ nie zwiazki tego typu, które zawieraja dwa pierscie¬ nie benzenowe. Obecnie odkryto nowa grupe zwiaz¬ ków o podstawowej strukturze okreslonej wzorem 1.Sa to zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 niezalezrrie^óznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, alkenylowy o 2—4 atomach wegla, atom chlorowca, rodnik chlorowco- alkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe mitrowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotio o 1—4 atomach wegla lub fenylosulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 a- tomach wegla, cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, R6 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, cyklo¬ alkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cyklo¬ alkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla lub ich sole addycyjne z kwasami. 10 15 20 25 Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 2 posiadaja po¬ zyteczne wlasciwosci biologiczne. Moga byc one stosowane jako srodki farmaceutyczne szczególnie w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.Korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chlo¬ rowca lub rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R7 oznacza atom wodoru a R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy. Zwiazki, w których R9 oznacza atom wodoru, sa przydatne jako produkty przejsciowe przy wytwarzaniu ko¬ rzystnych zwiazków.Sposród zwiazków o wzorze 4 mozna wyróznic zwlaszcza te, które maja jedna lub kilka nastepuja¬ cych cech: a) R2 oznacza podstawnik chlorowcowy, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu a R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, b) R2 i R3 oznaczaja a- tomy chlorowca, zwlaszcza fluoru lub chloru a R1 oznacza atom wodoru, c) R3 oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza fluoru a R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, d) R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato- 1268243 126 824 4 mach wegla, zwlaszcza metyl lub etyl, e) R7 ozna¬ cza atom wodoru, f) Rf oznacza metyl.W ogólnych wzorach, okreslenie „rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy 0 lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1 do 10 atomów wegla, a szczególnie, na przyklad metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, Il-rz.-butyl, izobutyl, III-rz.-butyl, pentyl i heksyl. Korzystnym rodnikiem alkilowym jest „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla".Okreslenie „rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 a- tomach wegla" oznacza dowolny taki rodnik alki¬ lowy podstawiony jednym lub kilkoma, korzystnie trzema atomami chlorowca, a zwlaszcza trójfluoro- metyl.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" i „grupa alkilotio o 1—4 atomach wegla" oznacza dowolny rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla przylaczony poprzez atom tlenu lub siarki do atomu pierscienia.Okreslenie „rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla" odnosi sie do rodników takich jak winyl, allil i butenyl.Okreslenie „rodnik cykloalkilowy ó 3—7 atomach wegla" oznacza nasycony pierscien zawierajacy 3 do 7 atomów wegla w pierscieniu, taki jak cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, który, w przypadku rodnika „cyklo- alkiloalkilowego" moze byc przylaczony do pierscie¬ nia poprzez lancuch alkilowy zawierajacy 1 do 4 atomów wegla.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 2 sa przydatne zarówno w postaci wolnych zasad jak i soli addycyjnych z kwasami. Solami addycyjnymi sa korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne, nie¬ toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przy¬ klad kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym lub fosforowym albo z kwa¬ sami organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad z kwasem glikolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym lub mlekowym albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, na przyklad z kwasem metanosulfonowym, etanosulfo- nowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, p-toluenosul- fonowym lub naftalenosulfonowym-2. Oprócz far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zakresem wynalazku objete sa równiez sole addycyjne z kwasami, takie jak na przyklad sole z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, poniewaz moga sluzyc jako pólprodukty w procesie oczyszczania zwiazków albo wytwarzania innych, na przyklad farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami albo sa przydatne do identyfikacji, charakterystyki lub oczyszczania zasad.