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DE3028912A1 - Neue derivate des 3,45-trimethoxycinnamoyl-piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate - Google Patents

Neue derivate des 3,45-trimethoxycinnamoyl-piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate

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Publication number
DE3028912A1
DE3028912A1 DE19803028912 DE3028912A DE3028912A1 DE 3028912 A1 DE3028912 A1 DE 3028912A1 DE 19803028912 DE19803028912 DE 19803028912 DE 3028912 A DE3028912 A DE 3028912A DE 3028912 A1 DE3028912 A1 DE 3028912A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
deep
group
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803028912
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Colombes Bourgery
Alain La Varenne Lacour
Gerard Orsay Moinet
Bernard Meudon La Foret Pourrias
Anne-Marie Paris Ruch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE3028912A1 publication Critical patent/DE3028912A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin-Derivate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen im einzelnen der allgemeinen Formel
(I),
worin Ar entweder
die 4-Acetyl-2-äthoxy-phenyl-Gruppe der Formel eine Benzodioxangruppe der Formel worin R
die 2-Methylthio-äthoxy-Gruppierung der Formel eine Estergruppe des Typs -COOR[tief]1, worin R[tief]1 eine der Gruppen Methyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, (2-Äthyl)-n-butyl, n-Octyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, (2-Cyclobutyl)äthyl, (2-Cyclopropyl)äthyl, Cyclopentyl, Phenyl oder (3-Methyl)-n-butyl bedeutet, wobei in diesem letzteren Falle das entsprechende Derivat der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist und daher entweder in Form eines racemischen Gemischs der beiden Enantiomeren oder in Form des linksdrehenden Enantiomeren der S-Konfiguration vorliegt, oder eine Carbamat-Gruppe des Typs -NH-COOR[tief]2, worin R[tief]2 die Methyl-, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, bedeutet.
Zur Erfindung gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel (I), d.h. der Salze von nicht toxischen Mineral- und
organischen Säuren und insbesondere die Salze der Chlorwasserstoff-, Oxal-, Maleinsäure usw.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme der Verbindung der Formel (I), worin Ar ist,
sowie der Verbindungen, die der besonderen Formel
(Ia) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass in alkoholischem Medium das 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin der Formel
(II)
mit den Epoxiden der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc) und (IIId)
(IIIa)
(IIIb)
(IIIc)
(IIId)
worin R[tief]1 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat und R'[tief]2 eine Methylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert wird.
Die Verbindungen der Formel (IIIa), (IIIb) und (IIIc) sind neu und werden durch Kondensieren von Epichlorhydrin oder Epibromhydrin unter Rückfluß in Acetonitril (oder Aceton) in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit den Verbindungen der Formel (IVa), (IVb) und (IVc)
(IVa)
(IVb)
(IVc),
worin R[tief]1 und R'[tief]2 die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln (IIIb) und (IIIc) haben, erhalten.
Die Verbindung der Formel (IIId) ist neu und wird durch Kondensieren von Epichlorhydrin unter Rückfluß in Benzylalkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit der Verbindung der Formel (IVd) erhalten:
(IVd)
Die neue Verbindung der Formel (IVa) wird durch Fries-Reaktion mit 1-Acetoxy-2-äthoxy-benzol der Formel (Va)
(Va) die selbst neu ist und durch Umsetzen von Acetylchlorid mit 2-Äthoxyphenol erhalten wird, erhalten.
Die Verbindungen der Formeln (IVb), (IVc) und (IVd) sind neu und werden durch Hydrogenolyse der Benzylgruppe von Verbindungen der Formel (Vb) und (Vc,d)
(Vb)
(Vc,d)
worin R[tief]1 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IVb) hat und R"[tief]2 eine Methylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylkern bedeutet, in Gegenwart von 5 % Pd/C in äthanolischem Medium erhalten.
