KR870000809B1

KR870000809B1 - 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR870000809B1
Application number: KR1019830000935A
Authority: KR
Inventors: 프레저 캠프벨 시몬; 에드워드 크로스 피터; 켄드리크 스터브스 존
Original assignee: 화이자 코포레이손; 윌리암 존 윌슨
Priority date: 1982-03-11
Filing date: 1983-03-08
Publication date: 1987-04-20
Also published as: HRP930369B1; NZ203521A; DK81383A; NL930063I2; DE19375111I2; ES526459A0; BA97147B1; SU1227110A3; CS240954B2; FI830789A0; CA1253865A; CS418891A3; EP0089167A3; SG98687G; BG60658B2; YU141985A; LV5236A3; YU43541B; DE3366920D1; NO162818C

Abstract

내용 없음.

Description

1,4-디하이드로피리딘의 제조방법

본 발명은 다음 일반식 ( I )의 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

Y는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂CH(CH₃)- 또는 -CH₂C(CH₃)₂-이고,

R은 아릴 또는 헤테로아릴이며,

R^l과 R²는 각기 독립적으로 C_l-C₄알킬 또는 2-메톡시에틸이고,

R³은 수소, C_l-C₄알킬, 2-(C_l-C₄알콕시)에틸, 사이클로프로필메틸, 벤질 또는 -(CH₂)_m-COR⁴이며,

m은 1,2 또는 3이고,

R⁴는 수소, C₁-C₄알콕시 또는 -NR⁵R⁶이며,

R⁵및 R⁶는 각기 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이다.

본 발명은 특정 디하이드로 피리딘, 특히 허혈증 치료제 및 고혈압 치료제로 유용한, 2-위치에 염기성아미노-함유 그룹을 갖는 1,4-디하이드로피리딘에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 칼슘의 세포내로의 이동을 감소시킴으로써, 허혈상태에서 세포내 칼슘의 축적으로 야기되는 심장경축을 지연 또는 방지할 수 있다. 허혈시 칼슘의 과잉유입은 허혈성 심근층을 더욱 더 상하게 하는 많은 부가적인 부작용을 초래시킬 수 있다. 이는 ATP 생성시 필요한 산소의 양을 감소시키고 미토콘드리아의 지방산의 산화를 활성화시키며, 아마도 세포의 괴사를 촉진시킨다. 따라서 본 화합물은 협심증, 심장부정맥, 심장마비 및 심장비대와 같은 여러가지 심장 질환의 치료 또는 예방에 유효하다.또한 본 발명의 화합물은 혈관조직의 세포에 대한 칼슘의 유입을 방지할 수 있어서 혈관확장작용을 지니므로, 고혈압 치료제 및 관상혈관 경축의 치료제로도 유효하다.

하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 일반식(I)의 화합물은 하나이상의 에난티오머 쌍으로 존재할 수 있으며, 각 쌍 또는 각 이성체는 물리적 방법(예 :유리염기 또는 적절한 염의 분획 결정화 또는 유리염기의 크로마토그라피)으로 분리할 수 있다. 본 발명에는 라세미 혼합물로서나 d- 및 l-의 광학적으로 활성인 이성체 형태로서 분리된 쌍 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함된다.

일반식(I) 화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염은 약제학적으로 무독한 음이온을 함유하는 무독성산부가염을 형성하는 산으로부터 제조된 것으로서, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드,설페이트, 포스페이트 또는 산포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트,시트레이트 및 글루코네이트이다. 바람직한 염은 말리에이트이다.

본 명세서에 사용된 “아릴”은 니트로, 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐과, 1- 및 2-나프틸을 의미한다.

“혜테로아릴”은 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 메틸 또는 시아노에 의한 임의로 일치환된 피리딜, 퀴놀릴, 벤족사졸릴, 벤티아졸릴, 푸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,1,3-벤즈티아디아졸-4-일, 및 할로 또는 C₁-C₄알킬에 의해 임의로 일치환된 티에닐을 의미한다.

“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

C₃및 C₄알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

R³는 H,CH₃, 벤질, 2-메톡시에틸, -CH₂COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -CH₂CONH₂, -CH₂CONHCH₃또는 -CH₂COOH가 바람직한데, H 또는 CH₃가 가장 바람직하다.

R은 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로-3-하이드록시페닐,2-클로로-6-플루오로페닐, 비치환된 페닐 또는 2,3-디더클로로페닐이 바람직하다.

R¹은 CH₃가 바람직하고, R²는 C₂H₅가 바람직하다.

Y는 -(CH₂)₂- 또는 -CH₂CH(CH₃)-이 바람직하며, m은 1이 바람직하다.

R은 2-클로로페닐이 가장 바람직하고, Y는 -(CH₂)₂이 가장 바람직하다.

일반식(I)의 화합물중에서, R이 2-클로로페닐이고, R¹은 CH₃이며, R²는 C₂H₅이고, R³는 H 또는 CH₃이며, Y는 -(CH₂)₂-인 화합물이 가장 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은 1급 또는 2급 아민이고, 이는 상응하는 아미노-보호된 디하이드로피리딘으로부되 아미노-보호그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

이의 일반적인 제조방법은 다음과 같다.