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 2 lub ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze amine o ogólnym wzorze R5H, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepic z atomem wo¬ doru aminy R5H, a R1, RJ, R', R4, R8 i R7 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek, w którym Rc lub R9 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R6X lub R9X, przy czym X oznacza grupe usuwana.Sposób ten jest procesem ogólnego typu poprzed¬ nio opisanego w literaturze, takiej jak podstawowe 5 prace dotyczace acylowania, alkilowania, utlenia¬ nia, zamkniecia pierscienia, a odpowiednie grupy Q i X oraz warunki reakcji moga byc latwo do¬ brane.Na przyklad, grupa Q moze byc grupa hydroksy- i€ Iowa, tiolowa, alkoksylowa lub alkilotio zawierajace 1 do 4 atomów wegla, na przyklad grupa metoksy- lowa lub metylotio, atom chlorowca, zwlaszcza chloru, grupa aminowa lub jedno- lub dwualkilo- -podstawiona grupa aminowa, w której podstawnik 15 alkilowy zawiera 1 do 4 atomów wegla.Korzystnie, Q oznacza grupe hydroksylowa, tio¬ lowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotio o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe aminowa a szczególnie korzystnie Q oznacza grupe 20 hydroksylowa, tiolowa lub aminowa (NH2).Gdy Q stanowi grupe hydroksylowa lub tiolowa, zwiazek o wzorze 5 istnieje przewaznie w postaci amidowej lub tioamidowej o wzorze 6 lub 7, a gdy Q stanowi grupe aminowa, zwiazek o wzorze 5 mozc 25 takze istniec w postaci iminowej o wzorze 8.Gdy Q stanowi grupe hydroksylowa, a zwiazek o wzorze 5 jest amidem, reakcje mozna przeprowadzic w obecnosci czterochlorku tytanu, który ma zdol¬ nosc reagowania z amina o wzorze R5H, tworzac 30 kompleks aminy z metalem.Mozna równiez stosowac inne chlorki metali, takie jak chlorki cyrkonu, hafnu lub wanadu.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa amina, 35 na przyklad trójetyloamina. Alternatywnie, reakcje mozna prowadzic stosujac nadmiar aminy o wzorze R5H dzialajacej jako srodek wiazacy kwas.Jako srodowisko reakcji mozna, stosowac odpo¬ wiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak toluen 40 lub chlorobenzen, chociaz stwierdzono, ze szczegól¬ nie pozadane jest stosowanie anizolu, przynajmniej jako rozpuszczalnika towarzyszacego, ze wzgledu na jego zdolnosc tworzenia rozpuszczalnego kompleksu z TiCl4. 45 W razie potrzeby, aby przyspieszyc reakcje, mozna prowadzic ja w podwyzszonej temperaturze, na przyklad do 200°C, przy czym korzystny zakres temperatury wynosi od 100°C do 150°C.Amidyny o wzorze 5 (CJ—NHj) moga byc w 50 postaci soli, na przyklad jako chlorowodorek i mozna je podobnie poddac reakcji z amina o wzorze R5H, ewentualnie rozcienczajac rozpuszczalnikiem, takim jak anizol, dwumetyloformamid lub dwu- metylosulfotlenek, i ewentualnie stosujac katalizator 55 taki jak TiCl4 w zakresie temperatury od 100 do 150°C. Alternatywnie, amidyne mozna przeksztalcic w odpowiadajacy amid o wzorze 5 (Q = OH) przez hydrolize zasadowa.Tioamidy o wzorze 5 (Q = SH), iminotioetery, 60 iminoetery lub iminohalogenki, albo inne pochodne zawierajace aktywna grupe Q jak wymienione wyzej, sa bardziej reaktywne wzgledem aminy R6H i mozna je zazwyczaj poddac reakcji bez obecnosci TiCl4, lecz stosujac takie same warunki temperatury os i taki sam rozpuszczalnik.126 824 Jezeli wytworzono zwiazek, w którym R6 lub R* stanowi atom wodoru, mozna go dalej poddac reakcji aby otrzymac inne zwiazki o wzorze 2. Na przyklad, gdy R6 stanowi atom wodoru, zwiazek ten mozna poddac reakcji ze zwiazkiem R6X znana 5 metoda alkilowania lub acylowania, przy czym X jest grupa opuszczajaca. Zwiazek rozpuszcza sie w odpowiednim obojetnym polarnym rozpuszczal¬ niku takim jak etanol i dodaje sie reagent o wzorze R6X, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlód- 10 nica zwrotna w obecnosci zasady. Grupa X moze byc odpowiedni reaktywny atom, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo reaktywna grupa, taka jak tolueno-4-sulfonylowa lub metylosulfony- lowa. Podobnie, gdy R9 stanowi atom wodoru, 15 zwiazek ten mozna poddac reakcji z reagentem o wzorze R*X w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci zasady.Zwiazki o wzorze 2 wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna wyodrebniac jako takie lub m przeksztalcac w odpowiednie