MC1961A1 - Derives tricycliques de pyridones - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des composés de formule générale

Rd Rc 1 la .Rb y V h ii A i

R/-Y x ^ «

dans laquelle Ra représente un groupe phényle, pyridyle

10 ou thiényle éventuellement substitué par des halogènes,

des groupes trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, Rb et Rc forment, ensemble et avec l'atome de carbone marqué un groupe de formule

XL-S-CH=CH- (a), ?C,-CH=CH-S- (b) ou >C -CH=CH-CH=CH-

« OC

15 (c), Rd représente le groupe de formule -(A ) -(CO) , -

12 1 *

(Q A ) -R , m, n et q sont chacun égaux à 0 ou 1,

1 ^ r v 2

A représente un groupe alkylène inférieur, A représente un groupe alkylène inférieur, une liaison directe ou le groupe -CO-, Q1 représente un atome d'oxygène ou le 2 1

20 groupe -NR -, R représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, cyano, nitro, un halogène, un groupe alcoxy inférieur, alkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur,

3 4

aryle, un groupe de formule -NR R ou un hétérocycle saturé, partiellement insaturé ou aromatique à 5 chaînons, 25 relié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs et éventuellement par un groupe cycloalkyle en C 3-C 6, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, 30 alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle, mon- ou di-(alkyle in-

^ 2

férieur)-carbamoyle, oxo ou alkylènedioxy, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, R et R^ représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle 35 inférieur, alcoxyalkyle inférieur, dialcoxyalkyle infé

-2-

rieur, alkylène-dioxyalkyle inférieur, cyanalkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, dihydroxyalkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 5 éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, hydroxyalkyle inférieurs, alcoxyalkyle inférieurs, alcanoyloxyalkyle inférieurs, oxo, carbamoyle, mono- ou di-(alkyle inférieur)-

3

carbamoyle ou alkylènedioxy inférieurs, ou bien R et 10 R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé de 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alkyle inférieurs et éventuellement par un ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, hydroxyalkyle infé-15 rieurs, alcoxyalkyle inférieurs, alcanoyloxyalkyle inférieurs, alcoxycarbonyle inférieurs, alcanoyle inférieurs, carbamoyle, mono- ou di-(alkyle inférieur)-car-bamoyle, oxo ou alkylène-dioxy inférieurs et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome

5 5

20 d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R , et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-25 carbamoyle, Re représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, arylcarbonyle, aryl-alcanoyle inférieur, aryl-alkyle inférieur ou alcényle inférieur.et Rf représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, sous réserve que n doit être égal à 0 30 lorsque q est égal à 1 et que A représente le groupe

-CO-, que R^" ne peut représenter un groupe cyano, nitro, un halogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur lorsque q est égal à 0 et que n est égal à 1 ou lorsque

✓ x 2

q est égal à 1 et que A représente le groupe -CO-, et 35 que R ne peut représenter un groupe hydroxy, cyano,

%

I

-3-

nitro, un halogène, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy inférieur ou -NR^R^ lorsque q est égal à 1 et que A représente une liaison directe,

et les sels formés par addition avec des acides accepta-5 bles pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I qui portent un ou plusieurs substituants basiques.

Ces dérivés tricycliques de pyridones ont des propriétés pharmacologiques précieuses et peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies 10 ils ont en particulier des propriétés myorelaxantes,

sédatives-hypnotiques, anxiolytiques et/ou anti-convul-sives et peuvent donc être utilisés pour le traitement ou la prévention des tensions musculaires, des états de tension, de l'insomnie, des états d'angoisse et/ou des 15 convulsions.

L'invention a pour objets : les composés de formule A ci-dessus et les sels mentionnés, en tant que tels ; un procédé pour leur préparation ; les composés de formule A ci-dessus et les sels mentionnés pour 20 l'utilisation en tant que substances actives thérapeutiques ; des médicaments à base de ces nouvelles substances actives et leur préparation ; l'utilisation de ces substances actives pour le traitement ou la prévention de maladies ; et leur utilisation pour la prépara-25 tion de compositions possédant une activité myorelaxante sédative-hypnotique, anxiolytique et/ou anti-convulsive.

L'expression "inférieur" s'applique à des groupes et composés contenant au maximum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone. L'expression "alkyle" 30 utilisée isolément ou dans des combinaisons, par exemple sous les formes alcanoyle, alcanoyloxy et alcoxyalkyle, s'applique à des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et tert-butyle. L'expression "cycloalkyle" 35 désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés

-4-

tels que cyclopropyle et cyclohexyle. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alkyle reliés par un atome d'oxygène tels que méthoxy et éthoxy. L'expression "hydroxyalkyle" désigne des groupes alkyle substitués 5 par un groupe hydroxy tels que hydroxyméthyle et 2-hydroxyéthyle. Les expressions "alcanoyle" et "alcanoyloxy" désignent des radicaux d'acides gras tels qu'acétyle et acétoxy. L'expression "alkylène" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou 10 ramifiée à deux valences libres tels que méthylène,

1,2-éthylène et 1,3-propylène. L'expression "halogène" désigne les quatre formes fluor, chlore, brome et iode.

L'expression "aryle" désigne de préférence des groupes phényle éventuellement substitués par des 15 halogènes, des groupes trifluorométhyle, alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-amino.

Les hétérocycles saturés, partiellement insaturés ou aromatiques à 5 chaînons reliés par l'intermé-20 diaire d'un atome de carbone contiennent de préférence en tant que chaînon hétérocyclique un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou alkylimino inférieur et, le cas échéant, 1 ou 2 atomes d'azote, l'atome de carbone par l'intermédiaire duquel 11hétérocycle est 25 relié se trouvant de préférence voisin d'un hétéroatome ou situé entre deux hétéroatomes. Comme exemples de ces hétérocycles qui peuvent encore être substitués comme indiqué ci-dessus, on citera les cycles : 2-oxazoline-2-yle, 3-méthyl-l,2,4-oxadiazole-5-yle, 3-cyclopropyl-30 1,2,4-oxadiazole-5-yle, 2-thiazoline-2-yle, 2-tétrahy-drofuryle et 2-thiazolyle.

L'expression "hétérocycle azoté saturé contenant 3 à 7 chaînons et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène ou de soufre ou 5

35 le groupe >N-R ", en tant que signification possible

-5-

pour -NR^R^, désigne d'une part, des hétérocycles ne contenant qu'un seul hétéroatome, à savoir l'atome d'azote par l'intermédiaire duquel ils sont reliés, et d'autre part, des hétérocycles contenant deux hétéro-5 atomes, à savoir l'atome d'azote en question et un atome d'oxygène ou de soufre ou un deuxième atome d'azote.

Comme exemples de ces hétérocycles qui peuvent encore être substitués comme indiqué ci-dessus, on citera les cycles : 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-azéti-10 dinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-hydroxy-

1-azétidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-azétidinyle,

2-(alcanoyloxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 3-oxo-

1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxycarbonyle inférieur)-1-pyrro-lidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 3-hydro-

15 xy-l-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle,

2-(hydroxyalkyle inférieur)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-4-(alcoxy inférieur)-1-pyrro-lidinyle, 4-morpholinyle, 2,6-di-(alkyle inférieur)-4-

20 morpholinyle, 4-thiomorpholinyle, 1-pipérazinyle, l-(alkyle inférieur)-4-pipérazinyle, 1-(alcoxyalkyle inférieur ) -4-pipéra^inyle , l-(alcanoyle inférieur)-4-pipé-razinyle, 4-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pipéridinyle, 4-oxo-l-pipéridinyle, 4-(alcoxy inférieur)-1-pipéridi-25 nyle, 4-(alcoxycarbonyle inférieur)-1-pipéridinyle,

4-hydroxy-l-pipéridinyle, 4-(alkylcarbamoyle inférieur)-

1-pipéridinyle, 4-(alcanoyloxy inférieur)-1-pipéridinyle,

2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pipéridinyle, 2-(hydroxyalkyle inférieur)-1-pipéridinyle, 3-(alcoxy inférieur)-

30 1-pipéridinyle, 4,4-(alkylène-dioxy inférieur)-1-pipéridinyle et 3-hydroxy-l-pipéridinyle.

Le symbole Ra représente de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène ou un groupe trifluorométhyle en méta mais on préfère 35 le groupe phényle non substitué.

-6-

Les symboles Rb et Rc représentent ensemble et avec l'atome de carbone marqué cC de préférence un groupe de formule >Cot-S-CH=CH- (a) ou *CX-CH=CH-CH=CH-(c), éventuellement substitué par un halogène, et en 5 particulier le groupe de formule >C,£-S-CH=CG- ou > CoC-CH=CCl-CH=CH-.

Dans un mode de réalisation préféré, Rd repré-3 4 3

sente le groupe -CON R , R represente un groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 représente

3

10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 4

et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 4, 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs ou par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxyalkyle 15 inférieur ou alcoxyalkyle inférieur, et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène.

Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié, R représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 représente l'hydrogène ou

3 4

20 un groupe alkyle inférieur ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 1-azétidinyle, 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou 4-morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs ou par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, 25 hydroxyalkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur.

Dans un mode de réalisation tout particulière-ment apprécié, R représente un groupe alkyle inférieur ou 2-(alcoxy inférieur)-éthyle et R4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R^ et R4 30 forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 3-

(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrrolidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrroli-dinyle ou 4-morpholinyle.

Re représente de préférence l'hydrogène ou un 35 groupe alkyle inférieur, plus spécialement l'hydrogène

-7-

ou un groupe méthyle. Rf représente de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, plus spécialement 1'hydrogène.

Les composés énumérés ci-après constituent 5 des exemples particulièrement appréciés des composés de la classe de substances définie par la formule A : 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine, et (R)—1—[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-10 4H-pyrido[2 ,1-a ]phtalazine-l-yl ) -carbonyl ]-2 - ( rnéthoxy-méthyl)-pyrrolidine.

