JPH072741A - ２，２−ジハロ−１，４−ジアミノブタン化合物及び製薬上受入れられるその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、中間体化合物の提供であ
る。 【構成】 本発明は、２，２−ジハロ−１，４−ジアミ
ノブタン化合物及び製薬上受入れられるその塩に関す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はgem-ジハロ及びテトラハ
ロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン類の製造に有用
な、2,2-ジハロ-1,4-ジアミノブタン化合物及び製薬上
受入れられるその塩に関する。

【０００２】プトレシン、スペルミジン及びスペルミン
のような天然のポリアミン類の生合成が、通常の休止状
態の細胞に比べて急増殖中の細胞では増加することは、
周知の知識である。逆に、プトレシンとスペルミジンが
失われると、細胞増殖が低下することも知られている。

【０００３】オルニチンはプトレシンの代謝前駆物質で
あり、プトレシンはスペルミジンの代謝前駆物質、スペ
ルミジンはスペルミンの代謝前駆物質である。代謝的に
は、これらの生化学的転化は、それぞれ酵素オルニチン
デカルボキシラ−ゼ、スペルミジンシンタ−ゼ及びスペ
ルミンシンタ−ゼに触媒される。更に、スペルミジン及
びスペルミンシンタ−ゼ酵素は、補助的基質として、S-
アデノシル-L-メチオニンデカルボキシラ−ゼ酵素の反
応生成物である脱カルボキシル化S-アデノシル-L-メチ
オニンを利用する。従って、S-アデノシル-L-メチオニ
ンデカルボキシラ−ゼの阻害剤を含めたこれらの酵素の
阻害剤は、プトレシン及びこれらから誘導されるより高
級なポリアミン類、すなわちスペルミジンやスペルミン
の生合成を防ぐ働きがあり、理論上、抗増殖剤及び／又
は抗腫よう剤として有効なはずである。

【０００４】しかし、過去において、不可逆的なオルニ
チンデカルボキシラ−ゼ阻害剤、又はS-アデノシル-L-
メチオニンデカルボキシラ−ゼ、スペルミジンシンタ−
ゼ及びスペルミンシンタ−ゼの阻害剤は、完全に有効で
あるとは証明されなかった。従って例えばプトレシンと
スペルミンは、予め存在するスペルミンプ−ルがある臨
界的な水準より上に維持される限り、細胞生育性の保持
にとって本質的なものではない。そのうえ、デカルボキ
シラ−ゼ酵素の生体内での完全阻害は、急速な回転率の
ため困難である。

【０００５】出願人らは細胞内に於けるスペルミンの作
用ときっ抗する化合物類を発見した。これらの化合物類
は急速に増殖する細胞中における細胞成長の非常に有効
な抑制剤である。本発明は、そのような抗増殖剤及び抗
腫よう剤として有用である化合物類の製造に有用な中間
体に関する。

【０００６】

【課題を解決する手段】本発明は中間体化合物に関す
る。その中間体化合物は、スペルミンのある選択的なge
m-ジハロ及びテトラハロ誘導体類の製造に有用である。
更に詳しくは、本発明の中間体から製造できる化合物は
式

【化１】 ［式中Ｘ及びＹは水素又はハロゲンを表すが、但しジハ
ロ誘導体の場合は両方のハロゲンとも１個のみの炭素原
子上に存在し、テトラハロ誘導体の場合には化合物は2,
2,11,11-ハロ置換である］を有するgem-ジハロ又はテト
ラハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン誘導体及び
製薬上受入れられるその塩類である。抗腫よう剤として
のこれら化合物類は使用できる。

【０００７】上の一般式(1)に示すように、本発明中間
体から製造できる化合物類は、薬学的に受入れられるそ
の塩類とともに特定的な部類のgem-ジハロ又はgem-テト
ラハロスペルミン類を構成する。しかし、本明細書を通
じて、より明確な命名法が使用され化合物類はgem-ジハ
ロ又はgem-テトラハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデ
カン類の誘導体類と指定される。本明細書で使用される
用語ハロゲンは、クロロ及びフルオロ誘導体のみを指す
意図がある。

【０００８】本発明中間体から製造できる化合物に包含
される化合物類はすべて特定されるgem-ジハロ誘導体類
又は特定されるgem-テトラハロ誘導体類である。すなわ
ち、但し書きの規定に示されるように、1,12-ジアミノ-
4,9-ジアザドデカンの2,2-ジハロ、6,6-ジハロ又は2,2,
11,11-テトラハロ誘導体に限定される。分子の対称的な
性質の為2,2-ジハロ誘導体は11,11-ジハロ誘導体と同一
であり、後者のような誘導体は全体を通じて2,2-ジハロ
誘導体と命名する。

【０００９】2,2,11,11-テトラハロ誘導体の場合には、
それらの製法の為、2及び11炭素原子に於ける置換は対
称である。言い換えれば2-位置で起こる同じ置換は11-
位置でも起きなければならない。

【００１０】特許請求の範囲第１項に包含される本発明
中間体から製造できる化合物類は以下を包含する。2,2-
ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン、2,2-
ジクロロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン、2-クロ
ロ-2-フルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン、
6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン、
6,6-ジクロロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン、6-
クロロ-6-フルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカ
ン、2,2,11,11-テトラフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジ
アザ-ドデカン、2,2,11,11-テトラクロロ-1,12-ジアミ
ノ-4,9-ジアザ-ドデカン、2,11-ジクロロ-2,11-ジフル
オロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン。

