LU82420A1

LU82420A1 - Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2,leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: LU82420A1
Application number: LU82420A
Authority: LU
Inventors: G Mocquet; M Langlois; A Lacour; B Bucher
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-05-05
Publication date: 1982-01-20
Also published as: DE3017499A1; GR67293B; US4372967A; AU5813180A; AU535880B2; SE8003228L; IT1151009B; CA1136628A; ES8100800A1; BE883124A; IT8021795A0; ES491154A0; SE448384B; GB2053196A; GB2053196B; NL8002618A; DE3017499C2; CH647772A5

Description

ί- * > * La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 5 H - furanone - 2 et de la 3 H - dihydrofurânone - 2, leur procédé de préparation, et leur application en thérapeutique.

On notera que les dérivés de la 3 H - dihydrofuranone-2 possèdent 5 deux atomes de carbone asymétriques et sont donc constitués d'un mélange de quatre diastéréoisomères. Aussi, la demanderesse a soumis chaque dérivé de la 3 H-d'ihydrofuranone-2 à un traitement ’ chromatographique, ce qui a permis dans certains cas de séparer deux produits répondant en fait à la même formule mais chacun correspondant à un couple de diastéréoisomères.

10 Dans la suite de la description et des revendications, les produits isolés de structure "trans" (les moins polaires) seront caractérisés par la * lettre A et les produits isolés de structure "cis" (les plus polaires) seront ♦caractérisés par la lettre Β,_ cette stéréochimie ayant été déterminée : - d'une part, par identification des produits les plus polaires avec 15 les produits obtenus par hydrogénation des 5 H-furanones-2 correspondantes,et - d'autre part, par.analogie avec les travaux de W. David OLLIS et coll. décrits dans J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1U80.

Enfin, les dérivés de la 3 H-dihydrofuranone-2 definis sans autre mention correspondent à un mélange des quatre diastéréoisomères.

[ ’ 20 Plus précisément, les nouveaux dérivés selon la présente' invention répondent à la formule générale (I) : »i-O-i/ (i>

Y

* *· dans laquelle : ’ - R représente un atome d’hydrogène auquel cas - X ---.- Y - représente l'enchaînement -CH-CHg- et représente l'un des groupes suivants : methyi-3 30 butyloxy, cyclohexylmêthyloxy, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, mêta-nitrobenzyloxy B, métacyanobenzyloxy et cyano-3 nitro-5 benzyloxy ; - R représente le groupe acétyle auquel cas - X —— Y - représente l'enchaînement -CH-CHg-et R^ représente le groupe métanitrobenzyloxy A ou métanitrobenzyloxy B ; ou 35 - R représente le groupe méthyle auquel cas : . soit - X ·----Y-représente l'enchaînement -CH-CH^-, R^ représentant alors l'un des groupes suivants. : chloro-^· butyloxy, ehloro-U butyloxy B, cyano-l· butyloxy, benzyloxy, benzyloxy B, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B, métachlorobenzyloxy, métachlorobenzyloxy A, mêtachloro- i * V 2 i henzyloxy B, mstaeyanobenzyloxy, métacyanobenzyloxy A, métacyanobenzyloxy 3, néthyloxy-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 henzyloxy, cyano-3 nitro-5 henzyloxy A, cyano-3 n xtro-5 henzyloxy B, chloro-3 fluoro-l· henzyloxy, chloro-3 fluoro-t henzyloxy A, chloro-3 fluoro-l+ henzyloxy B ; 5 . soit - X —— Y—représente l'enchaînement -C = CH-, R^ représentant alors l'un-.des groupes suivants : metanitrobenzyloxy, metachlorohenzylaxy, metacyano-benzyloxy, henzyloxy, chloro-3 fluoro-U henzyloxy,

Le procède selon l’invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène consiste à conden-ί 10 ser sur le composé de formule (il) A, (il) B ou (il) A + B : —

4 J

, * V _/ Λ/0 (11) A’ ^11^5 ^ A+B

15 0 les halogénures de formule :

R2-Z

dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et Rg représente le ! 20 groupement mêthyl-3 butyle, cyclohexylmêthyle^mêtanitrobenzyle, mêtacyanobenzyle et et cyano-3 nitro-5 benzyle.