sole addycyjne z kwasami, postepujac wedlug znanych metod.Amidy o wzorze 5 (Q=OH) mozna wytworzyc sposobem polegajacym ^na cyklizacji aminoestru o wzorze 9, w którym R» oznacza rodnik alkilowy 25 o 1—4 atomach wegla, stosujac na przyklad metylo- sulfinylometanid sodowy w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek.Alternatywnie, amidy o wzorze 5 (Q = OH) mozna wytwarzac przez cyklizacje aminokwasu o wzorze 30 10, stosujac na przyklad dwucykloheksylokarbo- dwuimid (DCC) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Te aminokwasy mozna otrzymac z estrów o wzorze 9 przez hydrolize zasadowa, stosujac na przyklad wodorotlenek sodo- 35 wy w etanolu.Estry o wzorze 9 mozna wytwarzac przez konden¬ sacje pirazolu o wzorze 11 z orto-chlorowconitro- benzenem o wzorze 12, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu, 40 w obecnosci zasady, na przyklad wodorku sodowego w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dwumety-loformamid n-butylolitu w tetrahydro- furanie, weglanu potasu w dwumetylosulfotlenku, lub z sola tetraalkiloamoniowa w ukladzie dwu- 45 fazpwym, otrzymujac nitroester o wzorze 13, -który mozna zredukowac do amdnoestra o wzorze; 9, katalitycznie — stosujac na przyklad wodór i pal¬ lad, albo chemicznie—stosujac na przyklad chlorek cynawy i chlorowodór w wodnym roztworze etanolu & lub wielosiarczek amonowy.Podobnie, amidyny o wzorze 5 (Q = NH«) mozna wytwarzac przez kondJensacje pirazolu o wzorze 14 z orto-chjorowconitrobenzenem okreslonym powyzej a nastepnie równoczesna redukcje i cyklizacje do 55 amidyny o wzorze 5, stosujac na przyklad chlorek cynawy; i chlorowodór w wodnym roztworze eta¬ nolu,, albo, alternatywnie, przez redukcje za pomoca wodpru i palladu lub wielosiarczku amonowego, a potem,cyklizacje katalizowana kwasem. eo Pirazole stosowane w powyzej opisanych proce¬ sach .sa albo znanymi zwiazkami, patrz na przyklad J. Am, Chem. Soc, 78, 784 (1956), Helv. Chim. Acta, 41, 1052 (1958), Helv. Chim. Acta, 42, 349 i 763 <195*fc opis patentowy vREN ;nr 1106330 i opisvpatentowy es W. Brytanii nr 884851, albo moga byc wytwarzane takimi metodami jak znane zwiazki. Orto-chlorow- conitrobenzeny sa albo dostepne W handlu albo moga byc latwo wytworzone z substancji dó^ stepnych w handjlu.Tioamidy o wzorze 5 (Q = SH) mozna wytwarzac traktujac roztwór odpowiedniego amidu w bezwod¬ nym zasadowym rozpuszczalniku, takim jak na przyklad pirydyna, pieciosiarczkiem fosforu. Po¬ dobnie, amidy mozna przeksztalcac w iminotioetery, iminoetery lub iminohalogenki albo inne pochodne zawierajace aktywna grupe Q, traktujac znane reagenty takie jak na przyklad w przypadku imino- chlorku, pieciochlorkiem fosforu.Zwiazki o wzorze 5 sa nowe, a szczególnie wazne sa te w których Q oznacza grupe hydroksylowa, tiolowa lub aminowa.Nalezy rozumiec, ze elektrofilowe podstawienie pierscienia aromatycznego zwiazków o wzorze 2 lub 5 mozna przeprowadzic postepujac znanym sposobem, aby otrzymac inne pochodne. Na przy¬ klad, amidy o wzorze 5 mozna acetylowac stosujac chlorek acetylu i chlorek cynowy albo chlorowco¬ wac stosujac na przyklad N-chlorosukcynimid, aby otrzymac odpowiednie acetylo- lub chloropochodne.Produkty o wzorze 2, w których Ri, R2, R3 lub R4 stanowia grupe aminowa, mozna acylowac albo alkilowac znanym sposobem, otrzymujac odpowied¬ nie acyloamino- lub alkiloaminopochodne.Sposób wytwarzania reprezentatywnego zwiazku o wzorze 2 przedstawiono na schemacie, na którym pokazano rózne drogi wytwarzania 4-(4-aikilo-l- -piperazynylo)-2, 10-dihydropirazolo [3,4-b] [1,5] benzbdiazepiny.Na schemacie tym n-BuLd oznacza n-butylolit, DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek, a EtOH — etanol.Zwiazki o wzoTze 2 maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy, co wykazano w, dobrze znanych testach. W badaniach nad zachowaniem aie myszy stwierdzono, ze zwiazki opisane, w podanych dalej przykladach powoduja obnizenie temperatury ponizej normalnej i zmniejszenie aktywnosci w dawka od 12,5 dó 200 mg/£g per os. Korzystne zwiazki badano równiez podajac je przez dluzszy czas po wywolaniu nadwrazliwoscia za/ pomoca miejscowo wstrzyknietei dopiarniny w sposótT po¬ dobny do opisanego w Ps^chorjKarmacoiogia, 45, 151—155 (1975).Profil aktywnosci obserwowanej w tym tescie a do tego brak reakcji W testach .takich jak wy¬ wolywanie kataiepsji Wykazuja, ze zwiazki te maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy i nie powoduja pewnych