Die neuen Verbindungen der Formel (Vb) werden durch zweistufige Veresterung erhalten, die im Behandeln der Verbindung der Formel
(VI)
die in der BE-PS 865 990 beschrieben ist, mit Thionylchlorid, dann im Umsetzen der so erhaltenen rohen Verbindung mit Alkoholen der Formel R[tief]1 OH (VII), worin R[tief]1 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (Vb) hat, besteht.
Die neuen Verbindungen der Formel (Vc,d), für die R"[tief]2 die Methyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Phenyl-Gruppe bedeutet, werden durch Einwirken von Chlorformiaten der Formel Cl-CO-OR[tief]3 (VIII), worin R[tief]3 die Methyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und Phenylgruppe bedeutet, auf die Verbindung der Formel (IX)
(IX),
die in der BE-PS 865 990 beschrieben ist, erhalten.
Die neuen Verbindungen der Formel (Vc,d), für die R"[tief]2 die n-Propyl-, 3-Methyl-butyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, werden durch Kondensieren von Alkoholen der Formel R[tief]4 OH (X), worin R[tief]4 die n-Propyl-, 3-Methyl-butyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe bedeutet, mit dem Isocyanat der Formel (XI) erhalten:
(XI)
Die neue Verbindung der Formel (XI) wird durch Einwirken von Phosgen auf die Verbindung der Formel (IX) erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin Ar die Gruppe
bedeutet, besteht im Kondensieren von 1-Chlor-2-methylthio-äthan mit der in der BE-PS 865 990 beschriebenen Verbindung der Formel (XII)
<(Formel>
(XII)
in äthanolischem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) besteht im Kondensieren der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (XIII)
(XIII),
erhalten durch Einwirken von p-Toluolsulfonylchlorid auf die Verbindung der Formel (XIV)
(XIV) [S-Konfiguration]
in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die letzte Verbindung (XIV) wird durch saure Hydrolyse der Verbindung der Formel (XV)
(XV) [S-Konfiguration] in Aceton erhalten, die wiederum durch Kondensieren des Tosylats der Formel (XVI)
(XVI) [S-Konfiguration],
in J. Org. Chem. 42, 1006 (1977) beschrieben, mit der Verbindung der Formel (IVb), worin R[tief]1 die (3-Methyl)-n-butyl-Gruppe bedeutet, erhalten wird.
Die nachfolgend angegebenen Herstellungen dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1
4-Acetyl-2-äthoxy-1-phenoxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl-piperazin)]-2-propanol-Oxalat-Hydrat (I)
Man bringt eine Lösung von 3 g 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin (II) und von 2,7 g 1-(4-Acetyl-2-äthoxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan (IIIa) (hergestellt in Stufe 3 des Beispiels 3), in 50 ml Äthanol, 3 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Aceton und gibt eine Lösung von Oxalsäure in Aceton zu und filtriert den erhaltenen Niederschlag, um 5,6 g Produkt zu erhalten. Ausbeute 87 %, Schmp. 160°C, Summenformel C[tief]31H[tief]40N[tief]2O[tief]11 + 3/4 H[tief]2O, Elementaranalyse:
C H N
ber. (%): 57,61 6,47 4,34
gef. (%): 57,57 6,24 4,33
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der folgenden Tabelle I erscheinen und die Kennziffern 3 bis 19, 71 und 73 bis 77 tragen.