Cette condensation s’effectue de préférence au reflux dans l’acêtoni-trile en présence de carbonate de potassium.

Les composés de formule (i) ainsi obtenus sont soumis à une chromato- 25 graphie sur couche mince. Lorsque celle-ci permet de distinguer deux couples de £i ast ér éo i s orner e s (i) A et (i) B, ces derniers sont séparés par chromatographie liquide à haute performance (H.P.L.C.).

Le composé de formule (il) A, (il) B ou (il) A + B ci-dessus est nouveau et est obtenu en traitant par l’acide bromhydrique à ^8 un composé £e formule (ill) A ou (ill) B ou un mélange des composés de formule (lll) A et •III) B, ou encore le composé de formule (IV) : // I r^'OCH [h» ( ) ch3°-\_7-\.o ~ Y (iii)a, (iii)b ï

0 (III) A+B

Les composés de formule (ill) A, (ill) B ou (ill) A+B également nouveaux, sont obtenus par une synthèse en plusieurs étapes qui consiste à T k 3 > condenser l'acide paraméthoxyphényiacetique de formule (Y) : CH30—— CHg-CQOH (V) 5 avec l'êpoxy - 1,2 mêthoxy-3 propane de formule (VT) : (π) 10 à reflux dans le tétrahydrofuranne en présence de naphtalène-lithium et de diéthylamine, puis, à traiter le produit brut de réaction par une solution f aqueuse d'acide chlorhydrique. Le produit brut ainsi obtenu est alors dissous ^ * dans le benzène et la solution est portée au reflux jusqu'à ce qu'il ne s'éli- - mine plus d'eau. Enfin, le composé obtenu est chromatographié par H.P.L.C.

15 Le composé (IV) nouveau est obtenu par condensation de l'ester éthy lique de l'acide paraméthoxyphênylacétique de formule (VII) : ch30—-CHg-COOEt (VII) (. 20 avec les dioxolannes -193 de formule (VIII) : f -j (VIII)

X

«dans laquelle Z' représente l'atome de brome ou un groupe paratoluénesulfonyloxy ► *ou méthylsulfonyloxy.

» La condensation s'effectue de préférence au reflux dans le diméthyl- formamide en présence d'hydrure de sodium, puis le produit brut de reaction est 30 traité a reflux dans un mélange 80-20 d'acide acétique et d'eau.

Le procédé selon Iinvention pour la préparation des composés de formule (i) dans laquelle R représente le groupe acétyle consiste à condenser les composés de formule (i) A et (I) B dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, - X —*— Y - représente l'enchaînement ’-CH-CHg- et R^ représente le grou-35 pe metanitrobenzyloxy, avec le chlorure d'acêtyle, en présence de triéthylamine, en milieu tétrahydrofuranique.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle et - X----Y - repré sente l'enchaînement -CH-CH^-, à l'exception de celui où R^ est un groupe benzy- t

“ U

^ lo::y ou banzyloxy B, consiste à condenser le compose de formule (IX) : I-j^^0CH3 HO—·/')-1 J (IX) avec les halogénures de formule R - Z, dans laquelle Z représente l’atome de , . chlore ou de brome et R^ représente un groupe chloro-^ butyle, cyano-l· butyle, métanitrobenzyle, métachlorobenzyle, métaeyanobenzyle, methyl-3 pyridine,

IC

cyano-3 nitro-5 benzyle, ou chloro-3 fluoro-l; benzyle.

La condensation s'effectue de préférence au reflux dans l’acétonitrile en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. t Lorsque l’étude par chromatographie sur couche mince des composés de ; formule (i) ainsi obtenus permet de distinguer deux couples de diastëréoisomères 15 il) A et (I) B, ces derniers sont séparés par H.L.P.C. Pour les composés de formule (i) dans laquelle représente les groupes chloro-U butyloxy et benzy-loxy, seule la fraction identifiée B a été recueillie.