niepozadanych b?zialaii ubocznych. Po pewnym czasie uznano, ze znane leki stosowane w leezenitH centralnego ukf&du nerwowego moga miec niepozadana charakterystyke natomiast brak dzialan*iiboczriych przy stosowaniu zwiazków 6 wzorze 2* stanowi istotny postep. - * W dodatku, zwiazki o ^wzorze 2 maja nieoczeki¬ wane dzialanie przedwiekowi ~scó wykazal crblil ich dzialania w tescie opisanym w Neurophajma- eoiogy, 18, *89-695 U#fo; 2wifzkij o Wzorze 2 i ich sole addycyjne z kwassmi sa *wiec ^ftie^rt^htralnife dzialajacymi zwiazkami'" as "wlasciwosciach L hehro*126 824 7 leptycznych, uspokajajacych, rozluzniajacych, prze¬ dwiekowych i przeciwwymiotnych. Wlasciwosci te, w polaczeniu z ich niska toksycznoscia czynia je przydatnymi w leczeniu lagodnych stanów lekowych i pewnych rodzajów stanów psychotycznych, takich jak schizofrenia i ostre psychozy.Zwiazki o wzorze 2 sa skuteczne w szerokim zakresie dawek, przy czym podawana dawka zalezy od takich czynników jak szczególny stosowany zwiazek, leczony stan oraz typ i wielkosc leczonego ssaka. Jednakze, normalnie mozna stosowac dawki w zakresie 0,5 do 50 mg/kg dziennie, na przyklad w leczeniu doroslych ludzi — dawki od 5 do 500 mg dziennie.Zwiazki o wzorze 2 moga byc normalnie podawa¬ ne doustnie albo przez iniekcje, a w tym celu zwiazki te zazwyczaj bec|a stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych. Takie preparaty sporzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farmacji a zawieraja one co najmniej jeden zwiazek czynny. Preparat farmaceutyczny zawiera jako substancje czynna zwiazek o wzorze 2 lub jego sól addycyjna z kwasem w polaczeniu z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nosnikiem.Podczas przygotowania takich preparatów sub¬ stancje czynna zwykle miesza sie z nosnikiem albo rozciencza nosnikiem albo zamyka w nosniku, który moze miec forme kapsulki, torebki, papiero¬ wego lub innego pojemnika. Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stanowiaca zaróbke lub srodek rozpraszajacy dla substancji czynnej.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy i propylowy, talk, stearynian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, aby spowodowac szybkie przedluzone lub opóznione uwalnianie substancji czynnej po poda¬ niu pacjentowi.W zaleznosci od drogi podawania, preparaty moga byc sporzadzane w postaci tabletek, kapsulek lub zawiesin do podawania doustnego i roztworów iniekcyjnych do podawania pozajelitowego albo czopków. Korzystnie preparaty sporzadza sie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych od 1 do 200 mg, zazwyczaj 5 d(o 100 mg, substancji czynnej.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady I—XI dotycza wytwarzania sub- stratów, a przyklady XII—XVI dotycza wytwarza¬ nia produktów.Przyklad I. 3-(4-Fluoro-2niitroanilino)-l-metylo- pirazolokarboksylan-4 etylu.Roztwór 17 g 3-amino-l-metylopirazolokarboksy- lanu-4 etylu [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1950)] w 250 ml suchego tetrahydrofuranu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze — 10°C. Do tego roztworu dodaje sie 75 ml 1,84 molarnego roztworu n-butylolitu w heksanie w temperaturze —10 do —15°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze —15°C w ciagu 10 minut i oddaje sie roztwór 16 g 2,5-dwufluorondtrobenzenu w 50 ml suchego tetra¬ hydrofuranu w temperaturze —15 do —10QC. Eoz- 8 twór ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 1 godziny. Roztwór o barwie nie¬ bieskiego atramentu wylewa sie do 500 ml miesza¬ niny 1:1 2M kwasu chlorowodorowego i solanki 5 z lodem, ekstrahuje 3 x 250 ml chloroformu, prze¬ mywa 2 x 250 ml wody, osusza siarczanem magne¬ zowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc o barwie ceglastoczerwonej krystalizuje sie z 800 ml etanolu, otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnie- io nia 162°C.Powyzszym sposobem podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki W nawiasach podano rozpusz¬ czalnik stosowany przy rekrystalizacji. l-metylo-3-4,5-diwufluoro-2-nitroanilino) pirazolo- 15 karboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 141°C (izopropanol), l-etylo-3-(4-fluoro-2-nitroanilino) pirazolokarbok- sylan-4 etylu o temperaturze topnienia 136°C (etanol), 20 l-metylo-3-(2-nitro-4-trójfluorometyloanilino) pira- zolokarboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 158°C (izopropanol), 3- (5-fluoro-2-nitroanilino) -1-metylopirazolokarbo- ksylan-4 o temperaturze