MC1441A1

MC1441A1 - Imidazodiazepines

Info

Publication number: MC1441A1
Application number: MC821576A
Authority: MC
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kiburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1982-12-06
Also published as: ES8405009A1; GB2093842A; ES8304982A1; FI73431B; PT74505A; BR8200949A; PT74505B; OA07010A; NO157377C; IE820420L; FI73431C; IL65072A; US4352817A; ZA821129B; AU551811B2; NO157377B; ZW3082A1; EP0059389A1; CA1184176A; ES8405008A1

Description

1

10

La présente invention concerne des imidazodia-zépines. Elle concerne plus spécialement des imidazodia-zépines de formule générale

.N

& \^COOC(CH3)O

jf dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués . oC et J5 le groupe

15

20

(a)

ou

(b)

25

30

35

X représente un atome d'oxygène ou de soufre et

*1

R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

2

et ou bien R représente l'hydrogène, un groupe trifluoro-

3

méthyle, un halogène, un groupe cyano ou nitro et R l'hy-

2 3

drogène, ou bien R représente l'hydrogène et R un groupe trifluorométhyle, un halogène, un groupe cyano, nitro ou alkyle inférieur,

et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour' l'usage pharmaceutique.

Ces composés sont nouveaux; ils se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes et peuvent être utilisés pour la prévention et le traitement de maladieso

La présente invention a pour objets les composés de formule générale I et leurs sels formés par. addition a

vec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels.et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et les produits intermédiaires de la préparation de ces composés, des médicaments qui contiennent un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique,et la préparation de ces médicaments.

L'expression "alkyle inférieur" désigne des restes hydrocarbonés saturés qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent au maximum 7, de préférence au maximum 4 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n'-butyle, s-butyle, t-buty-le et analogues. L'expression "halogène" s'applique aux quatre formes fluor, chlore, brome et iode.

Le symbole A représente de préférence le groupe

2

(a) et de préférence également ou bien R représente l'hy-

3 2

drogène ou le fluor et R l'hydrogène, ou bien R repré-

3

sente 1'hydrogéné et R le chlore, le brome, l'iode ou le groupe cyano. Le symbole X représente de préférence un a-tome d'oxygène, La signification préférée pour R est le groupe méthyle.

Parmi les composés qu'on apprécie tout particulièrement dans le cadre de la présente invention on citera le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7-J/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle, le 5,6-di-hydro-7-iodo-5-m éthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/J,47benzodia-zépine-3-carboxylate de tert-butyle et le 7-bromo-5,6-dihy-dro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/J, 5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle.

Parmi les autres composés de formule générale I. qu'on apprécie on peut citer :

le 7-cyano-5,6-dihydro-5-^léthyl-6-oxo-4H-imidazo-/T,5-a7/ï",47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle,

le 5,6-dih'ydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/l , 5-a~f-

I

3

10

15

/I,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle,

le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-4H-imidazo-/T,5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle et le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-/T,5-a7/J,47benzodiazépine~3-carboxylate de tert-butyle.

Les imidazodiazépines de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés confor-lément à l'invention a) en faisant réagir un composé de formule générale

II

20

25

30

'11

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et Z un groupe éliminable, A ayant la signification indiquée ci-dessus,

en présence d'une base avec l'ester isocyanacétique de formule cn-ch2-cooc(ch3).

iii ou bien b) en convertissant le groupe carbonyle en groupe thiocarbonyle dans un composé de formule générale

k

10

1

dans laquelle R et A ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien c) en convertissant un acide carboxylique de formule générale

IV

15

dans laquelle A, R et X ont les significations indiquées ci-dessus,

en l'estër tert-butylique correspondant, ou bien d) en introduisant, le substituant voulu sur le groupe amino secondaire d'un composé de formule générale

20

lb

25

30

35

dans laquelle A et X ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) en remplaçant l'atome d'halogène par le groupe cyano dans un 'composé de formule générale

' vv^COOC(CH3)3

" II

le

R31 0

5

21 31

dans laquelle l'un des deux symboles R et R

1

représente un halogène et l'autre l'hydrogène, R ayant la signification indiquée ci-dessus, et f) si on le désire, en convertissant un composé obtenu de formule générale I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

D'après la variante opératoire a) on peut donc préparer les composés de formule générale II et de l'ester isocyanacétique de formule III. Le groupe éliminable représenté par Z dans la formule II est par exemple un groupe phosphinyle facile à éliminer, par exemple un groupe de formule

0 0

II , J E fi

-0P(0R^)2 ou -OP(NRDRD)2

Zf. ,

dans laquelle R represente un groupe alkyle in-5 6

férieur et R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur, allyle, phényle ou phényle substitué, ou bien forment ensemble.et avec l'atome d'azote un hétérocycle substitué ou non de 3 à 8 chaînons (comme la morpholine),

un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitrosoalkylamino, un groupe alcoxy, un groupe mercapto ou analogue (lorsque Z représente un groupe mercapto, le composé correspondant de formule II constitue la forme iminothiol du thiolactame correspondant). La réaction entre les composés de formules II et III est effectuée dans un solvant inerte comme le di-méthylformamide,• l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthyl-sulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un autre solvant organique quelconque approprié et en présence d'une base suffisamment forte pour former l'anion de l'ester isocyanacétiqùe de formule III. Parmi les bases qui conviennent on citera les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydruré de sodium, les amidures de métaux

alcalins comme l'amidure de lithium ou le diisopropylami-dure de lithium, les. aminés tertiaires comme la triéthylà-mine et les bases analogues. La température de réaction se situe avantageusement entre -40°C environ et le voisinage de la température ambiante.