【００１１】薬学的に受入れられる塩類は、上の式(1)
の塩基化合物類の無毒性有機又は無機酸付加塩類を包含
する。例示的な無機酸類は塩酸、硫酸及び燐酸、並びに
オルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよう
な金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的な
有機酸類は、酢酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、こはく酸、グルタ−ル酸、フマ−ル酸、りん
ご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、p-ヒドロキシ安
息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノ
キシ安息香酸のようなモノ-、ジ-及びトリカルボン酸類
や、メタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸
のようなスルホン酸類を包含する。このような塩類は水
和型、又は実質的に無水型で存在する。

【００１２】本発明中間体から製造出来る化合物の全化
合物類は、式

【化２】 ［式中Ｘ₁とＹ₁は塩素又はフッ素を表わす］をもつ対応
2,2-ジハロ-1,4-ブタンジオ−ル類から出発して、論理
的径路でつくられる。これらの化合物は、適当な2,2-ジ
ハロコハク酸をトリフルオロ酢酸と反応させて、対応す
る無水2,2-ジハロコハク酸を形成させることによっって
容易につくられる。メタノ−ルによる無水物の開裂によ
り、対応する2,2-ジハロコハク酸メチルが生成する。対
応する遊離酸官能基をボラン-メチルサルファイド錯体
で還元すると、対応アルコ−ル、すなわち2,2-ジハロ-4
-ヒドロキシブタン酸メチルが形成される。例えば水素
化ホウ素ナトリウムを用いてエステル官能基を還元する
と、望む出発材料の2,2-ジハロ-1,4-ブタンジオ−ル(2)
がつくられる。

【００１３】本発明中間体から製造できる6,6-ジハロ-
1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン誘導体類は次の合成
径路に従ってつくられる。ここで記号Ｘ₁とＹ₁は塩素又
はフッ素であり、

【化３】 である。

【化４】

【００１４】化合物2,2-ジハロ-1,4-ブタンジオ−ル(2)
を2当量のメタンスルホニルクロライドでピリジンの存
在下で処理して対応する1,4-ビスメタンスルホニロキシ
-2,2-ジハロブタン(3)を形成する。(3)の2当量のフタル
イミドカリとの例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒
中での反応は対応する2,2-ジハロ-1,4-ジフタルイミド
ブタン(4)を形成する。(4)をヒドラジンと溶媒、例えば
エタノ−ル中で加熱するとフタロイル保護基を除去し、
鍵となる中間体である2,2-ジハロ-1,4-ジアミノブタン
(5)を生成し、これは容易にそのジハイドロハライドと
して単離される。

【００１５】本発明の化合物2,2-ジフルオロ-1,4-ジア
ミノブタンは、6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジ
アザドデカンの製造に有用な鍵となる中間体である。こ
れらの2,2-ジハロ-1,4-ジアミノブタン類が非常に有用
で新規化合物であるので、これらは本発明の明細書中の
特許請求の範囲に記載される。

【００１６】より高いアルキル化生成物を得ることを避
けるために(5)の第一級アミンを標準の方法でp-トルエ
ンスルホニルクロライドで保護して対応する2,2-ジハロ
-1.4-ジ-p-トルエンスルホニルアミノブタン(6)を生成
する。保護されたアミン(6)を2当量の3-ブロモプロピル
フタルイミドで無水条件下で適当な中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中でヨウ化ナトリウム及びカリウム第
三ブトキシド存在下でアルキル化すると対応する6,6-ジ
ハロ-1,12-ジフタルイミド-4,9-ジ-p-トルエンスルホニ
ル-4,9-ジアザドデカン(7)を生成する。

【００１７】これらの-4,9-ジアザドデカン誘導体(7)は
２段階で脱保護されるが最初の段階はエタノ−ル等の溶
媒中でヒドラジンと加熱し、フタロイル基を除去する。
その様にして得た生成物を次にＨＢr水溶液と加熱し保
護トシル部分を除去する。この様にして得た最終生成物
は対応する6,6-ジハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデ
カン(1)であって、これは容易にその対応するテトラハ
イドロハライド塩、好ましくはそのテトラハイドロブロ
マイド塩として単離できる。

【００１８】本発明の2,2-ジハロ-1,12-ジアミノ-4,9-
ジアザドデカン誘導体は次の反応式に従って製造出来、
ここでも適当な2,2-ジハロ-1,4-ブタンジオ−ル(2)から
出発する。この反応式に於て、Ｘ₁、Ｙ₁、Pht、Mes、及
びTosは前に示したのと同じ意味を有する。

【化５】

【化６】

【００１９】2,2-ジハロ-1,4-ブタンジオ−ル(2)をピリ
ジンの存在下に2当量の塩化メタンスルホニルで処理す
ると、対応する1,4-ビス-メタンスルホニロキシ-2,2-ジ
ハロブタン(3)が生成する。ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で(3)をジアザビシクロウンデケンと一緒に
加熱すると、対応する1-メタンスルホニロキシ-2,2-ジ
ハロ-3-ブテン(8)が得られる。