Tabelle I
(I)
Tabelle I (Fortsetzung)
Tabelle I (Fortsetzung)
Tabelle I (Fortsetzung)
Beispiel 2: 1-[4-(2-Methylthio-äthoxy)-2,3-äthylendioxy-phenoxy]-3-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl-piperazin)]-2-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I); Kennziffer 2
Man bringt ein Gemisch aus 13,3 g 1-(4-Hydroxy-2,3-äthylen-dioxy)phenoxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl-piperazin)]-2-propanol (XII), 3,5 ml 1-Chlor-2-methylthio-äthan und 10,3 g Kaliumcarbonat in 150 ml Äthanol 18 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und wäscht mit Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule. Nach Eluieren mit reinem Chloroform und 99 % Chloroform/1 % Methanol erhält man 13 g Reinprodukt, das man in Aceton löst, und man gibt 4,5 ml 6,5 n äthanolische Salzsäure zu. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man, löst in der Mindestmenge Alkohol und verdünnt mit Aceton. Man erhält 9,35 g Produkt. Schmp. 175°C, Summenformel C[tief]30H[tief]41ClN[tief]2O[tief]9S + 7/6 H[tief]2O, Elementaranalyse:
C H N
ber., % 54,41 6,60 4,23
gef., % 54,31 6,37 4,07
Beispiel 3
Beispiel 3: 4'-(2,3-Epoxy-propxy)-3'-äthoxy-acetophenon (IIIa)
1. Stufe: 1-Acetyloxy-2-äthoxy-benzol (Va)
Zu einer Lösung von 30,4 g 2-Äthoxyphenol in 10 ml Tetrahydrofuran und 29 g Triäthylamin gibt man unter Kühlen 17,3 g Acetylchlorid, läßt dann 24 h in Kontakt, filtriert den Niederschlag, dampft das Filtrat ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 27,2 g Produkt.
Ausbeute 69 %, Sdp./9 mm Hg 115 --> 123°C,
Summenformel: C[tief]10H[tief]12O[tief]3
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,00, m, (4 Benzolprotonen)
= 4,00, q, (-CH[tief]2 von O-CH[tief]2-CH[tief]3)
= 2,25, s, (-CH[tief]3 von OCOCH[tief]3).
= 1,32, t, (-CH[tief]3 von O-CH[tief]2-CH[tief]3)
2. Stufe: 3'-Äthoxy-4'-hydroxy-acetophenon (IVa)
Zu einer Lösung von 17,6 g der Verbindung der Formel (Va), in der Vorstufe erhalten, in 100 ml Nitrobenzol gibt man 24 g Aluminiumchlorid und lässt 20 h bei Raumtemperatur rühren. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eis und konzentrierte Salzsäure und extrahiert mit Äther; die ätherische Lösung wird mit einer 2 n Natronlauge extrahiert, dann säuert man die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Man verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert mit Benzol zu 100 %. Man erhält 50 % der erwarteten Verbindung (IVa),
Schmp. 66°C, Summenformel C[tief]10H[tief]12O[tief]3,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,50, m und 6,95, d, (3-Benzolprotonen)
= 6,72, s, (-OH)
= 4,10, q, (-CH[tief]2 von -O-CH[tief]2-CH[tief]3)
= 2,55, s, (-COCH[tief]3)
= 1,20, t, (-CH[tief]3 von -O-CH[tief]2-CH[tief]3)
dann 50 % ihres Isomeren, des 4'-Äthoxy-3'-hydroxy-acetophenons,
Schmp. 100°C,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,9, m, und 6,90, d, (3 Benzolprotonen)
= 6,55, s, (OH)
= 4,10, q, (-CH[tief]2 von O-CH[tief]2-CH[tief]3)
= 2,50, s, (CH[tief]3CO-)
= 1,40, t, (-CH[tief]3 von O-CH[tief]2-CH[tief]3)
(die Zuordnung der Struktur der beiden Isomeren wurde durch eine NMR-Untersuchung des Einflusses der Komplexierung mit den Europiumsalzen [Eu(ClO[tief]4)[tief]3] auf die chemische Verschiebung der aromatischen Protonen (Lösungsmittel CD[tief]3OD) bestätigt).
3. Stufe: 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-3'-äthoxy-acetophenon (IIIa)
Man bringt ein Gemisch aus 6,2 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (IVa), 5 g Epibromhydrin und 14 g Natriumcarbonat in 70 ml Acetonitril 5 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Chloroform auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 6,5 g Produkt.
