CN102887856B - 一种合成布南色林的方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种合成布南色林的方法。以4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)为起始原料，与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2-取代磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n再与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林，精制得纯度99.8%的布南色林。本发明采用磺酰化工艺制备了高纯度符合药用的布南色林原料，反应选择性强，产物纯度高，溶剂低毒，操作简单易控，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成布南色林的方法，属于化学药物制备技术领域。
技术背景
布南色林（英文名称：Blonanserin）化学名称为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物，副作用小。
布南色林的CAS号为132810-10-7，分子结构如下：
目前，已经公开的布南色林合成方法主要通过卤代吡啶酮与N-乙基哌嗪缩合制得，US 5021421，EP 0385237，JP 1991007257，JP 1994041079，合成路线为：
用4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体A)和苯膦酰二氯反应，制得卤代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)-5,6,7,8, 9,10-六氢环辛[b]吡啶(中间体B)，中间体B与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。
Drug.Future. 1992,17,9d， CN 101531634A，CN 101955459A，中国医药工业杂志2009,40(4):247公开的布南色林合成路线为：
中间体A与三氯氧磷进行氯化反应制得卤代吡啶化合物(中间体B)，中间体B再与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。
上述公开的布南色林合成方法均是通过中间体A与三氯氧磷或苯膦酰二氯反应，制备中间体B，然后再与N-乙基哌嗪缩合制备布南色林。这些方法存在的主要缺陷是：（1）氯代试剂刺激性强，污染性大；（2）三氯氧磷氯代反应时间长、副反应多；（3）中间体B缩合反应选择性差。中间体B含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构，氟、氯为同族原子，在中间体B与N-乙基哌嗪反应时，氟也可能参与缩合反应产生杂质A（见下面反应式），该杂质在布南色林最后一步生成，较难去除，影响制备高纯度的布南色林。
此外，布南色林药用原料纯度要求不低于99.8%，单一杂质不超过0.1%，而控制杂质的最佳途径是提高合成布南色林原料反应的选择性，因此，有必要探索新的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性强，工艺简单，环境友好的合成布南色林的方法，利用该方法可以获得适合药用的高纯度布南色林。
本发明以4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体Ⅰ)为起始原料，与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林。本发明采用磺酰化工艺，反应可在室温下完成，操作简单易控，具有低毒、环保、高效等特点，适合绿色工业化生产。
本发明的方法更详细的描述如下：
一种合成布南色林的方法，化学反应式为：
具体包括以下步骤：
（1）在反应器中，将4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n可精制或不精制直接投入下一步反应；
（2）在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体Ⅱ-1~n或溶有中间体Ⅱ-1~n的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应， TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99.8%的布南色林。
本发明步骤（1）中，所说的反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂，如醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种。其中，优选的醚是C1～C12对称醚或非对称醚以及直链、支链或环醚，如甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)，其中一种；优选的胺是二乙胺、三乙胺，其中一种；优选的酰胺是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，N,N -二甲基丙烯基脲(DMPU)，其中一种；优选的酯是乙酸乙酯（EtOAC），乙酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸甲酯，苯甲酸乙酯，其中一种；优选的酮是丙酮，丁酮，N-甲基吡咯烷酮（NMP），其中一种；优选的卤代烃是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷，其中一种；优选的腈是C2～C8腈，其中一种，如乙睛；优选的烃是C5-C20的烃如己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，其中一种；优选的杂环化合物是吡啶、N-甲基咪唑等，其中一种。