상기식에서

Q는 아미노-보호그룹이고, R,R¹,R²,R³및 Y는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

바람직한 아미노-보호그룹은 벤질이고, 이는 메탄올과 같은 적절한 유기용매 중에서 산성조건하에서H₂/Pd/C을 사용하는 수소화 반응에 의해 대표적으로 제거할 수 있다. 산성조건은 바람직하게는 옥살레이트 또는 아세테이트와 같은 유기산 부가염의 형태로 화합물 (II)를 사용함으로써 얻어진다.

벤질그룹을 제거하는 대표적 공정은 다음과 같다. 메탄올중 옥살레이트로서의 화합물 (II)를 메탄올중10% 예비수소화 Pd/C의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 악 18시간까지(예를 들어 밤새) 50p.s.i.의 수소압하에서 교반한다. 필요시 약 60℃까지 가열할 수 있다. 이어서 생성물을 통상적 공정에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

Q와 R³가 둘다 벤질이면, 상기 조건하에서의 수소화 반응에서는 보통 하나의 벤질그룹만 제거된다. 새로운 촉매를 사용하여 상기 조건하에서 수득되는 모노벤질 생성물을 추가로 수소화하여 남아있는 벤질그룹을 제거할 수 있다.

Q가 벤질인 일반식(II)의 많은 출발물질이 유럽특허원 공고 제0060674호에서 청구 및 기술되어 있다.일반식(II)의 N-벤질 출발물질의 대표적 제조방법은 다음과 같다.

(a) 벤질-보호된 중간체(II)는 한쯔취(Hantzsch) 합성법에 의해 제조할 수 있으며 다음과 같다.

대표적 방법에서, 케토에스테르(IV)와 알데히드를 적절한 유기용매(예 : 에탄올과 같은 C₁-C₄알칸올용매) 증에서 15분간 환류하에서 가열한 후, 아미노크로토네이트 (III)를 가한다. 다른 방법으로는 아미노크로토네이트(III), 케토에스테르(IV) 및 알데히드를 상기 용매중에서 함께 가열할 수 있다. 바람직하게는아세트산과 같은 저급 알카노산 소량을 가하여 용액을 중화시킨다. 이어서 수득되는 용액을 반응이 거의끝날 때까지(보통 24시간이내) 60° 내지 130℃의 온도로 바람직하게는 환류하에 가열할 수 있다. 일반식(II)의 생성물을 통상적 공정으로 분리 및 정제할 수 있다.

케토에스테르(IV)은 기지의 화합물이거나 선행기술의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다(참조 :The method of Troostwijk and Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, Page 932). 유사하게 아미노-크로토네이트(III)는 기지의 화합물이거나 통상적 공정으로 제조할 수 있다. 또한 알데히드도 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

(b) 벤질-함유 중간체(II)는 또한 하기공정으로 제조할 수 있다.

크로토네이트(VI)는 상응하는 하기일반식(Ⅳ)의 아세토아세테이트를 C₁-C₄알칸올(예 : 에탄올)과 같은 적절한 유기용매 중에서 환류하에 1시간 정도 암모늄 아세테이트와 반응시켜 동일반응계 내에서 대표적으로 제조된다.

이어서 크로토네이트(VI)를 상기 용매중에서 60내지 130℃의 온도로 환류하에 약 5시간까지 가열시키면서 화합물(V)와 반응시킨다. 생성물(II)를 통상적 공정에 의해 분리 및 정제할 수 있다.

출발물질(V)는 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다(참조 : Can. J. Chem., 1967,45, 1001.).

R₃가 H인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 프탈이미도 유도체로부터 통상적 공정에 따라서 다음과 같이 제조할 수 있다.

또는 (b) 하이드라진 하이드레이트

또는 (c) 알칼리금속 수산화물로 처리한 후 HCl 또는 H₂SO₄로 처리

바람직한 1급 아민은 메틸아민이며, 바람직한 알칼리금속 수산화물은 수산화칼륨이다.

메틸아민을 사용하는 반응은 대표적으로 에탄올 중에서 실온으로, 필요시 가열하면서 수행한다. 하이드라진 하이드레이트를 사용하는 반응은 대표적으로 에탄을 중에서 환류온도 이하로 수행한다. 수산화칼륨을 사용하는 반응은 대표적으로 테트라하이드로푸란 중에서 실온(필요시 가열)으로 수행한 후, 산을 가하고 환류온도 이하로 가열한다. 모든 경우에 있어서 생성물은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.

프탈이미도 출발물질은 또한 통상적으로 다음과 같이 수득할 수 있다.

(b)의 반응은 한쯔취 반응이기도 하다.

R³가 H인 일반식(I)의 화합물은, 또한 이들을 프탈산무수물과 반응시킴으로써 프탈이미도 유도체를 형성시킨 후 이 유도체를 전술한 방법에 의해 R³가 H인 화합물로 전환시킴으로써 고도로 정제할 수 있다.

R³가 C_l-C₄알킬 또는 -COOCH₂CCl₃인 화합물의 제조에는 아미노-보호그룹이 사용될 수 있는데,이는 아연 및 포름산 또는 아세트산을 사용하여 통상적 방법으로 제거할 수 있다. 이 방법에 필요한 N-보호된 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.

대표적으로 2,2,2-로트리클로로에틸클로로 포르메이트와의 반응은 반응물을 예를 들어 톨루엔 중에서 환류온도까지 가열하여 수행한다. 이러한 N-보호된 중간체의 제조에 필요한 많은 디알킬아미노 및 N-알킬-N-벤질아미노 출발물질은 상응하는 유럽특허권 공고 제0060674호에 청구 기술되어 있고 기타 물질은 유사하게 제조할 수 있다.