【００２０】ジメチルホルムアミドのような溶媒中で
(8)をフタルイミドカリと反応させると、対応する1-フ
タルイミド-2,2-ジハロ-3-ブテン(9)が生成する。アル
コ−ル溶媒中でフタロイル誘導体(9)をヒドラジンで開
裂すると、対応する1-アミノ-2,2-ジハロ-3-ブテン(10)
が得られる。

【００２１】標準的な方法で塩化p-トルエンスルホニル
との反応によって第一級アミン(10)を保護すると、対応
するN-(2,2-ジハロ-3-ブテニル)-p-トルエンスルホンア
ミド(11)が得られる。ジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒中で無水条件下、カリウム第三ブトキシドの存
在下に保護アミン(11)を4-ブロモブチルフタルイミドで
アルキル化すると、対応するN-(4-フタルイミドブチル)
-N-(2,2-ジハロ-3-ブテニル)-p-トルエンスルホンアミ
ド(12)がつくられる。

【００２２】エタノ−ル等の溶媒中のヒドラジンの(12)
に対する作用によって対応する9-アミノ-3,3-ジハロ-5-
p-トルエンスルホニル-5-アザ-1-ノネン(13)を生成し、
これはp-トルエンスルホニルクロライドで処理すると対
応する9-p-トルエンスルホニルアミノ-3,3-ジハロ-5-p-
トルエンスルホニル-5-アザ-1-ノネン(14)を生成する。

【００２３】保護されたアミン(14)のアルキル化はカリ
ウム第三ブトキシドの存在下で無水条件下でジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中で3-ブロモプロピルフタルイミド
とともに行われ対応する3,3-ジハロ-13-フタルイミド-
5,10-ジ-p-トルエンスルホニル-5,10-ジアザ-1-トリデ
ケン(15)を生成する。水性酢酸水溶液中のＫＭnＯ₄で二
重結合(15)を酸化すると対応する2,2-ジハロ-12-フタル
イミド-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデ
カン酸(16)を生成する。(16)をボランメチルスルフィド
錯体で還元すると対応する2,2-ジハロ-12-フタルイミド
-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデカノ−
ル(17)を生成する。

【００２４】ジクロロメタン等の無水溶媒を用いてピリ
ジンの存在下で(17)をメタンスルホニルクロライドと反
応させると対応する2,2-ジハロ-1-メタンスルホニルオ
キシ-12-フタルイミド-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-
4,9-ジアザドデカン(18)を生成する。

【００２５】さらに(18)をフタルイミドカリと無水ジメ
チルホルムアミド中で反応させると対応する2,2-ジハロ
-1,12-ジフタルイミド-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-
4,9-ジアザドデカン(19)を生成し、これは二段階で脱保
護することが出来、先ずエタノ−ル等の溶媒中でヒドラ
ジンと加熱してフタロイル基を除去し、次にその様にし
て得た生成物を水性ＨＢrで保護トシル部分を除去する
ために加熱する。そこから得られる所望の生成物は対応
する2,2-ジハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン(1)
であり、これはその対応するテトラハイドロハライド
塩、より特定的にはそのテトラハイドロブロマイド塩と
して単離できる。

【００２６】本発明の2,2,11,11-テトラハロ-1,12-ジア
ミノ-4,9-ジアザドデカン誘導体は次の反応式に従って
容易に製造できる。この反応式で記号Ｘ₁、Ｙ₁、Pht、M
es、及びTosは前に示したのと同じ意味を有するが、但
しＸ₁に対する両方の値及びＹ 1に対する両方の値は同じ
でなければならない。

【化７】

【００２７】前の反応式に従って示されるように製造さ
れた2当量の化合物N-(2,2-ジハロ-3-ブテニル)-p-トル
エンスルホニルアミド(11)を1当量の1,4-ジブロモブタ
ンで無水条件下でカリウム第三ブトキシドの存在下でジ
メチルホルムアミドなどの溶媒を用いて対称的にジアル
キル化することが出来、対応する3,3,12,12-テトラハロ
-5,10-ジ-p-トルエンスルホニル-5,10-ジアザ-1,13-テ
トラデカジエン(19)を生成する。

【００２８】(19)の二重結合をＫＭnＯ₄を用いて酢酸水
溶液中で酸化すると対応する2,2,11,11-テトラハロ-4,9
-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザ-1,12-ドデカン
二酸(20)を生成する。(20)をボランメチルスルフィド錯
体で還元すると対応する2,2,11,11-テトラハロ-4,9-ジ-
p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデカンジオ−ル(2
1)を生成する。

【００２９】(21)をメタンスルホニルクロライドとピリ
ジンの存在下でジクロロメタン等の水性溶媒を用いて反
応させると対応する1,12-メタンスルホニルオキシ-2,2,
11,11-テトラハロ-4,9-ジ-p-トルエンスルホニルオキシ
-4,9-ジアザドデカン(22)を生成する。更に(22)をフタ
ルイミドカリと無水ジメチルホルムアミド中で反応させ
ると対応する1,12-ジフタルイミド-2,2,11,11-テトラハ
ロ-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデカン
(23)を生成する。