D'après la variante opératoire b), on peut convertir les composés de formule générale la .en les composés correspondants de formule I dans laquelle X représente un atome de soufre en traitant par un agent sulfurant, ce qu'on peut faire de manière connue en soi. Ainsi par exemple, on peut utiliser comme agent sulfurant le pentasul-fure de phosphore qu'on utilise de préférence en excès, la réaction étant avantageusement effectuée dans un solvant organique.inerte comme le dioxanne, le chlorure de méthylène ou analogue, en présence de triéthylaminé et à une température allant d'environ 50°C jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction. Cependant, on peut aussi utiliser comme agents sulfurants des composés tels que le 2,4-disulfure de 2,4-bis-(p-méthoxy-phényl)-1,3,2,4-di-thiaphosphétane; ces agents sulfurants sont utilisés en quantité voisine de la quantité calculée et la réaction est effectuée en présence d'ion solvant inerte tel que le toluène, le xylène, de préférence à la température de reflux du mélange de réaction, ou bien dans 1'hexaméthylphosphoro-triamide à une température d'environ 60 à 110°C.

D'après la variante opératoire c), on peut préparer les composés de formule générale I en convertissant les acides carboxyliques de formule générale IV en les esters tert-butyliques correspondants. Cette estérification peut être effectuée par des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Ainsi par exemple, on peut convertir un acide carboxylique de formule générale IV, à l'aide d'un réactif approprié, par exemple le chlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou ansû.ogue, en le chlorure d'acide carboxylique correspondant qu'on fait réagir avec le tert-buta-

"h

7

nol en présence d'un agent fixant les acides. Parmi les agents qui conviennent pour fixer les acides, on citera en premier lieu les aminés tertiaires comme la triéthylaminé, la pyridine, la quinuclidine et les composés analogues.

Dans certains cas, la présence d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine ou d'une aminé réactive analogue peut être avantageuse. Cette estérification peut être effectuée en deux stades opératoires séparés, à savoir la formation du dérivé réactif d'acide carboxylique et la réaction de ce dernier avec le tert-butanol, ou selon un mode opératoire dit "en un seul récipient", qui constitue le mode opératoire préféré. La température de réaction se situe avantageusement dans l'intervalle allant de -10°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.

D'après la variation opératoire d), on peut préparer les composés de formule générale I en introduisant le substituant voulu sur le groupe amino secondaire en position 5 des composés de formule Ib. Cette substitution est réalisée selon des modes opératoires connus en soi par l'utilisation d'un agent fournissant le groupe alkyle inférieur voulu, par exemple les esters alkyliques correspondants d'acides organiques sulfoniques (comme le p-toluène-sulfona-te de méthyle), les sulfates de dialkyle correspondants comme le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, les halogénures d'alkyle correspondants comme l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'éthyle et les réactifs analogues. A cet égard, le composé de-formule générale Ib est avantageusement mis en oeuvre à 1 ' état de sel de métal alcalin; on y parvient facielement en effectuant la réaction en présence d'une base forte ou en convertissant le composé de formule Ib en sel de métal alcalin avant la réaction avec l'agent alkylant. Les bases qui conviennent sont les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de lithium ou le di'isopropyl-

8

amidure de lithium et les bases analogues, La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Parmi ceux qui conviennent on peut citer par exemple le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, l'acétate 5 d'éthyle, les alcanols inférieurs et les solvants analogues;

de nombreux autres solvants et mélanges solvants conviennent également et leur choix n'offre__pas de difficulté pour le spécialiste. La température de réaction peut varier dans des limites assez étendues et se situe en général entre le 10 voisinage de la température ambiante et le voisinage de la température d1ébullition du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire e), on peut prépa-

2

rer les composés de formule générale I dans laquelle R ou R représente un groupe cyano en remplaçant l'atome d'halo-15 gène par le groupe cyano dans les composés de formule générale le. A cet égard, on utilise de préférence comme produit de départ un composé bromé ou iodé correspondant de formule générale le. On peut ainsi par exemple faire réagir le composé de formule le avec le cyanure cuivreux dans un 20 solvant organique inerte. Les solvants qui conviennent sont par exemple : le diméthylformamide et les solvants analogues. La température de réaction se situe avantageusement dans l'intervalle allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.

25 D'après la variante opératiore f), on peut con vertir les composés de formule générale I conformément à l'invention en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Cette préparation des sels formés par addition avec des acides acceptables 30' pour l'usage pharmaceutique est effectuée selon des modes opératoires généraux usuels. On peut préparer des sels d'acides minéraux, et des sels d'acides organiques et par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des méthane-sulfonates, des p-toluène-sulfonates, des oxalates 35 et des sels analogues.

Les composés de formule générale II utilisés com

9

me produits de départ peuvent être préparés à partir des composés de formule

10

15

20

V

11

dans laquelle A et R ont les significations indiquées ci-dessus, et ceci par des procédés connus en soi : cf. par exemple le.s brevets "belges n° 802.233, 833.249 et 865.653, le brevet américain n° 3.681.341 et J. Org. Che-mistry 29, 231 (1964).

Plusieurs des indications détaillées contenues dans les exemples ci-après concernent la préparation des composés de formule générale II à partir des composés de formule générale V.

Les composés de formule V sont eux-mêmes connus ou peuvent être préparés facilement par des procédés connus, par exemple par réaction d'un anhydride d'acide car-boxylique correspondant de formule générale

25

30

35

dessus,

dessus.

VI

dans laquelle A a la signification indiquée ci-

avec un aminoacide de formule générale r11-nh-ch2-cooh ,11

VII

dans laquelle r a la signification indiquée ci-

S

10

Cependant, les composés de formule V peuvent également être préparés à partir de composés de formule générale

VIII

COOR1

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et A a la signification indiquée ci-dessus, par exemple en traitant un tel composé par un dérivé réactif d'un acide alpha-halogénoacétique comme le chlorure de l'acide alpha-chloracétique, et en faisant réagir le produit intermédiaire obtenu avec une alkylamine inférieure comme la méthylamine, l'éthylamine ou une aminé analogue. On obtient alors des composés de formule générale

H O

I II 11

N —C —C H 2—N H—R

COOR7

IX

11 7

dans laquelle A, R et R ont les significations indiquées ci-dessus.