Parmi les autres représentants appréciés de la classe de substances selon l'invention, on citera : la l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-15 4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxy-azétidine,

le 10-chloro-6,7-dihydro-N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide,

la (R)-l-[(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-20 [1,2-a]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-métho-xypyrrolidine,

la l-[(4,5-dihydro-4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine, 25 la l-[(4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-

pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine, et le 4,5-dihydro-N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide. 30 Les nouveaux composés de formule A et les sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule A portant un substituant basique peuvent être préparés conformément à l'invention de la manière suivante :

35

1

-8-

i) on réduit un composé de formule générale

Rd Rc • •a Rb

« A A „ / \ / \

Ra ^ N Rf dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et Rf ont les significations indiquées ci-dessus, éventuellement en présence 10 d'acide formique, à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin ou d'un dérivé de ce borohydrure, ou bien ii) on alkyle ou on acyle un composé de formule générale

Rd Rc

A A /Rb

2 À ! Aa

Ra7 X-/ Y X Rf 0 H

20 dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et Rf ont les significations indiquées ci-dessus à l'aide d'un composé de formule générale

25

Re'-X B

dans laquelle X représente un groupe éliminable et Re représente un groupe alkyle inférieur, alcanoyle infé rieur, arylcarbonyle, aryl-alcanoyle inférieur, aryl-alkyle inférieur ou alcényle inférieur, ou 30 iii) on fait réagir un composé de formule

HQ1-(A1)mRc

OT

Ab

35 Ra! || Lf Rf

O Re

-9-

dans laquelle A"'", Q"'", m, Ra, Rb, Rc, Re et Rf ont les significations données précédemment,

en présence d'une base éventuellement forte avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule géné-5 raie

R1-COOH XIII

dans laquelle R"*" a la signification donnée ci-dessus, et iv) si on le désire, on convertit un composé 10 de formule A portant un substituant basique en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

Les procédés ci-dessus peuvent être mis en oeuvre selon des techniques connues en soi et courantes 15 pour le spécialiste.

D'après la variante opératoire i), on peut préparer des composés de formule A dans laquelle Re représente l'hydrogène ou bien, lorsqu'on opère en présence d'acide formique, un groupe méthyle. On utilise de 20 préférence en tant qu'agent réducteur le cyanoborohydrure de sodium1en milieu acide ou le borohydrure de lithium. Les solvants qui conviennent pour la réduction par le cyanoborohydrure de sodium sont par exemple l'acide chlorhydrique alcoolique, par exemple l'acide 25 chlorhydrique méthanolique, l'acide acétique et l'acide formique et les mélanges de ces solvants avec des alcools inférieurs tels que le méthanol, et des éthers comme le tétrahydrofuranne. Pour la réduction par le borohydrure de lithium, on utilise de préférence en tant que solvant 30 un éther tel que le tétrahydrofuranne. La réaction est de préférence effectuée à température ambiante.

D'après la variante opératoire ii), on peut préparer des composés de formule A dans laquelle Re représente un groupe alkyle inférieur, alcanoyle infé-35 rieur, arylcarbonyle, aryl-alcanoyle inférieur, aryl-

1

-10-

alkyle inférieur ou alcényle inférieur. Dans le cas d'une alkylation, le groupe éliminable X consiste en fait de préférence en un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode et, dans le cas 5 d'une acylation, il consiste en un atome d'halogène,

par exemple un atome de chlore, ou en le groupe Re'-COO-. Les solvants qui conviennent sont : des hydrocarbures inférieurs halogénés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme, des éthers acycliques ou cycliques comme 10 1'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, des esters d'acides alcanoxques inférieurs comme l'acétate d'éthyle, des alcools inférieurs comme le méthanol, l'acétone, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Dans le cas d'une acylation à l'aide d'un anhydride liquide, 15 l'anhydride peut également servir lui-même de solvant. La réaction est effectuée dans un intervalle allant de la température ambiante jusqu'à la température d'ébul-lition du mélange de réaction.

D'après la variante iii), on peut préparer des 20 composés de formule A dans laquelle Rd représente un groupe de formule - ( A1 ) m~Q"'"-CO-R1 et a\ Q1, R1 et m ont les significations données précédemment.

La réaction d'un composé de formule Ab avec un dérivé réactif d'acide carboxylique de formule XIII, 25 par exemple un chlorure d'acide, sera effectuée de façon appropriée dans un solvant organique inerte en présence d'une base. Quand Re représente l'hydrogène et Q l'oxygène, on utilise de façon appropriée une base de starke comme 1'hydrure de sodium.

30 D'après la variante opératoire iv), on peut convertir des composés de formule A qui portent un ou plusieurs substituants basiques en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Il peut aussi bien s'agir de sels d'acides 35 organiques que d'acides inorganiques, et par exemple

-11-

de chlorhydrates, de bromhydrates, de sulfates, de nitrates, de citrates, d'acétates, de maléates, de succi-nates, de méthane-suifonates, de p-toluène-sulfonates et de sels analogues.

5 Les composés de formule I utilisés comme pro duits de départ peuvent eux-mêmes être préparés de la manière suivante :

a) on fait réagir un composé de formule générale

10 Rc

_ A /Rb

«A a-: -

o

15

dans laquelle Ra, Rb, Rc et Rf ont les significations indiquées ci-dessus, à chaud, avec un composé de formule générale

20 HCSC-Rd1 III ou H2C=CH-Rd' IV

dans laquelle Rd1 représente un groupe cyano, nitro ou

12 1 2 1 1

le groupe de formule -CO-(Q A ) -R et q, A , Q et R

q ont les significations indiquées ci-dessus,

25 ou avec le phénylvinylsulfoxyde, et le cas échéant, on traite le produit de cycloaddition ainsi obtenu par une base forte, ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale

30 ROOC-C(Ra)=CHR1 V

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et Ra a les significations indiquées ci-dessus, 35 à chaud lorsque R' représente l'hydrogène, ou bien,

-12-

lorsque R' représente un groupe alcoxy inférieur, en présence d'une base forte, avec un composé de formule générale c

Rd R

/\./Rb

1 vi

*v/\

N Rf

10 dans laquelle Rb, Rc, Rd et Rf ont les significations indiquées ci-dessus et, lorsque R' représente l'hydrogène, on soumet le produit de cyclocondensation ainsi obtenu à déshydrogénation, ou bien c) on hydrolyse un composé de formule I conte-

15 nant un groupe carboxy estérifié, ou bien d) on estérifie un acide carboxylique de formule générale

HOOC- ( A1} mPc

A A /Rb

20 5 À .! Ia

Ra' y v \£

dans laquelle A1, Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les signifi-

25 cations indiquées ci-dessus,

à 1 ! aide d'un alcool de formule générale

HO-A21-R1 VII

21

30 dans laquelle A représente un groupe alkylène inférieur ou une liaison directe et R"'" a les significations indiquées ci-dessus, ou bien e) on èonvertit un acide carboxylique de formule la ci-dessus ou un acide carboxylique de formule

35 générale

-13-

r31r41n_(a22q1} (co)n-(Al)mRc

A A /Rb

• • N • TTT-r-r

Il 1 I Villa b c

Ka g N Rf

22

dans laquelle A représente un groupe alkylène infé-

31 41

rieur ou le groupe -CO- et R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé de 10 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs et par un groupe carboxy, et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique

5

un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe ;»N-R , et

11 5

A , Q , Ra, Rb, Rc, R , m, n, q et Rf ont les signifi-

15 cations indiquées ci-dessus, ou un dérivé réactif d'un tel acide, par réaction avec une aminé de formule générale

2 21 1 3 4

HNR -A -R IX ou HNR R X

I

21 12 3 4

20 dans laquelle A , R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

ou à l'aide d'ammoniac ou d'une mono- ou di-(alkyle inférieur)-aminé, en 1'amide correspondant, ou bien f) on fait réagir un composé de formule géné-

25 raie

30

/Rb

A A/\ Ib'

Ra ^ N Rf dans laquelle A"'", Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

en présence d'une base, avec un composé de formule 35 générale

-14-

21 1

X-A -R XI

21

dans laquelle X représente un groupe éliminable et A et R"'" ont les significations indiquées ci-dessus,

I

ou bien on fait réagir un composé de formule I contenant un groupe hydroxy libre, avec un composé de formule générale

R-X XII

10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et X a les significations indiquées ci-dessus, ou bien g) on fait réagir un composé de formule générale

15

HQ1-

.A.AyRb

8 A A Ib

Ray Njî/ V' S Rf 0

20 dans laquelle A"*", Q"*", Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

en présence d'un capteur d'acide, avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale

25 R1-COOH XIII

dans laquelle R"*" a les significations indiquées ci-dessus, ou bien h) on fait réagir un composé de formule générale

30

0HC"ltI>m?c Dh

/% /%. /

û 1 î

d /n ' \/'x ic

Ra £ N Rf

35

-15-

dans laquelle A1, Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

en présence d'un agent réducteur, avec une aminé de formule IX ou X ci-dessus, ou bien i) on réduit un composé de formule générale

/Rb

■'Yv

Ra7 V Rf

10 6

dans laquelle R^ représente un groupe nitro, cyano ou alcoxycarbonyle inférieur et a\ Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

15 ou un composé de formule la ci-dessus ou un dérivé réactif d'un tel composé, ou bien j) on oxyde un alcool de formule Ib' ci-dessus ou un alcool de formule générale

20 R32R42N-{A2Q1)q-(CO)n-('î.1)ralj'.o

/% /\ /Rb « À '

Ra^'V V" «

0

12 1

25 dans laquelle A , A , Q , Ra, Rb, Rc, m, n, q et Rf ont

32 42

les significations indiquées ci-dessus, et R et R

forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé de 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué

par un ou deux groupes alkyle inférieurs et par un groupe

30 hydroxy, et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe 5 5

>N-R , et R a les significations indiquées ci-dessus, ou bien k) on fait réagir un isocyanate de formule

35 générale

-16-

0=C=N-

.A.7YRb

Il J. i VlIIb ou 0=C-N-R XIV

Ra7'Y V XR£

dans laquelle A , Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les signifi-

3 3

cations indiquées ci-dessus, et R représente l'hydro-10 gène, un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle en C 3-C 7,

avec un alcool inférieur ou avec une aminé de formule X ci-dessus ou avec un composé de formule Ib ci-dessus, ou bien

15 1) on fait réagir un composé de formule générale

X^CO- (^1)rn^c i ! -Rb

/

Il t | Ville

/*\ \

Ra N Rf

20 0

dans laquelle X"*" représente un atome d'halogène et A1, Ra, Rb, Rc, m et Rf ont les significations indiquées ci-dessus ,

25 avec un halogénure d'alkyl-magnésium inférieur ou bien m) on halogène sur le noyau thiophène un composé de formule générale

X j

Ra7 Nn' XRf dans laquelle Q4 représente le groupe a) ou b) ci-dessus 35 et Ra, Rd et Rf ont les significations indiquées ci-des<

-17-

sus, ou bien n) on fait réagir un composé de formule Ville ci-dessus, en présence d'une base, avec un composé de formule générale

5

HYN=C(NH2)-R" XV,

H2N-CHR"-CHR"'-Y'H H2N-NH-C(R")=Y"

XVI

ou

XVII

dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou le 10 groupe -NR"'-, Y' représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, Y" représente un atome d'oxygène ou de soufre et R" et R"' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

et on cyclise le produit obtenu, ou bien 15 o) on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle A' représente un groupe alkylène en C1-C6 et Ra, Rb, Rc, Rf et m ont les significations indiquées 25 ci-dessus,

avec un alcool inférieur, ou bien p) on soumet un acide carboxylique de formule la dans laquelle m est égal à 0 à décarboxylation, ou bien

30 q) on halogène sur le cycle pyridone un composé

de formule I dans laquelle Rb représente l'hydrogène, ou bien r) dans un composé de formule générale

N2-CH-CO-(V)m?c

• •

«

VlIId

20

35

-18-

r8Ox /OR7 ÇH

Ville

» A 1

/*\ / \/*\

Ra J N Rf

7 8

dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou, ensemble, un groupe alkylène infé-10 rieur, et Ra, Rb, Rc et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

on scinde le groupe acétal, ou bien s) on fait réagir un composé de formule générale

15 x2-COO-

i : .Rb

/ ^ VUIf ii x i

/*\ /K S \

Ra ^ N Rf

2 ,1

20 dans laquelle X représente un groupe phénoxy et A , Ra,

Rb, Rc, Rf et m ont les significations indiquées ci-dessus ,

avec une aminé de formule X ci-dessus.

