CN106167473B - 1,4,2-二氧氮唑类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明创造提供了一种1,4,2‑二氧氮唑类化合物及其合成方法，所述方法是将反应原料A、B、催化剂加入到有机溶剂中，于0～60℃下充分反应，反应结束后减压去除溶剂，通过柱层析分离纯化得到通式为I的1,4,2‑二氧氮唑类化合物，其反应式如下：
Description
技术领域
本发明创造属于有机化合物合成领域，尤其是涉及一种1,4,2-二氧氮唑类化合物及其合成方法。
背景技术
1,4,2-二氧氮唑及其衍生物广泛应用于化学领域，在化学合成中常作为温和的氮宾转移试剂(Chemical Communications 2016，37，6324-6327)，酰胺试剂(AngewandteChemie International Edition 2015，47，14103-14107)，还能作为异羟肟酸的保护形式(The Journal of Organic Chemistry 2002，14，4833-4838)；除此之外，1,4,2-二氧氮唑还具有较高的生物活性和潜在的生理、药理活性，例如，Amir Azam等人发现，含有1,4,2-二氧氮唑骨架的化合物具有较好的抗阿米巴活性(European Journal of MedicinalChemistry 2011,9,4742-4752)。
文献中报道过的合成1,4,2-二氧氮唑类化合物的方法主要有以下几种：Mukaiyama反应(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967，3，664-668)、通过氧化腈和醛、酮的1,3-环加成反应合成(Tetrahedron Letters 1967，4，331-334)等。
如上所述，现有技术中已经公开了一些1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，然而，合成方法还是比较局限，产物比较单一。因此，对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续深入研究的必要和需求。
发明内容
有鉴于此，本发明创造旨在提出一种1,4,2-二氧氮唑类化合物及其合成方法，以解决现有技术存在的问题。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种1,4,2-二氧氮唑类化合物，所述化合物的通式如式I所示：
其中，羰基和1,4,2-二氧氮唑之间所连为碳碳单键或苯环；
R1为氢、烷基、硝基或卤素中的至少一种；X为亚甲基或芳基；
R2为氢、卤素、烷基或烷氧基中的至少一种。
其中R1，R2的个数根据其所连接的基团的种类有所不同，例如R1或R2还可以是选自上述基团中的一个取代基团或两个以上相同或不同的取代基团。
本发明创造的另一目的在于提出所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，所述方法是将反应原料A、B、催化剂加入到有机溶剂中，于0～60℃下充分反应，反应结束后减压去除溶剂，通过柱层析分离纯化得到通式为I的1,4,2-二氧氮唑类化合物，其反应式如下：
其中，原料A和产物I中羰基和1,4,2-二氧氮唑之间所连为碳碳单键或苯环，R为氢或氯甲基，R1为氢、烷基、硝基或卤素中的至少一种，Y为溴甲基或邻三甲基硅基三氟甲磺酸芳酯，X为亚甲基或芳基中的一种；R2为氢、卤素、烷基或烷氧基中的至少一种，催化剂为氟盐或氟盐加碱。
进一步的，所述催化剂为氟盐，其中所述的氟盐为四丁基氟化铵及其水合物。
进一步的，所述催化剂为氟盐加碱，其中所述的碱为氟化铯、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或两种以上混合物，所述的氟盐为四丁基氟化铵及其水合物。
进一步的，所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、环己烷、正己烷、溴氯甲烷的一种或两种以上混合物。
进一步的，所述原料A、原料B、氟盐、碱的摩尔比为1：(1.2～6)：(0.6～5):(0～6)。
进一步的，所述有机溶剂的加入量为每0.25mmol原料A加入0.25～4mL溶剂。
进一步的，所述反应温度为0～60℃，反应时间为10～90分钟；优选的，所述反应温度为40℃，反应时间为30分钟。
进一步的，所述柱层析分离步骤采用洗脱剂为体积比为石油醚：乙酸乙酯＝(5～50)：1的混合洗脱剂。
相对于现有技术，本发明创造所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物及其合成方法具有以下优势：
该方法操作简单、合成线路短、条件温和、产率优良、产物易分离，在有机合成领域以及在医药领域中具有良好的应用前景。
具体实施方式
除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。
所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。
下面结合具体的实施例来进一步说明，但本发明的保护范围不局限于实施例表示的范围。
实施例1：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成
在反应器中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.3mmol)、四丁基氟化铵(0.3mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在60℃下搅拌反应60分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)7.3mg，产率11％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12–8.03(m,1H),7.83–7.75(m,1H),7.72–7.62(m,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝5.9Hz,2H),5.85(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9,159.7,150.7,132.3,131.7,131.2,130.7,130.6,129.7,126.3,122.8,121.4,99.0；HRMS(ESI):calcd for C15H12NO4 +[M+H]+:270.0761,found 270.0765.
