LU82677A1 - Nouveaux derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
. 1 : . La presente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3, 5-triméthoxy cinnaaoyle pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux composés répondent plus précisément à la formule géné- 5 raie : CH 0 v __ 3 \ ' Γ V /\
Il \\ A /K IK V 0— Ar CH 0 —(/ X)—' V \__y 3 y=j .. |! ok (I) / d CH. 0 3 10 dans laquelle Ar représente : . soit le groupe aeetyl-H éthoxy-2 phényle de formule : —(/ \t~-C0CÏÏ 1 py f~~\ OC Hr.
. soit un groupe benzodioxannique du type : R à) 15 ^ s
. °v P
dans lequel R représente : - l’enchaînement mothyl-thio-2-êthoxy de formule -OSCH^ ; - un groupe ester du type -C0CR dans lequel représente un élément choisi f parmi les suivants : méthyle, mxropyle, n-butyle, isobutyle, (étkyl~2)n- 20 butyle, n-octyle, cyclopropyliuéthyle, cyclobutylméthyle, cyclopsntylrétb;,le, ( cycloiaéthyl-2 )éthyle, (cyclopropyl-2)éthyle, cyclopentyle, phényle ou (méthyl-3) n-butyle et dans ce dernier cas, le dérivé de formule (I) correspondant comportant un carbone asymétrique est soit sous la forme d'un mélange raeémique de deux énantiomères, soit sous la forme de l'énantiomère lêvo-25 gyre de conformation S ; ou - un groupe carbamate du type -ïîïï-C00Ro dans lequel R représente le groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 a 5 atomes de vgroupe h ?u;--.y 1e.
carbone, un reste cycloalkyle possédant de 5 a é atomes de caroone, rûI'lîxO ' La présente invention couvre également les sels pharmaceutiquemeut 30 acceptables des composés de formule (l), à savoir les sels des acides minéraux et organiques non toxiques et notamment les sels des acides chlorhydrique, oxalique, maléique...
Le procédé selon l’invention, pour la préparation des composés de formule (i) a l'exception du composé de formule (l) dans laquelle Ai1 repré-35 sont« le natif r „„„ A >-0 0 0 V_/ et du composé de formule (l) répondant à la formule particulière : ,/ 2 i / CH3°W 0 î ch3° / f \ 0—{3—coo [E(->
Cii3°; W / f/ <*> N___/ consiste a condenser en milieu alcoolique ^cetbanol, éthanol, butanol..,) la triiaêthoxy-3, 5 cinmusoyle pipérasine de formule : J ) ”« 3 W 11 1—7 en) CK3° ° avec les époxydes de formule (Ilia), (Illb), (Hic) et (lllct).: y\ /7“^ (nia) X^^°“>>"C0CH3 0C2H5 yv /TÄ (ΙΓΛ)
—/ \ 0_y COOR
v 1 1 A r—^ (IIXc; ^y\- JJ x)-._ NH-COORV,
H
\ f /\ f~ \ /\ ( Ij-ld )
\ 0-0 y—IIH —COOX
Noy W !" π O ^ dans lesquelles R a. les sic me s signifieatioaa-que· dans la formule (l) et Rf2 représente un groupe méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié- possédant de 3 â 5 atomes do carbone ou un groupe cycloalkyle possédant de 5 à 6 * atomes de carbone.
Los composés de formule (iïla), (Illb) et (Illc) sont nouveaux et * sont obtenus par condensation de irépichlorhydrine ou de 1*êpibroahydrine au , reflux dans l’acétonitoile (ou l'acétone), en présence de carbonate de potas sium avec les composés de formule (lia), (lYb) et (IVc) : . H0-^^-C0CH3 (IVa)
OC, R
c HO _/' V-C00R« \=Γ 1 (IVb) 0 b \ __/ 3 H°„Q_Œ-c°oa.2 (iTc) ;
G
dans lesquelles R et R’ ont les mimes significations que dans les formules (illb) et (l'ilc).
Le compose de formule (Illei) nouveau est obtenu par condensation de 1'épichlorhydrine au reflux dans l’alcool benzylique, en présence de carbonate de potassium avec le composé de formule (iVd) : KO —{^3V~ïîH —-C00-— y i 0 0 (!Vd) w
Le composé de formule (IVa) nouveau est obtenu par une réaction de FEIES . sur l’acêtoxy-l éthoxy-2 benzène de formule (Va) CH COQ -Jf \\ 3 y—·/ (va) w qui est lui meme nouveau et est obtenu par action du chlorure â’aeêtyle su?; 1'éthoxy-2 phénol.
Les composés de formules (XVb)s (iVc) et (iVd) sont nouveau:; et sont obtenus par hydroganolyse en présence de palladium .sur charbon à 5 f?, en milieu ethanoiique du groupe benzyle des composes de formula (Vb) et (Vc,d) 0_/?~\-C00Rj y~~\ (vb) 0 0 v_y <^ 0 "V/·™'00®’! (ν=,<ο
° P
\_/ dans lesquelles R^ a les memes significations que dans la formule (îTo) et RM représente· un groupe méthyle, alkyle linéaire ou ramifié comportant de 3 à 5 atome de carbone, un. groupe cycloalkyle comportant de 5 à é atomes do car- j boue ou le noyau phënyle.