Dans plusieurs des procédés décrits ci-dessus, 25 les groupes réactifs amino, carboxy et/ou hydroxy éventuellement présents dans les produits de départ doivent être bloqués par des groupes protecteurs. Le spécialiste le reconnaîtra facilement dans chaque cas et le choix des groupes protecteurs appropriés n'offre pas de diffi-30 culté pour lui.

D'après la variante opératoire a), on peut préparer des composés de formule I dans laquelle Rd représente l'hydrogène, un groupe cyano, nitro ou le groupe de formule -CO-(Q1A^) -R^" et q, A2, Q1 et R1 ont les q

35 significations indiquées ci-dessus. La réaction est

C

-19-

avantageusement effectuée dans un solvant inerte bouillant à température relativement élevée, de préférence au-dessus de 80°C. Parmi les solvants qui conviennent, on citera par exemple des hydrocarbures aromatiques 5 comme le benzène, le toluène et le xylène, et la réaction est de préférence effectuée à la température de reflux du solvant.

Dans la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III ou avec le phénylvinyl-10 suifoxyde, on obtient directement, lorsqu'on opère à

chaud, le composant correspondant de formule I. Dans la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule IV, on obtient d'abord en tant que produit de cycloaddition le composé correspondant en épithio, de 15 formule générale

Rd' Rc

/*\ /Rb

î ï XVIII

!>s A i

_ / \ / \ ^

Ra .• N Rf

20 0

dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd' et Rf ont les significations indiquées ci-dessus,

qu'on convertit ensuite en le composé correspondant de 25 formule I par traitement à l'aide d'une base forte. Les bases qui conviennent sont par exemple les alcoolates inférieurs de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, et on utilise alors avantageusement en tant que solvant l'alcool inférieur correspondant. La réaction 30 est de préférence effectuée à la température de reflux du solvant.

La réaction d'un composé de formule V dans laquelle R' représente l'hydrogène avec un composé de formule VI selon variante opératoire b) peut être effectuée 35 sans solvant ou en présence d'un solvant bouillant à

c

-20-

température élevée. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Toutefois, la cyclocondensation est de préférence effectuée sans solvant dans 5 un intervalle de température allant d'environ 80 à 150°C. Le produit de cyclocondensation ainsi obtenu, à savoir un composé de formule générale

^d |c i'YY""

r.'Y v'N «

o dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et Rf ont les significations 15 indiquées ci-dessus,

est ensuite soumis à déshydrogénation à l'aide d'un agent oxydant approprié comme le bioxyde de manganèse. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le 20 xylène. La déshydrogénation est de préférence effectuée dans un intervalle de température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'é-bullition du solvant utilisé, de préférence à la température d'ébullition.

25 Par réaction d'un composé de formule V dans laquelle R' représente un groupe alcoxy inférieur en présence d'une base forte comme 1'hydrure de sodium dans un solvant inerte, de préférence un éther comme le tétrahydrofuranne, avec un composé de formule VI selon 30 variante opératoire b), on obtient le composé correspondant de formule I. La température de réaction se situe entre la température ambiante et la température d1ébullition du mélange de réaction.

Les composés de formule I contenant un groupe 35 carboxy estérifié peuvent être hydrolysés selon variante c

-21-

opératoire c) et on obtient alors l'acide carboxylique libre correspondant. L'hydrolyse peut être effectuée selon des modes opératoires connus en soi. Elle est de préférence réalisée à l'aide d'un hydroxyde de métal 5 alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'étha-nol ou dans un mélange d'un alcool inférieur et d'eau. La température de réaction se situe avantageusement entre la température ambiante et la température d'ébul-10 lition du mélange de réaction ; on opère de préférence à cette dernière température.

I ,

Par esterification d'un acide carboxylique de formule la à l'aide d'un alcool de formule VII selon variante opératoire d), on peut préparer des composés

15 de formule I dans laquelle Rd représente le groupe de

1 21 1 1 21 1

formule -(A ) -CO-O-A -R et A , A , R et m ont les m '

significations indiquées ci-dessus.

L ' estérification peut être effectuée par exemple en présence d'un réactif approprié dans un solvant orga-20 nique inerte. Les réactifs qui conviennent sont par exemple 1 ' iodure de N-méthyl-2-chloropyridinium et les réactifs analogues, des halogénures d'acides sulfoniques organiques comme le chlorure de méthylsulfonyle, le chlorure de p-toluène-sulfonyle et le chlorure de l'acide 25 mésitylène-sulfonique et des réactifs analogues. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et les solvants analogues. Les bases qui conviennent sont par exemple des aminés tertiaires comme 30 la triéthylamine, la tri-n-butylamine et les bases analogues. La réaction est de préférence effectuée entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

L1 estérification recherchée peut également être 35 réalisée en convertissant d'abord l'acide carboxylique c

I

-22-

de formule la en un dérivé réactif qu'on fait ensuite réagir en présence d'une base avec un alcool de formule VII. Le dérivé réactif utilisé est de préférence le chlorure d'acide carboxylique correspondant. Les bases 5 gui conviennent sont par exemple les aminés tertiaires mentionnées ci-dessus. La réaction est de préférence effectuée entre la température ambiante et la température de reflux du mélange de réaction mais on opère de préférence à température ambiante.

10 L1estérification à l'aide d'un alcool de formule

21

VII dans laquelle A représente un groupe alkylène inférieur et R"'" l'hydrogène, c'est-à-dire à l'aide d'un alcool inférieur, peut également être réalisée par réaction de l'acide carboxylique avec un di-(alkyle in-15 férieur)-acétal du N,N-diméthylformamide. La réaction avec un di-(alkyle inférieur)-acétal du N,N-diméthyl-formamide est de préférence effectuée dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, à la température de reflux du mélange de 20 réaction.

Par réaction d'un acide carboxylique de formule la ou d'un dérivé réactif d'un tel acide avec une aminé de formule IX ou X selon variante opératoire e), on peut préparer les composés de formule I dans laquelle Rd

1 2 21 1

25 représente le groupe -(A ) -CO-NR -A -R ou

1 "3 4 1 m 71 1234

— (A ) -CO-NR R et A , A , R , R , R , R et m m ' ' ' '

ont les significations indiquées ci-dessus.

Par réaction d'un acide carboxylique de formule Villa ou d'un dérivé réactif d'un tel acide avec 1'ammo-30 niac ou une mono- ou di-(alkyle inférieur)-aminé selon variante opératoire e), on peut préparer les composés correspondants de formule I dans laquelle R"^" représente un groupe de formule -NR3r4 et r3 et r4 forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé de 35 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux

-23-

groupes alkyle inférieurs et par un groupe carbamoyle ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome

5 5

d'oxygène ou de soufre ou le groupe >N-R , et R a les 5 significations indiquées ci-dessus.

Lorsqu'on utilise comme produit de départ l'acide carboxylique libre de formule la ou Villa, la réaction d'amidation est de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation tel que 1'iodure 10 de N-méthyl-2-chloropyridinium, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Les bases qui conviennent sont par exemple les aminés ter-15 tiaires mentionnées ci-dessus. Les dérivés réactifs d'acides carboxyliques préférés qu'on peut faire réagir directement en présence d'une base avec 11 aminé correspondante sont les chlorures d'acides carboxyliques correspondants. Ici encore, les bases appropriées sont les 20 aminés tertaires mentionnées ci-dessus. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène et des éthers comme le dioxanne. Dans les deux cas, la réaction est de préférence effectuée entre la tempéra-25 ture ambiante et la température de reflux du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire f), on peut,

d'une part, préparer les composés de formule I dans laquelle Rd représente un groupe de formule -(A1) -0-

21 1 1 21 1

30 A -R et A , A , R et m ont les significations indiquées ci-dessus, et, d'autre part, les composés de formule I portant un groupe hydroxy éthérifié à l'état d'éther alkylique inférieur.

La réaction d'un composé de formule Ib' avec 35 un composé de formule XI et la réaction d'un composé de

&

-24-

formule I portant un groupe hydroxy libre avec un composé de formule XII sont avantageusement réalisées dans un solvant organique inerte tel que le N,N-dimé-thylformamide ou un solvant analogue ; la base utilisée 5 consiste de préférence en une base forte, par exemple un hydrure ou un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, l1hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde de sodium. On opère avantageusement entre 0°C et la température ambiante. Le groupe éliminable repré-10 senté par X consiste de préférence en fait en un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou encore en un groupe alkyl- ou aryl-sulfo-nyloxy, par exemple un groupe méthane-suifonyloxy ou p-toluène-sulfonyloxy. Dans le cas de la préparation 15 d'éthers alkyliques inférieurs, X peut également représenter un groupe alcoxysulfonyloxy inférieur, c'est-à-dire que dans ce cas, l'agent alkylant est un sulfate de di-(alkyle inférieur), par exemple le sulfate de diméthyle.

20 D'après la variante opératoire g), on peut i

préparer des composés de formule I dans laquelle Rd représente un groupe de formule - ( A"'" ) -Q^-CO-R"'" et ,

11 ,

Q , R et m ont les significations indiquées ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule Ib avec un 25 dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule XIII, par exemple un chlorure d'acide carboxylique, est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte en présence d'un capteur d'acide, par exemple une aminé tertiaire. Les solvants qui conviennent sont par exemple 30 des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène et des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène. Lorsque R"1" représente un groupe alkyle inférieur, on peut également utiliser des anhydrides d'acides carboxyliques correspondants et, dans 35 ce cas, on utilise alors avantageusement en tant que

-25-

solvant et capteur d'acide, la pyridine. La réaction est de préférence effectuée entre 0°C environ et la température d'ébullition du solvant.