【００３０】化合物(23)は二つの段階で脱保護出来、先
ずヒドラジンとともに溶媒、例えばエタノ−ル中で加熱
してフタロイル基を除去し、第二に得られる生成物を水
性ＨＢrと加熱し、保護しているトシル部分を除去す
る。このようにして得た生成物は対応する所望の2,2,1
1,11-テトラハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン
(1)であってそのテトラハロブロマイド塩(1)として容易
に単離できる。

【００３１】本発明中間体から製造できる化合物類は抗
増殖・抗腫よう剤として有用である。これらの化合物類
の作用機作はわかっていない。しかし、増殖中のねずみ
肝腫よう組織培養基(HTC)細胞の培地に本発明中間体か
ら製造できる化合物類を添加すると、細胞増殖の著しい
減少が起こることがわかっている。2-ジフルオロメチル
-2,5-ジアミノペンタン酸(DFMO)や[2R,5R]-6-ヘプチン-
2,5-ジアミン(R,R-MAP)のような既知のオルニチンデカ
ルボキシラ−ゼ抑制剤と組合わせると、細胞成長が更に
抑制される。

【００３２】本発明中間体から製造できる化合物類は、
標準的な動物腫ようモデルで試験されると、新生物細胞
の増殖を遅延できることがわかった。これらの化合物類
を利用する好ましい方法は、DFMOや[R,R]-MAPと組合わ
せるか、又は動物での新生物処置においてポリアミン代
謝に影響することで知られた他の治療法や薬剤と組合わ
せるものである。本明細書で用いられる動物という用語
は、はつかねずみ、ねずみ、犬、猫、モルモット、牛、
馬、人間のような温血動物を意味している。

【００３３】本発明中間体から製造できる化合物類は予
防と治療の両方に利用できる。治療用投与での活性成分
量は広範囲にわたり、処置する動物種、その年齢、健
康、性別、体重、処置すべき症状の性質と程度によって
変わる。概して、投与活性成分の治療有効量は、１日当
り約0.2ないし5 g、好ましくは0.5ないし3 gの範囲にあ
る。予防的投与には、１日当り0.05ないし2 gの対応し
た低い投与量を使用できる。

【００３４】DFMOや[R,R]-MAPのような他のオルニチン
デカルボキシラ−ゼ抑制剤と組合わせて投与する時は、
gem-ジハロ又はテトラハロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ
ドデカン0.1ないし4 gの量と、オルニチンデカルボキシ
ラ−ゼ抑制剤0.5ないし10 gを１日に投与する。

【００３５】本発明中間体から製造できる化合物類は経
口投与できる。経口投与の例示的な投与水準は体重kg当
り２−50 gの範囲にある。gem-ジハロ又はテトラハロ-
1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン10-20 mg/kgを分割
投与で１日に経口投与するのが好ましい。非経口径路か
ら薬剤を投与する場合は、対応した低い投与量を使用す
る。オルニチンデカルボキシラ−ゼ抑制剤と組合わせて
投与する時は、錠剤、カプセル剤、糖剤、ロゼンジ剤、
エリキシル剤、乳濁液、懸濁液及び種々の静脈内、筋肉
内又は皮内懸濁液のような標準的な適量単位形式で化合
物を投与できる。

【００３６】径口投与するとき好ましい適量形式は錠剤
又はカプセル剤である。各適量形式中に含まれる活性成
分量は、当然、使用のgem-ジハロ又はテトラハロ-1,12-
ジアミノ-4,9-ジアザドデカンの特定種と利用される特
定適量形式によって変わる。概して所定の適量形式は活
性成分10〜500 mgのほか種々の薬学助剤を含有する。活
性成分100ないし400 mgを含有する錠剤が好ましい適量
単位形式であり、１日2回、3回、ないし4回投与でき
る。

【００３７】錠剤のような固体投与量形式をつくるに
は、一般にゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウ
ム又は砂糖粉末のような慣用の薬学担体や助剤に活性成
分を配合する。本明細書で使用される薬学担体という用
語は、錠剤の粒状化の流れを改善し錠剤ダイスやパンチ
表面への錠剤材料の付着を防ぐ潤滑剤をも包含する。適
当な潤滑剤は例えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリ
ン酸亜鉛を包含する。また、本明細書で用いられる薬学
担体の定義には、投与された錠剤の崩壊と溶解を助ける
ための崩壊剤や、錠剤の美観を強め、患者に受入れやす
くするための着色剤や芳香剤もふくまれる。

【００３８】液体単位適量形式をつくるための適当な液
体助剤は、水と、エタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、及
びポリエチレンアルコ−ル類のようなアルコ−ル類を包
含し、これに表面活性剤を加えるか、又は加えない場合
もある。概して、とりわけ注射製剤に好ましい液体助剤
は、水、食塩溶液、デキストロ−ス溶液、又はプロピレ
ングリコ−ル水溶液やポリエチレングリコ−ル水溶液の
ようなグリコ−ル溶液を包含する。