Le composé de formule (IX) nouveau est obtenu par hydrogenolyse en présence de palladium sur charbon, en solution méthanolique du composé de , 20 . . .

formule (I) dans laquelle R représente le groupe methyle, - X —— Y - représente l'enchaînement -CH-CHg- et R^ représente le groupe benzyloxy, et représenté par la formule développée (X) suivante : 25 (x) * ♦.

« 30

Ce compose egalement nouveau est obtenu à partir de l'acide parabenzy-loxyphényl acétique de formule (XI) : (y^o—_CH2-C00H (XI) par un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse du composé de formule (III).

35 * 5 >

Le procède selon l'invention pour la préparation des composés de formule (i) dans laquelle R représente le groupe méthyle et - X rzzz. Y “ représente l’enchaînement -0=CH- consiste à condenser le composé de formule (XII) : 5 jT\ 8 T^°CII3 HO—7-· (XII) 0 : avec les alcools de formule R^-OH, dans laquelle R^ représente les groupes meta 10 cyanohenzyle, métachlorotenzyle, métanitrohenzyle, henzyle et chloro-3 fluoro-l· * oenzyle.

> 4 Cette condensation s'effectue de préférence en milieu tétrahydrofura- nique , en présence de triphényl phosphine (P 0^) et de diazadicarhoxylate d'éthyle (EtOCO-N = N - COOEt).

15 Le composé (XIl) nouveau est obtenu par débenzoylation et dêbromhy- dratation simultanées, au-moyen d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, du composé de formule (XIII) : ' t 6 \ % Le compose (XIIl) également nouveau est oouenu par traitement par la N-bromosuccinimide (N.B.S.), en presencé de peroxyde de benzoyle, en solution dans le tétrachlorure de carbone du composé de formule (XIV) : 5 Q- CO-O (XIÏ, lui-même nouveau et obtenu par condensation du composé de formule (IX) avec le 10 chlorure de benzoyle, en milieu tétrahydrofuranique, en présence de triéthyla-'. mine.

* Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illus- " * trer l’invention.

Exemple 1 : para (metanitrobenzyloxy) phinyl-3 hydroxymethyl-5 3 H-dihydro-15 furanone-2 (I)

Numéro de code f: 6, 6 A et 6 B

1er stade : paraméthoxyphényl-3 méthoxymlthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (III), (III)· A et (III) B.

A une solution de 12,8 g de naphtalène dans 100 ml de têtrahydrofu-^ 20 ranne, on ajoute 1,¾ g de lithium, laisse deux heures en contact à température ambiante, puis ajoute 1U,6 g de diéthylamine et laisse agiter jusqu'à disparition du lithium. On ajoute une solution de 16,6 g d'acide paramethoxy phênyla-cétique (V) dans 30 ml de tétrahydrofuranne, puis après 30 mn, on ajoute lentement une solution de 8,8 g d'epoxy-1,2 methoxy-3 propane (Vl) et porte le ’25 mélange au reflux pendant k heures. Puis on jette dans un mélange de glace et *de soude aqueuse, lave la phase aqueuse par de l’éther isopropylique, l’acidifie *à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et dissout le produit brut obtenu dans 100 ml de benzène. On porte la solution au reflux en éliminant l’eau 30 formée, puis refroidit, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant. On obtient 18 g (rendement T6 % de compose (ill) huileux que l'on chromatographie par E.P.L.C. (SiO^ 12-2^- ) (éluant acétate d'éthyle-heptane 50/50), On obtient ainsi 7,1 g de composé (III) A huileux.

35 . Rendement : 30 % . Formule brute : H-jg 0^ . Analyse élémentaire. : 7 tf %

C H

Calculé (%) 66,08 6,83 ^ Trouve {%) 66,21 6,99 et T Λ g de composé (lll) B huileux . Rendement : 32 % . Formule "brute : •jq . Analyse élémentaire : T C H .

t , t \ ~ *

Calculé ($) 66,08 6,83

Trouvé {%) 65,90 6,58 15 _ i ! __ 2eme stade : parahydroxyphenyl-3 hydroxymêthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (il)

On porte à reflux pendant 1 heure une solution de 0,7 g du composé (lll) obtenu au stade précédent, dans 7 ml d'acide bromhydrique à U8 puis t 20 on aJoute 20 ml d’eau, 20 ml d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium e.t 50 ml d'acétate d'éthyle. On neutralise par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium et l’évapore. On obtient 0,5 g (rendement : 81 %) de composé (II) ; on cristallise dans l'acétate d’éthyle.