D'après la variante opératoire h), on peut

5 préparer les composés de formule I dans laquelle Rd

1 12 21 1

représente un groupe de formule -(A ) -CH -NR A -R

1 14 1911 m 1 A

ou —(Ax)m—CH2—NR°R* et A , A , R , R , R , R4

et m ont les significations indiquées ci-dessus. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant 10 consistant en un alcool inférieur et avec le cyanoborohydrure de sodium en tant qu'agent réducteur ; on opère avantageusement à température ambiante et on utilise 1'aminé à l'état de chlorhydrate.

D'après la variante opératoire i), on peut

15 préparer les composés de formule I dans laquelle Rd

1 12 12

represente un groupe de formule -(A )m~R et R représente un groupe amino, aminométhyle, hydroxyméthyle ou méthyle et A"'" et m ont les significations indiquées ci-dessus. Le choix de l'agent réducteur approprié dé-20 pend d'une part, de la nature du produit de départ et, d'autre part, du produit recherché. Ainsi par exemple, on peut réduire un composé de formule Id dans laquelle R^ représente un groupe cyano en le composé aminomé-thylé correspondant à l'aide du diborane dans le tétra-25 hydrofuranne. On peut réduire un composé de formule Id dans laquelle R"^ représente un groupe nitro en le composé aminé correspondant, par exemple à 1'aide du sulfure de sodium dans un alcool inférieur tel que le méthanol. On peut réduire un composé de formule Id dans 30 laquelle R^ représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur en le composé hydroxyméthylé correspondant à l'aide du borohydrure de lithium, et on peut réduire le chlorure d'acide d'un composé de formule la en le composé hydroxyméthylé correspondant à 1'aide du boro-35 hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne et/ou le

C

-26-

diméthylformamide. On peut réduire par exemple un acide carboxylique de formule la en le composé méthylé correspondant à l'aide du complexe borane/tétrahydrofuranne ou borane/sulfure de méthyle dans le tétrahydrofuranne. 5 D'après la variante opératoire j), on peut préparer les composés de formule I dans laquelle Rd représente un groupe de formule -(A ) -CHO ou -(A^) -

12 14 44 34 44 m m

(CO) -(Q A ) -NR R et R et R , ensemble, forment n q un hétérocycle azoté saturé de 3 à 7 chaînons éventuel-10 lement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs et par un groupe oxo, et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène ou de soufre

5 12 15

ou le groupe >N-R , et A , A , Q , R , m, n et q ont les significations indiquées ci-dessus. L'oxydation des 15 alcools de formules Ib1 et le pëut être effectuée par des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. Ainsi par exemple, on peut réaliser l'oxydation recherchée à l'aide du bioxyde de manganèse dans un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure 20 de méthylène, à température ambiante. Toutefois, cette oxydation peut également être réalisée à l'aide du chlorochromate de pyridinium dans un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène^ à température ambiante, ou à l'aide de l'anhydride trifluoracétique/di-25 méthylsulfoxyde dans un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, à des températures voisines de -70°C.

D'après la variante opératoire k), on peut préparer, par réaction d'un isocyanate de formule VlIIb 30 avec un alcool inférieur ou avec une aminé de formule X, ou par réaction d'un isocyanate de formule XIV avec un composé de formule Ib, des composés de formule I dans laquelle Rd représente un groupe de formule -(a1)^-

-NHCO-R13, -(A1) -NHCO-NR3R4 ou -(A1) -Q1-CO-NH-R33

13 ^11

35 et R représente un groupe alcoxy inférieur, et A , Q ,

c

-27-

R3, R33, R4 et m ont les significations indiquées ci-dessus. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, un 5 hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, ou un éther tel que le dioxanne. On opère avantageusement entre le voisinage de la température ambiante et la température d'ébullition du mélange de réaction.

Lorsqu'on utilise en tant que produit de départ un iso-

33

10 cyanate de formule XIV dans laquelle R représente l'hydrogène, on l'utilise de préférence à l'état protégé.

i

Le groupe trichloracétyle constitue à cet effet un groupe protecteur particulièrement approprié qu'on peut éliminer par exemple après la réaction par hydrolyse à 15 l'aide du carbonate de potassium dans l'eau.

D'après la variante opératoire 1), on peut préparer des composés de formule I dans laquelle Rd

1 14 14

représente un groupe de formule -(A ) -CO-R et R

représente un groupe alkyle inférieur, et A"*" et m ont 20 les significations indiquées ci-dessus. On utilise de préférence en tant que solvants des éthers comme le tétrahydrofuranne. La réaction est de préférence effectuée entre -78°C et la température ambiante.

D'après la variante opératoire m), on peut 25 préparer des composés de formule I dans laquelle Rb et Rc forment ensemble et avec l'atome de carbone marqué Ctun groupe de formule X^-S-CH=CH (h) ou 7C^-CH=CH-S-(i) substitué par un halogène. On utilise de préférence en tant qu'agent halogénant un halogène élémentaire, 30 par exemple du brome élémentaire. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chloroforme. On opère avantageusement entre 0°C et le voisinage de la température ambiante.

D'après la variante opératoire n), on peut 35 préparer des composés de formule I dans laquelle Rd c

-28-

représente un groupe de formule et R"^ repré

sente un hétérocycle partiellement insaturé ou aromatique à 5 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur et relié par l'intermédiaire 5 d'un atome de carbone, et A"*" et m ont les significations indiquées ci-dessus. La réaction d'un composé de formule Ville avec un composé de formule XVI, XVII ou XVIII est avantageusement effectuée dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de 10 méthylène ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, à une température comprise entre le voisinage de 0°C et la température de reflux du mélange de réaction. Les bases qui conviennent sont par exemple les aminés tertiaires mentionnées précédem-15 ment. La cyclisation du produit ainsi obtenu peut être effectuée selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes. La cyclisation peut être effectuée par exemple en présence de quantités çatalytiques d'un acide fort tel que l'acide p-toluène-20 sulfonique, avec élimination de l'eau formée dans la réaction à l'aide d'un agent d'entraînement tel que le toluène. Toutefois, la cyclisation peut également être effectuée à l'aide de 1'azodicarboxylate de diéthyle/ triphénylphosphine dans un éther tel que le tétrahydro-25 furanne.

D'après la variante opératoire o), on peut préparer les composés 'de formule I dans laquelle Rd

✓ 16

représente un groupe de formule -(A') -CH„-R , A' re-

16

présente un groupe alkyle en C1-C6 et R un groupe

30 alcoxycarbonyle inférieur, et m a les significations indiquées ci-dessus. La réaction d'une diazocétone de formule VlIId avec un alcool inférieur est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur à base d'argent comme l'oxyde d'argent, et on utilise alors avantageu-35 sement l'alcool inférieur lui-même en tant que solvant.

1

-29-

La réaction est effectuée à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire p), on peut 5 préparer des composés de formule I dans laquelle Rd représente l'hydrogène. La décarboxylation d'un acide carboxylique de formule la est de préférence réalisée par chauffage à sec, en particulier par chauffage à sec sous vide, à des températures d'environ 200 à 300°C. 10 D'après la variante opératoire q), on peut préparer des composés de formule I dans laquelle Rd représente un halogène. Les agents halogénants qui conviennent pour 1'halogénation en question sont des N-halogénoimides et -amides comme le N-chlorosuccinimide, 15 le N-bromosuccinimide, le N-chloracétamide et les réactifs analogues. Le solvant utilisé est de préférence un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou un solvant analogue. La réaction peut être effectuée entre 0°C 20 environ et la température d'ébullition du mélange de réaction. On opère de préférence à température ambiante.

Par scission du groupe acétal d'un composé de formule Ville selon variante opératoire r), on peut préparer des composés de formule I dans laquelle Rd repré-25 sente le groupe -CHO. La scission est de préférence réalisée par transacétalisation en présence d'un acide comme l'acide p-toluène-sulfonique et d'une cétone comme la cyclohexanone ou l'acétone. La réaction peut être effectuée entre la température ambiante et la température 30 d'ébullition du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire s), on peut préparer des composés de formule I dans laquelle R représente un groupe de formule -(A1)m-OCO-NR3R4. Les solvants qui conviennent dans ce but sont par exemple 35 des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et

1

-30-

l'éther diéthylique, le N,N-diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. La réaction est avantageusement effectuée à température ambiante.

Les composés de formules II, Villa, VlIIb, 5 Ville, VlIId, Ville et VlIIf utilisés comme produits de départ peuvent être préparés comme décrit ci-après :

On peut préparer par exemple les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule générale ™c

10 ^ /% /Rb i 1 XXX

A^Rf dans laquelle Rb, Rc et Rf ont les significations indi-15 quées ci-dessus, avec un composé de formule générale

20

2 1

Ra-CHX -COX XXII ou Ra"*vl XXIII

• -CN CN

1 2

dans laquelle X et X représentent chacun un halogène et Ra a les significations indiquées ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule XXI avec i ]_

un composé de formule XXII dans laquelle X représente

2

25 de préférence le chlore et X de préférence le brome,

est avantageusement réalisée à température ambiante dans un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme, après quoi on traite par une aminé basique comme la triéthyl-amine. La réaction d'un composé de formule XXI avec un 30 composé de formule XXIII est de préférence effectuée dans un solvant inerte comme l'acétone, le N,N-diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde ou un solvant analogue à température ambiante.

Les acides carboxyliques de formule Villa peuvent 35 être préparés par hydrolyse des esters alkyliques infé-

-31-

rieurs correspondants de formule I. Cette hydrolyse peut être effectuée par des mode opératoires connus en soi, par exemple par un mode opératoire analogue à la variante opératoire c).

5 Les isocyanates de formule VlIIb peuvent être préparés en traitant par le phosgène un composé de formule Ib dans laquelle Q représente le groupe de formule -NH- dans un solvant inerte. Les solvants qui conviennent sont par exemple des hydrocarbures halogènes 10 comme le chlordforme et le 1,2-dichloréthane. Mais on peut également préparer les isocyanates de formule Ib en convertissant un halogénure d'acide carboxylique de formule Ville en 1'azide d'acide carboxylique correspondant dans un solvant organique inerte à l'aide d'un 15 azothydrate tel que 1'azothydrate de sodium ou à l'aide du triméthylsilylazide, 1'azide obtenu étant ensuite transposé par chauffage en 1'isocyanate correspondant. Les solvants qui conviennent sont par exemple les éthers comme le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylène-20 glycol, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol et les éthers analogues, des cétones comme la méthyléthyl-cétone et les cétones analogues. La transposition est effectuée à des températures de 80°C et au-dessus.