R³가 H인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 아지도 화합물로부터 얻을 수 있으며, 아지도 그룹은 예를 들어 트리페닐포스핀, 아연 및 염산, 또는 H₂/Pd에 의해 통상적 조건하에서 환원시켜 -NH₂로 전환시킬 수 있다.

아연분말을 사용하는 대표적 공정에서는, 반응을 메탄올/수성염산중에서 수행시킨다. 가열은 가능하지만 일반적으로 필요하지 않다. 유사하게 수소화반응은 실온으로 Pd/CaCO₃와 같은 촉매의 존재하에 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행된다.

또한 아지도 출발물질은 전술한 방법과 유사한 조건하에서 한쯔취 합성법으로 제조할 수 있다.

아지도-함유 아세토아세테이트는 통상적 공정으로 얻을 수 있다.

유사하게 아지도 출발물질은 N-벤질 출발물질을 제조하는 상기 (b)의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 몇몇 화합물을 통상적 기술에 의해 본 발명의 다른 화합물로부터 다음과 같이 제조할 수 있다.

세포내로 칼슘의 이동을 저해하는 화합물의 능력은 시험관내에서 칼슘이온 농도의 증가에 대한 분리된 심장조직의 반응 감소로부터 그 효능을 알 수 있다.

시험은 쥐의 대동맥을 나선형으로 자른 조각을 한쪽은 고정시키고 다른 한쪽은 힘 변환기(force transducer)에 부착함으로써 수행한다. 조직을 45밀리몰 농도의 칼륨이온을 함유하고 칼슘은 함유하지 않는 생리식염수 용액의 욕에 담근다. 염화칼슘을 피펫으로 욕에 가하여 최종 칼슘이온 농도를 2밀리몰로 한다.수득되는 조직의 경축에 의해 야기된 장력(tension)의 변화를 관찰할 수 있다. 욕의 용액을 새로운 식염수 용액으로 바꾸고 45분 후에 식염수 용액중에 존재하는 시험중인 특정 화합물로 시험을 반복한다. 반응을 50%로 감소시키는 데 필요한 화합물와 농도를 기록한다.

본 발명에 따른 화합물의 항고혈압 활성은 자연적 고혈압 쥐 또는 신장부의 고혈압 개에게 경구투여 후 혈압강하를 측정하므로써 평가한다.

심장질환 및 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 인체에 투여시, 화합물의 경구투여량은 보통 성인환자(70kg)에게 있어서 일일 2내지 50mg 범위이다. 즉 대표적 성인환자에 있어서 개개 정제 또는 캡슐은 약제학적으로 무독한 비히클 또는 담체내에 1내지 10mg와 활성화합물을 함유한다. 정맥내 투여시 용량은 매회당 1내지 10mg 범위이내이다.

또한 본 발명의 목적은 일반식(I )의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염을 약제학적으로무독한 희석제 및 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있으며, 또한 인체에 있어서 허혈성 심장질환, 특히 협심증 또는 고혈압의 치료에 유용한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제공하는 데 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 온도는 모두 ℃이다.

[실시예 1]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(메틸아미노)에톡시메틸]-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-5-메틸-1,4-디하이드로피리딘, 옥살레이트의 제조

메탄올(220ml)중 2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘, 옥살레이트(4.3g) 용액을 메탄올(50ml)중 예비수소화 10중량 % Pd/C (0.4g) 현탁액에 가한다. 50psi의 수소압 및 실온에서 밤새 교반시켜 벤질그룹을 완전히 제거한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 메탄올을 증발시켜 제거하고 잔사를 소량의 메탄올로부터 결정화시켜 융점이 211℃인 표제화합물 (2.4g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₁H₂₇ClN₂O₅· C₂H₂O₄)

이론치 : C 53.85 H 5.70 N 5.46

실측치 : C 53.99 H 5.76 N 5.60

유리염기의 융점 : 88 내지 90° (에테르로부터)

[실시예 2 내지 10]

하기 화합물들은 적절한 N-치환된 디하이드로피리딘 옥살레이트 및 H₂/Pd로부터 출발하여 실시예1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있고, 지적된 형태에 그 특징이 있다. 실시예 8에서 N,N-디벤질 출발물질을 수소화시켜 생성된 모노벤질 생성물은 실시예 9에서 출발물질로 사용된다.

[실시예 11]