. Point de fusion : 120° C

25 . -1 . Spectre IR : bandes phénol et alcool à 3^0 et 32h0 cm « bande lactone 1730 cm ^ . . Spectre de RMN (DMS0) S ppm : 9,65,s, 1 proton phénolique 7,0h, d, et 6,67, d, (J = 9 Hz) : U protons benzéniques 30 centré sur 5 »03, m, 1 H en position -5 du cycle furanone centré sur U,58, m, 1 H en position -3 du cycle furanone centré sur 3,88, t, 2 protons méthyliaues du groupe hydroxyméthyl-5 centré sur 2,^2, m, 2 protons en position k du cycle furanone

3,62, s,-0 H

35 3§me stade : para(métanitrobenzyloxy) phényl-3 hydroxyméthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (i), numéro de code : 6, 6 A et 6 B.

On porte à reflux pendant ^ heures, un mélange de 25,8 g du composé (il) obtenu au stade précédent, de 21,2 g de chlorure de nétanitrotoluene et- de τ Γ 8 tr ' -t9 >ό g de carbonate ae potassium dans 150 ml d'acétcnitrile, puis on filtre,, évapore le solvant, cristallise le résidu dans un mélange d*acétate d’éthyle et de n-heptane(80-20), On obtient ainsi le mélange des quatre diastéréoisomères de numéro de code 6 et figurant dans le tableau I, que l’on chromatographie par 5 H.P.L.C. (êluant acétate d’éthyle -80- n-heptane 20). On obtient 11 g de composé (l)Ade numéro de code 6 A.

. Rendement : 25 %

. Point de fusion : 98° C

. Formule brute : C18V°6 10. . Analyse élémentaire : ♦ c H s .

• *

Calculé (%) 62,9T U,99 k,o8 15 Trouvé 00 62,6t 5,09 3,80 et 12 g de composé (l}Bde numéro de code 6 B . Rendement : 30 % . Point de fusion : 115° C 20 . Formule brute : C^gH^NOg . Analyse élémentaire :

C H .N

25 Calculé {%) 62,97 h,99 U,o8 . Trouvé {%) 62,i;6 5,21 1*,15 % » « , , μ— » ' — — 1 " —--

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (l), figurant dans le tableau I ci-après et g0 portant les numéros de code : 1, 2, 12 et 16.

Exemple 2 : parahydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofuranone-2 (il) ler_stade : paraméthoxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofuranor.e-2 (IV) A une solution de ^0,8 g d'ester éthylique de l'acide paraméthoxyphé- nylacétique (VII) et de 60 g de paratosyloxyméthyl-U diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 35 (VIIl), dans 300 ml de diméthylformamide, et sous atmosphère d'argon, on ajoute 10 g d'hydrure de sodium, puis on porte la solution à 60° C pour initier la * réaction, puis 5 heures à 90° C. On dilue par 300 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et distille le résidu (Ebn = I58-I6O0 C). On

U , I

H

9 » ajoute le produit obtenu lans un mélange .acide acétiqae-eau (81-23) ez porte· la solution 45 mn au reflux puis on dilue par de l'eau glacée, et porte le pH de la solution à 6 à l'aide de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d’éthyle, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 13 g 5 d'une huile qui cristallise lentement.

. Rendement : 56 % ..Point de fusion : ^50° C . Formule brute : . Analyse élémentaire : 10 __ · - - ----

C H

; , Calculé [%) 64,85 . 6,351

Trouvé {%) 64,61 6,03 15 : 2eme stade : parahydroxyphênyl-3 hydroxyméthyl-5 3H-dihydrofuranone-2 (il)

Le procédé est identique à celui mis en oeuvre dans le 2ème stade de l'exemple 1, mais à partir du composé (IV) précédent.

Exemple 3 : para(métanitrobenzyloxy) phényl-3 acétoxyméthyl-5 3 H-dihydro-f 20 furanone-2 (i), numéro de code : J A et J B.