On peut préparer les halogénures d'acides 25 carboxyliques de formule Ville en traitant un acide carboxylique de formule la par un agent halogénant. Les agents halogénants qui conviennent sont par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, le pen-tachlorure de phosphore et les agents halogénants ana-30 logues. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un excès de chlorure de thionyle et on opère sans autre solvant à température ambiante.

On peut préparer les diazocétones de formule VlIId en faisant réagir un halogénure d'acide carboxy-35 lique de formule Ville dans un solvant organique inerte

C

-32-

avec le diazométhane. Les solvants qui conviennent sont par exemple des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther diéthylique. La réaction est avantageusement effectuée entre 0 et 10°C environ.

5 Les composés de formule Ville peuvent être préparés par un mode opératoire analogue à la variante opératoire a) en utilisant comme produit de départ un

7 8

composé de formule générale HC=C-CH(OR )OR dans la-7 8

quelle R et R ont les significations indiquées ci-10 dessus.

Les composés de formule VlIIf peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule Ib1 dans un solvant inerte, par exemple un éther tel que le dioxanne et en présence d'une base, par exemple une 15 aminé basique telle que la pyridine, avec le chlorofor-miate de phényle.

Les autres composés utilisés comme produits de départ appartiennent à des classes de substances connues. Comme on l'a déjà signalé en introduction, les composés 20 de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils ont en particulier des propriétés myorelaxantes, sédative-hypnotiques, anti-convulsives et/ou anxiolytiques marquées et n'ont qu'une faible toxicité. Ces propriétés peuvent être mises en évidence par exemple 25 dans le test à 1'antipentétrazole décrit ci-après et généralement admis pour la mise en évidence de ces propriétés.

Dans cet essai sur animaux d'expérience, on administre le composé soumis à l'essai à des rats par 30 voie orale et, 30 mn plus tard, on administre 120 mg/kg de pentétrazole par voie intrapéritonéale ; chez les animaux d'expérience non protégés, on observe alors 1 à 4 mn après l'injection un emprosthotonus et des extensions toniques des membres antérieurs et/ou postérieurs. 35 On utilise 10 animaux d'expérience par dose de la subs

-33-

tance soumise aux essais. On compte les animaux d'expérience protégés et on détermine la par la méthode probatoire. La DE^q est la dose qui protège 50% des animaux d'expérience contre les attaques du type crampes 5 provoquées par le pentétrazole. On trouvera dans le tableau ci-après les résultats obtenus dans cet essai avec des représentants typiques de la classe de composés définie par la formule générale A. Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL^q) 10 de ces composés, en mg/kg pour une administration orale unique à des souris.

Tableau

15

20

Composé

DE50, mg/kg p.o.

DL5q, mg/kg p.o.

A

3,1

>3000

B

0,44

>3000

C

0,56

-

D

0,23

-

E

1,4

-

F

3,3

3000

G

8,2

75000

H

0,29

>5000

A = 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-

[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine, B = (R)—X—C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo—3-phényl-4H-

pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxy-méthyl)-pyrrolidine, C = l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-

C 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine, D = 10-chloro-6,7-dihydro-N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-carboxamide,

1

-34-

E = (R)—1—C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-4H-pyrido[1,2-

b]thiério[ 2 , 3-d]pyridazine-10-yl ) carbonyl ]-3-méthoxy-pyrrolidine,

F = 1-C(4,5-dihydro-4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-5 [1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-

méthoxyazétidine, G = l-[(4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-y1)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine, 10 H = 4,5-dihydro-N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiéno[2, 3-d]pyridazine-10-carboxamide.

Les composés de formule A et les sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule A portant un 15 substituant basique peuvent être utilisés en tant que médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, 20 de capsules de gélatine dure et molle, de solutions,

d'émulsions ou de suspensions. Elles peuvent également être administrées par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections. 25 Pour la préparation des compositions pharmaceu tiques, on peut combiner les produits selon l'invention avec des véhicules minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmaceutique. Parmi ces véhicules, on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés revêtus, 30 les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des 35 cires, des matières grasses, des polyols semi-solides c

-35-

et liquide et des véhicules analogues. Toutefois,

selon la forme physique de la substance active, on peut préparer des capsules de gélatine molle en évitant tout véhicule. Les véhicules qui conviennent pour la 5 préparation des solutions et sirops sont par exemple, l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et l^s véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, 10 des huiles végétales et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des véhicules analogues. 15 Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à 20 modifier la pression osmotigue, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant une activité thérapeutique. L'invention a donc également pour objets des médicaments contenant un produit selon l'invention 25 et un véhicule inerte du point de vue thérapeutique,

ainsi qu'un procédé pour leur préparation, procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un produit selon l'invention et, le cas échéant, une ou plusieurs autres substances pos-30 sédant une activité thérapeutique.

Les produits selon l'invention peuvent être utilisée, comme on l'a déjà signalé, pour le traitement ou la prévention de maladies, en particulier pour le traitement des convulsions et des états d'angoisse, 35 ainsi que pour la préparation de médicaments possédant

-36-

des propriétés myorelaxantes, sédative-hypnotiques, anticonvulsives et/ou anxiolytiques. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstan-5 ces individuelles. En administration orale, la posologie quotidienne se situe dans l'intervalle d'environ 1 mg à 100 mg.

Les exemples qui suivent illustrent plus complètement l'invention sans toutefois limiter son 10 cadre. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple I

On chauffe au reflux pendant 45 mn 13,9 g de 7-nitro-l(2H)-phtalazinone et 16,3 g de réactif de 15 Lawesson dans 170 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction à chaud. On refroidit le filtrat au bain de glace et on essore les cristaux formés. Après séchage sous vide et recristallisation, on obtient la 7-nitro-l(2H)-phtalazine-thione à l'état de cristaux 20 jaunes fondant à 233-234° après recristallisation dans un mélange méthanol/acétonitrile.

Exemple II

a) On met en suspension, en atmosphère d'argon, 66,95 g de thiéno[2,3-d]pyridazine-7(6H)-thione dans 25 3200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à

goutte 102,7 g de chlorure de l'acide alpha-bromophényl-acétique. On agite pendant 30 mn environ à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 121 ml de tri-éthylamine en refroidissant à 25-30°. On agite pendant 30 40 mn environ. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le résidu dans 1000 ml d'eau et 200 ml d'éther et on agite pendant 30 mn environ. On essore les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et à l'éther et on les sèche pendant la nuit. On triture 35 à nouveau les cristaux secs avec 1000 ml d'eau. Après

<=)

-37-

séchage, on lave les cristaux violet-rouge à l'eau et on les sèche sous vide. On obtient 1'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phénylthiazolo[3,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-4-ium (sel interne) fondant à 260-264° (déc.).

5 On obtient de manière analogue :

b) à partir de la 7-chloro-l(2H)-phtalazine-thione et du chlorure de l'acide alpha-bromophénylacé-tique, après recristallisation, l'hydroxyde de 9-chloro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo[2,3-a]phtalazine-4-ium (sel

10 interne) fondant à 296-298° après recristallisation dans le chloroforme ;

c) à partir de la 4-méthylthiéno[2,3-d]pyrida-zine-7(6H)-thione et du chlorure de l'acide alpha-bromo-phénylacétique, l'hydroxyde de 7-hydroxy-4-méthyl-8-

15 phénylthiazolo[3,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-6-ium (sel interne) fondant à 294-296° après recristallisation dans le chloroforme.

Exemple III

a) On chauffe au reflux pendant 30 h 0,41 g de 20 7-nitro-l(2H)-phtalazine-thione et 0,37 g de 2-phényl-

2,2-oxiranne-dicarbonitrile dans 10 ml d'acétone. Après refroidissement au bain de glace, on essore les cristaux violets, on les lave à l'éther et on les sèche sous vide. On obtient l'hydroxyde de 9-nitro-3-hydroxy-2-phényl-25 thiazolo[2,3-a]phtalazine-4-ium (sel interne) fondant à 303-305°.

On obtient de manière analogue :

b) à partir de la 7-chloro-l(2H)-phtalazine-thione et du 3-(p-chlorophényl)-2,2-oxiranne-dicarbo-

30 nitrile, l'hydroxyde de 9-chloro-2-(p-chlorophényl)-3-

hydroxythiazolo[2,3-a]phtalazinium (sel interne) fondant a plus de 300° après recristallisation dans un mélange N,N-diméthylformamide/éther diéthylique ;

c) à partir de la 7-chloro-l(2H)-phtalazine-35 thione et du 3-(m-chlorophényl)-2,2-oxiranne-dicarbo-

-38-

nitrile, l'hydroxyde de 9-chloro-2-(m-chlorophényl)-3-hydroxythiazoloC2,3-a]phtalazinium (sel interne) fondant à 298-300° après recristallisation dans le N,N-diméthyl-formamide ;

5 d) à partir de la 7-chloro-l(2H)-phtalazine-

thione et du 3-(o-chlorophényl)-2,2-oxiranne-dicarbo-nitrile, l'hydroxyde de 9-chloro-2-(o-chlorophényl)-3-hydroxythiazolo[2,3-a]phtalazinium (sel interne) fondant à 289-291° après recristallisation dans le N,N-diméthyl-10 formamide.

Exemple IV

a) On chauffe au reflux pendant 24 h à l'abri de l'humidité 13,5 g d'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phényl-thiazolo[3,2-a]phtalazinium (sel interne) et 8,1 ml de

15 propiolate de méthyle dans 200 ml de toluène. On laisse refroidir et on agite pendant 1 h au bain de glace. On essore les cristaux, on les sèche et finalement on recristallise dans le toluène. On obtient le 4-oxo-3-phényl-4H-pyrid!o[ 2 , l-a]phtalazine-l-carboxylate de mé-20 thyle à l'état de cristaux jaunes fondant à 174-175°.'