【００３９】無菌注射液として使用される液体製剤は、
通常、約0.5ないし約25重量％、好ましくは約１ないし
約10重量％の活性成分を溶液中に含む。ある局所用及び
非経口製剤では、担体又は助剤として種々の油が利用さ
れる。このような油の例は、鉱油、ラ−ド油のようなグ
リセリド油、たら肝油、落花生油、胡麻油、とうもろこ
し油及び大豆油である。不溶性化合物類には、懸濁剤
や、粘度調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム
又はカルボキシメチルセルロ−スを添加できる。これら
の助剤のほか、緩衝液、防腐剤及び乳化剤も添加でき
る。

【００４０】非経口適量単位形式に使用される活性成分
量は全液体組成物の0.05ないし約20重量％、好ましくは
約0.1ないし約10重量％の範囲にあり、残りの成分は既
述の種々の薬学助剤の任意のものを含む。注射位置の刺
激を最小限に抑え、又は排除するために、このような組
成物は約12ないし約17の親水親油平衡(HLB)をもつ非イ
オン性表面活性剤を含有できる。このような処方剤中の
表面活性剤の量は約5ないし約15重量％の範囲にある。
表面活性剤は、上記HLBをもつ単一成分か、又は所望のH
LBをもつ二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処
方剤に有用な表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモ
ノラウレ−ト及び、プロピレンオキシドとプロピレング
リコ−ルとの縮合によってつくられる疎水性塩基とエチ
レンオキシドとの高分子量アダクトである。

【００４１】本明細書に記載の発明は以下の特定的な調
製によって更に詳しく例示されるが、必ずしもこれに限
定はされない。 実施例１ 2,2-ジフルオロ-1,4-ジアミノブタンの製造
（6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザ-ドデカン
の調製中間体として）2,2-ジフルオロ-1,4-ブタンジオ−ル 2,2-ジフルオロコハク酸（120 g、0.78モル）と無水ト
リフルオロ酢酸(540 ml)を2時間還流させる（浴温80
℃）。短いビグロ−カラムを用いてトリフルオロ酢酸の
ほとんどを蒸留し、最終痕跡量を真空下（12 mm Hg, 50
℃)に、また最後に四塩化炭素で2回放散して除去する。
油状残留物は石油エ−テルで掻きとると固化する。瀘過
して、石油エ−テルで洗うとやや紫色の結晶98 g(92
％）として無水2,2-ジフルオロコハク酸を生ずる。

【００４２】無水2,2-ジフルオロコハク酸(98 g、0.72
モル）をジクロロメタンに溶解し、氷浴中に冷却された
メタノ−ルにかきまぜながら徐々に添加する。混合物を
室温に一夜保ち、蒸発させ、四塩化炭素で2回放散させ
ると、2,2-ジフルオロコハク酸メチルをやや茶色がかっ
た油121 g(100％)として生ずる。

【００４３】還流冷却器と１リットル滴下ろうとを備え
た４リットルフラスコ中で、20℃で乾燥テトラヒドロフ
ラン中の2,2-ジフルオロコハク酸メチル(120 g、0.714
モル）のかきまぜた溶液に乾燥ジクロロメタン(1リット
ル）中のBH₃.Me₂S錯体(10M、88 ml)の溶液を2時間にわ
たり徐々に添加する。約15時間還流（浴温80℃）後、混
合物を室温に冷却し、メタノ−ル(1リットル）を徐々に
加える。蒸発させると2,2-ジフルオロ-4-ヒドロキシ酪
酸メチルを油として生ずる。これをメタノ−ル(1リット
ル）及び最後にCCl₄で放散させると、黄色の油100 g(92
％)を生ずる。

【００４４】水素化ホウ素ナトリウム(10.3 g、0.272モ
ル）の冷たい(0℃）エタノ−ル溶液に、2,2-ジフルオロ
-4-ヒドロキシ酪酸メチル(55 g、0.36モル）のエタノ−
ル溶液を徐々に加え、その間反応混合物の内部温度を -
5℃と0℃の間に維持する。混合物を0℃で１時間かきま
ぜ、メタノ−ル(200 ml)中のHClガス約4 Nの溶液を注意
深く添加する。塩化ナトリウムを瀘過し、メタノ−ルを
真空下に除去し、残留物をエタノ−ルに溶解する。NaCl
をなおも瀘過（膜フィルタ−）及びろ液の蒸発によって
除去し、ク−ゲルロアで150℃/0.05 mm Hgで蒸留する
と、化合物2,2-ジフルオロ-1,4-ブタンジオ−ルが無色
の油として生ずる。41 g(90％)。

【００４５】2,2-ジフルオロ-1,4-ジアミノブタン 2,2-ジフルオロ-1,4-ブタンジオ−ル (12.97g,103mM)、
乾燥ピリジン(65ml)及びジクロロメタン(200ml)の攪拌
混合物に、ジクロロメタン(50ml)中のメタンスルホニル
クロライド(23.6g)の溶液を加える。一夜攪拌を続け、
混合物を 2N ＨCl(２回)、10% ＮaＨＣＯ₃水溶液で中性
まで洗浄し、最後に水で洗う。有機溶液を乾燥(ＭgＳＯ
₄)し、そして蒸発させて僅かに黄色の油として1,4-ビス
メタンスルホニルオキシ-2,2-ジフルオロブタンを生成
する。(25.4g, 87.5%)。これは乾燥エ−テルで引っかく
と結晶化した。白色結晶22.3g, (77%)。