Ausbeute 76 %, Schmp. 90°C, Summenformel C[tief]14H[tief]16O[tief]4,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,5, m, und 6,95, d, (3 aromat. Protonen)
= 4,20, m; 3,4, m, und 2,8, m,
(5 Protonen
= 4,10, q, und 1,40, t, (O-CH[tief]2-CH[tief]3)
= 2,50, s, COCH[tief]3
Beispiel 4: 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-methoxycarbonyl-1,4-benzodioxan (IIIb), Kennziffer 36
1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-methoxycarbonyl-1,4-benzodioxan (Vb), Kennziffer 20
Zu einer Toluollösung von 28 g 5-Benzyloxy-1,4-benzodioxan-
8-carbonsäure gibt man 50 ml Thionylchlorid und bringt das Gemisch 2 h auf 70 - 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und gibt 8 ml Methylalkohol und 38 ml Triäthylamin zu. Man bringt das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert dann den gebildeten Niederschlag, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert mit Methylenchlorid in 100 %. Man erhält 20 g Produkt.
Ausbeute 74 %, Schmp. 100°C, Summenformel C[tief]17H[tief]16O[tief]5
Das Rohprodukt wird bei der Synthese der Verbindung der Formel (IVb) entsprechend der Verbindung mit der Kennziffer 28 der folgenden Tabelle II eingesetzt.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (Vb), die in der folgenden Tabelle II erscheinen und die Kennziffern 21-27 und 78-83 tragen.
2. Stufe: 5-Hydroxy-8-methoxycarbonyl-1,4-benzodioxan (IVb), Kennziffer 28
Man hydrogenolysiert bei Normaldruck und -temperatur in Gegenwart von 2 g 5 % Pd/C eine Lösung von 20 g der Verbindung der Formel (Vb) mit der Kennziffer 20, erhalten in der Vorstufe, in 200 ml Äthanol. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und erhält 13 g Rohprodukt. Schmp. 153°C, Summenformel C[tief]10H[tief]10O[tief]5
(roh eingesetzt bei der Synthese der Verbindung der Formel (IIIb) entsprechend der Kennziffer 36 der folgenden Tabelle II).
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IVb), die in der folgenden Tabelle II erscheinen und die Kennziffern 29-35 und 84-89 tragen.
3. Stufe: 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-methoxycarbonyl-1,4-benzodioxan (IIIb), Kennziffer 36
Man bringt ein Gemisch aus 13 g der Verbindung der Formel (IVb), in der Vorstufe erhalten, 25,5 ml Epibromhydrin und 25,5 g Kaliumcarbonat in 250 ml Acetonitril 4 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand wieder in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, dann mit einer 1 n Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um und erhält 11,4 g Produkt.
Ausbeute 69 %, Schmp. 122°C, Summenformel C[tief]13H[tief]14O[tief]6.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IIIb), die in der folgenden Tabelle II erscheinen und die Kennziffern 37-43 und 90-95 haben.
Tabelle II
Tabelle II (Fortsetzung)
Tabelle II (Fortsetzung)
Tabelle II (Fortsetzung)
Tabelle II (Fortsetzung)
Tabelle II (Fortsetzung)
Tabelle II (Fortsetzung)
Beispiel 5: 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-methoxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (IIIc), Kennziffer 62
1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-methoxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (Vc, d), Kennziffer 44
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 25 g 5-Amino-8-benzyloxy-1,4-benzodioxan (IX) in 250 ml Tetrahydrofuran und 17,6 ml Triäthylamin gibt man langsam 1 ml Methylchlorformiat und lässt dann 7 h rühren. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um. Man erhält 17,8 g Produkt. Ausbeute 58 %, Schmp. 100°C, Summenformel C[tief]17H[tief]17NO[tief]5,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,4, d; 6,5, d, und 4,3, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 6,82, s, (NH-COO-)
= 7,4, m, und 5,18, s,
= 3,76, s, (COOCH[tief]3)
IR-Spektrum (KBr): Carbamat-Banden bei 3420 und 1715 cm[hoch]-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (Vc,d), die in der Tabelle III erscheinen und die Kennziffer 46-48 und 52 haben.