On obtient de manière analogue :

b) à partir de l'hydroxyde de 3-hydroxy-2-phénylthiazolo[3,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-4-ium

(sel interne) et du propiolate de méthyle, après recris-25 tallisation dans 1'acétonitrile, le 7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de méthyle à l'état de cristaux jaunes fondant à 198-199° ;

c) à partir de l'hydroxyde de 9-chloro-3-hydroxy-2-phénylthiazolo[2,3-a]phtalazine-4-ium (sel interne) et

30 du propiolate de méthyle, après recristallisation dans 1'acétonitrile, le 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle à l'état de cristaux jaunes fondant à 234-236° ;

d) à partir de l'hydroxyde de 9-nitro-3-hydroxy-35 2-phénylthiazolo[2,3-a]phtalazine-4-ium (sel interne)

c

-39-

et du propiolate de méthyle, le 10-nitro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle fondant à 227-230° après recristallisation dans un mélange de N,N-diméthylformamide/méthanol ;

5 e) à partir de l'hydroxyde de 9-chloro-2-(p-

chlorophényl)-3-hydroxythiazoloC 2,3-a]phtalazinium (sel interne) et du propiolate de méthyle, le 10-chloro-3-(p-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle fondant à 233-237° après recris-10 tallisation dans un mélange isopropanol/N,N-diméthyl-formamide ;

f) à partir de l'hydroxyde de 7-hydroxy-4-mé-thyl-8-phénylthiazoloC3,2-b]thiéno[2,3-d ]pyridazine-6-ium (sel interne) et du propiolate de méthyle, la 4-

15 méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyri-dazine-10-carboxylate de méthyle fondant à 183-184°

après recristallisation dans l'acétate d'éthyle ;

g) à partir de l'hydroxyde de 9-chloro-2-(m-chlorophényl)-3-hydroxythiazoloC 2,3-a]phtalazinium

20 (sel interne) et du propiolate de méthyle, le 10-chloro-3-(m-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyridoC 2,1-aIphtalazine-l-carboxylate de méthyle fondant à 234-235° après recristallisation dans un mélange N,N-diméthylformamide/mé-thanol ;

25 h) à partir de l'hydroxyde de 9-chloro-2-(o-

chlorophényl)-3-hydroxythiazoloC 2,3-a]phtalazinium (sel interne) et du propiolate de méthyle, le 10-chloro-3-(o-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle fondant à 220-222° après recris-30 tallisation dans 1'acétonitrile.

Exemple V

a) On introduit en atmosphère d'argon 11 g de 4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,1-a]phtalazine-l-carbo-xylate de méthyle dans 300 ml d'éthanol, on ajoute une 35 solution de 3,7 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml

1

-40-

d'eau et on chauffe au reflux jusqu'à réaction complète. On refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on le coule dans 2200 ml d'eau. On règle à pH 7 par addition d'acide chlorhydrique aqueux N et on 5 élimine les impuretés par deux extractions avec 300 ml à chaque fois de chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 par 11 acide chlorhydrique aqueux 2N et on essore les cristaux formés. Après lavages répétés à l'eau et séchage sous vide, on obtient l'acide 4-oxo-10 3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylique à l'état de cristaux jaunes fondant à 236-237° (déc.).

On obtient de manière analogue :

b) à partir du 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-thiéno[2,3-d]phtalazine-l-carboxylate de méthyle, après

15 recristallisation dans le diméthylformamide, l'acide

7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylique à l'état de cristaux jaunes fondant à 262-264° (déc;) ;

c) à partir du 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-

20 pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle, après recristallisation dans un mélange acétonitrile/diméthyl-formamide, l'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,l-a]phtalazine-l-carboxylique à l'état de cristaux jaunes fondant à 242° (déc.) ;

25 d) à partir du 4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-

pyrido[1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de méthyle, l'acide 4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b] thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylique fondant à 243-245° après recristallisation dans un mélange acétoni-30 trile/N,N-diméthylformamide.

Exemple VI

a) On met en suspension à l'abri de l'humidité, 3,68 g d'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-1-carboxylique dans 80 ml de toluène, on ajoute 5,1 ml 35 de chlorure de thionyle et 0,2 ml de N,N-diméthylforma-

-41-

mide et on agite pendant 2 h environ à température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide ; on reprend le résidu dans 50 ml de toluène et on évapore à nouveau sous vide. On reprend le chlorure d'acide 5 carboxylique pur obtenu dans 90 ml de dioxanne et on ajoute successivement 6,52 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorhydrate de la 3-hydroxyazétidine. On agite à température ambiante jusqu'à réaction complète. Après élimination du solvant sous vide, on ajoute au résidu 10 un mélange de 200 ml d'eau et 100 ml de saumure saturée, on refroidit à 2° environ et on triture pendant 3 mn. On essore les cristaux et on lave à deux reprises avec 15 ml d'eau à chaque fois. On sèche les cristaux sous vide à 70°. On extrait la phase aqueuse à trois reprises 15 par le chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques combinées une fois avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On combine les cristaux avec la matière obtenue ci-dessus et on triture pendant 30 mn dans 150 ml d'éther. On élimine 20 l'éther par filtration et on sèche les cristaux de couleur jaune. On obtient la 3-hydroxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-azétidine fondant à 260-264° (déc.).

On obtient de manière analogue, à partir de 25 l'acide 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylique et :

b) de la morpholine, la 4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 246-248° après recristallisation dans l'acé-

30 tonitrile ; ,

c) de la (R)-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (R)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-pyrrolidine fondant à 187-189° après recristallisation dans l'acétate

35 d'éthyle ;

c

-42-

d) de la diméthylamine, le N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant à 239-240° après recristallisation dans l'éthanol ;

e) de la (R)-3-méthoxypyrrolidine, la (R)-3-5 méthoxy-l-C(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-

1-yl)-carbonyl]-pyrrolidine fondant à 208-209° après recristallisation dans l'éthanol ;

f) de la (S)-3-méthoxypyrrolidine, la (S)-3-méthoxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-

10 1-yl)-carbonyl]-pyrrolidine fondant à 205-206° après recristallisation dans 1'acétonitrile.

On obtient de manière analogue, à partir de 1'acide 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phta-lazine-l-carboxylique et :

15 g) de la N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-aminé, le

N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-

I

pyridoC2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant à 167° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle ;

h) de la 3-méthoxyazétidine, la l-[(10-chloro-20 4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbo-

nyl]-3-méthoxyazétidine fondant à 238-240° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

i) de la diméthylamine, le N,N-diméthyl-10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-

25 carboxamide fondant à 244-246° après recristallisation dans l'éthanol ;

j) de la (R)-3-méthoxypyrrolidine, la (R)—1— C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-1—y1)—carbony1]—3 —méthoxypyrrolidine fondant à 204-206° 30 après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

k) de la (S)-3-méthoxypyrrolidine, la (S)-l-[{10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-1-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine fondant à 204-206° après recristallisation dans 1'acétonitrile ; 35 l) du (S)-prolinol, le (S)-l-[(10 chloro-4-

i

-43-

oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol fondant à 245-255° après recristallisation dans 1'acétonitrile (déc.).

On obtient de manière analogue, à partir de 5 l'acide 4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno [2,3-d]pyridazine-10-carboxylique et :

m) de la diméthylamine, le N,N,4-triméthy1-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide fondant à 244-246° après recristallisa-10 tion dans l'éthanol ;

n) de la 3-méthoxyazétidine, la 3-méthoxy-l-[(4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2b]thiénoC 2,3-d ]-pyridazine-10-yl)-carbonyl]-azétidine fondant à 240-241° après recristallisation dans l'éthanol ; 15 o) de la (R)-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la

(R)-2-(méthoxyméthyl)-l-[(4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidine fondant à 209-212° après recristallisation dans 1'éthanol ;

20 p) du (R)-prolinol, le (R)-1-C(4-méthyl-7-oxo-

8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol fondant à 271-274°

après recristallisation dans l'éthanol.

Exemple 1

25 a) A 1,26 g de l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-

4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine et 0,75 g de cyanoborohydrure de sodium dans 30 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, en atmosphère d'argon, à température ambiante, une solution 30 saturée de chlorure d'hydrogène dans le méthanol. La réaction est terminée au bout d'un court moment. On coule dans 70 ml d'eau glacée et on filtre les cristaux jaunâtres. On lave à trois reprises avec 2 ml d'eau à chaque fois et on sèche à 60° sous vide. Après recris-35 tallisation du produit brut dans un mélange acétate c

-44-

d1éthyle/acétone, 1:1, on obtient la l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine à l'état de cristaux jaunâtres fondant à 238-239°.

5 A la place du méthanol, on peut également uti liser comme solvant un mélange de tétrahydrofuranne et d'acide acétique ; dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'ajouter l'acide chlorhydrique méthanolique.

On obtient de manière analogue : 10 b) à partir du N-éthyl-10-chloro-N-(2-méthoxy

éthyl )-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide, dans un mélange méthanol/acide acétique glacial, 10:1, mais sans addition d'acide chlorhydrique méthanolique saturé, le N-éthyl-10-chloro-6,7-dihydro-15 N-(2-méthoxyéthyl)-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-ajphta-lazine-l-carboxamide fondant à 184-185° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle ;

c) à partir du 10-chloro-N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide dans un 20 mélange méthanol/acide acétique glacial, 10:1, mais sans addition de l'acide chlorhydrique méthanolique saturé, le 10-chloro-6,7-dihydro-N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant à 250-252° après recristallisation dans l'éthanol ; 25 d) à partir de la 4-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-

[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine, dans un mélange méthanol/acide acétique glacial, 10:1, mais sans addition de l'acide chlorhydrique méthanolique saturé, la 4-[(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phta-30 lazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 254-257° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

e) à partir du 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]-thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de méthyle dans l'acide acétique, le 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyri-35 do[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de

-45-

méthyle fondant à 218° après recristallisation dans 11acétonitrile ;

f) à partir de la (R)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-5 (méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (R)-1-C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 161-164° après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique ;

10 g) à partir de la 4-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-

4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine, la 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-C2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 256-258° après recristallisation dans 11acétonitrile ; 15 h) à partir de la (R)-1-C(10-chloro-4-oxo-3-

phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine, la (R)-l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-

3-méthoxypyrrolidine fondant à 180-181° après recristal-20 lisation dans 11acétonitrile ;

i) à partir de la ( S )-1-C •( 10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine, la (S)—1— C(10-chloro-6,7-dihydro-

4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbo-25 nyl]-3-méthoxypyrrolidine fondant à 179-181° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

j) à partir du (R)-[(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido-[1,2-b]thiénoC2 f3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol, le (R)-1-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-30 phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol fondant à 218-219°

après recristallisation dans le méthanol ;

k) à partir du N-éthyl-N-(2-méthoxyéthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-35 10-carboxamide, le N-éthyl-4,5-dihydro-N-(2-méthoxy-

-46-

éthyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d]py-ridazine-10-carboxamide fondant à 148-149° après recristallisation dans l'acétate d1éthyle ;