À η ί
Les composas de formule (Vb) nouveaux sont obtenus per une esterai- .
cation en deux étapes, qui consiste à traiter par le chlorure de toion/le le _ composé de formule : : j o^Vcood (YI) | décrit dans le brevet belgi n° 365-990, puis à faire réagir sur le composé brut ainsi obtenu les alcools de formule (Vil, r oa On) Ί - dans laquelle R1 ä les mêmes significations que dans la formule (Tbj.. :
Les composés de formule (Vc.d) nouveaux, pour lesquels R”2 représente les groupes méthyle, iscpropyle, n-butyre, isobuoyle, phenyle, sont par action en milieu toluénique des chloroformâtes de formule (VIII) : ci-co-or3 <viii> , ' _ >. λ. b-oudôs méthyle, isopropyle, n-butyla, iso~*· dans laquelle R^ représente le·? b-1-ai1'“0 ^ 1 butyle et phenyle avec le compose de iursiole (Ιλ.) . .
} ο—(no
Op ! 'v__/ décrit 'dans 'le brevet belge n° 865*990-
Les composés deVormule (Vc,d) nouveaux, pour lesquels R”2 représente les groupes n~proPyle, méthyl-3 butyle, cyclopentyle et cycloh^!*-, " sont obtenus par condensation. des alcooxs de formule ^
R, OH W
* 4 , -, π ^ . iao irrounp'S n-propvle, metliyl“3 butyle,. cyclo- dans laquelle R^ représente Ie° * ±J 3 -- t . , , ί i. ί -î · -ί eo^vanate de formule (Xl) penfcyle ec cyclohexyle avec 1 1S°““ yi\/^o--^2/t-::=°=o (xi) v=./ /—s o o 5
Le compose de formule (Xi) nouveau, est obtenu par action du phosgène sur le compose de formule (IX),
Le procédé selon l'invention pour la préparation du composé de formule (l) dans laquelle Ar représente Ie groupe : K.
ό p consiste à condenser en milieu ethanolicjue, en présence de carbonate de potassium, le chloro-1 méthylthio-2 éthane avec le composé de formule (XII) -3°\ /-A ' 01,0 -ΛΛγ ! W ' ° -©"1 0 )—17 ‘1 OH / \ (XII) ? ' 0 0 0' ch30 · · ' \_/ décrit dans le brevet belge n° 865-990.
Le procédé selon 11invention-pour la préparation du composé de formule (la) consiste à condenser en milieu acétone ou acétonitrile, en présence de earoonate do potassium le composé de formule (il) avec le compose de formule · (XIII) : ï
TsO^^^X) ύ \ COO (XIII) 0¾ / \ obtenu par action du chlorure de paiatoluène sulfonyle sur le composé de formule (XIV) : / A--û —.COO //\/V (XIV) ΓConfiguration s]
0H oh Vir./ L J
, \J
• Ce dernier est obtenu par hydrolyse acide, en milieu acetonique du composé de formule (XV) :
H
5 y(Î^‘ /Γ-^ I
/~\ X° Z—'/ C0j/V9\. (xv) IConfiguration si
V / é J
r - 6 lui-même obtenu en condensant le tosylate de formule (XVï) : F ^ ο ζ) (XVI) | Configuration s|
X J
décrit dans J. Or g· Chem. H2, 1006, (197Ύ) avec le composé de formule (iVb) dans lequel R^ représente le groupe (méthyl-3)n-butyle.
Les préparations ci-après sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
EXEMPLE 1 : (AcétylA ethoxy-2) phénoxy-1 / (trïméthoxy-3A, 5 cinnamoyle ? pipérazine)-4_/~3 propanol-2, oxalate, hydraté (i)
Iluméro de code : 1
On porte 3 heures à reflux une solution de 3 g de triméthoxy-3 A,5 cinnamoyle pioérazine (il) et de 2,7 g d'(acêtyl-U êthoxy-2 phênoxy)-1 époxy- 2,3 propane (ilia) (préparé au stade 3 de l’exemple 3), dans 50 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, dissout le résidu dans l'acétone et ajoute une solution acetortique d'acide oxalique et filtre le précipité obtenu pour obtenir 5,0 g de produit.
. Rendement : 8J %
. Point de fusion : 160° C . Formule brute : ^^ + 3A H^O
. Analyse élémentaire :
CHU
Calculé {l) 57,61 6,hJ h,3k •Trouvé {%) 57,57 6,2k k3 33 1
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (l) figurant dans le tableau I ci-après et portant les numéros de code 3 à 19, 71 et 73 à 77-
ί ' ‘ I
- * J ! fO CO t>~ t~~ \0 C CU : _nj- ! \r» !