【００４６】化合物1,4-ビスメタンスルホニルオキシ-
2,2-ジフルオロブタン(66g, 243mM)、フタルイミドカリ
(97g, 10%過剰)及び乾燥DMF(700ml)を窒素下で110時間
攪拌加熱(浴温110℃)した。DMFの殆どを真空(油ポンプ)
下で除去し、水を残さに加えた。沈殿物質を瀘過し、水
で３回洗ってクロロホルムに溶解し、1N ＮaＯＨ(2
回)、塩水(2回)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄)、濃縮後、化合物2,2-ジフルオロ-1,4-ジフタルイ
ミドブタンは結晶化し始めた。ヘキサンを加え、生じる
固体物質を集め、エ−テルで洗浄し、白色結晶69.55g(7
7%)を生成した。

【００４７】窒素下で、効果的な攪拌をしながら、エタ
ノ−ル中の2,2-ジフルオロ-1,4-ジフタルイミドブタン
(69.55g、180.6mM)、テトラヒドロフラン(361ml)及び36
1mlのヒドラジン水和物1N水溶液の混合物を一夜90℃(浴
温)で加熱した。6N ＨCl (700ml)を添加後、攪拌加熱を
1+1/2時間続けた。反応混合物を冷却(氷浴)し、沈殿を
瀘過(エタノ−ル洗浄)した。瀘液を蒸発させ、残留物を
水中に取り上げ瀘過し、再度蒸発させた。この手順を膜
瀘過(ミリポア−)を用いて再度繰返した。残留物からイ
ソプロパノ−ルをストリッピングし(２回)、エタノ−ル
でストリッピングし(２回)、最終痕跡の水を除去した。
エタノ−ルで消化しそしてその後に得た生成物を瀘過す
ると白色の結晶が形成されこれはうまくエタノ−ル、ア
セトン及びエ−テルで洗浄される。30.9g (87%)。この
物質を最少量の熱水（およそ50ml）中に溶解することに
よって結晶化し、瀘過してエタノ−ルを加えて純粋な2,
2-ジフルオロ-1,4-ジアミノブタンを二塩酸塩として生
成する。22g (61.8%)、そのは融点278℃。 Ｃ₄Ｈ₁₂Ｃl₂Ｆ₂Ｎ₂に対する 計算値 Ｃ 24.38, Ｈ 6.14, Ｎ 14.22 実測値 Ｃ 24.33, Ｈ 5.19, Ｎ 14.24

【００４８】参考例１6.6-ジフルオロ-1,12-ジフタルイミド-4,9-ジ-p-トルエ
ンスルホニル-4,9-ジアザドデカン 2,2-ジフルオロ-1,4-ジアミノブタン二塩酸塩(1.57g, 8
mM)、トリエチルアミン(3.23g, 4当量)及び乾燥ジクロ
ロメタンの混合物にゆっくりと攪拌しながらジクロロメ
タン中のトルエンスルホニルクロライド(3.04g,二当量)
の溶液を加える。一夜室温で攪拌後追加的なジクロロメ
タンを加える。反応混合物を1N ＨＣl(２回)、塩水（２
回）、で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）蒸発させて白色
結晶3gを生成する。生じる物質をエ−テルで消化させ、
十分にエ−テルで洗浄して、純粋な2,2-ジフルオロ-1,4
-ジ-p-トルエンスルホニルアミノブタン2.45g(71%)を生
成する。

【００４９】窒素下においてカリウム第三ブトキシド
(1.3g,２当量)を乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の2,
2-ジフルオロ-1,4-ジ-p-トルエンスルホニルアミノブタ
ン(2.45g, 5.67mM)の攪はん溶液に加える。室温で30分
後追加的なジメチルホルムアミド(5ml)、N-(3-ブロモプ
ロピルフタルイミド(3.04g, ２当量)及びヨウ化ナトリ
ウム(170mg)を加える。混合物を一夜攪拌し、ジメチル
ホルムアミドを真空下（油ポンプ）で除去する。水(250
ml)を残さに加え、沈殿を瀘過し、水で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₄
4.57g上で乾燥する。粗製物質をクロロホルム／エ−テ
エルから再結晶し、純粋な6,6-ジフルオロ-1,12-ジフタ
ルイミド-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザド
デカンを白色結晶として生成する。3.45g(75%)。

【００５０】参考例２6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン エタノ−ル中の6,6-ジフルオロ-1,12-ジフタルイミド-
4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデカン (3.
6g 4.22mM)、エタノ−ル(8.5ml)、及び8.5mlの1N ヒド
ラジン水和物溶液の混合物を一夜攪拌加熱（浴温90℃）
する。蒸発及びメタノ−ルで２回ストリッピングすると
残留物を生成し、これを水(20ml)、メタノ−ル(20ml)及
び濃塩酸 (40ml)の混合物中に溶解し、そして還流下で
３時間加熱する（浴温90℃）。反応混合物を冷却し、瀘
過し、蒸発させ、残留物を熱い1NＨＣl中に溶解する。
溶液を瀘過し、瀘液を蒸発させ、残留物のイソプロパノ
−ルをストリッピングさせ（２回）、エタノ−ルとスト
リッピングさせる（２回）。残留物をエタノ−ル中に溶
解し、エ−テルを加え、溶媒を蒸発させると1,12-ジア
ミノ-6,6-ジフルオロ-4,9-ジ-p-トルエンスルホニル-4,
9-ジアザドデカンを白色結晶状フォ−ムとして生成す
る。2.7g(定量的収率)。