本发明步骤（1）中，取代磺酰氯包括各种烃基取代磺酰氯，包括含1-12个C的直链和支链烷、烯、炔、卤代烃基等，也包括取代芳烃基磺酰氯，芳烃包括苯、一取代苯、二取代苯、三取代苯等，其中一种。溶解取代磺酰氯的溶剂是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP，其中一种，每1 mol中间体Ⅰ可使用取代磺酰氯0.5～20 mol，较好的范围是1.0～10 mol，最好是1.0～3.0 mol。
本发明步骤（1）中，中间体Ⅰ的质量与反应溶液的体积比为1:(3~50) (g/mL)，较好的范围是1:(10~20)(g/mL)。
本发明步骤（1）中，采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为-10℃~150℃或回流反应，在室温下反应可以较好的进行。
本发明步骤（1）中，所说的催化剂为碱性化合物，包括有机碱或无机碱，优选的碱是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，其中一种或几种。
本发明步骤（2）中，溶解中间体Ⅱ-1~n的有机溶剂可以是DMF、DMAC、NMP等，其中一种，中间体Ⅱ-1~n的质量与反应溶液的体积比为1:(5~50)(g/mL)，较好的范围是1:(10~20)(g/mL)。
本发明步骤（2）中，采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为室温~180℃或回流反应，在回流下反应可以较好的进行。
本发明步骤（2）中，所说的催化剂为碱性化合物，包括有机碱或无机碱，优选的是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸钾等，其中一种或几种。
中间体Ⅱ-1~n经过核磁共振氢谱（1H NMR）、红外光谱（IR）、质谱(MS)确定了分子结构，布南色林的分子结构和纯度经1H NMR、IR、MS和HPLC检测确定。
本发明取得的积极效果是：采用本发明可以获得99.8%以上的布南色林药用原料。反应溶剂来源广泛、价廉、无毒、环保，反应温度低，能耗小，操作简便，产品纯度好，适合工业生产。
具体实施方式
下面的实施例说明本发明，但不以实施例来限定本发明。
实施例 1 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-1）的制备
搅拌下将2.71g（10.0 mmol）中间体Ⅰ溶于40mL 的三氯甲烷中，加入溶有1.93 g（10.2 mmol)对甲苯磺酰氯的三氯甲烷5 mL，滴入1.4mL吡啶，40 ℃搅拌反应，TLC监测反应完成，搅拌下将反应物倾入100mL水中，调pH至中性，加入甲基叔丁基醚萃取，分液，水洗提取液，旋蒸除去萃取液得中间体Ⅱ-1白色固体，粗品经重结晶得3.18g中间体Ⅱ-1，收率75.3%，m.p.： 117~118 ℃。
中间体Ⅱ-1的结构为：
MS：m/e 426，[M+H]
IR吸收峰(cm-1)：2958.5, 2929.6, 2855.2, 1606.9, 1592.6, 1549.1, 1509.8, 1470, 1447.1, 1392.8, 1370.1, 1221.1, 1195.8, 1157.6, 1087.4, 1015.8, 980, 936.5, 876.7,827.2, 665.4。
1H NMR (500MHz，CDCl3，δppm)： 1.300~ 1.350 (m,4H, 2-CH2-)，1.421 (m,2H, 2-CH2-), 1.651 (m,2H, -CH2-)，2.444 (s,3H, -CH3)，2.647~2.671 (t,2H, -CH2-),2.819~2.844 (t,2H, -CH2-), 6.818(s,1H, -CH-C-N-),7.113~7.214 (dd,4H, -ph-F)，7.313~7.329 (d,2H, -p-H-ph-SO3-)，7.874~7.889 (d,2H, -o-H-ph- SO3-)。
实施例 2 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-1）的制备
按照实施例1的方法，调整对甲基苯磺酰氯的摩尔数为反应物中间体Ⅰ的2倍，中间体Ⅱ-1的收率为83.5%。
实施例 3 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-1）的制备
按照实施例1的方法，调整对甲基苯磺酰氯的摩尔数为反应物中间体Ⅰ的5倍、10倍、20被倍，中间体Ⅱ-1的收率均低于75%，产品后处理损失较大。
实施例 4 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-1）的制备
将2.71g（10.0 mmol）中间体Ⅰ溶于55mL吡啶中，充分搅拌，加入3.0 g（15.8 mmol)对甲苯磺酰氯固体，催化剂三乙胺，室温搅拌反应，TLC监测反应完成，减压浓缩反应液，反应物倾入水中，析出固体，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩提取液的固体，合并固体得3.25g中间体Ⅱ-1，收率77.3%。
实施例5-17 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-1）的制备
搅拌下将1.0g（3.7 mmol）中间体Ⅰ加入20 mL表1的溶剂1中得溶液1，将1.9 g（10.0 mmol）对甲苯磺酰氯溶于10 mL溶剂2中得溶液2，将溶液2滴入溶液1中，加入表1中的催化剂，室温搅拌反应，反应5小时中间体Ⅱ-1的转化率（%）见表1。
表1：不同溶剂下制备中间体Ⅱ-1的转化率（%）
| 实施例 | 溶剂1 | 溶剂2 | 催化剂 | 转化率% |
| 5 | 吡啶 | 氯仿 | 三乙胺 | 85 |
| 6 | DMF | DMF | 吡啶 | 76 |
| 7 | THF | 二氯甲烷 | 吡啶 | 62 |
| 8 | 乙腈 | 二氯甲烷 | DMAP | 23 |
| 9 | DMAC | DMAC | 吡啶 | 86 |
| 10 | NMP | NMP | 三乙胺 | 40 |
| 11 | 丙酮 | 二氯甲烷 | N-乙基哌嗪 | 38 |
| 12 | PEG400 | 二氯甲烷 | 三乙胺 | 28 |
| 13 | MTBE | 氯仿 | 吡啶 | 8 |