i ï* : en en eu o St- ci Λί £ : ô { V
I | Λ Λ Λ ^ ** « ·** p « « » η î Λ ! ^ ^ -:t -=* -=r -¾- ·Γί -=j· . en -d- J ,=r ç ..-* j K! | f 1 cl ^ tr f -J, ° t“‘ *** Jt * 0\ S- fc— 5 O t“ I y i W ί —* j e'j ό en eu eu vo c~ en 4 a co f ί Λ j Λ * T. c Γ. ~ I n j H VG j VD '-o vo ve vo vo vo vo vo j vj vo
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I______r" _____J.......................[____________________[________________________ ____ ______ ! 11 ’ ‘ . EXE&PK-1 2 :/(methylthio--2 éthoxy)-H éthylène dioxy-2,3 pbenoxy/“1 /Itriî2«.thoxy “3»14,5 cixuiamoyle) pipera"ine-hÿ”3 propanol-2 chlorhydrate, hydrate (I) ïfaméro de code : 2 5 On porte 5 reflux pendant 18 heures un mélange de 13,3g d’(hydroxy- h éthylène dioxy-2,3) phénoty~1 /(triméthoxy-3, U, 5 cinnamoyle pipéraziiv.*“4)/ -3 propanol--2 (XIIj, de 3,5cil de chloro-1 méthylthio-2 éthane et de 10,¾ de · carbonate de potassium dans 150ml.d * éthanol. Puis on filtre, évaporé le filtrat, reprend le résidu, dans le chloroforme et lave à l’eau. On seche la phase 10 oi‘g unique sur· sulfate de scdiua, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elues par les mélanges chloroforme -pur et chloroforma 99 % - méthanol 1 %9 on obtient 13g de produit pur que. l’on dissout dans l’acétone et on ajoute U,5ml d’éthanol chlorhydrique 0^6,5^- 0a filtre le précipité obtenu, le dissout dans le minimum d’alcool et dilue par 15 l’acétone. On obtient 9,35g de produit.
. Point de fusion r ! 175° C
. Formule brute : C^H^Cl^O^S + 7/6 E^Q
. Analyse élémentaire :
20 . C H K
Calculé % 5hM 6.60 il,23 j
Ihouvé $ 5*1,31 6,37 iî-,07 j 25 SXK-IPIiS 3 : (époxy-2,3 prcpo;cy)-V éthoxy-3» acétophénone (ilia) 1er style : acétyloxy-1 éthoxy-2 benzène (Va) A tune solution de 30,Îig d1 éthosy-2 phénol dans 10ml de -têtrc’ydror· f'.iranne et 29g de triéthylamine, on ajoute, en refroidissant, 17,3g de chlorure d’acêtyle, puis on laisse 2k heures en contact, filtre le précipité, éva-30 P-fc le filtrat et distille le résidu. On obtient 27,2g de produit.
. Rendement- : 69 $
. Point d’ébullition Eb^^^r 115_>123° C
. Formule brute : :· C,,.H _0 .10 12 3 . Spectre de RMh (Ci)91 ) : ^ppm - 7,00,13,-(¾ protons hônsénlques} ^ ~ il,003q,(-CH2 de 0~CHo-CK ) * 2,25,s,(-CH3 de OfûCl,)
= i,32.,t,(-cfl de o-c:î; "c:jJ
O (' _> gëtire st-câe : éthoxy-3 ’ hydroxy-U » acétophénone (IVa) A us j solution dé 17,6g du composé ce formule (Va) obho ··.: au stade iîQ precedent, durs 101:,1 de ni trot ans une, 0.1 ajoute 2% de chlorure l’alu-fi.nxiti < 12 - _ et on, laisse agiter 20 heures à température ambiante. Puis on verse le nalarr- ge reactional dans de la glace et de l’acide chlorhydrique concentré et extrait a l’éther ; la solution, é thé née est extraite par une solution de souda 211, puis on acidifie- la solution aqueuse par de l’acide chlorhydrique concentré et 5 extrait au Chloroform. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice élue par le "benzène 100 %. On obtient 50 % du comp-.,-.;! attendu (lVa)9
. Point de fusion : 66° G
. Formule brute : C’ K_ Q_ 10 i 2 3 10 - Spectre de RMN -(CBC1 ) : cf pua - 7»5Û,m, - et 6»95»d»(3 protons bon- 3 toniques) =6,72,8, (-011) « fc,10,q, (-CH2 de -0-CiT2-CH3) = 2,55,s, (-C0CH3)
-15 ' = 1,2Q,.t, (-CH de ~0-Cïï-CilJ
J 4» J
puis 50 % de son isomère l’éthoxy-V s hydroxy~3’ aeetophénone,
. Point de fusion : 100° C
. Spectre de RMN (CDCl^) : d ppm = 7,9,1a, et 6,90,d, (3 protoru "ber- zériîques ) 20 . B 6,55,5, (OH) = !M0,g:, (~C22 de O-CHg-Cs·- ) = 2,50,s, (CH^CO-) = ( 'CK de 0-CH -Cil ) 3 2 3 (l’attribution de structure des deux isomères a été confirmée par une étude 25 en EM de l’influence de la complexation avec les sels d'Europium /Ed£-.11.0, ),, / — 3"* sur le déplacement, chimique des protons aromatiques (solvant CD.OD).