【００５１】化合物1,12-ジアミノ-6,6-ジフルオロ-4,9
-ジ-p-トルエンスルホニル-4,9-ジアザドデカン(2.7g,
4.36mM)及び47%水性ＨＢrを17時間還流させた（浴温度1
10℃）。室温に冷却後、溶液を注意深くエ−テル（３
回）で抽出し、最後にクロロホルムで抽出した。水相を
蒸発させ続いてイソプロパノ−ル（２回）でストリッピ
ングさせ、エタノ−ル（２回）でストリッピングさせる
と、固体残留物を生成し、これをアセトンで消化し集
め、アセトン（３回）、エタノ−ル（３回）そして最後
にエ−テルで洗浄する。白色結晶1.8g(74%)。この物質
を熱い（80℃）水性エタノ−ル(100ml, H₂O:エタノ−ル
1:9)中に溶解することによって再結晶し、紙を通して
瀘過し、追加的なエタノ−ル(10〜20ml)を加えて所望の
6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカンを
テトラハイドロブロマイド塩（融点283℃）として生成
する。白色結晶1.2g(49%)。 Ｃ₁₀Ｈ₂₈Ｂr₄Ｆ₂Ｎ₄に対する 計算値 Ｃ 21.37, Ｈ 5.02, Ｎ 9.97 実測値 Ｃ 20.97, Ｈ 4.75, Ｎ 10.01

【００５２】参考例３ 2,2,11,11-テトラフルオロ-
1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカンの調製 1-フタルイミド-2,2-ジフルオロ-3-ブテン 2,2-ジフルオロ-1,4-ブタンジオ−ル(12.97 g、103 m
M)、乾燥ピリジン65 ml、及びジクロロメタン200 mlの
かきまぜた混合物にジクロロメタン50 ml中の塩化メタ
ンスルホニル23.6 gの溶液をゆっくり加える。かきまぜ
を一夜続ける。反応混合物を2N HCl(2回)で洗い、続い
て中性まで10％NaHCl₃水溶液で、次に水で洗う。有機相
を乾燥（MgSO₄)し、溶媒蒸発によりやや黄色の油が得ら
れる。油を乾燥エ−テルで掻きとることによって結晶化
を誘発すると、化合物1,4-ビス-メタンスルホニロキシ-
2,2-ジフルオロブタンを白色結晶として生ずる。22.3 g
(77％)。

【００５３】化合物1,4-ビス-メタンスルホニロキシ-2,
2-ジフルオロブタン(20 g、71 mM)とジアザビシクロウ
ンデケン(21.6 g、142 mM)を乾燥テトラヒドロフラン15
0 mlと一緒にかきまぜ、窒素下に80℃で一夜加熱する。
溶媒を真空下に除去し、残留油をジクロロメタンに溶解
し、1N HCl(2回)と塩水(2回)で洗い、乾燥(Na₂SO₄)す
る。溶媒を蒸発させると化合物1-メタンスルホニル-2,2
-ジフルオロ-3-ブテンを油として生ずる。11.2 g（85
％)。

【００５４】化合物1-メタンスルホニル-2,2-ジフルオ
ロ-3-ブテン(11.2 g、60.2 mM)、カリウムフタリド (1
2.3 g、66.4 mM)及び乾燥ジメチルホルムアミド30 mlを
窒素下に120時間かきまぜ、加熱（浴温110℃）する。室
温に冷却後、粗製反応生成物を水（約300 ml)の添加に
よって沈殿させ、瀘過し、ジクロロメタンに溶解する。
ジクロロメタン溶液を1N水酸化カリウム(2回)、水(2回)
で洗い、乾燥（Na₂S0₄)し蒸発させると、1-フタルイミ
ド-2,2-ジフルオロ-3-ブテンをベ−ジュ色の結晶として
生ずる。11.9 g（83％)。

【００５５】1-p-トルエンスルホンアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ブテン 化合物1-フタルイミド-2,2-ジフルオロ-3-ブテン(11.4
g、48.1 mM)を20時間加熱する。氷浴中で冷却後、フタ
ル酸を瀘過によって除去し、ろ液を蒸発させる。こうし
て得られる残留物を水に溶解し、エ−テル(2回)で抽出
し、乾固まで蒸発させ、イソプロパノ−ルで放散させ
る。エ−テルですり砕くと、1-アミノ-2,2-ジフルオロ-
3-ブテンの吸湿性結晶を塩酸塩として生ずる。6.12 g
(88％)。

【００５６】すべて氷浴中で冷却された1-アミノ-2,2-
ジフルオロ-3-ブテン塩酸塩(6.1 g、42.5 mM)、乾燥ジ
クロロメタン50 ml及びトリエチルアミン(8.74 g、2当
量）のかきまぜた混合物に、ジクロロメタン50 ml中の
塩化トシル(8.1 g、1当量）の溶液を徐々に加える。か
きまぜを室温で一夜続け、反応混合物に追加ジクロロメ
タンを加え、生ずる有機相を1N HCl(2回）と水(2回)で
洗い乾燥(Na₂SO₄)する。溶媒を蒸発させると茶色の半固
体材料9.66 gを生じ、これをシリカ上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィ(300 g、溶離剤：酢酸エチル／石油エ−
テル20/80；フラクション規模100 ml)によって精製す
る。フラクション17-25を一緒にし蒸発させると1-p-ト
ルエンスルホンアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ブテンを白色
結晶として生ずる。4.8 g（43％)。所望の化合物をエ−
テル／石油エ−テルから再結晶させると、非常に微細な
綿状の針晶を生ずる。 分析 C₁₁H₁₃F₂NO₂S 計算値：C, 50.56; H, 5.02; N, 5.36. 測定値：C, 50.93; H, 5.02; N, 5.45.