A ime solution refroidie à 5° C de 3,4 g de para(métanitrobenzyloxy) phényl-3 hydroxyméthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (I), 6A, décrit à l'exemple 1, dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,5'g de chlorure d’acétyle puis 2 g de triithylamine. Puis on laisse 24 heures à température ambiante, filtre, • 25 évapore le filtrat, reprend le résidu dans l’acétate d'éthyle, le lave à l'eau, ^seche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et cristallise le résidu dans ,l'éther. On obtient 3 g de composé 7 A.

. Rendement : 79 % - . Point de fusion : 78° C 20 · Formule brute : C^qH^NO^ . Analyse élémentaire :

C H N

Calculé (%) 62,33 4,97 3,64 3^

Trouvé (%) 62,47 5,0δ 3,48

Par le même procédé, mais à partir du composé (I) 6 B, décrit à l'exemple 1, on obtient le composé (i) 7 B*

H

10 ·«. . Reniement : 5D 5 . Point de fusion : 108° C - - . Formule brute : C^qH^NO^ ·. Analyse élémentaire : 5 _ " ....... ........

C ..... H. N . .

Calculé {%) 62,33 h,97 3»6k

Trouve (%) 62,25 4,92 3,53 10

Exemple 4 : para(métanitrobenzyloxy) phényl-3 méthoxymêthyl-5 3 H-dihydrofura-none-2 (i), numéro de code : 8, 8 A et 8 B* * ler_stade : parabenzyloxyphényl-3 méûhoxyméthyl-5 3 H-dihydrofurancne-2 (X)

Le procédé employé est identique à celui mis en oeuvre dans la syn-^ thèse du composé (lll) décrit dans le 1er stade de l’exemple 1, mais à partir de l'acide parabenzyloxyphénylacetique (XI). On obtient 65 % de composé (X)

. Point de fusion : 124° C

. Formule brute : ciç}H20°4 . Analyse élémentaire : | 20 -r--

C H

Calculé (%) . 73,06 6,45

Trouvé {%) 73,02 6,4J

25 • 2eme_stade : parahydroxyphinyl-3 mêthoxyméthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (IX)

On hydrogénolyse à 30° C pendant 2 heures, sous une pression de 5 bars d'hydrogène une suspension de 43 g de composé (X), obtenu au stade précédent, et de 4 ,3 g de palladium sur charbon à 10 % dans J00 ml de méthanol. Puis on filtre et évapore le solvant. On obtient 26 g de produit.

-3Q

. Rendement : 87 % . Point de fusion : 75° C . Formule brute : C^H^O^ . Analyse élémentaire : 35 I e I.....h ·

Calculé {%) 64,85 6,35

Trouvé (%) 64,58 6,69

H

11 Sème stade : para(metanitrobenzyloxy) pîiényl-3 méthoxyméthyl-5 3 E-dihydro- furanone-2 (i) numéro de code : 8, 8 A et 8 B.

Le procédé employé est identique à celui mis en oeuvre dans le 3ème stade de l'exemple 1, mais à partir du composé (IX). On obtient ainsi un pro-, 5 duit de numéro de code 8, qui soumis à une séparation par ÏÏ.P.L.C. (éluant acétate d'éthyle 70-n-heptane 30), conduit à 23 % de composé (i) A, ^8 aJ.

. Point de fusion : 78° C

. Formule brute : CL TL JÜO^ lÿ 19 o . Analyse élémentaire : ίο _;_~__ ..CH ïi * 1 1 r : . Calculé {%) 63,86 5,36 3,92

Trouvé {%) 63,63 5,06 3,73 15 et 50 % de composé (l)B, J8 3J .

. Point de fusion : 56° C . Formule brute : C^H^NOg . Analyse élémentaire : t 20 ---

C H N

Calculé ($) 63,86 5,36 3,92

Trouvé (%) 63,6k 5,37 10 '25

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (i) figurant dans le tableau I et portant les numéros de * code : 3, 3 B, k, 5, 5 B, 10, 10 A, 10 B, 13,· 13 A, 13 B, 15, 17, 17 A, 17 B, 18, 18 A et 18 B.