• 3 3ème stade : (épory-2,3 propoxy)-h’ êtftaxy-3* acétophénone (lïla)
On porte a reflux pendant 5 heures un mélange de 6,2g de eor.p:n;a de formule (iVa) obtenu au stade précédent, de 5s d’êpibrornhydrino et de 1½ 3Q de carbonate de sodium -dans 70ml d’acétonitrlle. Puis on. filtre, ενεγροτν la filtrat, reprend'3.e résida dans un mélange d’eau et de chloroforme, sécha la phase organique sur sulfate do soude et évapore le solvant. On obtient 6,5g de produit.
. Rendement : %
35 · Point de fusion · 90° C
. Formule brute : η , h' .a lb“1&“4 . Spectre de EMÜ (CDCl^) - c/ ppa - 7,5,0-, et 6,95,0-,(3 proton--, aromatiques) = !t,20,m;3,k,o, et 2,8 ,π, (5 P-o- -Q ' ' tons :
......I
13 . Snectre de RMN (CD01 ) : Snpn -- h, 10, a, et 1,Uo,t, (O-CH ~CH \ -> ~ 2 3 = 2,50,s, COCï[3 EXEMPLE U : (êp'oxy-2,3 propoxy)~5 matho>:ycarboayl-3 benzadioxarme---1,U (τχτρ) Numéro de code 3 6 5 . ’ y. ' 1er stade : banzyloxy~5 méthaxyeai'bonyl~8 benzocLioxanne-1 ,¼. (¾¾) Numéro de code : 20 A une solution toluenique de 28g d'acide (benzyloxy~5 benzodioxau'a?-Ufc)yl-8 earboxyiique (Vï), on ajoute 50al de chlorure de thionyle et en le mélangé à 70-80'' G pendant 2 heures. Puis on évapore les solvants, d‘ ^ J h*, —wo le résidu dans 200ml de.· tétrahydrofuranne et ajoute 8ml d'alcool mathyliç;,e et 38ml de triéthyleæîn e. On porte le mélange 3 heures à 6o° C, puis filcrn le précipité formé, évapore le filtrat et chromatographie le résidu suc une colonne de silice, élue par le chlorure de méthylène 100 %. On obtient 20g de produit.· 15 . Rendement : ’jh % . Point de fusion : 100° C . Formule brute :
Le produit est employé brut dans la synthèse du composé de forrvXvi· (iVb)· correspondant au composé de numéro de code 28 figurant dans le tableau I- II ci-après.
Par le meme procédé, mais a partir de réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vb) figurant dans‘le tableau II ci-après et portant les numéros de code 21 à 27 et 78 a 83.
22 2èms stade : hydroxy-J méthoxy carbonyl-8· benzodioxanne~13h {iVb)
Mutitéro de code : 28
On hydrogenolyse à pression et température ordinaire, en préuen;:-;. de. 2g de. palladium sur charbon à 5 % une solution de 20g du composé de form,.-* le (Vb) de numéro de code 20 obtenu au stade précédent dans 200ml d'éthanol» • 2q Puis on filtre, évapore le solvant et obtient 13g de produit brut.
. Point de fusion - 153° C • Formule brute : ^10^10^5 .(employé brut dans la synthèse du composé de formule (lllb) correspond-ut & numéro de code 36 et figurant dans le tableau II ci-après).
33' Par· le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on.
obtient les composés de formule (iVb) figurant dans le tableau II ci-après, et portant les numéros de code 29 a 35 8U il 89.
3|m.e_stade : (époxy-2,3 propoxy)“5 méthoxy carbonyl-8 benzodioxsane- i,u (im) . lïumero de code : 36
1U
On porte à reflux pendant h heures un-mélangé de 13s du compose de formule (iVb) obtenu au stade précédent, de 25?5ml d*epibrornhydrine at de 25‘,5s de carbonate de potassium dans 250ml d’acetonitrile. Pais on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave a 5 l'eau, puis à l’aide d'une solution de soude 1ÎÎ, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 11,Ug de produit.
. Reniement : 6ÿ %
. Point de fusion : 122° C
10 . formule brute : C_ ,-ïï . (V
li 14 6
Par le même· procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (HXb), figurant dans le tableau XX ci-après et portant les numéros de code 37 a i*3 et _90 à 95.
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Numéro de code : o2 * ~ler- n3?4'~ : benzyloxy-5 méthoxycarbanylaiaino-8 bemiodioxanne—1 ,H (Vc,&)
Kmaaro.de' code : LH
5 A une solution refroidie à 0° C de 25g d'amino-5 benzyloxy-8 benuo- dioxanne~1,H (IX) dans 25Oui de tétrahydrofuranne et 1Ts6ml de tri^thylacdae, on ajoute lentement 1ml de chloroformiate de méthyle, puis on laisse agiter 7 heures. On filtre, lave le filbrat aven une solution diluée d’acids chlorhydrique, à l’eau, avec une solution de hic art ouate de soude et à l'eau. On êva-10 pore le solvant et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient.
17,8g de produit.