实施例2：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成
在反应器中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.3mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在60℃下搅拌反应60分钟。放至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)14.3mg，产率21％。
实施例3：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(6mL)，封口，在0℃下搅拌反应90分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)38.0mg，产率57％。
实施例4：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)52.0mg，产率78％。
实施例5：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸钾(1.15mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸苯酯(1a)49.1mg，产率73％。
实施例6：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2-萘酯(2a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、三氟甲磺酸3-(三甲基硅基)-2-萘酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2-萘酯(2a)33.4mg，产率42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17–8.09(m,1H),7.93–7.79(m,4H),7.74–7.65(m,3H),7.55–7.46(m,2H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),5.85(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.0,159.7,148.4,133.8,132.4,131.7,131.7,131.2,130.7,130.7,129.7,127.8,127.8,126.7,125.9,122.9,120.7,118.5,99.0；HRMS(ESI):calcd for C19H14NO4 +[M+H]+:320.0917,found 320.0923.
实施例7：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二甲氧基-苯酯(3a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、4,5-二甲氧基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二甲氧基-苯酯(3a)64.2mg，产率78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.66(s,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,2H),5.85(s,2H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,159.6,149.5,147.1,144.3,132.3,131.7,131.2,130.6,130.5,122.7,112.7,111.2,105.4,99.0,56.2,56.0；HRMS(ESI):calcd for C17H16NO6 +[M+H]+:330.0972,found330.0973.
实施例8：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-(亚甲二氧基)苯酯(4a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、4,5-亚甲二氧基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-(亚甲二氧基)苯酯(4a)45.6mg，产率58％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.00(s,2H),5.86(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,159.6,148.2,145.7,144.9,132.3,131.7,131.1,130.6,130.5,122.7,113.8,108.1,103.5,101.9,99.0；HRMS(ESI):calcd for C16H12NO6 +[M+H]+:314.0659,found 314.0657.
实施例9：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二氟-苯酯(5a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、4,5-二氟-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-3,4-二氟-苯酯(5a)33.4mg，产率44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.98(m,1H),7.84–7.76(m,1H),7.72–7.64(m,2H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.86(s,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,159.3,151.5,151.4,149.8,149.7,149.0,148.9,147.4,147.2,146.3,146.2,146.2,146.2,132.5,131.7,130.6,130.5,130.4,122.6,117.6,117.5,117.5,117.5,117.4,111.7,111.5,99.0；HRMS(ESI):calcd for C15H10F2NO4 +[M+H]+:306.0572,found 306.0569.
实施例10：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2,5-二甲基-苯酯(6a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、3,6-二甲基-2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)苯甲酸-2,5-二甲基-苯酯(6a)58.7mg，产率79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.12(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.72–7.65(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝10.1Hz,2H),5.86(s,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,159.8,149.1,137.2,132.5,131.7,131.1,131.0,130.9,130.7,127.3,126.9,123.2,122.1,99.0,21.0,15.9；HRMS(ESI):calcd forC17H16NO4 +[M+H]+:298.1074,found 298.1074.