2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

에틸 4-클로로아세토아세테이트를 사용하여 제조실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 2-아지도 에탄올(3g)을 에틸 4-(2-아지도 에톡시) 아세토아세테이트로 전환시키고, 조 케토 에스테르를 제조실시예 9에 기술된 방법을 사용하여 한쯔취 반응에 사용하는데, 즉 이를 메틸 3-아미노크로토녜이트 및2-클로로벤즈 알데히드와 반응시킨다. 메탄올(250ml) 및 3N염산(200ml)에 용해시킨 한쯔취 생성물(특징없음)을 아연분진(15g)을 10분간 적가하면서 수욕상에서 실온으로 교반한다. 10분간 더 교반한 후, 용액을 과량의 아연으로부터 따라내고, 메탄올을 증발시키고, 수산성 잔사를 톨루엔(100ml)으로 세척하고,진한 암모니아로 염기성화시키고 메틸렌 클로라이드(2× 100ml)로 추출한다. 추출물을 Na₂CO₃로 건조시키고, 여과한 다음 증발 건고시킨다. 톨루엔중의 잔사를 실리카(T. L. C. grade, Merck “kieselgel” [상표명]60H, 7g)의 중간압 칼럼상에서 크로마토그라피하는데, 초기에 톨루엔으로 용출시키고, 점차로 메틸렌클로라이드로 바꾼 후에 메틸렌 클로라이드 플러스 3% 메탄올로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고 에틸아세테이트 중에서 말리에이트로 전한시킨다. 아세톤 및 에틸아세테이트(1 : 1)로부터 재결정시켜 백색 고체로서 용점이 169℃인 표제 화합물(말리에이트)(190mg, 2-아지도 에탄올로부터 수율 1%)을 수득하고,이는 박층 크로마토그라피 분석 결과, 실시예 9에서 얻은 생성물과 동일하였다.

[실시예 12]

2-[2-(아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

에탄올(2.5ℓ)중 2-(2-아지도에톡시)메틸-4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘(103g)의 현탁액을 5% Pd/CaCO₃(40g)의 존재하에서 수소압하에 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과 및 증발시키고 잔사는 에탄올(100ml)중 말레산(22g) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 수득되는 고체를 모으고 에탄올로 세척하고 건조시켜 융점이 169 내지 170.5°인 표제화합물(100g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₄O₄)

실측치 : C 54.82 H 5.62 N 5.46

이론치 : C 54.91 H 5.57 N 5.34

[실시예 13내지 15]

하기 화합물을 적절한 아지드와 H₂/Pd로부터 실시예 12에서와 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 16]

메틸 N-(2-{[4-(2,3-디 클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐 -6-메 틸-1,4-디하이드로피리드-2-일] 메톡시}에틸) 아미노아세테이트

아세토니트릴(20ml)중 메틸 브로모아세테이트(1.53g)의 용액을 아세토니트릴 (60ml)중 탄산칼륨(2.76g)및 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2,3-디클로로페닐) -3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘(5.01g)의 교반된 환류 혼합물에 30분에 걸쳐 적가한다. 이어서 혼합물을 환류하에 7시간동안 가열한 다음 여과하고 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 실리카(t.1.c. grade Merck Kieselgel 60H,[상표명] 40g)상에서 디클로로메탄 플러스 0-3%의 메탄올로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 모아 증발시켜 융점이 96 내지 98℃인 표제화합물(2.10g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₃H₂₈Cl₂N₂O₇)

실측치 : C 53.25 H 5.49 N 5.48

이론치 : C 53.60 H 5.48 N 5.44.

[실시예 17및 18]

하기 화합물들은 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 16에서 기술된 방법으로 제조한다.

[실시예 19]

2-(2-{[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}에틸아미노)아세트아미드

에탄올(40ml) 및 0.880 암모니아수(30ml)의 혼합물중 에틸 N-(2-([4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리드-2-일] 메톡시}에틸)아미노아세테이트(2.50g)를 실온에서 4일간 교반한 다음 증발시킨다. 잔사는 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 실리카(t.1.c. grade Merck Kieselgel 60H,[상표명] 30g)상에서 디클로로메탄 플러스 0-5%의 메탄올로 용출시키면서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 모아 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 연마하여 수득되는 고체를 모으고, 에틸아세테이트로 세척하고, 건조시켜 융점이 126 내지 129℃인 표제화합물(1.23g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₂H₂₈ClN₃O₆)

실측치 : C 56.78 H 6.06 N 8.68

이론치 : C 56.71 H 6.06 N9.02.

[실시예 20]

하기 화합물은 동량의 디하이드로피리딘 및 메틸아민을 사용하여 실시예 19에 기술된 방법으로 제조한다.

[실시예 21]

N-(2-[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐 -5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리드-2-일]메톡시} 에틸) 아미노아세트산 헤미하이드레이트

디옥산(80ml)중 메틸 N-(2-{[4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리드-2-일] 메톡시} 에틸)아미노아세테이트 (2.40g)의 용액을 IM 수산화나트륨 수용액(10ml)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔사를 초기에 디옥산으로 용출시킨 후 2% 물중 피리딘으로 용출시키면서 이온 교환 크로마토그라피(Bio-Rad AG 50W-X8,[상표명], 200-400메쉬, 양이온형태, 40g)시켜 정제한다. 적절한 분획을 모아 증발시켜 융점이 140 내지150℃ (분해)인 헤미하이드레이트로서 표제화합물(0.56g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₂H₂₇, ClN₂O₇·

H₂O)

실측치 : C 55.52 H 5.95 N 5.92

이론치 : C 55.52 H 5.93 N 5.89

[실시예 22]

2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐) -3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

방법 A (에탄올성 메틸아민을 사용)

4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-프탈이미도에톡시)메틸-1,4-디하이드로피리딘(80g)을 33% 에탄올성 메틸아민 용액 (1,067ml) 중에서 실온에서 3시간동안 교반한다.용매를 증발시키고, 잔사를 공업용 메틸화 주정(300ml)으로 슬러리화한 다음 여과한다. 여액에 말레산(17.4g)을 가하고 교반하면 침전물이 형성된다. 이것을 여과하여 모으고 공업용 메틸화 주정으로 세척한다. 고체를 공업용 메틸화 주정(430ml)으로 결정화시키고 55℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제화합물(38.4g)을 수득하고, 이는 분광한적 분석결과 실시예 9 및 12의 생성물과 동일하였다.