. Rendement : 58 t
. Point de fusion : 100° G .· Formule brute .: C^H^ÎIO
. Spectre de RMÎT (CDCl^) : cΓppm - γ9Π,&; 6,5,d, et H,3,s, (6 pro··» tons benzodioxannigués) = 6,82,3, (HH-C00-) = 7,H,m, et 5,18,s, HSfe-φ) = 3,j6,s, (COOCtï )
Of\ ^ —-1 ( . Spectre IR (KBr) : bandes earbamates à 3Π20 et 1715 cm .
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondant;;., on obtient les composes de formule (Vc,d) figurent dans le tableau III et portant les numéros de code Π6, H7,H8 et 52.
gerne stade : hydroxy-5 méthoxyearbonylamino-S benzodioxanne-1 ,h -(IVc) ^ Kuméro de code : 53
On hydrogênolyse à pression et teniperature ordinaire, en présence de 2g de palladium, sur charbon à 5% une solution de 17,8g du composé de formule (Yc,d) de numéro de code HH obtenu au stade précédent dans HOO ni nol, puis on filtre, évapore le filtrat et obtient 11,5g de produit, brut.er-t-30 ployé tel quel dans le stade suivant.
. Rendement :90%
. Point de fusion : 150° C
. Spectre de BMiJ (CDC1 ) : cf ppa = 7 ,95, s,· (0H) = 7,30,d ; 6,50,d, et H,3,s, (6 pro- 85 tons benzcdioxanne) = 7,s, (WH-) - 3.7-3,s, (C0Û-CH ) J —1 . Spectre IR (KBr) : bandes earbamates a 3^10 et 171Ö cm
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondsintsa on ^ obtient les' composes de formule (iVc) portant les numéros de code 5^ a csd ^ :,1¾ -r 23 ainsi que le composé de formule (IVd) de numéro de code 61 figurant dans le tableau III.
' 3ène stade : (époxy-2,3 proyj>:y }-y mé fchoxycarbonylamino-8 benzodioxanne-1 ,h (illc) 5 Kuxe.ro de code : 62
On porte â reflux pendant 3 heures une suspension de 11g du compose de formule (IVc) de numéro de code 53 obtenu au stade precedent, de 23ul d" epibrombydrine et de 17g de carbonate de potassium dans 200ml &*acétoaxtrile> puis on filtre, évapore le. filtrat et reprend le résidu dans le chloroforma, 10 lave à l’eau et évapore le solvant. On obtient 13g de produit brut employa . tel quel dans la synthèse du composé de formule (i) correspondant de numéro de code 11 et figurant dans le tableau I-
. Point de fusion : 13^·° C
. Spectre de RMN (CDC1„) : cT ppm = 7,5,d; 6,6,d, et ^,35»s* (6 prô- 3 15 tons benzodioxanne) = 6,90,s, (-IIÏÏ-) = lj-,2û,a; 3,A,m, et 2,8Q,ei,(5 protons o'VA* = 3,62,5, (COOCH3) . Spectre IR (K3r). : bandes carbamates à 3380 et 1730 csa ** 20 λ .
' ‘ Par le meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants » on obtient le s composés de formule (ïllb) de numéro-de code 63 à 69 figurant dans le tableau IlX- EXFMPiS 6 : benzylo.xy-5 cyclopentyloxycarboriylamino-S benzodioxanne-1,H (Yc,d) : ——*
Kunédc de.code : 50 25 --------—' 1er stade : (benzyloxy-5 benzadioxanne-d,k}yl~S isocyanate (XX}
Dana una solution refroidie à 0° C de 77g de benzyloxy-8 arrlno-5 benzodioxanne-1 (Ιχ) dans 500 ml de toluène, on absorbe 100g de phosgène» Puis ou laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant et cristallise le r^ ildu dans de l’hexuesa-diaud-. On obtient 62g de produit brut emolo.-'é· 30 ~ tel quel dans le stade suivit.
2ème stâ‘i§ : ^hsiXloxy-f) cyclopentyloxycarbonylamina-Ö' henzodioxanne-1,1 (Vc,d) R'η::!de code 1 5Ö A un» solution de 9g du eom/nosé de formule (XI) obtenu au stade urf- 35 λ .
cèdent, dans 200*al de tccranyirofuranna et 10cX de triéthylaminâ, on ajouta 5,3? de cyclouentauox et porte à reflux pendant. kSheures. On évapore le col*· vant, recréai le résidu da:·..: le chlor-oforr.a, lave a lfeau, sèche sur sulfate do sodium, èvrpore 1¾ solvant et cristallise le résidu dans lThex?.ae a chaud. On obtient $g da P-r°dura employé brut dan,; le synthèse du composé de formula • . (IVc) correspondant, portant le numéro de code 59 figurant dan:, le tableau III.ci-apres.
. Rendement : T8 % . Spectre de RMN (CDCl^) : zippri = T,U,d ; 6,5,d, et U,3,s, (6 pro-5 tons benzcdioxann:;) = et 5,05,s, (5 protons eiI2~© ) = 5,105a, et 1,75,m, (9 protons -O > 10 . Spectre IR (KBr) : bandes de carhamates de 3-1-15 à 1T10 cm. .