1) à partir du N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-5 phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-car-boxamide, le 4,5-dihydro-N-(3-méthoxypropyl)-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiéno C 2,3-d]pyridazine-10-car-boxamide fondant à 220-221° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

10 m) à partir de la (R)-3-méthoxy-(7-oxo-8-

phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (R)-l-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine fondant à 160-161° après 15 recristallisation dans l'acétate d1éthyle ;

n) à partir de la 4-C(7-oxo-8-phényl-7H-pyrido Cl,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-morpho-line, la 4-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b] thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-morpholine 20 fondant à 275-278° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

o) à partir de la 3-méthoxy-l-C(4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-azétidine, la rac-l-C(4,5-dihydro-4-méthyl-7-25 oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine fondant à 169-170° après recristallisation dans l'éthanol ;

p) à partir de la 3-méthoxy-l-C(7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-30 azétidine, la 1-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido

C1,..2-b]thiénoC 2 , 3-d]pyridazine-10-yl ) -carbonyl ]-3-méthoxy-azétidine fondant à 254-255° après recristallisation dans un mélange N,N-diméthylformamide/méthanol ;

q) à partir du N,N-diéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-35 pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-carboxamide,

le N,N-diéthyl-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide fondant à 179-180° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle ;

r) à partir du N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-5 pyridoCl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide,

le 4,5-dihydro-N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-carboxamide fondant à 246-250° après recristallisation dans un mélange éthanol/ N,N-diméthylformamide ;

10 s) à partir de la (S)-2-méthoxyméthyl-l-C(7-

oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (S)-1-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant 15 à 172-173° après recristallisation dans l'éthanol ;

t) à partir de la (R)-2-(méthoxyméthyl)-1-C(7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-dJpyridazine-lO-yl )-carbonyl ]-pyrrolidine , la (R )-1-C(4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-20 10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 170-172° après recristallisation dans l'éthanol ;

u) à partir du N ,N,4-triméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, le 4,5-dihydro-N,N,4-triméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido 25 Cl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide fondant à 172-174° après recristallisation dans le toluène ;

v) à partir de la 3-méthoxy-l-C(4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-azétidine, la 1-C(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,1-a]phta-30 lazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine fondant à 196-197° après recristallisation dans l'éthanol.

Exemple 2

a) On met en suspension en atmosphère d'argon 2,7 g de 10-chloro-N,N-diéthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido-35 C2,l-a]phtalazine-l-carboxamide dans 65 ml de tétrahydro-

-48-

furanne, on ajoute 150 mg de borohydrure de lithium, on agite pendant 4 h à température ambiante, on ajoute encore 75 mg de borohydrure de lithium et on poursuit l'agitation jusqu'à la fin de la réaction. On coule le 5 mélange de réaction dans 300 ml d'eau glacée : le produit cristallise. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. La recristallisation dans le toluène donne le 10-chloro-N,N-diéthyl-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant 10 à 192-194° après recristallisation dans le toluène.

On obtient de manière analogue :

b) à partir de la (S)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-

(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (S)-l-[(10-chloro-6,7-15 dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a ]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 166-167° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle ;

c) à partir de la (R)-l-C(4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-

20 carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (R)-l-[(4,5-dihydro-4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno [2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 150-155° après recristallisation dans un mélange toluène/éther diéthylique ; 25 d) à partir du (S)-l-[(10-chloro-4-oxo-3-phényl-

4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol, le (S)-l-[4l0-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-pyrrolidine-méthanol fondant à 222-225° après recris-30 tallisation dans un mélange méthanol/N,N-diméthylformamide ;

e) à partir du N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,l-a]phtalazine-l-carboxamide, le 6,7-dihydro-N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-35 1-carboxamide fondant à 266-268° après recristallisation

O

-49-

dans un mélange N,N-diméthylformamide/éthanol ;

f) à partir de la (R)-3-méthoxy-l-(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (R)-1-C(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-

5 pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyr-rolidine fondant à 175-176° après recristallisation dans le toluène ;

g) à partir de la (S)-3-méthoxy-l-[(4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-pyr-

10 rolidine, la (S)-1-C(6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-

pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine fondant à 174-175° après recristallisation dans le toluène ;

h) à partir de la 10-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxa-15 diazole-5-yl)-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d]py-

ridazine-7-one, la 10 — (3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazole-5-yl)-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno [2,3-d]pyridazine fondant à 202-204° après recristallisation dans le toluène ;

20 i) à partir du 10-nitro-4-oxo-3-phényl-4H-

pyridoC2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle, le 6,7-dihydro-10-nitro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a] phtalazine-l-carboxylate de méthyle fondant à 232-233° après recristallisation dans le N,N-diméthylformamide ; 25 j) à partir du 7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]

thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de méthyle, le 4,5-dihydro-10-(hydroxyméthyl)-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b] thiénoC2,3-d]pyridazine-7-one fondant à 205-206° après recristallisation dans 11acétonitrile. 30 Exemple 3

a) A 0,34 g de 7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b] thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxylate de méthyle dans 10 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte, en atmosphère d'argon, à 25-30°, 0,31 g de cyanoborohydrure 35 de sodium dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On laisse

1

-50-

sous agitation à température ambiante pendant 24 h. On coule la solution dans 50 ml d'eau glacée. On filtre les cristaux jaunâtres et on les lave à l'eau. Après séchage sous vide, on recristallise dans l'acétate 5 d'éthyle. On obtient le 4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiéno[2,3-d]pyridazine-10-car-boxylate de méthyle fondant à 180-181°.

On obtient de manière analogue :

b) à partir de la 3-méthoxy-l-[(7-oxo-8-phényl-

10 7H-pyrido[l,2-b}thiéno[2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-azétidine, la 1-C(4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine fondant à 221-222° après recristallisation dans le méthanol ;

15 c) à partir du N,N-diméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-

pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, le 4,5-dihydro-N,N,5-triméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide fondant à 247-249° après recristallisation dans le méthanol ;

20 d) à partir de la (R)-2-(méthoxyméthyl)-1-(7-

oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (R)-1-C(4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC2,3-d] pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine

25 fondant à 204-207° après recristallisation dans l'éthanol;

e) à partir de la (S)-1-C(7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine, la (S)-1-C(4,5-dihydro-5-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b ]thiénoC 2,3-d]

30 pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 208-209° après recristallisation dans l'éthanol;

f) à partir du N,N,4-triméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide, le 4,5-dihydro-N,N,4,5-tétraméthyl-7-oxo-8-phényl-7H-

35 pyridoCl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-carboxamide

-51-

fondant à 189-191° après recristallisation dans le toluène ;

g) à partir de la (R)-2-(méthoxyméthyl)-l-

[(4-méthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d] 5 pyridazine-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (R)-l-C(4,5-dihydro-4,5-diraéthyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido Cl,2-b]thiénoC2,3-d]pyridazine-10-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 155-157° après recristallisation dans un mélange acétate d1éthyle/ 10 éther diéthylique ;

h) à partir de la 3-méthoxy-l-C(4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-azétidine,

la 1-C(6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido C 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine 15 fondant à 226-227° après recristallisation dans le toluène ;

i) à partir de la (R)-2-méthoxyméthyl-l-C(4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-pyrrolidine, la (R)-l-C(6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-3-

20 phényl-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine fondant à 158-159° après recristallisation dans un mélange acétate d1éthyle/éther diéthylique ;

j) à partir du N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-25 pyridoC2,l-a]phtalazine-l-carboxamide, le 6,7-dihydro-

N,N,6-triméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-1-carboxamide fondant à 131-132° après recristallisation dans 11acétonitrile ;

k) à partir de la 4-C(10-chloro-4-oxo-3-phényl-30 4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine,

la 4-C(10-chloro-6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC2,l-a]pyridazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 282-284° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

35 1) à partir du 10-chloro-N,N-diéthyl-4-oxo-3-

C

i

-52-

phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide, le 10-chloro-N,N-diéthyl-6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant à 187-188° après recristallisation dans le toluène ;

5 m) à partir du 10-chloro-4-oxo-3-phényl-N,N-

diméthyl—4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxamide, le 10-chloro-6,7-dihydro-3-phényl-N,N,6-triméthyl-4H-pyrido [2,l-a]phtalazine-l-carboxamide fondant à 231-233° dans 1 ' acétonitrile.

10 Exemple 4

On met en suspension 0,54 g de 4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiéno[2,3-djpyridazine-10-carboxylate de méthyle dans 16 ml d'anhydride acétique et on chauffe pendant 3 h à 100° environ. On 15 évapore la solution de réaction sous vide, on reprend le résidu dans 32 ml d'eau et on triture. On extrait à deux reprises avec 30 ml à chaque fois de dichlorométhane et une fois avec 15 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. 20 on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/acétone, 9:1. La recristallisation dans l'éther donne le 5-acétyl-4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[l,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-10-carboxyalte de méthyle fondant à 132-134°. 25 Exemple 5

En opérant comme décrit dans les exemples V, VI et 2, on obtient :

a) à partir du 10-chloro-3-(p-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle,

30 la 4-[(10-chloro-3-(p-chlorophényl)-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 238-240° après recristallisation dans 1'acétonitrile ;

b) à partir du 10-chloro-3-(m-chlorophényl)-4-35 oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle,

(.

-53-

la 4—[(10-chloro-3-(m-chlorophényl)-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 256-259° après recristallisation dans un mélange N,N-diméthylformamide/méthanol ;

5 c) à partir du 10-chloro-3-(o-chlorophényl)-4-

oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-carboxylate de méthyle, la 4-C(10-chloro-3-(o-chlorophényl-6,7-dihydro-4-oxo-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine fondant à 200-202° après recristallisation dans l'acétate 10 d'éthyle.

Exemple 6

a) On dissout en atmosphère d'argon 1,26 g de 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a] phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine dans 30 ml de chlo-

15 rométhane, on ajoute 1,01 g de bisulfate de tétrabutyl-ammonium, 1,4 g d'iodure d'éthyle et 1,45 ml de lessive de soude à 50% et on agite jusqu'à la fin de la réaction à température ambiante. On ajoute 3 ml d'eau, on sépare la phase organique et on la sèche puis on élimine le 20 solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice. La recristallisation donne la 4-[(6-éthyl-10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl ) -carbonyl ]-morpholine à l'état de cristaux jaunes fondant à 288-289° après recristallisation dans 25 1'acétonitrile.