| 14 | DMSO | 二氯甲烷 | 碳酸钾 | 2 |
| 15 | EtOAC | 二氯甲烷 | 吡啶 | 52 |
| 16 | 甲苯 | 二氯甲烷 | 三乙胺 | 41 |
| 17 | 石油醚 | 二氯甲烷 | 吡啶 | 20 |
上述各反应在-10℃反应结果不优于上述列表转化率，在回流条件下转化率增加，但杂质相应也有大幅度增加。
实施例18 布南色林的制备
在20 ml N-乙基哌嗪中，加入1.0g的中间体Ⅱ-1（2.35mmol），加入碳酸钾0.5g，搅拌加热至回流，TLC监测反应完成，停止加热，冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌，分液，水洗，有机相用2.0mol/L盐酸萃取2次，合并无机层，用饱和碳酸钾溶液调pH至中性，析出白色固体，过滤得0.58g布南色林，收率67.2%，精制布南色林HPLC检测纯度99.8%。m.p.：123～125℃，
光谱检测数据：
ESI-MS：m/e 368，[M+H]
IR吸收峰(cm-1)：3076, 3037, 2980, 2920, 2848, 2823, 1892, 1605, 1507, 1586, 1547, 1467, 1450, 1378, 1293, 1244, 1218, 1166, 1089, 833, 732。
1H NMR (500MHz，CDCl3，δppm)：1.115~1.142 (t,3H, -CH3)，1.362~1.434 (m,6H, 3-CH2-)，1.782 (s,2H, -CH2-) , 2.445~2.486(q,2H, -CH2-) , 2.563 (s,6H, 3-CH2-)，2.882 (s,2H, -CH2-), 3.534 (s,4H, 2-CH2-) , 6.294(s,1H, -CH-C-N-), 7.054 ~ 7.087 (dd,2H, -ph-F)，7.201~7.224 (dd,2H, -ph-F)。
实施例19 2-甲基磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-2）的制备
搅拌下将1.36g（5.01 mmol）中间体Ⅰ溶于30 mL吡啶中，加入催化剂三乙胺和碳酸钾，滴入6mL溶有2.0mL（25.84 mmol)甲磺酰氯的二氯甲烷，室温搅拌反应，TLC监测反应完成，搅拌下将反应物倾入水和乙酸乙酯中，调pH至中性，萃取，水洗提取液，旋蒸除去萃取液得1.25g中间体Ⅱ-2，收率71.4%。
中间体Ⅱ-2的结构为：
光谱检测数据：
ESI-MS：m/e 350，[M+H]
IR吸收峰(cm-1)：2929.6, 2857.8, 1608.4, 1593.3, 1548.2, 1512.6, 1474.1, 1449.2，1378.8，1333.8，1304.2，1225.5，1193.1，1161.8，1088.4，1044.5，1017.6，982.5，936.1，879.0，851.9，818.9，789.3，753.8，717.3，687.4，660.9。
1H NMR (500MHz，CDCl3，δppm)：1.337~1.377 (m,2H, -CH2-)，1.428~1.486 (m,4H, 2-CH2-)，1.798 ~1.846 (m,2H, -CH2-) , 2.701~2.725(t,2H, -CH2-),2.966~ 2.990 (t,2H, -CH2-) , 3.509 (s,3H, CH3-) , 6.814(s,1H, -CH-C-N-),7.108~7.143 (t,2H, -ph-F)，7.223~7.251 (m,2H, -ph-F)。
实施例20 2-甲基磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-2）的制备
搅拌下将1.10g（4.05 mmol）中间体Ⅰ溶于30mL二氯甲烷中，加入催化剂三乙胺，滴入15mL溶有5mL（64.60 mmol）甲磺酰氯的二氯甲烷，室温搅拌反应，TLC监测反应完成，按照实施例19的方法进行后处理，得0.91g中间体Ⅱ-2，收率64.2%，产物与实施例19相同。
实施例21 布南色林的制备
在10mL N-乙基哌嗪中，加入1.0g的中间体Ⅱ-2（2.86 mmol），加入0.5mL吡啶和0.6g碳酸钾，140℃搅拌反应，TLC监测反应完成，冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌，分液，水洗有机相，用2.0mol/L盐酸萃取2次，合并无机层，用饱和碳酸钾溶液调pH至中性，析出白色固体，过滤得布南色林0.66g，收率62.7%，产物与实施例18一致。
实施例 22 2-苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-3）的制备
搅拌下将2.71g（10.0 mmol）中间体Ⅰ溶于30 mL氯仿中，滴入催化剂三乙胺，加入1.6 mL（12.5 mmol）苯磺酰氯， 40℃搅拌反应，TLC监测反应完成，搅拌下将反应物倾入水中，调pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，分液，水洗提取液，干燥，旋蒸除去萃取液得2.6g中间体Ⅱ-3，收率63.3%，m.p.：147～149℃。
中间体Ⅱ-3的分子结构为：
光谱检测数据：
ESI-MS：m/e 412，[M+H]
IR吸收峰(cm-1)：2924.4，2854.7，1606.4，1592.4，1549.5，1509.8，1470.8，1448.1，1392.9，1366.7，1304.8，1222.3，1160.9，1128.0，1111.2，1046.4，1007.9，986.7，968.4，937.7，879.9，833.5，810.3，789.0，773.5，743.2，657.8。