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Vc,d) figurant dans la tableau III et de numéros de code H 5 > k9 et 51* EMSüiPLS Τ' : Bensyloxycarbonylamin.o-5 (epoxy-2,3 propoxy)-? fcenzodio:xaaa«r*1 ,¾ 15 (lïld)
Euméro de coda : 70
Ori porte à reflux pendant 6 heures une suspension de 10g du composé de formule { -.Vd) de numéro de coda 61 obtenu selon, le protocole décrit au 2èœe stade de l'exemple 5, de 20 ml d1 épibromhy&rine, de 10g d'alcool bensylique , 20 et de 15g de carbonate- de potassium dans 200ml d'acétonitrile. Puis oa fil tre, évapora le f.iitrat et reprend le résidu dans .le chloroforma, lave à l'eau, seoir·; sur sulfate de sodium et évapore le solvant.' On cristallise le . résidu dans l'acétate d'êthvle.
. Rendement : 75 I
25 * poxnt de fusion : 110° G
• : C19S19N06 . .. 1·, .....— "" ·.".....................- C H ; N' 30 ____________ -, ·
Calcülg ÿ 63,86 5=.36 3,92
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Ri Y' vo I να { Ό vo vo \a- I R: ;f- ri r, · I i * î 1 r-·· ! 1 I : ; ='V ï ï ï £ î 29 EXSMPLE 8 : Γ(méthyl-3) n-butyloxyc*rbonyi~8 benzodioxanne-1 5-yl7 oxy-3 /_ (trimethoxy-3,^,5 cinnamoyle)~h pipérazine -1yl/-1 propanol-2 / ß (-)/ chlorhydrate hydrata (la)
Kuaerp do code : ^2 5 1er stade : /_ (méthyl-3) n-butylo:-:yearbonyl-8 benzodioxanne-1 ,1 5~yl/ oxyaéihyl-4 dio::olanne-1,3 /_ S _/ (XV)
On porte à refin;*: pendant 12 heures une suspension de ll,5 S du composé de formule (IVb) de numéro de code 32, de 17,5 g du composé de formule ... (X7I) et de 33 g du carbonate de potassium dans 300 ml de diméthylforr.sîaide.
10 Puis on filtre, é%rapore le filtrat, et chromatographie le résidu sur une· colonne de silice. Par élution par les mélanges acétate d’éthyle (5 à 20 %)/ hexane (95 à 80 %), on obtient 8 g du produit désiré : . Rendement : 30 %
. Point de fusion : 85 °C
15 · Formule brute : C! HoQ0„ _ 29 28 7 ‘ Ηΐ)° = ~13’2° (C = 1» éthanol) . Spectre de RMK (CDOi^) : cippm = 7, Ml 6,5,d, et M5,s, (6 protons benzodioxanniques) = l,25,t, (COOCH -) 20 ^ = d,12,m, · {Or£H -Cri-Cil ) ^ f i ^ = 1,65,171 ( -CH -CH ^ } 0 0 = 1.M (^3>C) = 0,95, d, (--<®3)
25 SlïSjMxS : L (méthyl-3) n-butyloxycarbonyl-8 benz3dioxanne~1,U
5-yl/ oxy-3 propanediol-1,2 /_ B J (XIV)
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 7 g du composé de formule (XV) précédent dans 100 ml d’acétone et 36 ml d'acide chlohydrique 1 N. Pins on e/apure l'acetone, reprend le résidu dans le chlorure de rléthy- 30 lene> neutralise a l'aide de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la lave a l'eau, seche sur sulfate do magnésium, filtre, évapore le solvant et recristallxse le résidu dans 1'acétate d’éthyle.
. Rendement : 92 %
. Point de fusion : 100 °C
30 · Formule brute : Q- ..fj , 0 j- -j xo 2/+ 7 • ^3 = + M0 (0 - 1, méfchanol) . Spectre do Rî"i (K30) : </ppm = 7,35,d; 6,6,a, et îi,22,s, (6 protons benzodioxanniqu.es) 30 = t, 10, t, (-C00-CH, -) = k,9A et k-,6,t, ( 0J, (,,'j ) = 3,95,t:i et 3,i)5,m, (OCH -CH-CH0) d | jd = 1,52,m (-CH2-CH<) ° 0 = 0,95,à, (~<ch3) 3§ε€ stad-e : /_ (méthyl~3) n-butylo:eycarbonyl~8 bensoâioxaime-1 5-yl/· oxy-3 / ( triméthoxy-3,, 5 einnamoyle)-U piperaziae-lyl/^-1 propanol--2 / S {-}J chlorhydrate hydraté (la) ^ Numéro .da code : 72 A une solution refroidie a 0°C de 5,7 g du diol de formule (XÏV) précédent dans 10 ml de pyridine et 100 ml de benzène, on ajoute lentement 2,1)· g de chlorure de tosyle. On laisse ensuite en contact 1)5 heures à température ambiante, puis on dilue à l'aide de benzène et d'éther, lave avec une * solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. On obtient ainsi 7,3 g, (95 t) de tôsylnte de formule (XIII), que l'on dissout dans 50 ml d'acétonitrile et qu'on ajoute a une suspension de 3,67 g du composé de formule (il) et de 5 g -i de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On porte a, reflux pendant
ÇjQ
15 heures sous courant d'azote, puis on. filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu, duns le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On obtient 8g, (98 %) du composé désira que l'on dissout dans 100 ml de methylethylcetone. Puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux et filtre le précipité formé 35 (3g).