Exemple 5 :.para(métacyanobenzyloxy) phényl-3 méthoxymêthyl-5 5 H-furanone-2 30 (I), numéro de code : 1^ 1_er_stade : (parabenzoyloxy) phényl-3 méthoxyméthyl-5 3 H-dihydrofuranone-2 (XIV) A une solution de 1 g de parahydroxyphényl-3 méthoxy méthyl-5 3 ïï-di-hydrofuranone-2 (IX), décrit au 2ème stade de l'exemple k, dans 25 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute 1,3 g de triéthylamine nuis 0,7 g de chlorure de 35 benzoyle. Après 20 mn à température ambiante, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'aeêtate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, et lave le résidu cristallisé à l'éther.

12 v . Rendement : 9½ %

. Point de fusion : 108° C

. Formule brute : CiriH.Q0_ 19 18 5 . Analyse élémentaire : - 5 ____ : -_

C .........H

Calculé {%) 69,93 5,56

Trouvé {%) 69,89 5,68 10 2ème_stade : Bromo-3 (parabenzoyloxy ) phênyl-3 mêthoxyméthyl-5 3 H-dihydro-furanone-2 (XIII)

On porte à reflux, pendant 3 heures, une solution de 10 g de composé • « (XIV) obtenu au stade précédent, de 5,^· g de Ïï-Bromosuccinimide et de quelques cristaux de peroxyde de benzoyle dans 350 ml de tétrachlorure de carbone. Puis * 5 on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 63 % de composé (XIII).

. Point de fusion : 136° C

. Formule brute : C1QH1vBr 0ς 19 > [ 5 ^ . Analyse élémentaire :

C H

Calculé (%) 56,31 23

Trouvé (%) 55,98 U,05 25 _I _ • 3àme stade : parahydroxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 5 H-furanone-2 (XIl)

On porte à reflux pendant ^ heures une solution de 10 g du composé (XIII) obtenu au stade précédent dans 125 ml d’une solution méthanolique saturés d’acide chlorhydrique gazeux et 125 ml de nêthanol. Puis on évapore, 0 reprend le résidu dans l’acétate d’éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l’éther.

. Rendement : 67 % . Point de fusion : lM° C 35 · Formule brute : C12ÏÏ120^ . Analyse élémentaire : t l 13

.C. . . H

Calcule {%} 65,44 5,49

Trouve {%) 64,57 5,49 5 lime stade : para(métacyanobenzyloxy)phényl-3 méthoxyméthyl-5 5 H-furanone-2 (i) numéro de code : 14 A une solution, balayée par un courant d'argon et refroidie à 0° C, de de 2,2 g du composé (XII), obtenu au stade précédent, de 3,1 g de tripbényl 0 . ^ . .

phosphme et de 1,5 g d'alcool metacyanobenzylique dans 60 ml de tetrahydro- . furanne, on ajoute 2 g de diaza-dicarboxylate d'étbyle (DEADC) en 10 mn. Puis ! - » on laisse 30 mn à 0° C et 90 mn à température ambiante, évapore les solvants, et.chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élimination des impuretés par le toluène, on arrête la chromatographie et extrait le produit 5 de la silice par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. On évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éther.

. Rendement : 30 % . Point de fusion : 70° C ! ' . Formule brute : C^H^NO^ 20 . Analyse élémentaire :

C H N

Calculé {%) 71,63 5,11 4,18 '25 Trouvé {%) 71,67 5,05 4,25

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (ï) figurant dans le tableau I et portant læ numéros de code : 9, 11, 19 et 20.

«r

~0 Exemple 6 : para(métacyanobenzyloxy) phényl-3 méthoxyméthyl-5 3 H-dihydro-furanone-2 (i) "cis", numéro de code 13 B

On hydrogène à 0° C et sous pression ordinaire, en présence de 0,05 g de palladium sur charbon, une solution de 0,5 g de composé (i) de numéro de code 14, obtenu à l'exemple 5 précédent, dans 50 ml de méthanol anhydre. Puis après 80 mn de réaction, on filtre, évapore le filtrat et obtient 90 $ de composé "cis" 13 B. Ce dernier est identique, notamment en C.C.M.,, au.composé obtenu conformément à l'exemple 4 (13 B) et figurant dans le tableau I. On en déduit que le composé le plus polaire est de structure "cis".