Par cyclisation des composés de formule générale IX on arrive aux composés de formule générale V. Cette cyclisation est réalisée par exemple par un court chauffage d'un composé correspondant de formule générale IX à' des températures allant d'environ 100 à 300°C.

On peut également faire réagir un composé de formule VIII avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale

11

HOOC.

CH2

X

Y^N\R11

dans laquelle Y représente un groupe protecteur

1 *1 r et R a la signification indiquée ci-dessus,

par exemple un chlorure d'acide carboxylique ou un composé analogue. Après élimination du groupe protecteur représenté par Y dans le composé obtenu qui répond à la formule générale

O

II

NH—C—CH2 ^r11

COOR'

XI

11 7

dans laquelle A, R , R et Y ont les significations indiquées ci-dessus,

et ■ cyclisation, comme pour la préparation des composés de formule V à partir des composés-de formule IX, on obtient un composé de formule générale V.

Les composés de formule générale IV utilisés com me produits de départ peuvent être préparés facilement par hydrolyse du groupe ester dans les composés de formule générale

12

1 7

dans laquelle A-, R , R et X ont les" significations indiquées ci-dessus,

selon des procédés connus en soi et courants pour tous les spécialistes.

5 Les composés de formule XII dans laquelle R

représente un groupe alkyle inférieur peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule II en présence d'une base avec un ester isocyanacétique de formule générale

10 cn-ch2-coor7 xiii n

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus (par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a) après quoi, si on le désire, on convertit le groupe carbonyle du produit obtenu en groupe thiocarbonyle 15 (par un mode opératoire analogue à la variante opératoire b)).

Les composés de formule générale XII dans laquel-

A f le R représente l'hydrogène peuvent être préparés par

20

25

réaction d'un composé de formule générale

XIV

dans laquelle A et Y ont les significations indiquées ci-dessus,

par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a), avec un ester isocyanacétique de formule 30 générale XIII,. ce qui donne un produit de formule géné

rale

7

dans laquelle A, R et Y ont les significations indiquées ci-dessus,

dans lequel on élimine le groupe protecteur représenté par Y et, auparavant ou après, on convertit le groupe carbonyle en groupe thiocarbonyle.

Les groupes protecteurs en question doivent pouvoir être éliminés dans des conditions acides modérées, par exemple à l'aide d'acides minéraux aqueux dilués comme l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué, à l'aide d'acide trifluoracétique ou d'acides analogues, le cas échéant avec adjonction d'un tiers-solvant comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acide acétique, le N,N-di-méthylformamide ou un solvant analogue. On opère avantageusement à des températures qui vont du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction, et de préférence à cette dernière température. Un groupe protecteur qui convient tout spécialement est le groupe 2,4-diméthoxybenzyle qu'on élimine avantageusement par l'acide trifluoracétique, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction.

Lorsque, dans un composé de formule générale XV, R représente le groupe tert-butyle, le groupe ester peut être hydrolysé dans les conditions dans lesquelles on élimine le groupe protecteur; on obtient alors directement un composé de formule générale IV dans laquelle R représente 1'hydrogène.

h

14

Comme on l'a dit précédemment, les composés de formule générale I sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacodynamiques extrêmement intéressantes. Ils ne possèdent qu'une faible toxicité et on a constaté qu'ils avaient une affinité marquée pour les récepteurs centraux des benzo-diazépines et étaient en mesure d'antagoniser les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, d'ataxie, d'hypotension et de dépression respiratoire des 1,4-benzo-diazépines à activité tranquillisante.

L'affinité des composés de formule générale I pour les récepteurs centraux des benzodiazépines a été mise en évidence par la méthode décrite dans Life Science 20,

2101-2110 (1977) et Science 198, 849-851 (1977)= D'après cette méthode, on détermine l'inhibition de la fixation du Diazepam tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral par les substances soumises aux essais. On désigne par IC^q ("50% inhibiting concentration") la concentration de la substance soumise aux essais qui provoque une inhibition de 50% de la fixation spécifique du Diazepan tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines dans le cortex cérébral.

L'une des propriétés typiques des 1,4-benzodiazé-pines à effet tranquillisant sur les animaux d'expérience consiste en leur activité anti-convulsive marquée, qui peut être mise en évidence par exemple dans le test au Pentetra-zol, connu et généralement admis. Cette propriété a été u-tilisée pour la mise au point du test décrit ci-après qui permet de reconnaître les composés capables d'antagoniser les propriétés centrales des 1,4-benzodiazépines à activité tranquillisante.

Dans ce test, on administre à des souris, 1 heure a-vant le Pentetrazol (120 mg/kg, i.p.) 5 mg/kg (i.p.) de Diazepam (c'est-à-dire une dose supérieure à la dose maximale qui, dans le test au Pentetrazol effectué sur plus de 900 souris, protège tous les animaux d'expérience contre les crises du type crampes) et 15 mn avant le Pentetrazol le composé soumis

15

aux essais i.p.. L'activité antagonistique des composés soumis aux essais, c'est-à-dire leur capacité à s'opposer à l'activité du Diazepam dans le test au Pentetrazol, est déterminée en comptant les souris qui, dans ce test, subissent des attaques du type crampes.

obtenus avec des-composés représentatifs de la classe de , composés définie par la formule générale I dans l'essai décrit ci-dessus. Pour chacun des composés indiqués, on donne la valeur La DE^q est la quantité du composé

soumis aux essais, en mg/kg (i„ p.) qui supprime l'effet du Diazepam chez 50% des animaux dans l'essai ci-dessus. En outre, le tableau contient les valeurs d'IC^Q définies ci-dessus pour tous les composés indiqués et soumis aux essais ainsi que des indications sur la toxicité aiguë de quelques uns de ces composés (DL^q en mg/kg pour une administration orale unique à des souris).