实施例11：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-6-硝基苯甲酸苯酯(7a)的合成
在反应器中加入3-硝基-N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-6-硝基苯甲酸苯酯(7a)9.5mg，产率12％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.25(m,1H),5.91(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.1,156.8,150.4,146.4,134.0,130.9,129.7,128.5,127.4,126.6,122.4,121.4,99.4；HRMS(ESI):calcd for C15H11N2O6 +[M+H]+:315.0612,found 315.0613.
实施例12：2,3,4,5-四氯-6-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸苯酯(8a)的合成
在反应器中加入3,4,5,6-四氯-N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2,3,4,5-四氯-6-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸苯酯(8a)23.4mg，产率27％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9,155.8,150.2,137.6,136.4,134.4,133.6,130.6,129.8,126.8,121.3,121.2,99.7；HRMS(ESI):calcd forC15H8Cl4NO4 +[M+H]+:405.9202,found 405.9199.
实施例13：3-(3-1,4,2-二氧氮唑)-丙酸苯酯(9a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基丁二甲酰亚胺(0.25mmol)、2-(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.75mmol)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)、二氯甲烷(2mL)，封口，在40℃下搅拌反应30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得3-(3-1,4,2-二氧氮唑)-丙酸苯酯(9a)35.0mg，产率63％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),5.73(s,2H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.1,160.3,150.5,129.5,126.1,121.5,98.2,29.9,19.3；HRMS(ESI):calcd for C11H12NO4 +[M+H]+:222.0761,found 222.0761.
实施例14：2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸氯甲酯(10a)的合成
在反应器中加入N-氯甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.25mmol)、溴氯甲烷(1.5mmol，作反应物B)、碳酸铯(0.9mmol)、四丁基氟化铵三水合物(0.9mmol)，溴氯甲烷(1.9mL，作溶剂)封口，在60℃下搅拌反应60分钟。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得2-(3-1,4,2-二氧氮唑)-苯甲酸氯甲酯(10a)25.1mg，产率46％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),5.91(d,J＝5.1Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,159.4,132.6,131.6,130.7,130.5,130.1,122.9,99.0,69.5；HRMS(ESI):calcdfor C10H9ClNO4 +[M+H]+:242.0215,found 242.0220.
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物的通式如式I所示：
其中，羰基和1,4,2-二氧氮唑之间所连为碳碳单键或苯环；
R1为氢、烷基、硝基或卤素中的至少一种；X为亚甲基或芳基；
R2为氢、卤素、烷基或烷氧基中的至少一种；
所述化合物的合成方法是将反应原料A、B、催化剂加入到有机溶剂中，于0～60℃下充分反应，反应结束后减压去除溶剂，通过柱层析分离纯化得到通式为I的1,4,2-二氧氮唑类化合物，其反应式如下：
其中，原料A和产物I中羰基和1,4,2-二氧氮唑之间所连为碳碳单键或苯环；R为氢或氯甲基；R1为氢、烷基、硝基或卤素中的至少一种；Y为溴甲基或邻三甲基硅基三氟甲磺酸芳酯；X为亚甲基或芳基中的一种；R2为氢、卤素、烷基或烷氧基中的至少一种；催化剂为氟盐或氟盐加碱，其中所述氟盐为四丁基氟化铵及其水合物。
2.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为氟盐加碱，其中所述的碱为氟化铯、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或两种以上混合物，所述的氟盐为四丁基氟化铵及其水合物。
3.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、环己烷、正己烷、溴氯甲烷的一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述原料A、原料B、氟盐、碱的摩尔比为1：(1.2～6)：(0.6～5):(0～6)。
5.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的加入量为每0.25mmol原料A加入0.25～4mL溶剂。
6.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为0～60℃，反应时间为10～90分钟。
7.根据权利要求1所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述柱层析分离步骤采用洗脱剂为体积比为石油醚：乙酸乙酯＝(5～50)：1的混合洗脱剂。
8.根据权利要求1或6所述的1,4,2-二氧氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为40℃，反应时间为30分钟。
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Granted publication date: 20190405 Termination date: 20210712 |
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