topnienia 165°C (etanol), 25 3- (4-fluoro-2-nitroanilino) -1- (1-propylo) pirazolo- karboksylan etylu o temperaturze topnienia 109°C (etanol), 3- (4-fluoro-2-nitroanilino) -1- (1-metyloetylo) pira- zolokarboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 30 106,5°C (etanol), 3- (4-fluoro-2-nitroanilino) -1- (1-heksylo) pirazolo- karboksylan-4 etylu o temperaturze topnienia 73°C (etanol) i 3- (2- nitroanilino) -1- metylopirazolokarboksylan -4 35 etylu o temperaturze topnienia 146°C (izopropanol).Przyklad H. 3- (4-Chloro-2-nitroanilino) -1-mety- lopirazolokarbonitryl-4.Miesza sie 3,66 g 3-amino-l-metylopirazolokarbo- nitrylu-4 [Helv. Chim. Acta, 42, 763 (1959)] i 40 ml 40 suchego tetrahydrofuranu. Do tej mieszaniny dodaje sie 2,28 g 50% olejowej dyspersji wodorku sodowe¬ go i miesza sie w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 5,76 g 2,5-dwuchloronitrobenzenu i miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin. Potem tf wkrapla sie wode aby rozlozyc nadmiar wodorku sodowego, roztwór wylewa sie do mieszaniny lodu i rozcienczonego kwasu chlorowodorowego. Po pozostawieniu w ciagu 1 godziny ceglasto-czerwony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po 50 krystalizacji z mieszaniny etanolu i octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 205°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki. W nawiasach podano rozpuszczalnik stosowany przy 5* rekrystalizacji. 3- (4-jodo- 2 -nitroanilino) -1- metylopirazolokarbo- nitryl-4 o temperaturze topnienia 212°C (etanol — octan etylu), 3- (5-chloro-2-nitroanilino)-1-metylopirazolokarbo- 60 nitryl-4 o temperaturze topnienia 187°C (etanol — octan etylu), 3- (4,5-dwuchloro-2-nitroanilino)-l-metylopirazolo- karbonitryl-4 o temperaturze topnienia 225°C (eta¬ nol — octan etylu), m 3- (4-bromo-2-nitroanilino)-l-metylopirazolokarbo-9 126 824 10 nitryl-4 o temperaturze topnienia 208°C (etanol — octan etylu), 3- (4-trójfluorometylo- 2-nitroanilino) -1- metylopi- razolokarbonitryl-4 o temperaturze topnienia 183 — 184°C (etanol), 3- (4-chloro -2- nitroanilino) -1- etylopirazolokarbo- nitryl-4.o temperaturze topnienia 172°C (etanol — octan etylu), 3- (4-chloro-2-nitroanilino) -l-(2-metylo- 1-propylo) pirazolokarbonitryl-4 o temperaturze topnienia 151°C (etanol), 3-(4-chlora-2-nitroanilino)-l-cyklopentylopirazolo- karbonitryl-4 o temperaturze topnienia 145°C (etanol), 3- (4-fluoro-2-nitroanilino) -1-metylopirazolokarbo- nitryl-4 o temperaturze topnienia 174°C (etanol), 3- (3-chloro-2-nitroanilino) -1-metylopirazolokarbo- nitryl-4 o temperaturze topnienia 190°C (etanol) i l-metylo-3-(2,4-dwunitroanilino) pirazolokarboni¬ tryl-4 o temperaturze topnienia 224°C etanol — octan etylu).Przyklad III. l,5-Dwumetylo-3-(4-fluoro-2-nitro- aniliho) pirazolokarboksylan-4 etylu.Miesza sie 5,5 g 3-amino-l,5-d|wumetylopirazolo- karboksylanu-4 etylu, 8,9 g bezwodnego weglanu potasowego i 60 ml dwumetylosulfotlenku w atmo¬ sferze suchego azotu, w temperaturze 70°C w ciagu 20 godzin. Mieszanine wylewa sie do 300 ml rozcienczonego kwasu chlorowodorowego chlodzo¬ nego lodem, ekstrahuje trzy razy chloroformem, przemywa dwa razy woda, osusza siarczanem magnezowym a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zólto-brazowa pozosta¬ losc krystalizuje sie z etanolu otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 174°C.Przyklad IV. l-Metylo-3-(2-nitroanilino) pirazolo¬ karbonitryl-4. 7,5 g 3-amino-l-metylopirazolokarbonitrylu-4 [Helv.Chim. Acta, 42, 763 (1959)] i 8,4 g 2-fluoronitroben- zenu w 120 ml toluenu miesza sie z 3,0 g Adogenu 464 i 16,5 g weglanu potasowego w temperaturze 60°C. Nastepnie dodaje sie 0,1 ml 50% roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine wylewa sie do rozcien¬ czonego kwasu chlorowodorowego, ekstrahuje, warstwe wodna przemywa sie toluenem a polaczo¬ ne ekstrakty przemywa sie dwukrotnie woda. Po odparowaniu pozostalosc krystalizuje sie z 750 ml etanolu otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 172°C.Przyklad V. 3-(2-Amino-4-trójfluorometyloanilino) -l-metylopirazolokarboksylan-4 etylu.Roztwór 9,2 g l-metylo-3-(2-nitro-4-trójfluoro- metyloanilino) pirazolokarboksylanu-4 etylu w mieszaninie 200 ml octanu etylu i 50 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 413644 Pa nad 1,0 g 10% palladu na weglu. