CN116162029B - 一种精胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种精胺的制备方法，包括如下步骤：S1)将3‑氯丙醇和氧化剂加入第一溶剂中，反应制得3‑氯丙醛；S2)将3‑氯丙醛溶于第二溶剂中，加入盐酸肼，缩合制得1,2‑双(3‑氯丙基)肼；S3)将1,2‑双(3‑氯丙基)肼溶于第三溶剂，加入第一催化剂，并加入六氢哒嗪，反应得到1,2,7,8,10,11,12,13‑八氢吡啶并[1,2‑a][1,2,6,7]四氮芥；S4)将1,2,7,8,10,11,12,13‑八氢吡啶并[1,2‑a][1,2,6,7]四氮芥溶于第四溶剂中，并加入第二催化剂，加氢反应制得精胺。本发明制备工艺更加简单，且易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种精胺的制备方法。
背景技术
精胺是含有两个氨基和两个亚氨基的多胺类物质，在生物体内由腐胺(丁二胺)和S-腺苷蛋氨酸经多种酶催化后生成，它与亚精胺都存在于细菌和大多数动物细胞中，是促进细胞增殖的重要物质。在酸性条件下，它呈现出多阳离子多胺类特性，并能与病毒与细菌中DNA结合，使DNA分子具有更大的稳定性与柔韧性，具有抗病毒作用，是细胞培养液中必要组分之一，亦可作为有机磷农药中间体，同时是典型的阴离子表面活性剂，具有良好的渗透、乳化、泡沫和去污能力，广泛应用于化工、农药、纤维、电渡、选矿等工业，尤其适用于化妆品、牙膏、香波等的制造，纺织工业中适用于洗涤羊毛和丝绸。精胺作为天然存在的物质，具有很高的生物活性，作为一个直接的自由基清除者，能后保护DNA免受自由基的攻击，抑制ROS诱导的DNA损伤，在生命代谢研究中用途也越来越广泛。
研究工作对精胺的需求日益增加，由于生物体内精胺含量较低，各组分难以分离，一般不能从生物体液中直接提取精胺，而化学合成精胺步骤简单，可工业化生产，所以必须通过化学合成来满足精胺的需求。常规的合成方法有以下两种：Rosenheim发现了第一种精胺合成方法，其合成路线首先以苯基溴丙基醚与腐胺进行烷基化生成醚胺类化合物，再由氨水氨解，生成精胺。
该方法反应选择性较差，多烷基化现象严重，收率低。同时原料价格昂贵，难以规模化生产。
Raymond等以腐胺为原料，用丙烯腈与腐胺进行Machel加成，产物在室温和2.7个大气压下，以氢氧化钠的95％乙醇溶液，雷尼镍催化下加氢得到精胺，以腐胺为原料总收率38％。
此路线反应条件温和，收率较高。但加氢还原采用了较高浓度的氢氧化钠来抑制仲胺的生成，为避免氰基在碱性中水解，需要在低温下反应，因此反应时间长，加上原料昂贵的，生产成本很高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精胺的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种精胺的制备方法，包括如下步骤：
S1)将3-氯丙醇和氧化剂加入第一溶剂中，反应制得3-氯丙醛；
S2)将3-氯丙醛溶于第二溶剂中，加入盐酸肼，缩合制得1,2-双(3-氯丙基)肼；
S3)将1,2-双(3-氯丙基)肼溶于第三溶剂，加入第一催化剂，并加入六氢哒嗪，反应得到1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥；
S4)将1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥溶于第四溶剂中，并加入第二催化剂，加氢反应制得精胺。
作为进一步的优化，S1中的氧化剂为二氧化锰、柯林斯试剂、PDC和DMP中的一种或多种，该氧化剂与3-氯丙醇的摩尔比为(1-5):1。
作为进一步的优化，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、水、DMSO、叔丁醇和DMF中的一种或几种，该第一溶剂与3-氯丙醇的重量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S2中的第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和DMF中的一种或多种，该第二溶剂与3-氯丙醛的重量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S2中的盐酸肼与3-氯丙醛的摩尔比为(0.2-1):1。
作为进一步的优化，S3中的第三溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、DMF和甲苯中的一种或多种，该第三溶剂与1,2-双(3-氯丙基)肼的重量比为(1-20):1。
作为进一步的优化，S3中的第一催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或甲醇钠，该第一催化剂与1,2-双(3-氯丙基)肼的摩尔比为(0.5-10):1。
作为进一步的优化，S3中的六氢哒嗪与1,2-双(3-氯丙基)肼的摩尔比为(0.5-1.5):1。
作为进一步的优化，S4中的第四溶剂为甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或几种，该第四溶剂与1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥的重量比为(1-20):1。