On a rapporté dans le tableau ci-après les résultats

Tableau

Identification .du composé de formule I.

ICr-n en 50

nM/1

DE5q en mg/kg p.o.

DLpjo mg/kg p.o.

A

R2

R^

R1

X

(a)

H

Cl fO

ne a i

0

3,0

0,2

312

(a)

H

cn i

o

0

10,0

1,22

(a)

H

-ch3

0

3,3

4,7

625

(a)

F

H

-ch3

0

1,4

8,4

(a)

H

-ch3

s

8,9

7,1

(a)

H

J '

"CH3.

0

2,6

0,14

(a)

■ H

Br i

o K

0

2,3 ,

0,13

en

17

Comme on l'a'déjà signalé, les composés de formule I antagonisent. les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, d'ataxie, d'hypotension et de dépression respiratoires des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant. Ces dernières possèdent de nombreuses applications en thérapeutique et sont souvent administrées à fortes doses, de sorte que les effets mentionnés ci-dessus peuvent apparaître de manière marquée en effets secondaires. Les composés de formule I peuvent être utilisés comme antidotes dans les cas d'intoxication résultant d'une absorption excessive de 1,4-benzodiazépine à effet tranquillisant. Ils peuvent également être utilisés pour écourter en chirurgie et dans l'aide à la naissance une anesthésie provoquée par des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant. Ils peuvent servir à remédier chez les nouveaux nés à une dépression respiratoire éventuelle due à l'administration de 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant à la mère. Les composés de•formule I peuvent également être utilisés pour inhiber les effets indésirables sur le système nerveux central de 1,4-benzodiazépines administrées dans d'autres domaines d'indications. Comme exemples de telles 1,4-benzodiazépines utilisables dans d'autres domaines d'indication, on citera les 1,4-benzodiazépines à activité schis-tosomicide décrite dans les brevets britanniques n° 1.444.529 et 1.474.305, comme la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.

Lés expériences décrites ci-après montrent qu'un composé représentatif de la classe de substances englobée par la formule générale I, qui inhibe les activités puissantes mais indésirables sur le système nerveux central de la (+)--5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-ben-zodiazépine-2-one, schistosomicide à haute activité, n'affecte nullement cette activité schistosomicide.

On infecte des souris et des hamsters dorés, par voie sous-cutanée,.par 60 cercaries de Schistosoma mansoni» 42 jours environ après, l'infection on traite les animaux par

une dose orale de la préparation soumise aux essais. Pour chaque préparation et pour chaque dose on utilise 5 animaux d'expérience. 10 animaux non traités servent de témoins. Les animaux sont sacrifiés 2 semaines (hamster) et 3 semaines (souris) après le traitement et disséqués. On prélève les paires de vers dans les veines mésentères, la veine porte et le foie, on les compte et on note l'état des vers (vivant-mort). Une activité schistosomicide d'une préparation se manifeste par l'existence de vers morts dans les vaisseaus du foie. Chez les animaux témoins non traités on ne trouve pas de vers morts. Pour l'évaluation des résultats on calcule la proportion pour cent des paires de vers morts dans les vaisseaux du foie chez les animaux infectés et traités.

Pour l'étude de l'activité in vitro des produits, on isole à partir de souris des paires de vers Schistosoma man-soni et on les soumet à incubation dans un milieu nutritif à 37°C. Les produits soumis aux essais sont ajoutés à l'état de solution ou de suspension. On observe sous le microscope et on note la mobilité des vers pendant la durée d'essai de 120 heures. L'activité schistosomicide d'un produit se manifeste par une perte plus ou moins rapide de la motilité des vers. Les vers témoins placés dans le milieu nutritif sans addition de produit conservent leur mobilité pendant toute la durée d'essai de 120 heures.

On a soumis le composé représentatif de formule I ci-après aux essais décrits ci-dessus en vue de vérifier une éventuelle action négative sur l'activité schistosomicide de la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (composé S) :

7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo -4H-imidazo/T, 5-a7-/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle (composé A).

Les résultats des essais effectués sur animaux d'expérience et de l'essai in vitro qui sont rapportés ci-après montrent que l'activité schistosomicide dé la (+)-5-(o-chlo-rophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépi-ne-2-ône (composées) n'a pas été affectée par le composé A.

19

Résultats des essais effectués sur souris et hamster :

Espèce hôte dose, mg/kg p. o.

rapport des doses activité schistoso

Composé S

Composé A

micide en %

souris

75

-

100

*

-

300

-

0

75

25

3:1

100

75

1:1

100

75

225

1:3

'93

—

0

hamster

75

-

100

-

225

-

0

75

25

3:1

100

75

1:1

100

75

225

1:3

85

—

0

20 Résultats des essais in vitro :

25

30

■ Concentration du produit en ug/ml

Rapport des concentrations activité* /

Composé S

.Composé A

25

-

a

-

100

-

b

-

25

-

b

25

100

1:4

a

25

1:1

a

—

b

Activité : a = les paires de vers sont inertes en 15 minutes;

b = les paires de vers gardent une mobilité normale pendant toute la durée d'essai de 120 h.

S

Les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés en tant que médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques, Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, l'administration peut également se faire par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mélanger les produits selon l'invention avec des véhicules pharmaceutiques inertes, minéraux ou organiques. Parmi ces véhicules, on peut utiliser pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc. Les véhicules qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales, etc. Les véhicules qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides et les véhicules analogues.

Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromati-

21

sants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxy-dants. Elles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.