. Rendement : 37 %
. Point de fusion : 16"2 °C
. Formule brute : C ÎT, _Cllïo01A + U/5 H <3 - 33 ^5 2 10 2 ' 20 * Γ°^1ϋ° = ~ ~2> “ . Analyse élémentaire : / ' 1 » ——
C H N
Cal. (%) 57,o3 6,96 *),07 35 Tr. ") 57,^1 6,95 3,92 '31 ί»
Les composes de formule (!) ont été étudiés chez l’animal de laboratoire et ont montre une activité anV.rngareuse.
’ Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30ng/kg/i.v.).
5 - La consommation d’oxygène clans le ventricule gauche est estimé par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène {volume % ).
Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veineux— coronaire au moyen d'une cannule de Moraûitz modifiée;,, introduite sous con— ÎO trois radioscopique.
Lfoxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen · ^ d’un analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213)· — L’effort cardiaque est estimé selon l’indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par· la fréquence cardiaque.
15 La fréquence cardiaque est évaluée ä partir dë l’électrocardiogram- me enregistré en dérivation D^.
La pression artérielle systémique est mesurée à l’artère fémorale avec un capteur de pression (SA'üBOBN 2o7-BC).
Les. résultats obtenus en injectant les composés de formule (l) et ' 20 les composés de référence suivants : LïDOFLâZINE et AMIODÂROIiS, sont rapportas dans le tableau XV suivant..-Il est à noter que les composés testés· sont injectes par voie intraveineuse en perfusion lente.
_ J
32
ΪΛΒΙ-2ίΐυ IV
- ·~··;Γ- γ~τ '·*' ?~τ JT*T 2. Τ"ΖΓΤ~Τ '7.1
Composes Diminution de la Diu: lU-tLoa o.e teams Toxicité Dose consoumatioa de 0o l’effort cardiaque
NiCiéro DL 50 _____ _____ ___ de mg/kg/ i. v. mg/kg/i.v.·
Cocie en $ en temps en $ en texans U- -) Un.) 1 koo ( iüp) 2,5 5T k5 17 ko 2 320 1,25 65 i-5 2T 60 3 kOO (0¾) 0,15 71 30 2k 20 ^ kOO (0¾) 0,15 60 ko 18 25 5 “ 0,15 k5 >30 15 30 6 220 0,15 6k 15 25 k5 7 200 (0,¾) 0,15 6û >30 39 > k5 8 2020 0,15 kl 15 à 60 21 25 (p.o. :0¾) , 9 2000 0,31 62 k5 26 30 (p.o. : 0¾) 10 - 0,31 69 > 30 18 23 • 11 k00 (0¾) 0,15 30 30 16 30 12 200 (0¾) 0,15 k7 25 18 15 13 2000 0,15 kg 60 18 30 (p.o,:0¾) ^ 200 (0¾) 0,31 38 > 30 25 >k5 15 ' 100 (0¾) 0,15 k2 30 18 >30 16 2000 0,31 62 >k5 kO \βΰ (p.o. : 0%) ; ' : 1T 132 0,15 k3 >30 17 ko / 1Ö - 0,15 ko 35 2k >ki, 19 2000 0,31 2k 15 2 6.1 30 (p.o. : 0$) .
T1 >2000 (p.) 0,15 29 60 39 60 ?2 > 1000 (pj) 0,15 36 60 1(2 60 T3 > 2000 (p.>) 0,15 13 15 10 -1;· ” .0,31 72 60 kO 1,5 T:’ ” 0,31 5k k5 39 30 | ^ ^ 33
TàBUlTJ IV
' ^Ί7ΎΎΎΓΎΊΓΨΊΐ^~Ίϊ~]Γ~ΰ ο R ιΓυΗΤΙ
Composée; : Diminution de la Diminution de testes Toxicité Dose consocimatïqii de 0, l’effort cardia';’;-^ 2
Numéro DL 50 -____t cle mg/kg/i.v. mg/kg/i.v.- qq^q en % en tempo en % en temps (mnL) (lun.)
76 2000 (po) | 0,15 ; 30 j 30 11 . hy J
77 " 0,15 j 28 6o 27- 6o j LID0FLAZISE 25 .1,5 ^8 30 ho 15 /llIODAD.Oîïïï 180 10 11 15 22 '15 > ' * Λ , Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment; grand peur permettre-l%aploi des composes de formule (l) dans le trat tenant des troubles des systèmes cardiovasculair-es » notamment cosse antiangoreux* 5 Ils seront administrés par voie intraveineuxa sous forma d'ampoules injectables contenant de 60 à 120¾ de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimes* dragées ou gélules contenant de 20 ä 200mg de principe ‘ actif. (1 à 3 par jour) r.