作为进一步的优化，S4中的第二催化剂为5％钯炭、10％钯炭、氢氧化钯和氯化钯等中的一种或几种，该第二催化剂与1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥重量比为(0.05-1):1。
综上，本发明的精胺的制备流程为：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.本发明制备工艺更加简单，且易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全；
2.本发明易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入950g二氯甲烷、94.54g(1mol)3-氯丙醇、430g(5mol)二氧化锰，保温30℃，反应24小时，检测反应结束，过滤反应液，少量二氯甲烷洗滤饼，滤液浓缩干，得3-氯丙醛73.6g(80％)；
S2)缩合反应：将73.6g3-氯丙醛加入到400g乙醇中，溶清，加入24.5g盐酸肼至反应液中，加完升温回流，反应3小时，反应完毕，降温至20℃，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8，真空浓缩反应液直至检测不到3-氯丙醛为止，重新加入无水乙醇，过滤去除无机盐，滤液浓缩至干，得到64.8g 1,2-双(3-氯丙基)肼；
S3)取代反应：在瓶中加入64.8g 1,2-双(3-氯丙基)肼、乙醇350g、碳酸钠76g、六氢哒嗪27.7g，加完升温回流反应5小时，反应结束，过滤反应液，滤液浓缩干得70g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥；
S4)还原反应：在高压釜中加入70g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥、420g甲醇，14g10％ Pt/C，2.0Mpa，100℃，反应24小时，反应结束，过滤反应液，浓缩干，真空精馏得58g无色透明液体，室温放置固化结晶。
本实施例总收率57.3％。
实施例2
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入950g二氯甲烷、94.54g(1mol)3-氯丙醇、400g(5mol)二氧化锰，保温30℃，反应24小时，检测反应结束，过滤反应液，少量二氯甲烷洗滤饼，滤液浓缩干，得3-氯丙醛67.16g(72.6％)；
S2)缩合反应：将67.16g 3-氯丙醛加入到400g甲醇中，溶清，加入22.38g盐酸肼至反应液中，加完升温回流，反应3小时，反应完毕，降温至20℃，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8，真空浓缩反应液直至检测不到3-氯丙醛为止，重新加入甲醇，过滤去除无机盐，滤液浓缩至干，得到60.2g 1,2-双(3-氯丙基)肼；
S3)取代反应：在瓶中加入60.2g 1,2-双(3-氯丙基)肼、乙酸乙酯350g、碳酸钾100g、六氢哒嗪25.77g，加完升温回流反应5小时，反应结束，过滤反应液，滤液浓缩干得65.7g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥；
S4)还原反应：在高压釜中加入65.7g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥、420g乙醇，13.2g10％ Pt/C，2.0Mpa，100℃，反应24小时，反应结束，过滤反应液，浓缩干，真空精馏得53.2g无色透明液体，室温放置固化结晶。
本实施例总收率52.58％。
实施例3
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入950g二氯甲烷、94.54g(1mol)3-氯丙醇、400g(5mol)二氧化锰，保温30℃，反应36小时，检测反应结束，过滤反应液，少量二氯甲烷洗滤饼，滤液浓缩干，得3-氯丙醛82.6g(89％)；
S2)缩合反应：将82.6g 3-氯丙醛加入到400g甲苯中，溶清，加入24.46g盐酸肼至反应液中，加完升温回流，反应4小时，反应完毕，降温至20℃，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8，真空浓缩反应液直至检测不到3-氯丙醛为止，重新加入无水乙醇，过滤去除无机盐，滤液浓缩至干，得到64.65g 1,2-双(3-氯丙基)肼；
S3)取代反应：在瓶中加入64.65g 1,2-双(3-氯丙基)肼、乙醇350g、碳酸钾100g、六氢哒嗪27.68g，加完升温回流反应5小时，反应结束，过滤反应液，滤液浓缩干得68.9g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥；
S4)还原反应：在高压釜中加入68.9g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥、420g甲醇，13.2g10％ Pt/C，2.0Mpa，100℃，反应24小时，反应结束，过滤反应液，浓缩干，真空精馏得57.4g无色透明液体，室温放置固化结晶。