【００５７】前記6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-
ジアザドデカンの製造の為のものと本質的に同じ手順に
従って、上で調製した2当量の1-p-トルエンスルホンア
ミノ-2,2-ジフルオロ-3-ブテンを1当量の 1,4-ジブロモ
ブタンでアルキル化し、二重結合を対応するジカルボン
酸にＫＭnＯ₄で酢酸水溶液中で酸化し、生じるジカルボ
ン酸を対応する第一級ジオ−ルにボランメチルスルフィ
ド錯体で還元し、ジオ−ルをメタンスルホニルクロライ
ドでメシル化し、メシル誘導体をフタルイミドカリと反
応させて対応する1,12-ジフタルイミド誘導体を得る。
フタロイル及びトシル保護基を除去し、所望の2,2,11,1
1-テトラフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデカン
を得る。

【００５８】6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジア
ザドデカンの抗増殖効果の立証 モリス種ねずみ肝腫瘍7288C(HTC)細胞を、透析された馬
血清10％(V/V)、11.0mMのぶどう糖、2 mMのグルタミ
ン、0.057mMのシスチン、5.9mMのNaHCO₃、及び50mM N-
トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシンを補充した
スイム77培地中の懸濁液培養基として定常的に生育させ
る。HTC細胞培養基を化合物6,6-ジフルオロ-1,12-ジア
ミノ-4,9-ジアザドデカン1μm又は10μmの存在下又は不
在下に培養し、11日間観察する。

【００５９】細胞を対数相の生育に保つために、細胞培
地を2日に変える。細胞計数によって実際の細胞数を決
定し、使用の種々の希釈因子を考慮して相対的な細胞生
育を計算する。細胞生育の阻止率は次式によって計算さ
れる。 100-100x[(Ntⁿ-Nt⁰)/(Ncⁿ-Nc⁰)] 式中Nc^Oは、時間＝0での対照培養基の相対的生育であ
る。Ncⁿは、時間＝nでの対照培養基の相対的生育であ
る。Nt⁰は、時間＝0での試験培養基の相対的生育であ
る。Ntⁿは、時間＝nでの試験培養基の相対的生育であ
る。

【００６０】表１は1μmの6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミ
ノ-4,9-ジアザドデカンを培養基に投与することは細胞
成長を４日の終りに於て54%抑制する一方、薬物 10μm
を投与すると同じ期間の終りにおいて細胞成長を77%抑
制することを説明している。

【００６１】 表１ 6,6-ジフルオロ-1,12-ジアミノ-4,9-ジアザドデ カンのＨＴＣ細胞成長に対す る効果 相対的成長 時間(日) 対照 1μmの化合物 10μmの化合物 ０ 1.00 1.00 1.00 １ 1.89 1.36 1.24 ２ 3.63 2.50 1.94 ３ 6.66 5.24 3.56 ４ 14.11 6.98 4.07 細胞成長の抑制％ 時間(日) 1μmの化合物 10μmの化合物 ０ 0 0 １ 60 73 ２ 43 64 ３ 25 55 ４ 54 77

【００６２】本発明のもう一つの面は、F¹⁹ NMR生体内
分光分析による腫よう組織の検出及び診断並びにF¹⁹ NM
R断層撮影法による腫よう映像化に有用な核磁気共鳴(NM
R)造影剤として、本明細書に明らかにされたフッ素化さ
れた化合物類を使用することである。本発明の中間体か
ら製造できる化合物のフッ素化化合物類の全部が、診断
及び処置を受ける哺乳類に存在する腫ようの検出、及び
正確な位置の厳密な決定のため、このようなNMR剤とし
て有用であるが、抗増殖剤及び抗腫よう剤として有用な
最も活性の強い化合物類は、NMR腫よう造影剤としても
最も好ましい。任意の哺乳類腫ようの検出及び位置決定
に有用なもう一つの好ましい部類のNMR造影剤は、式Ｉ
のフッ素化化合物類、特に2,2-ジフルオロ-1,4-ブタン
ジアミンをつくるのに使用されるジフルオロ中間体類で
ある。この最終用途向けには、化合物類は0.2ないし5 g
の範囲で投与できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエ−ル マモント フランス国 ストラスブ−ル Ｆ−67000 ル ドゥオスロ 21

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 2,2-ジハロ-1,4-ジアミノブタン化合物
   及び製薬上受入れられるその塩。
2. 【請求項２】 2,2-ジフルオロ-1,4-ジアミノブタンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物及び製薬上受
   入れられるその塩。