방법 B (하이드라진 하이드레이트를 사용)

하이드라진 하이드레이트(106.7g)를 함유하는 환류 에탄올 중에서 4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-프탈이미도에톡시)메틸-1,4-디하이드로피리딘(383g)을 교반한다. 2시간이 지난 후, 반응 혼합물을 냉각하고 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌클로라이드(2,000ml)에 용해시킨 다음 용액을 물 (2,000ml)로 세척한다. 유기용액을 증발시키고 잔류오일을 공업용 메틸화주정 (1,120ml)에 용해시킨다. 이 용액에 말레산(82.5g)을 가하고 수득되는 침전물을 모아 공업층 메틸화주정으로 세척한 다음 55°에서 건조시켜 백색 고체로서 표제화합물 (304g)을 수득하고, 이는 분광학적 분석결과 목적생성물로 확인되었다.

방법 C (KOH에 이어서 HCl을 사용)

4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐- 6-메틸-2-(2-프탈이미도에톡시)메틸-1,4-디하이드로피리딘(15g)을 수산화칼륨(3.13g)을 함유하는 물(100ml) 및 테트라하이드로푸란(150ml)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 2N염산(100ml)을 가하고 수득되는 슬러리를2.5시간 동안 환류한다. 용액을 메틸렌 클로라이드(2×100ml)로 2회 추출하고 합한 추출물을 MgSO₄로건조시킨 다음 증발시켜 오일을 남기고, 이를 공업용 메틸화 주정(57ml)에 용해시킨다. 말레산(3.24g)을 가하여 수득되는 침전물을 공업용 메틸화 주정으로 세척하고 55℃에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제화합물(10.2g)을 수득하고, 이는 분광학적 분석결과 목적화합물로 확인되었다.

[실시예 23]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(N-메틸아미노)에톡시메틸]-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]- 3-에톡시카보닐- 5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘(4.8g) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(2.7g)의 혼합물을 톨루엔 중에서 20시간 동안 환류하에 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산(50ml)과 함께 교반시키고 에테르로 추출한다. 추출물을 증발시켜 상응하는 2-[2-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보 닐-N-메틸아미노)에톡시메틸] 유도체를 함휴하는 조 오일(6.9g)을 남긴다.

상기 오일(3.0g)을 디메틸포름아미드(10.5ml) 및 포름산(0.5g)에 용해시키고 5°에서 아연(0.7g)을 가한다.

혼합물을 실온까지 가온시키고 이 온도에서 3일간 방치한다. 이어서 반응혼합물을 따라내고 물(100ml)에 붓고 진한 염산으로 pHl까지 산성화한다. 수용액을 n-헥산 (50ml)으로 세척하고 0.88암모니아 용액을 가하여 침전물을 수득한다. 이를 모으고 건조시킨 후에 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 말레산(0.34g)을 가한 다음 에테르를 가한다. 연마한 후 고체를 모으고 건조시켜 고체를 수득하고, 이는 NMR 및 IR분석결과 실시예 1의 생성물과 동일한 (염 형태는 제외) 것으로 확인되었다.

[실시예 24]

4-(2-클로로페닐)-2-[2-(N-메틸아미노)에톡시메틸]-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

4-[2-클로로페닐]-2-[2-( N, N-디메틸아미노)에톡시메틸]- 3-에톡시카보닐- 5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘(147.6g) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(98.7g)를 20시간동안 환류톨루엔 중에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N 염산(1,147ml)를 가한다. 혼합물을 에테르로 2회 추출시키고(2×l, 147ml), 추출물을 벌크상태로 증발시켜, 상응하는 2-[2-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시메틸] 유도체를 함유하는 조 오일(201.6g)을 얻는다. 상기 수득된 오일(196g)을 디메틸포름아미드(686ml) 및 포름산(35.5g)에 용해시키고 혼합물을 5°까지 냉각시킨다. 아연(50.5g)을 20분에 걸쳐 조금씩 가하고, 혼합물을 90시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 따라내고 물(1,500ml)에 가한 다음 진한 염산을 사용하여 pH1로 한다. 수용액을n-헥산 (500ml)으로 세척하고, 남은 수층을 0.88 암모니아 용액을 사용하여 pH10으로 조정한다. 수득되는 혼합물을 과립화하고 고체를 모아 건조시켜 조생성물(138g)을 얻는다. 이 고체를 말레산(37.1g)을 함유하는 뜨거운 에틸아세테이트에 용해시키고 냉각시켜 백색 고체로서 표제 화합물(82.3g)을 수득하고, 이는 분광학적 분석결과 실시예 23의 생성물과 동일한 것으로 확인되었다.