本实施例总收率56.7％。
实施例4
S1)氧化反应：在2L的三口瓶中加入950g二氯甲烷、94.54g(1mol)3-氯丙醇、400g(5mol)二氧化锰，保温30℃，反应36小时，检测反应结束，过滤反应液，少量二氯甲烷洗滤饼，滤液浓缩干，得3-氯丙醛84g(90.8％)；
S2)缩合反应：将84g 3-氯丙醛加入到400g乙醇中，溶清，加入27.99g盐酸肼至反应液中，加完升温回流，反应4小时，反应完毕，降温至20℃，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8，真空浓缩反应液直至检测不到3-氯丙醛为止，重新加入无水乙醇，过滤去除无机盐，滤液浓缩至干，得到74.5g 1,2-双(3-氯丙基)肼；
S3)取代反应：在瓶中加入74.5g 1,2-双(3-氯丙基)肼、乙醇360g，碳酸钠90g、六氢哒嗪31.9g，加完升温回流反应5小时，反应结束，过滤反应液，滤液浓缩干得79.3g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥。
S4)还原反应：在高压釜中加入79.3g 1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥、420g甲醇，16g10％ Pt/C，2.0Mpa，100℃，反应24小时，反应结束，过滤反应液，浓缩干，真空精馏得63g无色透明液体，室温放置固化结晶。
本实施例总收率62.3％。
综上可以知晓，本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (10)
1.一种精胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)将3-氯丙醇和氧化剂加入第一溶剂中，所述氧化剂为二氧化锰，反应制得3-氯丙醛；
S2)将3-氯丙醛溶于第二溶剂中，加入盐酸肼，缩合制得1,2-双（3-氯丙基）肼；
S3)将1,2-双（3-氯丙基）肼溶于第三溶剂，加入第一催化剂，所述第一催化剂为碳酸钠或碳酸钾，并加入六氢哒嗪，反应得到1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥；
S4)将1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥溶于第四溶剂中，并加入第二催化剂，所述第二催化剂为10% Pt/C，加氢反应制得精胺。
2.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S1中的氧化剂与3-氯丙醇的摩尔比为(1-5):1。
3.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、水、DMSO、叔丁醇和DMF中的一种或几种，该第一溶剂与3-氯丙醇的重量比为(1-10):1。
4.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S2中的第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和DMF中的一种或多种，该第二溶剂与3-氯丙醛的重量比为(1-10):1。
5.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S2中的盐酸肼与3-氯丙醛的摩尔比为(0.2-1):1。
6.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S3中的第三溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、DMF和甲苯中的一种或多种，该第三溶剂与1,2-双（3-氯丙基）肼的重量比为(1-20):1。
7.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S3中的第一催化剂与1,2-双（3-氯丙基）肼的摩尔比为(0.5-10):1。
8.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S3中的六氢哒嗪与1,2-双（3-氯丙基）肼的摩尔比为(0.5-1.5):1。
9.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S4中的第四溶剂为甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或几种，该第四溶剂与1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥的重量比为(1-20):1。
10.根据权利要求1所述的精胺的制备方法，其特征在于，S4中的第二催化剂与1,2,7,8,10,11,12,13-八氢吡啶并[1,2-a][1,2,6,7]四氮芥重量比为(0.05-1):1。
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