Comme on l'a déjà indiqué en introduction, on peut utiliser les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique conformément à l'invention dans la prévention et le traitement de maladies, en particulier pour antagoniser les propriétés de sédation centrale, de relaxa-, tion musculaire, d'ataxie, d'hypotension et de dépression respiratoire des 1,4-benzodiazépines à activité tranquillisante. En particulier, on peut utiliser les composés de formule générale I en combinaison avec les composés à activité schistosomiacide mentionnés ci-dessus, par exemple en combinaison avec la ( + ).-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, dans le traitement de la schistosomiase. A cet égard, les composés de formule I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être administrés avant ou après les 1,4-benzodiazépi'nes à activité tranquillisante ou en même temps qu'elles. Si le composé de formulé I ou un sel d-'un tel composé formé par addition avec un.acide acceptable pour l'usage pharmaceutique doit être administré en même temps que la 1,4-benzodiazépine à activité tranquillisanté, on peut administrer une combinaison ad hoc ou administrer une combinaison pharmaceutique qui contient un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique et un dérivé de 1,4-benzo-diazépine à activité tranquillisante; de telles combinaisons pharmaceutiques constituent également un objet de la présente invention. Le dosage des composés de formule X et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peut varier dans les limites étendues et doit naturellement être adapté aux cir-

22

constances particulières dans chaque cas individuel. D'une manière générale, une posologie quotidienne d'environ 0,2 à 500 mg devrait convenir.

Comme on l'a déjà indiqué en introduction, les médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique constituant également un objet de la présente invention et il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments qui se caractérisent en ce que l'on met sous line forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I ou sels de tels composés formés par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant de l'intérêt en thérapeutique; à cet égard, on mentionnera encore les combinaisons pharmaceutiques signalées ci-dessus qui constituent également un objet de la présente invention. En particulier, des combinaisons pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I et l'un des composés à activité schistosomiacide mentionnés ci-dessus, en particulier 1a ( + )-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitr.o-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, constituent un objet de la présente invention; de telles combinaisons conviennent à l'utilisation dans le traitement de la schistosomiase.

Dans les exemples qui suivent et qui illustrent plus complètement la présente invention sans toutefois limiter son cadre, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

a) On agite 29,1 g (0,14 moles) d'anhydride 6-chloro-isatoîque avec 13,12 g (0,14 mole) de sarcosine dans 150 ml de diméthylsuifoxyde pendant une heure à 110°. On concentre la solution et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient la 6-chloro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépi-

ne-2,5(lH)-dione fondant à 237-238°.

. ^

23

b) A une suspension de 0,55 g (14,2 mmoles) d'hy-drure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) dans 20 ml de diméthylformamide sec on ajoute 3,18 g (14,1 mmoles) de 6-chloro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)- -5 dione. On agite pendant 1 heure à température ambiante,

on refroidit à -30° et on ajoute goutte à goutte 2,05 ml (14,2 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle. On agite le mélange de réaction pendant 20 mn à -20°.

Entre-temps on refroidit une solution de 1,59 g 10 (14,2 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide sec au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 2,0 g (14,2 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle. On ajoute goutte à goutte la solution obtenur à -15° au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain 15 réfrigérant et on neutralise le mélange à température am biante par 1,5 ml d'acide acétique glacial. On coule ensuite dans 150 ml d'eau environ et on extrait à trois reprises par le. chloroforme. On lave les extraits organiques quatre fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et 20 on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo /ï\5-a7-_/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle (fondant 25 à 188-190°.

Exemple 2

a) On chauffe pendant 30 mn à 50° une suspension de 8,7 g (0,03 mole) d'anhydride 6-iodoisatoîque, 2,95 g (0,033 mole) de sarcosine et 4,2 g de carbonate de potas-30 sium dans 50 ml de. diméthylformamide. Après refroidissement on dilue par 400 ml d'eau, on règle à pH 1-2 par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait à plusieurs reprises par le mélange chloroforme/isopropanol, 4:1. Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans le mélange chlo-35 rure de méthylène/hexane, on obtient la N-(6-iodoanthraniloyl)' N-méthylglycine fondant à 147-149°

24

b) On chauffe pendant 10 mn environ à 160° 4,6 g du produit ci-dessus. Après élimination de l'eau formée dans la réaction sous vide, on recristallise le produit brut dans le mélange chlorure de méthylène/hexane. On obtient la 3,4-dihydro-6-iodo-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5-(1H)-dione fondant à 217-220°. _

c) A une suspension de 0,28 g (6,f> mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) dans 10 ml de diméthylformamide sec on ajoute 1,94 g (6,1 mmoles) de

3,4-dihydro-6-iodo-4-méthyl-2H-1,4-benz'odiasépine-2,5(1H)-dione. Après 30 mn, on refroidit à -35° et on ajoute goutte à goutte, 1,1 ml (6,6 mmoles) de chlorophosphate de dié-thyle. On agite ensuite pendant encore 15 mn environ entre -35 et -15°.

Entre-temps on refroidit une solution de 0,72 g (6,6 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 4 ml de diméthylformamide sec au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 0,95 g (6,6 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue entre -15° et -5° au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on neutralise 15 mn plus tard environ par l'acide acétique glacial, on coule dans 100 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques à trois reprises à 1.'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Le produit brut est purifié par chromât o graphie sur une colonne de gel de silice et recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 5,6-dihydro-7-iodo-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 203-204°.

Exemple 3

a) On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 1 heure un mélange de 8,7 g (0,03 mole) d'anhydride 6-iodoisatoî que, 3,2 g (0,036 mole) de sarcosine et 25 ml de diméthylac tamide.- Après refroidissement et dilution par l'eau on agi

N)

25

te le mélange de réaction avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques et on évapore. Après cristallisation du produit brut dans le mélange chlorure de méthy-lène/éther on'obtient la 3,4-dihydro-6-iodo-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(iH)-dione fondant à 214-217°.

b) En opérant cornue décrit dans l'exemple 2c) on obtient à partir du produit ci-dessus le 5,6-dihydro-7-iodo-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-a7/J,47benzodiazépine-3-car-boxylate de tert-butyle fondant à 203-204°.