f
Claims (8)
1. Nouveaux dérives de la 3 Λ >5-triméthoxy einn&æoyle pipérasi»0 » caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : CH 0 v ---- 5 ?Γ\\ Y X0-Ar
3. P ck (ï) / d Cri 0 . . 3 dans laquelle Ar représente : ^ . soit le groupe acétyl-U êthoxy-2 phényle de formule : ^—GOCÎ*^ f—λ OC, K . soit un groupe benzodioxannique du type : \\— jj d j> )"Η '· ο 0 dans lequel R représente : v— 15 - 1' enchaîne· ;ant méthyl-thio-2-éthoxy de formule -0 /%?> SCH0 ; D . .· - un, groupe ester du type -COOR dans lequel B représente un élément dois-parmi les suivants· : méthyle, n-propyle,. n~butyle, isobutyle, (éthyl-*^·· 1 butyle, n-octylo, eyelopropylméthyle, cyelobutylmethyle, cyclopentylE’**·5’*>&}!·>'> ( cy cl-omefcbyl-2)éthyle, (eyclopropyl-2 )é chyle, cyclopentyle, phényle ou (mêthyl-3)η “butyle et dans ce dernier cas, le dérivé de formule (i) c°rles -Ylv’·** pondant comportant un carbone asymétrique est soit sous la forme d'un 1 "" ge racémique de deux énantiomères, soit sous la forme de 1 *énantiomefO le··’ gyre de conformation S ; ou - un groupe carbamate du type -NH-COOïL dans lequel EL représente le groupe 25 . 2 2 , ,lfi méthyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 at<vc'··--·^*-r® \ nroun e - carbone, xm reste cycloalkyle possédant de 5 à o atomes de carDon»*, ·' - ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Médicament utilisé notamment pour le traitement des trou’les du 30 système cardi·rvasculaire, caractérisé en ce qu’il contient au moins l'un des composés selon la revendication 1, éventuellement en association avec un.excipient physiologiquement acceptable.
3. Procédé de préparation des composés de formule (i), â 1rexception de celui pour lequel Ar représente le motif : 35 r— -TV a V.* v N—> =5 * 3ο et de celui répondant a la formule particulière : $ CH.OV_ 0__ H l__ CH ο o_______coo i 3 ( - ' ) ! 5 CH,or ^^ ίά· / \ (la) 0H v_y caractérisé, en ce qu’il consiste a condenser en milieu alcoolique la triitéthoxy --3,^,5 cinnaæoyle pipéraaine de formule : CH^O χ
10 CK„0 ïf^1 —H 3 yrr/ il N—/ (II) CHgO' \ 0 avec les époxydes de formule (Ilia), (Illb)* (IIIc) et (Illd)-: 15 y\ a λ (1::¾) \ 0—~^ y—CÛCH^ “A 1 y\ /7~*\ 20 ^ 0—\ 1/ COORi υ 0 0 V.,/ - λ /-v (CXXe) V\_.. HH-COORV N0X )-< * 0 0 25 , Λ . (1111) ·**—7/ \ 0-(f X>—UH —-COQ/XxTv, \ Λ>. ' ^ Ä öans^lesquelles R^ a les memes significations que dans la formule (l) et R'0 représente un groupe méthyle, un groupe allcvle linéaire-ou ramifié posséda·*. 3¾ de 3 a 5' atomes de carbone ou un groupe cyeloalkyle possédant de 5 à 6 a ton· .-s i „ de carbone. Procède da préparation du compose de formule (i) dans laquelle ; Ar représente le groupe : 0>V^SCE3 caractérise .en ce qu’il consiste a concien ;er en milieu éthanolique, en ."oence de carbonate de 'potassium, la chloro-i mltbyltiiio-2 étlane avec le comp:..-é de for-ale (XII) : i % >· 37 Λ CHo0 χ ,_ ,_t ιΓΛ o -^v-oa ^"w ü w L V-< (HD ' 0 ? ? ' CH 0 · N—1 53
5. Procédé de préparation du composé de formule : CH^°V_ 0 _. ' H I „ CH 0/ ''—! Ö / \ (la) : °H . \J caractérisé en ce qu’il consiste à condenser, de .préférence en présence de carbonate de potassium, le. composé de formule (II) défini à la revendication 3 15 avec le composé de formule (XIII) : tso —coo^x^i^ (χία) o\i p( 20
6. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (l), les composés de formule (ilia), (lllb), (lilc), (Illd), (XIII) et ceux de formula 25 (iVa) 0¾ KO V7~V_CCQR >—< 1 ’ (IVb) 0 0 \__/ - 30 HO_Q_HH-cooa-2 (IVc) O ^ HO -rCOO—^3 0 0 ^ (.IVd) '* * 38 è > ? 0 ^\__CûGR \ _ / V _ / 1 c V-'y (Vb) d o °“W_"S'C0®"2 (VC/I) N---' / λ 0 o 10- ^--' r 0 fV" ~ 0 “O : N / M t»> o o
15 N—7 .A^\y-jns 000’^\v^v\ (XIV) ^Configuration sj Oii Oil °\ /° 20 . 1—1 1 ^ , - -, / ΞΧ \o--(/ _ΟοΧ^χΧχ (xv) Configuration Si! O H ' : X \j 25 * ♦ m
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