2. Stufe: 5-Hydroxy-8-methoxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (IVc), Kennziffer 53
Man hydrogenolysiert bei Normaldruck und -temperatur in Gegenwart von 2 g 5 % Pd/C eine Lösung von 17,8 g der Verbindung der Formel (Vc,d) mit der Kennziffer 44, in der Vorstufe erhalten, in 400 ml Äthanol, filtriert dann, dampft das Filtrat ein und erhält 11,5 g Rohprodukt, das als solches in der folgenden Stufe eingesetzt wird.
Ausbeute 90 %, Schmp. 150°C,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,95, s, (OH)
= 7,30, d; 6,50, d, und 4,3, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 7, s, (NH-)
= 3,78, s, (COO-CH[tief]3)
IR-Spektrum (KBr): Carbamatbanden bei 3410 und 1710 cm[hoch]-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IVc), die die Kennziffern 54-60 haben, sowie die Verbindung der Formel (IVd) mit der Kennziffer 61 in Tabelle III.
3. Stufe: 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-methoxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (IIIc), Kennziffer 62
Man bringt eine Suspension von 11 g der Verbindung der Formel (IVc) mit der Kennziffer 53, in der Vorstufe erhalten, 23 ml Epibromhydrin und 17 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril 3 h auf Rückfluß, filtriert dann, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13 g Rohprodukt, das als solches bei der Synthese der Verbindung der Formel (I) entsprechend der Kennziffer 11 der Tabelle I eingesetzt wird. Schmp. 134°C,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,5, d; 6,6, d, und 4,35, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 6,90, s, (-NH-)
= 4,20, m; 3,4, m, und 2,80, m, (5 Protonen
= 3,82, s, (COOCH[tief]3)
IR-Spektrum (KBr): Carbamatbanden bei 3380 und 1730 cm[hoch]-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IIIc) der Kennziffern 63-69 der Tabelle III.
Beispiel 6: 5-Benzyloxy-8-cyclopentyloxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (Vc,d), Kennziffer 50
1. Stufe: (5-Benzyloxy-1,4-benzodioxan)-8-yl-isocyanat (XI)
In einer auf 0°C gekühlten Lösung von 77 g 8-Benzyloxy-5-amino-1,4-benzodioxan (IX) in 500 ml Toluol absorbiert man 100 g Phosgen. Dann lässt man auf Raumtemperatur zurückkommen, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus warmem Hexan. Man erhält 62 g Rohprodukt, das als solches in der folgenden Stufe eingesetzt wird.
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-cyclopentyloxycarbonylamino-1,4-benzodioxan (Vc,d), Kennziffer 50
Zu einer Lösung von 9 g der Verbindung der Formel (XI), in der Vorstufe erhalten, in 200 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Triäthylamin gibt man 5,3 g Cyclopentanol und bringt 48 h auf Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus warmem Hexan. Man erhält 9 g Produkt, das roh bei der Synthese der Verbindung der Formel (IVc) mit der Kennziffer 59 in Tabelle III eingesetzt wird.
Ausbeute 78 %,
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,4, d; 6,5, d, und 4,3, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 7,4, m, und 5,05, s, (5 Benzylprotonen)
= 5,10, m, und 1,75, m, (9 Cyclopentylprotonen)
IR-Spektrum (KBr): Carbamat-Banden bei 3415 bis 1710 cm[hoch]-1.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (Vc,d) der Tabelle III mit den Kennziffern 45, 49 und 51.