Exemple 4

a) On chauffe pendant 45 mn à 50° un mélange de 5,7 g (0,018 mole) de 3,4-dihydro-6-iodo-4-méthyl-2H-1,4-benzodia-zépine-2,5(lH)-dione, 2,4 g (0,026 mole) de cyanure cuivreux et 60 ml de diméthylformamide. Après refroidissement on dilue le mélange de réaction par l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le mélange chloroforme/isopropanol,

4 1. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le produit brut brun-jaune dans le méthanol; on obtient le 2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazépine-6-carbo-nitrile fondant à 253-256°.

b) A une. suspension de 0,31 g (7,2 mmoles) d'hydrure. de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) dans 8 ml de diméthylformamide sec on ajoute 1,3 g (6,0 mmoles) de 2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazépine-6-carbo-nitrile. Après 30 mri environ on refroidit le mélange de réaction à -35°, on ajoute goutte à goutte 1,2 ml (7,2 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant 15 mn entre -35° et -15°.

Entre-temps on refroidit une solution de 0,79 g (7,2 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 3 ml de diméthylformamide sec au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute '1,01 g (7,2 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle. On ajoute la solution obtenue goutte à goutte entre -15° et -10° au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on neutralise 10 mn plus tard environ par l'a

26

cide acétique glaGial, on coule dans 100 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par le chloroforme à 1,5% de méthanol puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle_. On obtient le 7-cyano-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 213-215°.

Exemple 5

A une suspension de 0,55 g (14,2 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) dans 15 ml de diméthylformamide sec on ajoute 2,69 g (14,16 mmoles) de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(iH)-dione et on agite pendant 1 heure à température ambiante„ On refroidit ensuite le mélange de réaction à -30°, on ajoute goutte à goutte, 2,05 ml (14,2 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant 20 mn à -20°.

Entre-temps on refroidit une solution de 1,59 g (14,2 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide sec au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 2,0 g (14,2 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à -15° au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on neutralise le mélange à température ambiante par 1,5 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 100 ml d'eau environ et on extrait à trois reprises par 'le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques quatre fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle, et par recristallisation subséquente dans le mélange acétate d'éthyle/éther. On obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7i/1,47"benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 217-218°.

h

27

Exemple 6

A 1 g de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-/T,5-a7/J,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle dans 50 ml de toluène on ajoute 0,82 g de 2,4-disulfure 5 de 2,4-bis-(p-méthoxyphényl)-1,3,2,4-dithiadiphosphétane et on chauffe le mélange pendant 6 heures à l'ébullition •au reflux. On coule le mélange de réaction dans l'eau et on sépare la phase'toluénique. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation on chro-10 matographie le produit brut sur gel de silice. On obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-4H-imidazo/T, 5-a7/J, 47ben-zodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 207-208°.

Exemple 7

a) On dissout 24 g (132,5 mmoles) d'anhydride 5-fluo-15 roisatoîque dans 140 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute

11,8 g (132,5 mmoles) de sarcosine. On agite la solution à 100° jusqu'à la fin du dégagement de gaz (durée : environ 1,5 heures) puis on coule dans 1,2 1 d'eau environ. Après 10 mn d'agitation, un corps solide cristallise. On essore 20 les cristaux, on les lave par 1 1 d'eau et on les sèche. On obtient la 7-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazé-pine-2,5(lH)-dione fondant à 262-263°.

b) En opérant en atmosphère d'argon on ajoute 1,92 g (50 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans

25 l'huile) à une solution de 10,40 g (50 mmoles) de 7-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 50 ml de diméthylformamide sec et on agite pendant 20 mn à température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte à -20° 8,62 g (50 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle 30 et on agite pendant encore 20 mn à -20°.

Entre-temps on refroidit une solution de 5,60 g (50 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 7,0 g (50 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle. On ajou-35 te la solution obtenue, de couleur orangée, goutte à gçutte

28

au mélange de réaction ci-dessus entre -10° et -20°. On retire le bain réfrigérant, on agite le mélange de réac-tion'pendant 20 mn, on neutralise par 5 ml d'acide acétique glacial, on coule dans l'eau et on agite à trois reprises avec du chloroforme. On lave les extraits organiques combinés cinq fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Après recristallisation danss l'acétate d'éthyle on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/î~,5-a7/T,47benzodiazépIne-3-car-boxylate de tert-butyle fondant à 228-229°.

Exemple 8

a) En opérant en atmosphère d'argon on introduit 19,0 g (0,10 mole) de 3j4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzo-diazépine-2,5(lH)-dione dans 100 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 15,5 g (0,12 mole) de tert-butylate de potassium; la température monte de 25° à 39°. On refroidit à. température ambiante et on ajoute goutte à goutte entre 18 et 22° 18,2 g (0,105 mole) de chlorophosphate de diéthyle.

Séparément on dissout 11,2 g (0,10 mole) de tert-butylate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide. On refroidit cette solution à -50° environ et on-ajoute en atmosphère d'argon 11,3 g (0,10 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution entre 18° et 23°, en refroidissant, au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'acide acétique, on coule dans 500 ml d'eau et on extrait à deux reprises par 200 ml de chlorofor me à chaque fois. On lave les extraits chloroformiques com binés trois fois par 300 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Au résidu huileux on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser à 0°. On essore les cristaux qui se sont séparés, on les lave avec de l'acétate d'éthyle froid; on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/l ,5-a7/.1,47benzodia-

zépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 163-165°. Après

' *>

recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit fond à 164-165°.

b) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 45 mn une solution de 14,26 g (0,05 mole) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-a7/ï\47benzodiazépine-3 -carboxylique d'éthyle et 2,2 g (0,055 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, puis on ajoute 55 ml d'acide chlorhydrique N et 50 ml d'eau. Après distillation de l'éthanol, on essore la bouillie cristalline, on lave à l'eau et on sèche. On obtient l'acide