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23

Les composés de formule (i) ont été étudies chez l’animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope, notamment comme inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase.

Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants : 5 lest A : Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J. dans J. ’Pharmacol. (Paris), (1973), h-01.

' Test B : Potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon 10 le protocole décrit par GOURET C. et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris) (197*0, 1, 231.

♦ Test C : L'activité inhibitrice de la Monoamine oxydase est mesurée sur deux - homogénats de' cerveau de rat à des temps variables après aiministration par voie orale d’une dose de 5 mg/kg des composés de formule (i). L’activité de type "A" 15 est mesurée en utilisant la sérotonine comme substrat et celle de type "B" en utilisant la phenylethylamme, selon les protocoles décrits par R.J. WURTMA.N et J. AXELROD dans J·. Biol. Chem. 2*H , 2301, (1966) et J.A. ROTH et C.ïï. GILLIS dans Mol. Pharmacol.'11, 28-35, (1975).

Les résultats, dans ces trois tests obtenus avec les composés de 20 formule (I) ainsi que ceux obtenus avec des substances témoins sont rassemblés dans les tableaux II et III suivants.

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TABLEAU II - -TESTE A - TEST B

Conposé Toxicité aigüe Test A Test B

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TABLEAU III - TEST C

Composé . . Activité IMAQ "A" Activité IMAQ "B"

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Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux II et III, „ l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en 3 u thérapeutique des composés, de formule (l) en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase ; ils seront employés notamment comme antidépresseurs et dans les pathologies cérébrales déficitaires de la sénescence.

Ils seront de préférence administrés en association avec un excipient physiologiquement acceptable, par voie orale, sous forme de comprimés, dragées 35 ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu’à 500 mg/jour en moyenne de principe actif, ou sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu’à 50 mg/jour de principe actif ; le solvant utilisé est constitué par des mélanges binaires et ternaires contenant par exemple de l’eau du pro- s 26 pylène glycol, du polyéthylène glycol' 300 ou h009 ou tout autre solvant physio-logique, les proportions relatives des différents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée. Enfin, il est à noter que lesdits comprimés, dragées, gélules et solutions injectables peuvent contenir un ou plusieurs 5 composés de formule (i) selon l’invention.

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Claims

1. Nouveaux dérivés de la 5H-furanone-2 et de la 3H-dihydrofuranone-2, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule : 5 v-CMv/ ω Y dans laquelle : ^fx - R représente un atome d'hydrogène auquel cas - X---Y - représente l’enchaînement -CH-CH^- et R^ représente l’un des groupes suivants : methyl-3 « butyloxy, cyclohexylméthyloxy, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, meta- i - nitröbenzyloxy B, metacyanob en zyloxy et cyano-3 nitro-5 benzyloxy ; - R représente le groupe acétyle auquel cas - X --— Y - représente l’en-chaînement -CH-CH^-et R^ représente le groupe métanitrobenzyloxy A ou métanitrobenzyloxy B ; ou ' · - R représente le groupe méthyle auquel cas : . soit - X----Y-reprêsente l'enchaînement -CH-CHg-, R^ représentant alors l'un des. groupes suivants : chloro-U butyloxy, ehloro-k butyloxy B, 1 20 cyano-lj- butyloxy, benzyloxy, benzyloxy B, métanitrobenzyloxy, métanitrobenzyloxy A, métanitrobenzyloxy B, métachlorobenzyloxy, métachlorobenzyloxy A, metachloro-benzyloxy B, métacyanobenzyloxy, métacyanobenzyloxy A, métaeyanobenzyloxy B, mëthyloxy-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyloxy, cyano-3 nitro-5 benzyloxy A, cyano-3 nitro-5 benzyloxy B, chlo.ro-3 fluoro-h benzyloxy, chloro—3 fluoro-^ benzyloxy A, chloro-3 fluoro-U benzyloxy. B'; . . soit - X r-m Y-représente l'enchaînement -C~Cïï-, représentant alorsj .l'un des groupes suivants : métanitrobénzyloxy, métachlorobenzyloxy, mêtacyano- benzyloxy, benzyloxy, chloro-3 fluoro-U benzyloxy.