[실시예 25]

2-(2-아미노프로프-1-옥시메틸)- 4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐 -5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로-피리딘 헤미푸마레이트 헤미하이드레이트의 제조

메탄올(80ml) 중 에틸 4-(2-아지도르로프 -1-옥시) 아세토아세테이트 (13 .05g), 2-클로로린즈알데히드(8.3g) 및 메틸 3-아미노크로토네이트(6.8g)의 혼합물을 환류하에 19시간 동안 가열시켜 용적을 반으로 줄인 후, 밤새 -20°에서 냉각시킨다. 수득되는 침전물을 모으고 조금 찬 메탄올로 세척하고 건조시켜, 분광학적 분석결과 융점이 115°인 연황색 고체로서 2-(2-아지도프로프-1-옥시메틸)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐- 6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘(4.0g)을 수득한다.

메탄올 (100ml) 중 상기 생성물(4.0g)의 현탁액을 pd/CaCO₃(1.0g)의 존재하에서 실온으로 수소압하에 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 “솔카플록(Solkafloc :상표명)”으로 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올(20ml)에 용해시키고, 메탄올(10 ml) 중 푸마르산(1.00g)의 따뜻한 용액으로 처리하고 밤새 0°에서 저장한다. 수득되는 고체를 모으고, 에탄올로부터 재결정시키고 건조시켜, 융점이 180° 내지 183°인 표제의 헤미푸마레이트 헤미하이드레이트(2.4g)을 수득한다.

원소분석 % (C_2lH₂₇ClN₂O₅·1/2C₄H₄O₄·1/2 H₂O)

실측치 : C, 56.46 H, 6.63 N, 5.68

이론치 : C, 56.38 H, 6.17 N, 5.72.

하기 제조실시예는 특정 출발 물질의 제조방법을 설명한 것이다. 모든 온도는 ℃이다.

[제조실시예 1]

에틸 4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에톡시] 아세토아세테이트의 제조

2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에탄올(17g)을 서서히 가하면서 수소화나트륨(오일중 60 중량%, 8g)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) (100ml) 중에서 질소하에 교반한다. 따뜻한 혼합물을 1시간동안 교반시킨 후, 무수 THF(100ml) 중 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (16.5g)의 용액을 3.5시간 동안 적가하면서, 실온 (20°)에서 수욕상에서 냉각시킨다. 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하고, 소량의 에탄올로 처리하고 얼음(100g) 및 진한 염산(30ml)에 가한다. THF를 증발제거하고, 잔사를 경유(비점 : 60-80°)로 세척하여 광유를 제거한다. 잔사를 고체 탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸아세테이트(200ml 및100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(Na₂CO₃), 여과 및 증발시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 오일(30g)로서 표제 화합물을 수득한다.

N.m.r. 스펙트럼 (CDCl₃) δ 값 : 7.27 (5H,s) : 4.12(2H,q) : 4,06(2H,s) : 3.45-3.70 (6H, m) : 2.61(2H,t) : 2.25(3H, s) : 1.23(3H,t).

하기한 아세토아세테이트는 적절한 N-치환된 2-아미노에탄을 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 출발물질로 사용하여 상기한 바와 유사하게 제조하고, 특성을 확인하지 않고 직접 사용한다.

[제조실시예 2]

2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘, 옥살레이트의 제조

에탄올(100ml) 중에서 에틸 4-[2-(7-벤질-N-메틸아미노)에톡시]아세토아세테이트(25g), 2-클로로벤즈알데히드(11g), 메틸 3-아미노크로토네이트(9.1g) 및 아세트산(5ml)을 혼합시키고 환류하에 3.5시간동안 가열한다. 이어서 냉각시킨 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 잔사를 2N 염산(200ml)과 메틸렌 클로라이드(300ml)사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 탄산나트룸 포화용액(200ml)으로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 여과시킨 후 증발 건고시킨다. 에테르중의 잔사즐 에테르 중에 용해된 과량의 옥살산으로 처리하여 조생성물을 침전시킨다. 침전물을 메탄올로부터 재결정시켜 융점이 181°인 백색 고체로서 표제화합물 (6.5g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₈H₃₃ClN₂O₅·C₂H₇O₄)

이론치 : C, 59.75 H,5.85 N, 4.65

실측치 : C ,59.42 H, 5.85 N, 4.39.

에탄올 (280ml) 중 에틸 4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에톡시] 아세토아세테이트 (141g) 및 암모늄 아세테이트 (37.3g)를 환류하에 20분간 서서히 가열한다. 메틸 2-(2-클로로벤질리딘) 아세토아세테이트 (115g)을 가하고 4시간동안 환류하에 계속 가열한다. 냉측시킨 반응 혼합물을 증발 건고시키고 톨루엔 (200ml)에 재용해시킨 후 2N 염산 (2×150ml)으로 추출한다. 수층에 있는 농밀한 오일층과 수층 자체를 메틸렌클로라이드 (400ml 및 200ml)로 추출하고, 합한 추출물을 과량의 탄산나트륨 포화용액으로세척하고 건조시킨다(Na₂CO₃). 메틸렌클로라이드를 증발 제거하고 톨루엔중의 잔사 플러스 20% 석유를 톨루엔 플러스 20% 석유 (500ml)에 이어서 톨루엔 (1l)으로 용출시키면서 실리카 [T.L.C.grade, Merck“Kieselgel” [상표명] 60H, 100g]의 중간압 칼럼을 통해 여과한다. 합한 용출물을 증발 건고시켜, 박층크로마토그라피 분석결과 후속 수소화 단계에 사용하기에 충분히 순수한 유리염기로서 오일상 조 표제 화합물 (177g)을 수득한다.