5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-aJ^T, 47benzodia-zépine-3-carboxylique fondant à 287°.

c) A une suspension de 2,6 g (10 mmoles) d'acide

5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-a7/~, ^benzodiazépines-carboxylique dans 20 ml de pyridine, on ajoute d'abord 25 ml de tert-butanol puis, à -5°, goutte à goutte, 1,1 ml d'oxychlorure de phosphore. On agite pendant 15 mn à -5° et pendant 48 heures à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans 250 ml d'eau et on extrait quatre fois par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques trois fois par la lessive de soude diluée et trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7 /T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 216-217°.

a) On broie finement ensemble 4,84 g (0,02 mole) d'anhydride 6-bromo-isatoîque et 1,78 g (0,02 mole) de sar-cosine puis on chauffe pendant 6 mn à 260° en atmosphèrè de gaz protecteur. Après refroidissement, on chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par le mélange chloroforme/méthanol, 20:1. Après recristallisation dans le mélange chloroforme/hexane on obtient la 6-bromo-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione fon-dans 232-233°.

Exemple 9

b) A une suspensi-on de 0,98 g (22,4 mmoles) d'hy-drure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) dans 35 ml de diméthylformamide sec on ajoute 5,26 g (19,5 mmoles) de 6-bromo-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2, 5(1 H)-dione et on agite pendant 45 mn à température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange de réaction 3,3 ml (22,4 mmolea) de chlorophosphate de diéthyle et on a-gite pendant encore 25 mn à la même température.

Entre-temps on refroidit une solution de 2,62 g (23,4 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 6 ml de diméthylformamide sec au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 3,38 g (23,4 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle et on ajoute goutte à goutte à -15° au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on agite jusqu'à une température intérieure de 5°, on neutralise par l'acide acétique glacial, on coule dans 200 ml d'eau et on extrait quatre fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits chlorométhyléniques à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène, 1:1 puis on reçristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 7-bromo-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 207-208°.

Exemple 10

On agite pendant 2 heures à la température d'ébullition un mélange de 5,02 g (22,7 mmoles) de 6-chloro-3,4-di-hydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione, 31,5 g (260 mmoles) de diméthylaniline, 5,20 g (34 mmoles) d'oxy-chlorure de phosphore et 50 ml de chloroforme (filtré sur alumine). On coule la solution obtenue sur un mélange refroidi au préalable de 18 g de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau et on agite pendant 20 mn. On sépare la phase minérale et on l'agite trois fois avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate

de magnésium et on évapore sous haut vide. On dissout le résidu cristallisé (chlorure d'imine) dans 30 ml de diméthyl formamide.

Entre-temps on refroidit une.solution de 2,63 g (23,5 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide à -40°, on ajoute d'abord 3,22 g (22,9 mmoles) d'isocyanacétate de tert-butyle, puis, goutte à goutte, entre -10° et -20°, la solution du chlorure d'imine ci-dessus. On coupe le refroidissement, on agite le mélange pendant ^ heure, on ajoute 2,5 ml l'acide acétique glacial, on coule dans 200 ml d'eau environ et on extrait quatre fois par 40 ml environ de chloroforme à chaque fois. On.lave les extraits chloroformiques combinés trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation du produit brut .dans le mélange acétate d'éthyle/éther donne le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/l, 47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle fondant à 194-196°.

Exemple A

On prépare des comprimés à la composition suivante :

mg pour un comprimé

7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/T, ^"benzodiazépines-carboxylate de tert-butyle

1

lactose amidon de maïs cellulose microcristalline stéarate de magnésium

103 25 70 1_

200

Total

Exemple B

On prépare des capsules à la composition suivante :

32

mg pour une capsule

5,6 - dihy dr o-7 - i o do -5 -m éthy 1 -6 - o xo -

4H-imidazo/T,5-a7/T,47benzodiazé-

pine-3-carboxylate de tert-butyle

1

lactose

164

amidon de maïs

30

talc

5

Total

200

On mélange la substance active, le lactose et l'a-10 . midon de mais d'abord dans un mélangeur puis dans une machine de fragmentation. On ramène le mélange dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange avec soin. Le mélange est introduit à la machine dans des capsules de gélatine dure.

13 Exemple C

On prépare des solutions pour injection à la composition suivante :

pour 1 ml

7-bromo-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-20 imidazo/T, 5-a7/ï", 47benzodiazépine-3-car-

boxylate de tert-butyle 0,5 mg propylène-glycol 0,4 ml

éthanol à 95% 0,1 ml benzoate de sodium 48,8 mg

25 alcool benzylique 0,015 ml acide benzoîque 1,2 mg eau pour injection, complément à 1,0

Pour la préparation de 10.000 ml de solution pour injection on dissout 5 g de la substance active dans 150 ml 30 d'alcool benzylique et on ajoute 4.000 ml de propylène-glycol et 1.000 ml d'éthanol. On dissout ensuite 12 g d'acide benzoîque dans le mélange obtenu et on ajoute une solution de 488 g de benzoate de sodium dans 300 ml d'eau (pour injection). On règle la solution à volume final de 10.000 ml 35 par addition d'eau (pour injection), on filtre et on intro

33

duit en ampoules dé dimension appropriée; on garnit le volume restant des ampoules par de l'azote, on soude les ampoules et on les stérilise en 30 mn à l'autoclave à 0,7 atmosphère.