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie, rozpuszczalnik odparowuje sie a pozo¬ stalosc krystalizuje sie z czterochlorku wegla otrzy¬ mujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 162°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace^zwiazki, sto¬ sowane bez oczyszczania w przykladzie IX: 3- (2-amino- 4-fluoroanilino)- l-metylopirazolokar¬ boksylan-4 etylu, 3- (2-amino- 4-fluoroanilino)-l,5-dwumetylopirazo- lokarboksylan-4 etylu, 5 3- (2-amino- 4-fluoroanilino)- 1-etylopirazolokarbo- ksylan-4 etylu, 3-(2-amino-5-fluoroanilino)-l-metylopirazolikarbo- * ksylan-4 etylu, 3- (2-amino- 4,5-dwufluoroanilino)-l-metylopirazo- io lokarboksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(1-propylo) pirazolo¬ karboksylan-4 etylu, 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(l-metyloetylo) pira¬ zolokarboksylan-4 etylu, 15 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-(l-heksylo) pirazolo¬ karboksylan-4 etylu i 3- (2-aminoanilino)- l-metylopirazolokarboksylan*4 etylu.Przyklad VI. 3-(2-Amino-4-nitroanilino)-l-metylo- 20 pirazolokarbonitryl-4.Roztwór 2,88 g l-me^^-3^4-dwunitroanilino) pirazolokarbonitrylu-4 w mieszaninie 60 ml 0,88 roztworu amoniaku, 90 ml wody i 60 ml etanolu miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 25 zwrotna przy czym wprowadza sie za pomoca belkotki slaby strumien siarkowodoru w ciagu 2 go¬ dzin. Mieszanine chlodzi sie, saczy a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i n-hek- sanu, otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze 30 topnienia 204°C.Przyklad VII. 4-Amino-7-chloro-2,10-dihydro-2- -metylopirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepdna.Do 16 g l-metylo-3-(4-chloro-2-nitroanilino) pira¬ zolokarbonitrylu-4 w 500 ml etanolu, mieszajac, 35 dodaje sie roztwór 33,1 g bezwodnego chlorku cynawego w 176 ml stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi sie, saczy i krystalizuje z 1 litra spirytusu 40 z dodatkiem metanolu, otrzymujac zadany zwiazek jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 260°C. 2,0 g tego chlorowodorku rozdziela sie pomiedzy rozcienczony roztwór amoniaku i chloro¬ form. Faze. organiczna przemywa sie woda, osusza 45 siarczanem magnezowym, odparowuje a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i n-hek- sanu otrzymujac zadjany zwiazek jako wolna zasade o temperaturze topnienia 240°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki, które 50 jako chlorowodorki stosuje sie bez oczyszczania w przykladzie XIII: 4-amino-2,l0-dihydro-7-jodo-2-metylópirazolo [3,4- -b] [l,5]-benzodiazepine, 4-amino-8-chloro-2,10-dihydro-2-metylopiFazolo [3, 55 4-b] [l*5]-benzodiazepine, .?, 4-amino-7,8-dwuchloro-2r10-dihydro-2-metylopira- zolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepine, 4-amino-7-bromo-2,10-dihydro-2*metylopirazolo' [3, 4-b] [l,5]benzodiazepine, w 4^amino-2,10-dihydiro-7-tr6jfluorometylo-2-metylo- pirazolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepine, 4-amino-7-chloro-2-etylo-2,10-dihydropirazolo p,*- -b] [l,5]benzodiazepine, 4^amino-7-chloro-2,10-dihydro^- {2-metylo-l-piro^ 65 pylo) pirazolo f3,4-b] [l,5]benzodiazepine,11 126 824 12 4-amino-7-chloro-2-cyklopentylo-2,10-dihydropira- zolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepine, 4-amino-7-fluoro-2,10-dihydro-2-metylopirazolo [3, 4-b] [1,5]benzodiazepine i 4-amino-6-chloro-2,10-dihydro-2-metylopirazolo [3, 4-b] [l,5]benzodiazepine.Przyklad VIII. Chlorowodorek 4-amino-2,10-dihy- dro-2-metylo-7-nitropirazolo [3,4-b] [l,5]benzodiaze- piny.Roztwór 250 mg 3-(2-amino-4-nitroanilino)-l-me- tylopirazolokarbonitrylu-4 w mieszaninie 10 ml izo- propanolu i 1 ml stezonego kwasu chlorowodorowe¬ go ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a pozostalosc krystalizuje sie ze spirytusu z dodatkiem metanolu otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 260°C.Przyklad IX. 7-Fluoro-2-metylo-2,4,5,10-tetrahyd- ropdrazolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepinon-4.Wytwarza sie roztwór metylosulfinylometanidu sodowego, mieszajac 1,5 ~g 50% olejowej dyspersji wodorku sodowego i 15 ml suchego dwumetylosul- fotlenku w temperaturze 65°C az do ustania wy¬ wiazywania sie gazu. Do tego roztworu wkrapla sie roztwór 2,7 g 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-l-metylo- pirazolokarboksylanu-4 etylu w 5 ml suchego dwu- metylosulfotlenku i calosc miesza sie w tempera¬ turze 65°C w ciagu 20 minut. Mieszanine wylewa sie do wody z lodem, saczy a osad suszy sie otrzy¬ mujac zadany zwiazek, który po krystalizacji z mieszaniny