하기한 출발물질은 적절한 N-치환된 아세토아세테이트 및 암모늄 아세테이트를 출발물질로 사용하여 상기한 (b)와 유사하게 제조하는 데 특성을 확인하지 않고 직접 사용한다.

[제조실시예 3]

2-(2-아지도에톡시)메틸-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘

테트라하이드로푸란 (300ml) 중 2-아지도에탄을 (160g)의 용액을 테트라하이드로푸란 (500ml) 중 수소화나트륨 (114g : 오일중 80% 분산액)의 현탁액에 40분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 빙수중에서 냉각하고, 테트라하이드로푸란 (250ml) 중 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (276g)의 용액으로 2시간동안 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에탄올 (150ml)로 희석한 후, 4M 염산으로 pH를 6내지 7로 조정한다. 충분한 물을 가하여 존재하는 고체를 용해시키고 층을 분리시킨다. 유기층을 증발시키고 잔사를 물 (600ml)로 희석시키고 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜, g.1.c. 분석결과 73%순도의 갈색 오일로서 에틸 4-(2-아지도에톡시) 아세토아세테이트를 수득한다. 에탄올 (600ml) 중 상기 조 생성물 및 암모늄 아세테이트 (92.3g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후 메틸 2-(2-클로로벤질리덴)-아세토아세테이트(286.6g)으로 처리한다. 혼합물을 환류하에 5.5시간동안 가열한 후 증발시킨다. 잔사를 메탄올 (1.5l)과함께 16시간동안 교반하고 수득되는 고체를 모아 메탄올로 2회 세척하고 건조시키고 메탄올로부터 재결정시켜, 융점이 145 내지 146°인 표제화합물 (78g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₀H₂₃ClN₄O₅)

실측치 : C , 55,39 : H, 5.37 : N, 13.01

이론치 : C, 55.23 : H, 5.33 : N, 12.88.

[제조실시예 4 내지 6]

하기한 아지드는 적절한 출발 물질로부터 제조실시예 3과 유사한 방법으로 제조된다.

[제조실시예 7]

에틸 4-[2-(프탈이미도)에톡시]아세토 이세테이트의 제조

N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드 (150g)을 가하면서 수소화나트륨 (오일중 57중량%, 66.1g)을-10°의 질소하에 무수테트라하이드로푸란 (500ml)중에서 교반한다. 이 슬러리에 -10°에서 무수 테트라하이드로푸란중 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (129.3g)의 용액을 1시간 동안 가한다. 이어서 반응혼합물을 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 1N 염산 (800ml)에 붓고 에틸아세테이트(75 0ml)를 가한다. 수층을 에틸아세테이트 (300ml)로 세척하고 유기용액을 합한다. 물(3 00ml)로 세척한 후 에틸 아세테이트를 증발시켜, 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 조오일 (243g)로서 표제화합물을 수득한다.

N.m.r. 스펙트럼 (CDCl₃) δ 값 : 7.80(4H,m) ; 4.15(2H,s) ; 4.10(2H,q) ; 3.92(2H,t) ; 3.78 (2H,t) ; 3.49(2H,s) ; 1.22(3H,t).

[제조실시예 8]

4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐- 5-메톡시카보닐-6-메틸-2-( 2-프탈이미도에톡시)메틸-1, 4-디하이드로피리딘의 제조

(A)

2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡신시보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘으로부터의 제조

2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘 (2.0g) 및 프탈산 무수물 (0.73g)을 환류 아세트산 (20ml) 중에서 2.5시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 모으고 메탄을 (10ml) 중에서 교반한다. 여과하여 융점이 146 내지147°인 백색고체로서 표제화합물 (1.0g)을 수득한다.

원소분석 % (C₂₈H₂₇ClN₂O₇)

실측치 : C, 62.18 H, 5,02 N, 5.20

이론치 : C, 62.39 H, 5.05 N, 5.20.

(B)

에틸 4-[2-(프탈이미도)에톡시]아세토아세테이트로부터의 제조

에틸 4-[2-(프탈이미도)에톡시]아세토아세테이트 (200g)를 이소프로판을 (1,000ml)에 용해시키고 여기에 2-클로로벤즈알데히드 (88.1g) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (72.2g)을 가한다. 혼합물을 21시간동안 환류시킨 후 메탄올을 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 아세트산 (1,000ml)에 용해시킨다. 밤새 과립화시킨 후, 침전물을 모으고, 아세트산으로 세척한 후 메탄올 (300m1)로 슬러리화한다. 여과하여,n.m.r. 및 ir 분석결과 상기한 (A) 방법으로 제조된 것과 동일한 화합물을 수득한다.

[제조실시예 9]

2-(2-아지도에톡시)메틸-4-(2-클로로페닐)- 3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘의 제조

제조실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 2-아지도에탄올로부터 제조된 에틸 4-(2-아지도에톡시) 아세토아세테이트 (46.4g)를 메탄올 (150ml) 중 메틸 3-아미노크로토네이트 (24.8g) 및 2-클로로벤즈알데히드 (30.3g)와 환류하에 18시간동안 반응시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 수득되는 고체를 모으고, 메탄올로 2회 세척하고 건조시켜, 표제화합물 (28g)을 수득한다. 생성물은 메탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트로부터 결정화시킬 수 있고, 직접 사용한다.