1H NMR (500MHz，CDCl3，δppm)：1.274~1.368 (m,4H, 2-CH2-)，1.397~ 1.445 (m,2H, -CH2-)，1.614 ~1.662 (m,2H, -CH2-) , 2.648~2.673(t,2H, -CH2-)，2.805~ 2.830 (t,2H, -CH2-)，6.822(s,1H, -CH-C-N-)，7.099~7.133 (t,2H, o-ph-F)，7.190~7.218 (t,2H, m-ph-F)，7.525~7.556 (t,2H, m-ph-SO3-)，7.643~7.673 (t,H, p-ph-SO3-)，8.007~8.022 (d,2H, o-ph-SO3-)。
实施例 23 2-苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯（中间体Ⅱ-3）的制备
搅拌下将0.54g（2.0 mmol）中间体Ⅰ溶于10 mL二氯甲烷中，加入催化剂吡啶，滴入0.5mL（3.91 mmol）苯磺酰氯，室温搅拌反应，TLC监测反应完成，搅拌下将反应物倾入水和甲基叔丁基醚的混合溶液中，调pH至中性，萃取，分液，水洗提取液，干燥，旋蒸除去萃取液得0.63g中间体Ⅱ-3，收率76.6%，
实施例24 布南色林的制备
在30mL N-乙基哌嗪中，加入1.0g的中间体Ⅱ-3（2.43 mmol），加入0.5mL三乙胺和0.5g碳酸钾，回流搅拌反应，TLC监测反应完成，冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌，分液，水洗有机相，用2.0mol/L盐酸萃取2次，合并无机层，用饱和碳酸钾溶液调pH至中性，析出白色固体，过滤得布南色林0.54g，收率60.5%，产物与实施例18相同。
实施例25 布南色林的制备
在2个反应瓶中分别加入25mLN-乙基哌嗪中，再各依次分别加入5mL含有1.0g的中间体Ⅱ-3（2.43 mmol）的NMP、0.5mL吡啶和0.5g碳酸钾，分别在室温，80℃和回流条件下反应，TLC监测反应进程，10小时反应转化率分别为25%、50%和75%，目标物与实施例18相同。
Claims (9)
1.一种合成布南色林的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在反应器中，将4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，用TLC监测反应至完成，将反应液倾入水中，析出固体，过滤或提取有机相，水洗，浓缩，制得4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n)，中间体Ⅱ-1~n精制或不精制直接投入下一步反应；其中：反应溶剂是醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种；
（2）在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入中间体Ⅱ-1~n或溶有中间体Ⅱ-1~n的有机溶液，再加入催化剂，在合适的温度下进行反应， TLC监测反应完成，将反应液倒入冷水中，萃取，再经调酸调碱析出固体，过滤，干燥得布南色林，精制得纯度99.8%的布南色林。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中反应溶剂醚是C1～C12对称醚或非对称醚以及直链或支链或环醚，其中一种；
胺是二乙胺、三乙胺，其中一种；
酰胺是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N -二甲基丙烯基脲(DMPU)，其中一种；
酯是乙酸乙酯（EtOAC），乙酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸甲酯，苯甲酸乙酯其中一种；
酮是丙酮，丁酮，N-甲基吡咯烷酮（NMP），其中一种；
卤代烃是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷，其中一种；
腈是C2～C8腈，其中一种；
烃是己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯，其中一种；
杂环化合物是吡啶、N-甲基咪唑，其中一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中取代磺酰氯是含1-12个C的直链或支链烷、烯、炔、卤代烃基取代磺酰氯其中一种，溶解取代磺酰氯的溶剂是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP，其中一种，每1 mol中间体Ⅰ使用取代磺酰氯或溶有取代磺酰氯的有机溶液1.0～3.0 mol。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，中间体Ⅰ的质量与反应溶液的体积比是1:（10~20 ）(g/mL)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为-10℃~150℃或回流反应。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中催化剂是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，其中一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溶解中间体Ⅱ-1~n的有机溶剂是DMF、DMAC、NMP，其中一种，中间体Ⅱ-1~n的质量与反应溶液的体积比是1:（10~20 ）(g/mL)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中采用磁力搅拌或机械搅拌方法，反应温度为室温~180℃或回流反应。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中催化剂是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸钾，其中一种或几种。
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| 王俊芳等."布南色林的合成".《中国医药工业杂志》.2009,第40卷(第4期),第247-248和254页. |
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