chloroformu i heksanu ma temperature topnienia 264°C.Przyklad X. 7-Chloro-2,4,5,10-tetrahydro-2-mety- lopirazolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepinon-4.Roztwór 11,3 g chlorowodorku 4-amino-7-chloro- -2,10-dihydro-2-metylopirazolo [3,4-b] [l,5]benzodia- zepdny i 16,8 g weglanu potasowego w mieszaninie 200 ml etanolu i 20 ml wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Dodaje sie 300 ml wody i chlodzi sie roztwór. Wytracony osad krystalizuje sie z kwasu octowego otrzymujac zadany zwiazek o tempera¬ turze topnienia 260°C.Przyklad XL 7-Chloro-2,4,5,10-tetrahydro-2-me- tylopirazolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepinon-4.Do roztworu 6,5 g pieciosiarczku fosforu w 145 ml bezwodnej pirydyny, mieszajac, dodaje sie 7,2 g 7-chloro-2,4,5,10-tetrahydro-2-metylopirazolo [3,4-b] fl,5]benzodiazepinonu-4. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, wylewa na lód, a wytracony osad krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i metanolu otrzymujac zadany zwiazek o tempera¬ turze topnienia 260°C.Przyklad XIL 7-Fluoro-2,10-dihydro-2-metylo-4- -(4-metyk-l-piperaxynyk) pirazolo [3v4-b] [l,5]ben- zodiazepina i jej cytrynian.Miesza sie 0,95 g 7-flworo-2,4,5,10-tetrahydlro-2- -metylopirazolo [3,4-b] [l,5]benzodiazepinonu-4 z 10 ml N-metylopiperazyny i 15 ml anizolu. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 0,55 ml czterochlorku iytanu w 10 ml anizolu i calosc miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze 130°C w ciagu 2 godzin, wylewa do rozcienczonego roztworu amo¬ niaku z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa sie trzy razy woda, osusza i odparowuje. Pozostalosc podaje sie chromatografii na florisilu eluujac octanem etylu i krystalizuje sie z acetonitrylu otrzymujac produkt o temperaturze 5 topnienia 192°C.Cytrynian wytwarza sie dodajac roztwór kwasu cytrynowego w etanolu do roztworu otrzymanego zwiazku w mieszaninie 1:1 etanolu i octanu etylu.Cytrynian ma temperature topnienia 138°C (mieknie- io nie.Przyklad XIII. 2,10-Dihyao-7-jodo-2-metylo-4-(4- -metylo-1-piperazynylo) piperazolo [3,4-b] [1,5] ben- zodiazepina.Do mieszaniny 10 ml N-metylopiperazyny, 25 ml 15 dwumetylosulfotlenku i 25 ml toluenu, przez która przepuszczano poprzez belkotke azot w ciagu 30 minut, dodaje sie 3,84 g chlorowodorku 4-amano- -2,10-dihydro-7-jodo-2-metylopirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepiny. Mieszajac, mieszanine ogrzewa sie 20 w temperaturze 120°C w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin. Mieszanine cfeodzT sie do temperatury 60°C i dodaje 25 ml wody. Pozostalosc odsacza sie, suszy i krystalizuje z mieszaniny chloroformu i n-heksanu otrzymujac produkt o temperaturze top- 25 nienia 113°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki: 8-chloro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- razynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o tem¬ peraturze topnienia 221°C (chloroform — n-heksan), 30 7,8-dwuchloro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l -piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 158°C (acetonitryl), 7-bromo-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo- 1-pipe- razynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o tem- 35 peraturze topnienia 162°C (acetonitryl), 2,10-dihydro-7-trójfluorometylo-2-metylo-4-(4-me- tylo-1-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiaze¬ pine o temperaturze topnienia 129—130°C (octan etylu — heksan), 40 7-chloro-2-etylo-2,10-dihydro-4-(4-metylo- 1-pipera- zynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o tem¬ peraturze topnienia 165°C (acetonitryl), 7-chloro-2,10-dihydro-4-(4-metylo-l-piperazynylo)- -2-(2-metylo-l-propylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzo- 45 diazepine o temperaturze topnienia 161°C (aceto¬ nitryl), 7-chloro-2-cyklopentylo-2,10-dihydro-4-(4-metylo-1 -piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 151°C (acetonitryl), 50 7-fluoro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(l-piperazynylo)- pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 183—185°C (acetonitryl) i 6-chloro-2,10-dihydro-2-metylo-4-(4-metylo-l-pipe- razynylo) [3,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze 55 topnienia 214°C (chloroform — n-heksan).Przyklad XTV. 7-Chloro-2,10-dihydro-2-metylo-4- -(4-metylo-l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] ben- zodiazepma.Roztwór 0,Z65 g 