On obtient de manière analogue, à partir de la 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a] phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine et :

b) du chlorure de benzyle, la 4-[(6-benzyl-10-30 chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl ) -carbonyl ]-morpholine fondant à 180-183°

après recristallisation dans un mélange toluène/éther diéthylique.

c

-54-

Exemple 7

On dissout 2,62 g de 4,5-dihydro-10-(hydroxyméthyl )-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyridazine-7-one dans 80 ml de N,N-diméthylformamide et on refroidit 5 à 3° au bain de glace. On ajoute par portions 440 mg d'une dispersion de NaH à 50% et on agite pendant 1 h après l'addition de la dernière portion. On ajoute ensuite goutte a goutte une solution de 1,5 g de N-chlo-rocarbonylmorpholine dans 3 ml de N,N-diméthylformamide. 10 On laisse sous agitation pendant encore 45 mn à 5°

environ et on coule le mélange de réaction dans 800 ml d'eau glacée ; le produit brut cristallise. Après lavage à l'eau et séchage, on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice et recristallisation. 15 On obtient le 4-morpholine-carboxylate de (4,5-dihydro-7-oxo-8-phényl-7H-pyrido[1,2-b]thiénoC 2,3-d Jpyridazine-lO-yl )-méthyle fondant à 207-210° après recristallisation dans 1'acétonitrile.

Exemple A

20 Le composé A, la 4-C(10-chloro-6,7-dihydro-4-

oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,1-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-morpholine, peut être utilisé de manière connue en soi en tant gue substance active pour la préparation de produits pharmaceutiques à la composition suivante : 25 a) Comprimés mg pour un comprimé

composé A 5

lactose 135

amidon de maïs 51

polyvinylpyrrolidone 8

30 stéarate de magnésium 1

poids du comprimé 200

1

-55-

b) Capsules composé A lactose amidon de maïs talc stéarate de magnésium mg pour une capsule 10 30 8,5 1

0,5

poids de remplissage de la capsule 50

A la place du composé A, on peut également utiliser le composé ci-dessous en tant que substance active pour la préparation de produits pharmaceutiques à la composition ci-dessous :

composé B : (R)-l-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine.

-56-

10

15

20

25

30

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation des composés de formule générale dans laquelle Ra représente un groupe phényle, pyridyle ou thiényle éventuellement substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, Rb et Rc forment ensemble et avec l'atome de carbone marqué c£ un groupe de formule >Cû(.-S-CH=CH- (a), ?C(JC-CH=CH-S- (b) ou ?C(X-CH=CH-CH=CH-(c) éventuellement substitué par des halogènes, des groupes trifluorométhyle, alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou mono- ou di-(alkyle inférieur)-

   amino, Rd représente le groupe de formule - ( A"'" ) -(CO) -

   12 1 - m n

   (Q A ) -R , m, n et q sont chacun égaux à 0 ou 1,

   1 ^, 2

   A représente un groupe alkylène inférieur, A représente un groupe alkylène inférieur, une liaison directe ou le groupe -CO-, Q^- représente un atome d'oxygène ou le grou-

   2 1

   pe -NR -, R représente l'hydrogène, un groupe hydroxy,

   cyano, nitro, un halogène, un groupe alcoxy inférieur,

   alkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, aryle, un

   3 4

   groupe de formule -NR R ou un hétérocycle saturé, partiellement insaturé ou aromatique à 5 chaînons relié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, et éventuellement par un groupe cycloalkyle en C 3-C 6, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur,

   a o

   -57-

   alcanoyle inférieur, carbamoyle, mono- ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle, oxo ou alkylène-dioxy, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, R3 et R représentent chacun l'hydrogène, un 5 groupe alkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, dial-coxyalkyle inférieur, alkylènedioxyalkyle inférieur, cyanalkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, dihydroxyalkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe cyclo-10 alkyle en C 3-C 7 éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, hydroxyalkyle inférieurs, alcoxyalkyle inférieurs, alcanoyloxyalkyle inférieurs, oxo, carbamoyle,

   mono- ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle ou par un

   3 4

   15 groupe alkylène-dioxy inférieur ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé de 3 à 7 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs et éventuellement par un ou deux groupes hydroxy, alcoxy inférieurs, alca-20 noyloxy inférieurs, hydroxyalkyle inférieurs, alcoxyalkyle inférieurs, alcanoyloxyalkyle inférieurs,alcoxycarbonyle inférieurs, alcanoyle inférieurs, carbamoyle, mono- ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle, oxo ou alkylène-dioxy inférieur et qui peut contenir encore en tant

   25 que chaînon cyclique un atome d'oxygène ou de soufre ou

   5 5,

   le groupe >N-R , R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, alcanoyloxyalkyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, carbamoyle ou mono-30 ou di-(alkyle inférieur)-carbamoyle, Re représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, arylcarbonyle, aryl-alcanoyle inférieur, aryl-alkyle inférieur ou alcényle inférieur et Rf représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, sous réserve

   2

   35 que n est égal à 0 lorsque q est égal à 1 et que A

   -58-

   représente le groupe -CO-, que R1 ne peut représenter un groupe cyano, nitro, un halogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur lorsque q est égal à 0 et que n est égal à 1 ou lorsque q est égal à 1 et que A représente 5 le groupe -CO-, et que R"*" ne peut représenter un groupe hydroxy, cyano, nitro, un halogène, un groupe alcoxy-

   3 4

   carbonyle inférieur, alcoxy inférieur ou -NR R lorsque

   2

   q est égal à 1 et que A représente une liaison directe, et des sels formés par addition avec des acides accep-10 tables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule A portant un ou plusieurs substituants basiques, caractérisé en ce que :

   i) on réduit un composé de formule générale

   15

   20

   25

   Rd Rc la .Rb

   Y Y

   "Ai 1

   /'\ /\/ \ c

   Ra 5 N Rf O

   dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et Rf ont les significations indiquées ci-dessus, éventuellement en présence d'acide formique, à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin ou d'un dérivé d'un tel borohydrure, ou bien ii) on alkyle ou on acyle respectivement un composé de formule générale

   Rd Rc la yRb

   30 { "à Xi

   Ra/ Y Yv Rf

   Aa dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et Rf ont les significa-35 tions indiquées ci-dessus, à l'aide d'un composé de

   -59-

   formule générale

   Re1 - X B

   dans laquelle X représente un groupe éliminable et Re 5 un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, aryl-carbonyle, aryl-alcanoyle inférieur, aryl-alkyle inférieur ou alcényle inférieur, ou iii) on fait réagir un composé de formule

   10 HQ1-(A1)mRc Ab

   A A/Rb il i i

   /VNv\,

   Ra |] ^ Rf

   15

   dans laquelle A1, Q1, m, Ra, Rb, Rc, Re et Rf ont les significations indiquée cirdessus, en présence d'une base éventuellement forte avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule géné-20 raie

   R1-COOH XIII

   dans laquelle R"*" a la signification donnée ci-dessus,

   et

   25 iv) si on le désire, on convertit un composé

   obtenu répondant à la formule A et portant un substituant basique en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   2 - Procédé selon la revendication 1, dans le-30 quel Rf représente l'hydrogène.

   3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   dans lequel Ra représente un groupe phényle.

   4 - procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel Rb et Rc forment ensemble et avec

   35 l'atome de carbone marqué OC , un groupe de formule

   -60-

   >Cot-S-CH=CH- ou ^Ca-CH=CH-CH=CH-éventuellement substitué par des halogènes.

   5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel Rb et Rc forment avec l'atome de carbone marqué

   5 Ct le groupe de formule >C(JCj-S-CH=CH- ou >C 0q-CH=CC1-CH=CH

   6 - Procédé selon l'une des revendications 1

   à 5, dans lequel Rd représente le groupe -CONR R , R3

   représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 représente l'hydrogène ou un groupe al-

   3 4

   10 kyle inférieur, ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 4, 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs ou par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alcoxy-15 alkyle inférieur et qui peut encore contenir en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène.

   7 - Procédé selon la revendication 6, dans

   3

   lequel R représente un groupe alkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur et R4 représente l'hydrogène ou 20 un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 forment ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 1-azétidinyle 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle ou 4-morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs ou par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, 25 hydroxyalkyle inférieur ou alcoxyalkyle inférieur.

   8 - Procédé selon la revendication 7, dans le-

   3

   quel R représente un groupe alkyle inférieur ou 2-

   4

   (alcoxy inférieut)-éthyle et R représente l'hydrogène

   3 4

   ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R forment 30 ensemble et avec l'atome d'azote un groupe 3-(alcoxy inférieur)-1-azétidinyle, 3-(alcoxy inférieur)-1-pyrro-lidinyle, 2-(alcoxyalkyle inférieur)-1-pyrrolidinyle ou 4-morpholinyle.

   * 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   35 8, dans lequel Re représente l'hydrogène ou un groupe

   -61-

   alkyle inférieur.

   10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-[(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,1-a]phtalazine-l-yl)-

   5 carbonyl]-morpholine.

   11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (R)-1-C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyrido[2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-2-(méthoxyméthyl)-pyrrolidine.

   10 12 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on prépare la 1-C(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-l-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine.

   13 - Procédé selon la revendication 1, carac-

   15 térisé en ce que l'on prépare le 10-chloro-6,7-dihydro-

   N,N-diméthyl-4-oxo-3-phényl-4H-pyridoC 2,l-a]phtalazine-1-carboxamide.

   14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (R)-l-C(4,5-dihydro-7-

   20 oxo-8-phényl-7H-pyridoCl,2-b]thiénoC2,3-dIpyridazine-lO-yl )-carbonyl]-3-méthoxypyrrolidine.

   15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 1-C(4,5-dihydro-4-mé-thyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyri-

   25 dazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine.

   16 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 1-C(4,5-dihydro-5-mé-thyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyri-dazine-10-yl)-carbonyl]-3-méthoxyazétidine.

   30 17 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on prépare le 4,5-dihydro-N,N-dimé-thyl-7-oxo-8-phényl-7H-pyridoC1,2-b]thiénoC 2,3-d]pyri-dazine-10-carboxamide.

   18 - Procédé pour la préparation de médicaments,

   35 en particulier d'agents myorelaxants, sédatif-hypnotiques,

   -62-

   10

   anxiolytiques et/ou anticonvulsifs, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un composé de formule A définie dans la revendication 1 ou un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un composé de formule a portant un ou plusieurs substituants basiques et, le cas échéant, une autre substance active thérapeutique avec un véhicule inerte du point de vue thérapeutique.

   19 - Utilisation des composés de formule a définie dans la revendication 1 ou de sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique de composés de formule a portant un ou plusieurs substituants basiques pour la préparation d'agents myorelaxants, sédatif-hypnotiques, anxiolytiques et/ou anticonvulsifs.

   * * *

   ORIGINAL

   ©o page»