Beispiel 7: 5-Benzyloxycarbonylamino-5-(2,3-epoxy-propoxy)-1,4-benzodioxan (IIId), Kennziffer 70
Man bringt eine Suspension von 10 g der Verbindung der Formel (IVd) mit der Kennziffer 61, erhalten nach der Vorschrift der zweiten Stufe des Beispiels 5, von 20 ml Epibromhydrin, 10 g Benzylalkohol und 15 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril 6 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat.
Ausbeute 75 %, Schmp. 110°C, Summenformel C[tief]19H[tief]19NO[tief]6
Elementaranalyse:
C H N
ber., % 63,86 5,36 3,92
gef., % 63,27 5,26 3,80
Tabelle III
Tabelle III (Fortsetzung)
Tabelle III (Fortsetzung)
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel 8: [8-(3-Methyl)-n-butyloxycarbonyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-3-oxy-1-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin-1-yl]-2-[S-(-)]-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (Ia), Kennziffer 72
1. Stufe: [8-(3-Methyl)-n-butyloxycarbonyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-oxymethyl-1,3-dioxolan[S] (XV)
Man bringt eine Suspension von 14,5 g der Verbindung der Formel (IVb) mit der Kennziffer 32, 17,5 g der Verbindung der Formel (XVI) und 38 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule. Durch Eluieren mit Gemischen aus Äthylacetat (5 bis 20 %)/Hexan (95 bis 80 %) erhält man 8 g des gewünschten Produkts:
Ausbeute 30 %, Schmp. 85°C, Summenformel C[tief]29H[tief]28O[tief]7
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -13,2° (C = 1, Äthanol)
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm = 7,4, d; 6,5, d, und 4,35, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 4,25, t, (COOCH[tief]2-)
= 4,12, m,
= 1,65, m, (-CH[tief]2-CH< )
= 1,4, d
= 0,95, d,
2. Stufe: [8-(3-Methyl)-n-butyloxycarbonyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-3-oxy-1,2-propandiol-[S] (XIV)
Man bringt eine Lösung von 7 g der Verbindung der obigen Formel (XV) in 100 ml Aceton und 36 ml 1 n Salzsäure 3 h auf
Rückfluß. Dann verdampft man das Aceton, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid wieder auf, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat um.
Ausbeute 92 %, Schmp. 100°C, Summenformel C[tief]26H[tief]24O[tief]7
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 4,8° (C = 4, Methanol)
NMR-Spektrum (DMSO): kleines Delta ppm = 7,35, d; 6,6, d, und 4,22, s, (6 Benzodioxanprotonen)
= 4,10, t, (-COO-CH[tief]2-)
= 4,9, d und 4,6, t,
= 3,95, m, und 3,45, m,
= 1,52, m (-CH[tief]2-CH< )
= 0,95, d,
3. Stufe: [8-(3-Methyl)-n-butyloxycarbonyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-3-oxy-1-[4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin-1-yl]-2-[S(-)]-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (Ia), Kennziffer 72
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5,7 g des obigen Diols der Formel (XIV) in 10 ml Pyridin und 100 ml Benzol gibt man 2,4 g Tosylchlorid. Nun lässt man 45 h bei Raumtemperatur in Kontakt, verdünnt dann mit Benzol und Äther, wäscht mit einer 1 n Salzsäurelösung, dann mit Wasser, trocknet darauf über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft die Lösungsmittel ab. Man erhält so 7,3 g (95 %) des Tosylats der Formel (XIII), das man in 50 ml Acetonitril löst und zu einer Suspension von 3,67 g der Verbindung der Formel (II) und von 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril gibt. Man bringt unter einem Stickstoffstrom 15 h auf Rückfluß, filtriert dann, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit
Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 8 g (98 %) der gewünschten Verbindung, die man in 100 ml Methyläthylketon löst. Dann leitet man einen Chlorwasserstoff-Gasstrom durch und filtriert den gebildeten Niederschlag (3 g). Ausbeute 37 %, Schmp. 162°C, Summenformel: C[tief]33H[tief]45ClN[tief]2O[tief]10 + 4/5 H[tief]2O
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -7,8° (C = 2, Methanol)
Elementaranalyse:
C H N
ber., % 57,63 6,96 4,07
gef., % 57,71 6,95 3,92
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten antianginöse Aktivität (activité antiangoreuse).