Exemple D

On prépare des suppositoires à la composition suivante :

g pour un suppositoire

7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imi daz o/T, 5 -a//T, 47b enz o di az ép ine-3 -carboxylate de tert-butyle 0,001

beurre de cacao (fondant à 36-37°) 1,255

cire de carnauba 0,044

■ Total 1,3

On fond le beurre de cacao et la cire de carnauba dans un récipient en verre ou en acier, on mélange avec soin et on refroidit à 45°. On ajoute ensuite la substance active finement broyée et on agite jusqu'à dispersion complète. On introduit le mélange dans des moules pour suppositoire de dimension appropriée, on laisse refroidir, on retire les suppositoires des moules et on les emballe individuellement dans du papier sulfurisé ou des feuilles métalliques.

Exemple E

On prépare des capsules à la composition suivante :

mg pour une capsule

(+)-5-(o-chloroph ényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-

2-one 30,0 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/1,5-a7/T,47benzodiazépine-3-

carboxylate de tert-butyle 20,0

lactose cristallisé 100,0

amidon de maïs blanc 27,5

talc 10,0

stéarate de magnésium -2,5

Total 190,0

\

34

On mélange avec soin les deux substances actives et les produits auxiliaires et on introduit à raison de 190,0 mg dans des gélules de dimension appropriée.

Exemple F

5 On prépare des comprimés à la composition suivante :

mg pour ion comprimé

( + ) -5;-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-

2-one 30,0

10 7-bromo-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T, 5-a7/ï", 47benzodiaz épine-3-

carboxylate de tert-butyle 10,0

lactose en poudre 15,0

• amidon de mais blanc 19,5

15 Povidon K 30 3,5

amidon de mais blanc 10,0

stéarate de magnésium 2,0

Total 90.0

On mélange les deux substances actives, le lactose 20 en poudre et la première partie d'amidon de mais blanc et . on tamise. On humidifie ce mélange par une solution du Povidon K30 dans l'eau, on malaxe, on met en granulés, on sèche et on tamise. Aux granulés on ajoute la deuxième partie d'amidon de maïs et le stéarate de magnésium. A-25 près mélange on met la masse à l'état de comprimés de 90 mg à la presse.

Exemple G

On prépare des comprimés à la composition suivante :

mg pour un comprimé

30 (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 30

5,6-dihydro-7-iodo-5-méthyl-6-oxo-4H-imi d a z o/T, 5-a7/~, 47be:n:z o di a:z é:mi:ne-,3 -35 carboxylate de tert-butyle - 30

35

lactose en poudre

22 22 6 16 4

amidon de maïs blanc Povidon K30

amidon de maïs blanc stéarate de magnésium

Total

130

On mélange les deux substances actives, le lactose en poudre et la première partie d'amidon de maïs et on tamise. On humidifie ce mélange par une solution du Povidon K30 dans l'eau, on malaxe, oh met en granulés, on sèche et on tamise. Aux granulés on ajoute la deuxième partie d'amidon de maïs blanc et le stéarate de magnésium. Après mélange on met la masse à l'état de comprimés de 130 mg à la presse.

Claims

36 RAN 4008/323 Monaco revendications

1) Procédé de préparation des imidazodiazépines de formulé générale

10

15

dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués cA et p le groupe

20

(a)

ou

(b)

25 X représente un atome d'oxygène ou de soufre et

R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle infé-2

rieur, et ou bien R représente l'hydrogène, un groupe tri-

r 5

fluorométhyle, un halogène, un groupe cyano ou nitro et R

2

représente l'hydrogène, ou bien r représente l'hydrogène et 3

30 R un groupe trifluorométhyle, un halogène, un groupe cyano, nitro ou alkyle inférieur,

et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que

35 a) on fait réagir'Un composé de formule générale h

37

Monaco

10

15

20

25

30

II

11

en présence d'une base, avec l'ester isocyanacétique de formule cn-ch2-cooc(ch3)3

iii ou bien b) dans un composé de formule générale

.N

>s^COOC(CH3)3

la dans laquelle A et R ont les significations indiquées ci-dessus,

on convertit le groupe carbonyle en groupe thiocarbonyle, ou bien c) on convertit un acide carboxylique de formule générale ;

IV

38

Monaco

1

dans laquelle A, R et X ont les significations indiquées ci-dessus, en l'ester tert-butylique correspondant, ou bien d) on introduit le substituant voulu sur le groupe amino secondaire d'un composé de formule générale

10

<y xr^cooc(CH3)3

H

N-

lb

15

20

25

30

35

dans laquelle A -et X ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) dans un composé de formule générale n

f \^-cooc(ch3)3

le

21 31

dans laquelle l'un des symboles R et R repré-sente un halogene et l'autre 1'hydrogéné, R ayant la signification indiquée ci-dessus,

on remplace l'atome d'halogène par le groupe cyano,

et f) si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule générale I en tm sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe a) défini dans la revendication 1

39

Monaco

3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce

2 ■ -3

que, ou bien R représente l'hydrogène ou le fluor et R

2 3

l'hydrogène, ou bien R représente l'hydrogène et R le chlore, le brome, l'iode ou un groupe cyano.

4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.

5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, ca— ractérisé en ce que R représente le groupe méthyle.

6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imida2oJ/T,5-a7/~j47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle.

7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 5,6-dihydro-7-iodo-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/~ 47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle.

8) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 7-bromo-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo/T,5-a7/T,47benzodiazépine-3-carboxylate de tert-butyle.

9) Procédé de préparation de médicaments, utiles notamment pour antagoniser les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, d'ataxie, d'hypotension et de dépression respiratoire des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I définie dans la revendication 1 ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et'le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.

10) Procédé de préparation de médicaments, utiles notamment pour le traitement de la schistosomiase, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I définie dans la revendication 1 ou leurs sels formés par addition avec des

40

Monaco acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, de la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-ben-zodiazépine-2-one et, le cas échéant, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.

ORIGINAi en —— pages . contenant Renvois moi ajouté mot rava 'm>!

U R A U Jeté Industrielle

26 bis ( Boul. Princesse Charlotte MONTE - CARLO

procurah'cMS)