7-chloro-2,4,5,10-tetrahydro-2-me- 6t tylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepinotionu-4 w 3 ml N-metylopiperazyny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Ochlodzona mieszanine rozpuszcza sie w IM kwasie chlorowodorowym, 65 przemywa dwa razy octanem etylu, doprowadza13 126 824 14 dp odczynu zasadowego dodajac 0,88 roztworu amo¬ niaku i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, osusza nad siarczanem magne¬ zowym i odparowuje a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i n-heksanu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 173—176°C.Przyklad XV. 4-(4-Cyklopropylometylo-l-pipera- zynylo)-7-fluoro-2-metylo-2,10-dihydropirazolo [3,4- -b] [1,5] benzodiazepina.Roztwór 1,0 g 7-fluoi©-2,10-dihydro-2-metylo-4-(l- -piperazynylo) pirazolo [3,4-b] [1,5] benzodiazepiny, 0,5 g bromometylocyklopropanu i 0,0375 g trójetylo- aminy w 30 ml acetonitrylu miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 20 godzin. Roztwór wylewa sie do wocty i ekstrahuje trzy razy chloroformem.Ekstrakt organiczny przemywa sie nasycona solanka i woda, osusza nad siarczanem sodowym, usuwa rozpuszczalnik a pozostalosc krystalizuje sie z oc¬ tanu etylu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 188—18*°C.Podobnie wytwarza sie 4-(4-benzylo-l-piperazy- nylo)-7-fluoro-2,10-dihydro-2-metylopirazolo [S,4-b] [1,5] benzodiazepine o temperaturze topnienia 241— —245°C (octan etylu — eter etylowy).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo¬ diazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R* niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, alkenylowy o 2—4 atomach wegla, atom chlorowca, rocznik chlorowcoalkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, alkoksylowa 5 o 1—4 atomach wegla, alkilotio o 1—4 atomach wegla lub fenylosulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach 10 wegla, cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, cy- 15 kloalkiloalkdlowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, lub ich soli addycyjnych z kwasami, ma¬ so mienny tym, ze amdne o ogólnym wzorze R5H, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepic z atomem wodoru aminy R6H, a Wt R2, R», R*, R« 25 i RTmaja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek, w którym R* lub R* oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R6X lub R9X, przy czym X oznacza grupe usuwana.-Ol-R9 Wzór 3 Wzór 2 *i$&j# R3" H Wzór 4 Yizór 5126 824 9 NH-C / \ Wzór 6 s II NH-C / \ Wzór 7 NH NH-C / \ Wzór 8 »12 CO2R o? 5jV** NH2C^R7 H N7 Wzór 14 H£K ^126 824 R12Q£ R* H2N NR6 N' ^)n-BuLi ri- 2)R2r^^Na RJ R 4 Ri CCLR12 R2^N°2)R7 R3^AN^0NRfe H,-PU R4 H N ni H O 1 CO R12 R^^N7 DMS0 RVlf^ Sc/7 Brnai cci Schematu KjC03 EtOH-Hp R3 R4 H N DMSO N^NR6 R3^4 H " Schemat cd.126 824 cd. Schematu SnC^-HCl EtOH no2N(Lr7 nA?r' H ,N R1 R2^N02 R4 NaH /THF Schemat 56. KZG Kielce. 80 egz. A4.Cena 100 zl. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo¬ diazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R* niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, alkenylowy o 2—4 atomach wegla, atom chlorowca, rocznik chlorowcoalkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, alkoksylowa 5 o 1—4 atomach wegla, alkilotio o 1—4 atomach wegla lub fenylosulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach 10 wegla, cykloalkiloalkilowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, cy- 15 kloalkiloalkdlowy o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub rodnik benzylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, lub ich soli addycyjnych z kwasami, ma¬ so mienny tym, ze amdne o ogólnym wzorze R5H, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepic z atomem wodoru aminy R6H, a Wt R2, R», R*, R« 25 i RTmaja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek, w którym R* lub R* oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R6X lub R9X, przy czym X oznacza grupe usuwana. -Ol-R9 Wzór 3 Wzór 2 *i$&j# R3" H Wzór 4 Yizór 5126 824 9 NH-C / \ Wzór 6 s II NH-C / \ Wzór 7 NH NH-C / \ Wzór 8 »12 CO2R o? 5jV** NH2C^R7 H N7 Wzór 14 H£K ^126 824 R12Q£ R* H2N NR6 N' ^)n-BuLi ri- 2. )R2r^^Na RJ R 4 Ri CCLR12 R2^N°2)R7 R3^AN^0NRfe H,-PU R4 H N ni H O 1 CO R12 R^^N7 DMS0 RVlf^ Sc/7 Brnai cci Schematu KjC03 EtOH-Hp R3 R4 H N DMSO N^NR6 R3^4 H " Schemat cd.126 824 cd. Schematu SnC^-HCl EtOH no2N(Lr7 nA?r' H ,N R1 R2^N02 R4 NaH /THF Schemat 56. KZG Kielce. 80 egz. A4. Cena 100 zl. PL PL PL PL