2. A titre de médicaments, notamment comme antidépresseurs et pour le traitement des pathologies cérébrales déficitaires de la sénescence, les Z. J dérivés selon la revendication 1.

3. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon la revendication 1. b. Procédé de préparation des dérivés de formule (i) dans laquelle R 3? représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser sur le composé de formule (il) A,., (il) B ou (il) A + B : * 28 HQ~^V-^) (II) A, (ll)B, (II) A+B' 5 .0 - les halogênures de formule : *2 ' Z · dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome et B2 représente le 10 groupe méthyl-3 butyle, cyelohexylméthyle, mêtanitrobenzyle, métacyanobenzyle et cyano-3 nitro-3 benzyle, condensation éventuellement suivie d'une chromâto-, ^ graphie liquide à haute performance du produit obtenu, pour séparer les couples de diastlreoisomères.

5. Procédé de préparation des dérivés de formule (i) dans laquelle R 15 représente le groupe acétyle, caractérisé en ce qu'il consiste â condenser les composés de formule (i) de structure A ou B, où R représente un atome d'hydro- - gène, -X----Y- représente l'enchaînement -CH-CH^- et représente le groupe métanitrobenzyloxy, avec le chlorure d’acétyle, en présence de triéthylamine, t en milieu tétrahydrofuranique.

6. Procédé de préparation des dérivés de formule (i) dans laquelle R représente le groupe méthyle et -X----Y- représente 1'enchaînement-CH-CH^-, à l’exception de celui où R^ est un groupe benzyloxy ou benzyloxy B, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule (ix) : !-j----- 0CH_

25. HO—j fIX) Y avec les halogênures de formule R^-Z, dans laquelle Z représente l’atome de chlore ou de brome et R^ représente un groupe chloro-U butyle, cyano-t butyle, 30 métanitrobenzyle, métachlorobenzyle, métacyanobenzyle, mêthyl-3 pyridine, cyano-3 nitro-5 benzyle, ou chloro-3 fluoro-)+ benzyle, condensation éventuellement suivie d’une chromatographie liquide à haute performance du produit obtenu, pour séparer les couples de diastéréoisomères,

7· Procédé de préparation des composé de formule (l) dans laquelle R 35 représente le groupe méthyle, -X----Y- représente l’enchaînement -CH-CH^— et R.j est un groupe benzyloxy ou benzyloxy B, caractérisé en ce qu’il consiste à condenser le composé de formule ; λ ¥ 29 •fy^O-CHg-COOH (XI) ί 5 avec 11epoxy -1,2 methoxy-3 propane de formule : ^u (vx) ! ... 15 10 . condensation éventuellement suivie d''une chromatographie liquide à haute * performance du produit obtenu, pour séparer la fraction identifiée B.

8. Procédé de préparation des composés de formule (l) dans laquelle R représente le groupe méthyle et -X—.—Y- représente l'enchaînement -C=CH-, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser-le compose de formule (XII) : 15 . HO—-\J3 (XII) 0 ! · ' 20 avec les alcools de formule R^-OH. dans laquelle R^ représente les groupes métacyanohenzyle, métachlorobenzyle, métanitrohenzyle, benzyle et chloro-3 fluoro-ί henzylo.

9. A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés de formule : 25 - „ ί—r^H Η0-/Λ-1 J \—/ \s° (il) A> (ll)B, (II) A+B 0 30 Γ— ooH3 Y (iii)a, (iii)b 0 (III) A + B οη3οΗ^-ΓΓ°Η tlT> O * 30 _^ -p^^'OCH3 KO·—/ \-1 8 (IX) Y E0~f\J~r^œai X—/ V/° (XII) 0 > U : · CY“C0_0—wi/γ (ΠΙΙ) • ✓ φ-^-φΧΓ'-*"· (ml r 2C . · 4 # « t