Diese antianginöse Aktivität wird beim anästhesierten Hund (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i.v.) erkennbar.
Der Sauerstoffverbrauch im linken Ventrikel wird ermittelt durch das Produkt aus dem Coronarvenendurchsatz und dem Coronararterienunterschied an Sauerstoff (Volumen-%).
Der Coronarvenendurchsatz wird in Höhe des Coronarvenensinus mit Hilfe einer modifizierten Morawitz-Kanüle, eingeführt unter radioskopischer Kontrolle, gemessen.
Die arterielle und Coronarvenen-Sauerstoffversorgung wird mit Hilfe eines Blutgasanalysators (IL-Meter 213) gemessen.
Die Herzleistung wird nach dem Katz-Index ermittelt aus dem Produkt des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Herzschlagfrequenz.
Die Herzschlagfrequenz wird aus dem Elektrokardiogramm in der D[tief]2-Ableitung ermittelt.
Der systemisch-arterielle Blutdruck wird an der Femural-Arterie mit einem Druckabfänger (Sanborn 267-BC) gemessen.
Die durch Injizieren der Verbindungen der Formel (I) und der Bezugsverbindungen Lidoflazine und Amiodarone erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.
Zu bemerken ist, dass die untersuchten Verbindungen in langsamer Perfusion intravenös injiziert werden.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass die Spanne zwischen den therapeutischen Dosen und den toxischen Dosen groß genug ist, um die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems, insbesondere als antianginöses Mittel, zuzulassen.
Sie werden intravenös in Form von Injektionsampullen mit 60 bis 120 mg des wirksamen Prinzips oder oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 20 bis 200 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 3 pro Tag) verabreicht.
Tabelle IV

Claims (6)

1. 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin-Derivate der allgemeinen Formel
(I),
worin Ar entweder
die 4-Acetyl-2-äthoxy-phenyl-Gruppe der Formel
eine Benzodioxangruppe der Formel worin R
die 2-Methylthio-äthoxy-Gruppierung der Formel eine Estergruppe des Typs -COOR[tief]1, worin R[tief]1 eine der Gruppen Methyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, (2-Äthyl)-n-butyl, n-Octyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, (2-Cyclobutyl)äthyl, (2-Cyclopropyl)äthyl, Cyclopentyl, Phenyl oder (3-Methyl)-n-butyl bedeutet, wobei in diesem letzteren Falle das entsprechende Derivat der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist und daher entweder in Form eines racemischen Gemischs der beiden Enantiomeren oder in Form des linksdrehenden Enantiomeren der S-Konfiguration vorliegt, oder
eine Carbamat-Gruppe des Typs -NH-COOR[tief]2, worin R[tief]2 die Methyl-, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Ausnahme der Verbindungen, für die Ar ist,
sowie der Verbindungen, die der besonderen Formel
(Ia) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass in alkoholischem Medium das 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin der Formel
(II)
mit den Epoxiden der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc) und (IIId)
(IIIa)
(IIIb)
(IIIc)
(IIId),
worin R[tief]1 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat und R'[tief]2 eine Methylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert wird.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin Ar die Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass in äthanolischem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat 1-Chlor-2-methylthio-äthan mit der Verbindung der Formel (XII) kondensiert wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, dass die in Anspruch 2 definierte Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (XIII)
(XIII)
vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat kondensiert wird.
5. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Excipiens, enthält.
6. Für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 nötige Zwischenstufen, nämlich die Verbindungen der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (XIII) sowie die der Formel
(IVa)
(IVb)
(IVc)
(IVd)
(Vb)
(Vc,d)
(XI)
(XIV) [S-Konfiguration]
(XV) [S-Konfiguration]
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