[제조실시예 10]

에틸-4-(2-아지도프로프-1-옥시)아세토아세테이트의 제조

(a) CH₃CH(B_r)CH₂OH + NaN₃→ CH₃CH(N₃)CH₃OH

(b) CH₃CH(N₃)CH₂OH +ClCH₂COCH₂COOC₂H₅

CH₃CH(N₃) CH₂OCH₂CO CH₂COOC₂H₅

2-브로모프로판-1-올 (참조 : J.Am.Chem.Soc., 7681,96,[1974])(19.75 g) 및 나트륨 아지드(10.0g)의 혼합물을 4일간 증기욕상에서 가열시키고 실온까지 냉각시킨 후 에테르로 4회 세척한다. 합한 에테르세척물을 여과하고 증발시켜, g.1.c. 분석결과 98% 순도를 갖는 연갈색 오일로서 2-아지도프로판-1-올 (12.3g)을 수득한다.

테트라하이드로푸란 (l00ml) 중 2-아지도프로판-1-올 (10.1g)의 용액을 2분 동안 테트라하이드로푸란 (50ml) 중 수소화나트륨 (6.6g : 오일중 80% 분산액)의 교반된 빙냉 현탁액에 가한다. 혼합물을 15분동안 빙냉 교반하고, 20분동안 테트라하이드로푸란 (150ml)중 에틸 4-클로로아세토아세테이트(16.4g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반후 증발시킨다. 잔사를 물로 희석하고 에테르로 2회 세척하고 2M 염산으로 산성화한 후 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켜, 조 에틸 4-(2-아지도프로프-1-옥시)아세토아세테이트 (20g)를 수득하고, 이를 직접 사용한다.

활성 데이타

페이지 8 및 9에 명시된 시험에서 반응을 50% 감소시키는 데 필요한 화합물의 몰 농도를 이하에 기재하였다(IC₅₀값) (1M=1g ·몰/l). 농도가 작아질수록 화합물은 더욱 활성인데, 활성이 가장 큰 화합물은 실시예 1,9,11,12,22,23 및 24의 생성물이다.

IC₅₀값

화 합 물 IC₅₀

실시예 1의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 2의 생성물 3.2×10^-8M

실시예 3의 생성물 2×10^-8M

실시예 4의 생성물 6.3×10^-8M

실시예 5의 생성물 4×10^-8M

실시예 6의 생성물 2×10^-7M

실시예 7의 생성물 1.3×10^-8M

실시예 8의 생성물 5×10^-8M

실시예 9의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 10의 생성물 2.5×10^-8M

실시예 11의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 12의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 13의 생성물 6.3×10^-9M

실시예 14의 생성물 1.6×10^-7M

실시예 15의 생성물 1.8×10^-8M

실시예 19의 생성물 4×10^-9M

실시예 20의 생성물 2.2×10^-8M

실시예 22의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 23의 생성물 3.2×10^-9M

실시예 24의 생성물 3.2×10^-9M

Claims

일반식( I A)의 아미노-보호된 1,4-디하이드로피리딘으로부터 아미노 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I B)의 1,4-디하이드로피리딘 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는방법.

상기식 에서

Y는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂CH(CH₃) -

또는 -CH₂C(CH₃)₂-이고 ;

R은 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;

R¹및 R²는 각기 독립적으로 C_l-C₄알킬 또는 2-메톡시에틸이고 ;

X는 보호된 1급 아미노그룹이다.
제1항에 있어서, X가 -NH-(벤질) 또는 하기 구조식의 그룹인 방법.
제2항에 있어서, X가 -NH-(벤질)이고, 화합물(1A)을 수소로 처리하여 상기 벤질그룹을 제거하는 방법.
제3항에 있어서, 반응을 산성 조건하에서 팥라듐 촉매의 존재하에 진행시키는 방법.
제1항에 있어서, X가 하기 구조식의 그룹이고, 화합물(I A)를 1급 아민 또는 하이드라진 하이드레이트로 처리하거나, 알칼리금속 수산화물로 처리한 다음 염산 또는 황산으로 처리하여 프탈로일 그룹을 제거하는 방법.
제5항에 있어서, 1급 아민이 메틸 아민이고, 알칼리금속 수산화물이 수산화칼륨인 방법.
일반식(I')의 아지도 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I B)의 1,4-디하이드로피리딘 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식 에 서

Y는 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂CH(CH₃)- 또는 -CH₂C(CH₃)₂-이고 ;

R은 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;

R^l및 R²는 각기 독립적으로 C_l-C₄알킬 또는 2-메톡시에틸이다.
제7항에 있어서, 환원반응을 수소를 사용하여 진행시키는 방법.
제8항에 있어서, 수소화반응을 팔라듐 촉매의 존재하에 진행시키는 방법.
제7항에 있어서, 환원반응을 아연 및 염산을 사용하여 진행시키는 방법.
제1항 내지 6항중 어느 하나에 있어서, R이 2-클로로페닐이고, R¹이 CH₃이며, R²가 C₂H₅이고, Y가 -(CH₂)₂-인 일반식(IB)의 화합물을 제조하는데 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제7항 내지 10항중 어느 하나에 있어서, , R이 2-클로로페닐이고, R¹이 CH₃이며, R²가 C₂H₅이고, Y가 -(CH₂)₂-인 일반식(I B)의 화합물을 제조하는데 사용됨을 특징으로 하는 방법.